Avery - Neonatologia: Fisiopatologia e Tratamento do Recém-Nascido 852773284X, 9788527732840

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■ As autoras deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelas autoras até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. ■ As autoras e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. ■ As autoras e a editora envidaram todos os esforços no sentido de se certificarem de que a escolha e a posologia dos medicamentos apresentados neste compêndio estivessem em conformidade com as recomendações atuais e com a prática em vigor na época da publicação. Entretanto, em vista da pesquisa constante, das modificações nas normas governamentais e do fluxo contínuo de informações em relação à terapia e às reações medicamentosas, o leitor é aconselhado a checar a bula de cada fármaco para qualquer alteração nas indicações e posologias, assim como para maiores cuidados e precauções. Isso é particularmente importante quando o agente recomendado é novo ou utilizado com pouca frequência. ■ Traduzido de: AVERY’S NEONATOLOGY: PATHOPHYSIOLOGY AND MANAGEMENT OF THE NEWBORN, SEVENTH EDITION Copyright © 2016 Wolters Kluwer. Copyright © 2005. Copyright © 1999 Lippincott William & Wilkins, Copyright © 1994, 1987, 1981, 1975 J.B. Lippincott. All rights reserved. 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 USA LWW.com Published by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins, Inc., USA. Lippincott Williams & Wilkins/Wolters Kluwer Health did not participate in the translation of this title. ISBN: 978-1-4511-9268-1 ■ Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2018 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. Uma editora integrante do GEN | Grupo Editorial Nacional Travessa do Ouvidor, 11 Rio de Janeiro – RJ – CEP 20040-040 Tels.: (21) 3543-0770/(11) 5080-0770 | Fax: (21) 3543-0896 www.grupogen.com.br | [email protected] ■ Reservados todos os direitos. É proibida a duplicação ou reprodução deste volume, no todo ou em parte, em quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico, mecânico, gravação, fotocópia, distribuição pela Internet ou outros), sem permissão, por escrito, da EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. ■ Capa: Bruno Sales Produção digital: Geethik ■ Ficha catalográfica A97 Avery neonatologia, fisiopatologia e tratamento do recém-nascido / Mhairi G. MacDonald, Mary M. K. Seshia ; tradução Sylvia Elgg, revisão técnica Lilian Sadeck. - 7. ed. - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2018. il. Tradução de: Avery’s neonatology: pathophysiology and management of the newborn ISBN 978-85-277-3330-4 1. Recém-nascidos - Doenças. 2. Neonatologia. 3. Diagnóstico pré-natal. I. Avery, Gordon B. II. MacDonald, Mhairi G. III. Seshia, Mary M. K. 18-47488

CDD: 618.9201 CDU: 612.648

Dedicamos esta obra a todos os profissionais de saúde que atendem recém-nascidos e priorizam o ensino – nas salas de aula, à beira do leito ou nas publicações. Essas pessoas notáveis doam tempo, apesar de seus múltiplos afazeres profissionais, a um novo campo da medicina, que muitas vezes não é reconhecido em sua complexidade. “Mas onde está o homem [a mulher] que pode nos aconselhar, Orgulhoso por ensinar e, ainda assim, humilde em seu conhecimento”. Alexander Pope, 1688-1744 Também queremos expressar nossa gratidão a Ashley Fischer, gestora de desenvolvimento de produtos, por seu apoio constante durante este projeto, muitas vezes, desafiador.

Nora I. Alfattoh, MD Consultant Pediatric Infectious Disease Department of Pediatrics King Abdulaziz Medical City /King Abdullah Children’s Hospital Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia Ruben E. Alvaro, MD, FAAP Associate Professor, Pediatrics, Obstetrics, Gynecology & Reproductive Sciences University of Manitoba Medical Director, Division of Neonatal-Perinatal Medicine St. Boniface General Hospital Department of Pediatrics and Child Health Winnipeg, Manitoba, Canada Marianne Sollosy Anderson, MD Neonatologist Sequoia Pediatrics Group Kaweah Delta Medical Center Hospital Visalia, California Stephanie Andriole, MS, CGC Genetics Counselor Comprehensive Genetics Fetal Medicine Foundation of America New York, New York Jacob V. Aranda, MD, PhD, FRCPC, FAAP Professor Department of Pediatrics and Ophthalmology Director of Neonatology Department of Pediatrics State University of New York Downstate Medical Center Brooklyn, New York Kristian Aquilina, MD, FRCS Honorary Senior Lecturer Institute of Child Health University College London Consultant Pediatrics Neurosurgeon Department of Neurosurgery Great Ormond Street Hospital for Children London, United Kingdom Robert J. Arceci, MD, PhD Professor, Department of Child Health Director, Children’s Center for Cancer and Blood Disorders Department of Hematology/Oncology Co-Director of the Ron Matricaria Institute of Molecular Medicine Phoenix Children’s Hospital

Phoenix, Arizona Judy L. Aschner, MD Michael I. Cohen Professor and University Chair Department of Pediatrics and Obstetrics, Gynecology and Woman’s Health Albert Einstein College of Medicine Chair and Physician-in-Chief Department of Pediatrics Children’s Hospital at Montefiore Bronx, New York David J. Askenazi, MD, MSPH Associate Professor Department of Pediatrics/Nephrology University of Alabama at Birmingham Attending Physician Department of Pediatrics Nephrology Children’s of Alabama Hospital Birmingham, Alabama Maria Laura Avila, MD Clinical Research Fellow Department of Haematology-Oncology University of Toronto The Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada Andrea T. Badillo, MD Assistant Professor, Department of Pediatric Surgery George Washington University Attending Surgeon, Department of Pediatric Surgery Children’s National Medical Centre Washington, District of Columbia Jillian M. Baker, MD, MSc, FRCPC Assistant Professor Department of Pediatrics University of Toronto Staff Pediatrician and Hematologist Department of Pediatrics St. Michael’s Hospital Toronto, Ontario, Canada Nancy M. Bauman, MD Professor, George Washington University School of Medicine Faculty Otolaryngology, Head and Neck Surgery Children’s National Medical Center Washington, District of Columbia David A. Beckman, PhD Associate Professor Department of Pediatrics Thomas Jefferson University Philadelphia, Pennsylvania

Nemours Research Programs Alfred I. duPont Hospital for Children Wilmington, Delaware Edward F. Bell, MD Professor Department of Pediatrics University of Iowa Attending Neonatologist Department of Pediatrics University of Iowa Children’s Hospital Iowa City, Iowa Corinne Benchimol, DO Clinical Director, Pediatric Nephrology and Hypertension Assistant Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Icahn School of Medicine at Mount Sinai Clinical Director, Pediatric Nephrology and Hypertension Assistant Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Kravis Children’s Hospital at Mount Sinai New York, New York Judy C. Bernbaum, MD Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Perelman Medical School University of Pennsylvania Medical Director Neonatal Fellow Up Program The Children’s Hospital of Philadelphia Philadelphia, Pennsylvania Roee Birnbaum, MD Obstetrics and Gynecology Senior Resident Department of Ultra-Sound in Obstetrics and Gynecology LIS Maternity hospital, Tel Aviv Sourasky Medical Center Tel Aviv, Israel Carl L. Bose, MD Professor Department of Pediatrics University of North Carolina Chapel Hill, North Carolina Michael J. Boyajian, MD Assistant Professor Department of Plastic and Reconstructive Surgery George Washington University Medical Center Attending Physician Department of Plastic and Reconstructive Surgery Children’s National Hospital Washington, District of Columbia

Robert J. Boyle, MD Professor Emeritus Department of Pediatrics University Virginia School of Medicine Attending Neonatologist Chair Ethics Committee Neonatal Intensive Care University of Virginia Health System Charlottesville, Virginia Robert L. Brent, MD, PhD, Dsc Distinguished Professor of Pediatrics, Radiology, and Pathology Department of Pediatrics Jefferson Medical College Philadelphia, Pennsylvania Head, Clinical and Environmental Teratology Laboratory Nemours Research Programs Alfred I. duPont Hospital for Children Wilmington, Delaware Luc P. Brion, MD Professor of Pediatrics Director, Fellowship Training Program in Neonatal-Perinatal Medicine Department of Pediatrics University of Texas Southwestern Medical Center Attending Neonatologist Department of Pediatrics Parkland Health & Hospital System Children’s Health William P. Clements Jr. University Hospital Dallas, Texas Laura D. Brown, MD Assistant Professor Department of Pediatrics Children’s Hospital Colorado University of Colorado School of Medicine Aurora, Colorado Barbara K. Burton, MD Professor of Pediatrics Northwestern University Feinberg School of Medicine Clinical Practice Director Division of Genetics, Birth Defects, and Metabolism Ann and Robert H. Lurie Children’s Hospital Chicago, Illinois Anthony K. C. Chan, MBBS, FRCPC Professor of Pediatrics McMaster University Hamilton, Canada Consultant Coagulation Laboratory Department of Pediatric Laboratory Medicine

The Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada Josef M. Cortez, MD Assistant Professor Department of Pediatrics, Division of Neonatology University of Florida Health Jacksonville Associate Neonatologist Department of Pediatrics, Division of Neonatology Wolfson Children’s Hospital Jacksonville, Florida John M. Costello, MD, MPH Associate Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Northwestern University Feinberg School of Medicine Director, Inpatient Cardiology & Medical Director Regenstein Cardiac Care Unit Divisions of Cardiology and Critical Care Medicine Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago Chicago, Illinois Olaf Dammann, MD, MS Research Professor Public Health and Community Medicine Tufts University School of Medicine Boston, Massachusetts Jonathan M. Davis, MD Professor Department of Pediatrics Tufts University School of Medicine Chief of Newborn Medicine Department of Pediatrics and the Tufts Clinical and Translational Research Institute The Floating Hospital for Children at Tufts Medical Center Boston, Massachusetts Jaime R. Denning, MD, MS Assistant Professor Department of Orthopedic Surgery College of Medicine, University of Cincinnati Staff Surgeon Division of Orthopedic Surgery Cincinnati Children’s Hospital Medical Center Cincinnati, Ohio James G. Dinulos, MD Clinical Associate Professor Department of Surgery (Dermatology) Geisel School of Medicine at Dartmouth Hanover, New Hampshire Clinical Assistant Professor Department of Dermatology University of Connecticut Farmington, Connecticut

Nicole R. Dobson, MD Assistant Professor Department of Pediatrics Uniformed Services University Bethesda, Maryland Chief, Neonatology Department of Pediatrics Tripler Army Medical Center Honolulu, Hawaii Yigal Dror, MD, FRCPC Associate Professor Department of Pediatrics Faculty of Medicine Institute of Medical Sciences Clinical Scientist Department of Pediatrics Division of Hematology and Oncology The Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada Joanne E. Embree, MD, FRCPC Professor Department of Pediatrics and Child Health, Medical Microbiology University of Manitoba Consultant, Pediatric Infectious Diseases Department of Pediatrics and Child Health Children’s Hospital, Health Sciences Centre Winnipeg, Manitoba, Canada Mark I. Evans, MD Professor, Obstetrics & Gynecology Director, Comprehensive Genetics President, Fetal Medicine Foundation of America Department of Obstetrics and Gynecology Mount Sinai School of Medicine New York, New York Lynda B. Fawcett, PhD Assistant Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Jefferson Medical College Philadelphia, Pennsylvania Assistant Professor Nemours Biomedical Research Alfred I. duPont Hospital for Children Wilmington, Delaware Ashanti L. Franklin, MD Pediatric Surgery Research Fellow Children’s National Health Systems Surgery Resident Howard University Hospital Washington District of Columbia

Penny M. Feldman, MD Assistant Professor of Pediatrics Department of Pediatrics University of Massachusetts Medical School Pediatric Endocrinologist UMass Memorial Children’s Medical Center UMass Memorial Health Care Worcester, Massachusetts Michael F. Flanagan, MD Department of Pediatrics Section of Pediatrics Cardiology Dartmouth Medical School Dartmouth–Hitchcock Medical Center Lebanon, New Hampshire Joseph T. Flynn, MD, MS Professor Department of Pediatrics University of Washington Chief Division of Nephrology Seattle Children’s Hospital Seattle, Washington M. Taylor Fordham, MD Pediatric Otolaryngology George Washington University Pediatric Otolaryngology Children’s National Medical Center Washington, District of Columbia Regan E. Giesinger, MD, FRCPC Assistant Professor Department of Pediatrics University of Toronto Neonatologist Department of Neonatal - Perinatal Medicine The Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada Michael K. Georgieff, MD Professor, Vice Chair Department of Pediatrics University of Minnesota Neonatologist Department of Pediatrics University of Minnesota Amplatz Children’s Hospital Minneapolis, Minnesota Harold M. Ginzburg, MD, JD, MPH Adjunct Professor of Psychiatry Department of Psychiatry Uniformed Services University of the Health Sciences School of Medicine

Bethesda, Maryland Associate Director for Research and Development Department of Behavioral Medicine Jack C. Montgomery Veterans Affairs Medical Center Muskogee, Oklahoma Penny Glass, PhD Associate Professor Department of Pediatrics School of Medicine and Health Sciences George Washington University Director Child Development Program Psychology/Psychiatry & Behavior Science Children’s National Medical Center Washington, District of Columbia Sergio G. Golombek, MD, MPH, FAAP Professor of Pediatrics and Clinical Public Health Department of Pediatrics New York Medical College Attending Neonatologist The Regional Neonatal Center – Division of Newborn Medicine Maria Fareri Children’s Hospital at Westchester Medical Center Valhalla, New York Stanley N. Graven, MD Professor, Community and Family Health Department of Pediatrics University of South Florida Staff Physician Department of Pediatrics Tampa General Hospital Tampa, Florida Fahd Al Gurashi, MBBS, FRCPC, MBA Assistant Professor Department of Anesthesia University of Manitoba Winnipeg, Manitoba, Canada Torre Halscott, MD Fellow Maternal-Fetal Medicine Georgetown University School of Medicine Fellow Maternal-Fetal Medicine Washington Hospital Center Georgetown University Hospital Washington, District of Columbia Jane M. Hawdon, MA, MBBS, MRCP, FRCPCH, PhD Consultant Neonatologist

Clinical Academic Group Director, Women’s and Children’s Health Women’s and Children’s Health CAG Barts Health NHS Trust London, United Kingdom William W. Hay, Jr., MD Professor Department of Pediatrics University of Colorado School of Medicine Professor of Pediatrics (Neonatology) Department of Neonatology University of Colorado Hospital and Children’s Hospital Colorado Aurora, Colorado Jeffrey C. Hellinger, MD Medical Director New York Cardiovascular Institute Department of Radiology Lenox Hill Radiology and Medical Imaging New York, New York Carl E. Hunt, MD Research Professor Department of Pediatrics Uniformed Services University of the Health Sciences Neonatologist Department of Pediatrics Walter Reed National Military Medical Center Bethesda, Maryland Sherwin J. Isenberg, MD Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology Jules Stein Eye Institute University of California Los Angeles, California Amish Jain, MBBS, MRCPCH Assistant Professor Department of Pediatrics University of Toronto Staff Neonatologist Department of Pediatrics Mount Sinai Hospital Toronto, Ontario, Canada Jennifer H. Johnston, MD Assistant Professor Department of Diagnostic and Interventional Imaging The University of Texas Medical School at Houston Staff Radiologist Department of Diagnostic and Interventional Imaging Memorial Hermann Hospital - Texas Medical Center Houston, Texas

George W. Kaplan, MD, MS Professor of Clinical Surgery and Pediatrics Division of Urology Department of Surgery University of California, San Diego Attending Pediatric Urologist Department of Urology Rady Children’s Hospital San Diego San Diego, California Winston W. K. Koo, MBBS Professor Department of Pediatrics Chief of Neonatology Department of Neonatology Louisiana State University Health Sciences Center (LSUHSC) Shreveport Shreveport, Louisiana Gideon Koren MD, FRCPC, FACMT, FACCT Director and Senior Scientist The Motherisk Program The Hospital for Sick Children Professor of Pediatrics, Pharmacology, Pharmacy and Medical Genetics The University of Toronto Professor of Physiology/Pharmacology The University of Western Ontario Toronto, Ontario, Canada Lajos Kovacs, MDCM, FRCPC, FAAP Associate Professor Department of Pediatrics McGill University Neonatologist Department of Neonatology Jewish General Hospital Montreal, Quebec, Canada Helain J. Landy, MD Professor and Chief Department of Obstetrics and Gynecology Georgetown University School of Medicine Chair Department of Obstetrics and Gynecology MedStar Georgetown University Hospital Washington, District of Columbia Mary Min-chin Lee, MD Professor of Pediatrics and Chair Department of Pediatrics University of Massachusetts Medical School Physician-in-Chief UMass Memorial Children’s Medical Center UMass Memorial Health Care Worcester, Massachusetts Shoo K. Lee, MBBS, FRCPC, PhD Professor

Department of Paediatrics, Obstetrics & Gynaecology and Public Health University of Toronto Pediatrician-in-Chief Department of Pediatrics Mount Sinai Hospital Toronto, Ontario, Canada Judith Littleford, MD, BSc, FRCPC Associate Professor Department of Anesthesia and Perioperative Medicine University of Manitoba Winnipeg, Manitoba, Canada Liz M. Loewen, RN, BFA, MN, CPHIMS-CA Director Coordination of Care Manitoba eHealth Winnipeg Regional Health Authority Winnipeg, Manitoba, Canada Ralph A. Lugo, PharmD Professor and Chair Department of Pharmacy Practice East Tennessee State University Bill Gatton College of Pharmacy Johnson City, Tennessee Carolyn Lund, RN, MS, FAAN Neonatal Clinical Nurse Specialist ECMO Coordinator Neonatal Intensive Care Unit Children’s Hospital & Research Oakland, California Mhairi G. MacDonald, MBChB, DCH, FRCP(E), FAAP, FRCPCH Professor of Pediatrics George Washington University School of Medicine and Health Sciences Washington, District of Columbia M. Jeffrey Maisels, MD, BCh, DSc Professor Department of Pediatrics William Beaumont School of Medicine Oakland University Rochester, Michigan Chair Emeritus and Director, Academic Affairs Department of Pediatrics Beaumont Children’s Hospital Royal Oak, Michigan Kathleen A. Marinelli, MD, IBCLC, FABM Associate Professor of Pediatrics Department of Pediatrics University of Connecticut School of Medicine

Farmington, Connecticut Neonatology and Breastfeeding Medicine Department of Neonatology Connecticut Children’s Medical Center Hartford, Connecticut Gilbert I. Martin, MD Clinical Professor Department of Pediatrics Loma Linda Medical Center Loma Linda, California Director Emeritus Neonatal Intensive Care Unit Citrus Valley Medical Center - Queen of the Valley Campus West Covina, California Scott D. McLean, MD Associate Professor of Human and Molecular Genetics Associate Professor of Pediatrics Baylor College of Medicine Houston, Texas Clinical Geneticist Department of Genetics Children’s Hospital of San Antonio San Antonio, Texas Irene M. McAleer, MD, JD, MBA Health Science Clinical Associate Professor, Department of Urology University of California, Irvine Attending, Pediatric Urologist, Department of Pediatric Urology Children’s Hospital of Orange County Irvine, California Patrick McNamara, MD Professor of Pediatrics and Physiology Department of Pediatrics University of Toronto Staff Neonatologist and Associate Scientist Department of Pediatrics Division of Neonatology The Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada Nicole Mendelson Research assistant New York Cardiovascular Institute Lenox Hill Radiology and Medical Imaging New York, New York Sarah C. Muttitt, MD, FRCPC, MBA Chief Information Officer and Vice President of Information Management and Technology

The Hospital for Sick Children Toronto, Ontario, Canada Suhas M. Nafday, MD, MRCP, FAAP Associate Professor of Clinical Pediatrics Albert Einstein College of Medicine Director of Newborn Services Division of Neonatology Department of Pediatrics Children’s Hospital at Montefiore Pediatric Hospital for Albert Einstein College of Medicine Bronx, New York Michael R. Narvey, MD Assistant Professor University of Manitoba Division Head, Neonatal-Perinatal Medicine Health Sciences Centre and St. Boniface General Hospital Department of Pediatrics and Child Health Winnipeg, Manitoba, Canada Nguyenvu Nguyen, MD Assistant Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Northwestern University Feinberg School of Medicine Attending Physician Department of Pediatrics Division of Cardiology Ann & Robert Lurie Children’s Hospital of Chicago Chicago, Illinois William Oh, MD Professor Department of Pediatrics Warren Alpert Medical School of Brown University Attending Neonatologist Department of Pediatrics Women & Infants Hospital of Rhode Island Providence, Rhode Island Damjan Osredkar, MD, PhD Post-doctoral Research Fellow Institute of Basic Medical Sciences University of Oslo Oslo, Norway Pediatric Neurologist Department of Pediatric Neurology University Children’s Hospital Ljubljana Ljubljana, Slovenia Enrique M. Ostrea, Jr., MD Professor Department of Pediatrics Wayne State University Attending Neonatologist Department of Pediatrics

Hutzel Women’s Hospital Detroit, Michigan T. Michael D. O’Shea, Jr., MD, MPH Professor of Pediatrics and Vice Chair for Research Department of Pediatrics, Epidemiology and Prevention, and Social Science and Health Policy Wake Forest School of Medicine Neonatology Section Chief, Department of Pediatrics Brenner Children’s Hospital Winston-Salem, North Carolina Eugenia K. Pallotto, MD, MSCE Associate Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Division of Neonatology University of Missouri-Kansas City School of Medicine Medical Director, Intensive Care Nursery Department of Pediatrics Division of Neonatology Children’s Mercy Hospital and Clinics Kansas City, Missouri Apostolos N. Papageorgiou, MD, FAAP Professor Department of Pediatrics McGill University Chief Department of Pediatrics and Neonatology Jewish General Hospital Montreal, Quebec, Canada Stephen W. Patrick, MD, MPH, MS Assistant Professor Department of Pediatrics and Health Policy Attending Physician Department of Neonatology Monroe Carell Jr. Children’s Hospital at Vanderbilt Vanderbilt University Nashville, Tennessee Rosemary J. Pauley-Hunter Nurse Practitioner Pediatric GI Boystown National Research Hospital Boystown, Nebraska Ermelinda Pelausa, MD Assistant Professor of Pediatrics McGill University Montreal, Quebec, Canada Neonatologist Department of Neonatology Jewish General Hospital Montreal, Quebec, Canada

Mikael Petrosyan, MD Assistant Professor of Surgery General and Thoracic Surgery Children’s National Medical Center Washington, District of Columbia Stacy L. Pineles, MD Assistant Professor of Ophthalmology Department of Ophthalmology Jules Stein Eye Institute University of California Los Angeles, California J. Edgar Winston C. Posecion, MD Associate Professor Department of Pediatrics West Visayas State University College of Medicine Chief, Newborn Intensive Care Unit Department of Pediatrics West Visayas State University Medical Center Iloilo City, Philippines Richard J. Powers, MD Regional Director of Quality Improvement Department of Pacific Region Pediatric Medical Group Orange, California Medical Director of Newborn Services Department of Neonatology Good Samaritan Hospital San Jose, California Gabriella Pridjian, MD Professor and Chairman Department of Obstetrics and Gynecology Tulane University School of Medicine New Orleans, Louisiana Professor and Chairman Department of Obstetrics and Gynecology Tulane Center for Women’s Health Metairie, Louisiana Gloria S. Pryhuber, MD Professor Department of Pediatrics Department of Environmental Medicine University of Rochester Medical Center Rochester, New York Virender K. Rehan, MD Professor of Pediatrics Chief, Division of Neonatology Director, Neonatal Intensive Care Unit Director, Neonatal-Perinatal Fellowship Training Program Co-Director Perinatal Research Center Harbor UCLA Medical Center

David Geffen School of Medicine at UCLA Torrance, California Sara E. Ramel, MD Assistant Professor Department of Pediatrics University of Minnesota Neonatologist/Attending Physician Department of Pediatrics University of Minnesota Amplatz Children’s Hospital Minneapolis, Minnesota Mary E. Revenis, MD Assistant Professor Department of Pediatrics School of Medicine and Health Sciences George Washington University Attending Neonatologist Department of Neonatology Children’s National Medical Center Washington, District of Columbia Ward R. Rice, MD, PhD Professor Department of Pediatrics University of Cincinnati College of Medicine Director, Neonatology Fellowship Training Department of Pediatrics Cincinnati Children’s Hospital Medical Center Cincinnati, Ohio Warren N. Rosenfeld, MD Professor Department of Pediatrics Stony Brook School of Medicine State University of New York Stony Brook, New York Chairman Department of Pediatrics Children’s Medical Center at Winthrop University Hospital Mineola, New York Paul J. Rozance, MD Associate Professor Department of Pediatrics University of Colorado School of Medicine Aurora, Colorado Samantha L. Russell, MD, ChB, FCA Fellow Department of Obstetric Anesthesia University of Manitoba Winnipeg, Manitoba, Canada Jeffrey M. Saland, MD, MS

Chief, Division of Pediatric Nephrology and Hypertension Director of Pediatric Kidney Transplantation Associate Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Icahn School of Medicine at Mount Sinai Chief, Division of Pediatric Nephrology and Hypertension Director of Pediatric Kidney Transplantation Associate Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Kravis Children’s Hospital at Mount Sinai New York, New York Anthony D. Sandler, MBCHB, FAAD, FACS Professor, Surgery and Pediatrics George Washington University Surgeon-In-Chief Joseph E. Robert Center for Surgical Care Children’s National Health System Washington, District of Columbia Georg M. Schmölzer, MD, PhD Postdoctoral Fellow Department of Pediatrics University of Alberta Neonatologist Department of Neonatology Royal Alexandria Hospital, Alberta Health Services Edmonton, Alberta, Canada Jeffrey L. Segar, MD Professor Department of Pediatrics University of Iowa Director Division of Neonatology Department of Pediatrics University of Iowa Children’s Hospital Iowa City, Iowa Mary M. K. Seshia, MBChB, DCH, FRCP(E), FRCPCH Professor, Pediatrics, Obstetrics, Gynecology & Reproductive Sciences University of Manitoba Neonatologist, Division of Neonatal-Perinatal Medicine Health Sciences Centre Department of Pediatrics and Child Health Winnipeg, Manitoba, Canada Nalini Singh, MD, MPH Professor Pediatrics Global Health & Epidemiology Department of Pediatrics George Washington University School of Medicine and Health Sciences Division Chief Infectious Diseases Children’s National Health System Washington, District of Columbia

Judith A. Smith, MHA President Smith Hager Bajo, Inc. Ashburn, Virginia Ann R. Stark, MD Professor Department of Pediatrics Vanderbilt University School of Medicine Attending Neonatologist Division of Neonatology Monroe Carell Jr. Children’s Hospital at Vanderbilt Nashville, Tennessee Anne R. Synnes, MDCM, MHSc, FRCPC Clinical Professor Department of Pediatrics University of British Columbia Neonatologist and Director Neonatal Follow-Up Program Division of Neonatology British Columbia Women’s Hospital and Health Center Vancouver, British Columbia, Canada Mark W. Thompson, MD Assistant Professor Department of Pediatrics Uniformed Services University Bethesda, Maryland Chief Consultant to Army Surgeon General US Army Medical Command, Clinical Policy Services Division Houston, Texas Marianne Thoresen, MD, PhD Professor of Physiology and Pediatrics, Institute of Basic Medical Sciences University of Oslo Oslo, Norway Consultant Neonatologist Neonatal Intensive Care Unit, St. Michael’s Hospital Bristol, United Kingdom Stephanie R. Thorn, PhD Assistant Professor Department of Pediatrics Division of Neonatology University of Colorado Aurora, Colorado Reginald C. Tsang, MBBS Professor Emeritus of Pediatrics Department of Pediatrics Cincinnati Children’s Hospital and Medical Center Cincinnati, Ohio William E. Truog, MD Professor and Associate Chair

Department of Pediatrics School of Medicine University of Missouri Kansas City Sosland Endowed Chair in Neonatal Research Children’s Mercy Hospital Kansas City, Missouri Elizabeth C. Turney, MD Fellow Department of Pediatrics Division of Neonatal-Perinatal Medicine University of North Carolina Chapel Hill, North Carolina Ma. Esterlita Villanueva Uy, MD Assistant Research Professor Institute of Child Health and Human Development National Institutes of Health, University of the Philippines Manila Associate Clinical Professor and Attending Neonatologist Department of Pediatrics Philippine General Hospital Manila, Philippines Bina Valsangkar, MD Adjunct Assistant Professor of Pediatrics Department of Pediatrics George Washington University Washington, District of Columbia Jon A. Vanderhoof, MD Lecturer Department of Pediatrics Harvard University Attending Pediatric Gastroenterology Boston Children’s Boston, Massachusetts Sally H. Vitali, MD Assistant Professor of Anaesthesia Harvard Medical School Associate Division of Critical Care Medicine Department of Anesthesia, Perioperative and Pain Medicine Boston Children’s Hospital Boston, Massachusetts Robert M. Ward, MD, FAAP, FCP Professor, Pediatrics; Adjunct Professor, Pharmacology/Toxicology Department of Pediatrics & Pharmacology/Toxicology University of Utah Attending Neonatologist Department of Neonatology Primary Children’s Hospital

Salt Lake City, Utah Jon F. Watchko, MD Professor of Pediatrics, Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Services Department of Pediatrics University of Pittsburgh School of Medicine Senior Scientist Department of Pediatrics Magee-Womens Hospital of UPMC Pittsburgh, Pennsylvania Steven N. Weindling, MD Department of Pediatrics Section of Pediatric Cardiology Dartmouth Medical School Dartmouth–Hitchcock Medical Center Lebanon, New Hampshire Howard J. Weinstein, MD R. Alan Ezekowitz Professor of Pediatrics Department of Pediatrics Harvard Medical School Chief, Pediatric Hematology-Oncology Massachusetts General Hospital for Children Boston, Massachusetts Dany E. Weisz, MD Lecturer Department Paediatrics University of Toronto Neonatal Intensivist Department of Newborn and Developmental Paediatrics Sunnybrook Health Sciences Centre Toronto, Ontario, Canada Susan E. Wert, PhD Associate Professor of Pediatrics University of Cincinnati College of Medicine Associate Professor of Pediatrics Division of Neonatology, Perinatal, and Pulmonary Biology Perinatal Institute, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center Cincinnati, Ohio Robert D. White, MD Clinical Assistant Professor Department of Pediatrics Indiana University School of Medicine Notre Dame, Indiana Director Regional Newborn Program Memorial Hospital South Bend, Indiana Andrew Whitelaw, MD, FRCPCH

Professor of Neonatal Medicine School of Clinical Sciences University of Bristol Consultant Neonatologist Neonatal Neuroscience, Level D, St. Michael’s Hospital Bristol, United Kingdom Jeffrey A. Whitsett, MD Executive Director of the Perinatal Institute Professor of Pediatrics Department of Pediatric Cincinnati Children’s Hospital Medical Center Cincinnati, Ohio Craig B. Woda, MD, PhD Pediatric Hospitalist Department of Pediatrics Harvard Medical School Boston Children’s Hospital Boston, Massachusetts Karen S. Wood, MD Professor Department of Pediatrics University of North Carolina Medical Director Carolina Air Care University of North Carolina Hospitals Chapel Hill, North Carolina Yuval Yaron, MD Assistant Professor Department of Obstetrics and Gynecology Sackler Faculty of Medicine Tel Aviv University Director Prenatal Genetic Diagnosis Unit Genetic Institute Tel Aviv Sourasky Medical Center Tel Aviv, Israel Scott B. Yeager, MD Associate Professor Department of Pediatrics University of Vermont Chief Division of Pediatric Cardiology Medical Center Hospital of Vermont Burlington, Vermont Dimitry Zilberman, DO MFM Attending Department of Obstetrics and Gynecology Division of Maternal Fetal Medicine Medstar Georgetown University Hospital

Washington, District of Columbia

Quando escrevi o Prefácio da primeira edição desta obra, em janeiro de 1975, a neonatologia ainda não era conhecida por esse nome. Os Sub-Board Examinations in Neonatal-Perinatal Medicine só foram realizados mais tarde no mesmo ano. Os berçários para recém-nascidos doentes diferiam muito em termos de estrutura e equipamento. Da mesma forma, não havia uniformidade no treinamento e nas habilidades dos profissionais que atendiam fetos em situação de sofrimento in utero, fetos no período de transição do nascimento e recém-nascidos doentes e com condições graves. Era muito trabalhoso coletar informações dos periódicos de ciências básicas a respeito desses pequenos seres humanos que passavam por um período de rápidas alterações e apresentavam condições potencialmente fatais. Não havia padrão nem consistência em nossa atuação. Assim, um propósito essencial desta obra era reunir informações relevantes sobre anatomia, fisiologia, farmacologia, bacteriologia e genética, e combiná-las com a melhor abordagem disponível sobre o cuidado de condições específicas. Um aspecto especial dos recém-nascidos em sofrimento é que eles sempre apresentam múltiplos problemas interligados. Portanto, o tratamento dessas condições mórbidas e o suporte das funções corporais vitais foram harmonizados. Nos 40 anos desde a primeira edição, as mudanças foram contínuas e significativas. A genética e a bioquímica “desabrocharam”. Intervenções cirúrgicas inusitadas se tornaram quase rotineiras. A instrumentação para dar suporte à respiração e, até mesmo, máquinas de circulação extracorpórea se mostraram efetivas e salvaram inúmeras vidas. A microquímica possibilitou o monitoramento da bioquímica sanguínea usando apenas amostras minúsculas de sangue. Os cateteres de demora têm sido usados tanto para monitoramento como para nutrição intravenosa. Nesses 40 anos, mais de 50% dos artigos de pesquisa nos congressos de pediatria abordaram o feto e o recém-nascido. Além disso, a prática de pediatria mudou e se tornou mais complexa e dispendiosa. Surgiram questionamentos a respeito dos recursos destinados ao tratamento intensivo neonatal. Debates morais e processuais buscaram definir até que ponto os cuidados são benéficos e quando o tratamento se torna intrusivo e inútil. Algumas dessas mudanças no exercício da pediatria foram apoiadas por excelentes dados científicos, outras resultaram de ponderação de alguns profissionais com base em sua experiência clínica. A verdade é que a realização de bons estudos clínicos na UTI neonatal é difícil e dispendiosa. Durante o período de 2 a 3 anos de um estudo, muitos detalhes dos cuidados mudam, além do próprio estudo. As variáveis de confundimento são difíceis de controlar no caso de condições potencialmente fatais e intervenções urgentes. Com frequência, a obtenção de números estatisticamente significativos exige um projeto multiinstitucional, o que complica sua formulação, a coleta de dados, a randomização, a interpretação dos resultados e a publicação. Esses projetos são muito caros, e existe um imenso desejo de sobrecarregá-los com a coleta de dados sobre questões secundárias. O resultado é o acúmulo de dados em vez de respostas simples (sim ou não) a um questionamento. Parafraseando o comentário de Thomas Jefferson sobre a democracia: “estudos controlados multi-institucionais são a pior forma de avaliar novos tratamentos, exceto por todas as outras formas!” Com isso em mente, os estudos da NICHD Neonatal Research Network, da Cochrane Network e da Vermont-Oxford Network possibilitaram que um número bem maior das recomendações desta sétima edição de Avery Neonatalogia seja objetivo e baseado em estudos controlados do que foi no passado. A sétima edição está plenamente adaptada à era da informação digital – consegue se ajustar aos novos estudos e descobertas. É uma biblioteca na qual as informações podem ser localizadas rapidamente. O Encarte ganhou novas fotos e ilustrações em cores. Não é apenas um livro-texto, agora é um grande banco de dados. Cada capítulo foi cuidadosamente organizado, idealizado e escrito por um especialista na área correspondente. Atualmente, a explosão de conhecimento é tão grande que a pesquisa, os cuidados à beira do leito e, na verdade, toda a neonatologia constituem uma empreitada conjunta. Isso é muito bom, porque conseguimos nos ajudar. Pessoalmente, desejo que os cuidados prestados a cada criança e a cada família sempre sejam intensamente pessoais e solidários. Gordon B. Avery, MD, PhD

Já se passaram quase 50 anos desde que a especialidade neonatologia surgiu nos EUA. Nos primeiros 20 anos, os esforços de pioneiros para resgatar recém-nascidos cada vez menos maturos foram louváveis e bem-sucedidos, embora associados a efeitos colaterais graves, morbidade a longo prazo e inúmeras questões éticas. Em um mundo perfeito, as tentativas iniciais de tratar recém-nascidos que antes não eram reconhecidos como potencialmente viáveis seriam realizadas na forma de estudos clínicos controlados e meticulosamente elaborados. Todavia, nos primeiros anos, as publicações de neonatologia que apresentavam intervenções terapêuticas inovadoras eram, com frequência, pouco mais que relatos de casos baseados em poucos pacientes e sem acompanhamento adequado. Assim que um tratamento era descrito como “bem-sucedido”, tornava-se mais difícil, embora não fosse eticamente proibido, negar tratamento para um grupo-controle cujo desfecho poderia ser de quase 100% de mortalidade. Um exemplo extremo desse fenômeno seria os resumos apresentados na Society for Pediatric Research Conferences nos meados da década 1980, que descreviam pesquisas que incluíam coortes de poucos prematuros extremamente imaturos (aproximadamente 24 semanas de gestação) reanimados “com sucesso” e internados na UTI neonatal. Não foram apresentados dados adequados de acompanhamento; entretanto, pouco depois, nos EUA, tornou-se conduta “padrão” de muitos neonatologistas reanimar recém-nascidos com aproximadamente 24 semanas de idade gestacional sem obter consentimento informado de seus genitores. Nas décadas seguintes, o prognóstico bastante precário para esses recémnascidos “quase viáveis” mostrou melhora marginal, na melhor das hipóteses, apesar da abundância de tecnologia e de outros avanços na medicina neonatal. Trinta anos depois, como mencionado pelo Dr. Gordon Avery na Apresentação, estamos na era das redes de pesquisa nacionais e internacionais multi-institucionais que oferecem como principais vantagens os estudos controlados e bem-elaborados, além de grandes coortes. Portanto, a menos que, como disse o Dr. Avery, a “agulha” esteja perdida em um “palheiro” de dados, nossas práticas clínicas agora podem ser fundamentadas em dados de pesquisa mais robustos. Ao mesmo tempo, é crucial que os profissionais de saúde que atuam em neonatologia nunca se esqueçam da importância de conhecer muito bem a fisiopatologia dos processos mórbidos e de avaliar todos os dados em termos de bioplausibilidade. Recentemente, os aspectos globais dos cuidados neonatais foram cada vez mais realçados e abordados. O leitor deve ler com especial atenção a excelente revisão das condições em todo o planeta, apresentada no Capítulo 1. Para nós, que atuamos em neonatologia em países com recursos, é muito entristecedor perceber que, um em cada cinco recém-nascidos morre nos países em desenvolvimento simplesmente por falta de água limpa, seja para lavá-lo, para lavar as mãos dos cuidadores ou o local de atendimento (ver o relatório “WaterAid” Charity, da Thomson Reuters Foundation, de 17 de março de 2015). Dados recentes das Nações Unidas mostram que 38% das unidades de saúde, em 54 países em desenvolvimento, não têm acesso a água limpa. A Organização Mundial da Saúde relata que aproximadamente um quinto das unidades de saúde nesses países não têm banheiros e mais de um terço não têm instalações para equipe ou pacientes lavarem as mãos. A sétima edição de Avery Neonatologia tem 52 novos autores e quatro capítulos sobre novos assuntos. O Encarte foi incrementado com novas fotografias e ilustrações coloridas. De todo o coração, queremos reiterar o sentimento expressado pelo Dr. Avery no final de sua Apresentação. Os cuidados prestados atualmente nas unidades de tratamento intensivo neonatal exigem um esforço de equipe. A equipe multidisciplinar precisa valorizar as habilidades profissionais de seus colegas e manter a comunicação interpessoal. Acima de tudo, todos os membros da equipe precisam ter como meta a prestação de assistência individualizada excelente a todos os pacientes e seus familiares. Mhairi G. MacDonald, MBChB, DCH, FRCP(E), FAAP, FRCPCH Mary M. K. Seshia, MBChB, DCH, FRCP(E), FRCPCH

Neonatologia significa conhecimento do recém-nascido humano. O termo foi cunhado por Alexander Schaffer, cujo livro sobre o assunto, Diseases of the Newborn, foi publicado pela primeira vez em 1960. Esse livro, junto com o Physiology of the Newborn Infant, de Clement Smith, formou as fundações do campo em desenvolvimento. Nos últimos 15 anos, a Neonatologia deixou de ser uma preocupação de um punhado de pioneiros para tornar-se uma grande especialidade da Pediatria. O conhecimento nessa área expandiu-se tanto, que agora nos parece importante reunir esse material em um trabalho de referência assinado por múltiplos autores. Embora a taxa de mortalidade perinatal tenha declinado nos últimos 50 anos, as melhores taxas de sobrevida atualmente alcançáveis não são realidade em todo o mundo, e, de fato, os Estados Unidos estão atrás de 15 outros países, a despeito dos seus vastos recursos. Novos conhecimentos e melhorias na coordenação dos serviços para a mãe e a criança são necessários a fim de reduzir mais a mortalidade perinatal. E, finalmente, é preciso dar ênfase bem maior à morbidade, de modo que os neonatos sobreviventes possam ter vidas plenas e produtivas. Espera-se que, no futuro, a medida do sucesso seja a qualidade de vida e não somente a presença da vida. Na última década, a Neonatologia, como uma especialidade reconhecida dentro da Pediatria, passou a girar em torno do berçário de terapia intensiva de prematuros. Desnecessário dizer, os problemas da prematuridade estão longe de uma solução. Porém, a Neonatologia está pronta para uma ampliação de seus primórdios baseados na prematuridade-doença da membrana hialina. O recém-nascido herda tantos problemas e sua fisiologia é tão singular e rapidamente mutável, que todos os distúrbios do recém-nascido devem permanecer dentro do escopo da nova e crescente disciplina da Neonatologia. Há muito tornou-se rotina internar em berçários de prematuros outros neonatos de alto risco, como os recém-nascidos de mães diabéticas ou toxêmicas. Aqui, o critério é a necessidade de terapia intensiva. Não obstante, o conhecimento especializado do neonatologista deve lhe conferir um papel relevante na assistência a outros neonatos nos primeiros dois a três meses de vida, caso eles precisem de terapia intensiva e caso sejam reinternados por problemas não relacionados com a prematuridade e com o próprio nascimento. O conhecimento detalhado da fisiologia neonatal auxilia no tratamento de anomalias congênitas, distúrbios cirúrgicos do neonato, atraso do crescimento, problemas nutricionais, doenças genéticas, neurológicas e bioquímicas e de uma série de distúrbios relacionados com o atraso da maturação. Assim, pode-se delinear uma especialidade claramente delimitada pela idade ao início da lactância, mas que seja abrangente no seu estudo da interação da fisiologia normal e dos processos patológicos. A Neonatologia também deve crescer em sua relação com a Obstetrícia e a Biologia Fetal. Nos melhores centros, uma parceria ativa desenvolveu-se entre a Obstetrícia e a Pediatria em torno da assistência de gestações e recém-nascidos de alto risco. Às vezes, o treinamento tornou-se cooperativo, mas, apenas em alguns casos, cientistas básicos dedicados à Biologia Fetal foram recrutados por esse esforço. Passos pioneiros importantes foram dados no estudo da unidade maternofetal, como os estudos endócrinos de Egon Diczfalusy, os estudos cardiopulmonares de Geoffrey Dawes e os estudos imunológicos de Arthur Silverstein. Porém, processos fundamentais, como os controles do crescimento fetal e o início do trabalho de parto, não são compreendidos na época atual. Centros ou institutos que reúnam profissionais de diferentes pontos de vista são necessários para explorar os problemas profundos da Biologia Fetal. Ao nível clínico, a interdependência da Obstetrícia e da Neonatologia é óbvia. Como um desenvolvimento subsequente, essas duas especialidades poderão um dia se fundir em uma nova entidade – Perinatologia –, pelo menos ao nível do treinamento e da certificação. Nesse ínterim, compreensão mútua e interação diária bem maiores são essenciais à assistência ideal às mães e a seus bebês. Este livro é organizado de acordo com os problemas clínicos e com os sistemas orgânicos. Busca atingir um equilíbrio entre a apresentação das ciências básicas sobre as quais o tratamento racional deve assentar-se e as recomendações acerca da assistência a pacientes, que especialistas de cada área específica estão qualificados a oferecer. Os autores dos capítulos abordaram seus temas de diferentes maneiras, e não se fez nenhuma tentativa de produzir um formato completamente uniforme. Em algumas situações, houve superposição do material apresentado, mas os pontos de vista algo divergentes expostos e o desejo de poupar o leitor de saltitar pelo livro, seguindo múltiplas referências cruzadas, convenceram-me a manter pequenas superposições intactas. Obviamente, um tratado desta natureza não pode pretender mais do que uma vida útil finita. Mas, enquanto sua vitalidade persistir, espero que ele sirva de guia prático ao tratamento e auxilie na compreensão da fisiopatologia pelo esforço dos profissionais que participam da assistência a recém-nascidos. Gordon B. Avery, MD, PhD

PARTE 1 Considerações Gerais 1 O Escopo e a Organização da Neonatologia | Comparações Globais e Norte-Americanas

Judy L. Aschner, Stephen W. Patrick, Ann R. Stark e Shoo K. Lee 2 Concepção da Unidade de Terapia Intensiva Neonatal | Considerações Práticas e Científicas

Gilbert I. Martin, Robert D. White, Judith A. Smith e Stanley N. Graven 3 Organização da Assistência e Qualidade na UTI Neonatal

Richard J. Powers e Carolyn Lund 4 O Recém-Nascido Vulnerável e o Ambiente da Terapia Intensiva Neonatal

Penny Glass 5 Transporte Neonatal

Karen S. Wood, Elizabeth C. Turney e Carl L. Bose 6 Exames de Imagem para o Recém-Nascido

Jeffrey C. Hellinger, Nicole Mendelson, Mary M.K. Seshia e Mhairi G. MacDonald 7 Telessaúde em Neonatologia

Sarah C. Muttitt, Mary M. K. Seshia e Liz M. Loewen 8 Prioridades Morais Atuais e Tomada de Decisões em Medicina Neonatal-Perinatal

Robert J. Boyle 9 Legislação, Garantia de Qualidade e Manejo do Risco

Harold M. Ginzburg e Mhairi G. MacDonald PARTE 2 O Paciente Fetal 10 Diagnóstico e Manejo Pré-Natais na Era Molecular | Indicações, Procedimentos e Técnicas Laboratoriais

Mark I. Evans, Stephanie Andriole, Roee Birnbaum e Yuval Yaron 11 Interações Feto-Maternas | Fisiologia Placentária, Ambiente Intrauterino e Determinantes Fetais de Doenças no Adulto

Gabriella Pridjian 12 Radiologia Fetal | Ultrassonografia e Ressonância Magnética

Jennifer H. Johnston 13 Impacto da Doença Materna sobre o Recém-Nascido

Dimitry Zilberman, Torre Halscott e Helain J. Landy 14 Fármacos Usados pela Mãe e o Feto em Desenvolvimento

Gideon Koren, David A. Beckman, Lynda B. Fawcett e Robert L. Brent 15 Anestesia e Analgesia Obstétricas | Efeitos sobre o Feto e o Recém-Nascido

Samantha L. Russell, Fahd Al Gurashi e Judith Littleford PARTE 3 Transição e Estabilização 16 Adaptações Cardiorrespiratórias ao Nascimento

Ruben E. Alvaro 17 Assistência na Sala de Parto

Georg M. Schmölzer e Virender K. Rehan 18 Avaliação Física e Classificação

Michael R. Narvey e Mhairi G. MacDonald 19 Manejo Hidreletrolítico

Edward F. Bell, Jeffrey L. Segar e William Oh 20 Nutrição

Sara E. Ramel e Michael K. Georgieff 21 Aleitamento Materno e Uso de Leite Humano na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal

Kathleen A. Marinelli 22 Recém-Nascido com Extremo Baixo Peso

Apostolos N. Papageorgiou, Ermelinda Pelausa e Lajos Kovacs 23 Restrição do Crescimento Intrauterino e o Recém-Nascido Pequeno para a Idade Gestacional

Paul J. Rozance, Laura D. Brown, Stephanie R. Thorn, Marianne Sollosy Anderson e William W. Hay Jr. 24 Gestações Múltiplas

Mary E. Revenis PARTE 4 O Recém-Nascido 25 Controle da Respiração | Maturação e Distúrbios Clínicos Associados

Nicole R. Dobson, Mark W. Thompson e Carl E. Hunt 26 Distúrbios Respiratórios Agudos

Jeffrey A. Whitsett, Ward R. Rice, Gloria S. Pryhuber e Susan E. Wert 27 Displasia Broncopulmonar

Jonathan M. Davis e Warren N. Rosenfeld 28 Princípios de Manejo dos Problemas Respiratórios

Sergio G. Golombek, Eugenia K. Pallotto e William E. Truog 29 Hemodinâmica

Patrick J. McNamara, Dany E. Weisz, Regan E. Giesinger e Amish Jain 30 Cardiopatias

Michael F. Flanagan, Scott B. Yeager e Steven N. Weindling 31 Cuidados Pré-Operatórios e Pós-Operatórios do Recém-Nascido com Cardiopatia Congênita Crítica

John M. Costello e Nguyenvu Nguye 32 Icterícia

M. Jeffrey Maisels e Jon F. Watchko 33 Homeostase do Cálcio e do Magnésio

Winston W. K. Koo e Reginald C. Tsang 34 Homeostase de Carboidratos e Outros Nutrientes

Jane M. Hawdon 35 Anomalias Congênitas

Scott D. McLean 36 Distúrbios Endócrinos do Recém-Nascido

Penny M. Feldman e Maria Min-chin Lee 37 Doenças Gastrintestinais

Jon A. Vanderhoof e Rosemary J. Pauley-Hunter 38 Distúrbios Metabólicos Hereditários

Barbara K. Burton

39 Doenças Renais

Suhas M. Nafday, Craig B. Woda, Jeffrey M. Saland, Joseph T. Flynn, David J. Askenazi, Corinne Benchimol e Luc P. Brion 40 Anormalidades Estruturais do Sistema Geniturinário

George W. Kaplan e Irene M. McAleer 41 Assistência Cirúrgica dos Distúrbios Que Se Apresentam no Período Neonatal

Andrea T. Badillo, Nancy M. Bauman, Michael J. Boyajian, Ashanti L. Franklin, M. Taylor Fordham, Mikael Petrosyan e Anthony D. Sandler 42 Inflamação, Morbidade Perinatal e Desfecho a Longo Prazo

Olaf Dammann e T. Michael O’Shea 43 Hematologia

Yigal Dror, Anthony K. C. Chan, Jillian M. Baker e Maria Laura Avila 44 Infecções no Recém-Nascido

Joanne E. Embree e Nora I. Alfattoh 45 Infecções Associadas aos Cuidados de Saúde

Nalini Singh e Bina Valsangkar 46 Distúrbios Neurológicos e Neuromusculares

Andrew Whitelaw, Damjan Osredkar e Marianne Thoresen 47 Neurocirurgia do Recém-Nascido

Kristian Aquilina 48 Ortopedia

Jaime R. Denning 49 Neoplasias

Robert J. Arceci e Howard J. Weinstein 50 Distúrbios Oculares

Stacy L. Pineles e Sherwin J. Isenberg 51 Doenças Dermatológicas

James G. Dinulos PARTE 5 Farmacologia 52 Farmacoterapia no Recém-Nascido

Robert M. Ward, Ralph A. Lugo e Jacob V. Aranda 53 Anestesia e Analgesia no Recém-Nascido

Sally H. Vitali 54 Recém-Nascido da Mãe Drogadicta

Enrique M. Ostrea Jr, J. Edgar Winston Cruz Posecion, Ma. Esterlita Villanueva Uy e Josef M. Cortez PARTE 6 Depois da Alta 55 Atendimento Médico após a Alta

Judy C. Bernbaum 56 Desfecho Desenvolvimental

Anne R. Synnes

INTRODUÇÃO Nos últimos 50 anos, testemunhamos extraordinários progressos na medicina perinatal acompanhados por melhorias significativas nos desfechos dos nascimentos. A especialidade da medicina materno-fetal melhorou os desfechos maternos e neonatais para gestantes de alto risco devido a distúrbios fetais, doenças crônicas maternas ou quadros clínicos associados à gravidez, como toxemia e diabetes gestacional. O surgimento da especialidade de neonatologia e a disponibilidade de unidades de terapia intensiva (UTI) neonatal com tecnologia avançada desenvolvida para o RN aumentaram as taxas de sobrevida e melhoraram os desfechos de prematuros ou de RNs com condições cirúrgicas ou clínicas graves. Em países desenvolvidos com amplos recursos, toda uma força de trabalho evoluiu com a especialização nas doenças adquiridas e congênitas e na fisiologia desenvolvimental única do RN. Essa convergência de especialização e recursos descreve as unidades de terapia intensiva neonatal atuais mais modernas dos EUA, Canadá e de países desenvolvidos da Europa e em todo o mundo. O atendimento multidisciplinar tornou-se a regra, e as famílias estão sendo cada vez mais integradas à equipe de assistência de saúde. A realidade de infraestrutura, recursos e mão de obra são bastante diferentes nos países em desenvolvimento, principalmente na África do Sul e Sudeste Asiático, mas também em países em desenvolvimento das Américas do Norte e do Sul. As disparidades nas taxas de mortalidade materna e neonatal permanecem impressionantes apesar dos recentes investimentos e dos primeiros sinais de progressos em algumas regiões. Este capítulo irá explorar o escopo e a organização da assistência de saúde perinatal e neonatal com um foco nas (1) disparidades que persistem em muitos países com amplos recursos com base na raça, etnia, renda e acesso à assistência de saúde e (2) nas estatísticas de desfechos perinatais preocupantes em países em desenvolvimento com poucos recursos, que continuam sendo nosso desafio coletivo e são, direta ou indiretamente, fruto de desigualdades na distribuição de renda, infraestrutura, conhecimentos na área de saúde e acesso.

TAXAS DE MORTALIDADE INFANTIL, NEONATAL E PERINATAL Comparações válidas das taxas de mortalidade infantil ao longo do tempo ou em diferentes países ou regiões geográficas exigem aceitação e aplicação de definições padronizadas, coleta de dados completos e confiança tanto no numerador como no denominador. Os dois últimos representam desafios ao tentar comparar os desfechos nos países com recursos, infraestrutura para a coleta de dados e expectativas culturais e valores muito diferentes.

De nições padronizadas A taxa de mortalidade infantil (TMI), conforme definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e pelo National Center for Health Statistics (NCHS) dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC), é o número de mortes que ocorrem no primeiro ano de vida por 1.000 nascidos vivos. A TMI ainda pode ser dividida em neonatal (morte antes de 29 dias de idade) e pósneonatal (morte entre 29 dias e 1 ano de idade) (Quadro 1.1). A taxa de mortalidade neonatal é mais frequentemente atribuível a saúde materna deficiente e complicações durante a gravidez ou no momento do parto. A taxa de mortalidade pós-neonatal apresenta uma gama mais ampla de etiologias, incluindo infecções, encefalopatia hipóxico-isquêmica, má nutrição, traumatismo e mortes relacionadas ao sono. A definição de mortalidade perinatal varia, mas tipicamente refere-se ao óbito fetal nas 20 semanas de gestação ou após ou ao óbito de um RN nos primeiros 7 dias de vida. Para fins de comparações internacionais, a taxa de mortalidade perinatal é o óbito de um feto ou RN que ocorre entre a 28a semana de gestação e o sétimo dia após o parto (Quadro 1.1). QUADRO 1.1

De nições padronizadas dos principais desfechos perinatais. Desfecho perinatal

De nição

Taxa de mortalidade infantil

Número de mortes que ocorrem no primeiro ano de vida por 1.000 nascidos vivos

Taxa de mortalidade neonatal

Número de mortes antes de 29 dias de vida por 1.000 nascidos vivos

Taxa de mortalidade pós-neonatal

Número de mortes entre 29 dias de vida e 1 ano de idade por 1.000 nascidos vivos

Taxa de mortalidade perinatal

Número de mortes de fetos ou recém-nascidos desde a 20a semana de gestação (ou 28a semana para comparações internacionais) até 7 dias após o nascimento por 1.000 nascidos vivos

Nascimento pré-termo

Um nascido vivo antes de 37 semanas completas de gestação

Extremamente pré-termo

Nascimento antes de 28 semanas de gestação

Muito pré-termo

Nascimento entre 28 e 31 semanas completas de gestação

Pré-termo moderado a tardio

Nascimento entre 32 e 36 semanas completas de gestação

Baixo peso ao nascer

Peso ao nascer < 2.500 g

Muito baixo peso ao nascer

Peso ao nascer < 1.500 g

Peso extremamente baixo ao nascer

Peso ao nascer < 1.000 g

O nascimento pré-termo é definido como um nascido vivo antes de 37 semanas completas de gestação e é dividido em subcategorias, com base na idade gestacional como demonstrado no Quadro 1.1. Embora prematuridade e baixo peso ao nascer (BPN) estejam interrelacionados, eles não são sinônimos. Somente cerca de dois terços dos RNs com baixo peso são pré-termo. Os RNs a termo que estão abaixo do 10o percentil da distribuição da população índice de pesos ao nascer por gestação são considerados “pequenos para a idade gestacional” (PIG). Além da prematuridade, as causas do BPN incluem restrição do crescimento fetal e síndromes genéticas. Os RNs com baixo peso em qualquer idade gestacional correm maior risco de morte e morbidade. Há várias subcategorias de BPN (Quadro 1.1). Os RNs com muito baixo peso ao nascer (MBPN) apresentam 100 vezes mais probabilidade e RNs com baixo peso apresentam 25 vezes mais probabilidade de morrer no primeiro ano de vida em comparação com RNs que pesam 2.500 g ou mais ao nascer (1).

Taxa de mortalidade infantil nos EUA e em outros países com amplos recursos Os EUA avaliaram e registraram a TMI, pela primeira vez, em 1915. Como mostrado na Figura 1.1, durante os últimos 100 anos, a TMI nos EUA caiu drasticamente de cerca de 100 óbitos por 1.000 nascidos vivos em 1915 para cerca de 6 óbitos a cada 1.000 nascidos vivos em 2011 (2). A melhoria constante na sobrevivência infantil foi interrompida por um platô em 1955 a 1959 e novamente em 2000 a 2005, quando a TMI parecia estar estagnada em aproximadamente 6,9. No entanto, em 2011, a TMI caiu para 6,05, uma redução de 12% de 2005 até 2011 (2). O progresso observado ao longo do século passado tem sido atribuído às melhorias na alimentação e no saneamento, crescimento econômico, avanços na área médica e um melhor acesso à assistência de saúde (3,4). Apesar dessas estatísticas motivadoras, 24.000 lactentes nos EUA morreram antes de seu primeiro aniversário em 2011 (5). Além disso, a TMI nos EUA é maior do que em muitos outros países desenvolvidos. Em 2010, os EUA foram classificados como o 26o entre os 29 países da Organization for Economic Cooperation and Development (OECD) (Figura 1.2), com uma TMI de 6,1 (6). Quando nascimentos nas idades gestacionais com menos de 24 semanas foram excluídos para melhor garantir a compatibilidade internacional, a TMI nos EUA foi de 4,2 mortes de RNs a cada 1.000 nascidos vivos, ainda cerca de duas vezes a TMI na Finlândia, na Suécia e na Dinamarca, os três países com as taxas mais baixas após a exclusão das mortes com menos de 24 semanas de gestação. Para os RNs com 24 a 31 semanas de gestação, a TMI nos EUA é comparável às taxas na maioria dos países europeus; no entanto, os EUA estavam entre os países com TMI mais elevada para RNs pré-termo entre 32 e 36 semanas de gestação e a taxa de mortalidade infantil mais elevada em 37 semanas e acima (2,2 a cada 1.000 nascidos vivos em 2010) entre os países da OCDE (6). Entre 2005 e 2011, a queda na TMI foi de 16% entre mães negras, maior queda do que a observada para outros grupos raciais ou étnicos. Contudo, ainda persistem grandes disparidades de acordo com a raça ou etnia. A TMI para RNs negros não hispânicos (12,40) é mais do que o dobro da TMI para RNs brancos não hispânicos (5,33), com base nos dados de 2009 (Figura 1.3). Os RNs de ameríndias/nativas do Alasca e de Porto Rico também apresentam taxas mais altas de mortalidade infantil (8,47 e 7,18, respectivamente) do que RNs brancos não hispânicos (Figura 1.3) (2). Malformações congênitas foram a principal causa de morte infantil nos EUA em 2011, seguida por prematuridade, BPN e síndrome de morte súbita do lactente (SMSL) (7). Enquanto defeitos congênitos foram identificados como a principal causa de

mortalidade infantil por mais de duas décadas, a prematuridade/BPN é a principal causa de morte infantil em RNs negros (8). A prematuridade está associada a causas múltiplas de morte e quando esses itens são agrupados, o nascimento pré-termo ultrapassa os defeitos congênitos como a principal causa de morte infantil nos EUA, responsável por mais de um terço de todas as mortes de RNs (2,9).

Figura 1.1 Taxas de mortalidade infantil, neonatal e pós-neonatal nos EUA: 1915 a 2011. U.S. Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration, Maternal and Child Health Bureau. Child health USA 2013. Rockville, Maryland: U.S. Department of Health and Human Services, 2013.

Figura 1.2 Classificação da taxa de mortalidade infantil em 2010 dos EUA e outros países da Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico. MacDorman MF, Mathews TJ, Mohangoo AD et al. International comparisons of infant mortality and related factors: United States and Europe, 2010; National vital statistics reports vol. 63, no. 5. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2014.

Figura 1.3 Taxas de mortalidade infantil, neonatal e pós-neonatal por raça e etnia nos EUA, 2009. U.S. Department of Health and Human Services, Health Resources and Services Administration, Maternal and Child Health Bureau. Child health USA 2013. Rockville, MD: U.S. Department of Health and Human Services, 2013.

Entre 2005 e 2011, houve uma queda na mortalidade associada a malformações congênitas, prematuridade/BPN, SMSL e complicações maternas, enquanto a mortalidade decorrente de lesões não intencionais aumentou ligeiramente (6). É interessante observar um declínio de 20% nos óbitos relacionados à SMSL dada a campanha educativa para colocar os RNs e lactentes em decúbito dorsal para dormir e outras recomendações relacionadas ao ambiente de sono. No entanto, algumas dessas conquistas notáveis podem estar relacionadas a alterações na forma como a SMSL é diagnosticada e relatada. Em 2011, a taxa de mortalidade neonatal (morte nos primeiros 28 dias) foi de 4,04 a cada 1.000 nascidos vivos e responsável por cerca de dois terços das mortes de RNs nos EUA (2). As mortes neonatais estão mais frequentemente associadas a malformações congênitas, infecções, asfixia perinatal, nascimento pré-termo, BPN e outros quadros clínicos perinatais relacionados à prematuridade. Semelhante à mortalidade infantil em geral, os RNs de mães negras não hispânicas, seguidas por filhos de mulheres de Porto Rico e ameríndias/nativas do Alasca, tiveram as taxas de mortalidade neonatal mais elevadas (8,13, 4,76 e 4,38, respectivamente) (2). As mortes pós-neonatais são, mais frequentemente, atribuídas à SMSL, outros óbitos relacionados ao sono, malformações congênitas e lesões não intencionais. Mais uma vez, são notáveis as disparidades raciais e étnicas. A mortalidade pós-neonatal foi mais do que duas vezes mais alta para RNs de mães negras não hispânicas e indígenas americanas/nativas do Alasca (4,27 e 4,09, respectivamente) do que para nascidos de mães brancas não hispânicas (1,93) (2). A taxa de mortalidade perinatal é outra medida importante da saúde na gestação e leva em consideração óbitos fetais, bem como mortes neonatais precoces (primeira semana de vida). Há uma estimativa de 1 milhão de mortes fetais por ano nos EUA (8). A maioria dos óbitos fetais é causada por asfixia crônica, malformações congênitas e complicações na gestação, como ruptura da placenta, diabetes melito e infecções intrauterinas (10). Embora os óbitos fetais, incluindo os tardios nas 28 semanas de idade gestacional ou após, não tenham apresentado mudanças significativas entre 2006 e 2012, a taxa de mortalidade perinatal (mortes fetais ou de RNs com 28 semanas de idade gestacional até 7 dias após o nascimento a cada 1.000 nascidos vivos) diminuiu 4%: de 6,51 a cada 1.000 em 2006 para 6,26 em 2011 (11). Houve um declínio de 8% na taxa de mortalidade perinatal para negras não hispânicas para 10,8 em 2011, sem nenhuma mudança significativa para brancas não hispânicas e mulheres hispânicas (11). A redução da taxa de mortalidade perinatal resultou de uma queda de 8% nos óbitos neonatais precoces (óbitos com menos de 7 dias a cada 1.000 nascidos vivos) de 3,55 em 2006 para 3,28 em 2011, observada principalmente entre RNs negros não hispânicos dos EUA (11). Relatórios de óbitos fetais mais consistentes e aprimorados são necessários para melhor compreender os fatores de risco associados às estratégias de desenvolvimento e óbito perinatal para a prevenção.

A PERSPECTIVA GLOBAL DA MORTALIDADE INFANTIL A drástica queda da taxa de mortalidade infantil durante o século passado foi observada não somente em países desenvolvidos, como também em países em desenvolvimento e reflete as melhorias na condição socioeconômica, saneamento e educacionais e na saúde da população, principalmente uma redução da desnutrição e das doenças infecciosas. Na verdade, a TMI global diminuiu de 152/1.000 nascidos vivos em 1950 para 43/1.000 nascidos vivos em 2010 (Figura 1.4) (12). Embora a disparidade entre os países desenvolvidos e os em desenvolvimento tenha diminuído, a lacuna permanece grande, com a TMI variando de 5/1.000 nascidos vivos em países desenvolvidos a 78/1.000 nascidos vivos na África em 2010 (13). As causas de morte infantil variam de acordo com a região (Figura 1.5), mas as principais causas incluem nascimento prétermo (35%), infecções neonatais (28%), complicações no nascimento (23%), anomalias congênitas (9%) e outros (6%) (14). O nascimento pré-termo é a principal causa da morte de RNs no mundo, sendo responsável por cerca de 1 milhão de mortes em 2013. A taxa de nascimentos pré-termo varia de 5 a 18%, com a maior incidência ocorrendo em países em desenvolvimento; apesar de estar aumentando em quase todos os países.

O ÔNUS DO NASCIMENTO PRÉ-TERMO | PERSPECTIVAS GLOBAIS E NOS EUA A taxa de nascimento pré-termo é um fator importante para a TMI de um país e uma das principais causas das incapacidades na infância. Em 2012, March of Dimes, Partnership for Maternal, Newborn and Child Health, Save the Children, e a OMS publicaram o estudo “Born Too Soon: The Global Action Report on Preterm Birth” (Nascidos muito cedo: um relatório de ação global sobre o nascimento pré-termo) (15). Esse relatório apresenta as estimativas de nascimento pré-termo por país. Aproximadamente 15 milhões de RNs, ou seja, cerca de 1 em 10 lactentes, são prematuros anualmente. Mais de 1 milhão desses RNS morreram em 2013, o que torna as complicações do nascimento pré-termo a principal causa de morte em crianças menores de 5 anos de idade. Em 184 países, a taxa de nascimento pré-termo variou de 5 a 18% de todos os nascidos vivos (16).

Figura 1.4 Tendências para a taxa de mortalidade infantil global por região, 1950 a 2050. United Nations World Population Prospects. The 2012 revision – United Nations development. Retrieved on December 26, 2014 from http://esa.un.org/unpd/wpp/index.htm.

Figura 1.5 Distribuição estimada de causas para 4 milhões de óbitos neonatais em seis regiões da OMS em 2000. Lawn JE, Wilczynska-Ketende K, Cousens SN. Estimating the causes of 4 million neonatal deaths in the year 2000. Intern J Epidemiol 2006;35:706, by permission of the International Epidemiological Association. doi: 10.1093/ije/dyl043. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

As regiões do mundo com poucos recursos apresentam números excessivos de nascimentos pré-termo, BPN, tamanho pequeno para a idade gestacional (PIG), natimorto e mortes infantil e materna. Mais de 60% dos nascimentos pré-termo ocorrem na África e no Sudeste Asiático (16). Após a exclusão dos RNs antes de 24 semanas de idade gestacional, os EUA apresentaram a taxa mais alta de nascimentos pré-termo entre os 19 países mostrados na Figura 1.6 (6). O percentual de nascimentos pré-termo nos EUA foi cerca de 40% mais alto do que nos países no Reino Unido e cerca de 75% mais alto do que em alguns países escandinavos (6). Dados recentes dos EUA indicam algum progresso, com a taxa de nascimentos pré-termo caindo anualmente de um pico de 12,8 em 2006 para 11,39 in 2013. Foram relatados declínios nas taxas de pré-termo desde 2006 em 49 estados e do distrito de Colúmbia (17). A redução na porcentagem de prematuros nos EUA provavelmente é um fator contribuinte para o aumento das estatísticas de mortalidade infantil, visto que cerca de dois terços de todas as mortes de RNs são de prematuros. Existem desigualdades globais alarmantes nas taxas de sobrevida de RNs pré-termo. Em locais pobres, a taxa de mortalidade de RNs com 32 semanas de idade gestacional é de cerca de 50%; quase todos esses RNs sobrevivem em países ricos. Essas nítidas disparidades ocorrem devido à falta de cuidados básicos e essenciais, como calor, apoio à amamentação, antibióticos e oxigênio suplementar. Em países de baixa renda, mais de 90% dos RNs extremamente pré-termo (< 28 semanas de idade gestacional) morrem nos primeiros dias de vida; menos de 10% desses RNs morrem em países ricos (15). A maioria dos nascimentos pré-termo ocorre espontaneamente, mas, em países ricos, alguns nascimentos pré-termo ocorrem devido à indução precoce do trabalho de parto ou cesariana, por motivos clínicos e não clínicos. Os nascimentos pré-termo tardios representam a grande maioria de todos os nascimentos pré-termo. Em comparação com RNs a termo, esses apresentam maior incidência de morbidade, incluindo síndrome de angústia respiratória, instabilidade térmica e icterícia e têm três vezes a TMI (1,18,19). Os RNs pré-termo tardios passam por hospitalizações mais longas e é mais provável que tenham custos hospitalares mais altos associados a internações na UTI neonatal do que RNs a termo (20). Até mesmo RNs com 37 e 38 semanas de idade gestacional apresentam desfechos piores em comparação com RNs com 39 e 40 semanas de idade gestacional. Apesar de um baixo risco absoluto de morte infantil, RNs de gestação de feto único com 37 semanas de idade gestacional aumentaram as taxas de mortalidade neonatal, em comparação com RNs com 40 semanas de idade gestacional (0,66 e 0,34 a cada 1.000 nascidos vivos, respectivamente) (21). Aqueles que nasceram eletivamente com 37 e 38 semanas de idade gestacional apresentaram um aumento nas taxas de problemas respiratórios e tiveram uma probabilidade maior de serem internados em uma UTI neonatal, em comparação com os nascidos com 39 semanas de idade gestacional (22,23). A campanha de orientação pública lançada em March of Dimes, chamada “Healthy Babies are Worth the Wait” (Vale a pena esperar para ter um bebê saudável), e uma campanha semelhante chamada “Healthy Start” (Começo saudável), patrocinada pelo Department of Health and Human Services, desencorajam a realização de partos agendados antes de 39 semanas de idade gestacional. Essas medidas voltadas para o público foram acompanhadas por fortes declarações de organizações profissionais, incluindo o American College of Gynecologists e a American Academy of Pediatrics para evitar partos sem indicação clínica

antes de 39 semanas de idade gestacional. Essas recomendações foram reforçadas pelos colaboradores em qualidade perinatal regionais e de todo o estado (PQCs, perinatal quality collaboratives) e as iniciativas levadas a cabo por hospitais individuais e sistemas hospitalares.

Figura 1.6 Porcentagem de nascimentos pré-termo: comparação dos EUA com alguns países europeus, 2010. MacDorman MF, Mathews TJ, Mohangoo AD et al. International comparisons of infant mortality and related factors: United States and Europe, 2010; National vital statistics reports vol. 63, no. 5. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics, 2014.

PRINCIPAIS MORBIDADES NEONATAIS O nascimento pré-termo está associado a complicações a curto prazo (infecção, enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular e retinopatia da prematuridade) e a longo prazo. Os RNs muito pré-termo (< 32 semanas completas de idade gestacional) apresentam um risco mais alto de morte e incapacidade a longo prazo. Muitos prematuros apresentam incapacidade, atrasos do desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem e déficits neurossensoriais por toda a vida, com o maior impacto ocorrendo em países em desenvolvimento. Em todo o mundo, estima-se que mais de 911.000 sobreviventes pré-termo (7%) todo ano sofram de incapacidades neurodesenvolvimentais a longo prazo, incluindo 345.000 que são moderada ou significativamente afetados. No que se refere a RNs com menos de 28 semanas de idade gestacional, 52% apresentam algum grau de comprometimento neurodesenvolvimental, em comparação com 24% dos RNs com 28 a 31 semanas de idade gestacional e 5% dos RNs com 32 a 36 semanas de idade gestacional. O Quadro 1.2 (15) lista alguns dos principais desfechos adversos a longo prazo dos RNs pré-termo. A Figura 1.7 mostra a distribuição mundial de mortes e incapacidades de nascimentos pré-termo (16).

FATORES DE RISCO MATERNOS PARA DESFECHOS INSATISFATÓRIOS DA GESTAÇÃO Causas comuns de nascimento pré-termo incluem gestações múltiplas, infecções e quadros clínicos crônicos, tais como diabetes melito e pressão arterial elevada. Há também uma influência genética. No entanto, com frequência, nenhuma causa é identificada. Os melhores preditores de parto pré-termo são gestação multifetal ou história pregressa de parto/trabalho de parto pré-termo. Os principais fatores de risco para desfecho insatisfatório de gestação em países ricos são mostrados no Quadro 1.3. Nos países em desenvolvimento, os fatores de risco maternos para desfecho insatisfatório de uma gestação são, com frequência, diferentes daqueles nos países desenvolvidos. Gravidez na adolescência, pobreza e acesso à assistência de saúde estão entre os determinantes mais importantes de desfechos da gestação deficiente (24). Em muitos países, a pobreza está associada a desnutrição, estilos de vida não saudáveis, obesidade e saúde oral deficiente, os quais estão todos associados a desfecho insatisfatório da gestação (25). A OMS estima que 22% da população mundial em 2008 viveram na pobreza absoluta, com as taxas mais altas ocorrendo no sul da Ásia (36%) e na África Subsaariana (47%) (26). A pobreza absoluta é definida como uma condição caracterizada pela privação extrema das necessidades humanas básicas, incluindo alimentos, água potável segura, instalações sanitárias, saúde, moradia, educação e acesso a informações. Depende não somente da renda, mas também do acesso a

serviços (27). Baixo peso (odds ratio de 1,32) e sobrepeso (odds ratio de 1,07) maternos são fatores de risco para nascimento prétermo e complicações da gestação, incluindo hipertensão arterial, diabetes gestacional, hemorragia pós-parto, natimortalidade e anomalias congênitas (28). Em países com rápido desenvolvimento, como os BRICS (Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul), a obesidade materna e o diabetes melito estão surgindo como problemas de saúde significativos (29). O diabetes materno antes da gestação aumenta o risco de aborto, natimortalidade, parto pré-termo, anomalias congênitas, hipertensão arterial e cesariana (30). A deficiência de ácido fólico está vinculada a defeitos do tubo neural em RNs, e a anemia aumenta o risco de morte materna, BPN, nascimento pré-termo e morte infantil (31). A depressão materna também aumenta o número de nascimentos pré-termo, natimortalidade e depressão periparto e pós-parto (32). O uso de substâncias psicoativas é outro risco a se considerar. O tabagismo aumenta o risco de nascimento pré-termo, BPN, problemas respiratórios e comprometimento cognitivo, enquanto o etilismo pode causar síndrome alcoólica fetal e comprometimento intelectual (33,34). Em alguns países, como os da África Subsaariana, infecções, como a malária, representam riscos adicionais (35). QUADRO 1.2 Impacto a longo prazo do nascimento pré-termo. Desfechos a longo prazo

 

Exemplos

Frequência nos sobreviventes

Efeitos físicos especí cos

Comprometimento visual

•

Cerca de 25% de todos os pré-termo afetados

Cegueira ou miopia alta após retinopatia da prematuridade

 

 

•

Aumento de hipermetropia e miopia

Risco também em recém-nascidos moderadamente pré-termo, especialmente se a oxigenoterapia for monitorada de modo insatisfatório

 

De ciência auditiva

 

Até 5 a 10% dos recém-nascidos extremamente pré-termo

 

Doença pulmonar crônica da

•

prematuridade •

Desde tolerância reduzida a exercícios até

Até 40% dos recém-nascidos extremamente

necessidade de oxigênio domiciliar

pré-termo

Aumento das hospitalizações na infância por causa de IVAI

 

Doença cardiovascular a longo prazo e doença não transmissível

•

Pressão arterial elevada

•

Função pulmonar reduzida

•

Aumento das taxas de asma

•

Retardo de crescimento no primeiro ano de

Magnitude total de carga ainda a ser quanti cada

vida, ganho acelerado de peso na adolescência Neurodesenvolvimento/efeitos Leve comportamentais (83)  

Moderado a grave

•

De ciência cognitiva moderada/grave

Atraso global do

•

Comprometimento motor

•

Paralisia cerebral

•

Transtorno de dé cit de atenção e

Sequelas comportamentais/psiquiátricas

Efeitos na família, na economia e na sociedade

Di culdades especí cas de aprendizagem,   dislexia, desempenho acadêmico reduzido

Distúrbios da função executiva

desenvolvimento  

•

dependentes da qualidade do cuidado

 

hiperatividade •

Aumento da ansiedade e depressão

Impacto na família

•

Psicossociais, emocionais e econômicos

Impacto nos serviços de saúde

•

Custo da assistência (7) – semi-intensiva e

Intergeracional

In uenciados pela idade gestacional e

contínua

Comuns, variando de acordo com os fatores de risco clínico, incapacidade e condições socioeconômicas

•

Risco de nascimento pré-termo dos lhos

March of Dimes, PMNCH, Save the Children, WHO. Born too soon: the global action report on preterm birth. In: Howson CP, Kinney MV, Lawn JE, eds. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2012.

Figura 1.7 Óbitos e incapacidades globais para recém-nascidos pré-termo em 2010. Blencowe H, Lee ACC, Cousens S et al. Preterm birth–associated neurodevelopmental impairment estimates at regional and global levels for 2010. Pediatr Res 2013;74:17. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

QUADRO 1.3 Fatores de risco para nascimento pré-termo e desfechos insatisfatórios da gestação. Gestação multifetal

Baixo peso antes da gestação

História pregressa de parto pré-termo

De ciência de ácido fólico

Idade materna < 17 ou > 35 anos

Obesidade

Raça negra

Infecção

Baixo nível socioeconômico

Sangramento

Solteira

Anemia

Morte fetal ou neonatal anterior

Estresse tóxico

Três ou mais perdas fetais espontâneas

Falta de suporte social

Anormalidades uterinas

Tabagismo

Insu ciência istmo-cervical

Uso de drogas ilícitas

Predisposição genética

Etilismo

A falta de cuidado pré-natal pode surgir da falta de instituições de saúde, falta de transporte para essas instituições ou falta de recursos financeiros para acesso à assistência, e as condições são frequentemente piores em áreas rurais. Nos países em desenvolvimento, 50% dos nascimentos ainda ocorrem sem um profissional médico capacitado, e as mulheres na África Subsaariana dependem frequentemente de parteiras tradicionais sem treinamento adequado. Proporcionar melhor saúde materna faz parte das United Nations Millenium Development Goals, cujo objetivo é reduzir a taxa de mortalidade materna em três

quartos até 2015, por meio de uma estratégia de contracepção, planejamento familiar e uso de obstetras qualificados (36). Embora essas metas possam não ser alcançadas nos prazos definidos, melhorias significativas já foram feitas, o que nos traz esperança de novas melhorias nos próximos anos.

A FORÇA DE TRABALHO NEONATAL Existem grandes diferenças na forma como os países utilizam os recursos de assistência de saúde para cuidar dos RNs (37). Thompson et al. (37) relataram que o número de pediatras varia de 20/10.000 nascidos vivos no Reino Unido a 144/10.000 nascidos vivos nos EUA. O inverso acontece para médicos de família, com 597 médicos de família/10.000 nascidos vivos no Reino Unido, em comparação com 169 médicos de família/10.000 nascidos vivos nos EUA. Essas variações refletem as diferenças na forma como os profissionais da área de saúde são utilizados e remunerados em diferentes países. Nos EUA, a assistência primária a RNs é realizada por pediatras, enquanto, no Reino Unido, esse serviço costuma ser realizado por médicos de família. De maneira semelhante, os neonatologistas fornecem terapia neonatal de nível II e nível III nos EUA, enquanto fornecem, principalmente, terapia de nível III no Reino Unido. Thompson et al. (37) também relataram que mais recursos de terapia intensiva neonatal não significavam necessariamente menor taxa de mortalidade decorrente do peso ao nascer. Os EUA apresentam alta capacidade de terapia intensiva neonatal, com 6,1 neonatologistas a cada 10.000 nascidos vivos; Austrália, 3,7; Canadá, 3,3; e Reino Unido, 2,7. Para leitos de terapia intensiva, os EUA apresentam 3,3 a cada 10.000 nascimentos; a Austrália e o Canadá, 2,6; e o Reino Unido, 0,67. Essas variações refletem as diferenças na regionalização da terapia, na geografia e na proximidade a instituições de saúde e na organização dos serviços de assistência de saúde. Apesar de haver mais recursos de terapia intensiva neonatal nos EUA, o risco relativo (EUA como referência) de morte neonatal para RNs com menos de 1.000 g foi de 0,84 para a Austrália, 1,12 para o Canadá, e 0,99 para o Reino Unido; para RNs com 1.000 a 2.499 g, o risco relativo foi de 0,97 para a Austrália, 1,26 para o Canadá, e 0,95 para o Reino Unido. A capacidade dos hospitais norte-americanos para cuidar de RNs pré-termo ou enfermos é influenciada pela disponibilidade de médicos especialistas qualificados. O American Board of Pediatrics sub-board of Neonatal-Perinatal Medicine conduziu sua primeira avaliação para certificação em 1975. Em dezembro de 2013, 5.552 neonatologistas receberam a certificação, 60% dos quais possuem 50 a 70 anos de idade, com média de idade de 56,2 anos. A distribuição dos médicos certificados varia muito entre os estados, variando de 0 em Wyoming a 494 na Califórnia (38). A distribuição também não é uniforme quando o número de neonatologistas com certificação é o comparado à população infantil (Figura 1.8; American Board of Pediatrics). A capacidade de cuidar de RNs de alto risco foi ampliada com a introdução de profissionais de enfermagem neonatal (PENs) na força de trabalho, sendo formalizados com certificação no início da década de 1980. Os PENs são enfermeiros registrados que têm especialização e treinamento clínico avançado e desempenham várias atividades complexas. Uma declaração de política da American Academy of Pediatrics Committee of Fetus and Newborn recomendou que a terapia fornecida pelos PENs fosse realizada em colaboração com ou sob a supervisão de um médico, normalmente, um neonatologista (39). Uma pesquisa com 394 PENs nos EUA descobriu que a distribuição do local de prática primária era um hospital comunitário para 54%, um centro médico universitário para 37%, um consultório particular para 5%, e uma organização de gestão de saúde para 4% (40). Era mais provável que esses enfermeiros atuassem com médicos em um contexto de cooperação (41%), supervisionados por um médico (33%) ou em uma prática multidisciplinar incluindo médicos (24%); a prática independente dos PENs foi rara (2%). De maneira semelhante aos neonatologistas, a distribuição dos PENs varia de acordo com a região e frequentemente não atende à demanda. Além disso, devido a fatores que incluem desistência da inscrição em programas, números inadequados de preceptores e planos para que os PENs atualmente em atuação reduzam suas horas de trabalho, existe uma lacuna entre a oferta e a demanda (40-42). Em algumas regiões dos EUA, essa lacuna está sendo preenchida por assistentes médicos* e pediatras que funcionam como médicos hospitalistas da UTI neonatal, sob a supervisão de um neonatologista.

Figura 1.8 Distribuição relativa do American Board of Pediatrics Neonatal–Perinatal Medicine Diplomates por estado, 2013. American Board of Pediatrics. Workforce data 2013–2014. https://www.abp.org/sites/abp/files/pdf/workforcebook.pdf.

NÍVEIS RECOMENDADOS DE CUIDADOS NEONATAIS DA AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS O American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn publicou definições para níveis de cuidado neonatal em 2004 que foram posteriormente atualizadas em 2012 (43). Essas definições atualizadas fornecem termos comuns que podem ser usados para comparar os desfechos, uso de recursos e despesas com assistência de saúde. A nomenclatura padronizada é importante para fins de saúde pública e para profissionais de saúde que fornecem cuidado neonatal e para famílias que tomam decisões sobre o hospital onde será realizado o parto. Além disso, essas denominações nacionais podem estimular uma classificação uniforme nos hospitais, governos estaduais e departamentos de saúde e outras organizações para promover a melhoria do cuidado perinatal. A delimitação de níveis de cuidados e competências recomendadas e os tipos de profissionais de saúde para cada um dos quatro níveis de cuidados são mostrados no Quadro 1.4 (43). É importante observar que todos os locais que realizam partos devem ser capazes de realizar reanimação neonatal em todos os partos, com pelo menos um profissional disponível para ser responsável exclusivamente pelo RN, em conformidade com o AAP Neonatal Resuscitation Program (44). QUADRO 1.4 De nições, competências e tipos de pro ssional de saúde: níveis de cuidados neonatais. Nível de cuidados

Recursos

Tipos de pro ssionala

Nível I

•

Pediatras, médicos de família, enfermeiros e técnicos de

Realiza reanimação neonatal em todo parto

enfermagem Berçário do RN estável

•

Avalia e fornece assistência pós-natal a RNs a termo estáveis

•

Estabiliza e fornece assistência a RNs com 35 a 37 semanas de idade

 

gestacional que permanecem estáveis siologicamente •

Estabiliza RNs enfermos e aqueles com menos de 35 semanas de gestação até a transferência para um nível mais elevado de assistência

Nível II

Recursos do nível I +:

Berçário de cuidados

•

especiais

Equipe de saúde do nível I +:

Fornece assistência a RNs com ≥ 32 semanas de gestação e pesando ≥1.500 g Pediatras, neonatologistas e enfermagem com que apresentam imaturidade siológica ou que estão moderadamente

capacitação neonatal

enfermos com condições cuja resolução espera-se que seja rápida e não existe a previsão de intervenção de especialistas em caráter de urgência  

•

Fornece assistência para RNs em recuperação após terapia intensiva

 

 

•

Fornece ventilação mecânica de breve duração (< 24 h) ou pressão positiva

 

contínua em vias respiratórias ou ambas

•

Estabiliza RNs com menos de 32 semanas de idade gestacional e 100 RNs de muito baixo peso por ano), a odds ratio para óbito aumentou tanto com menor volume como com UTI neonatal de nível inferior (49). Em um estudo de 165 unidades neonatais na Inglaterra, cujos dados contribuíram para um National Neonatal Research Database, a odds ratio para morte neonatal diminuiu em RNs com menos de 33 semanas de idade gestacional internados em uma UTI neonatal de alto volume (50). No entanto, a odds ratio para morte associada com a internação em uma UTI neonatal de nível terciário foi reduzido apenas em RNs com menos de 27 semanas de gestação. Em contrapartida, embora pareça lógico que a experiência derivada do manejo de um grande número de pacientes com condições semelhantes esteja associada a melhores desfechos, um estudo na Vermont Oxford Network (VON) mostrou que o volume de internações explicava apenas 9% da variação na taxa de mortalidade dos RNs de muito baixo peso nos hospitais participantes (51). Além disso, apesar de os RNs com anomalias congênitas serem tipicamente excluídos das investigações dos efeitos da regionalização, estudos sugerem que o parto e os cuidados em um centro perinatal com uma UTI neonatal nível III melhoram os desfechos neonatais e obstétricos dos RNs com anomalias diagnosticadas no pré-natal (52-55). Apesar das evidências que embasam a regionalização perinatal e dos cuidados apropriados ao risco para RNs, mudanças na estrutura e na política de reembolso nas últimas três a quatro décadas levaram a alterações no local de parto para RNs de muito baixo peso. Durante os anos de 1987 a 2008, o número de leitos de cuidados especiais aumentou em 89,2%, enquanto o número de nascimentos nos EUA aumentou apenas em 14,6% (Figura 1.9) (1). Da mesma forma, um estudo retrospectivo de dados das áreas metropolitanas dos EUA durante o período de 1980 a 1995 mostrou que, enquanto os nascimentos aumentaram em 18%, os hospitais com leitos da UTI neonatal aumentaram em 99% e o número de neonatologistas aumentou em 268%, com uma baixa taxa de ocupação para UTI neonatal (56). Mais recentemente, na Califórnia, a proporção de RNs de muito baixo peso e inicialmente manejados em hospitais com alto volume e que forneciam o mais elevado nível de cuidados caiu de 42,5% para 26,5% durante o período de 2005 a 2011 (46). Os dados do Maternal Child Health Bureau mostram que a porcentagem de RNs de muito baixo peso cujo parto ocorre em instalações para partos e RNs de alto risco (Performance Measure 17) ainda está longe de ser a ideal (Figura 1.10). Vários fatores afetam a capacidade de aprimorar os cuidados apropriados ao risco para RNs de muito baixo peso. Nos EUA, existe grande variação nas definições e nos regulamentos dos serviços neonatais e muitas unidades autodesignam o seu nível (57). Fatores clínicos, estruturais e sociais também impactam o local do parto (58). Por exemplo, algumas vezes os partos de RNs de muito baixo peso são prematuros e precipitados, tornando o transporte da gestante inviável. Da mesma forma, mães com um feto que apresenta uma anomalia letal podem se beneficiar de serviços de apoio na sua própria comunidade. A equipe em alguns hospitais não terciários pode acreditar que eles podem manejar de maneira adequada os RNs de muito baixo peso e que sua própria capacidade difere dos dados publicados. Esta situação é agravada pela concorrência entre os hospitais que incentivem a criação de UTIs neonatais que não atendem a todos os critérios para uma unidade terciária. Esta concorrência pode dificultar o transporte materno quando o transporte neonatal está disponível e é eficiente. Por fim, as gestantes podem preferir realizar o parto em um hospital da comunidade com uma equipe conhecida e confiável e pode não concordar com atransferência.

Figura 1.9 Evoluções nos leitos de assistência especial neonatal e nascimentos nos EUA, 1987 a 2008. Berns SD, ed. Toward improving the outcome of pregnancy III: enhancing perinatal health through quality, safety and performance initiatives. Reissued edition. White Plains, NY: March of Dimes Foundation, 2011.

Figura 1.10 National Performance Measure 17: porcentagem de recém-nascidos de muito baixo peso cujo parto ocorreu em locais para partos de alto risco e RNs. Maternal and Child Health. Bureau Title V Block Grant: https://mchdata.hrsa.gov/TVISReports/Charts/PMGMap.aspx?ReportType=NPM&MeasureType=Performance&PMNum=17

Vale notar que, no domínio das especialidades pediátricas, houve progressos na regionalização de cuidados para crianças com programas médicos complexos. Estes têm sido impulsionados pelo sucesso de grandes hospitais infantis regionais e pela escassez de pediatras superespecialistas. Para gestantes e RNs de alto risco, é improvável que ocorra a inversão da “desregionalização” sem requisitos regulamentares impostos pelo estado.

DIFERENÇAS NA ORGANIZAÇÃO E NO ÂMBITO DA ASSISTÊNCIA NEONATAL NO MUNDO DESENVOLVIDO E EM DESENVOLVIMENTO Os países em desenvolvimento dispõem de menos recursos do que os países desenvolvidos e os empregam de maneira bastante diferente. O Quadro 1.5 compara os recursos neonatais categorizados por taxa de mortalidade neonatal (14). Os 75 países com a maior taxa de mortalidade neonatal representam 60% dos nascimentos e 85% dos óbitos neonatais no mundo, mas têm um PIB mediano de 1.045 dólares em comparação com 4.645 e 27.215 dólares em países com taxa de mortalidade neonatal baixa e intermediária, correspondente aproximadamente a baixo, médio e alto rendimentos, respectivamente. Da mesma forma, os gastos do governo com assistência de saúde per capita são de 23 dólares em comparação com 200 e 1.452 dólares, respectivamente. Por conseguinte, existe maior confiança em parteiras tradicionais em países de baixa renda (20%) em comparação com países de média (9%) e alta (0%) rendas. Apenas 60% dos nascimentos em países de baixa renda são realizados com equipe qualificada. Há menos médicos, enfermeiras e parteiras em países de baixa renda (2 médicos/10.000 pessoas da população, 7 enfermeiras e parteiras/10.000 pessoas da população) em comparação com países de renda média (13 médicos/10.000 pessoas da população, 20 enfermeiras e parteiras/10.000 pessoas da população) e alta (29 médicos/10.000 pessoas da população, 57 enfermeiras e parteiras/10.000 pessoas da população). O acesso à assistência de saúde é, portanto, uma questão importante nos países de baixa renda, onde apenas 3% dos nascimentos têm acesso à terapia neonatal intensiva, em comparação com 98% em países de renda média e 100% em países de alta renda. Muitas vezes, também, não há sistemas de transporte que transfiram os RNs com rapidez e segurança para instalações que possam fornecer a assistência de saúde adequada. Não é de admirar que vários países tenham adotado padrões diferentes para limites da viabilidade e reanimação. Enquanto muitos países ricos oferecem como rotina reanimação ativa para os RNs com 24 a 25 semanas de idade gestacional e, algumas vezes, com até 21 semanas de idade gestacional, este não é o caso dos países de baixa renda. QUADRO 1.5 Comparações de desfechos de nascimento, infraestrutura e economia entre os países com taxas de mortalidade neonatal baixa, intermediária e alta.  

 

Grupo de NMR 1,

Grupo de NMR 2,

Grupo de NMR 3,

baixa mortalidade,

mortalidade

alta mortalidade,

NMR < 5

intermediária, NMR NMR ≥ 15 5 a < 15

Desfechos de

Nascimentos

13.261.000

41.378.000

80.123.000

 

Número de países

46

63

75

 

Óbitos neonatais

42.000

437.000

2.589.000

 

Natimortalidade

47.000

436.000

2.159.000

 

Taxa total de fertilidade (mediana)

1,7

2,3

4,3

Fatores contextuais

PIB per capita (US$, mediano)

27.215

4.645

1.045

 

Taxa de alfabetização de mulheres (% da mediana)

99

91

62

100

98

60

nascimento

Serviços de assistência Atendimento quali cado no nascimento, % (mediana) materno-infantil  

Parteira tradicional, % (mediana)

0

9

20

 

Cesariana, % (mediana) (abrangência da mediana)

24

21

4

 

Acesso à assistência em UTI neonatal, % de nascimentos

100

98 (IIQ: 44 a 99%)

3 (IIQ: 2 a 19%)

57

20

7

(mediana)  

Equipe de enfermagem e parteiras a cada 10.000 pessoas (mediana)

 

Número total de enfermeiros e parteiras

8.187.000

6.710.000

3.354.000

 

% do total global de enfermeiros e parteiras

45%

37%

18%

 

Médicos a cada 10.000 pessoas (mediana)

29

13

2

 

Número total de médicos

3.266.000

4.344.000

1.513.000

 

% do total global

36%

48%

16%

1.452

200

23

19

31

41

 

 

 

Recursos do sistema de Gastos do governo com saúde per capita (US$, mediana) saúde  

Despesas privadas de saúde como porcentagem das despesas totais em saúde (mediana %)

 

Assistência o cial ao desenvolvimento (US$) (mediana [intervalo mín./máx.])

 

Para a mãe/RN a cada nascido vivo

–

5 (0 a 428)

24 (5 a 96)

 

Para saúde da criança a cada criança

–

2 (0 a 152)

14 (1 a 51)

Adaptado de Lawn JE, Wilczynska-Ketende K, Cousens SN. Estimating the causes of 4 million neonatal deaths in the year 2000. Int J Epidemiol 2006;35:706. doi: 10.1093/ije/dyl043.

CRIAÇÃO DE INFRAESTRUTURA PARA REDUZIR AS TAXAS DE MORTALIDADE MATERNA E INFANTIL NOS PAÍSES EM DESENVOLVIMENTO O Every Newborn Action Plan (59), Lancet Series on Neonatal Survival (60) e Preterm Birth (61-63) e o Born Too Soon: The Global Action Report on Preterm Birth (15) propõem ações para a definição de políticas, programas e pesquisa por parte de todos os parceiros, dos governos às ONGs para a comunidade empresarial. Estratégias amplas das Metas de Desenvolvimento do Milênio adotadas pelas Nações Unidas incluem a erradicação da pobreza extrema e da fome; a universalização da educação primária especialmente para meninas; promoção da igualdade entre os sexos e a emancipação das mulheres; redução da taxa de mortalidade infantil; melhoria da saúde materna; a luta contra o HIV/AIDS, a malária e outras doenças transmissíveis; garantia de sustentabilidade ambiental; e a criação de uma parceria global para o desenvolvimento. Um pacote de fornecimento de serviços integrados (Figura 1.11) foi proposto para fornecer serviços de assistência médica que abranjam o espectro pré-gestacional ao nascimento e infância. Estima-se que 84% dos óbitos materno-infantis e de pré-termos possam ser evitados em 2025 através de adoção universal de um conjunto básico de intervenções (Quadro 1.6) (14). Como já foi mencionado neste capítulo, um motivo da alta mortalidade em áreas de recursos limitados é o número limitado de profissionais de saúde devidamente qualificados nas maternidades comunitárias (14). O treinamento em cuidados básicos para o RN e reanimação neonatal foi proposto como uma intervenção de baixo custo para reduzir a taxa de mortalidade neonatal. Em 2010, um currículo simplificado e de baixo custo para o ensino de reanimação neonatal em áreas de recursos limitados, Helping Babies Breathe (HBB), foi introduzido por um consórcio liderado pela American Academy of Pediatrics (64). Usando a aprendizagem baseada em habilidades via simulação, orientação por colegas e um plano de ação ilustrado que orienta o cuidado, o HBB tem se mostrado efetivo na redução da taxa de mortalidade neonatal e de natimortalidade (65,66). O sucesso do HBB levou ao delineamento de um programa educativo simplificado, Essential Care for Every Baby (ECEB), com base em princípios do HBB, para ensinar à equipe conhecimentos e habilidades essenciais para a assistência básica ao RN. As diretrizes da assistência básica ao RN incluem reanimação no parto, amamentação precoce e exclusiva, regulação da temperatura, higiene e prevenção de infecções (67). Um estudo que testa a efetividade do treinamento da equipe de parto em comunidades rurais em seis países, usando um programa educativo simplificado e essencial de cuidados com o RN, demonstrou que o ensino de um currículo integrado de cuidados com o RN reduz a taxa de mortalidade perinatal (68).

Figura 1.11 Pacote de fornecimento de serviços integrados para saúde materno-infantil e do recém-nascido. Lawn JE, WilczynskaKetende K, Cousens SN. Estimating the causes of 4 million neonatal deaths in the year 2000. Intern J Epidemiol 2006;35:706. doi: 10.1093/ije/dyl043.

QUADRO 1.6 Estimativa de vidas salvas de prematuros em locais com uma cobertura universal de intervenções Também salva as

Em 2015

Em 2025

Intervenção atingindo 95% de

mães ou outros

cobertura

recém-nascidos

Planejamento familiara

M, SB, N

24

228.000

32

345.000

Corticosteroides antenatais

N

40

373.000

41

444.000

Antibióticos para ruptura prematura de

N

9

85.000

9

101.000

N

5

44.000

5

53.000

Reanimação neonatal

N (SB)

7

65.000

7

77.000

Cuidados com a temperatura

N

15

142.000

16

171.000

Cuidado canguru materno

N

48

452.000

48

531.000

Intervenções implementadas em conjunto

M, SB, N

81

757.000

84

921.000

% mortes evitadas

Vidas salvas

% mortes evitadas

Vidas salvas

membranas pré-termo Avaliação imediata e cuidado básico de todos os recém-nascidos

Observação: as intervenções marcadas com M também irão salvar a vida materna, com SB, evitam natimortalidade e, com N, salvar recém-nascidos que morrem devido a outras causas que não o nascimento prematuro. Observe que a assistência obstétrica também teria um impacto, mas não é estimada separadamente. a Planejamento familiar dimensionado para 60% de cobertura ou para um nível no qual a taxa de fertilidade total seja de 2,5. Lawn JE, Wilczynska-Ketende K, Cousens SN. Estimating the causes of 4 million neonatal deaths in the year 2000. Intern J Epidemiol 2006;35:706. doi: 10.1093/ije/dyl043.

REDES DE MELHORIA DE QUALIDADE NACIONAIS E REGIONAIS Em 2000, o Institute of Medicine (IOM) apontou que cerca de 98.000 pessoas morrem a cada ano como resultado de erros médicos que ocorrem nos hospitais (69). Os relatórios “To Err Is Human” e “Crossing the Quality Chasm” serviram para estimular os esforços nacionais e locais para melhorar a assistência de saúde nos hospitais dos EUA (69,70). Os relatórios do IOM chamam a atenção para os problemas dos erros médicos e criaram um construto para emergir como um sistema de saúde mais seguro e igualitário definindo a assistência de saúde ideal como segura, efetiva, centrada no paciente, oportuna, eficiente e equilibrada. Em 2008, Don Berwick, o então presidente e CEO do Institute for Healthcare Improvement (IHI), com a alegação de que uma mudança efetiva no sistema de saúde precisa ocorrer no continuum da assistência, apresentou o “Triple Aim” com três metas interdependentes de assistência médica: 1. Melhorar a experiência individual da assistência médica 2. Melhorar a saúde das populações 3. Reduzir os custos per capita da assistência para as populações. Berwick argumentou que os objetivos de melhoria precisam incluir essas três metas. Por exemplo, reduzir os custos per capita para as populações sem levar em consideração sua saúde poderia levar à subutilização sistemática. Alternativamente, reduzir os custos per capita, ao mesmo tempo que se mantém a saúde, garantiria a sustentabilidade do sistema de saúde e potencialmente criaria recursos para melhorar a saúde global da população (71).

Melhoria da assistência neonatal Variações na prática (72) e nos desfechos (73,74) são bem documentadas na assistência neonatal. A existência de variação e a alta taxa inaceitável de complicações evitáveis relacionadas à assistência de saúde (p. ex., infecções na corrente sanguínea associadas ao cateter central) criaram um incentivo para a criação de medidas de melhorias da qualidade locais, estaduais e nacionais. A VON é a organização de aprimoramento mais bem conhecida e implantada, que começou na década de 1980 como uma organização sem fins lucrativos “com o objetivo de melhorar a qualidade e a segurança dos cuidados médicos para RNs e suas famílias por meio de um programa coordenado de pesquisa, orientação e melhoria de qualidade” (75). Ao longo dos anos, a VON cresceu e atualmente engloba mais de 800 UTI neonatais em todo o mundo. A VON inclui medidas colaborativas que têm como foco tópicos específicos, abrangendo infecções e doenças pulmonares crônicas (76) e fornece feedback sobre o processo e os indicadores de desfechos. Os centros participantes coletam dados de RNs com muito baixo peso e também podem coletar dados para todos os RNs tratados. Os centros são capazes de comparar seus processos e desfechos com os de outras unidades semelhantes. A VON fornece desfechos ajustados ao risco para que os centros participantes comparem o desempenho de suas unidades. O ajuste do risco permite aos centros compararem os desfechos responsáveis pela heterogeneidade entre RNs (p. ex., comorbidades). Este processo permite que as diferenças nos desfechos sejam mais bem atribuídas a variações na prática (77). São apresentadas às instituições desfechos reais ou observados (p. ex., mortalidade) versus o que seria previsível de ocorrer com base no perfil nosológico dos pacientes. Este feedback permite às instituições identificarem áreas a serem aprimoradas (75).

Colaboradores estaduais Nos EUA, todos os estados estão criando PQCs para melhorar a assistência fornecida aos RNs/lactentes por meio do aprimoramento dos processos e das práticas clínicas baseadas em evidências. PQCs incluem liderança hospitalar, pediatras e neonatologistas, obstetras e perinatologistas, parteiras, enfermeiras e a equipe do departamento de saúde estadual. Os colaboradores estaduais são especialmente posicionados para atrair as partes interessadas locais e estaduais a fim de melhorar a assistência de saúde neonatal e abordar questões que possam ser exclusivas em seus ambientes locais. Em 2014, 33 estados tinham colaboradores perinatais. Medidas no âmbito estadual têm sido efetivas na resolução de problemas específicos, tais como infecções da corrente sanguínea (ICS) associadas a cateter central (78) e, em alguns estados, as medidas de coleta de dados permitiram comparações de desfechos no local de mudança do sistema de base estadual (p. ex., desregionalização) (46). Não há dúvida de que a assistência de saúde a fornecida nas UTIs neonatais é mais segura hoje do que era há relativamente pouco tempo; no entanto, continua a existir uma oportunidade significativa para diminuir a variabilidade no atendimento e melhorar os desfechos para essa população vulnerável.

MEDIDAS INTERNACIONAIS PARA A MELHORIA DA QUALIDADE Muitos países em todo o planeta lançaram medidas nacionais e internacionais semelhantes com o objetivo de melhorar a qualidade da assistência de saúde aos RNs, e vários países criaram redes nacionais de avaliação comparativa dos desfechos neonatais. A International Network for Evaluating Outcomes (iNEO) é composta por nove países (Austrália, Canadá, Israel, Japão, Nova Zelândia, Espanha, Suécia, Suíça, Reino Unido) que reúnem dados populacionais de suas redes nacionais para a comparação internacional dos desfechos neonatais para avaliação comparativa e melhoria da qualidade (79). A aprendizagem com outros países produziu muitos benefícios e levou ao desenvolvimento de várias iniciativas importantes, tais como cuidado canguru (80) e cuidados integrados à família (81), que levaram a desfechos do paciente significativamente melhores. O Canadá foi pioneiro na iniciativa Evidence-based Practice for Improving Quality (EPIQ) cujo objetivo é o uso de processos mais objetivos e baseados em evidências para a melhoria da qualidade e demonstrou 32% de redução do risco de infecção hospitalar e redução de 15% na displasia broncopulmonar em um ensaio controlado e randomizado do agrupamento de 12 UTIs neonatais (82). Esta foi seguida de sua implementação em um nível nacional, que resultou em redução de 37% no risco ajustado para desfechos adversos compostos (definidos como morte ou qualquer uma das cinco principais morbidades, incluindo infecção nosocomial, enterocolite necrosante, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular grave, retinopatia da prematuridade) para RNs com menos de 29 semanas de idade gestacional no Canadá (83). A EPIQ foi agora adotada por muitos hospitais na Ásia, na Europa e na América do Sul.

DESPESAS COM ASSISTÊNCIA DE SAÚDE E A ECONOMIA DO CUIDADO NEONATAL Despesas com saúde nos EUA Os EUA gastam mais per capita em assistência de saúde do que qualquer outro país industrializado membro da OCDE. Em 2011, os EUA gastaram cerca de US$ 7.200 por pessoa em saúde, quase o dobro da segunda maior nação, Suíça, que gastou US$ 4.300 por pessoa. Os EUA lideram outros países da OCDE na proporção do PIB gasto com saúde, com a porcentagem mais baixa de fundos públicos gastos em saúde anualmente. No entanto, quando comparados com outros países da OCDE, o investimento dos EUA na saúde produz resultados irregulares, ficando atrás de outros países da OCDE em muitos indicadores de saúde, incluindo a mortalidade infantil, apresentando a maior taxa populacional entre os países da OCDE sem cobertura de saúde (84). Em 2012, as despesas agregadas com saúde dos EUA chegaram a US$2,8 trilhões e representaram 17,2% da economia dos EUA (85). Empresas, famílias e outros locais privados foram responsáveis por 56% das despesas, em comparação com os governos federal e estadual, que representaram 44%. A maior parte das despesas com saúde dos EUA é atribuída a assistência hospitalar (31%) e serviços profissionais, incluindo médicos (27%) (Figura 1.12). Em 2012, todas as facetas das despesas com saúde cresceram, com exceção dos investimentos em pesquisas não comerciais, que caíram 3,1% (85).

Despesas com assistência ao recém-nascido e prematuridade É difícil estimar as despesas nacionais com saúde para a prestação de cuidados a RNs. Uma análise dos dados de faturamento de um hospital nacional realizada pela Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) estimou os custos desse hospital em US$12,2 bilhões para os 3,8 milhões de nascimentos que ocorreram em 2011. AHRQ também estimou que os 321.000 RNs prétermo representaram 57% desses gastos com RNs. Como esperado, a maioria dos RNs pré-termo foi responsável pelas maiores despesas. Em 2011, RNs com peso inferior a 1.500 g representaram apenas 1,3% dos nascimentos, mas US$3,7 bilhões (30%) das despesas ou US$76.700 por RN em média (Quadro 1.7) (86). Vale notar que tais estimativas de custo provavelmente subestimam os custos reais, visto que incluem apenas os custos hospitalares, e não os honorários dos profissionais.

Figura 1.12 Despesas com saúde nos EUA. Martin AB, Hartman M, Whittle L et al. National health spending in 2012: rate of health spending growth remained low for the fourth consecutive year. Health Aff (Millwood) 2014;33(1):67. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

O verdadeiro custo da prematuridade, além da internação para o parto, é mais difícil de avaliar. Em 2007, o relatório do IOM “Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention” estimou despesas anuais relacionadas ao nascimento pré-termo em US$ 26,2 bilhões em 2005, as quais, após ajuste de acordo com a inflação, equivaliam a US$ 31,7 bilhões em 2014. Mais da metade das despesas anuais é gasta com cuidados maternos por ocasião do parto (US$ 2,3 bilhões) e com a internação dos RNs (US$ 20,4 bilhões). O IOM também estimou outros custos diretos da prematuridade, incluindo serviços de intervenção precoce (US$ 700 milhões), educação especial (US$1,3 bilhão), e custos indiretos de produtividade perdida (US$6,9 bilhões; Quadro 1.8). O IOM sugere que as estimativas são provavelmente conservadoras, porque só incluem custos durante o tempo de vida para quatro condições (paralisia cerebral, retardo mental, comprometimento visual e perda auditiva) (87, 88).

Pagamento por cuidados com o recém-nascido Em 2011, 48,7% dos partos foram pagos por seguros de saúde privados, 44,7% por programas estaduais do Medicaid, 3,6% foram particulares e 3,0% por outras fontes (p. ex., Tricare). A partir de 2008 a 2011, a proporção de nascimentos pagos pelo Medicaid cresceu de 40,5% para 44,7% (86). Existem variações substanciais de acordo com o estado em partos pagos pelo Medicaid, variando de 69% em Louisiana a 24% no Havaí (89). Atualmente, o Medicaid, também conhecido como Título XIX da Social Security Act, é o maior e único programa de assistência de saúde para os RNs. O programa, que começou em 1965, foi criado para fornecer cobertura a indivíduos de baixa renda, mulheres, crianças e idosos (90). Desde a sua criação, o Medicaid se expandiu e agora cobre mais de 61 milhões de norteamericanos, representando US$ 415 bilhões em despesas anuais. Quando comparadas a outras populações cobertas pelo Medicaid, as crianças representam uma parte relativamente pequena do total das despesas do Medicaid; no total, as crianças representam 49% dos segurados pelo Medicaid e 21% das despesas (91). A importância do programa como uma rede de segurança para as populações carentes tem sido evidente durante o declínio na economia dos EUA. A recente “grande recessão” de 2007 a 2009 coincidiu com aumento do desemprego e da pobreza infantil, mas não houve aumento do número de crianças sem cobertura nos EUA. O delineamento do programa, bem como investimentos adicionais do American Recovery and Reinvestment Act, assegurou que o Medicaid pudesse fazer a cobertura de mais crianças (92). A participação do Medicaid na cobertura de uma grande proporção de RNs também significa que o programa tem a possibilidade de gerir a qualidade da assistência prestada por meio de incentivos e sanções, conhecido como pagamento por desempenho. Por exemplo, o Patient Protection and Affordable Care Act (PPACA) determinou que o Medicaid não pagasse por determinadas infecções associadas ao hospital, incluindo infecções da corrente sanguínea associadas a cateter central (93).

Outro programa federal que é crucial para os RNs é o Maternal Child Health Grant, também conhecido como Título V da Social Security Act. Em oposição ao Medicaid, que é um programa de elegibilidade, o Título V é um subsídio que fornece um montante fixo aos estados para a saúde materno-infantil. O programa foi promulgado em 1935 e fornece financiamento para mães e lactentes, e tem um foco específico nas crianças com necessidades especiais. Combinando tanto as contribuições federais e estaduais com o programa, um total de US$6 bilhões é gasto por ano com atividades do Título V. O programa especifica que, pelo menos, 30% sejam gastos com serviços de cuidados primários e prevenção para crianças e, pelo menos, 30% sejam alocados para os serviços para crianças com necessidades especiais de assistência de saúde (94). QUADRO 1.7 Duração média de internação do recém-nascido e custos hospitalares de alguns desfechos clínicos, 2011. Duração

Custos hospitalares

média da

Média dos custos

agregados (milhões

Desfechos

Contagem

Porcentagem

estadia (dias)

hospitalares (US$)

de US$)

Todos os nascidos vivos no hospital

3.800.000

100,0

3,4

3.200

12.200

Pré-termo

321.900

8,5

14,3

21.500

6.900

Baixo peso ao nascer

231.900

6,1

17,7

27.200

6.200

Peso < 1.500 g

49.300

1,3

42,6

76.700

3.700

Peso ≥ 1.500 g

181.500

4,8

10,9

14.000

2.500

Síndrome de angústia respiratória

75.100

2,0

31,3

55.000

4.100

Óbito após o nascimento

10.900

0,3

7,4

28.600

300

Observação: As categorias para recém-nascidos pré-termo, recém-nascidos de baixo peso e síndrome de angústia respiratória sobrepõem-se e não são mutuamente exclusivas. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP), Nationwide Inpatient Sample (NIS); Kowlessar NM et al. Hospital Stays for Newborns, 2011. HCUP Statistical Brief #163, Agency for Healthcare Research and Quality, Editor 2013, Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality, 2013. QUADRO 1.8 Estimativas de custos agregados e individuais associados à prematuridade em 2014. Custos de assistência de saúde

Outros custos

Do nascimento até a idade de 6 anos ou mais   Agregado

5 anos

Educação

Perda de

Intervenção

especial (4

produtividade

(4DDs*)

Total

precoce

DDs*)

(4 DDs*)

Parto materno

Total

US$ 19.200

US$ 1.200

US$ 20.400

US$ 700

US$ 1.300

US$ 6.900

US$ 2.300

US$ 31.700

US$ 37.800

US$ 2.300

US$ 40.200

US$ 1.500

US$ 2.600

US$ 13.600

US$ 4.600

US$ 62.400

(milhões) Por recém-nascido (dólares) Institute of Medicine Committee on Understanding Premature Birth and Assuring Healthy Outcomes, Behrman RE, Butler AS, eds. The National Academies Collection: reports funded by National Institutes of Health. Preterm birth: causes, consequences, and prevention. Washington, DC: National Academies Press (US) National Academy of Sciences, 2007. *4 DDs = as quatro incapacidades do desenvolvimento (paralisia cerebral, retardo mental, perda auditiva, comprometimento visual).

Patient Protection and Affordable Care Act Em março de 2010, essa lei foi aprovada. A promulgação da PPACA representou a maior mudança do sistema de assistência de saúde dos EUA desde a promulgação do Medicaid e Medicare nos anos 1960. A premissa básica da PPACA é expandir a cobertura da assistência de saúde por meio da expansão do Medicaid para grupos anteriormente não elegíveis (p. ex., adultos sem filhos) por meio da criação de permutas de seguros de saúde federal e estadual e da cobertura obrigatória. Vale observar que a

PPACA também criou padrões para a cobertura que têm implicações para os RNs pré-termo. Antes dessa lei, estabelecer tetos para despesas anuais e vitalícias não era incomum, especialmente as apólices de seguro individuais (ou seja, não arcado pelo empregador). A PPACA eliminou os tetos para cobertura, garantindo que não seja negada cobertura a qualquer pessoa para condições preexistentes e garantindo a cobertura para assistência obstétrica (95). Se a PPACA terá ou não um impacto benéfico na saúde materno-infantil será avaliado ao longo do tempo. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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_____________ *N.R.T.: Não existe, no Brasil, este profissional de saúde.

INTRODUÇÃO Desde 2015, há aproximadamente 1.100 unidades de terapia intensiva (UTI) neonatal nos EUA e 40 no Canadá. Há atualmente mais de 5.000 neonatologistas credenciados pelo conselho e muito mais pediatras que estão praticando a neonatologia (1). A esse valor, somamos o crescente número de profissionais de enfermagem neonatal, que contribuem substancialmente para os cuidados centrados no recém-nascido (RN) doente. Ao longo do tempo, a definição de níveis de cuidado neonatal tem sido revisada, de maneira que agora existem quatro níveis: Nível I (básico), Nível II (especializado), Níveis III e IV (com subespecializações – abrangendo várias subespecialidades com interface com a neonatologia). Cada um desses níveis de cuidado tem competências bem-definidas e requisitos da equipe da unidade para as UTIs neonatais que fornecem a assistência (2). Atualmente, para que sejam bem-sucedidos no fornecimento de assistência à mãe e ao lactente, muitos hospitais precisam ter recursos plenos. Avanços na tecnologia e padrões variáveis na demografia da comunidade têm tornado obrigatórios serviços perinatais remodelados e de última geração, principalmente, nas UTIs neonatais. Embora tenham progredido as questões específicas de planejamento, antes episódicos e hoje baseados em evidências, a declaração de missão básica que governa o desenvolvimento e o remodelamento de uma UTI permanece a mesma: a prestação de assistência de alta qualidade e mais humanitária, que inclua: • •

Assistência que respeite a diversidade racial, étnica, cultural, religiosa e socioeconômica das famílias e da equipe Educação, informações e apoio emocional

• •

Acesso aos tratamentos efetivos mais atuais Planos terapêuticos integrados, enfatizando a coordenação no continuum da assistência

• •

Incentivo ao apoio e à participação dos familiares Prestação de cuidados neonatais modernos, integrados e centrados nas famílias (3).

Quando se chega ao consenso em torno de uma declaração de missão, podem-se definir e aplicar metas e objetivos específicos para a população local, para as práticas assistenciais e competição. A definição dessas metas é a primeira etapa para a tomada de decisões sobre a capacidade de leitos, tipos de equipamento necessário e alterações nas práticas assistenciais. As metas e os objetivos devem ser mensuráveis (p.ex., taxas de sobrevida e morbidade em comparação com os padrões regionais e nacionais, experiência e rodízio dos profissionais, pesquisas de satisfação dos pais, custo por paciente-dia) e realistas, de modo que o valor global do projeto possa ser comparado com as projeções de custos iniciais e revisado de maneira contínua após a conclusão da construção da UTI neonatal. Para que as metas anteriores sejam alcançadas, é necessária uma abordagem do conceito de equipe.

AS EQUIPES A equipe de planejamento estratégico A equipe de planejamento estratégico continuará a desenvolver a visão e as metas que levaram à decisão de realizar uma nova unidade. Os membros da equipe devem incluir, no mínimo, um administrador, um neonatologista e um gestor de enfermagem. Este grupo será responsável pela revisão das informações sobre utilização e demografia (obtidas das agências de planejamento e saúde estaduais e municipais, dos planos de saúde e dos setores de epidemiologia estatística) a fim de definir a área de serviço e o número apropriado de leitos para a UTI. O número total de dias de UTI neonatal para uma região definida aproxima-se de 1,25 paciente-dia por nascido vivo – se uma região tiver 10.000 nascidos vivos por ano, ela gerará cerca de 13.000 pacientes-dias de UTI neonatal, ou um número médio de 35 RNs com estadia média de 20 a 25 dias. A equipe de planejamento estratégico também deve realizar cálculos básicos acerca da contratação de pessoal, principalmente se a unidade for um serviço novo no hospital. De acordo com a composição da população de pacientes, os padrões gerais de pessoal podem exigir até quatro a seis enfermeiros e dois funcionários de apoio (incluindo administração da enfermagem, terapia respiratória, terapia do desenvolvimento, assistência social, secretário da unidade e secretário da manutenção) por turno para cada 10 RNs no censo médio diário. A equipe de planejamento estratégico deve avaliar o impacto da UTI neonatal nova ou reformada em outros departamentos do hospital, especialmente os serviços de obstetrícia, manutenção e suprimento, laboratorial e almoxarifado.

A equipe de planejamento nanceiro Esse grupo é composto pelos diretores financeiro e operacional do hospital, gestora de enfermagem e quaisquer outros indivíduos que representem áreas do hospital cujos orçamentos serão afetados. Além disso, a equipe de planejamento financeiro deve utilizar consultores que estejam familiarizados com o processo de reembolso e codificação que, por fim, afetará a saúde financeira final do projeto.

A equipe de assistência Este grande grupo representa os cuidadores na UTI neonatal. Esses indivíduos abrangem as seguintes disciplinas: neonatologia, gestão e equipe de enfermagem, terapia respiratória, assistência social, farmácia, laboratório, radiologia, controle de infecções, nutrição e manutenção. Também é essencial que os pais façam parte dessa equipe. A reavaliação das práticas de assistência atuais utilizando, quando possível, informações baseadas em evidências irá garantir uma abordagem de ponta. O objetivo é fornecer uma assistência excelente para os RNs, um bom ambiente de trabalho para os profissionais e integração das famílias.

A equipe do projeto Quando forem alcançadas as metas iniciais do projeto, um grupo de arquitetura deve ser selecionado e contratado. A empresa de arquitetura escolhida deve ter todos os especialistas de engenharia e design de interiores necessários, bem como um representante de equipamentos e planejador de enfermagem neonatal. Toda a equipe de arquitetura deve estar familiarizada com as mais recentes tendências em projetos de UTI neonatal e os princípios científicos que fundamentam o processo de desenho. Uma vez escolhido, o grupo de arquitetura e a equipe de planejamento estratégico desenvolvem um cronograma para o planejamento e a construção da nova unidade ou remodelamento da unidade existente (3).

VISITAS A UNIDADES A visita a outras UTIs neonatais pode ser um investimento valioso por muitas razões, independentemente de se estar planejando uma reforma ou nova construção. As visitas oferecem uma análise em primeira mão das características de concepção que tenham ou não funcionado. O objetivo típico de uma visita durante os estágios iniciais de planejamento é estimular e avaliar ideias. Muitas equipes de UTIs neonatais acham útil ter uma visão geral das outras unidades no processo e continuarem suas visitas durante vários estágios do planejamento e da construção (3).

QUESTÕES ESPECÍFICAS DO PROJETO Localização dentro do hospital A UTI neonatal deve ser uma área distinta dentro da instalação e, se possível, estar próxima da unidade de pré-parto e sala de parto. Se os serviços estiverem em andares separados, será necessário um elevador adjacente às unidades que seja utilizado apenas para o serviço entre as salas de pré-parto e parto e a UTI neonatal. Uma sala de reanimação completamente equipada ou uma área de reanimação em cada sala de parto é necessária. Muitas UTIs neonatais, sobretudo em hospitais de pequeno ou médio porte, compartilham equipe e responsabilidades com o berçário normal ou UTI pediátrica. Quando essas áreas são contíguas, boa parte do espaço de apoio (p.ex., sala de repouso de familiares, armários dos profissionais, armazenamento de equipamento) pode ser compartilhada, e as oportunidades para que as equipes se auxiliem são aumentadas. Os padrões de tráfego dos RNs que deixam a UTI neonatal para procedimentos devem ser identificados e corredores privados criados sempre que possível, de modo que os RNs enfermos e seus assistentes não precisem utilizar áreas públicas.

Considerações de segurança A UTI neonatal deve ser elaborada como um componente de um programa de segurança global que garantirá a segurança física dos RNs, das famílias e da equipe e reduzirá os riscos de sequestro. O número de entradas e saídas deve ser limitado e a(s) estação(ões) de controle devem permitir a visualização direta de todos os visitantes, A necessidade de segurança precisa ser equilibrada com a necessidade de conforto e privacidade. A nova tecnologia, que inclui câmeras e outros sistemas de detecção eletrônicos, garantirá uma experiência segura, embora acolhedora, na UTI neonatal. As saídas de emergência devem ser planejadas cuidadosamente no projeto inicial e demarcadas claramente, bem como a localização dos extintores de incêndio. O Corpo de Bombeiros deve receber a primeira versão do projeto, de modo que quaisquer problemas sejam corrigidos logo.

Área de recepção e espaço de apoio aos familiares Com a ênfase adicional na assistência centrada na família, a área de recepção formará a primeira impressão da UTI neonatal para a família. O tamanho e o layout da área frequentemente dependem não apenas do tamanho da UTI neonatal, mas de sua própria

cultura individual. As formas de se comunicar com um membro da equipe da UTI neonatal devem ser fornecidas na área da recepção. Se possível, deve haver uma pessoa do hospital responsável por essa mesa da recepção. Além da área da recepção, uma sala de estar para os familiares deve ser criada, fornecendo assentos que sejam confortáveis, mas não predisponham ao sono à noite. Essa sala de estar deve conter televisão, material de leitura para os familiares e uma caixa de brinquedos para as crianças. Pode ser fornecido acesso à Internet por meio de uma estação de computadores na área da sala de estar dos familiares e deve haver espaço para os familiares guardarem seus objetos de valor. Devem ser disponibilizados banheiros e telefones próximos. Além de espaços generosos à beira do leito e na sala de estar das famílias, os pais precisam de espaço para permanecer à noite, reunir-se em particular com a equipe para debater os problemas do RN ou lamentar-se e para amamentar. De acordo com o tamanho da UTI neonatal e suas práticas locais, algumas dessas funções podem ser combinadas, mas nenhuma deve ser ignorada. O aleitamento materno dos RNs prematuros ou doentes é mal acomodado em muitas UTIs neonatais existentes. As mães devem ser capazes de amamentar seus RNs à beira do leito sem comprometer sua privacidade. A criação de uma sala individual para os familiares já alivia a necessidade de salas adicionais para aleitamento. No entanto, se não for um modelo de sala individual, serão necessárias áreas privadas para a ordenha de leite materno.

Sinalização A localização e o conteúdo das placas de sinalização muitas vezes são menosprezados durante o planejamento de uma UTI neonatal. Devem-se considerar os padrões de tráfego das famílias e do público desde a(s) entrada(s) do hospital e utilizar as placas para conduzi-los claramente até a UTI neonatal. As informações nas placas devem ser apresentadas calorosamente, de uma forma que deixe as famílias se sentirem bem-vindas, em vez de severamente, de uma forma que as fizesse se sentirem estranhas ou invasoras.

Con guração das unidades As UTIs neonatais mudaram de configurações do tipo “enfermaria” para módulos especializados, com dois leitos e agora para o quarto com um leito. Esse modelo é agora o mais popular, visto que as famílias desejam acesso contínuo a seus RNs e desejam ficar ao lado do leito, mas isso aumenta o potencial de isolamento tanto dos familiares como dos cuidadores. Os quartos têm de ser grandes o bastante para que os pais possam ali dormir. Recursos de armazenamento e comunicação precisam ser modernizados para que cada quarto seja autossuficiente. A área do espaço familiar deve incluir uma cadeira reclinável adequada para o método canguru ou contato pele a pele, uma cama para os pais, tomadas suficientes para dispositivos eletrônicos e espaço adequado para armazenamento. Certos princípios podem ser estabelecidos para todos os planos da área de assistência direta de pacientes, independentemente da escolha de um modelo com uma sala grande com vários leitos, múltiplos boxes menores ou quartos particulares. Primeiro, cada leito do paciente precisa ter espaço suficiente para que as famílias permaneçam por longos períodos sem interferir nos afazeres da equipe. Segundo, cada leito do paciente precisa ter luzes, entrada de dados e sistemas de comunicação individualizados. Terceiro, os padrões de tráfego precisam ser bem planejados, com passagens de largura suficiente para acomodar equipamentos diagnósticos e profissionais. As funções da enfermagem devem ser separadas da beira do leito sempre que possível. Deve haver espaço adequado tanto para assistência direta dos pacientes como para assistência não direta dos pacientes (prontuários, relatórios, chamadas telefônicas).

Necessidades de espaço O espaço completo do RN inclui área útil, corredor, espaço de armazenamento e áreas disponíveis que permitam os móveis necessários. As UTIs neonatais foram historicamente subdimensionadas, mas agora os horizontes estão se expandindo para acomodar novas práticas (principalmente aumentar o acesso dos pais). Há dois métodos para definir a área útil/leito. O primeiro método recomenda um mínimo de 11 metros quadrados para quartos com vários leitos e 15 metros quadrados para quartos com um leito, excluindo estações para lavar as mãos, colunas e corredores. Deve haver um corredor adjacente a cada espaço do RN com uma largura mínima de 120 cm; Além disso, um corredor adjacente de, pelo menos, 240 cm permitirá a passagem de equipamentos e da equipe. O segundo método utiliza a área por leito. No passado, recomendavam-se 14 a 18,5 metros quadrados de área bruta por leito. Atualmente, a recomendação aumentou para 56 a 75 metros quadrados de área por leito, que incluem áreas de assistência ao paciente, espaço de escritório, espaço de apoio e espaço necessário para banheiros.

Espaço de apoio geral O espaço de apoio geral inclui áreas de utilidade limpas e de expurgo, armazenamento de equipamento médico e serviços de gerenciamento da unidade. No expurgo são armazenados materiais contaminados que posteriormente serão eliminados. Essa sala contém um balcão e uma pia para lavar as mãos com torneira automática e separada da pia de utilização para material contaminado. A pia para lavar as mãos é controlada por um mecanismo de sensor automático. A localização da área de expurgo deve ser pensada de maneira que os materiais a serem eliminados não passem pela área de atendimento ao RN. O expurgo deve ter um sistema de ventilação com pressão de ar negativa. A disposição de um espaço para os prontuários também está incluída no

espaço de apoio geral. A tecnologia nesta área precisa ser modernizada a fim de permitir prontuários eletrônicos e manter a confidencialidade do paciente. As áreas de armazenamento devem ter um número generoso de tomadas elétricas e prateleiras, de modo que dispositivos operados por bateria possam ser recarregados.

Áreas gerais de armazenamento É necessário um sistema de armazenamento em três zonas. A primeira área de armazenamento é o almoxarifado central. A segunda área de armazenamento é a sala limpa descrita anteriormente. Materiais usados diariamente (fraldas, fórmulas, roupas de cama, aventais hospitalares, livretos informativos) são armazenados nesse local. O espaço alocado para o equipamento de cada RN deve ter 1,6 metro quadrado por RN em cuidado intermediário e 2,8 metros quadrados por RN em cuidado intensivo. A terceira zona é para itens usados frequentemente no leito do RN. Ainda, o armário deve ter 1,7 metro quadrado por RN em cuidado intermediário e 2,2 metros quadrados por RN em cuidado intensivo.

Área de lavanderia Recomenda-se incluir uma sala de lavanderia separada onde as roupas, fraldas de pano e brinquedos do RN utilizados na UTI neonatal sejam limpos. Deve ser fornecido um espaço para lavadora e secadora de categoria comercial, com a secadora ventilada por uma parede externa.

Espaço de apoio para serviços auxiliares Deve-se reservar um espaço separado para preparo de fórmulas e aditivos para o leite materno e fórmulas. Essa sala deve possibilitar o armazenamento de material, fórmulas e leite materno congelado e refrigerado. Para reduzir a contaminação, o sistema de ventilação deve ter a filtragem mínima de 90% com base nos padrões da American Society of Heating, Ventilation, and Air Conditioning Engineers* ou ter um sistema de filtragem de ar de alta eficiência na separação de partículas (HEPA). Toda a água usada no preparo de alimentos deve estar de acordo com as normas federais e ser comercialmente estéril. Outras áreas para serviços auxiliares, como terapia respiratória, laboratório, farmácia, radiologia e terapia motora e do desenvolvimento. Embora não seja solicitado às farmácias que utilizem uma capela de fluxo laminar para preparar medicação oral, recomenda-se a inclusão de uma ao escolher os equipamentos. A capela de fluxo laminar impede a contaminação das amostras biológicas. O equipamento deve incluir uma lâmpada UV-C germicida para esterilizar a estrutura e o conteúdo quando fora de uso.

Quarto(s) de transição familiar O(s) quarto(s) dos familiares do RN devem estar adjacentes à UTI neonatal, permitindo que os familiares e o RN tenham um espaço privado de convivência. O(s) quarto(s) deve(m) ter uma pia, um sanitário, um chuveiro, chamada de emergência e ligação com a equipe da UTI neonatal. As instalações para dormir devem incluir, pelo menos, uma cama para os pais e espaço suficiente para o RN e todo o equipamento necessário. A disponibilidade de quartos para os familiares do RN estimula os pais a pernoitarem e propicia uma transição melhor para o domicílio familiar. Se a configuração da unidade incluir apenas leitos para um único paciente, os quartos de transição familiar podem não ser necessários.

Espaço de apoio à equipe O espaço de apoio à equipe deve atender às necessidades profissionais, pessoais e administrativas de maneira eficiente. São necessários: armários, uma sala de estar, instalações sanitárias e quartos de plantão. Algum espaço para preparar os prontuários, especialmente para a equipe de enfermagem e terapia respiratória, precisa ser alocado dentro dessa área. Deve-se reservar espaço adicional, sobretudo para a preparação dos prontuários e conversa dos médicos e enfermeiros supervisores, ao lado da área de assistência dos pacientes. Os sistemas de comunicação (telefone, terminal de computador, impressora) que ligam a UTI neonatal com o laboratório, farmácia e almoxarifado do hospital geralmente também se situam nessa área. Várias disciplinas devem ter escritórios administrativos imediatamente adjacentes à UTI neonatal, como assistência social, chefia médica e de enfermagem e terapia respiratória e do desenvolvimento. Quando o apoio aos pais ou equipe de pesquisa participam ativamente das atividades da unidade, também precisam de espaço de escritório nas proximidades. Quartos de plantonistas e uma sala de conferência devem estar situados dentro do complexo, com telefones e computadores, incluindo a transmissão digital de exames radiológicos e banheiros com chuveiro.

Controle de infecções e lavagem das mãos A higiene das mãos é o componente principal na prevenção e na redução de infecções na UTI neonatal. Uma pia para lavar as mãos com torneira automática deve ser fornecida a, pelo menos, 20 pés de cada leito do RN em quartos com vários leitos e em cada quarto do paciente quando forem fornecidos quartos individuais aos familiares. As pias para lavar as mãos não devem estar mais próximas do que 90 cm do leito do RN, suprimento ou área de trabalho/balcão, a menos que seja fornecido um protetor antirrespingos. As pias para lavar a mãos devem ser grandes o suficiente para controlar os respingos e evitar água empoçada. Devem ser fornecidos: espaço para instruções sobre lavar as mãos, sabonete e toalheiro e um temporizador para controlar o tempo exigido de lavagem das mãos de “três minutos”. As pias devem ser grandes e profundas de maneira que uma lavagem

cirúrgica plena possa ser realizada com respingos mínimos. As paredes e o assoalho em sua volta devem ser revestidos com superfícies de fácil limpeza. As pias de porcelana costumam ser mais atraentes e de uso mais silencioso do que as de aço. As torneiras devem operar sem a necessidade de tocá-las; e o sabão, material para secar as mãos e recipientes de lixo devem estar bem acessíveis. Esses cestos de lixo devem ser concebidos para evitar contaminação cruzada, ser limpos facilmente e minimizar a produção de ruídos. Pelo menos algumas pias devem estar disponíveis para crianças e indivíduos com necessidades especiais. Sinais em cima de cada pia devem conter instruções escritas e ilustradas sobre como lavar as mãos. Dispensers de álcool gel devem ser colocados em todos os locais dentro e ao redor da UTI neonatal de maneira que possa ser utilizado pela equipe e pelos familiares. Conforme mencionado, o especialista em controle de infecções é um membro importante da equipe do projeto durante a discussão do layout da UTI neonatal e a escolha do acabamento das superfícies.

Iluminação O planejamento de iluminação apropriada para a UTI neonatal exige análise das necessidades distintas dos RNs e da equipe. Em geral, os RNs precisam de muito pouca luz, mas a exposição a níveis moderados de iluminação durante parte do dia ajuda a estabelecer o ritmo circadiano. A iluminação será diferente em muitas áreas na UTI neonatal visto que a iluminação de uma área de procedimento é diferente da iluminação de outras áreas. A flexibilidade nos níveis de iluminação é necessária visto que as necessidades das crianças mudam em diferentes estágios de desenvolvimento. O controle da iluminação deve estar acessível tanto a equipe como aos familiares e deve incluir vários interruptores. Se forem usadas lâmpadas fluorescentes lineares, a designação da cor deve ser “RE80”. Todas as peças de iluminação devem ter filtros ou anteparos que bloqueiem a radiação ultravioleta e minimizem o risco para os RNs e funcionários, caso uma lâmpada exploda. A equipe precisa de níveis moderados de iluminação à beira do leito para avaliar os RNs e fazer anotações no prontuário e tarefas manuais. Às vezes, níveis intensos de iluminação são necessários para realizar procedimentos e para a fototerapia para os casos de hiperbilirrubinemia. Há dúvidas em relação à necessidade de os RNs receberem iluminação natural, mas estudos de funcionários e pacientes hospitalizados adultos demonstraram o benefício de janelas para a equipe e as famílias. Um esquema de iluminação multinível deve ser considerado pela equipe do projeto: •

Iluminação do ambiente em áreas de cuidado dos RNs: os níveis de iluminação são ajustáveis em uma faixa de 10 a 600 lx (1 a 60 pé-velas) conforme medido em um plano horizontal. Um termistor de controle deve permitir escurecimento imediato se necessário. Fontes de iluminação elétrica devem ter um índice de rendição de cor (IRC) de não menos do que 80 e um índice da área de gama de cores (GA) de não menos do que 80 e não mais do que 100. Os refletores ópticos na luminária devem ter um acabamento neutro, e deve ser evitada radiação infravermelha e ultravioleta desnecessária. Qualquer iluminação de ambiente utilizada deve evitar a linha de visão direta do RN

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Iluminação para procedimento em áreas de cuidado dos RNs: deve existir um foco de luz separado para procedimento em cada leito de RN e ser capaz de fornecer não menos do que 2.000 lx. Além disso, o foco de luz precisa ter cobertura de modo que a luz não se disperse além de seu campo de iluminação. Aumentos temporários da iluminação podem ser necessários para avaliação clínica ou para realização de um procedimento. É importante não aumentar os níveis de iluminação próximo aos RNs. A luz intensa pode prejudicar o desenvolvimento da retina. É melhor montar uma luz de procedimento do que ter um foco de luz móvel de maneira que o espaço possa ser maximizado e acidentes evitados Iluminação das áreas de apoio: todas as áreas de apoio (como local dos prontuários, preparo de medicamentos, lavagem das mãos, recepção) devem estar em conformidade com as especificações atuais da Engineering Society of North America (IES).* Algumas vezes, as áreas da UTI neonatal podem se sobrepor; se as áreas de cuidado do RN estiverem próximas ao local dos prontuários, é importante certificar-se de que a iluminação não atinja os RNs próximos

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A importância da luz do dia: pelo menos uma fonte de luz natural deve ser visível do quarto do RN. Se uma janela exterior fornecer a luz, esta deverá conter vidro isolante a fim de reduzir a perda ou ganho de calor e deverá estar situada pelo menos a 2 pés de qualquer parte do leito do RN. São necessários dispositivos que criem sombra com cores neutras para as janelas externas. As janelas que permitem a entrada de luz do dia fornecem um benefício psicológico importante para a equipe e para os familiares; no entanto, poderá ocorrer perda ou ganho de calor radiante se os RNs estiverem muito próximos à janela externa.

Ambiente acústico Aprendemos muito no que se refere ao ambiente acústico e o efeito do ruído no desenvolvimento da audição do RN. Todo o ambiente da UTI neonatal possui tanto com operacional como ruído de fundo. É um desafio desenvolver uma instalação onde a combinação do ruído de fundo e do som operacional não devem ultrapassar um Leq horário de 45 dB e um L10 horário de 50 dB nos quartos dos RNs e nos dormitórios de adultos. Em outras partes da UTI neonatal (local da equipe, familiares e sala de estar), esses níveis podem ser um pouco mais elevados. Fontes mecânicas de ruído (não incluindo o equipamento médico), como aquecedor, ar-condicionado, encanamento, tubos de vácuos, congeladores, geladeiras e sistemas de comunicação. Lembre-se também de que tubos, ductos e outros conduítes podem produzir ruído. O fluxo de ar através dos ductos de aquecimento e resfriamento pode produzir ruído de fundo considerável na

UTI neonatal, mas é possível reduzi-lo por meio da escolha de tubos de tamanho e anteparo apropriados. Essas questões devem ser levantadas no processo de concepção do projeto, porque o custo de correção de um erro de projeto após o início da construção é proibitivamente alto. Hoje, há critérios da classe de transmissão sonora (CTS) que definem esses fatores. Além disso, as superfícies de absorção (ver seção “Acabamento das superfícies”) devem ser consideradas em todos os planos. O ambiente acústico da UTI neonatal deve permitir a inteligibilidade da fala. Há classificações de inteligibilidade, conforme definido pela Organização Internacional para Padronização (IOS). Algumas UTI neonatal localizam-se em comunidades barulhentas, o que exige isolamento extra nas paredes externas para minorar a invasão de ruídos na UTI neonatal. Ruídos de telefone sonoros, alarmes (até mesmo, de incêndio) e fluxo de água através dos tubos também podem aumentar a intensidade do ruído de fundo. Os padrões de tráfego também exercem um papel na determinação dos níveis de ruído aos quais os RNs e a equipe são expostos. Tanto quanto possível, o tráfego deve ser concebido de modo que um técnico de ecocardiograma, ultrassom, radiografia ou eletroencefalograma deve chegar à beira do leito de cada RN o mais diretamente possível, sem passar com o equipamento por vários outros leitos. Recomendam-se suportes de isolamento acústico embaixo de equipamento e aparelhos permanentes. Conforme mencionado previamente, as áreas de apoio devem ser planejadas de modo que a reposição de estoque transcorra sem criar tráfego desnecessário à beira do leito. A produção de ruídos também deve ser uma consideração essencial na concepção dos sistemas de monitoramento e comunicação e na seleção do equipamento. Sempre que possível, o equipamento deve ser selecionado com um critério de classificação do ruído inferior a 40. Acreditamos que um engenheiro acústico pode integrar a equipe de desenvolvimento a fim de garantir que o ambiente acústico esteja de acordo com os padrões atuais. Depois que as fontes de ruído desnecessárias são minoradas, a próxima preocupação é o abafamento de ruídos desnecessários como vozes, barulho de equipamento e qualquer som que possa perturbar o sono do RN. Aqui, não existe substituto para espaço adequado, e outro argumento convincente para ambientes individualizados torna-se evidente. O aumento da distância entre leitos reduz a transferência de ruído de um leito para outro, bem como tetos mais altos, especialmente aqueles angulados para refletir o som lateralmente em vez de devolvê-lo para a beira do leito. Obviamente, os materiais do assoalho, paredes e teto são cruciais a esse respeito (ver a seção Acabamento das superfícies). Por fim, as práticas assistenciais devem ser avaliadas como parte do processo de concepção do projeto para avaliar se fontes de ruído produzido pela equipe podem ser reduzidas ou eliminadas. Rádios, celulares, visitas e discussões de casos são exemplos de práticas assistenciais que podem criar ruído considerável à beira do leito, e podem ser modificadas ou eliminadas (3,4).

Acabamento das superfícies No passado, dava-se pouca atenção à escolha do acabamento das superfícies no projeto da UTI neonatal, que se concentrava na integração das tecnologias mais recentes. Contudo, a escolha do acabamento das paredes, do teto e do assoalho é importante por questões de estética, abafamento de ruídos e controle de infecções. Teto O teto é maior área disponível para absorção do ruído. Os materiais do teto devem ser designados com um coeficiente de redução do ruído (NRC) de, pelo menos, 0,90 para 80% de toda a área de superfície ou um NRC médio de 0,85 para todo o teto, incluindo superfícies de absorção sólidas e acústicas. Os tetos nos quartos dos RNs e nos dormitórios de adultos devem ser especificados com uma classe de atenuação do forro (CAC)-29. A CAC fornece um efeito de barreira que oferece proteção contra os sons transmitidos de áreas adjacentes. Os acabamentos do teto não devem conter substâncias sabidamente teratogênicas, mutagênicas, carcinogênicas ou de outra forma prejudiciais. Os componentes orgânicos voláteis (VOCs) e as toxinas bioacumulativas persistentes (PBTs), como cádmio, frequentemente são encontrados em pinturas e telhas do teto e devem ser evitados. Atualmente, muitos estados permitem o uso de certos tipos de telhas acústicas não friáveis que ajudam no abafamento de ruídos.* O método de limpeza do teto e troca de lâmpadas deve ser previsto no processo de realização do projeto, de modo que essas tarefas sejam executadas com mínimo comprometimento da assistência aos pacientes. Paredes O acabamento das paredes inclui cada vez mais acolchoados ou esculturas pelas suas qualidades estéticas e de absorção de ruídos. O uso substancial de barras ou molduras é essencial em toda a UTI neonatal, porque as paredes são danificadas facilmente pelo equipamento portátil. Os acabamentos das paredes devem ser duráveis e de fácil limpeza. Os revestimentos da parede que contêm policloreto de vinil (PVC) podem afetar a qualidade do ar interno, devendo ser evitados. Assoalhos As superfícies dos assoalhos devem ser de fácil limpeza e devem minimizar o crescimento de microrganismos. Talvez, a questão mais controversa do projeto nesse assunto seja a escolha entre carpete e piso duro. O piso duro (p.ex., vinil, borracha ou linóleo) é facilmente limpo, é durável e oferece pouca resistência a equipamento com rodas. O carpete abafa os ruídos e pode ser mais

atraente e mais confortável para aqueles que permanecem em pé durante várias horas do dia. As diferenças entre essas duas opções começaram a diminuir nos últimos anos, pois o carpete tornou-se mais durável e mais fácil de limpar, e o piso duro tornou-se mais resiliente e absorvente de ruídos. Parece claro que o piso de vinil ou borracha é o ideal para as áreas de cuidado do paciente, áreas limpas e expurgo e em volta de pias. Tapetes podem ser desejáveis para algumas áreas públicas de tráfego intenso a fim de limitar o efeito do ruído e melhorar a estética. Gabinetes A área que circunda o leito do RN, contendo as tomadas de serviço, prateleiras e armazenamento à beira do leito, é comumente chamada de “gabinete”. É o ponto focal para a criação de uma estação de trabalho autônoma em cada beira de leito. Essa área precisa ser facilmente adaptável a alterações no número e na gravidade dos pacientes internados e a alterações futuras nas práticas assistenciais. O sistema deve incluir fácil acesso a conduítes elétricos e tubulação de gás. A flexibilidade deve permitir modificações ou atualizações conforme necessário. O gabinete precisa apoiar e oferecer acesso fácil ao equipamento e suprimentos necessários, bem como ao RN. O desenho da área também deve conter uma área de trabalho confortável para a equipe e espaço para a família, de modo a personalizar o ambiente do RN. Há diversos sistemas de gabinetes, que podem ser montados no local, utilizando componentes móveis ou fixos, que podem ser adaptados. Um sistema completo de gabinete deve incluir os seguintes itens e recursos: • • •

Iluminação para realização de tarefas controlada por dimmer (reostato) Três saídas de oxigênio Três saídas de ar comprimido

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Três saídas de vácuo Vinte a 30 tomadas elétricas

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Tomada de telefone Tomada para terminal de computador.

Todas as tomadas elétricas, de vácuo e gases precisam ser acessíveis de maneira simultânea e conveniente para que o uso de uma tomada não obstrua as demais, mesmo quando o equipamento contenha tomadas de tamanho grande. Algumas tomadas elétricas devem oferecer energia normal, enquanto outras devem ser abastecidas por sistema de emergência, porque um dos dois sistemas poderia se tornar temporariamente incapacitado. Uma prateleira fixa ou móvel para conter o equipamento de monitoramento deve estar localizado o mais próximo possível do nível do olho e ser facilmente alcançável. Deve haver um armário com área de trabalho superior e no mínimo 0,7 m3 de espaço de armazenamento inferior para guardar material. Escaninhos dentro do armário para separar fios e tubos de gases podem minimizar o perigo e a desorganização de um aglomerado de fios, mas devem ser facilmente acessíveis para reparos ou modificações. Vigas de suporte devem ser colocadas para evitar obstrução visual ou problemas de acesso. Uma borda na base do gabinete impedirá que equipamento móvel, como incubadoras ou aquecedores, danifiquem a parede. O objetivo de um gabinete é permitir uma estação de trabalho independente, bem organizada e eficiente que forneça apoio ao RN.

Sistemas de aquecimento e resfriamento O aquecimento, a ventilação e o ar condicionado constituem talvez o segmento mais prosaico do projeto de UTI neonatal, e aquele em que a maioria dos membros da equipe do projeto acredite ter menos conhecimento; no entanto, é importante considerálo por diversas razões. É necessário um mínimo de seis trocas de ar por hora com, pelo menos, duas trocas de ar sendo feitas com o ar externo. Esses valores precisam ser especificados para as áreas de assistência de pacientes em geral e para as áreas de isolamento e procedimentos em especial. Os valores mínimos costumam ser determinados pela legislação estadual. No caso das áreas de isolamento e de expurgo, a instalação de pressão negativa do ar, com 100% do ar removido para o exterior, é obrigatória. Em todos os casos, um sistema de filtragem de alta eficiência é essencial para remover matéria particulada do ar. Um sistema de filtragem de ar de alta eficiência (HEPA) também propicia maior controle de infecções. O controle da temperatura e umidade é particularmente importante durante a concepção do sistema de aquecimento e refrigeração para a UTI neonatal. O sistema deve ser capaz de manter a temperatura ambiente na UTI neonatal entre 22 e 25,5º centígrados ao longo do ano, mesmo nos extremos de temperatura externa em cada localidade. Também deve-se manter umidade relativa de ar em 30 a 60%. A manutenção da temperatura e umidade dentro desses limites minimiza a perda de calor e água dos RNs e o desconforto para a equipe. Devem ser usadas fontes de calor, quando próximo à parede exterior, para reduzir a condição de “paredes frias” que podem levar a perda de calor por convecção. O fornecimento de fluxo de ar para a unidade exige ponderação considerável. Os ductos de retorno devem ser situados próximos ao assoalho, de modo que matéria particulada não seja conduzida para o alto. Os ductos de fornecimento devem localizar-se onde correntes de ar não sejam um problema e ser em número generoso, a fim de evitar fluxo de alta velocidade. A localização dos ductos de fornecimento próximo a paredes externas e janelas deve ser planejada cuidadosamente para evitar condensação e minorar a perda ou ganho de calor por convecção para outros RNs. A entrada de ar fresco para o sistema de

aquecimento e refrigeração do hospital deve ser planejada de modo a evitar áreas que contenham fumaças de exaustão de veículos, prédios vizinhos, ou do próprio hospital. O ar fornecido à UTI neonatal deve seguir as especificações do Instituto de diretrizes das instalações (FGI).* Um programa de manutenção regular deve ser organizado para garantir o funcionamento adequado de todo o sistema de aquecimento e refrigeração (3,4).

Sistemas de comunicação Os sistemas de comunicação constituem o segmento do projeto da UTI neonatal que exige a maior previsão de futuras modificações. Os sistemas informatizados que produzem um prontuário médico eletrônico são comuns no ambiente da UTI neonatal hoje em dia. As anotações diárias que permitem o compartilhamento de informações com médicos, enfermeiras, terapeutas respiratórios e outros profissionais possibilitam a comunicação de dados e informações, mas tendem a se tornar repetitivas se não forem atualizadas com frequência. Uma inovação recente que está rapidamente se tornando um padrão é a prescrição médica eletrônica. Essa nova tecnologia reduz os erros médicos e fornece suporte à prática baseada em evidências. Há maior comunicação entre os membros da equipe da UTI neonatal, a farmácia e o departamento de radiologia (5). As exibições audiovisuais vinculadas com o sistema de intercomunicação para os familiares e a equipe comprovadamente aumentam o controle de infecções na UTI neonatal (6). A comunicação entre a equipe da UTI neonatal precisa ser oportuna e levar em conta o ambiente acústico. Dispositivos automáticos permitem a conexão entre os indivíduos que atuam na UTI neonatal. Além disso, as informações podem ser transmitidas para dispositivos eletrônicos (celulares, tablets), o que permite a troca de informações. Um aspecto da comunicação entre a equipe abrange melhorar a transmissão de informações ao término de uma avaliação do paciente. A Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) e a Accreditation Council for Graduate Medical Education (ACGME) identificou a transmissão de informações como uma prioridade para a segurança do paciente. Programas de residência são necessários para enfatizar uma ótima comunicação face a face durante o processo de transferência (7). Os planejadores de uma UTI neonatal devem prever a transferência digital de praticamente todas as informações. As áreas de trabalho do prontuário médico eletrônico computadorizado dentro da área de assistência dos pacientes devem ser projetadas com espaço adequado para acrescentar terminais. A ergonomia e a iluminação devem ser contempladas, de modo que os funcionários possam trabalhar nos terminais com mínimo esforço. Os sistemas de monitoramento serão interligados com todo o equipamento de suporte ao RN, como incubadora, respirador e bombas de infusão intravenosa, e com o prontuário do paciente. Essa interface possibilitará o benefício óbvio da aquisição mais rápida e acurada de dados e também novas alternativas para os sistemas de alarme do paciente. Atualmente, muitas UTIs neonatais ainda dependem de alarmes sonoros para avisar a equipe de que um RN precisa de atenção; mas, no futuro, esses alarmes serão transmitidos digitalmente para a equipe por meio de fones de cabeça, celulares, ou outros dispositivos que melhoram o ambiente acústico. É necessário um sistema de emergência para que haja acesso imediato a partir das salas de parto, dos centros cirúrgicos e, até mesmo, da UTI neonatal no caso de ocorrer um evento imprevisto. Como o emprego desses sistemas exige adaptação considerável da cultura local na UTI neonatal, a concepção do projeto deve incluir discussões com os usuários, de modo que o sistema escolhido resolva suas necessidades e preocupações. Além disso, a comunicação entre as UTIs neonatais de mais alto e baixo nível por meio da telemedicina possibilita o acesso ao conhecimento especializado de indivíduos sem sua presença física. Por exemplo, além de compartilhar informações clínicas do paciente, podem ser transmitidas imagens radiográficas e ecocardiográficas (8) (ver Capítulo 7). Anotações, pedidos e prescrições escritos à mão irão desaparecer com o tempo, e toda a comunicação irá se tornar eletrônica. Embora seja mais impessoal, a redução de erros médicos e uma coleta de dados otimizada de acordo com as diretrizes da lei Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) irão melhorar o atendimento da UTI neonatal.*

Planejamento de reformas A menos que o ritmo de evolução diminua abruptamente, todas as UTIs neonatais enfrentarão a necessidade de atualizar suas instalações a intervalos de poucos anos. Muitas sugestões (citadas previamente) são adaptáveis sem um grande programa de construção (p.ex., redução da iluminação do ambiente; medidas de controle de ruídos; sinalização melhor e mais receptiva). Outras podem ser realizadas por meio de um projeto de reforma no lugar (p.ex., acréscimo de carpete, gabinetes e telhas acústicas; alocação de mais espaço para as famílias), porém algumas são inexequíveis sem uma construção nova e aumentos significativos do espaço disponível. No curso de um novo projeto de construção, é impossível prever todas as alterações que podem ocorrer no cuidado e na tecnologia neonatais no futuro, mas deve-se considerar alguns princípios gerais. Primeiro, não existe substituto para espaço adequado. A área de superfície necessária para uma UTI neonatal moderna aumentou, porém ainda é menor por paciente do que a área alocada para UTIs neonatais pediátricas ou adultas. A maioria dos projetos de construção de UTI neonatal concluídos nos últimos 20 anos foi forçada a aceitar reduções da área útil devido a questões fiscais, as quais muitas vezes se mostraram imediatistas, uma vez que reformas foram necessárias apenas alguns anos depois. É difícil imaginar novos desenvolvimentos que reduzam as necessidades de espaço para a UTI neonatal, mas é fácil sugerir avanços que as aumentem, como aumento do acesso dos pais e desenvolvimento contínuo de tecnologia nova para

melhorar o monitoramento, o diagnóstico e, em consequência, a sobrevida e o resultado dos RNs de extremo baixo peso ao nascer. Segundo, estamos no meio de uma transição marcante da UTI neonatal como um ambiente high-tech estéril (em todos os sentidos da palavra) para outro que se assemelha ao quarto de um bebê, com todas as implicações que encerra para o envolvimento dos pais. Isso não significa que a tecnologia desaparecerá, ou que a beira do leito de muitos RNs não continuará a assemelhar-se a um centro cirúrgico. Mas realmente sugere que esta última situação será a exceção, e que as equipes de planejamento da UTI neonatal precisarão considerar como norma uma área onde o RN é circundado por sua família em um ambiente caloroso (3).

SELEÇÃO DO EQUIPAMENTO A seleção do equipamento é uma parte essencial do processo de planejamento, seja de reforma ou construção nova. É importante reconhecer que as características do equipamento mudam rapidamente e que, com o avanço da tecnologia, planos específicos de alocação de espaço e custo têm de ser passíveis de rápida modificação. As categorias de equipamento que precisam ser especificadas incluem as seguintes: •

Ambiental (incubadoras, aquecedores radiantes)

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Suporte à vida (respiradores, oxigenação por membrana extracorpórea) Monitores

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Recursos diagnósticos (aparelhos de raios X, ultrassom, balanças eletrônicas) Tratamento (bombas de infusão, fototerapia, aspiradores) Comunicações (telefone, terminais de computador, impressoras, sistemas de comunicação sem fio)

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Apoio geral (refrigeradores de leite materno e da farmácia, equipamento para preparo de fórmula).

Todos os usuários, bem como consultores familiarizados com o processo de inventário, planejamento, aquisição e instalação do equipamento e com a manutenção do equipamento devem integrar a equipe de planejamento. A primeira etapa do processo de seleção do equipamento consiste em preparar uma lista de todo o equipamento fixo e portátil que será necessário. Em seguida, o equipamento existente deve ser avaliado para determinar quais itens poderão ser aproveitados na UTI neonatal recém-construída. Nesse ponto, as dimensões e as necessidades de espaço geral e montagem do equipamento devem ser transmitidas à equipe do projeto, de modo que o planejamento das áreas de assistência dos pacientes e armazenamento possa prosseguir enquanto são tomadas decisões acerca da aquisição de equipamento novo. A escolha e a aquisição de equipamento novo são um processo em várias etapas. Após decidir exatamente qual equipamento será necessário e o orçamento disponível, a equipe de seleção deve se familiarizar as opções disponíveis no mercado. Se uma quantidade considerável de equipamento novo for esperada, é conveniente organizar 1 dia de apresentação durante o qual todos os principais vendedores possam demonstrar seus produtos para o maior número possível de funcionários. Como alternativa, a maioria dos congressos médicos e de enfermagem possui áreas de exibição dos principais fabricantes. Ao avaliar um produto novo, as considerações devem incluir facilidade de uso, durabilidade, manutenção, capacidade de interface fácil com os sistemas de computador e monitoramento, perigos como ruído e radiação eletromagnética, tamanho e portabilidade, capacidade de atualização e custo. Depois que todas essas informações forem reunidas, o consultor de equipamento deve organizá-las em um relatório que possa ser oferecido a todas as partes interessadas (usuários e responsáveis pela manutenção e aquisição) para comentário. A aquisição pode então prosseguir com uma solicitação de propostas, e pode-se tomar a decisão final de compra quando estas estiverem disponíveis. Um cronograma de entrega deve ser estabelecido em coordenação com as equipes de elaboração do projeto e construção, de modo que o equipamento chegue em tempo suficiente para ser montado, testado e instalado antes de a UTI neonatal abrir, mas não muito tempo antes, de modo que ocorram atualizações e modificações da tecnologia enquanto o equipamento aguarda no almoxarifado. Após a seleção do equipamento, a equipe de planejamento financeiro precisa considerar as decisões acerca da compra versus leasing e contratos de serviço para cada item. Embora muitos hospitais tenham normas permanentes para essas decisões, ainda vale a pena rever certos fatores. Se uma peça de equipamento for um modelo novo de um item de um fabricante com o qual o hospital tem experiência considerável, o departamento de manutenção biomédica pode sentir-se confortável em assumir a responsabilidade pelo reparo sem o benefício de um contrato de serviço. A compra do item em geral será menos dispendiosa do que o leasing a longo prazo (porém, o diretor financeiro deve confirmar isso de acordo com os termos específicos oferecidos). Contudo, se a peça de equipamento for um dispositivo inteiramente novo e apenas um ou dois estão sendo adquiridos, o leasing ou a compra com um contrato de serviço pode ser vantajoso, pois os reparos serão realizados por técnicos experientes, e o equipamento defeituoso será substituído mais rapidamente. Seja qual for o caso, o hospital deve ter uma compreensão muito clara da rapidez com que o serviço estará disponível, e se itens de reposição estarão imediatamente disponíveis prontamente caso o reparo não possa ser realizado, sobretudo se o equipamento for essencial ao manejo de uma criança em estado crítico. Esses compromissos devem ser firmados por escrito, e sua confiabilidade garantida por telefonemas para outras unidades que utilizam equipamento semelhante de cada fabricante.

Antes que ocorra a instalação, o consultor de equipamento deve rever as plantas arquitetural, mecânica, elétrica e hidráulica para garantir que todas as especificações estejam atualizadas e compatíveis com o equipamento que foi selecionado. Não existe nada mais frustrante do que tentar instalar um item de equipamento que não cabe ou tem exigências elétricas ou hidráulicas inadequadas. Há também uma dinâmica humana crucial nesse processo, e o consultor de equipamento precisa ser capaz de trabalhar com cada um dos especialistas envolvidos e organizar um processo que seja bem estruturado e implementado com sucesso. De novo, a construção de uma maquete funcional em tamanho natural de uma área de assistência de paciente deve ser considerada parte desse processo, antes da aprovação final das plantas (3).

PROCESSO DE REVISÃO E APROVAÇÃO Após vários meses de planejamento, os arquitetos reveem os planos concluídos com a equipe do projeto para comentário final e aprovação. A administração do hospital será solicitada a assinar vários documentos da construção antes de submetê-los às empreiteiras, que farão propostas. Embora seja uma informação comum para arquitetos e empreiteiras, muitos membros da equipe do projeto desconhecem que mudanças após essa fase geralmente são dispendiosas e, às vezes, impossíveis. Um projeto com flexibilidade considerável traz um benefício óbvio, de modo que alterações imprevistas nas práticas assistenciais ou no equipamento possam ser acomodadas facilmente. Contudo, quando as propostas para execução do projeto são recebidas, algumas alterações significativas ainda podem ser necessárias, porque as projeções financeiras feitas pelos arquitetos são apenas estimativas, dadas as singularidades dos projetos. Antes de finalizar as plantas, a equipe do projeto deve despender mais uma sessão explorando todas as fontes possíveis de problemas imprevistos. Qualquer dispositivo ou sistema que possa quebrar ou funcionar mal deve ser reavaliado para verificar se uma mudança no projeto minimizaria o impacto desse evento. Por exemplo, existe algo no teto que possa quebrar ou desprenderse e cair sobre um RN? Existe fiação, tubulação ou ductos embutidos em uma parede cujo acesso poderia ser muito difícil ou problemático? Há alguma passagem que possa ser obstruída por uma peça de equipamento justamente quando uma reanimação se torna necessária? Os arquitetos não podem prever todos esses eventos, que em geral não são discutidos no processo de planejamento, e a equipe tem dificuldade em visualizar o impacto de tais eventos pela inspeção das plantas, portanto, esse processo geralmente é mais bem realizado com vários membros de cada disciplina dedicados a especularem sobre hipóteses durante várias horas. As visitas a outras UTIs neonatais podem ser especialmente valiosas para o profissional interessado nas falhas, assim como nas características positivas do projeto. Depois que uma proposta é aceita (processo que, a exemplo da escolha de um arquiteto, deve basear-se não apenas no custo, mas na extensão e qualidade da experiência prévia do construtor), deve-se marcar uma reunião com os membros da empreiteira e os membros de todas as equipes de planejamento a fim de garantir que a equipe de construção entendeu o conceito aperfeiçoado tão cuidadosamente durante os meses prévios. Muito além de ser apenas uma empreiteira, a equipe de construção pode oferecer muitas sugestões úteis caso seus membros compreendam os anseios das equipes de planejamento, especialmente no que diz respeito ao fácil acesso a fiações, redução da geração de ruídos pelos sistemas de ar condicionamento e ventilação e tubulação hidráulica e assim por diante. Visitas de inspeção devem ser realizadas regularmente durante todo o processo de construção, pois múltiplos problemas que não foram previstos indubitavelmente ocorrerão. Quaisquer alterações resultantes nas plantas arquiteturais devem ser documentadas em desenhos “reais”, de modo que reformas futuras não sejam prejudicadas por surpresas desagradáveis (3).

Integração da equipe | Um pré-requisito para o sucesso Em projetos de reforma, a construção muitas vezes precisa prosseguir em estágios, enquanto a assistência dos pacientes continua na unidade existente. Em novas construções ou reformas, a implementação de novos equipamentos e práticas assistenciais é ao mesmo tempo excitante e estressante, e não é incomum que a carga horária da equipe aumente durante uma mudança. Há duas estratégias contrárias que podem ser usadas para facilitar a transição para uma nova unidade. Uma escola de pensamento sugere a apresentação de equipamento ou práticas novos, tanto quanto for possível, antes de realizar a mudança para minimizar o choque cultural da transição. Uma estratégia alternativa baseia-se no conceito de que a aceitação de novas práticas é mais bem-sucedida quando realizadas em massa, especialmente se algumas questões que provocam ansiedade (p.ex., maior acesso das famílias) sejam compensadas por outras que despertam o interesse da equipe (mais espaço físico, melhor equipamento). Na prática, o período de transição exige a consideração de ambas as filosofias, porque algumas alterações não são possíveis até que a nova unidade esteja construída (p.ex., alojamento conjunto para os pais), enquanto é desejável que outras sejam implementadas tão logo possível (p.ex., um novo respirador). Decerto, a estratégia mais importante a esse respeito é integrar a equipe o máximo possível no processo de planejamento, elaboração do projeto e construção. A equipe precisa compreender e aceitar as alterações conceituais implícitas na declaração de missão e que nortearam o processo de formulação do projeto. A participação em reuniões e a discussão das plantas são úteis nesse aspecto, especialmente se os comentários são incentivados e aproveitados. Ademais, a utilização de uma maquete em tamanho natural da área de assistência dos pacientes e visitas eventuais ao local de construção são muito proveitosas para aqueles que têm dificuldade em visualizar desenhos bidimensionais (3).

Conclusão | A UTI neonatal, um trabalho em constante evolução A etapa final da construção de toda UTI neonatal é um compromisso com a “mudança apropriada”. Estamos apenas começando a compreender os efeitos biológicos do ambiente nos RNs prematuros, em particular os efeitos positivos e negativos da iluminação, dos ruídos, do toque, dos movimentos e odores em cada estágio da gestação. Assim, um melhor reconhecimento do papel dos pais e da equipe na assistência e estimulação de seus RNs aperfeiçoará as práticas assistenciais, e avanços tecnológicos são inevitáveis. Cada uma dessas tendências influenciará nosso conceito do projeto de UTI neonatal ideal e deve ser incorporada ao máximo e de modo contínuo a estrutura existente, em vez de esperar até que uma nova construção se torne possível. Um acordo entre todos os participantes do processo de planejamento é que a UTI neonatal será considerada uma obra em andamento, em vez de um edifício acabado, aumentará a disposição de todas as disciplinas para implementar mudanças quando a necessidade se tornar evidente e incentivará a equipe do projeto a acrescentar a maior flexibilidade possível. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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_____________ * N.R.T.: Isso é realizado nos EUA. No Brasil, existem várias resoluções do Ministério da Saúde. * N.R.T.: Há normas regulamentadoras específicas no Brasil. * N.R.T.: Há normas regulamentadoras específicas no Brasil. * N.R.T.: No Brasil, há resoluções do Ministério da Saúde como a Portaria no 930, de 10 de maio de 2012 que define as diretrizes e os objetivos para a organização da atenção integral e humanizada ao recém-nascido grave ou potencialmente grave e os critérios de classificação e habilitação de leitos de Unidade Neonatal no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). * N.R.T.: No Brasil, há resoluções do Ministério da Saúde a esse respeito.

INTRODUÇÃO A prestação de assistência na UTI neonatal é um processo complexo que envolve muitas disciplinas e pessoas. Neonatologistas, enfermeiras, fisioterapeutas respiratórios, assistentes sociais, especialistas em cuidado desenvolvimental, farmacêuticos, nutricionistas clínicos, fisioterapeutas e terapeutas ocupacionais atuam no planejamento, na implementação e na avaliação da assistência para os RNs e seus familiares na UTI neonatal. O manejo diário é importante para a organização geral e mantém as operações em curso. No entanto, para melhorar continuamente as práticas e reduzir os erros médicos, um sistema de melhoria contínua da qualidade (MCQ) se faz necessário. Nas últimas décadas, a medicina tem assistido a uma rápida expansão do conhecimento e da tecnologia. Essa expansão tem ocorrido em paralelo com as pressões financeiras trazidas com os aumentos contínuos per capita da assistência médica nos EUA e com as limitações nos recursos financeiros disponíveis para o sistema de saúde. Essas pressões são especialmente aplicáveis às especialidades da terapia intensiva, como na neonatologia, nas quais um número significativo de pesquisas e tecnologia está direcionado e para as quais a prestação de assistência médica pode ser extremamente onerosa. Nos últimos anos, o número de pesquisas disponíveis aos profissionais para análise e aplicação na prática tem aumentado exponencialmente. No ano de 1966 foram publicados aproximadamente 100 artigos em todos os campos da medicina a partir de ensaios clínicos randomizados (ECR) controlados, e as estimativas atuais são mais de 10.000 ECRs publicados anualmente (1). Apenas na pediatria, há 191 periódicos específicos de especialidade com mais de 22.000 artigos pediátricos publicados em 2010 (2). Além do número de pesquisas publicadas, a indústria de saúde tem sido desafiada a fornecer maior responsabilidade à luz de informações públicas, tais como o relatório do Institute of Medicine (IOM) que estimou 98.000 óbitos hospitalares que poderiam ter sido evitados por ano nos EUA e outros relatórios de erros graves, erros médicos e eventos adversos (3-5). O campo da neonatologia é especialmente vulnerável à ocorrência de eventos adversos devido ao rápido desenvolvimento da tecnologia com um número limitado de evidências que forneçam apoio à adoção generalizada (6). O tamanho pequeno, as condições clínicas graves e o maior tempo de permanência na UTI neonatal aumentam o risco de exposição às complicações. O Harvard Medical Practice Study relatou que 1,2 a 1,4% dos pacientes da UTI neonatal vivenciaram um erro médico durante sua internação (7,8). Ligi relatou a incidência de eventos iatrogênicos na UTI neonatal em 25,6 a cada 1.000 pacientes/dia e mais de um terço dos eventos iatrogênicos na UTI neonatal podem ser evitados (9). Tendo em vista as informações crescentes sobre a eficácia clínica dos ECRs de vários tratamentos, a rápida introdução da tecnologia e a alta prevalência de complicações evitáveis, os neonatologistas e as instituições enfrentam grandes desafios. Os neonatologistas nas organizações de saúde precisam avaliar de forma eficiente as novas intervenções e adotar as mais convincentes no momento oportuno, a fim de proporcionar o melhor atendimento ao paciente e evitar complicações preveníveis. É por meio dos princípios de melhoria da qualidade, juntamente com a adaptabilidade organizacional, que a integração contínua da pesquisa, a tecnologia e melhores desfechos de atendimento ao paciente serão obtidos.

HISTÓRIA DA MELHORIA DA QUALIDADE A qualidade do atendimento é definida pelo IOM como “o grau em que os serviços de saúde para indivíduos e populações aumenta a probabilidade de desfechos em saúde desejáveis e são consistentes com o conhecimento profissional atual.” (10) Esta definição, proposta pela primeira vez em 1990, é agora amplamente aceita e ainda é considerada a melhor definição de qualidade de assistência de saúde. O conceito de “serviços de saúde para indivíduos e populações” é especialmente importante na neonatologia, onde a avaliação do tratamento é frequentemente determinada por dados populacionais, tais como taxas de mortalidade infantil e neonatal ou incidência de déficits neurológicos entre um subgrupo específico, como sobreviventes de extremo baixo peso ao nascer. A definição do IOM também enfatiza que o atendimento de qualidade “aumenta a probabilidade” de desfechos benéficos, um lembrete de que a qualidade não é apenas a obtenção de desfechos positivos. Desfechos ruins ocorrem apesar do atendimento excelente porque as doenças variam em gravidade e podem derrotar até os melhores esforços. Inversamente, os pacientes podem ficar bem apesar da má qualidade do atendimento. Sendo assim, avaliar a qualidade requer atenção tanto aos processos como aos desfechos do atendimento. A última parte da definição de qualidade, “consistente com o conhecimento profissional atual”, destaca o corpo de conhecimento dinâmico e evolutivo disponível aos profissionais de saúde e a necessidade de revisar e atualizar as medidas de qualidade conforme novas intervenções se tornam padrões de cuidado.

Problemas na qualidade de atendimento podem ser classificados em três categorias: subuso, uso excessivo e uso abusivo (11). O subuso é a incapacidade de fornecer um serviço de assistência de saúde quando existe uma probabilidade significativa de produzir um desfecho favorável, por exemplo, incapacidade de fornecer surfactante de modo oportuno após o parto de um RN de extremo baixo peso com síndrome de angústia respiratória. O uso excessivo ocorre quando um serviço de assistência de saúde é fornecido apesar do fato de que seu potencial para produzir danos excede o seu benefício possível. O uso generalizado de esteroides pós-natais para doença pulmonar crônica, popular na década de 1990, é um exemplo de uso excessivo na neonatologia. O uso abusivo ocorre quando uma complicação prevenível surge durante a administração de um tratamento adequadamente selecionado. O uso abusivo inclui muitos dos erros médicos comuns que ocorrem durante a internação ou em outras consultas de assistência de saúde. Os erros médicos têm sido amplamente discutidos (3), levando a inúmeras iniciativas por parte das organizações governamentais e reguladoras com o objetivo de compreender os seres humanos e fatores do sistema que contribuem para os erros (consulte também o Capítulo 9). Os sistemas de relatórios externos que coletam informações sobre eventos adversos e erros são importantes na redução de erros futuros, alertando os profissionais para novos riscos, utilizando a experiência individual dos hospitais, aplicando novos métodos para impedir erros e revelando tendências que requerem atenção (12). Na neonatologia, os erros médicos foram compilados e classificados como parte de um projeto de relatório de erros anônimo em conjunto com o NIC/Q Quality Improvement Collaborative of the Vermont Oxford Network (Figura 3.1) (13). As agências reguladoras, em conjunto com os governos federal e estadual, têm sido tradicionalmente cobradas pela tarefa de motivar os profissionais e organizações de saúde a manterem e a melhorarem a qualidade. A Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO), formada em 1951, inicialmente desenvolveu normas para hospitais e avaliou a conformidade com esses padrões, levantando a hipótese de que a conformidade com esses padrões estaria correlacionada com um atendimento de qualidade e desfechos positivos para os pacientes nos hospitais. Na acreditação, a qualidade é avaliada por meio do monitoramento da adesão aos padrões aceitos e por meio da avaliação dos desfechos. Os padrões utilizados pelas organizações de acreditação são derivados de uma variedade de fontes, incluindo governo (via agências reguladoras tanto em nível federal como estadual), bem como padrões de prática baseados na comunidade e profissionais.

Figura 3.1 Medidas de desempenho principais da Vermont Oxford Network: As colunas exibem o número total de recém-nascidos (RNs), a incidência média (%) e os valores do quartil inferior (Q1) e do quartil superior (Q3). Uma taxa inferior ao Q1 significa que pelo menos 75% dos hospitais tinham uma taxa superior. Uma taxa maior do que Q3 significa que pelo menos 75% dos hospitais apresentaram uma menor taxa.

A regulação é, para a maior parte, bem-sucedida no estabelecimento de padrões mínimos de desempenho e é um importante meio de proteger o público contra maus profissionais. Possui, no entanto, numerosas limitações. Os padrões são difíceis de ser aplicados uniformemente, e a regulação tende a ser inflexível, com dificuldade de se adaptar rapidamente conforme o conhecimento muda. A regulação também não consegue estimular as organizações a integrarem novas tecnologias ou desenvolvimentos e não as motiva a melhorar continuamente. A melhoria contínua de qualidade pode complementar as deficiências de regulação isoladamente, enquanto fornece um impulso para que indivíduos e organizações se esforcem para um atendimento da mais alta qualidade.

MELHORIA CONTÍNUA DE QUALIDADE

A indústria de saúde aprendeu com o setor industrial que a melhoria contínua de qualidade é um sistema efetivo para reduzir erros. Motiva os bons profissionais a se sobressaírem, enfatiza a identificação de oportunidades de mudança bem-sucedidas e facilita a implementação de mudanças em todos os níveis da organização. A melhoria contínua de qualidade fornece o arcabouço para que as organizações acompanhem os conhecimentos atuais e as inovações, identifiquem alterações apropriadas e as implementem no momento oportuno. Existem três componentes para a melhoria contínua de qualidade: medição, análise comparativa e ação.

Medição na melhoria contínua de qualidade Um fundamento importante que deve ser trazido sobre a mudança é a criação da urgência, uma força motivacional que leva ao alinhamento de metas em uma organização. Isso proporciona uma resposta à pergunta “O que precisamos para mudar?” O elemento básico para a definição das prioridades da melhoria da qualidade é a aquisição de dados. A aquisição de dados leva à informação, o que, por sua vez, impulsiona a ação. Nas últimas três décadas, vários sistemas de medição da qualidade foram desenvolvidos, reunindo as áreas de desfechos, processos e satisfação do paciente. As medidas do desfecho representam os dados mais objetivos e, frequentemente, mais importantes para as organizações de saúde. Quando aplicadas a populações, as medidas de desfecho fornecem feedback essencial para os líderes responsáveis pela alocação de recursos, para os gerentes responsáveis pelo desenvolvimento de organizações bem-sucedidas e eficientes, e para os profissionais de saúde individuais. Devido à variabilidade na gravidade da doença entre os pacientes de diferentes origens socioeconômicas e culturais, bem como as diferenças no tipo de pacientes atendidos em centros terciários altamente especializados em comparação com os hospitais comunitários, os dados baseados em desfechos isolados podem ser inexatos ou enganosos. As medidas do processo também são importantes na avaliação da qualidade geral. As medidas do processo são necessárias para determinar se os padrões aceitos de atendimento estão sendo cumpridos, independentemente de desfechos bons ou ruins. Nos EUA, várias medidas obrigatórias são solicitadas aos hospitais a fim de manter o credenciamento e receber reembolsos. Entre essas, estão as JCAHO Core Measure Sets, que incluem atendimento nas áreas de infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, pneumonia e atendimento perinatal e cirúrgico. O conjunto de medidas de atendimento perinatal tornou-se requisito para todos os hospitais com mais de 1.100 partos por ano em janeiro de 2014. Há cinco medidas de atendimento perinatal: parto eletivo, parto cesáreo, esteroides pré-natais, infecções na corrente sanguínea associadas à assistência de saúde em RNs e aleitamento materno exclusivo. Infecções na corrente sanguínea, essencialmente infecções na corrente sanguínea associadas a acesso central (CLABSIs), são uma das medidas primárias usadas no esforço de melhoria da qualidade na UTI neonatal e são detectadas na maioria dos bancos de dados da UTI neonatal usando várias definições. A definição da Neonatal Health Services Network (NHSN) do Centers for Disease Control and Prevention (CDC) é a mais comumente usada para CLABSIs (14). Uma terceira categoria de medida na avaliação da qualidade do atendimento é satisfação do paciente e da família. Este é o resultado da aplicação de técnicas de marketing tradicionais à indústria de saúde, e tem acompanhado a adoção dos princípios da melhoria contínua de qualidade da indústria para a assistência de saúde. Também é um resultado natural de um movimento maior em toda a assistência de saúde que reconhece a autonomia e a responsabilidade do paciente e da família. Conforme a comunidade da saúde expande sua expectativa de que os pacientes e suas famílias assumam maior parte da responsabilidade na manutenção de sua própria saúde e bem-estar, o feedback obtido dos pacientes e de seus familiares em relação a sua interação com o sistema de saúde é crucial. O Quadro 3.1 mostra exemplos de medidas de qualidade da neonatologia nas três áreas de desfechos, processos e satisfação do paciente. QUADRO 3.1 Medidas típicas de aprimoramento da qualidade. Medidas do processo Antibióticos intraparto para mães com culturas positivas para estreptococos do grupo B Colocação oportuna de um sensor do oxímetro de pulso na sala de parto Uso de esteroide pré-natal Uso de leite materno em RN de extremo baixo peso Uso de esteroide pós-natal Administração de surfactante Incidência de hipocarbia (PaCO2 < 30) Medidas do desfecho

Escores de Apgar médios de 1 min e 5 min Taxa de sobrevida Duração da internação Incidência de doença pulmonar crônica Incidência de retinopatia da prematuridade Incidência de hemorragia intraventricular Taxa de infecção hospitalar Medidas de satisfação do paciente (16) Informações Atendimento e tratamento Organização Participação dos pais Atitude pro ssional Os hospitais coletam informações sobre a satisfação do paciente e da família usando ferramentas internas ou por meio de diversos fornecedores externos. Mais recentemente, o Center for Medicare and Medicaid Services do U.S. Department of Health and Human Services exigiu a realização de uma pesquisa nacional padronizada das perspectivas dos pacientes do atendimento hospitalar. Esta pesquisa, Hospital Consumer Assessment of Healthcare Providers and Systems (HCAHPS), foi desenvolvida para fornecer um padrão nacional para a coleta e a publicação de relatórios de informações sobre a experiência do paciente que permita que sejam realizadas comparações válidas entre os hospitais de nível local, regional e nacional. A pesquisa HCAHPS fornece informações limitadas sobre a experiência dos familiares na UTI neonatal; dessa forma, muitas UTI neonatais ainda dependem de outras ferramentas padronizadas para obter um feedback e realizar uma análise comparativa dos desfechos relacionados às experiências da família durante a internação de seus RNs (15,16).

Análise comparativa da melhoria contínua de qualidade Uso de bancos de dados comparativos A segunda etapa do processo de melhoria contínua de qualidade é a análise comparativa dos desfechos. Há várias oportunidades de análise comparativa devido ao reconhecimento da contribuição que traz para a melhoria contínua de qualidade. Vários bancos de dados regionais, nacionais e internacionais foram organizados na neonatologia, fornecendo oportunidades de análise comparativa por meio da participação voluntária e relatório confidencial dos desfechos de centros individuais. Um dos primeiros bancos de dados de neonatologia, e, atualmente, o maior, é a Vermont–Oxford Neonatal (VON) Network. Iniciada em 1990 com 36 hospitais, essa rede cresceu para 750 centros (17-19). A rede inclui dados de mais de 53.000 RNs de muito baixo peso (MBP, ≤ 1.500 g) por ano a partir de instituições participantes dos EUA e internacionais. A rede também mantém um banco de dados expandido de 241 hospitais, gerando relatórios de mais de 106.000 RNs com mais de 1.500 g. Na VON Network, os centros relatam desfechos, incluindo a sobrevida e a duração da internação para os pacientes internados na UTI neonatal. Eles também relatam incidência de doença pulmonar crônica e complicações, infecção hospitalar, pneumotórax, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, retinopatia da prematuridade e outras condições. Todos os centros participantes recebem um relatório anual confidencial, mostrando seu desempenho em comparação com o banco de dados como um todo. Cada centro pode avaliar como eles se nivelam com os outros centros e com os centros que estão agrupados em categorias semelhantes por número e tipo de internações na UTI neonatal. Na VON Network, todas as variáveis são relatadas de forma agregada, mostrando a taxa de incidência média e o quartil mais elevado e mais baixo de cada medida. A taxa de mortalidade e o tempo de internação para cada centro também são ajustados de acordo com a gravidade do paciente. Outros bancos de dados foram formados em níveis regional e nacional. O National Institute of Child Health e a Human Development Neonatal Research Network fornecem um local para que as instituições participantes enviem as medidas dos desfechos; seus dados agregados foram publicados para servir como referência para que outros centros comparem seus desempenhos. Estes incluem sobrevida geral e taxas de complicação em RN de MBP (20) e taxas de anormalidades neurológicas (21,22). O Children’s Hospitals Neonatal Database (CHND) contém dados demográficos, de tratamento e desfechos sobre pacientes de mais de 25 UTI neonatais de hospitais infantis dos EUA. Este banco de dados foi elaborado para o desenvolvimento de dados comparativos para o atendimento de RNs que, tipicamente, são atendidos no Children’s Hospitals, principalmente os RNs que exigem atendimento cirúrgico ou tratamento de vários especialistas pediátricos. Os exemplos incluem RNs com

anomalias cirúrgicas, como, por exemplo, gastrosquise, fístula traqueoesofágica e enterocolite necrosante, ou aqueles com displasia broncopulmonar grave (23). O Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse (CDW) captura dados agregados de mais de 20.000 RNs de MBP anualmente por meio da integração do prontuário eletrônico usado para a documentação à beira do leito realizada por neonatologistas. A aquisição passiva de dados do CDW permite um escopo muito mais abrangente de análise, uma vez que as variáveis não são limitadas a conjuntos de dados pré-selecionados (24). A aquisição passiva de dados tornou-se possível por meio do desenvolvimento de sistemas funcionais de prontuário médico eletrônico que foram projetados para armazenar dados conforme são digitados, em vez da extração retrospectiva de dados dos elementos escritos ou transcritos do prontuário do paciente. A eficiência inerente da aquisição passiva em tempo real, com a eliminação da revisão retrospectiva dos prontuários e etapas adicionais de entrada de dados, pode levar a um banco de dados mais abrangente. Uma grande preocupação sobre os dados adquiridos passivamente é o desafio de manter a acurácia dos dados quando comparados à entrada de dados retrospectivos seguindo critérios rigorosos para definir variáveis clínicas. Participam da Canadian Neonatal Network todas as UTI neonatais de nível III do Canadá. Também publicou relatórios rastreando desfechos e complicações em RNs de todas as idades gestacionais (25). Nos EUA, inúmeros bancos de dados estaduais foram formados por organizações de neonatologia para promover a participação local em projetos colaborativos de análise comparativa e de melhoria da qualidade. O California Perinatal Quality Care Collaborative (CPQCC) foi o primeiro a ser organizado e foi o modelo para muitos outros estados (26). Variabilidade nos desfechos da UTI neonatal A variabilidade nos desfechos neonatais torna-se aparente quando os dados de várias UTI neonatais são analisados em bancos de dados comparativos. Os relatórios anuais VON fornecem a distribuição de desfechos entre centros por meio da classificação dos dados e cálculo dos percentis 25 e 75 para incidência média do desfecho determinado de cada centro. A classificação do percentil dos valores médios dos centros individuais representa um meio simples e eficaz de ilustrar uma classificação do centro entre toda a amostra de participantes. A Figura 3.1 mostra dados recentes do VON, ilustrando essa metodologia para desfechos selecionados (27). Os investigadores também relataram a variação nos desfechos como parte de ensaios clínicos multicêntricos e prospectivos de intervenção ou retrospectivamente como estudos independentes multicêntricos. Brodie e colaboradores (28) estudaram infecções hospitalares na corrente sanguínea em RN de MBP em seis UTIs neonatais em Boston de 1994 a 1996; a incidência média de infecções foi de 19,1% para todo o grupo, mas variou de 8,5 a 42% nas seis unidades. Após o ajuste de acordo com as variáveis relacionados a paciente e tratamento, a variação significativa persistiu. A variação nas transfusões sanguíneas foi estudada, mostrando um volume total médio de transfusão variando de 95,5 (mais alto) a 35,0 m ℓ /kg (mais baixo) (29). Avery e colaboradores (30) descreveram a variabilidade na incidência de doença pulmonar crônica nas 8 unidades pesquisadas. Posteriormente, uma revisão detalhada das práticas relacionadas ao suporte respiratório para RNs com síndrome de angústia respiratória foi realizada em oito unidades, acionando o estudo e a divulgação de várias inovações em práticas de atendimento respiratório da unidade, relatando o melhor desfecho. Encontra-se, com frequência, ampla variação nos desfechos entre os centros quando estes participam de estudos de desfechos comparativos. Mesmo quando os dados foram ajustados para fatores de risco que podem gerar confusão, a variabilidade acentuada ainda existe em muitos casos. Explicações para essa variação persistente incluem diferenças no case mix, qualidade de dados e nos achados do caso. No entanto, o último e mais importante fator é frequentemente a variação na efetividade da prática clínica. Um dos principais benefícios da participação nas análises comparativas das medidas de desfechos encontra-se na compreensão de que as práticas assistenciais clínicas variáveis realmente podem influenciar os seus desfechos. Na maioria dos casos, as unidades individuais encontram desfechos no quartil mais baixo somente para algumas variáveis de seu conjunto de dados, com a maioria ficando no intervalo entre quartis (percentil 25 ao 75) ou até mesmo ultrapassando o percentil 75. Os desfechos do quartil mais baixo fornecem áreas-alvo para as quais os esforços de melhoria concentrados podem ser direcionados. Além disso, os centros no banco de dados que relatam melhores desfechos podem ser usados como recursos para identificar práticas que podem beneficiar os centros no quartil mais baixo. Os dados publicados também podem ser usados como um ponto de comparação quando os dados simultâneos não estiverem disponíveis. É importante revisar a metodologia e as definições dos dados no documento comparativo publicado a fim de permitir a consistência na aquisição de dados antes que qualquer comparação extrínseca possa ser realizada. Um exemplo é a taxa CLABSI publicada pela National Healthcare Safety Network, a qual é usada por muitas UTI neonatais na análise da prevalência de infecção (14). Essa definição do ponto de comparação, utilizada como o padrão-ouro para a maioria dos sistemas de geração de relatórios públicos, tem sido modificada periodicamente para proporcionar maior precisão na geração de dados comparativos. Medicina baseada em evidências A medicina baseada em evidências é definida como “o uso consciente, explícito e criterioso das melhores evidências atuais para a tomada de decisões sobre o atendimento de pacientes individuais” (31). No contexto da melhoria contínua de qualidade, a definição é expandida para além do paciente para decisões relativas a políticas institucionais no atendimento de vários pacientes com diagnósticos afins. Em ambas as aplicações, os princípios são os mesmos: uma pergunta clínica que possa ser respondida é

formulada, a melhor evidência é localizada e avaliada criticamente. Essas etapas são essenciais ao responder a uma pergunta relativa ao tratamento de um RN de MBP com persistência do canal arterial ou ao identificar as práticas recomendadas a serem implementadas para o manejo de internações de determinados RNs de muito baixo peso que estejam de acordo com os critérios para o diagnóstico de persistência do canal arterial. Ensaios clínicos controlados randomizados Os ensaios clínicos controlados randomizados (ECR) representam o mais alto nível de evidências e são a base para determinar a eficácia das intervenções. A metodologia dos ECRs tem o objetivo de minimizar o viés de seleção pela a alocação aleatória de participantes do estudo no momento do recrutamento. Essa característica única do ECR se estabelece como a base para comparações estatísticas tradicionais tanto na pesquisa científica básica como clínica. A metodologia científica sólida também deve abordar outros vieses possíveis que podem afetar a validade dos resultados. Estes incluem viés de desempenho ou exposição não uniforme para a intervenção; viés de exclusão ou acompanhamento incompleto na obtenção de dados pós-intervenção; e viés de avaliação ou medição imprecisa dos desfechos. Metanálises Embora os ECRs sejam considerados a melhor metodologia exclusiva para avaliar uma intervenção, há, com frequência, mais de um ECR para uma determinada intervenção. Vários ECRs podem ser resumidos e analisados por meio de revisões sistemáticas, seja qualitativamente, quando os dados são resumidos sem análise estatística adicional ou quantitativamente, quando os métodos estatísticos são usados para combinar os resultados de vários ECRs. As revisões sistemáticas quantitativas também são conhecidas como metanálises. O acúmulo de ECRs semelhantes pode aumentar o poder estatístico ausente em vários ECRs pequenos ou fornecer mais suporte para a tomada de decisão quando resultados conflitantes são relatados em estudos separados do mesmo tratamento. As técnicas usadas na realização de uma metanálise são rigorosas. A metodologia da metanálise foi formalmente descrita e inclui cinco fases: (a) especificar os objetivos da revisão, (b) identificar e selecionar os estudos, (c) avaliar a validade, (d) combinar resultados de estudos independentes e (e) fazer inferências (32). As estimativas de efeito do tratamento ou da falta de efeito são muito mais fortes nas metanálises em que há menos heterogeneidade. A heterogeneidade refere-se à observação de grandes diferenças nas estimativas pontuais entre os estudos incluídos. A capacidade para fazer inferências em uma metanálise depende da qualidade metodológica dos ensaios primários nos quais a revisão foi baseada, do grau de consistência dos resultados entre os ensaios que contribuem para a revisão e do grau de confiança de que a pesquisa para todos os ensaios relevantes para a revisão foi abrangente (32). O processo de metanálise tem seus críticos; as tentativas de acumular resultados de diversos estudos não incluem apenas os vieses dos estudos primários, mas pode adicionar outros vieses atribuíveis à seleção do estudo e à heterogeneidade dos estudos selecionados (33). Além disso, acumular dados de pequenos estudos não alimentados adequadamente não irá conseguir responder perguntas sobre os possíveis efeitos colaterais de novas terapias, em comparação com os grandes ECRs. Sistemas de classi cação de evidências Embora os ECRs e as metanálises de ECRs representem a melhor fonte de evidências, tais evidências de alta qualidade nem sempre estão disponíveis. Vários sistemas de classificação da força da evidência evoluíram para levar em conta fontes publicadas, que não sejam ECRs. A maioria dos sistemas de classificação valoriza mais as inferências de uma revisão sistemática de ECRs, com evidência de um segundo ECR individual, seguido pela evidência de ensaios bem elaborados sem randomização, evidências de estudos não experimentais e, por fim, opiniões de autoridades respeitadas ou relatórios de comitês de especialistas (34). As fontes que podem não estar de acordo com o padrão-ouro de um ERC são, contudo, importantes quando esse padrão-ouro não estiver disponível ou provavelmente não for acessível. O Quadro 3.2 representa o mais recente sistema de classificação de evidências usado pela U.S. Preventive Services Task Force. Apesar do valor óbvio da evidência fornecida pelos ECRs e metanálises, os exemplos quantitativo e qualitativo de outras formas de validação podem ser encontrados nos processos colaborativos de análise comparativa. A Vermont Oxford Quality Improvement Collaborative for Neonatology relatou que um dos componentes mais fundamentais na redução da infecção hospitalar na UTI neonatal observado consistentemente nas unidades de “melhor desempenho” foi a prestação de contas da equipe responsável por infecções hospitalares (35). A implementação dessa visão valiosa foi fundamental para os participantes colaborativos que desejavam reduzir infecções em suas próprias unidades. Embora não atenda aos critérios habituais de evidência de alta qualidade, visto que não foi formalmente estudada cientificamente, essa forma de dados observacionais, contudo, representa uma importante categoria de evidências, ou seja, evidências obtidas a partir de análise comparativa colaborativa. QUADRO 3.2 De nições de grau da U.S. Preventive Services Task Force após julho de 2012. Signi cado dos graus e sugestões para a prática Grau

De nição

Sugestões para a prática

A

Há grande certeza de que o benefício efetivo é substancial.

Oferecer ou realizar esse serviço.

B

Há alta certeza de que o benefício efetivo é moderado ou há certeza moderada de

Oferecer ou realizar esse serviço.

que o benefício efetivo é moderado a substancial. C

Há, pelo menos, certeza moderada de que o benefício efetivo é pequeno.

Oferecer ou fornecer esse serviço a pacientes selecionados, dependendo das circunstâncias individuais.

D

A USPSTF não recomenda o serviço.

Desencorajar a utilização desse serviço.

I

Não há evidências ou as evidências são de baixa qualidade ou contraditórias, e o

Se o serviço for oferecido, os pacientes devem

equilíbrio de benefícios e riscos não pode ser determinado.

compreender a incerteza sobre o equilíbrio dos benefícios e riscos.

Níveis de certeza em relação ao benefício efetivo Nível de certeza

Descrição

Alto

As evidências disponíveis geralmente incluem resultados consistentes de estudos bem elaborados e bem conduzidos em populações representantes de atendimento primário.

Moderado

As evidências disponíveis são su cientes para determinar os efeitos do serviço preventivo nos desfechos de saúde, mas a con ança na estimativa é limitada por fatores, como:

Baixo

•

Número, tamanho ou qualidade de estudos individuais

•

Inconsistência de achados em estudos individuais

•

Generalização limitada de achados para práticas assistenciais primárias de rotina

•

Falta de coerência na cadeia de evidências

As evidências disponíveis são insu cientes para avaliar os efeitos nos desfechos de saúde. As evidências são insu cientes devido a: •

Número limitado ou tamanho dos estudos

•

Falhas importantes no projeto ou nos métodos do estudo

•

Inconsistência de achados em estudos individuais

•

Lacunas na cadeia de evidências

•

Achados que não podem ser generalizados para práticas assistenciais primárias de rotina

•

Falta de informações sobre desfechos de saúde importantes

a

A USPSTF de ne certeza como “probabilidade de que a avaliação da USPSTF do benefício efetivo de um serviço preventivo seja correta”. O benefício efetivo é de nido como o benefício após ser subtraído o dano do serviço preventivo implementado em uma população geral de atendimento primário. A USPSTF atribui um nível de certeza com base na natureza das evidências gerais disponíveis para avaliar o benefício efetivo de um serviço preventivo. http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/grades.htm

Ação da melhoria contínua de qualidade Ferramentas para melhoria de qualidade (consulte o Capítulo 9) Fundamentais para a melhoria contínua de qualidade são a identificação e o recrutamento de equipes de melhoria compostas por pessoas que trabalhem em conjunto para resolver problemas ou melhorar os processos em que são atores essenciais. Nessa abordagem, um processo que requer revisão é analisado usando uma série de ferramentas, com várias discussões em grupo entre a equipe, progredindo pelas fases específicas de análise. Essa “jornada diagnóstica” avança pela descrição, análise causa-efeito, elaboração de melhorias possíveis e priorização dessas melhorias com base na pesquisa e no estudo. O resultado final é a identificação e a implementação de uma intervenção específica ou série de intervenções que terá o impacto mais construtivo no processo relacionado. Declaração do objetivo A identificação de um processo que precisa ser modificado leva à necessidade de uma definição clara do resultado final. Podemos resumir isso melhor fornecendo respostas às seguintes perguntas: “O que vamos mudar?” e “Como saberemos quando fizemos a alteração?” Os membros das equipes de melhoria contínua de qualidade precisam compartilhar de um entendimento comum do

problema e de o que significa, em termos objetivos, o desfecho do projeto de melhoria contínua de qualidade. Um objetivo claramente formulado ou declaração do objetivo provou ser essencial. A declaração do objetivo deve ser realista e específica, com a definição de medidas objetivas que representem melhorias atingíveis. A falha dos projetos de melhoria contínua de qualidade tem sido seguida por declarações de objetivo mal formuladas com metas vagamente definidas (36,37). Descrição e análise do processo Uma das ferramentas usadas no início da análise de um problema é a descrição ou o fluxograma do processo, o que permite que as equipes descrevam a sequência de atividades que compõem o processo. Fazer anotações da sequência de atividades em um processo pode ajudar a identificar áreas com problemas que se tornam oportunidades potenciais de melhoria. As análises subsequentes que usam outra ferramenta, o diagrama de causa-efeito, permitem que a equipe atribua as causas às áreas com problemas no processo que está sendo estudado. A determinação das causas frequentemente requer análise e revisão do prontuário, com discussão em grupo e consenso determinando a probabilidade da relação de causa-efeito. A análise causa-efeito é auxiliada pela categorização de causas possíveis em termos genéricos, abrangendo fatores comuns, incluindo procedimentos, pessoas, equipamentos, ambiente, materiais etc. O diagrama de espinha de peixe é útil para ilustrar a contribuição de fatores específicos nessas categorias (consulte o exemplo do diagrama de espinha de peixe na Figura 3.2). Após o consenso do grupo e mais estudos usando uma análise de Pareto (com base na regra “80-20”, atribuindo 80% dos problemas a 20% das causas), o próximo passo é a elaboração da relação entre possíveis problemas identificados e seu efeito relativo no processo global sob análise. O objetivo desse estágio é identificar a relação entre os fatores identificados com o desfecho adverso do processo sob revisão, bem como descrever sistematicamente os fatores que têm maior potencial de influenciar positivamente o processo sob análise.

Figura 3.2 Diagrama de espinha de peixe. Este diagrama de espinha de peixe (diagrama de Ishikawa) mostra as categorias básicas de causas possíveis que representam as barreiras para a implementação de uma diretriz clínica. Fatores adicionais em cada uma das categorias são adicionados conforme a análise avança.

A melhoria contínua de qualidade tradicional incorpora diversas ferramentas para coleta e análise de dados em andamento. Os dados são essenciais na definição da atividade basal normal ou desfecho de um processo, determinando o papel relativo de várias intervenções em potencial e medindo o processo para documentar a melhoria desejada. Exemplos de ferramentas de coleta de dados incluem simples planilhas de controle, planilhas de dados, entrevistas, auditorias e pesquisas. A análise dos dados frequentemente é realizada usando gráficos de barras, histogramas, gráficos de linhas e diagramas de dispersão. Outra ferramenta importante e mais sofisticada, útil nesse estágio é o gráfico de controle de processo (38-41) em que os dados são representados ao longo do tempo; analisar a variação dos dados permite a distinção da variação de causa especial da variação de causa comum. Isso distingue a variação causada pela influência de fatores extrínsecos da variação normal intrínseca ao processo em si (consulte a Figura 3.3).

Figura 3.3 Gráfico de controle do processo estatístico. Esse gráfico de controle do processo estatístico ou gráfico p é de uma amostra aleatória de requisições da farmácia pelos quais os pacientes tinham de esperar mais de 10 minutos, mostrado como um percentual dos pedidos totais. A porcentagem média (“Média”) é de 18,6%; o limite superior de controle (LSC) e o limite inferior de controle (LIC) são 3 desvios padrão da média e representariam a variação de causa especial de alguns fatores extrínsecos que não fazem parte da variabilidade normal. Em Plsek PE. Quality improvement methods in clinical medicine. Pediatrics 1999;103(1 Suppl E):209 (Fig.4).

Melhoria contínua da qualidade (MCQ) de ciclo rápido A melhoria contínua da qualidade de ciclo rápido envolve o uso de pequenos testes de alteração, comumente chamados ciclos “PDSA”, incorporando a sequência de Plano (P, Plan), Fazer (D, Do), Estudar (S, Study) e Agir (A, Act). Originalmente definida por Nolan et al. (36), a MCQ (melhoria contínua da qualidade) de ciclo rápido envolve a identificação de alterações escolhidas como metas por uma organização; introdução de conceitos de mudança em pequenos ciclos ou testes de mudança; e medida dos efeitos da mudança. As intervenções baseadas em provas relevantes no ambiente experimental podem ter resultados variáveis quando aplicadas a uma determinada unidade neonatal com elementos que interagem de maneira que são exclusivas daquele ambiente. Os ciclos de intervenção, com uma prática potencialmente melhor por vez seguida por medida para avaliar os efeitos de cada implementação, fornecem o feedback necessário aos membros da equipe de melhoria de qualidade. A adoção de intervenções individuais com pequenos testes de mudança torna-se um meio altamente eficaz de obtenção de mudanças significativas que é consistente com o objetivo geral do projeto. O gráfico de execução comentado, com uma disposição linear de um desfecho ao longo do tempo mostrando intervenções discretas exibidas no seu ponto de implementação, é uma ferramenta útil para avaliar o valor de diferentes testes de alteração (42) (consulte a Figura 3.4). A MCQ de ciclo rápido tem vários pré-requisitos básicos. Empresas com estruturas menores e com menos hierarquia são mais adequadas para essa metodologia (43). O uso de amostra de menor tamanho na avaliação inicial é outro elemento importante visto que permite um feedback mais rápido relativo ao sucesso ou à falha de um teste de alteração. A MCQ de ciclo rápido funciona melhor quando as possíveis soluções ou conceitos de mudança bem-sucedidos estão prontamente disponíveis por meio de aplicações em outros ambientes. No entanto, quando não houver soluções aparentes, a MCQ de ciclo rápido também pode ser eficaz para testar novas abordagens.

PACOTES DE MEDIDAS E CHECKLISTS O termo “pacote de medidas” refere-se a várias intervenções disseminadas quase em simultâneo para abordar um ou mais problemas administrativos e/ou clínicos inter-relacionados. O conceito foi popularizado pelo Institute for Healthcare Improvement (IHI) (44) e serviu como meio importante para maiores inovações (45). A possível eficácia deriva de três eixos para aumentar a compreensão sobre os desafios de implementar a alteração: (a) a apreciação de que declarações ou orientações de consenso são uma forma eficaz para traduzir o conhecimento complexo em práticas eficazes; (b) a perspectiva de que há muitos fatores que contribuem para cada desfecho específico orientado em um esforço de MCQ e (c) a utilidade demonstrada de uma série intervenções na UTI neonatal para promover várias mudanças nas práticas, simultâneas e eficazes (46-49).

Figura 3.4 Gráfico de execução comentado. O tempo é representado no eixo x e a medição é representada no eixo y. Quando as alterações são implementadas, o gráfico é comentado para ilustrar um elo temporal entre as várias alterações e a medida. Em Ellsbury DL, Ursprung R. A primer on quality improvement methodology in neonatology. Clin Perinatol 2010;37(1):93 (Fig.4).

Outro suplemento valioso à ação de MCQ é o checklist. A implementação de alterações em práticas individuais ou em uma série de práticas é facilitada com o uso de checklists. As indústrias complexas bem-sucedidas usam checklists simples para tornar o manejo confiável da complexidade uma rotina (50). Exemplos de sucesso inicial com o uso de checklist na assistência de saúde envolvem eliminação de cirurgia em local incorreto e coordenação do atendimento na UTI para reduzir infecções da corrente sanguínea (51). Nas indústrias e ambientes de assistência de saúde bem-sucedidos que envolvem complexidade, a função do checklist simples é essencial para a rotina e conclusão confiável de todas as tarefas complexas do dia a dia.

COLABORAÇÃO O conceito de instituições que são colaborativas a fim de melhorar a qualidade geral do atendimento tornou-se corriqueiro, essencial para a assistência de saúde eficiente e bem-sucedida em transformação. Bancos de dados comparativos com instituições que relatam prospectivamente os desfechos para identificar oportunidades de melhoria são um exemplo de como a colaboração pode beneficiar as organizações. A colaboração é igualmente importante para a implementação de práticas que permitam às instituições adotarem novas tecnologias e promoverem métodos aprimorados de fornecer assistência. Institute for Healthcare Improvement O IHI implementou seu modelo colaborativo, o “Breakthrough Series”, em 1995 para atender a uma lacuna entre a ciência disponível que fornece suporte à assistência de saúde aprimorada e reduz os custos e a verdadeira implementação dessa ciência no trabalho diário das organizações (52). O Breakthrough Series foi desenvolvido com o objetivo de ajudar as organizações a aumentarem o valor de sua atividade, realizando um “avanço” nas melhorias de qualidade ao mesmo tempo que reduzindo os custos. O modelo é baseado em um sistema de aprendizagem a curto prazo que reúne as equipes de vários hospitais para buscar a melhoria em uma área específica ao longo de um período de 6 a 15 meses. O modelo incorpora uma sequência padronizada de atividade, começando com: 1. Seleção de tópico, escolhido pelos diretores do IHI com base nas lacunas conhecidas entre a ciência e a prática; 2. Recrutamento de Corpo Docente, a identificação de especialistas de conteúdo cuja função seja desenvolver uma lista de práticas de modificação baseadas em evidências, atuando como facilitadores para os participantes durante todo o período de duração da colaboração; 3. Inscrição de organizações participantes; 4. Sessões de aprendizagem, reuniões tradicionais presenciais para reunir equipes multiprofissionais e o docente especialista para trocar ideias; e 5. Períodos de ação, durante o qual as equipes implementam as alterações localmente e compartilham seu progresso mensal por meio de chamadas de conferência, visitas a unidades por colegas, discussões pela internet que permitam a eles compartilharem informações. Durante os Períodos de ação, o Breakthrough Series enfatiza o uso local do “Modelo de melhorias”, descrito anteriormente e resumido na Figura 3.5. O modelo colaborativo Breakthrough Series tem sido muito bem-sucedido e amplamente adotado. Os primeiros Breakthrough Series colaborativos ocorreram para a redução de cesariana, melhorando o manejo da asma e reduzindo os atrasos e tempos de espera nas Emergências. Uma vez que estes foram introduzidos em 1996, o IHI patrocinou mais de 50 projetos que envolviam mais de 2.000 equipes de 1.000 organizações. O modelo espalhou-se por todo o mundo e foi adotado por vários outros grupos de instituições de saúde, fazendo circular seus projetos colaborativos sob a orientação da organização principal (52).

Figura 3.5 Modelo de aprimoramento. Adaptada de Plsek PE. Quality improvement methods in clinical medicine. Pediatrics 1999;103(1 Suppl E):206 (Fig.2).

Vermont Oxford Network A Vermont Oxford Network, com o seu extenso banco de dados, foi uma fonte natural de melhoria da qualidade colaborativa, motivada pelo solo fértil implantado de acordo com a variação de cada centro relatada nos desfechos clínicos neonatais. A rede tem como foco atividades de melhoria da qualidade há mais de 15 anos, começando com seu modelo colaborativo, o Neonatal Intensive Care Quality (NICQ) Collaborative em 1995, com base no modelo bem-sucedido do New England Cardiovascular Disease Study Group (NNECVSG). O modelo VON enfatiza a ampla colaboração entre os locais participantes, envolvendo um processo de descoberta para revisar e categorizar a evidência para “práticas cada vez melhores” e o compartilhamento de conhecimentos e experiências entre os centros com reuniões presenciais, visitas às unidades para análises comparativas e chamadas de conferência regulares. A VON patrocinou seis modelos colaborativos de NICQ intensivos e nove modelos colaborativos com base na Internet (iNICQ) (53).

Pediatrix Medical Group A conexão natural entre adquirir dados específicos do paciente, disseminar dados agregados de acordo com o centro e promover a identificação local da variabilidade foi a motivação para outros esforços organizacionais. O prontuário médico eletrônico do Pediatrix Medical Group, que povoa o Pediatrix CDW, é outro exemplo. Ao reconhecer o poder e o benefício potencial desse conjunto de dados, o Pediatrix desenvolveu, por meio de seu Centro de pesquisa e Educação, um sistema de projetos de melhoria de qualidade colaborativos e com base no centro em seus projetos “100.000 Babies” e “Quality Steps”. O programa 100.000 Babies identifica cinco práticas clínicas e procedimentos essenciais usados na UTI neonatal com o objetivo de melhorar a qualidade do atendimento em cada uma das seguintes áreas: aprimoramento da nutrição, otimização do uso de acesso central, redução da ventilação mecânica, melhoria do uso de medicamentos e redução da hipotermia no momento da internação. O programas Quality Steps fornece ferramentas de melhoria de qualidade para facilitar a medição local, a implementação de mudanças e o monitoramento do progresso (24).

California Perinatal Quality Care Collaborative O CPQCC é um exemplo de uma rede regional que combina um conjunto de dados com um sistema de melhoria de qualidade bem-sucedido. O CPQCC foi criado em 1997 como um crescimento regional da VON. Além do banco de dados que fornece desfechos ajustados ao risco comparados com outras UTI neonatais da Califórnia, o CPQCC envolveu um Painel de melhoria da qualidade perinatal, uma comissão multidisciplinar que define os indicadores e análises comparativas, recomenda objetivos da melhoria de qualidade e fornece modelos de melhoria de desempenho (54). A atividade de melhoria da qualidade do CPQCC foi

originalmente centrada em um modelo para desenvolver um “kit de ferramentas” de atividades para conduzir os processos de melhoria por um painel de especialistas e a disseminação dos kits de ferramentas em uma série de workshops. Esse método demonstrou ser bem-sucedido (55), mas foi substituído por uma abordagem mais estruturada do modelo Breakthrough Series do IHI a partir de 2008. O CPQCC apresentou três modelos colaborativos bem-sucedidos desde então, abordando as infecções de acesso central (48), a alimentação por leite materno (56) e o manejo da sala de parto (62), além de encontrar-se no meio de um quarto modelo colaborativo para redução do tempo de internação. Vários outros modelos colaborativos regionais bem-sucedidos foram desenvolvidos com base no modelo Breakthrough Series (49,54,57,58). Os relatórios de projetos de melhoria de qualidade multicêntricos e colaborativos em ambientes clínicos adultos e pediátricos demonstraram melhorias ao longo do tempo ao comparar os desfechos no final do modelo cooperativo com medição da linha de base (48,49,56,59,60). Uma limitação desses estudos é a falta de controles prospectivos, uma vez que as comparações são feitas com a coorte histórica. A maioria dos relatórios de sucessos são baseados em um projeto de pré e pós-coorte usando o centro como seu próprio controle. Uma revisão sistemática recente avaliando a eficácia de modelos colaborativos de melhorias de qualidade aponta o número limitado de estudos com base em um design controlado prospectivo (61). Nessa revisão, que incluiu 72 relatórios publicados de melhoria de qualidade colaborativa no ambiente de assistência de saúde, havia apenas 12 relatos que envolviam 9 estudos com um projeto controlado e apenas 2 estudos randomizados. Isso ilustra o valor de um projeto rigoroso e a identificação dos centros de controle no banco de dados ao relatar os sucessos dos esforços de melhoria de qualidade. Em um estudo recente do CPQCC, o modelo do IHI foi comparado a um modelo não colaborativo com base em um centro menos intensivo em um estudo prospectivo. Eles demonstraram a maior melhora no modelo de grupo colaborativo do IHI, com mais ganhos limitados no grupo baseado no centro, mas também mostraram melhora significativa em várias medições no grupo de controle. No atual ambiente de rede e comunicação aberta entre organizações diferentes, as tendências seculares ocorrem com frequência simultaneamente com esforços de melhoria ativos; portanto, um projeto controlado prospectivo é fundamental se o objetivo é demonstrar efeitos atribuídos à intervenção para melhoria de qualidade, além das tendências seculares (62).

APRIMORAMENTO ROBUSTO DE PROCESSOS Neste capítulo, discutimos o Modelo de melhorias que foi um componente essencial da maioria dos esforços de melhoria contínua de qualidade na comunidade da UTI neonatal ao longo das últimas décadas. Inclui quatro elementos principais da melhoria bem-sucedida: objetivos específicos e mensuráveis, medidas de aprimoramento que são rastreadas ao longo do tempo, alterações principais que irão resultar na melhoria desejada, e uma série de “ciclos” de exames durante o qual as equipes aprendem como aplicar ideias importantes de alteração à sua própria organização. Resultados significativos foram documentados em ensaios controlados onde esta metodologia foi utilizada. Há críticas ao Modelo de melhoria com base na falta de progresso feita pela indústria saúde dos EUA no que se refere à redução de morbidade e mortalidade principais, resultando em erros médicos preveníveis. Catorze anos após o lançamento do relatório do IOM, To Err is Human, legisladores e líderes na área das leis de saúde estão preocupados com a ocorrência contínua de infecções associadas à saúde e erros de medicação prejudiciais (63,64). As lições das High Reliability Organizations (HROs), tais como a energia nuclear e indústrias de aviação, ilustram algumas diferenças básicas entre os grupos e a indústria de saúde. Chassin identifica as qualidades que orientam as HROs, como (a) preocupação com a falha, (b) evitar a simplificação das observações e das experiências de seu ambiente, (c) sensibilidade às operações, (d) compromisso com a resiliência, e (e) colocação de autoridade da tomada de decisão nas mãos de pessoas ou grupo que tenha mais experiência quando ocorre alguma ameaça à segurança (65). Para essa avaliação, Chassin afirma que as organizações de saúde ainda se comportam como se aceitassem a falha como uma característica inevitável de seu trabalho diário, em vez de preocupação em evitar a falha. Outro desafio observado é o número excessivo de comportamentos intimidantes que suprime o relatório de problemas de segurança por profissionais da saúde. Chassin discute as alterações dos princípios da melhoria de saúde na assistência de saúde proposta pelas JCAHO para habilitar um alinhamento melhor das metas da indústria de saúde com as das HROs. Isso incluiria três alterações principais: (a) o compromisso da liderança com a última meta de dano zero ao paciente, (b) a incorporação de todos os princípios e práticas de uma cultura de segurança em toda a organização, e (c) a ampla adoção e implantação dos métodos e ferramentas mais eficazes de melhoria do processo. As JCAHO introduziram um novo modelo de melhoria de processo que inclui a incorporação de elementos do Lean, Seis Sigma e Manejo de mudanças, denominado “Aprimoramento robusto de processos” (66). Lean é um conjunto de ferramentas bem-definidas com o objetivo de eliminar o desperdício e criar fluxo em toda a corrente de valor. Seis Sigma é o modelo estatístico que mede um processo em termos de defeitos e fornece um conjunto de estratégias, ferramentas e métodos para melhorar os processos para que menos de 3,4 erros por milhão de oportunidades ocorram (representando seis desvios padrão da média). Manejo de mudanças é um conjunto de princípios projetado para aumentar o sucesso e acelerar a implementação de esforços de alterações organizacionais. As JCAHO adotaram esse sistema de Aprimoramento robusto de processos internamente e têm evidências preliminares de seus efeitos aprimorados em quatro projetos colaborativos em que foi utilizado. Estes incluíram melhor higiene das mãos e comunicação de transferência e redução de infecções no local da cirurgia e riscos de cirurgia no local errado (66).

MUDANÇA ORGANIZACIONAL E CULTURA DA UNIDADE Por causa do desafio de melhorar a assistência de saúde lançado pelas JCAHO e pelo IOM, assim como a identificação de liderança hierárquica e da incapacidade de incluir os membros de referência da equipe de saúde nos esforços de melhoria de qualidade, um esforço significativo para entender mudanças organizacionais e cultura da unidade é imprescindível. A mudança e o preparo de uma organização para a mudança têm sido os tópicos de inúmeros tratados no campo de psicologia industrial. Embora a visão tradicional do manejo de mudanças seja que a mudança começa no topo da pirâmide de uma organização, opiniões recentes enfatizam que a mudança deve ocorrer em todos os níveis da organização, principalmente em um nível individual (43). Três elementos no processo de mudança são (a) energizadores ou motivadores que exigem que as pessoas ajam, (b) impedimentos para mudar e (c) etapas necessárias para que a mudança ocorra. Exemplos de energizadores incluem objetivos, benefícios e consequências negativas. As barreiras à mudança incluem apatia, erros, relacionamentos conturbados, perda de poder, status e dinheiro. As etapas de ação são as aquelas para superar barreiras e resistência à mudança. É importante na melhoria contínua de qualidade entender os obstáculos comuns e inter-relações únicas que caracterizam as organizações diferentes em suas demandas para fornecer a mesma qualidade de atendimento (67). Um dos principais componentes para superar barreiras e a resistência à mudança é a compreensão da importância da unidade ou da cultura organizacional. Cada organização tem uma cultura que é única, representando os indivíduos e relações que compõem essa organização. Como Baker já expressou: “equipes e organizações que tentam implementar a melhoria contínua de qualidade identificam frequentemente a cultura organizacional como uma barreira importante ou como uma facilitadora do sucesso” (43). É provável que a manutenção da melhoria na qualidade e na segurança tenha mais a ver com a cultura da UTI neonatal do que com várias técnicas de melhorias, programas de treinamento isolados e intervenções (68,69). A base para a melhoria de qualidade bem-sucedida envolve forte motivação, trabalho em equipe e liderança que valorize o papel de compreender e melhorar a cultura da unidade. Além disso, depois que as metas de qualidade de sucesso forem atingidas, a “manutenção do ganho” torna-se tão importante como iniciar novas mudanças práticas, e a cultura da unidade é uma parte vital desse processo (70).

CONCLUSÃO Os pacientes da UTI neonatal não devem ser prejudicados. Aumentar a segurança é vital, assim como a qualidade do atendimento para ajudar nossos pacientes a manterem-se saudáveis, lidar com a doença e com esperança de melhorar ou obter a melhor qualidade de vida (71). A integração de bancos de dados comparativos e da análise comparativa, princípios da medicina baseada em evidências, juntamente com os processos de ciclo rápido que são compatíveis com conceitos como cultura da unidade e ciclos de mudança, vai ajudar uma unidade individual a manter a qualidade em face dos avanços tecnológicos e das mudanças organizacionais. A participação nos projetos colaborativos de melhoria contínua da qualidade pode aumentar a eficácia, criando uma comunidade de prática para compartilhar estratégias bem-sucedidas e motivar a participação do centro. Por fim, a incorporação de modelos adicionais de melhoria da qualidade utilizados pelas HROs é especialmente útil quando há esforços para eliminar erros e aumentar a segurança. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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Os avanços tecnológicos no cuidado dos recém-nascidos (RNs) enfermos levou a reduções significativas das taxas de mortalidade nas últimas três décadas, principalmente para os RNs de muito baixo peso. No entanto, a morbidade dos sobreviventes permanece um problema crítico e contínuo. Ao longo da primeira infância, existem diferenças comportamentais e desenvolvimentais entre RNs pré-termo e a termo sadios. O RN pré-termo apresenta, com frequência, manifestações de organização cerebral alterada, incluindo transtorno do sono, temperamento difícil, hiper e hiporresponsividade a estímulos sensitivos, atenção prolongada para informações redundantes, falta de atenção a novos estímulos e baixa qualidade da função motora (1-5). Esses precursores de déficits de aprendizagem e problemas sociais/emocionais na idade escolar ocorrem em mais de 50% dos sobreviventes de UTI neonatal e não são completamente explicados nos RNs pré-termo, seja pela gravidade da doença como pelo ambiente domiciliar posterior (2). Cada vez mais evidências mostram a vulnerabilidade do encéfalo humano imaturo à dor e ao estresse e a ambientes sociais e sensoriais anormais. Essa ampla base de conhecimento justifica o ímpeto contínuo de mudar a experiência na UTI neonatal tanto para os RNs como para a família. A UTI neonatal é diferente em praticamente todos os aspectos do ambiente intraútero do feto e do ambiente familiar do RN a termo. O parto de um RN que precisa de terapia intensiva é imediatamente seguido por sua separação física da mãe e de seu papel protetor coeso, afetando a mãe, o RN e a relação destes. A experiência da UTI neonatal inclui procedimentos aversivos frequentes, excesso de manuseio, comprometimento do repouso, estímulos orais nocivos, barulho e iluminação intensa. Esses eventos e condições geram instabilidade fisiológica e estresse. Os estímulos nocivos comprometem o sono, o que também pode ter consequências biológicas para o RN. Até mesmo algumas complicações clínicas comumente associadas à prematuridade em si, como displasia broncopulmonar e enterocolite necrosante, são, em parte, doenças relacionadas com o estresse (6). O estímulo sensitivo apropriado é essencial durante a maturação. O período mais vulnerável ocorre durante o rápido crescimento encefálico e a diferenciação neuronal, que corresponde a 28 a 40 semanas de gestação para o feto humano (7-9). As alterações no desenvolvimento encefálico pós-natal têm sido bem demonstradas na população de pré-termos. Presume-se que, para o feto, o ambiente ideal é dentro do útero, e esse ambiente muda conforme a gestação avança. Embora não seja prático ou sequer viável reproduzir o útero, este é um ponto de partida para o desenvolvimento de um ambiente aprimorado em termos sensoriais, sociais e físicos na UTI neonatal. O objetivo deste capítulo é emprestar uma estrutura às intervenções desenvolvimentais na UTI neonatal, resumindo a maturação de cada sistema sensitivo durante a vida fetal e como esta está relacionada ao desenvolvimento do RN no ambiente da UTI neonatal.

SISTEMAS SENSITIVOS NEONATAIS A maturação de todos os sistemas sensitivos começa durante a última parte da gestação do feto. O processo não é unitário, nem fixo, no que se refere ao fato de que a informação sensitiva impulsiona, até certo ponto, a maturação (10). A taxa de maturação de cada sistema sensitivo varia, com o início da função geralmente na seguinte ordem: tátil, vestibular, gustatório-olfatório, auditivo e visual (11). Esses sistemas sensitivos também estão inter-relacionados de modo hierárquico – a estimulação dos sentidos de maturação mais precoce (p.ex., tátil, vestibular) possui uma influência positiva sobre o desenvolvimento dos sentidos de maturação mais tardia (p.ex., visual) (12). As pesquisas recentes também indicam que a estimulação inoportuna ou precoce (p.ex., visual) pode alterar o processo normal de maturação de outro sistema sensitivo (p.ex., auditivo) (Philbin MK, comunicação pessoal, 1998).

Sistema tátil É de conhecimento geral que a representação cortical do estímulo tátil é somatotópica e contralateral ao lado estimulado. Também é importante observar que o aumento de estimulação de uma área do corpo pode alterar o padrão de representação no córtex sensitivo. A hipersensibilidade tátil, ou comportamento defensivo tátil, é descrita nos relatos clínicos de crianças com atraso do desenvolvimento, muitas das quais foram prematuras. É também observada em lactentes e crianças de aparência normal nos demais aspectos. Aparece como hiper-reação ao toque, geralmente nas mãos ou na região orofacial. Por causa da hipersensibilidade oral, o RN pode retrair-se, ter náuseas ou ânsia de vômito quando tocado, mesmo ao redor da parte externa da boca. Algumas crianças são intolerantes às roupas normais e podem até mesmo evitar qualquer contato corporal. A hipersensibilidade e a hipossensibilidade afetam de maneira adversa a criação do vínculo pais-lactente. A exemplo do sistema vestibular, a sensação tátil desenvolve-se precocemente na vida fetal. Existem células receptoras na região perioral do feto já na oitava semana após a concepção e espalham-se por todas as superfícies da pele e mucosas até a 20a

semana. A resposta ao toque na região dos lábios é a primeira a ocorrer (8 semanas) (13) seguida pela resposta à estimulação das superfícies palmares, com a maior parte do corpo sensível ao toque nas primeiras 15 semanas. A via cortical somatossensorial está intacta com 20 a 24 semanas. O limiar tátil é muito baixo no RN pré-termo, aumentando até o termo. Antes da 30a semana de gestação, um RN pré-termo responde com retração dos membros inferiores a uma pressão que é 1/3 da pressão necessária para obter a mesma resposta em um RN a termo (14). Uma mudança importante e qualitativa na sensibilidade tátil ocorre em torno da 32a semana após a concepção. RNs pré-termo de menos idade respondem à estimulação repetida com sensibilização e resposta comportamental difusa, enquanto, após as 32 semanas, os RNs demonstram habituação ao mesmo estímulo. Os estudos clássicos (15) já demonstraram a imensa importância do conforto proporcionado pelo contato para o desenvolvimento normal. De modo paralelo, os RNs pré-termo procuram e mantêm contato com um objeto físico na incubadora, e ainda mais se a fonte tátil promover estimulação rítmica (16). Experiência fetal inicial O feto está alojado em um espaço termoneutro, cheio de líquido, que constitui uma fonte de estímulo cutâneo em toda a superfície de seu corpo. O movimento fetal fornece autoestimulação tátil e, talvez, ainda mais importante, evoca com frequência uma resposta materna contingente. À medida que o parto se aproxima, e o espaço intrauterino torna-se mais restritivo, a postura normal de flexão propicia o feedback tátil mão-boca, pele-pele e corpo-corpo. O efeito é progressivo, mudando gradualmente ao longo da gestação. Após um nascimento a termo normal, a posição ventral-ventral é preferida pela mãe e pelo RN, com toque seguido de carícia lenta (17). Tradicionalmente, o RN é então envolvido com cueiro e carregado. A proximidade humana é universal em circunstâncias normais. Toque e manuseio na UTI neonatal O tipo e a frequência de estimulação tátil imposta ao RN enfermo na UTI neonatal seriam avassaladores mesmo para um adulto sadio. Eles podem ser manuseados por mais de 10 enfermeiros diferentes, além de médicos, terapeutas ocupacionais ou fisioterapeutas, técnicos de laboratório e de radiologia e pelos pais. O manuseio é mais frequente nos RNs mais enfermos; tipicamente, está relacionado com procedimentos, sendo, em geral, desagradável e muitas vezes doloroso. O sono tem importantes consequências biológicas e imunológicas (18,19) e é perturbado por intrusões frequentes. Além disso, o manuseio em excesso tem outras consequências fisiológicas negativas, como efeitos na pressão arterial, no fluxo sanguíneo cerebral e na saturação do oxigênio. Manipulações mais benignas, como aquelas que ocorrem durante a avaliação do neurodesenvolvimento, estão associadas a níveis elevados de cortisol (20,21). Não está claro se esta é uma resposta à avaliação em si ou ao estresse associado ao choro, mas o manuseio em si parece estressante mesmo para um RN pré-termo estável. Intervenção tátil na UTI neonatal As duas abordagens gerais para intervenção tátil na UTI neonatal proporcionam redução do manuseio geral ou oferecem experiências planejadas de toque. O toque pode ser somente a pressão da palma da mão aberta de um adulto em repouso ou pode incluir carícias. Os RNs podem estar agudamente enfermos ou com quadro clínico estável. Essas distinções são importantes. Como parte de uma abordagem individualizada aos cuidados de desenvolvimento de RNs pré-termo agudamente enfermos, Als e colaboradores (22) forneceram um modelo de “manuseio mínimo” e um conjunto de procedimentos de rotina, além de dispositivos de posicionamento e técnicas para melhorar a flexão postural. Sua abordagem desencadeou uma mudança significativa no papel da enfermeira para o de um cuidador. Mais especificamente em relação à modalidade tátil, Jay (23) avaliou os efeitos do toque suave por períodos de 12 min, 4 vezes/dia, em RNs pré-termo agudamente enfermos. Essa intervenção consistia em contato manual, porém sem carícia nem manipulação, e foi associada à fração de oxigênio inspirado mais baixa (FIO2) depois de 5 dias, em comparação com um grupo semelhante sem intervenção. Uma abordagem diferente foi implantada com sucesso por Field et al., e Scafidi et al., em RNs pré-termos que estavam além de sua fase aguda, já estáveis e crescendo (24,25). O tratamento incluía massagem do RN (ou seja, carícias e mobilização passiva dos membros). Em comparação com grupos sem intervenção, os RNs massageados apresentaram maior ganho de peso (com a mesma quantidade da fórmula), permaneceram mais tempo acordados, mostraram melhor desempenho na avaliação neonatal de Brazelton, receberam alta para o lar 6 dias antes e tiveram melhor desempenho na avaliação do desenvolvimento 8 meses após o nascimento. Embora os efeitos globais da intervenção tátil tenham sido positivos, a resposta de cada RN é variável, e a cronologia da intervenção pode não ser ideal quando os protocolos são usados. Uma resposta inesperada, como dessaturação de oxigênio, pode ocorrer durante a intervenção ou após, e pode não ser monitorada da maneira apropriada. Também existem diferenças entre os cuidadores. Ao ensinar os pais uma aproximação gradual, que começa precocemente de modo interativo, provavelmente trará benefícios adicionais em termos de aumentar o vínculo e ajudará a estimular o papel dos pais durante as visitas. O uso de cueiros e de tecidos leves proporciona um estímulo tátil de modo mais constante e é mais amplamente aceito. A colocação mais precoce do cueiro cria limites menos rígidos para os membros em comparação com o cueiro tradicional colocado

de modo mais firme. O uso de cueiro na UTI neonatal é necessário se os pais desejarem ter essa opção no lar como meio de acalmar e manter o sono. É difícil reiniciar o uso de cueiro após um período em que não é utilizado. Depois de receberem alta para o lar, os pais tendem a colocar os RNs/lactentes em decúbito ventral para dormir porque dormem mais assim, apesar do ensinamento “de decúbito dorsal para dormir” e da literatura disponibilizada. Sucção não nutritiva A sucção não nutritiva (SNN) é uma intervenção tátil oral importante, que sustenta tanto a alimentação como a regulação do comportamento. Representa um ritmo endógeno precoce e uma manifestação de integração sensorimotora (26), relata-se que ocorre no feto (27) e é observada no RN pré-termo antes das 28 semanas de gestação. O número de sucções por episódio aumenta com a maturidade, enquanto a duração do episódio permanece bastante estável. A experiência de SNN pode facilitar importantes mecanismos fisiológicos e comportamentais e reduzir potencialmente o custo da assistência (28,29). Possui um efeito positivo durante a alimentação por gavagem, mostrando melhora significativa do tempo de trânsito gastrintestinal, aumentando a pressão de sucção e o número de sucções por período e reduzindo as sucções esporádicas. SNN está associada ao início mais precoce de alimentação com mamadeira, maior ganho de peso e menor tempo de permanência no hospital. Entretanto, a contínua disponibilidade de uma chupeta não é benéfica e pode incentivar padrões inapropriados de sucção, particularmente no RN cronicamente enfermo. A SNN também serve como organizador de comportamento, aumentando o estado calmo/alerta e reduzindo a atividade motora, o que, por sua vez, facilita a interação social. Além disso, a SNN atenua a resposta comportamental do RN após um procedimento dolorosol (como circuncisão ou punção do calcanhar), embora não pareça diminuir a resposta do cortisol (20,30,31). Convém assinalar, entretanto, que a sucção de chupeta antes e durante procedimentos dolorosos repetidos é inapropriada, visto que pode ocorrer condicionamento aversivo à chupeta. Essa recomendação de cautela também é incluída em estudos recentes que mostram diminuição semelhante da resposta comportamental à punção do calcanhar durante aleitamento.

Sistema vestibular O sistema vestibular responde ao movimento, bem como a mudanças direcionais da gravidade. Está situado no labirinto não auditivo da orelha interna e se conecta ao cerebelo, em vez de ao córtex. Acredita-se que a ausência de estimulação vestibular normal em um organismo em desenvolvimento afete a organização neurocomportamental geral (12). O desenvolvimento vestibular inicial ocorre concomitantemente com o desenvolvimento auditivo, originando-se do mesmo otocisto no início da gestação. Os três canais semicirculares atingem a sua maturidade morfológica até a 14a semana após a concepção e adquirem o seu tamanho pleno até a 20a semana (10). Observou-se resposta à estimulação vestibular até a 25a semana (32). Acredita-se que a apresentação cefálica tradicional do feto a termo resulte da atividade fetal induzida em resposta ao estímulo vestibular. Experiência vestibular intrauterina O feto experimenta estimulação vestibular contingente e não contingente, que varia durante a gestação. Os relatos de movimento do feto pelas mães ocorrem, pela primeira vez, em torno da 16a semana após a concepção. Depois da 28a semana de gestação, com a diminuição do volume relativo de líquido amniótico, o movimento fetal torna-se parcialmente restrito pelo espaço físico mais limitado. A experiência vestibular é, portanto, menos contingente na autoativação e está mais relacionada com a atividade materna normal e mudança de posição, que ocorre frequentemente em resposta à atividade fetal. Em geral, o nível de atividade materna diminui à medida que se aproxima o parto. Depois do parto, o RN é segurado normalmente. O movimento é lento, e a mudança de posição é gradual, mesmo nos braços de um pai/mãe experiente. Após, o RN vivencia múltiplos episódios de movimento lento no espaço e mudanças de posição a cada episódio de aleitamento/troca de fraldas ou quando é carregado de um quarto para outro. A estimulação vestibular em si é, tipicamente, utilizada para afetar o estado – o movimento para a posição ereta para aumentar o estado de vigília ou o balançar monótono de um lado para outro e a caminhada lenta e rítmica dos pais para induzir ao sono. Mudanças de posição mais vigorosas são, habitualmente, iniciadas quando um RN está chorando. O estímulo é, assim, extremamente dependente do comportamento e da resposta do RN, com variação da velocidade, do ritmo e da duração. Experiência vestibular na UTI neonatal Na UTI neonatal, o RN é, tipicamente, colocado em uma superfície parada; assim, o estímulo vestibular é limitado à manipulação eficiente ou à mudança de decúbito do RN pelo cuidador e faltam claramente as qualidades temporais ou contingências que o ambiente fetal ou pós-natal típico proporcionaria. Em geral, o movimento espontâneo dos membros é difuso, frequentemente irrestrito e tipicamente desorganizado em seu efeito. Os RNs que precisam de ventilação mecânica sofrem ainda menos mudanças de posição. Intervenção vestibular na UTI neonatal A exemplo da sensibilidade tátil, o desenvolvimento precoce do sistema vestibular fornece uma base teórica para a intervenção primária no ambiente da UTI neonatal, mas a implementação varia. Estudos iniciais embasaram o uso de colchão de água oscilatório ou de ar para reduzir a apneia da prematuridade, para melhorar a organização do estado de sono/alerta, para diminuir a

irritabilidade, para melhorar os comportamentos motores e para aprimorar o crescimento somático (33-36). É importante assinalar que esses estudos foram limitados a RN pré-termo com quadro clínico estável. Um ensaio clínico posterior (37) não confirmou a redução dos episódios de apneia ou mudanças das respostas neurocomportamentais; no entanto, as coortes do estudo incluíram RNs que necessitavam de suporte ventilatório. Resultados mais recentes demonstraram um efeito positivo do estímulo vestibular na apneia e na saturação do oxigênio (38). Portanto, pareceria razoável considerar o uso de colchão de água oscilatório/colchão de ar para um RN estável, mas com apneia/dessaturações de oxigênio, antes de presumir que é necessário intervenção farmacológica. Outras fontes de estimulação vestibular, como balanços, redes e cadeiras de balanço/vibratórias, não foram investigadas formalmente. Ao lado de cada berço de RN deve existir uma cadeira de balanço para adulto. O uso de balanços é questionável devido à posição excessivamente ereta do RN e à frequência padronizada de oscilação (muito rápida e invariável), principalmente para um RN com problema de alimentação. Já foi projetado um berço com movimento controlado, semelhante ao andar de uma mulher no final da gestação. A oscilação desse berço parece muito rápida para um RN pré-termo, mas o dispositivo mostrou alguns efeitos na modulação da agitação de RN a termo. A duração do movimento pode ser individualmente controlada e proporcionalmente reduzida com o decorrer do tempo (39). Posicionamento A posição física de um RN faz parte da experiência tátil-vestibular na UTI neonatal. No passado, os cuidados prestados ao RN eram realizados rotineiramente com o mesmo em decúbito dorsal e exposto, simplificando, assim, o manuseio, porém não é o ideal para o RN. Mais recentemente, o manuseio em decúbito dorsal incorporou pequenos dispositivos a fim de reduzir os efeitos de abdução dos ombros e do quadril e para incorporar uma flexão mais natural dos membros inferiores e superiores, o que pode trazer benefícios a longo prazo (40). A abordagem de “aconchego” apresenta o efeito adicional de melhorar visualmente a aparência física do RN, um importante benefício para os pais e a equipe. O posicionamento em decúbito ventral na UTI neonatal tem sido fortemente apoiado em termos fisiológicos, resultando em esvaziamento gástrico acelerado, sono mais tranquilo e menos choro, além de maior PAO2 (41-44). As evidências sugerem que, quando possível, o RN com comprometimento respiratório seja alimentado em decúbito ventral, com uma leve elevação da cabeceira da cama. A elevação da cabeceira é especialmente importante se tiver sido iniciada alimentação enteral. O dilema é que, devido ao maior risco de síndrome de morte súbita do lactente (SMSL), a colocação em decúbito ventral é contrária à recomendação da American Academy of Pediatrics (AAP). Os pais são altamente influenciados pela maneira como seus RNs são cuidados na UTI neonatal. Apesar das informações fornecidas a eles antes da alta da UTI neonatal sobre “Voltando a dormir”, os pais tendem a colocar os RNs/lactentes para dormir em decúbito ventral assim que chegarem em casa, afirmando que eles dormem melhor assim. Método “canguru” O método “canguru”, que evoluiu primeiro na América do Sul em uma tentativa de dar alta do hospital mais rapidamente a RN quase termo ou pequenos para a idade gestacional, é muito usada nas UTIs neonatais nível III. Tradicionalmente, o RN é enrolado apenas em uma fralda e “aconchegado”, em “posição ortostática” sob as roupas da mãe entre as mamas dela, permanecendo nessa posição de acordo com o conforto da mãe e a estabilidade fisiológica do RN e amamentado em esquema de livre demanda. A técnica fornece estimulação multimodal familiar: tátil, vestibular, proprioceptiva, olfatória e auditiva. O método canguru parece ser seguro para RNs termo ou pré-termo maiores com quadro clínico estável, em quem demonstra os maiores benefícios em termos de facilitação e manutenção da lactação e aumento da percepção materna de competência. Deve-se ter mais cautela com RN com menos de 32 semanas de idade pós-concepção (IPC) ou ainda precisando de ventilação mecânica. A consideração principal deve ser se maior estímulo e manuseio adicional poderiam sobrecarregar o RN imaturo ou enfermo. É importante observar que uma ampla maioria das pesquisas que relatam os benefícios do contato pele a pele não usou formas de manuseio/carícias pelo pai/mãe como comparação, mas comparou RNs recebendo assistência canguru com RNs deitados parados em uma incubadora ou berço (45). A experiência materna bem-sucedida com o método canguru na UTI neonatal também apresenta uma ressalva importante. Relatórios clínicos mostraram que, após a alta, essa prática pode estimular a mãe a, em casa, colocar o RN para dormir em decúbito ventral em seu tórax (pais exaustos tendem a adormecer também), contrariando as recomendações da AAP em relação à prevenção da SMSL.

Sentidos químicos Os quimiorreceptores incluem a gustação e o olfato. Os receptores de gustação estão localizados nos botões gustativos, primariamente nas papilas da língua, mas também no palato mole e na epiglote (10,46). Os estímulos gustativos (i.e., doce, ácido, amargo, salgado) são transmitidos para o tronco encefálico e o hipotálamo. As regiões corticais estão envolvidas nas preferências gustativas aprendidas. Os receptores olfatórios localizam-se no revestimento do epitélio olfatório na parte posterior das vias nasais. A via aferente não tem área de projeção cortical, conectando-se diretamente com o sistema límbico. O olfato também é uma parte integrante do vínculo RN/mãe e pode ser tão importante para o vínculo da mãe com seu RN/lactente como o inverso (47).

Os quimiorreceptores já estão bem desenvolvidos no primeiro trimestre (10,46). As papilas gustativas aparecem em torno das 8 a 9a semanas, e os receptores são encontrados até a 16a semana, aumentando até o termo aos níveis dos adultos. A discriminação gustativa ao termo é suficientemente sensível para detectar uma concentração de 0,1 mol/ℓ de NaCl na água (48). Os RNs a termo, bem como os anencefálicos, demonstram expressões faciais que certamente discriminam o doce, o amargo, o ácido e o salgado (49). Em um comportamento descrito como “degustação”, os RNs normais discriminam diferentes concentrações de sacarose e até mesmo vários açúcares (48). No feto, os receptores de gustação são funcionais a partir da 34a semana, com uma resposta comportamental diferencial para distinguir os sabores injetados no líquido amniótico: deglutição maior dos sabores mais doces e deglutição menor de sabores mais amargos (10). Com 30 semanas de gestação, os RNs pré-termo demonstram sucção mais forte em resposta à glicose, em comparação com a água pura (50). Em RNs pré-termo antes de 28 semanas de gestação, documentou-se uma resposta comportamental a fórmulas lácteas ou ao leite materno administrados na ponta de suas línguas (Zorc L., dissertação de doutorado não publicada, 2000). a

A estimulação dos receptores gustativos tem importantes implicações para a alimentação precoce e a regulação comportamental. Smotherman e Robinson (51) formularam a hipótese de que o sabor do leite ativa um sistema opioide endógeno mediado centralmente nos RNs, compatível com aquele demonstrado no modelo animal. Isso sugere que, no desenvolvimento normal, o mecanismo que apoia a alimentação precoce poderia ir além da manutenção de um equilíbrio químico ou calórico e torna-se uma “alimentação para desenvolver-se”. O sistema olfatório humano é composto por quatro subsistemas distintos anatomicamente, mas integrados, e cada um deles diferencia-se logo no início da gestação e estão quase maduros antes do nascimento a termo (10,52). Os epitélios das cavidades nasais estão ligado aos bulbos olfatórios principais e, em seguida, à parede ventral do prosencéfalo. Presume-se que o início funcional da olfação humana ocorra antes do nascimento e isso já foi, demonstrado em um modelo de rato. Fetos de ratos expostos a um odorante específico (citral) no líquido amniótico procuram seletivamente uma mamadeira com o mesmo odor no período pós-natal (53). A função olfatória pré-natal nos seres humanos é deduzida da sofisticação observada a termo, incluindo discriminação comportamental e preferência pelo odor da mãe. RNs com menos de 12 horas de vida exibem diferentes expressões faciais em resposta a odores agradáveis ou aversivos que podem ser identificadas por adultos (49). Com 28 a 32 semanas de gestação, a maioria dos RNs pré-termo exibe uma resposta comportamental confiável ao estímulo olfatório. Por fim, a exposição repetida a um odor novo pode levar à preferência por esse odor (47). Distúrbios orogustatórios Distúrbios alimentares são relatados comumente em RN pré-termo, sobretudo aqueles com doença pulmonar crônica e RN com danos no sistema nervoso central (SNC). Em geral, a causa em RN pré-termo é atribuída a procedimentos estressantes frequentes ao redor da boca (como sucção), bem como à incoordenação da sucção e deglutição. No entanto, o ambiente orogustatório na UTI neonatal difere completamente daquele in utero. Nenhum estudo tentou identificar se havia déficits na gustação ou olfato em RNs com distúrbios alimentares; no entanto, parece razoável que, na UTI neonatal, considere-se o impacto potencial de substâncias com odores intensos, como adesivos de peles e agentes usados para limpeza do ambiente. Experiência intrauterina O líquido amniótico é uma solução complexa cuja composição química muda durante o mesmo período gestacional quando a maturação orogustatória está acontecendo (10,52,54). Com apenas 18 semanas de gestação, foram identificados mais de 120 compostos em amostras simples de líquido amniótico. A mãe contribui para o conteúdo químico do líquido amniótico através de seus hormônios e até mesmo do tipo de alimento que ela consome. O feto contribui para o estado químico através da urina e secreções da mucosa oral e pulmonares. Mais diretamente, os movimentos respiratórios, a sucção e a deglutição do feto produzem deslocamento pulsátil do líquido amniótico em contato com os quimiorreceptores de maneira que as células receptoras habituem-se menos prontamente (52). Uma ligação foi proposta entre a experiência orogustatória intrauterina e a preferência comportamental seletiva do RN pelo leite de sua mãe, ou seja, o feto está aprendendo o odor e o sabor de sua mãe. Experiência orogustatória na UTI neonatal O ambiente na UTI neonatal ainda não foi descrito em termos do conteúdo gustatório ou olfatório, porém evidentemente não está bem adaptado a esse importante processo desenvolvimental. A restrição necessária da alimentação oral em RNs enfermos ou extremamente prematuros apresenta um desvio marcante em relação ao rico ambiente orogustatório fetal. A composição química da alimentação inicial (leite materno ou fórmula láctea) é diferente do líquido amniótico ou do colostro. As alterações comuns na composição das fórmulas lácteas (marca comercial), concentração (diluída ou hipercalórica) e temperatura (muito fria) introduzem uma variabilidade indesejada. O acréscimo de medicamentos orais nocivos e suplementos eletrolíticos à alimentação ativa tipicamente a resposta de náuseas no RN. Experiências negativas, temporalmente associadas com a alimentação, podem resultar em condicionamento aversivo. Por fim, em contraste com o RN a termo sadio, os RNs pré-termo e os termos enfermos internados na UTI neonatal são expostos a múltiplos cuidadores e não têm uma fonte olfatória estável que seria fornecida pelo contato corporal constante de um cuidador consistente em casa. Intervenção orogustatória na UTI neonatal

Para um RN, especialmente se clinicamente frágil, a presença da mãe pode ser mantida parcialmente quando ela precisar sair da beira do leito, colocando o absorvente usado nas mamas da mãe próximo à cabeça do RN. Não é conhecido o impacto nos RNs, mas é improvável que seja negativo. O importante impacto na mãe é seu reconhecimento de que, mesmo nessas circunstâncias difíceis, ela é capaz de oferecer algo especial para o RN que ninguém mais pode. Outros estímulos diretos do paladar e do olfato na UTI neonatal também apresentam implicações importantes na melhoria do atendimento. Por exemplo, um período de familiarização com o odor do leite materno ou da fórmula láctea, antes da ingestão, pode facilitar a aquisição de habilidades de alimentação oral (47). A maioria dos RNs com restrição da alimentação oral consegue tolerar seguramente uma pequena gota de leite materno ou fórmula láctea nos lábios ou na ponta da língua. Pequenas porções de fórmula láctea ou (melhor ainda) de leite materno fornecidas antes da colocação do bico da mamadeira reforçam a organização comportamental e facilitam o início da alimentação (54). As limitadas pesquisas disponíveis sugerem que a preparação (priming) do intestino no RN extremamente prematuro ou a termo enfermo provavelmente não deve bypass a boca por completo. Além disso, as pesquisas realizadas em animais sugerem que o surfactante e o colostro podem ter papéis previamente insuspeitos na implementação da alimentação humana (51). O gosto de sacarose administrado, geralmente em uma chuca, antes de procedimentos associados à dor tem sido amplamente estudado e tornou-se completamente aceito em UTI neonatal (55), embora o mecanismo de ação não seja claro. O efeito relatado principal foi a atenuação da resposta comportamental à dor, com menos efeito sobre medidas fisiológicas de dor (p.ex., frequência cardíaca, saturação de oxigênio, nível de cortisol). Efeitos a longo prazo dessa intervenção precoce e utilizada frequentemente ainda não foram estudados.

Sistema auditivo O desenvolvimento do sistema auditivo começa em torno da 3a a 6a semanas de gestação e, até a 25a semana, todas as principais estruturas da orelha já estão em suas posições definitivas (56,57). O núcleo coclear já se diferenciou o suficiente para se tornar funcional, embora, em nível microscópico, a cóclea ainda não esteja madura, mesmo a termo. As células ciliadas frequênciaespecíficas da membrana basilar são organizadas tonotopicamente (frequências de som diferentes fazem com que a membrana basilar vibre em locais diferentes; por isso, as frequências dos estímulos auditivos são codificadas topograficamente no órgão sensorial auditivo; isso é o chamado mapa tonotópico) e mudam sua localização sistematicamente durante esse período inicial (56), provavelmente em resposta ao estímulo. A via aferente desde a cóclea até o córtex auditivo está completa, e já existe mielinização da via auditiva. Funcionalmente, tanto as respostas evocadas auditivas corticais quanto as respostas evocadas auditivas do tronco encefálico podem ser incitadas até a 25a a 28a semanas (58,59); no entanto, a morfologia das ondas é diferente daquela do RN a termo, sendo a latência prolongada. Obteve-se uma resposta de piscadelas à estimulação vibroacústica em fetos humanos com 24 a 25 semanas de idade gestacional. Observa-se uma resposta de comportamento mais complexa ao som até a 28a semana, que, entretanto, declina rapidamente. A taxa máxima de alteração eletrofisiológica ocorre na resposta evocada auditiva cortical e na resposta evocada auditiva do tronco encefálico entre a 28a e a 34a semana de gestação, e é provável que esse seja um período de vulnerabilidade aumentada. O comportamento de orientação para o som de menor intensidade pode ser incitado na 34a semana. A maturação do sistema auditivo fetal também se caracteriza por aumento na sensibilidade espectral e por diminuição do limiar auditivo (56,60,61). Os limiares auditivos em um RN de 25 semanas de idade gestacional são de aproximadamente 65 dB, em comparação com 25 dB a termo. A faixa de sensibilidade auditiva no terceiro trimestre é bastante restrita, 500 a 1.000 Hz, em comparação com 500 a 4.000 Hz a termo e 30 a 20.000 Hz na idade adulta. As evidências da existência de um sistema auditivo funcionante no feto são fortes. Existem locais anatômicos específicos no córtex, que são responsáveis pelo processamento de sons complexos, como a linguagem. Em RNs a termo, já se verifica uma predisposição biológica a responder a padrões acústicos específicos da fala. Por exemplo, os RNs a termo apresentam limiares mais baixos para sons dentro da faixa mais importante de percepção da fala (i.e., 500 a 3.000 Hz) (62). Nessa faixa de frequência, eles respondem diferentemente a estímulos de fala e não fala. Existem até mesmo diferenças hemisféricas nos potenciais evocados auditivos que sustentam essa sensibilidade à linguagem (63). Por fim, RNs a termo sadios demonstram preferência por sons aos quais foram expostos in utero. As pesquisas revelaram que RNs com 2 a 4 dias de vida preferem a voz da mãe em comparação com outra voz feminina e também preferem a gravação de uma história lida pela mãe durante o período pré-natal à gravação de uma história também lida pela mãe à qual não foram expostos durante o período pré-natal (64 a 68). Dé cits auditivos RN pré-termo e a termo enfermos apresentam maior risco de perda de audição neurossensorial (principalmente, alta frequência) e de distúrbios do desenvolvimento da linguagem (8). Os distúrbios da linguagem podem ser disfunções receptivas ou expressivas. Com frequência, os distúrbios de linguagem receptiva são designados como déficits do processamento auditivo. Esses déficits incluem primariamente distúrbios com base nos fonemas, envolvendo a discriminação dos sons da fala, como ba versus pa, déficits de memória a curto prazo e dificuldade na interpretação do significado de palavras sugerido pela estrutura gramatical. Os problemas da linguagem expressiva podem incluir distúrbios da fala (como na articulação ou na fluência), dificuldade em encontrar palavras e deficiência ou distúrbio na estrutura da sentença. Os déficits resultam de lesão direta das estruturas

encefálicas centrais ou podem ser incidentais a uma disfunção cerebral mais geral. Ocorrem em crianças com limiares auditivos normais e com inteligência normal nos demais aspectos. Eles ocorrem mais comumente nos RNs que receberam alta da UTI neonatal e não estão diretamente relacionados à gravidade da doença (69). Experiência intrauterina O sistema auditivo durante a vida fetal está se desenvolvendo em um ambiente que inclui sons rítmicos, estruturados e padronizados provenientes predominantemente da mãe. Os sons internos incluem respiração, borborigmos, ritmos placentário e cardíaco e outros ruídos da mãe. A fala materna é transmitida tanto externa como internamente. A prosódia (i.e., entonação, ritmo, sotaque) é, provavelmente, o aspecto mais evidente da fala disponível para o feto. A intensidade do som registrado internamente no líquido amniótico é de cerca de 70 a 85 db, com predominância de frequência baixa (Figura 4.1) (70). O som externo também é transmitido ao feto, porém é atenuado pelo tempo que leva para atingir a cavidade intrauterina, o que é mais acentuado em frequências mais altas (i.e., 70 dB a 4.000 Hz) do que em frequências mais baixas (i.e., 20 dB a 50 Hz) (71). Com base nessas considerações, é provável que o feto seja minimamente exposto a frequências inferiores a 1.000 Hz (72). As frequências disponíveis in utero também acompanham o desenvolvimento da cóclea (65). O ambiente auditivo no útero provavelmente fornece o substrato mais apropriado para o desenvolvimento normal do sistema sensorial. Depois de um nascimento a termo normal, o ambiente auditivo é quieto em oposição ao ambiente intrauterino. Isso pode servir para aumentar a proeminência da voz humana, e a voz da mãe em particular. Ambiente auditivo da UTI neonatal O ambiente acústico na UTI neonatal difere do ambiente intrauterino quanto à intensidade máxima, às características do espectro e ao padrão (Figura 4.1). O ruído do ambiente é gerado por motores, ventiladores, equipamentos individuais de assistência respiratória, pessoas, alarmes, áreas de lavagem das mãos, bandejas de equipamento e interfones, para citar apenas alguns. A intensidade do ruído de fundo é de cerca de 50 a 60 dB e, portanto, não é necessariamente mais alta do que in utero, mas salvas episódicas de som de maior intensidade (até 100 dB) ocorrem. A experiência na UTI neonatal varia dependendo de o RN estar em um quarto particular ou em uma UTI neonatal com vários RNs por sala, ou em uma incubadora versus um berço aberto. A incubadora tem o potencial de atenuar o ruído de alta frequência da sala, mas produz seu próprio ruído de fundo na faixa de 50 dB. De modo geral, parece que (Figura 4.1) o estímulo da fala para o RN é seletivamente mascarado pelo ambiente auditivo da UTI neonatal. A exposição a níveis aberrantes de ruídos na UTIN pode causar dano neurossensorial, induzir estresse e contribuir para os distúrbios do processamento da linguagem ou audição no RN pré-termo. Schulte e colaboradores (8) relataram perda auditiva de quase 12% em um acompanhamento de RN pré-termo. Relatou-se a ocorrência de lesão das células ciliadas externas da cóclea de filhotes de cobaia RN após exposição a faixas de ruídos semelhantes em intensidade e frequência ao ruído existente na UTI neonatal (73). Em outra pesquisa, constatou-se que a combinação de ruído e administração de fármacos ototóxicos (p.ex., aminoglicosídios, diuréticos) a RNs pré-termo enfermos possui efeito potencializador sobre a perda da audição (74-76). Os dados sugerem que a cóclea imatura é mais suscetível a danos durante suas fases finais de desenvolvimento anatômico e diferenciação (76).

Figura 4.1 Comparação do ambiente auditivo específico quanto à frequência do feto in utero e do recém-nascido pré-termo na unidade de terapia intensiva neonatal. SPL, nível de pressão sonora. De Walker D, Grimwade J, Wood C. Intrauterine noise: a component of the fetal environment. Am J Obstet Gynecol 1970;109:91, com permissão; e Otho Boone, comunicação pessoal, dezembro de 1992, com permissão.

Além da possível lesão neurossensorial, o ruído alto pode ter consequências fisiológicas sobre o RN pré-termo na forma de estresse, resultando em alterações nos níveis de corticosteroides e em alterações autonômas. Em RN pré-termo, após exposição a ruídos súbitos, relatou-se a ocorrência de redução da saturação de oxigênio, elevações da pressão intracraniana e vasoconstrição periférica (77). Além disso, o sono é interrompido. Condições ambientais auditivas anormais poderiam contribuir para problemas da linguagem. Os padrões de habituação auditiva foram comprometidos em pintos criados em um ambiente de ruído semelhante ao da UTI neonatal (78). Relataram-se respostas evocadas auditivas corticais tardias em RNs pré-termo sadios, além de déficits na resposta do tronco encefálico a estímulos linguísticos (69,79). Intervenção auditiva na unidade de terapia intensiva neonatal As intervenções auditivas na UTI neonatal incluem esforços para reduzir o ruído ambiental e para introduzir um estímulo auditivo padronizado. Protocolos de redução de ruído têm sido implementados rotineiramente pela equipe de profissionais da UTI neonatal. Momentos tranquilos durante cada turno estão prevalecendo. As evidências sugerem a possível importância de cuidar dos RN pré-termo de menores idades gestacionais e mais enfermos em uma incubadora, como forma de proteção contra o ruído ambiental. No entanto, inicialmente, o ruído constante da incubadora pode induzir o sono em RNs (80), mas este ruído branco contínuo também mascara estímulos auditivos mais relevantes socialmente. Sugeriu-se a oclusão das orelhas do RN como um procedimento de redução de ruídos (81), mas pode provocar danos e não foi adequadamente pesquisado. A estimulação auditiva, como modalidade isolada, tem sido estudada no RN pré-termo. Demonstrou-se que os sons dos batimentos cardíacos aumentam a duração do primeiro período de sono tranquilo (80). O sono tranquilo é um estado mais estabilizado que reflete maturidade do SNC. Algumas UTI neonatais usam o som como janela protetora para o RN – quando se

toca música, o RN não é perturbado. Essa abordagem responde ao potencial de condicionamento no RN pré-termo. Sons relaxantes são suaves, simples, repetitivos e harmônicos, com amplitude dinâmica limitada. Entretanto, os estímulos da fala e de não fala estimulam de modo diferencial os hemisférios cerebrais (63). A disponibilidade dos sons de fala é, provavelmente, mais importante para o RN do que a música, de modo que qualquer música deve ser desligada quando alguém estiver presente. O silêncio de fundo estimula a fala de adultos próximos e também torna os sons da fala mais audíveis para o RN. Prematuros saudáveis (28 a 32 semanas de gestação) expostos a voz gravada até chegarem às 36 semanas de IPC demostraram melhores respostas auditivas e visuais, juntamente com melhor desenvolvimento motor (82). Este estudo destaca mais uma vez que a intervenção em uma modalidade sensorial pode afetar outra modalidade. Mesmo assim, a fala gravada não tem a essência da natureza social, contingente e recíproca da comunicação normal entre adultos e RNs e, portanto, não deve ser preferida às interações sociais. Por fim, tem-se dado muita atenção aos estudos que destacam a importância da leitura para RN (83). Na UTI neonatal, a experiência de leitura incentiva os pais a serem mais verbais quando próximos a seus bebês, mas o aspecto visual associado à leitura deve ser o rosto do pai ou da mãe, em vez das imagens no livro.

Sistema visual Diz-se que os olhos, como uma protuberância do encéfalo, seriam sua janela, já que contêm dois terços das fibras nervosas aferentes do SNC. A luz necessária para estimular uma única célula fotorreceptora na retina é extremamente pequena – 1 quantum (84) Da mesma forma, em uma noite escura limpa, o olho do adulto consegue detectar a chama de uma vela a 16 km de distância. A representação no córtex é topográfica, porém de cabeça para baixo e invertida. Com 24 semanas de gestação, já existem estruturas anatômicas macroscópicas dos olhos, e a via visual está completa da retina até o córtex. Uma resposta evocada visual à luz brilhante pode ser obtida, mas aparece como uma onda negativa de longa latência, com fadiga rápida. A resposta comportamental à luz brilhante consiste em fechamento das pálpebras, porém essa também desaparece rapidamente. Não existe reflexo pupilar. Importantes alterações funcionais ocorrem em torno de 32 semanas de gestação. Uma luz brilhante provoca fechamento imediato das pálpebras, com persistência da resposta. Os olhos podem abrir-se espontaneamente, e o RN fixa um objeto por um breve período de tempo. Isso tem sido descrito como o início da “atenção” (85). Essa atenção pode ser mais bem produzida com uma grande forma de alto contraste mantida mais perto dos olhos do que seria necessário para o RN a termo, porém em condições semelhantes de pouca iluminação (i.e., 5 pé-candelas). Nas 36 semanas, o estado de alerta é menos sustentado do que a termo, já exibe orientação espontânea em direção a uma luz suave e pode acompanhar um objeto horizontal e verticalmente. Assim como o RN a termo, o pré-termo de 36 semanas mostra preferência por superfícies desenhadas em comparação a não desenhadas. Em relação a outros sistemas sensitivos, o sistema visual é o menos maduro ao nascimento a termo, e exibe considerável desenvolvimento nos 6 meses seguintes ao nascimento (86). Os RNs são fotofóbicos; por conseguinte, a atenção visual é facilitada sob baixa iluminação; isto é, cerca de 5 pé-candelas. Apesar das estimativas de acuidade na faixa de 20/200 equivalentes de Snellen, o RN a termo consegue responder a formas, objetos e faces. Especificamente, consegue fixar um detalhe relativamente sutil (uma linha preta de 0,2 cm em um fundo branco a uma distância de 30 cm) e pode demonstrar preferência por padrões ao longo de dimensões de brilho e complexidade (87). A atenção para a face humana pode ser parcialmente explicada como predisposição ao contraste (p.ex., olhos, boca aberta) ou à borda (p.ex., linha dos cabelos), ao movimento lento (p.ex., aceno) e ao estímulo potencial (p.ex., voz suave do adulto). Dé cits visuais Há um consenso geral de que o sistema visual do RN pré-termo é particularmente suscetível a agravos. O risco de qualquer distúrbio visual está inversamente relacionado com a idade gestacional. O déficit visual mais conhecido é a retinopatia da prematuridade (ROP), uma doença vascular proliferativa de origem multifatorial mais fortemente associada ao grau de imaturidade da retina (88- 91). Outros déficits dos olhos (ou seja, menor acuidade, miopia alta, estrabismo e déficits de percepção das cores azul-amarelo) também são mais comuns nos RNs prematuros (92-94). Além disso, RNs prematuros correm maior risco de apresentarem problemas de processamento de informação visual, os quais são mais corticalmente mediados. O pior desempenho em testes de atenção visual, discriminação de padrões visuais, memória de reconhecimento visual e integração visuomotora indica repetidamente uma vulnerabilidade particular dos lactentes e crianças que nasceram prematuros (1,4,5,44,95). Os pais de RNs que receberam alta da UTI neonatal comumente relatam o fascínio deles por luzes no teto ou fontes eletrônicas de luz em casa, em detrimento a olharem para o rosto de seus pais. Ambiente intrauterino Em geral, o útero é escuro, mas em determinadas condições, a luz pode ser transmitida ao feto. Descreveu-se uma resposta comportamental à luz por um feto (96). A transmissão através das camadas de tecidos limita-se a pequenas quantidades de luz vermelha ou de comprimento de onda longa. Provavelmente apenas 2% da luz incidente alcançam o interior do útero (Sliney D, comunicação pessoal, 1992). É pouco provável que a exposição à luz seja uma condição necessária para o feto, ou que a

exposição periódica a baixos níveis de luz de comprimento de onda longo seja prejudicial. Os aspectos do ciclo de luz-escuridão que alcançam o feto provavelmente são mediados mais por respostas maternas, como os ciclos de repouso-atividade e hormônios, do que diretamente pela luz. Ambiente da UTI neonatal A luz ambiente na UTI neonatal durante a década de 1980 foi relatada como alta, na faixa geral de 30 a 150 pé-candelas, com picos de mais de 1.500 pé-candelas da luz do sol (97,98). Nas últimas duas décadas, a iluminação ambiente foi acentuadamente reduzida na maioria dos berçários de nível III com o reconhecimento dos possíveis efeitos fotobiológicos (99-110) e da tendência a uma abordagem desenvolvimental geral nos cuidados prestados na UTI neonatal, liderada por Als e colaboradores (111). Para o RN, a exposição à luz é afetada pela localização do berço na sala, berço aberto versus incubadora, tamanho/localização/direção das janelas, estação do ano e o clima (ou seja, ensolarado versus nublado). A duração da exposição geralmente é de 24 horas por dia, mas estão sendo tomadas medidas para incorporar o ciclo de luz menos intensa/escuridão. Ao contrário dos berços abertos, as incubadoras frequentemente são protegidas contra luz sobre a cabeça por uma cobertura. A posição física do RN ganha maior importância, pois podem estar virados de frente para uma fonte de luz na sala, embora estejam protegidos contra a luz ambiente sobre a cabeça. O RN pode estar em decúbito ventral e um dos olhos é acidentalmente ocluído. Intervenção na UTI neonatal | Luz e padrão O nível ideal de iluminação na UTI neonatal ainda não foi determinado, mas a luz no rosto de um RN é estressante e influencia o comportamento, esteja dormindo ou desperto (109). A luz ambiente mais baixa está associada à organização de um estado de sono mais maduro e aumento de abertura ocular e períodos de vigília. A maior abertura ocular sob luz menos intensa, geralmente na faixa de 5 pé-candelas, torna o RN mais disponível socialmente para o pai ou outro cuidador. A instalação de iluminação ciclada é benéfica conforme aproxima-se a alta do RN. Níveis da luz ambiente podem levar à sobrecarga sensorial. Sob luz brilhante, o RN exibe resposta aversiva a um estímulo auditivo, mas apresenta resposta de orientação ao mesmo estímulo auditivo sob uma luz menos intensa (112). Essa evidência tem implicações muito importantes para a orientação bem-sucedida dos pais/RN. A fonte de luz é particularmente importante quando um RN é segurado para ser alimentado ou para interação social. Posicionar a fonte de luz atrás do RN melhora a visibilidade do rosto dos pais. Uma fonte de luz colocada atrás da face dos pais tende a colocar seus rostos na sombra, e a criança é visualmente atraída para a luz. É particularmente importante saber se ou quando um estímulo visual padronizado deve ser aplicado. A capacidade do RN de responder a determinado nível de estimulação não significa necessariamente que ele deva ser estimulado nesse nível. Por exemplo, RNs respondem mais visualmente a estímulos preto e branco de alto contraste em comparação a tons pastéis, mas não há evidências indicando que a estimulação visual de alta intensidade seja benéfica. Para fins de comparação, embora RNs consigam ouvir com mais facilidade um som alto, este não seria indicado simplesmente porque o RN o escuta melhor. Na verdade, pesquisas com animais têm mostrado que a natureza do ambiente visual influencia a propensão do córtex visual a responder seletivamente à natureza da estimulação visual (ou seja, pontos de luz, grade em preto/branco). Além disso, maior atenção ao padrão quadriculado preto/branco nos primeiros meses de vida foi associada a QI mais baixo aos 4 anos de idade (113). Em geral, as evidências sugerem que o ambiente visual ideal para RN seria baixa luz ambiente durante o dia e penumbra à noite, mas evitaria pontos de luz, tais como instalações sobre a cabeça, monitores, telas de televisão, espelhos e luz de móbiles do berço. Um objeto colocado dentro do campo visual do RN deve ser em tons pastéis, e não mais interessante do que o rosto dos pais. A base de um móbile deve estar a, no mínimo, 30 cm do rosto de um RN e orientada em direção à barriga, em vez de em cima do rosto. O RN deve poder escolher olhar, em vez de ser compelido a olhar.

CONCLUSÃO Vários aspectos do ambiente da UTI neonatal são fontes possíveis de estresse e lesão franca do cérebro do RN pré-termo ou a termo enfermo. O objetivo a longo prazo bem-estabelecido de sobrevida sem sequelas dos sobreviventes da UTI neonatal adquiriu um significado mais amplo; em vez de apenas competência sensitiva, motora e cognitiva, a sobrevida intacta agora também inclui o desenvolvimento emocional/social da criança e o relacionamento dos pais com a criança. Identificar para cada RN a natureza do ambiente físico, sensitivo e social e como integrar isso em um plano geral de cuidados de assistência médica e de enfermagem é uma necessidade essencial para o RN e sua família. Todos os RNs no momento de admissão em uma UTI neonatal devem receber cuidados protetores com um plano desenvolvimental, que inclua medidas para modular o impacto da separação materna. O plano deve evoluir no decorrer da internação na UTI neonatal e inclui incentivo contínuo à participação e inclusão dos pais. Um exemplo convincente envolve uma das experiências mais fundamentais na UTI neonatal para os pais e o RN: o processo de alimentação. Além de reduzir os estímulos visuais e auditivos e proporcionar uma ótima experiência olfatória (a mãe), gustativa (leite materno), sucção não nutritiva e, até mesmo, o sistema canguru, há outras experiências individuais que exigem

atenção especial em um RN. Por exemplo, é importante observar que é menos provável que um RN clinicamente estável que necessita de alimentação por tubo NG seja segurado rotineiramente do que um RN amamentado normalmente, principalmente se a infusão da dieta for contínua, em vez de em bolus. O cuidado desenvolvimental apropriado inclui ser segurado, abraçado e socialmente envolvido na forma de alimentação oral normal por um adulto da família: a cada 3 horas durante o dia e pelo menos uma vez à noite e por uma duração semelhante àquela vivenciada por um RN amamentado normalmente. Além disso, intervenções formais fornecidas por fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais e fonoaudiólogos sempre devem envolver um plano de tratamento integrado com várias disciplinas e devem fornecer rotineiramente modelagem e instruções constantes para os pais e cuidadores/enfermeiros durante a estadia na UTI neonatal. As metas e os objetivos devem ser individualizados e de acordo com as expectativas para a idade pós-concepção e estabilidade clínica do RN, mas também abordam especificamente como o plano terapêutico integrado reduz as fontes de estresse e fornece melhor suporte às necessidades sociais e alimentares do RN. Este plano fornece detalhes importantes sobre a continuidade do atendimento após a alta da UTI neonatal tanto para os pais como para os recursos da comunidade. A UTI neonatal moderna é um milagre, com sua tecnologia, equipe e capacidade de resgate de RNs extremamente prematuros e correção de muitos defeitos antes considerados letais. Necessitamos é de um segundo milagre: um ambiente acolhedor em meio a este caos aparente, que não seja um útero, nem um quarto de bebê silencioso e confortável em casa, mas que consiga atender às necessidades do sensível sistema nervoso em desenvolvimento desses pequeninos pacientes, que irão se tornar bebês e, depois, crianças com toda uma vida pela frente.

AGRADECIMENTOS Agradeço a Sra. Teresa Castaneda Bullen por suas importantes contribuições para este capítulo revisado e a Richard D. Walk, PhD, outrora meu orientador. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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HISTÓRIA O transporte neonatal começou em 1900, com o desenvolvimento da primeira incubadora móvel para recém-nascidos (RNs) prematuros pelo Dr. Joseph DeLee do Lying-In Hospital em Chicago (1). Esta “ambulância manual” oferecia calor durante o transporte de prematuros ao hospital após um parto domiciliar. O desenvolvimento reconheceu a necessidade de criar um ambiente controlado para o transporte de RNs que simulasse as condições hospitalares. Em 1934, o Dr. Martin Couney doou o primeiro veículo dedicado ao transporte neonatal nos EUA à Secretaria de Saúde de Chicago (2), após o fechamento da Chicago World’s Fair, onde o veículo fora usado para transportar RNs prematuros à exibição. O primeiro programa de transporte organizado nos EUA começou em 1948, com o desenvolvimento do New York Premature Infant Transport Service pela Secretaria de Saúde de Nova York em parceria com hospitais locais (3,4). Este sistema notável, criado mais de uma década antes do advento das unidades de terapia intensiva neonatal (UTIN), incorporou muitas das características dos modernos programas de transporte neonatal, incluindo a disponibilidade 24 horas por dia de uma equipe formada por enfermeiros dedicados, especialmente treinados, veículos, um funcionário para receber pedidos de encaminhamento e equipamento projetado para o transporte neonatal. Durante um período de 2 anos, este programa transportou 1.209 pacientes, dos quais 194 pesavam menos de 1.000 g (4). O transporte neonatal ganhou os ares em 1958, com o primeiro transporte por avião de um RN pela Colorado Air National Guard (2). O voo em 1967 de um prematuro até o St. Francis Hospital em Peoria, Illinois, usando o helicóptero do Peoria Journal Star marcou o primeiro transporte neonatal por aeronave com rotor (2). O uso rotineiro do transporte aéreo para RN começou em 1972, com o Flight for Life do St. Anthony Hospital em Denver (5). A proliferação dos programas de transporte organizado ocorreu no fim da década de 1970, juntamente com a regionalização da assistência perinatal. No início, a regionalização reduziu o número de RNs que precisavam de transporte ao promover o transporte materno-fetal. Também deslocou a responsabilidade pelo transporte de RNs de hospitais comunitários para centros de referência. Subsequentemente, a década seguinte testemunhou melhoras nas taxas de mortalidade perinatal (6) e de morbidade neonatal (7) à medida que a porcentagem de RNs de muito baixo peso (MBP) em hospitais de nível III aumentou. Desde o fim da década de 1980, os padrões de encaminhamento ditados pelos esquemas de regionalização deterioraram em muitas regiões dos EUA (8), o que coincidiu com o aumento dos hospitais de nível II capazes de oferecer algum grau de terapia intensiva neonatal. Em consequência, há um número crescente de RNs em hospitais sem especialistas ou sem os serviços de suporte exigidos por alguns RNs de MBP. A terapia intensiva neonatal baseada na comunidade cria uma necessidade de transportar RNs em um momento crítico de sua doença, às vezes enquanto estão recebendo tratamentos como ventilação de alta frequência ou óxido nítrico inalatório, que não são facilmente portáteis. Mesmo nas regiões onde a assistência perinatal regionalizada persiste e a avaliação do risco pré-natal é rotineira, emergências imprevisíveis podem resultar em nascimentos em hospitais sem instalações apropriadas. Coletivamente, essas situações demandam sistemas de transporte neonatal cada vez mais sofisticados.

ORGANIZAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO O transporte neonatal pode ser realizado pelo hospital comunitário de origem do paciente (transporte unidirecional) ou pelo centro de referência que o receberá (transporte bidirecional). O transporte bidirecional oferece uma vantagem econômica, profissionais geralmente mais bem treinados e experientes (9) e pode resultar em maior sobrevida (10,11). A American Academy of Pediatrics defende o transporte bidirecional (12), e na maioria das regiões perinatais os centros de referência assumiram esta responsabilidade. A principal desvantagem do transporte bidirecional é a demora até a equipe de transporte chegar ao hospital comunitário. O resto deste capítulo descreve apenas o transporte bidirecional.

Pessoal administrativo Os componentes de um programa de transporte incluem aqueles relacionados com a assistência médica e os elementos não médicos, como transporte, comunicações, finanças e marketing. Os componentes médicos têm obrigatoriamente uma chefia médica. O diretor médico é credenciado para supervisionar os pacientes atendidos pelo programa. A direção dos componentes não médicos recai sobre um membro da equipe de administração do hospital (Figura 5.1). A seguir, uma breve descrição de cada um dos colaboradores para a administração de um programa de transporte (13).

Figura 5.1 A estrutura administrativa de um típico programa de transporte neonatal.

Administrador do hospital Em geral, o administrador do hospital maneja os aspectos do programa que não estão diretamente relacionados com a assistência dos pacientes. Muitas decisões acerca da operação do programa exigem análise de custo/benefício. Enquanto a equipe médica realiza uma estimativa do benefício, o administrador do hospital precisa avaliar o impacto financeiro. Portanto, ele deve estar preparado para receber orientação da equipe médica e desenvolver os componentes não médicos do programa, levando em conta os recursos financeiros da instituição. Diretor médico O diretor médico de um programa de transporte neonatal geralmente é um neonatologista com especialização ou interesse especial em transporte. Ele é o responsável pela qualidade da assistência oferecida pela equipe de transporte; isto é particularmente verdade se nenhum médico participar diretamente do transporte. O diretor médico assume a responsabilidade pelo desenvolvimento e pela atualização dos programas de treinamento, obtenção de equipamento e protocolos de tratamento. Juntamente com o coordenador da equipe não médica, ele precisa garantir que todos os profissionais concluíram as exigências de treinamento com êxito e satisfizeram as normas das agências que regulamentam os diversos grupos profissionais. O diretor médico também precisa desenvolver e manter um sistema de revisão da qualidade da assistência oferecida durante o transporte. Coordenador da equipe não médica Este grupo de profissionais (p.ex., enfermeiros, terapeutas respiratórios) integrantes da equipe de transporte deve ter um coordenador designado. O coordenador supervisiona a seleção e o treinamento dos profissionais e desenvolve sistemas de revisão pelos pares. As responsabilidades adicionais do coordenador incluem a preparação da escala de plantões, organização de cursos de educação continuada, solicitação de suprimentos e equipamento, monitoramento dos padrões de documentação, promoção de uma dinâmica interna efetiva e identificação das necessidades dos membros da equipe. É aconselhável designar uma única pessoa como coordenadora das atividades, que interagirá com o diretor médico e, em alguns programas, também com o administrador do hospital. Neonatologistas e outros especialistas Nos EUA, durante o transporte de um paciente, é importante, e com frequência exigido por lei estadual, que um médico preste consultoria à equipe de transporte. Este médico costuma ser aquele que receberá o paciente e muitas vezes já terá discutido a assistência do paciente com o médico que o encaminhou/da comunidade e terá oferecido recomendações acerca das medidas que já foram adotadas. Haja vista este amplo papel de consultor para o médico da comunidade e da equipe de transporte, o médico que presta essa consultoria deve ser um profissional com substancial treinamento, em um nível superior ao disponível no hospital comunitário, como um neonatologista, um pediatra com subespecialidade ou um pós-doutor. Ademais, ele precisa conhecer os obstáculos e perigos impostos pelo ambiente de transporte e estar familiarizado com os aspectos operacionais do programa.

COMITÊ CONSULTIVO O programa de transporte neonatal deve ser considerado uma extensão da unidade hospitalar para a qual ele leva os pacientes. Portanto, a operação do programa deve ser revista periodicamente por representantes de todos os serviços que interagem com a unidade hospitalar. Tais representantes, que compreendem o comitê consultivo, poderiam incluir: •

Diretor Médico da UTI neonatal

• •

Diretor da Divisão Neonatal Administrador da Terapia Respiratória

• •

Administrador da Enfermagem Coordenador de Educação Externa

• •

Diretor de Relações Públicas Representantes dos Hospitais Comunitários Cobertos pelo Programa

•

Representante de pais.

Deve-se solicitar a opinião do comitê consultivo sobre todas as grandes alterações do programa em virtude do impacto que essas alterações terão nos seus respectivos serviços.

EQUIPE DE TRANSPORTE Vários profissionais participam da assistência hospitalar dos RNs, e todos devem ser considerados candidatos a integrar a equipe durante o transporte neonatal. Tais profissionais incluem: •

Neonatologistas

• •

Fellows do setor de neonatologia Residentes em pediatria geral

• •

Auxiliares de Enfermagem Enfermeiros de Transporte

• • •

Terapeutas Respiratórios Enfermeiros da Equipe da UTI neonatal Paramédicos.

A seleção do tipo de profissional para cada programa baseia-se nos aspectos singulares daquele programa; contudo, existem alguns princípios gerais que determinam a conveniência relativa dos vários profissionais. À medida que o número de transportes aumenta, torna-se menos prático enviar médicos na equipe. Os neonatologistas raramente têm tempo para dedicar a transportes frequentes, e o reembolso não é suficiente para justificar sua presença. Embora a participação no transporte possa ser educativa, em programas de alto volume, o tempo despendido no transporte por residentes de pediatria e fellows de neonatologia compete com outros aspectos do treinamento. Além disso, o interesse na participação e o treinamento variam sobremodo entre os residentes e fellows. Este é um problema especial se a participação for obrigatória. Os residentes de pediatria que participam do transporte devem estar no último ano de treinamento e sob supervisão estreita. A maioria dos programas de alto volume prefere usar profissionais não médicos durante o transporte. O uso de enfermeiros clínicos neonatais é uma alternativa atraente aos médicos (14,15). Os enfermeiros clínicos são altamente habilitados na estabilização e na assistência neonatais e oferecem uma consistência de treinamento que geralmente não é encontrada em outros profissionais da saúde. Na maioria dos estados nos EUA, são autorizados a realizar todos os procedimentos diagnósticos e terapêuticos necessários durante o transporte. As maiores desvantagens do uso de enfermeiros clínicos neonatais são escassez da força de trabalho em algumas regiões e custo. Além disso, os enfermeiros clínicos neonatais raramente são treinados, ou estão dispostos, a transportar outros pacientes que não RNs. Como uma alternativa custo-efetiva aos enfermeiros clínicos, muitos centros treinam os enfermeiros da equipe da UTI neonatal para participar do transporte. Nos EUA muitos estados permitem que os enfermeiros realizem procedimentos invasivos como uma extensão de suas funções hospitalares, sob as diretrizes e protocolos do Conselho Regional de Enfermagem. Portanto, os enfermeiros da UTIN podem ser treinados para oferecer toda a assistência exigida por um RN em estado crítico durante o transporte. Contudo, este treinamento é demorado, porque deve incluir o conhecimento cognitivo necessário para diagnosticar distúrbios e a experiência para realizar procedimentos invasivos. Esse treinamento longo tem de ser levado em conta ao estimar o custo de usar enfermeiros da UTIN em comparação com enfermeiros clínicos. A exigência de treinamento é particularmente problemática quando há uma elevada taxa de renovação do pessoal. A maioria dos pacientes transportados para a UTI neonatal tem insuficiência respiratória que requer ventilação mecânica ou está recebendo oxigênio suplementar. Os terapeutas respiratórios devem ser considerados durante a seleção da equipe de transporte devido à sua habilidade no uso e na manutenção do equipamento de assistência respiratória. A capacidade desses terapeutas de adaptar o equipamento ao ambiente único do transporte pode salvar vidas, sobretudo quando ocorrem eventos inesperados. A desvantagem é o foco estreito do seu treinamento habitual. Cursos adicionais e treinamento cruzado possibilitam a expansão do seu campo de atuação. A exclusão de médicos da equipe de transporte pode criar problemas que têm de ser previstos. Por exemplo, a liderança da equipe não é definida pelo modelo habitual em que um médico assume esta função. A designação de um membro da equipe de transporte como o líder, responsável pela comunicação, tomada de decisões e documentação pode resolver este problema. O comitê consultivo no centro de referência, particularmente médicos, muitas vezes não se dispõe a endossar um programa assistencial que não exija avaliação inicial por um médico. Esta resistência geralmente provém da preocupação com o bem-estar do paciente e pode ser superada pela seleção e pelo treinamento de profissionais não médicos competentes. O apoio e o endosso

de um diretor médico também podem ser cruciais. Atitude semelhante pode prevalecer em hospitais comunitários. Médicos no hospital de origem podem considerar inaceitável transferir a assistência de um paciente em estado crítico para profissionais não médicos. Em um ambiente no qual centros de referência competem por pacientes, isto pode motivar a manutenção de médicos na equipe de transporte. Contudo, a maioria dos médicos comunitários está preocupada apenas em transferir seus pacientes de maneira segura e em tempo hábil. Experiências informais, bem como estudos retrospectivos e prospectivos, sugerem que enfermeiros selecionados e treinados apropriadamente oferecem um nível de assistência durante o transporte que se aproxima do nível oferecido por médicos (5,16,18). Depois que uma equipe sem médico demonstra competência e eficiência, a preocupação da maioria dos médicos comunitários diminui. Como o emprego de profissionais não médicos especialmente treinados representa uma alternativa segura e econômica à participação de médicos no transporte neonatal, a maioria dos programas atuais utiliza equipes não médicas na assistência aos pacientes. Os profissionais de transporte têm de ser proficientes no conhecimento cognitivo das doenças neonatais, princípios de tratamento dos problemas agudos e habilidades técnicas. O método e a magnitude do treinamento necessários para atingir a proficiência dependem do tipo de profissional; porém, o padrão de preparação será semelhante para todos os profissionais (19). O conhecimento cognitivo é mais bem apresentado em sessões didáticas, juntamente com exercícios de autoestudo. Os princípios de manejo também podem ser ensinados, em ambiente didático, mas o refinamento dessas habilidades requer experiências repetidas no ambiente hospitalar. A simulação laboratorial de habilidades técnicas e de cenários para assistência do paciente é essencial. Posteriormente, tais habilidades podem ser aprimoradas no ambiente hospitalar, sob supervisão. A demonstração de proficiência nessas áreas deve ser garantida por prova ou observação por um supervisor qualificado. Após a preparação inicial, deve-se instituir um período de treinamento, durante o qual o estagiário acompanha um membro mais experiente da equipe no transporte. A certificação final de competência deve ser concedida pelo diretor médico e pelo coordenador do grupo profissional do estagiário.

COMUNICAÇÃO A qualidade do sistema de comunicação que apoia um programa de transporte pode ser o determinante-chave do seu sucesso. O sistema de comunicação tem duas funções básicas: fornecer um ponto de acesso para os médicos comunitários e coordenar as atividades da equipe de transporte (20). Uma única chamada do médico comunitário deve garantir acesso ao serviço neonatal do centro de referência. Nos EUA, algumas instituições adotam um centro de transferência ou número de telefone 0-800, muitas vezes associado a um acrônimo de fácil recordação (21). Como alternativa, os médicos comunitários podem ligar para a UTI neonatal diretamente. Se um parecer for solicitado, o médico comunitário deve ser conectado em tempo hábil a um consultor que tenha treinamento apropriado. Se a transferência for solicitada e considerada apropriada, deve-se encontrar um leito disponível na UTI neonatal do centro de referência ou outra alternativa. A alocação do leito e todos os detalhes subsequentes do transporte devem ocorrer sem ligações adicionais do médico comunitário. Uma vez tomada a decisão de transportar o paciente e encontrado um leito na UTI neonatal do centro de referência, o papel do sistema de comunicação passa a ser o de enviar a equipe e disseminar as informações relativas ao transporte. Neste papel, o sistema é mais bem servido por um centro de comunicações que tenha funcionários e equipamento em condições de executar funções de um serviço médico de emergência. O hospital comunitário deve ser informado do horário estimado de chegada e de quaisquer preparações necessárias para a chegada do veículo. A UTI neonatal que receberá o paciente deve ser notificada e receber os dados médicos necessários para a internação. Durante o transporte, recomenda-se comunicação periódica entre o centro de expedição e o operador do veículo. Atrasos inesperados ou imprevistos são identificados imediatamente e as medidas apropriadas são tomadas. A maioria dos programas de transporte de alto volume utiliza sistemas de rastreamento via satélite para monitorar o movimento dos veículos de transporte, o que pode ser valioso caso um desvio seja necessário. Quando a equipe de transporte não inclui um médico, a equipe deve ter a capacidade de comunicar-se diretamente com o médico consultor durante todo o tempo. Nos EUA, as normas de atuação da enfermagem em alguns estados exige este nível de comunicação. Os canais de comunicação costumam ser um problema trivial enquanto a equipe está no hospital comunitário, mas pode tornar-se um desafio durante o trânsito. A gravidade deste problema declina a cada ano com a evolução do equipamento de telecomunicações. Telefones celulares são tipicamente usados durante o transporte terrestre. Os rádios VHF, UHF e SHF são utilizados para a comunicação em helicópteros com controle de tráfego aéreo, controle médico e comunicações gerais usando frequências separadas. Os aviões geralmente usam sistemas de comunicação por satélite. Muitos centros de comunicação são equipados com dispositivos automatizados que gravam todas as comunicações. Embora não sejam essenciais, as transmissões gravadas podem ser ferramentas valiosas de educação e ajudam a identificar erros do sistema; ademais, muitas vezes são fundamentais para questões médico-legais. A comunicação não deve acabar com a conclusão do transporte. A equipe de transporte deve entrar em contato com a família do paciente e o hospital comunitário para relatar os eventos do transporte. O médico que recebe o paciente deve fornecer informações atualizadas ao médico comunitário após a internação e contatá-lo em intervalos regulares, inclusive por ocasião da alta do paciente. Esta atualização deve ser agilizada se surgir um evento agudo e deve ser imediata em caso de morte. A falha em

comunicar efetivamente informações subsequentes do paciente continua a ser uma das mais comuns críticas dos centros de referência.

CONSIDERAÇÕES FINANCEIRAS A análise periódica de custo/benefício de um programa de transporte é um aspecto crítico de operação do programa. Os seguintes elementos devem ser incluídos no custo operacional: •

Componentes médicos ○ Salários/benefícios dos profissionais ○ Salário do diretor médico ○ Equipamentos e peças de reposição

•

○ Medicação ○ Custos relacionados com o treinamento da equipe Componentes não médicos ○ Custos administrativos ○ Operação, manutenção e seguro dos veículos ○ Comunicações ○ Material educativo e de marketing.

A identificação dos custos associados ao programa pode ser difícil se suas atividades estiverem financeiramente incorporadas à operação da UTIN. Por exemplo, muitas vezes é difícil quantificar os custos de pessoal porque, exceto em programas de alto volume, os membros da equipe de transporte colaboram com os serviços hospitalares durante o turno de trabalho. Portanto, o custo alocado para o programa de transporte deve ser descontado com base nesta contribuição. A proporção do tempo dedicado pelo diretor médico é ainda mais difícil de quantificar e, muitas vezes, é ignorada na análise financeira. De modo geral, o custo do equipamento pode ser separado do custo dos equipamentos hospitalares, porque o equipamento de transporte raramente é usado para outras finalidades. As estimativas do custo do equipamento devem incluir alíquotas de depreciação e manutenção. Os componentes não médicos de um programa com frequência são mais dispendiosos que os componentes médicos em virtude das despesas relacionadas com o transporte. Isto é particularmente verdade quando se emprega o transporte aéreo. O uso compartilhado dos recursos com outros hospitais ou instituições pode minimizar essas despesas. As ambulâncias terrestres podem ser compartilhadas com as unidades de serviços médicos de emergência ou empregadas no transporte de pacientes convalescentes. As aeronaves podem ser usadas por um consórcio de hospitais. A principal desvantagem do uso compartilhado é a possibilidade de que um veículo esteja ocupado no momento em que o transporte é solicitado; contudo, o potencial desse conflito eventual é em muito sobrepujado pela redução do custo. A receita de um programa de transporte provém de três fontes gerais: reembolso, suporte de agências governamentais e suporte de outras organizações extramuro (22). O suporte de agências do governo e organizações de caridade é incomum nos EUA, e os hospitais são cada vez mais dependentes do reembolso para manter os programas de transporte. A maioria das seguradoras reembolsará a maior parte do transporte inicial, desde que a assistência prestada no centro de referência não esteja disponível no hospital comunitário. O reembolso pelo transporte de retorno é menos consistente. Em geral, o custo de um programa de transporte supera sua receita. Assim, a subsistência do programa depende do auxílio financeiro pelo hospital mantenedor. A decisão de custear um programa de transporte geralmente baseia-se na análise favorável de custo/benefício. Pode-se quantificar o benefício em termos da redução da taxa de mortalidade, da taxa de morbidade e da duração da estada hospitalar. Dentre os RNs de baixo peso (BP) com doença respiratória, demonstrou-se que os serviços de uma equipe de transporte neonatal hospitalar reduzem a hipotermia e a acidose, os maiores indicadores prognósticos da mortalidade (10). No entanto, poucas outras evidências embasam a vantagem de equipes especializadas de transporte neonatal. Em uma tentativa de quantificar o uso de um programa de transporte neonatal, a abordagem mais prudente seria analisar o tipo de pacientes que precisam de transporte para garantir o benefício em potencial. Esses benefícios médicos devem ser combinados com os benefícios não médicos para a instituição, como a melhora das relações públicas e o recrutamento de novos pacientes. Por fim, muitas instituições nos EUA optam por manter um programa de transporte neonatal, a despeito do seu ônus financeiro, a fim de aumentar a taxa de ocupação dos leitos da UTI neonatal. Uma economia em potencial dos programas de transporte seria a combinação de serviços, seja em um programa ou entre programas. Um exemplo da primeira situação seria oferecer treinamento cruzado a membros das equipes de transporte (p.ex., pediátrico, neonatal e adulto), de modo que o número total de profissionais possa ser reduzido. Esta estratégia sempre resulta em alguma perda de competência, mas pode ser necessária para garantir a viabilidade financeira. A colaboração entre programas inclui o compartilhamento de veículos ou equipes. As instituições menores podem beneficiar-se da terceirização completa, contratando os serviços de transporte de centros médicos maiores.

ASPECTOS TÉCNICOS O ambiente de transporte Os princípios da assistência prestada durante o transporte são os mesmos que os da assistência hospitalar. Quaisquer diferenças na prática originam-se das características únicas do ambiente de transporte (23). Muitas características, incluindo o excesso de ruído, vibração, iluminação deficiente, variação da temperatura e umidade do ambiente, alterações da pressão barométrica, espaço confinado e serviços de apoio limitado, podem criar problemas durante o transporte. O impacto desses fatores ambientais relativos ao modo de transporte está resumido na Figura 5.2. Ruído Níveis elevados de ruído, na faixa de 60 a 70 dB, são inerentes à UTI neonatal (24-26); porém, os níveis registrados durante o transporte são bem mais altos, da ordem de 90 a 110 dB (27,28). Os efeitos da exposição a altos níveis de ruído no RN não são conhecidos, mas a possibilidade de alterações fisiológicas é sugerida por estudos de RNs hospitalizados (29,30). A exposição breve a níveis de ruído elevados provavelmente tem pouco efeito a longo prazo nos profissionais de transporte; contudo, a exposição repetida ao longo do tempo pode acarretar perda auditiva. Os membros da equipe devem-se proteger da exposição por meio de dispositivos de atenuação do ruído. Provavelmente o problema mais relevante que advém dos altos níveis de ruído é a incapacidade de usar a ausculta para avaliar o paciente. Este obstáculo precisa ser reconhecido antes do transporte, e é crucial ter à mão métodos alternativos para avaliação da frequência cardíaca e da função respiratória durante o transporte.

Figura 5.2 Fatores ambientais e seu impacto em relação aos diferentes modos de transporte.

Vibração A exposição à vibração é um problema singular do ambiente de transporte (28,31,32). As consequências fisiológicas desta exposição nos pacientes não são conhecidas. Estudos em animais e pesquisas com adultos sadios sugerem a ocorrência de efeitos negativos sobre o sistema nervoso, tanto autônomo como central (33-35). Os efeitos da vibração sobre a equipe de transporte são potencialmente importantes. Por exemplo, um transporte típico por helicóptero resulta em exposição à vibração que reduz a eficiência da equipe (36). Os sintomas francos de cinetose resultantes da vibração de baixa frequência podem ser incapacitantes. Uma manifestação mais sutil de cinetose, denominada síndrome de entorpecimento, também pode acometer os membros da equipe de transporte (37,38). Os sintomas associados a esta síndrome incluem sonolência, incapacidade de concentrar-se e relutância a comunicar-se com os outros. A síndrome de entorpecimento é comum nos profissionais durante o transporte, seja qual for o meio de transporte (39). O impacto na assistência aos pacientes é mal compreendido, mas talvez seja significativo. O efeito da vibração no equipamento também é importante. Artefatos no monitor são fenômenos comuns. Os profissionais devem estar familiarizados com os artefatos e com o uso de técnicas alternativas de monitoramento. A seleção do equipamento deve levar em conta a resistência aos efeitos da vibração. Deve-se prever falha prematura do equipamento secundária a lesão por vibração, e instituir manutenção preventiva em cronograma acelerado. Iluminação de ciente A iluminação inadequada em veículos de transporte é um problema comum. O compartimento de assistência do paciente deve ter iluminação de 400 lx (40). Além disso, deve haver fontes de iluminação direcional de alta intensidade (1.000 a 1.500 lx) para procedimentos. Os olhos do paciente, bem como os do motorista ou piloto, devem ser protegidos das fontes de luz. Perda de calor

As dificuldades na manutenção de um ambiente térmico neutro são acentuadas durante o transporte em razão das oportunidades aumentadas de perda de calor. A hipotermia pode ser um problema significativo durante o transporte e foi relacionada com aumento da taxa de mortalidade (10). A perda de calor no ambiente de transporte geralmente ocorre por dois mecanismos: convecção e radiação. A perda de calor pode ser minimizada pelo uso de incubadora de parede dupla, redução da abertura desnecessária da incubadora, aquecimento do veículo de transporte e criação de barreiras entre a parede da incubadora e as superfícies frias. Umidade variável As equipes de transporte muitas vezes decidem não umidificar os gases respiratórios por simplicidade e a fim de eliminar os efeitos negativos da pressão de vapor d’água nos RNs em insuficiência respiratória. Esta é uma abordagem razoável, desde que o tempo de transporte seja breve; entretanto, os efeitos a longo prazo da umidificação insatisfatória incluem desidratação e aumento da viscosidade das secreções. Portanto, a umidificação dos gases e atenção cuidadosa à hidratação são desejáveis durante transportes com duração superior a 2 horas. Altitude variável As alterações na altitude que ocorrem durante o transporte aéreo representam um perigo em potencial para o RN agudamente enfermo por causa dos fenômenos que ocorrem durante a ascensão. À medida que a altitude aumenta, observa-se o seguinte: • •

A temperatura do ar diminui A pressão parcial dos gases diminui

•

A pressão atmosférica total diminui.

Para que uma alteração da altitude seja clinicamente relevante, a ascensão tem de ser de magnitude suficiente (acima de 1.500 m). Em temperatura constante, o volume de gases expande-se à medida que a pressão atmosférica cai: P1V1 = P2V2 na qual P1 = pressão inicial, P2 = pressão final, V1 = volume inicial e V2 = volume final. Portanto, os gases contidos nos espaços que não estão em continuidade com a atmosfera – como os de tubos endotraqueais com balonete, seios paranasais, canais da orelha média, pneumotórax, pneumatoses, cistos intrapulmonares, enfisema intersticial pulmonar, ar intracraniano e intraocular e alvéolos distais a brônquios obstruídos – podem expandir-se à medida que a pressão atmosférica declina. Deve-se tentar ventilar os gases em espaços fechados para a atmosfera quando se esperam alterações significativas na altitude. Ademais, o impacto da expansão dos gases durante a ascensão pode ser minimizado pelo uso de aeronave pressurizada, caso se preveja mudança significativa na altitude durante o transporte. Espaço con nado A limitação do espaço em veículos de transporte pode interferir na assistência. O espaço mínimo recomendado em uma UTI neonatal para o cuidado de um RN em estado crítico é 14 metros quadrados (41). Uma ambulância padrão tem cerca de 4,4 metros quadrados e helicópteros aeromédicos têm 2 a 3,3 metros quadrados de espaço de trabalho. Os profissionais têm de permanecer sentados, com o cinto de segurança afivelado, enquanto o veículo estiver em movimento; portanto, tipicamente apenas um profissional tem acesso ao paciente durante o transporte. Como minimizar o impacto do ambiente de transporte Uma avaliação dos problemas criados pelo ambiente de transporte e as estratégias para minimizar seu impacto são essenciais ao transporte seguro. Alguns princípios gerais incluem: • •

•

•

Preparar o veículo de transporte. O veículo deve ser adaptado para simular o ambiente hospitalar tanto quanto seja possível e prático. Isso geralmente requer a adição de iluminação suplementar e isolamento acústico Avaliar e estabilizar atentamente o paciente antes do transporte. Afora as emergências cirúrgicas, os RNs apresentam problemas que podem ser manejados adequadamente pela equipe de transporte. Raramente há urgência no retorno ao hospital terciário, e o tempo despendido no hospital de origem preparando o paciente para o transporte é crucial. A estabilização preparará o paciente para o período de maior risco, o percurso entre os hospitais Monitorar eletronicamente todos os parâmetros fisiológicos possíveis. Devido à natureza dinâmica das doenças na maioria dos pacientes transportados e à incapacidade de realizar exame físico dos mesmos em trânsito, o monitoramento eletrônico é crucial para a identificação de alterações significativas na fisiologia Prever a deterioração. Devem-se prever todas as formas possíveis de deterioração antes do transporte, e planejar estratégias para manter o paciente em caso de deterioração. A aplicação deste princípio pode resultar na execução de procedimentos ou terapias que não seriam necessários no cenário hospitalar, por exemplo, intubação de um RN que precisa de pressão positiva contínua em vias respiratórias ou a colocação de dreno de tórax para drenar um pneumotórax de importância limítrofe.

Equipamento As principais peças do equipamento usadas durante o transporte neonatal incluem: •

Equipamento essencial ○ Incubadora portátil ○ Respirador mecânico ○ Monitor cardiorrespiratório ○ Transdutor de pressão arterial ○ Monitor não invasivo da pressão arterial ○ Monitor de O2 transcutâneo ou oxímetro de pulso ○ Bombas infusoras intravasculares ○ Misturador de ar-oxigênio

•

○ Aparelho de aspiração Equipamento desejável ○ Monitor da temperatura corporal ○ Monitor de CO2 transcutâneo ou do CO2 corrente final ○ Sistema de umidificação das vias respiratórias ○ Analisador dos gases sanguíneos/de glicemia.

Embora esses dispositivos possam ser adquiridos individualmente e conduzidos separadamente ou conectados à incubadora, em geral é recomendável, e mais econômico, adquirir uma incubadora modular que inclua muitos dos dispositivos citados. As incubadoras de transporte modulares foram criadas a fim de minimizar espaço e peso. Também usam uma bateria comum como fonte de energia para a maioria dos dispositivos. Diversas incubadoras de transporte são comercializadas. A escolha lógica de cada programa muitas vezes depende do tamanho, do peso e da capacidade de aquecimento da unidade. Por causa do uso crescente do óxido nítrico inalatório, muitas equipes de transporte adquiriram a capacidade de administrar esse gás durante o transporte. O sistema de administração de óxido nítrico inalatório pode ser complicado. Algumas equipes utilizam um dispositivo portátil pequeno, disponível comercialmente, enquanto outras criaram seu próprio sistema para transporte (42). Os equipamentos pequenos e suprimentos dividem-se em recursos de terapia respiratória e de enfermagem. Tais suprimentos podem ser acondicionados em pacotes ou bolsas (Quadros 5.1 a 5.4). Devem ser organizados de maneira reconhecida e reprodutível. Esta técnica facilitará a localização de um item durante o transporte e a reposição após o uso.

Veículos de transporte Um componente essencial do transporte neonatal é a garantia de deslocamento rápido e seguro. Os tipos de veículos incluem ambulâncias comuns, ambulâncias terrestres especialmente preparadas, helicópteros e aviões. A seleção de um ou mais desses veículos para um dado programa de transporte neonatal geralmente baseia-se na população de pacientes, nos recursos, na geografia e nas questões práticas, como o uso do veículo por outros serviços do hospital (43,44). As ambulâncias são econômicas, acessíveis e menos afetadas pelo clima; contudo, em geral necessitam de adaptações para que se tornem aceitáveis ao transporte neonatal. Adaptações substanciais, incluindo a instalação de aquecedor radiante e analisador de gases sanguíneos, aprimoram as capacidades de assistência, mas elevam muito os custos e reduzem a utilidade para outros serviços. A principal desvantagem do transporte por ambulância terrestre é o tempo, que pode ser proibitivo se transportes longos frequentes forem previstos ou o congestionamento do tráfego for inerente. O helicóptero reduz o tempo de trânsito e, dentro de um raio de 240 km, geralmente oferece o serviço mais rápido. Suas principais desvantagens são a limitação do ambiente de assistência, o alto custo de operação e os riscos inerentes à segurança (45,46) do voo de helicóptero. O custo do transporte por helicóptero geralmente não se justifica, a menos que o veículo seja compartilhado com outros serviços médicos de emergência. O avião é mais econômico, espaçoso, silencioso e eficiente que o helicóptero; contudo, é obrigatória a existência de aeroportos e, portanto, são necessárias transferências adicionais do paciente. Essas transferências entre o hospital e o aeroporto muitas vezes são incômodas e aumentam a probabilidade de imprevistos. Por essas razões, o transporte aéreo por avião geralmente é vantajoso apenas para distâncias entre hospitais superiores a 240 km.

DOCUMENTAÇÃO Os programas de transporte mantêm, tipicamente, sistemas de registro que são distintos do prontuário hospitalar. Um registro acurado e minucioso de cada transporte é essencial para manter documentação permanente da assistência prestada. O registro deve seguir os padrões de documentação da instituição mantenedora. Também é uma ferramenta valiosa para garantia da qualidade e educação. Os componentes críticos de um registro de transporte típico incluem:

• •

Documentação da necessidade clínica/formulário de encaminhamento Registro médico do transporte com uma lista das intervenções médicas/protocolos/pedidos programados

• •

Formulário de consentimento dos pais Formulário de cobrança.

Como os sistemas hospitalares utilizam prontuários informatizados, os documentos de transporte também têm de ser eletrônicos, embora não existam atualmente produtos projetados especificamente para pacientes de transporte neonatal. Os sistemas de transporte neonatal precisam, portanto, criar seu próprio modelo eletrônico, que possa ser posteriormente digitalizado para o prontuário informatizado, ou personalizar um registro de transporte eletrônico adulto existente. Juntamente com os sistemas de manutenção de registros eletrônicos vêm o desafio da inserção de dispositivos portáteis ou assistentes pessoais digitais e o problema associado da eficiência da conectividade durante o transporte.

GARANTIA DE QUALIDADE A revisão do desempenho do programa de transporte deve ser um processo contínuo. Todas as atividades do programa devem ser revistas periodicamente para garantir que os procedimentos operacionais padrão estejam sendo observados. Tais revisões são mais bem realizadas por pessoas diretamente envolvidas nas atividades do programa. Por exemplo, a assistência médica oferecida pela equipe deve ser analisada quanto à adesão aos protocolos e à garantia de qualidade. No caso de equipes desprovidas de médico, o diretor médico ou um profissional designado deve conduzir este nível de revisão. Além disso, para garantir que cada prontuário seja revisto e os problemas descobertos a tempo, a revisão por pares no período pós-transporte imediato é valiosa. Esses processos de revisão foram agilizados pelos sistemas de prontuário eletrônico. As atividades de garantia de qualidade devem estar estreitamente ligadas a educação e pesquisa. A revisão de registros individuais de transporte pode ser um método extremamente valioso de identificação dos membros da equipe que necessitam de educação e treinamento adicionais. A compilação das revisões e o monitoramento dos desfechos dos pacientes proporcionam uma avaliação da eficácia dos protocolos e procedimentos existentes e podem identificar a necessidade de modificar atividade do programa. Além disso, novas terapias e equipamentos podem ser avaliados à luz das técnicas atuais de garantia de qualidade. Publicaram-se diretrizes gerais para a criação de programas de garantia de qualidade (47,48). A Association of Air Medical Services criou diretrizes específicas para o transporte aéreo (49). A Commission on Accreditation of Medical Transport Systems (CAMTS) realiza revisões externas de garantia de qualidade dos programas de transporte e possibilita que cada programa estabeleça pontos de comparação com padrões mensuráveis (50). Nos EUA, diversos estados exigem credenciamento junto à CAMTS, e alguns estados utilizam a certificação da CAMTS em lugar de leis estaduais (51). QUADRO 5.1 Equipamento de enfermagem neonatal. Equipamento

Quantidade

Kit de inserção de dreno torácico

1

Bolsa estéril para onfalocele

1

Lancetas estéreis

4

Cateteres venosos

 

Calibre 18

2

Calibre 22

2

Calibre 24

9

Agulhas intraósseas

2

Prancha para imobilizar membro

2

Fitas elásticas

6

Fita

  Seda

1 rolo

Dermaclear®

1 rolo

Estetoscópio

 

Soluções IV

 

SG10%

1 bolsa de 500 mℓ

SG5%

1 bolsa de 500 mℓ

RL

1 bolsa de 1.000 mℓ

SF

1 bolsa de 100 mℓ

NaCl a 0,45% com SG5%

1 bolsa de 500 mℓ

NaCl a 0,22% com SG5%

1 bolsa de 500 mℓ

Máscaras

2

Seringas

  Luer Lok de 20 mℓ

2

Luer Lok de 60 mℓ

4

Transiluminador

1

Luvas estéreis

 

Tamanho 6,5

2 pares

Tamanho 7,5

2 pares

Cateteres de aspiração estéreis

 

6 Fr

2

8 Fr

2

Malha tubular elástica (stockinette)

2

Bolas de algodão

4

Tubos de alimentação

 

8 Fr

2

5 Fr

2

Aventais

2

Seringas para coleta de sangue arterial para gasometria

2

Tegaderm®

1

Manual de protocolos

1

Transdutor descartável

2

Tesoura

1

Pinça hemostática

1

Fita métrica

1

Lubri cante

2

Braçadeiras descartáveis de es gmomanômetro, tamanhos 2, 3, 4 e 5

1 de cada

Chupeta

1

Seringa de bulbo

1

Gaze estéril

2

Torneiras

2

Equipo de extensão

1

Drenos de toracostomia

 

10 Fr

2

12 Fr

2

Termômetro digital

1

Cateteres umbilicais

 

3,5 Fr

2

5,0 Fr

2

Válvulas de Heimlich

2

Swabs de álcool e iodo-povidona

10 de cada

Conectores em T para extensão IV

2

Agulhas butter y

 

Calibre 21

2

Calibre 23

2

Calibre 25

3

Seringas

  10 mℓ

3

3 mℓ

9

1 mℓ

9

Seringa de 60 mℓ com ponta em cateter

1

Seringa Luer Lok de 60 mℓ

4

Agulhas, calibre 19

10

Adaptadores de equipo (agulhas não perfurantes)

2

Cateter de aspiração Replogle®, 10 Fr

2

Equipo

 

Extensão minivolume

1

Extensão de baixo volume

4

Equipo com ltro para hemoderivados

1

Conector em T duplo para extensão IV

1

SG5%, soro glicosado a 5%; SG10%, soro glicosado a 10%; IV, intravenoso; RL, lactato de Ringer; SF, soro siológico.

CONSIDERAÇÕES PSICOSSOCIAIS Impacto psicológico na família

O transporte neonatal cria inúmeros fatores de estresse para uma família. Embora seja impossível eliminar a ansiedade, existem algumas técnicas que ajudam a família a lidar com essa situação difícil. A equipe de transporte deve fornecer à família o máximo possível de informações sobre a natureza da doença da criança, as terapias e o equipamento que serão utilizados, a UTI neonatal para a qual o RN será transportado e os profissionais que participarão da assistência. Um membro da equipe do hospital comunitário deve estar acessível durante esta discussão, em preparação para resolver as questões que possam surgir após a partida da equipe de transporte (52). Estas informações devem ser fornecidas tanto oralmente como por escrito, em linguagem para leigos, com termos apropriados e facilmente compreensíveis. Muitas equipes empregam brochuras que descrevem seu serviço, e oferecem números de telefone relevantes e instrução sobre como chegar no centro de referência e na UTI neonatal. QUADRO 5.2 Equipamento de terapia respiratória neonatal. Equipamento

Quantidade

Bolsos externos

 

Equipo de oxigênio

2

Cânula nasal infantil

2

Conjunto de ventilação completo com exalação

1 válvula (mais uma na incubadora)

Válvula de exalação extra

1

Tenda facial

1

Material de tratamento

1

Cobertor

1

Protetores auriculares

2

Gorros térmicos

2

Sensores de oxímetro de pulso (N-25 e I-20)

2 de cada

Cateteres de aspiração, 6 Fr, 8 Fr, 10 Fr

3 de cada

Cânulas de NCPAP (Nos 1 e 2)

1 de cada

Sifão de Lukens

1

Interior da mala

 

Cânulas

  Máscaras de Laerdal

 

No 0

2

No 1

2

No 2

1

Pinça de McGill infantil

1

Cabo de laringoscópio

1

Cabo de laringoscópio de bra óptica

1

Lâminas de Miller/Shaw No 00, No 0, No 1

1 de cada

Outro equipamento

 

Aplicadores de benzoína

6

Lencinhos embebidos com álcool

4

Chave-inglesa ajustável

1

Chave E-tank

1

Fixadores de cabos

10

Tesoura

1

Pilha de 9 volts

1

Lâmpadas de laringoscópio sortidas

4

Equipo de Venturi ajustável

2

Adaptador de silicone

2

Ponta do uxômetro de oxigênio

2

Válvula unidirecional

1

Conjunto de eletrodos de ECG

2

Agulhas butter y, calibres 23 e 25, de 1,25 cm

3 de cada

Dispositivo Breath Tracker

1

Salbutamol

1

Epinefrina racêmica

1

Heliox

1

Fita métrica

1

Ambu, equipo de O2, válvula de PEEP para recém-nascido

1 (mais uma na incubadora)

Cânula oral infantil

2

Soro siológico

4 frascos

Fita de seda

1 rolo

Conectores de oxigênio

2

Pinça hemostática

1

Adaptadores em T de Briggs

2

Adaptador de 15 mm

2

Conectores de O2 (NCG, OES, P-B)

1 de cada

Conectores de ar (NCG, P-B)

1 de cada

Almofadas de eletrodos de ECG

3

Interruptor paralelo (three-way)

2

Bolsas térmicas E-Z

4

Estetoscópio

1

Seringa de 1 e 3 mℓ

3 de cada

Manta de resfriamento e instalação

1

Sonda de temperatura esofágica

1

Kit de gasometria arterial

3

Equipo de extensão de baixo volume

4

Equipo Mini-Med® completo

1

Tubos endotraqueais

 

2,5 mm

3

3,0 mm

3

3,5 mm

3

4,0 mm

3

4,5 mm

3

Detector de CO2 (Pedi-cap®)

2

Monitores de pressão ao nal da expiração

2

T-com

1

Analisador de sangue portátil (i-STAT®)

1

ECG, eletrocardiograma; Ambu, bolsa de ventilação manual; NCPAP, pressão positiva contínua nas vias respiratórias por via nasal; PEEP, pressão expiratória nal positiva. Os pais devem ver seu RN antes da partida do hospital comunitário. O benefício desta interação sobrepuja qualquer demora na partida (53). Este contato deve ser incentivado antes do transporte até mesmo do RN mais grave, ou quando os pais relutam em ver a criança. Quando possível, deve-se permitir à família fotografar o RN. Na chegada ao centro de referência, a equipe de transporte deve telefonar para a família imediatamente para informar-lhes que o RN já chegou em segurança e discutir quaisquer alterações pertinentes no estado dele desde o transporte. A equipe de transporte deve alertar a equipe do centro de referência sobre quaisquer problemas incomuns que os pais possam ter para lidar com a doença da criança.

Relações com os pro ssionais do hospital de origem O transporte de RN de um hospital comunitário para um centro de referência tem o potencial de melhorar sobremodo a relação entre as instituições ou causar dano irreparável. Cada transporte representa uma oportunidade de sucesso ou fracasso. A fim de garantir o sucesso, os profissionais do hospital comunitário precisam ter acesso fácil e resposta rápida da equipe de transporte. A rapidez da resposta é, muitas vezes, crucial do ponto de vista de relações públicas, mesmo quando as condições clínicas do RN não a exigem. Até mesmo o serviço mais diligente não satisfará o hospital comunitário se a equipe não se conduzir de maneira apropriada. A equipe precisa compreender o ambiente psicológico que circunda um transporte. Com frequência, o evento é emocionalmente carregado em virtude da natureza aguda da doença do RN e dos sentimentos de inadequação por parte dos profissionais do hospital comunitário. Tais sentimentos parecem surgir mesmo quando assistência abrangente e excelente é prestada. Os profissionais do hospital comunitário podem ser muito sensíveis a críticas e, a menos que solicitado, qualquer comentário depreciativo sobre a assistência deve ser postergado. A equipe deve procurar informações sobre a história e o estado do RN antes da sua chegada e, quando for prático, solicitar auxílio dos profissionais do hospital comunitário. Os membros da equipe de transporte devem declarar claramente o reconhecimento pela contribuição dos profissionais do hospital comunitário. Deve-se explicar a necessidade de realizar todos os procedimentos, e isso é particularmente importante quando os profissionais do hospital comunitário tomaram a decisão de não realizar um procedimento devido à incompreensão do ambiente de transporte. Os profissionais não médicos devem evitar conflitos com os médicos comunitários acerca da necessidade de tratamentos ou procedimentos. Qualquer desavença deve ser resolvida por meio de debate entre o médico comunitário e o médico consultor no centro de referência. QUADRO 5.3 Conjunto de medicina neonatal Medicamentos

Quantidade

Antibióticos

 

Aciclovir

1

Ampicilina, 500 mg

1

Ampicilina, 250 mg

1

Ceftriaxona, 1 g

1

Clindamicina

1

Gentamicina, 20 mg

1

Metronidazol

1

Vancomicina

1

Medicamentos cardiovasculares

 

Atropina

1

Adenosina, 6 mg

2

Amiodarona

2

Alprostadil

1

Digoxina

1

Dobutamina

1

Dopamina

1

Epinefrina 1:1.000, 1 mℓ

1

Epinefrina 1:1.000, 30 mℓ

1

Hidralazina, 20 mg

1

Lidocaína 1%

1

Nitroprussiato

1

Medicamentos do SNC

 

Paracetamol

1

Etomidato

1

Flumazenil

1

Naloxona

2

Manitol

1

Magnésio

1

Fenitoína

2

Rocurônio

1

Succinilcolina

1

Cloreto de sódio, 3%

1

Vecurônio

1

Medicamentos respiratórios

 

Alfaporactanto

1

Óxido nítrico

1

Esteroides

 

Dexametasona

1

Metilprednisolona

1

Outros

 

Lágrimas arti ciais

1

Difenidramina

1

Gliconato de cálcio

1

Cloreto de cálcio, Bristojet®

1

SG50%

1

Furosemida

1

Cateter heparinizado

2

Ondansetrona

1

Lidocaína a 2%, Bristojet®

1

Ampolas de água estéril, 20 mℓ

4

Bicarbonato de sódio

1

Vitamina K, 1 mg/mℓ

1

Narcóticos para uso neonatal

 

Mor na, 2 mg/mℓ

2

Midazolam, 5 mg/mℓ

1

Fenobarbital, 130 mg/mℓ

1

Fentanila 50 μg/mℓ

1

Lorazepam, 2 mg/mℓ

1

SG50%, glicose a 50%.

CONSIDERAÇÕES LEGAIS Os profissionais de serviços médicos de emergência prestam um padrão de assistência na cena de um acidente ou dentro do veículo de transporte que é diferente do padrão na realização das mesmas tarefas no ambiente hospitalar (54). Contudo, o transporte neonatal está mais associado à terapia intensiva hospitalar e é menos provável que seja considerado um serviço de emergência. Desse modo, os profissionais do transporte neonatal devem pressupor que eles correm o mesmo risco de serem processados que outros profissionais perinatais. Embora existam poucos regulamentos e jurisprudência definindo as obrigações legais dos serviços de transporte, o conhecimento dos princípios que provavelmente governam a tomada de decisões legais ajuda a orientar os programas na definição de práticas corretas e redução do risco de litígios civis (55). Os princípios de respondeat superior estabelecem que o hospital é a parte responsável pelos protocolos e procedimentos executados por seu pessoal (56). Tais princípios aplicam-se tanto aos serviços móveis quanto à assistência hospitalar. Portanto, o hospital mantenedor do programa de transporte é responsável pela seleção e pelo treinamento dos profissionais e pela definição do âmbito da sua atuação. Logicamente, o diretor médico, como o profissional médico que responde pela qualidade da assistência, também é responsável pela gestão da equipe. Os membros da equipe assumem responsabilidade pessoal apenas se suas atividades extrapolarem o âmbito de atuação outorgado. QUADRO 5.4 Equipamento para transporte de regresso Equipamentos ou fármacos

Quantidade

Equipamento

 

Analisador de sangue portátil (i-STAT®)

1

Lancetas estéreis

5

Estetoscópio

1

Seringas

  1 mℓ

3

3 mℓ

3

10 mℓ

1

20 mℓ

1

60 mℓ

3

Agulhas, calibre 19

10

Seringa de bulbo

1

Tubos alimentares

 

5 Fr

1

8 Fr

1

Agulhas butter y

 

Calibre 23

2

Calibre 25

2

Tubos ET, 2,5 a 5,0

2 de cada

Estiletes

2

Laringoscópio e lâminas

 

(Miller 0, 1)

1 de cada

Máscaras faciais, vários tamanhos

1 de cada

Tenda facial

1

Bolsa de ventilação manual

1

Equipamento de nebulização

1

Equipo de Venturi

2

Cânula nasal

2

Swabs de álcool e iodo-povidona

10 de cada

Termômetro

1

Cateteres de aspiração

 

6 Fr

2

8 Fr

2

10 Fr

2

Aspirador de Yankauer

1

Interruptor paralelo (three-way)

2

Equipo IV

 

Extensão de baixo volume

2

Extensão minivolume

1

Mini-Med® completo (infusão)

1

Mini-Med® parcial

1

Sondas de oximetria

2

Eletrodos de ECG

6

Bolsas térmicas

 

Pequena

1

Grande

1

Gorros térmicos

 

Pequeno

1

Grande

1

Prancha para imobilizar membro

1

Agulha intraóssea

1

Braçadeiras de es gmomanômetro

1 de cada

(2, 3, 4, 5) Tesoura

1

Pinça hemostática

1

Conector em T

2

Angiocath®, calibre 24

4

Al netes de segurança

6

Fita adesiva

2 rolos

Benzoína

1

Luvas estéreis

 

Tamanho 6,5

2

Tamanho 7,5

2

Fraldas

3

Chupetas

1

Equipo de oxigênio

2

Medicamentos

 

Solução salina isotônica

2

Heparina para desobstruir cateteres

2

Bicarbonato de sódio

2

Epinefrina 1:10.000, Bristojet®

1

Atropina, Bristojet®

1

Água estéril

2

SG10%, 500 mℓ

1

SG5%, 100 mℓ

1

NaCl a 2% com glicose5%, 250 mℓ

1

Soro siológico, 250 mℓ

1

SG5%, soro glicosado a 5%; SG10%, soro glicosado a 10%; ECG, eletrocardiograma; ET, endotraqueal; IV, intravenoso. Cada programa de transporte deve elaborar um manual de operações que descreva claramente os procedimentos básicos. Deve-se documentar o método utilizado para selecionar, treinar e certificar os membros da equipe. De modo semelhante, os protocolos e procedimentos devem ser registrados e aprovados pelo diretor médico. As atividades dos profissionais não médicos que extrapolam seu âmbito de atuação habitual no ambiente hospitalar devem ser citadas, aprovadas pelos respectivos órgãos institucionais (p.ex., Conselho de Enfermagem) e as habilidades verificadas e atualizadas como rotina. Toda a documentação deve ser mantida em arquivo permanente. Durante a execução de um transporte, a equipe deve observar os protocolos e procedimentos estabelecidos (57), a menos que as necessidades clínicas do paciente determinem uma exceção. Nesta situação, deve-se solicitar a orientação do médico consultor, e registrar cuidadosamente as recomendações deste no prontuário do paciente. Os hospitais comunitários que encaminham pacientes têm responsabilidades éticas e legais para com os pacientes que precisam de transferência entre hospitais, e tais responsabilidades estão delineadas principalmente no Consolidated Omnibus Budget Reconciliation Act (COBRA) de 1985 (58). Esta lei federal atribui ao hospital de origem/comunitário a obrigação de estabilizar o paciente adequadamente antes do transporte. O hospital comunitário também tem por obrigação estabelecer um acordo com um hospital para receber o paciente e garantir que o hospital/centro de referência seja capaz de satisfazer as necessidades previstas do mesmo. A emenda a esta lei, em 1989, acrescentou a exigência de que os hospitais de origem façam esforço para obter consentimento por escrito dos pais de um paciente menor antes do transporte. O descumprimento dessas exigências é considerado abandono médico. Os hospitais de origem e de referência, e seus profissionais, têm responsabilidades distintas para com os pacientes em diferentes pontos do tempo durante a condução de um transporte. Não existe um ponto isolado no qual a responsabilidade se transfira totalmente do hospital de origem para o hospital terciário. Desde o momento do pedido de transporte até a chegada do paciente ao hospital de referência, há um declínio gradual na responsabilidade do hospital de origem (Figura 5.3). Eventos críticos que transferem a responsabilidade incluem: •

Chegada da equipe de transporte ao hospital de origem (comunitário)

• • •

A equipe de transporte assume a assistência direta do paciente Partida da equipe e do paciente do hospital de origem (comunitário) Chegada ao hospital (centro) de referência (59).

Nos EUA, o âmbito da prática de enfermagem geralmente é estabelecido por dois conjuntos de regulamentos, as regras e normas descritas pelo hospital ou agência empregadora e as leis de prática de enfermagem no estado em questão. O transporte cria problemas singulares acerca do âmbito de prática da enfermagem porque os enfermeiros da equipe de transporte muitas vezes prestam assistência em outro hospital que não sua instituição patrocinadora, e às vezes prestam assistência ao paciente em um estado diferente daquele onde estão licenciados (59). Em geral, os enfermeiros não estão autorizados a atuar sob a supervisão de um médico que não esteja credenciado em seu hospital empregador. Portanto, enquanto estiver prestando assistência no hospital comunitário e dividindo responsabilidades com o médico da comunidade, o enfermeiro de transporte tem de obedecer aos protocolos e procedimentos estabelecidos pela instituição patrocinadora, ou receber ordens verbais do centro de referência. Prevendo a ocorrência de problemas durante o transporte interestadual, muitos estados adjacentes criaram relações recíprocas de licenciamento. Equipes de transporte podem contornar este problema “internando” o paciente no seu hospital no momento do primeiro contato com o paciente e, assim, considera-se que os membros da equipe estão atuando no seu estado de licenciamento.

Figura 5.3 Alteração dos níveis de responsabilidade legal para o atendimento do paciente. De Brimhall, DC. The hospital administrator’s perspective. In: MacDonald MG, ed., Miller MK, assoc. ed. Emergency transport of the perinatal patient. Philadelphia, PA: Little, Brown and Co., 1989:148, com permissão.

Nos EUA, os agentes que oferecem transporte para profissionais médicos e pacientes são governados pela legislação estadual ou federal. Nos EUA, o Emergency Medical Services Act, de 1973, atribui a responsabilidade pelo transporte terrestre aos serviços médicos de emergência estaduais. Os serviços de transporte aéreo devem observar a Parte 135 dos regulamentos da Federal Aviation Administration, que governam as operações aéreas médicas.

TRANSPORTE DE REGRESSO O transporte que leva RNs convalescentes de volta para hospitais comunitários antes da alta para o lar denomina-se transporte de regresso. Os benefícios do transporte de regresso incluem: • •

Reserva os recursos do centro de referência para pacientes em estado crítico, reduzindo a aglomeração nessas unidades (60,61) Aumenta o uso dos recursos no hospital comunitário e ajuda a preparar suas equipes para a assistência de pacientes com quadros agudos

• •

Promove as relações entre hospitais de referência e seus hospitais comunitários Familiariza os médicos da assistência primária com os RNs antes da alta para o lar

• •

Promove visitas de familiares e incentiva a ligação família-RN Reduz o custo total da assistência médica (62,63). Também há desvantagens em potencial associadas ao transporte de regresso, a saber:

•

Ansiedade dos pais e perda da continuidade da assistência causada pela troca de cuidadores

• •

Necessidade eventual de reinternação no centro de referência (64) Perda de oportunidade para o pessoal do centro de referência de participar na assistência ao convalescente

• •

Riscos e custo do transporte Ausência de reembolso por seguradoras pelo transporte (63).

O transporte de regresso deve ser considerado uma opção para todos os RNs que não precisam mais dos recursos do centro de referência e para os quais o centro de referência não seja o local de assistência primária subsequente (64). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO Os exames de imagem são uma ferramenta clínica essencial para a investigação e o monitoramento da doença neonatal. Estes dados diagnósticos são fundamentais para motivar o manejo ao lado do leito e a tomada de decisões, em particular em um RN em estado crítico na unidade de terapia intensiva (UTI). Os objetivos são obter imagens confiáveis e reproduzíveis, que alcancem ou excedam os padrões estabelecidos para os exames de imagem neonatais. Imagens de qualidade suficiente devem prontamente possibilitar a análise, a compreensão e a interpretação acurada. Embora a alta qualidade diagnóstica seja um pré-requisito para o uso significativo e uma tomada de decisões com confiança, os algoritmos anatômicos e funcionais dos exames de imagem neonatais sempre devem ser orientados para a maior segurança do RN. As considerações de segurança nos exames de imagem neonatais incluem o tipo de modalidade e o local de exame de imagem, e a efetividade da comunicação entre todos os cuidadores nos cuidados do RN. Radiografia simples, ultrassonografia (US), fluoroscopia, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) são modalidades comuns utilizadas para os exames de imagem neonatais. A cintigrafia é menos comumente utilizada. Cada modalidade apresenta benefícios, riscos e limitações intrínsecos, os quais devem ser considerados na escolha de uma estratégia de exame de imagem e na aplicação dos achados interpretativos. Uma consideração primária de risco do exame de imagem neonatal é a exposição à radiação (1). A radiografia, a fluoroscopia, a TC e a cintigrafia dependem de radiação para gerar imagens, enquanto a US e a RM não dependem. Outra consideração sobre o risco é o transporte até o local e a realização do exame por imagem fora da unidade neonatal. A radiografia e a US podem ser realizadas rotineiramente à beira do leito, minimizando os riscos extrínsecos ao tipo de modalidade. A fluoroscopia, a RM e a cintigrafia exigem o transporte do RN até um departamento de radiologia dedicado, o que aumenta os potenciais riscos. Embora em alguns centros seja possível realizar a TC à beira do leito com uma unidade de TC portátil, na maioria dos centros neonatais a TC também é realizada em um departamento de imagem especializado. A comunicação efetiva à beira do leito entre pediatras, radiologistas, tecnólogos em exames de imagem e outros profissionais de saúde é importante para assegurar o uso e a realização apropriados destas modalidades. Quando as modalidades são aplicadas e operadas adequadamente, o potencial em relação à produção diagnóstica, ao impacto clínico e à segurança neonatal é otimizado. A comunicação efetiva é alcançada por meio de uma abordagem de equipe colaborativa para o compartilhamento dos dados clínicos de um RN. Deste modo, os protocolos e as estratégias dos exames por imagem são mais bem talhados de acordo com apresentação clínica do RN e o processo de doença conhecido ou suspeito, enquanto a duração e o volume dos exames por imagem possivelmente são minimizados. É igualmente importante que exista um relato claro e rápido dos achados, para otimizar a tomada de decisões à beira do leito de modo rápido e apropriado. Protocolos de comprovação total para a transmissão de diagnósticos de exames por imagem urgentes do radiologista para a equipe da UTI neonatal devem estar em vigor e, do outro lado, o pronto acesso a um radiologista para consultas. Na era digital atual, recomenda-se fortemente que a equipe de exames por imagem neonatais, com todos os profissionais de saúde relevantes, reserve um tempo pessoal direto para discussões de consulta regulares e revisões dos pacientes, de seus processos patológicos, do manejo clínico, dos estudos radiológicos e de outros dados diagnósticos. A forte ênfase sobre a comunicação e o trabalho em equipe também é primordial, com a finalidade de minimizar os riscos para o RN durante o transporte para os estudos radiológicos fora da unidade neonatal. O exame por imagem do RN é diferenciado pelo pequeno tamanho do paciente, pela natureza imatura dos órgãos, pela fisiologia distinta, pela variação dos possíveis distúrbios congênitos de múltiplos órgãos e pela patologia única adquirida in utero e no pós-parto precoce. Estas características únicas apresentam desafios tecnológicos e interpretativos para a equipe de exames de imagem, na medida em que ela busca a otimização do desempenho, da segurança do paciente e da produção diagnóstica, junto com a minimização do custo e das possíveis sequelas iatrogênicas em curto e longo prazos dos exames por imagem. Estes desafios destacam ainda mais a importância da força de trabalho em equipe, da comunicação e da consideração dos riscos e dos benefícios das modalidades radiológicas. A abordagem destes desafios e o uso dos exames por imagem diagnósticos multimodalidades com sucesso para o manejo clínico neonatal exigem a compreensão fundamental dos princípios dos exames neonatais por imagem, das modalidades de imagem e dos principais achados da modalidade em relação à patologia neonatal. Este capítulo proporciona uma revisão dos princípios e das modalidades dos exames por imagem e uma visão geral dos achados dos exames por imagem em relação à patologia neonatal com a utilização de uma abordagem por sistemas corporais. Também está inclusa uma revisão da avaliação radiológica dos cateteres neonatais e de outros dispositivos de suporte.

PRINCÍPIOS DE EXAMES POR IMAGEM NEONATAIS

Os órgãos neonatais são altamente sensíveis à radiação, em relação aos órgãos mais maduros em crianças mais velhas e em adolescentes e aos órgãos totalmente desenvolvidos nos adultos. Entretanto, os órgãos apresentam radiossensibilidade variável. O exame por imagem direcionado, com as modalidades dependentes de radiação, resulta em uma fonte adicional de exposição variável dos órgãos. Apesar de os órgãos neonatais apresentarem exposição e suscetibilidade variáveis, deve-se lembrar que a exposição à radiação é cumulativa (2). Cada vez que um RN é submetido a um exame com uma modalidade dependente de radiação, a dose de radiação efetiva produzida é adicionada à exposição efetiva total. A dose de radiação efetiva total do RN em seguida é mensurada em face da exposição de retrospecto natural, que o RN pode vivenciar a partir do ambiente. A exposição à radiação natural é em média de aproximadamente 2,5 milissieverts (mSv) ao ano (1). Um princípio fundamental para os exames por imagem neonatais é restringir a exposição à radiação a não mais do que 2,5 mSv ao ano. Isto pode não ser possível para todos os RNs, tendo em vista que o processo de doença e o manejo clínico de um RN podem impor exames por imagem frequentes e maior utilização de modalidades dependentes de radiação (2). Ainda assim, devem ser realizadas todas as tentativas para controlar a exposição de um RN à radiação em virtude dos exames médicos por imagem e para reduzir as possíveis sequelas adversas em órgãos-alvo. A restrição da exposição à radiação clínica de um RNs requer a adesão dos neonatologistas e dos radiologistas aos princípios de ALARA – Tão Baixa Quanto Razoavelmente Possível (3). Para se alcançar a ALARA na prática clínica, é primordial limitar seletivamente o uso e o volume dos estudos dependentes de radiação. Com base na necessidade clínica, isto exige a consideração básica de primeiramente empregar uma modalidade de exame por imagem sem radiação (p.ex., US ou RM), ou uma solução sem exames por imagem para o diagnóstico. Se não houver uma alternativa para a modalidade dependente de radiação, a realização deve seguir as diretrizes estabelecidas, em um esforço para manter a exposição baixa (3,4). Os princípios fundamentais destas diretrizes são que o exame por imagem sempre deve ser baseado em indicações clínicas sólidas, alta probabilidade pré-teste de produção diagnóstica e um possível impacto clínico moderado a alto em virtude dos achados dos exames por imagem. Os exames de repetição (p.ex., TC de crânio de acompanhamento) e de rotina (p.ex., radiografias torácicas diárias) devem ser limitados e realizados apenas quando os benefícios da exposição à radiação superarem os riscos da exposição adicional à radiação efetiva. Quando o exame por imagem é realizado com uma modalidade com radiação, são empregadas estratégias técnicas essenciais para reduzir a exposição à radiação neonatal. Estas incluem (a) protocolos com base no peso para parâmetros apropriados no exame por imagem com radiação (p.ex., quilovoltagem, kV; miliamperagem, mAs) e (b) cobertura protetora para o corpo e órgãos seletivos (3,4). Embora sempre seja possível realizar o exame por imagem com os parâmetros de kV e mAs mais baixos possíveis, a penalidade pode ser a de imagens de qualidade não diagnóstica. As imagens não diagnósticas também podem resultar do posicionamento neonatal incorreto, da movimentação neonatal e da sobreposição dos dispositivos de suporte (Figura 6.1). O resultado nestes casos é um exame não diagnóstico e a utilização ineficaz dos recursos de assistência de saúde e do tempo. Ainda mais importante para a segurança neonatal, estes exames não diagnósticos também resultam em exposição “desnecessária” à radiação, que não apresenta valor clínico e que apenas é adicionada à dose e ao risco efetivo cumulativos do RN. Em outros casos, as configurações da radiação podem proporcionar um exame de qualidade diagnóstica para a interpretação por parte do radiologista, mas de qualidade insuficiente para que o clínico à beira do leito tome decisões com confiança. O resultado também é o uso ineficaz dos recursos e exposição desnecessária à radiação; a exposição não leva à tomada de decisões e a possíveis alterações no manejo clínico do RN. Na outra extremidade do espectro, evitar completamente as modalidades dependentes de radiação e confiar somente na US e na RM não é custo-efetivo, nem eficiente para o fluxo de trabalho. Em relação a alguns processos de doença, determinada modalidade dependente de radiação terá desempenho diagnóstico superior. A não utilização de uma modalidade com radiação em virtude da preocupação a respeito da exposição à radiação poderia, então, também impactar de modo adverso a utilização de recursos e o manejo clínico.

Figura 6.1 A sobreposição de múltiplos dispositivos de suporte pode distrair a atenção do tubo nasogástrico dobrado sobre ele próprio no estômago, com a sua ponta no esôfago (seta) e o bisel da cânula ET muito próximo da carina, resultando em ventilação excessiva do pulmão direito e ventilação insuficiente do pulmão esquerdo. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:282.

As medidas de controle da qualidade são criticamente importantes para equilibrar o uso apropriado das modalidades dependentes de radiação e a adesão a ALARA. Os departamentos de radiologia, em colaboração com os neonatologistas, devem apresentar protocolos com base em patologias, que resumam os algoritmos do fluxo de trabalho com as modalidades recomendadas. Isto tem por base o desempenho científico e os riscos, os benefícios e as alternativas das modalidades. Os radiologistas devem ter recomendado o posicionamento e os parâmetros de exposição à radiação (p.ex., kV, mAs) para que os técnicos os apliquem ao empregar uma modalidade dependente de radiação. As instruções para a proteção do corpo em geral e de órgãos de forma seletiva (com base na modalidade e na região examinada) são medidas de controle da radiação adicional. Finalmente, no preparo para o exame, os esforços de controle também devem focar na redução ou na eliminação de possíveis fontes de uma qualidade de imagem inadequada. Os dispositivos de suporte não essenciais para os objetivos do exame de imagem devem ser excluídos do campo de visão, se possível. A movimentação neonatal pode ser controlada por meio de mantas para envolver o bebê ou com o uso de sacarose em alguns exames (5). Para outros exames, a sedação é a chave para o controle da movimentação. Os protocolos de sedação devem ser estabelecidos em colaboração com neonatologistas e anestesiologistas pediátricos, para resultados ideais e a segurança do paciente. Estão disponíveis produtos e softwares de terceiros para registrar e monitorar a exposição cumulativa de um RN. O conhecimento sobre a dose cumulativa real de um RN pode ajudar a restringir a exposição à radiação clínica e orientar as estratégias dos exames de imagem. Revisões de qualidade contínuas são fundamentais para assegurar a utilização da modalidade apropriada e o cumprimento das medidas de controle. Elas também são importantes para assegurar que os exames sejam de qualidade diagnóstica e que sejam de qualidade suficiente para possibilitar interpretações e decisões clínicas com confiança. As revisões devem avaliar todos os aspectos que possam impactar a qualidade do exame, incluindo, entre outros, configurações de exposição à radiação, posicionamento, dispositivos de suporte e movimentação. A contribuição de todos os lados e o feedback de toda a equipe estendida do exame por imagem são essenciais para a avaliação da qualidade do programa de exames por imagem neonatais, a identificação de áreas para melhorias e a implementação de alterações que proporcionarão os cuidados clínicos e a segurança neonatais ideais. Um conjunto final de princípios gerais em relação aos exames por imagem neonatal diz respeito à interpretação do estudo. Para o radiologista e o neonatologista, uma abordagem analítica sistemática para cada tipo de estudo de exame por imagem assegurará a avaliação completa da anatomia neonatal e a identificação de uma possível patologia e fisiopatologia anormal. A avaliação tem início com a qualidade da imagem, prossegue com os dispositivos de suporte no campo de visão examinado por imagem e, finalmente, com a anatomia examinada por imagem. O reconhecimento de fatores que possam degradar a qualidade da imagem é uma etapa primária, tendo em vista que estes fatores possivelmente impactarão, de modo negativo, a sensibilidade, a especificidade e os valores preditivos positivos e negativos do exame. Conhecer as limitações do exame ajuda a estabelecer um nível de confiança na detecção dos dispositivos de suporte, na representação e na identificação da anatomia anormal, e na tomada de decisões subsequentes para o manejo. As determinantes da qualidade da imagem variarão de acordo com a modalidade. Os dispositivos de suporte são recomendados como a segunda etapa, de modo que estes cateteres, tubos e fios não sejam ignorados na análise diagnóstica. O reconhecimento de um dispositivo malposicionado e da possível complicação neonatal iatrogênica

somente pode ser realizado por meio da busca ativa. Os dispositivos de suporte também podem fornecer percepção sobre um distúrbio congênito de um RN, uma doença adquirida pós-parto, o manejo clínico, ou uma combinação destes. Na terceira etapa, a anatomia neonatal é avaliada. A revisão essencial aborda o tamanho, o formato e o contorno da anatomia examinada por imagem. As revisões anatômicas e funcionais mais específicas e os achados variarão de acordo com a modalidade e o processo de doença.

Radiogra a A radiografia é uma técnica de exame por imagem com raios X estática e bidimensional (2D), que representa as estruturas com base nas densidades relativas (p.ex., ar, gordura, água, tecido mole, osso). As estruturas radiodensas (p.ex., osso), os dispositivos e os corpos estranhos são bem representados. As silhuetas viscerais e as linhas dos tecidos moles são representadas com detalhes limitados, com base nas densidades diferenciais adjacentes. A radiografia é a modalidade mais comumente utilizada nos exames por imagem neonatais e historicamente tem sido e permanece como uma das primeiras etapas nas investigações radiológicas para a maior parte dos processos de doenças neonatais. As vantagens da radiografia são que ela é um exame portátil, que é fácil de realizar, processar e interpretar de maneira rápida. Isto a torna um método altamente eficaz para rastrear rapidamente a patologia neonatal e monitorar as respostas ao tratamento clínico e pós-procedimento que envolvem o pescoço, o tórax, o abdome e a pelve, e as estruturas esqueléticas. A avaliação do posicionamento do dispositivo de suporte é uma importante indicação adicional para a obtenção de radiografias no RN. Em cada uma destas aplicações, a anatomia fora da(s) região(ões) de interesse sempre deve ser protegida. Para algumas apresentações clínicas, é apropriada a radiografia de nível anatômico único. Por exemplo, um RN não cianótico com taquipneia intermitente será submetido inicialmente a uma radiografia torácica anteroposterior (AP). Um RN com distensão abdominal e vômito, mas sem desconforto respiratório, inicialmente será submetido a uma radiografia abdomino-pélvica AP. Um RN hemodinamicamente estável, com uma suspeita de anomalia congênita óssea, será submetido a um exame por imagem ósseo direcionado (p.ex., antebraço para anomalia na matriz do radial). Para RNs mais críticos com necessidades diagnósticas mais sensíveis ao tempo, é apropriada uma radiografia multiníveis. Por exemplo, para um RN com desconforto respiratório, é realizada uma radiografia torácica e abdominopélvica AP combinada. Isto facilita a avaliação da anatomia direcionada, com a categorização da localização visceral, o reconhecimento de uma possível doença congênita cardiovascular e não cardiovascular, e a confirmação do posicionamento adequado de todos os dispositivos de suporte inseridos durante a reanimação neonatal inicial e a avaliação. As radiografias subsequentes então podem ser direcionadas para um único nível de preocupação; por exemplo, radiografia torácica ou abdominopélvica. As radiografias torácicas de acompanhamento devem se estender no mínimo até a parte superior do abdome, para avaliar os graus variáveis de inspiração e confirmar a estabilidade dos dispositivos de suporte. Por exemplo, na Figura 6.1, se a parte superior do abdome não tivesse sido incluída nesta radiografia torácica bem centralizada, a ponta dobrada para trás do tubo nasogástrico poderia ter sido confundida com a ponta de um cateter na artéria umbilical (CAU). Entretanto, o clínico atento reconheceria que o CAU, se fosse inserido adequadamente, correria em paralelo ao lado esquerdo da coluna em um filme AP, e não se desviaria para a direita, conforme demonstrado. Quando os dispositivos de suporte exigem uma avaliação de acompanhamento completa, a cobertura novamente deve se estender ao longo de múltiplos níveis anatômicos, para incluir todas as suas localizações esperadas. Por vezes, projeções laterais podem ser obtidas junto com as radiografias AP padrão para avaliar a anatomia, a patologia suspeita e/ou para confirmar o posicionamento dos dispositivos de suporte (Figuras. 6.2 e 6.3).

Figura 6.2 (A) CAU em posição alta satisfatória no nível do nono corpo vertebral torácico nas projeções AP e (B) lateral. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:159.

Figura 6.3 Efeito de massa abdominal que simula inserção inadequada do cateter. Os filmes anteroposterior (A) e lateral (B) demonstram o deslocamento de um CAU por um hematocolpo gigante em um recém-nascido de 1 dia de idade. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:168.

A qualidade diagnóstica das radiografias pode ser prejudicada pelo posicionamento incorreto, pela movimentação, pela sobreposição de dispositivos e pelo grau de exposição inadequada ou excessiva (Figura 6.4B). Além disso, volumes inspiratórios baixos podem prejudicar a avaliação das radiografias torácicas. A radiografia utilizada adequadamente expõe o RN a uma quantidade mínima de radiação, em comparação a outras modalidades dependentes de radiação. A dose típica de uma radiografia torácica AP é de 0,02 mSv, enquanto a dose de uma radiografia torácica e abdominopélvica AP combinada é de até 0,12 mSv (2). Estes valores podem ser aplicados como um meio para compreender a exposição à dose de um RN a partir de outras modalidades de radiação e também ao avaliar a dose cumulativa de um RN. Desta maneira, a exposição à dose é expressa como uma quantidade equivalente de radiografias (p.ex., radiografias torácicas). Embora esta abordagem possa proporcionar uma medida para comunicar e compreender a exposição de um RN e o risco em relação a exames únicos e cumulativos, ela nem sempre é um meio preciso para o relato da exposição. Conforme discutido anteriormente, os órgãos podem apresentar uma exposição diferencial, dependendo da cobertura, da radiossensibilidade do órgão e da proteção.

Ultrassonogra a A ultrassonografia (US) é uma modalidade que utiliza ondas de som de alta frequência para dar origem a imagens anatômicas e dados funcionais. A US em modo B (bidimensional) em tempo real com “escala de cinza” atua como um método primário para investigar patologias congênitas e adquiridas no período neonatal na maioria das regiões anatômicas. Isto inclui a avaliação de patologias intracranianas, intra-abdominais e pélvicas, cardiovasculares e musculoesqueléticas (Figura 6.5). O uso adicional da US com escala de cinza inclui a orientação de intervenções cardiovasculares e não cardiovasculares (Figura 6.6). A US com Doppler colorido e onda pulsátil é uma técnica suplementar, que possibilita a avaliação da fisiologia cardiovascular. A US com Doppler também é utilizada para avaliar o fluxo ureteral e excluir a obstrução ureterovesicular. A US em modo M pode ser aplicada com a sonografia com escala de cinza para avaliar a oscilação diafragmática e quantificar o grau de movimentação. As técnicas de US tridimensionais (3D) fornecem dados volumétricos e demonstrações morfológicas sofisticadas, complementares às demonstrações 2D padrão. A principal vantagem da US é que não é usada radiação ionizante para gerar as imagens e os dados fisiológicos. Além disso, está amplamente disponível, é portátil e pode ser realizada rapidamente à beira do leito na UTI neonatal. A janela ultrassonográfica pode ser degradada por cateteres, dispositivos metálicos, osso, deformidades anatômicas, edema em tecidos moles, líquidos corporais e regiões de ar normal e anormal. A US também pode ser limitada pela habilidade do operador, o que enfatiza a importância do controle de qualidade e da revisão continuamente.

Fluoroscopia A fluoroscopia é uma técnica com raios X 2D sequencial rápida, que possibilita o exame em tempo real dinâmico. Assim como a radiografia estática, a fluoroscopia representa as estruturas com base nas densidades relativas de ar, gordura, água, tecido mole e osso. As estruturas radiodensas (p.ex., osso), os dispositivos e os corpos estranhos são bem identificados, enquanto as vísceras e os tecidos moles são representados com detalhes estruturais limitados. Contrastes solúveis em água iodados orais, intracavitários e intravasculares diretos são administrados para intensificar os lumens, gerar novas interfaces de densidade e aumentar a representação estrutural e os detalhes. Múltiplas estratégias técnicas para a redução da radiação específicas são utilizadas simultaneamente durante a fluoroscopia, junto com as estratégias essenciais descritas anteriormente. Estas incluem (a) a utilização de feixes de raios X pulsáteis e intermitentes (contrariamente à fluoroscopia constante e contínua) de amplitude estreita e taxas baixas; (b) a captura da maior parte do exame com as opções de “manutenção da última imagem” e “salvar fluoroscopia” (contrariamente às imagens radiográficas reais); (c) a utilização de feixes de raios X e filtros de campo de visão; e (d) a seleção adequada de um campo de visão maior e de maior fonte de radiação para distâncias maiores da pele. (3) Além disso, grades antidifusão devem ser utilizadas de modo limitado.

Figura 6.4 Radiografias sequenciais em um paciente com pneumotórax direito. Uma coleção de ar em recém-nascidos em decúbito dorsal (A) é tratada com mais efetividade com um tubo torácico anteromedial (B, C). A extensão medial é falsamente exagerada pela discreta rotação oblíqua posterior direita do tórax. A tração deste tubo poderia posicionar os orifícios laterais fora do espaço pleural. Existe um pneumomediastino, mais evidente na incidência lateral, não drenado pelo tubo pleural. Observe o ar nucal nas três radiografias. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:261.

Figura 6.5 Imagem por ecocardiograma de recém-nascido pré-termo com derrame pericárdico e cateter venoso central (CVC) no átrio esquerdo. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:274.

As aplicações neonatais comuns da fluoroscopia incluem avaliações dos sistemas digestório e geniturinário. Tipicamente, a fluoroscopia é feita após US do abdome, da pelve, ou de ambas. A avaliação fluoroscópica do tubo GI exige opacificação com contraste intraluminal. Uma vez opacificado, o formato, a integridade luminal, a progressão, o calibre e o contorno do tubo GI podem ser avaliados. Para as partes superior e intermediária do tubo GI, é administrado contraste oral (p.ex., deglutição de bário, esofagograma, SEED ou trânsito delgado); o trânsito do contraste é monitorado no sentido anterógrado. Para a parte inferior do tubo GI, é administrado um enema com contraste de modo retrógrado, em direção ao ceco (p.ex., enema de bário). O desempenho do exame GI fluoroscópico apropriado e a seleção do tipo e do volume de contraste corretos dependerá da apresentação clínica do RN e da patologia suspeita. As exposições do RN à dose de radiação de uma SEED e do enema de bário podem ser tão baixas quanto 0,5 e 0,4 mSv, respectivamente (2). O sistema geniturinário neonatal é avaliado sob fluoroscopia, mais comumente com a uretrocistografia miccional (UCG). Para este exame, o contraste é instilado na bexiga, de modo retrógrado, por meio de um cateter. As imagens são adquiridas durante o preenchimento da bexiga, a distensão máxima e a micção, para avaliar a morfologia da bexiga e da uretra e para excluir refluxo ureteral, obstrução uretral e anomalias congênitas que envolvam a bexiga, os ureteres e a uretra (Figura 6.7). A cateterização para UCG sempre deve ser realizada por um profissional habilitado, com a utilização da técnica estéril adequada. A exposição do RN à dose de radiação durante uma UCG pode ser tão baixa quanto 0,1 mSv (2).

Figura 6.6 Ecocardiograma de pericardiocentese. A. Ecocardiograma de derrame pericárdico. B. Ponta da agulha no espaço pericárdico. C.Derrame pericárdico parcialmente drenado. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:276.

Historicamente, a fluoroscopia também tem sido utilizada para avaliar a movimentação diafragmática, a morfologia das vias respiratórias e o sistema cardiovascular. A fluoroscopia combinada à endoscopia também tem sido utilizada para a avaliação diagnóstica dos ductos biliares e pancreáticos dos RNs (p.ex., colangiopancreatografia retrógrada endoscópica [CPRE]). A fluoroscopia ainda é uma opção para avaliar o diafragma e as vias respiratórias de um RN. Entretanto, a ultrassonografia e a RM atualmente são alternativas mais comuns e sem radiação para avaliar o diafragma, embora ambas a RM e a TC possam ser utilizadas para avaliar as vias respiratórias neonatais. Na maior parte dos centros neonatais, a colangiopancreatografia por RM substituiu CPRE, enquanto a US, a RM, a angiografia por ressonância magnética (ARM) e a angiografia por TC (ATC) são atualmente as modalidades de exames de imagem cardiovascular não invasivas preferidas. A angiografia com cateter invasivo com base em fluoroscopia é realizada seletivamente em RNs para investigar uma cardiopatia congênita (CC), distúrbios vasculares congênitos (DVC) e patologias cardiovasculares adquiridas (ver o Capítulo 30, Figuras 30.22, 30.24 e 30.26). A fluoroscopia permanece uma técnica primária para as intervenções cardiovasculares e não cardiovasculares guiadas por imagem no RN. A orientação fluoroscópica pode ser combinada com a US para melhorar a orientação técnica e possivelmente diminuir a exposição à radiação. Tecnologias híbridas de TC-fluoroscopia e RM-fluoroscopia também estão disponíveis e podem ser aplicadas para as intervenções neonatais guiadas por imagem. As aplicações cardiovasculares incluem acesso vascular e intervenções para cardiopatias congênitas, DVC e patologias adquiridas. As possíveis aplicações não cardiovasculares incluem acesso entérico (p.ex., posicionamento de tubos para alimentação e de gastrostomia percutânea), colangiografia trans-hepática percutânea e drenagem biliar, colecistostomia percutânea e nefrostomia percutânea. As aplicações não cardiovasculares também incluem a orientação intraoperatória em procedimentos cirúrgicos selecionados. A exposição à radiação durante os procedimentos dependerá da complexidade do procedimento de intervenção, da extensão da doença, dos fatores de risco das comorbidades e da técnica do operador.

Tomogra a computadorizada A TC é uma técnica de feixes de raios X multiprojeções que gera imagens transversais 2D na direção do eixo z ao longo de todos os sistemas corporais. Com os atuais aparelhos de TC, podem ser obtidos cortes submilimétricos. Estes conjuntos de dados possibilitam demonstrações de reconstrução anatômica 3D multiprojeções, que intensificam a interpretação, a compreensão anatômica e o planejamento do tratamento. A alta resolução espacial e a caracterização tecidual superior, combinadas à frequente disponibilidade do exame, aos tempos rápidos de exame e à facilidade de acesso para o paciente tornam a TC uma modalidade desejável em patologias neonatais selecionadas. Os tempos de exame por TC em um RN podem variar de menos de um segundo

a cinco a oito segundos, dependendo da tecnologia do aparelho de TC, da variação da cobertura e da técnica prescrita. Embora a movimentação possa prejudicar a qualidade da imagem por TC, aquisições por TC mais rápidas podem possibilitar o exame por imagem do RN independentemente da movimentação e sem necessidade de sedação.

Figura 6.7 A. A uretrocistografia mostra a parte posterior da uretra dilatada (setas) secundária às válvulas uretrais posteriores. B. A radiografia subsequente demonstra a perfuração da bexiga, com contraste livre na cavidade peritoneal. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:118.

Os riscos da radiação impostos pela TC são os maiores impedimentos para a sua utilização em RNs. Entretanto, é possível a exposição a submilissieverts com a utilização de estratégias essenciais e avançadas específicas da TC de redução da radiação (4). A TC com frequência é feita após avaliação por US ou fluoroscopia. Com base nas suas vantagens, a TC é indicada para avaliações de emergência de RNs (p.ex., TC de crânio para a investigação de hemorragia intracraniana [HIC], isquemia, ou traumatismo); para caracterização anatômica mais detalhada (p.ex., TC de tórax para lesões pulmonares congênitas) (ver o Capítulo 41, Figura 41.15); e para um RN que corre riscos altos com sedação ou anestesia geral. A TC é utilizada para definir a atresia dos cóanos (ver Capítulo 41, Figura 41.5A). A TC também é indicada quando a RM não está disponível, é contraindicada (p.ex., durante oxigenação com membrana extracorpórea), não é diagnóstica (p.ex., materiais ferromagnéticos – grampo em persistência do canal arterial [PCA]), ou apresenta uma alta probabilidade pré-teste de produzir um exame não diagnóstico. A TC pode ser realizada sem ou com contraste intravenoso iodado, dependendo das indicações do exame. As imagens por TC intensificadas por contraste intravenoso podem ser adquiridas durante a fase arterial, a fase venosa, ou a fase visceral, produzindo uma arteriografia por TC, venografia por TC, ou exames por TC de rotina, respectivamente. Uma TC abdominopélvica pode ser realizada no RN sem ou com contraste iodado hidrossolúvel oral.

Ressonância magnética A RM é uma técnica de exame por imagem que utiliza altos campos magnéticos e ondas de rádio para gerar demonstrações anatômicas 2D e 3D em qualquer plano direcionado em relação a um sistema corporal examinado por imagem. Também podem ser adquiridas sequências funcionais para gerar dados fisiológicos. A ausência de exposição à radiação e ao contraste iodado, com a capacidade de, de modo inerente, delinear e caracterizar os tecidos com alta resolução de contraste, deve tornar a RM claramente uma opção ideal para o exame por imagem neonatal. Entretanto, na prática clínica neonatal, a RM é utilizada como uma modalidade secundária, tipicamente após US ou TC. Isto está relacionado, em parte, aos tempos de exame possivelmente longos e à disponibilidade limitada. Ainda mais importante é que a maioria das RM em um RN exigem sedação consciente ou (menos comumente) anestesia geral para controlar a movimentação neonatal. Isto impõe riscos adicionais ao RN. O monitoramento pode não apenas ser desafiador durante o exame, mas a ventilação mecânica, o oxigênio e os anestésicos podem alterar profundamente a fisiologia circulatória do RN. Além disso, os anestésicos foram associados a possíveis efeitos neuroapoptóticos no cérebro de pacientes jovens (6) (ver o Capítulo 53). Além da movimentação, a qualidade da RM pode ser prejudicada por estruturas metálicas (p.ex., ferromagnéticas) e ar. O rastreamento pré-exame é essencial para planejar a sedação ou a anestesia geral, discutir os riscos adicionais com a família, e identificar objetos e dispositivos metálicos que possam prejudicar a qualidade da imagem (ver o Capítulo 46, Figuras 46.12, 46.14, 46.16 a 46.20).

Cintigra a O exame por imagem nuclear é uma técnica que utiliza material radioativo (p.ex., radiofármaco) para mapear a atividade celular em demonstrações anatômicas 2D e 3D. O radiofármaco é administrado tendo por alvo um conjunto de órgãos e sistemas de órgãos com base nas propriedades celulares. A radiação é emitida a partir dos órgãos para a formação de uma imagem, diretamente proporcional à captação por parte do órgão e à atividade metabólica. Isto possibilita a capacidade de avaliar a fisiologia celular normal e anormal e, indiretamente, a morfologia anatômica. As considerações primárias no RN incluem o diagnóstico de atresia biliar (p.ex., exame hepatobiliar) e a localização de uma suspeita de tumor produtor de insulina intrapancreático (p.ex., exame por tomografia por emissão de pósitrons [PET]-TC). Embora avaliações de cérebro, sistema endócrino, coração, pulmões, rins (Figura 40.16D), sistema digestório e sistema esquelético sejam possíveis, outras aplicações no RN ocorrem de modo seletivo, em virtude da exposição à radiação e da capacidade da US, da RM e da TC com dose baixa de proporcionar um diagnóstico confiável. Como um exemplo da possivelmente alta exposição à radiação associada à cintigrafia, uma cintigrafia hepatobiliar em um RN pode resultar na exposição a 6 a 7 mSv (2). Em virtude da alta exposição à radiação, a cintigrafia não é utilizada com frequência para o RN.

ACHADOS RADIOLÓGICOS NEONATAIS Cateteres e dispositivos de suporte Os cuidados clínicos de um RN na UTI rotineiramente levam à inserção de diversos diferentes tipos de cateteres, tubos e outros dispositivos. Os dispositivos essenciais da UTI neonatal incluem cânulas endotraqueais (CET), CAU, cateteres de acesso venoso, cateteres de acesso entérico e cateteres intercostais. Após a inserção de um dispositivo e antes que ele seja utilizado, a confirmação do posicionamento adequado é uma prioridade imediata. O pronto reconhecimento de um dispositivo anormalmente posicionado é crítico para o rápido manejo de uma possível lesão iatrogênica e a prevenção de sequelas em curto e longo prazos. Embora existam diversas medidas clínicas à beira do leito que o clínico pode empregar para confirmar o posicionamento adequado (p.ex., auscultação e monitoramento do dióxido de carbono em relação à inserção de CET), a radiografia desempenha um papel diagnóstico primário essencial no manejo do dispositivo. O posicionamento do dispositivo pode ser alterado durante a evolução clínica do RN. Portanto, radiografias de acompanhamento periódicas desempenham um papel secundário importante no manejo do dispositivo. Além destas funções clínicas essenciais, a avaliação radiográfica dos dispositivos de suporte também desempenha um papel auxiliar importante no reconhecimento e na avaliação da doença cardiovascular e não cardiovascular congênita. A evolução anormal de diversos diferentes dispositivos pode oferecer uma percepção sobre a presença de situs inversus, heterotaxia, atresia esofágica, hérnia diafragmática congênita (HDC), defeitos da parede abdominal, persistência do forame oval, defeito de septo atrial, veia cava superior (VCS) esquerda persistente, veia cava inferior (VCI) esquerda persistente, arco da aorta direito e aorta descendente circunflexa. Além dos princípios gerais dos exames de imagem discutidos anteriormente, existem alguns poucos princípios radiográficos específicos em relação aos dispositivos dos exames por imagem. Primeiramente, para assegurar a representação adequada dos dispositivos, os parâmetros de radiação de kV e mAs podem precisar ser ajustados a partir das configurações neonatais típicas. Em segundo lugar, o campo de visão deve abranger completamente tanto os segmentos internos quanto os externos do dispositivo. Isto pode exigir o exame por imagem de múltiplas regiões anatômicas do RN (p.ex., tórax, abdome e pelve). Em terceiro lugar, todos os segmentos externos dos dispositivos devem ser isolados em uma orientação reta, separados de outros dispositivos e alinhados a um ângulo diferente da orientação interna esperada. Para uma radiografia AP, o isolamento dos segmentos externos dos internos pode exigir o reposicionamento manual do segmento externo ou o posicionamento oblíquo do RN. Em quarto lugar, todos os cabos de monitoramento e outros objetos não relacionados com o dispositivo de suporte devem ser removidos do campo de visão. Em quinto lugar, quando a orientação e a posição final de um dispositivo são indeterminadas com base em uma radiografia AP de qualidade diagnóstica, deve ser obtida uma projeção oblíqua ou lateral adicional (Figura 6.8A e B). Alternativamente, a qualidade da imagem inferior à ideal pode evitar a avaliação diagnóstica do dispositivo. Neste caso, a radiografia AP pode ser repetida com os ajustes adequados para a correção em relação à possível técnica de radiação inadequada, ao posicionamento, à sobreposição dos cabos, ou a uma combinação dos mesmos.

Figura 6.8 A. Incidência lateral, cateter central intravenoso periférico (PICC) inserido na veia safena, entrando no plexo venoso vertebral por meio de uma veia lombar ascendente. Também há um CAU inserido. Observe que isto torna mais difícil detectar o malposicionamento, tendo em vista que o PICC é minimamente radiopaco. B. Neste caso, a radiografia AP foi interpretada como demonstrando um CAU bem posicionado, apesar do fato de que o acesso estava no sistema venoso vertebral e não na aorta, era minimamente radiopaco, era de um calibre significativamente menor do que um CAU e não seguiu um trajeto pélvico típico de um CAU. Se houver dúvidas, considere a administração de baixo volume de material radiopaco e obtenha uma incidência lateral. Este RN sofreu lesão neurológica grave como resultado de ter recebido nutrição parenteral por PICC inadequadamente inserido por alguns dias antes do reconhecimento da etiologia da deterioração clínica associada. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:209 & 170.

Cânulas endotraqueais Seja inserida a partir da VO ou nasal, uma CET é orientada ao longo da coluna, ipsolateral ao queixo do RN e é posicionado idealmente com a ponta aproximadamente 1 cm acima da carina (7). A carina é prontamente identificada em uma radiografia torácica AP e é utilizada como um ponto de referência para medir as distâncias em relação ao avanço ou à retração exigidos de uma CET. Ao avaliar radiograficamente o nível da ponta da CET, deve-se considerar a posição do RN. Isto é de particular importância no RN com peso extremamente baixo ao nascimento. A posição da ponta da CET variará com base no posicionamento neutro versus lateral da cabeça e na inclinação para cima versus para baixo do queixo. O posicionamento com a cabeça lateralizada e o queixo para baixo resultará na localização da ponta da CET mais para cima do que no posicionamento neutro, enquanto uma inclinação do queixo para cima produzirá uma posição da CET mais para baixo. Além de determinar a posição da ponta da CET, é importante excluir radiograficamente a intubação brônquica, a intubação esofágica e uma lesão traumática. A intubação brônquica ocorrerá mais comumente no brônquio principal direito, tendo em vista que ele apresenta uma saída e uma orientação retificada em relação à traqueia distal (Figura 6.9). O alinhamento mais horizontal do brônquio principal esquerdo cria uma resistência natural, caso a CET avance após a carina. Com uma intubação brônquica direita, não é incomum que a CET se estenda mais adiante no brônquio intermédio e possivelmente até os lobos inferior ou médio direitos (Figura 6.10). Achados auxiliares críticos em uma radiografia torácica podem incluir atelectasia do pulmão esquerdo e do lobo superior direito. Clinicamente, a intubação esofágica deve ser prontamente detectada. Com a ventilação, haverá ausência de expansão torácica, que coincide com elevação da parede abdominal, diminuição na saturação de oxigênio e ausência de expiração de dióxido de carbono (8). A representação radiográfica torácica AP da intubação esofágica é facilitada pelo posicionamento da cabeça do RN para o lado. Ao compensar a parte anterior da traqueia da parte posterior do esôfago, será demonstrado que a CET está orientada ao longo da coluna, contralateral à parte anterior do queixo. Durante a inserção da CET, podem ocorrer rupturas ou perfurações da mucosa da faringe ou do esôfago. Estas lesões traumáticas podem nem sempre ser reconhecidas à beira do leito. A lesão pode ser sugerida radiograficamente quando a CET apresenta uma orientação atípica e localização dentro da silhueta mediastinal. A perfuração é diagnosticada radiograficamente quando há pneumomediastino ou enfisema subcutâneo após a inserção da CET. Outra manifestação de lesão de vias respiratórias está ilustrada na Figura 6.11. Cateteres vasculares Os cateteres neonatais de acesso vascular que necessitam de exames por imagem radiológicos incluem os CAU, cateteres na veia umbilical (CVU) e cateteres venosos centrais de inserção percutânea (PICC). Os CAU são críticos para o monitoramento dos parâmetros fisiológicos do RN e para a tomada de decisões sobre o manejo. Um CAU entra na artéria umbilical e é orientado de modo retrógrado até uma artéria ilíaca interna e, em seguida, até a artéria ilíaca comum ipsolateral, para o posicionamento na

aorta toracoabdominal supramesentérica (T6-11) ou na aorta abdominal infrarrenal (L3-4). Os pontos de referência da coluna torácica e lombar são utilizados radiograficamente para confirmar o posicionamento apropriado. Os acessos com CVU e PICC são inseridos para a administração de líquidos, medicamentos e nutrição parenteral, além da coleta de sangue para análise laboratorial. Os CVU são utilizados nos primeiros dias após o nascimento, enquanto os PICC são utilizados para soluções com acesso venoso em mais longo prazo. Os CVU são orientados a partir da veia umbilical até a veia porta esquerda e, em seguida, cruzam para dentro da VCI por meio do ducto venoso. A ponta do cateter idealmente deve estar na junção da VCI e átrio direito (AD). Isto é prontamente identificado radiograficamente. Os acessos com PICC são inseridos tipicamente em uma veia periférica braquial, basílica em membros superiores ou, menos comumente, uma veia cefálica e são orientados centralmente até o término na junção da CVS e AD. Se o cateter não puder ser avançado até a junção da VCS e AD, a veia braquiocefálica ipsolateral também é aceitável. Ao avaliar radiograficamente um acesso com PICC em membro superior, é importante ter em mente que a posição da ponta do cateter variará, dependendo da abdução e da adução do braço e da veia acessada. Os acessos com PICC também podem ser inseridos por meio da veia femoral comum. Neste caso, o cateter é orientado centralmente até o término na junção da CVI e AD.

Figura 6.9 A. Radiografia sugerindo que a CET está no brônquio principal direito. Observe a distensão gasosa do estômago. O tubo ondulado sobre o hemitórax direito é externo. B. Na vista lateral, visualiza-se facilmente que a mesma CET está no esôfago (pontas de seta), posterior à traqueia (setas). De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:248.

Figura 6.10 Radiografia demonstrando uma CET malposicionada no brônquio intermédio, com resultante atelectasia do lobo superior direito e do pulmão esquerdo. Há uma acentuada aeração excessiva dos lobos médio e inferior direitos, mas sem pneumotórax. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:247.

Figura 6.11 Radiografia com quilovoltagem alta e amplificação (23), demonstrando corte abrupto do brônquio intermédio direito (seta) em virtude de um granuloma endobrônquico, com perda de volume secundária na base do pulmão direito. Embora estes granulomas possam ocorrer em virtude de traumatismo pela CET, nesta área mais provavelmente eles estão relacionados à lesão por tubo de sucção. A CET está apenas entrando no brônquio direito. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:246.

Em relação a cada cateter de acesso vascular, uma radiografia pode demonstrar espiralamento, anelamento retrógrado e progressão inadvertida em qualquer nível a partir do seu local de inserção cutânea até a sua localização-alvo. Os CAU possivelmente podem seguir para as artérias mesentéricas e do ramo aórtico renal, bem como para a artéria ilíaca comum contralateral e a árvore arterial do membro inferior (Figura 6.12). Não é incomum que um CVU seja orientado para dentro da veia porta esquerda ou direita (Figura 6.13). Um acesso com PICC em membro superior pode se estender para dentro de uma veia toracodorsal ipsolateral, veia jugular interna, veia braquiocefálica contralateral, ou veia ázigo, enquanto um acesso com PICC em membro inferior pode se estender para dentro de uma veia lombar ou renal (Figura 6.8 A e B). Se uma radiografia demonstrar que um acesso com PICC em membro superior do lado esquerdo se estende para dentro de uma VCS esquerda (VCS-E) persistente, a retração e o uso do cateter a partir da parte intermediária da VCS-E são apropriados.

Figura 6.12 CAU em artéria pélvica. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:166.

Figura 6.13 CVU na veia porta direita, com embolização aérea secundária dentro do sistema venoso portal. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:178.

Perfuração, hemorragia, trombose in situ e tromboembolismo podem ocorrer com a inserção de acessos com CAU, CVU e PICC (Quadro 6.1). Os cateteres venosos que se estendem para dentro das câmaras cardíacas direitas podem levar a arritmias, perfuração da câmara e tamponamento pericárdico (Figura 6.5). Em relação à suspeita de lesões vasculares relacionadas a cateteres, deve ser realizada uma US arterial ou venosa dúplex (i.e., com escala cinza e colorida) de emergência. Conforme indicado com base nos achados sonográficos, a ATC com dose baixa é a próxima modalidade diagnóstica de escolha. Cateteres entéricos Os cateteres entéricos incluem os tubos de alimentação nasogástrica, orogástrica e jejunal. Cada um exige a passagem pela faringe e pelo esôfago por meio de inserção em cavidade nasal ou oral. A resistência ao avanço e o anelamento ou o espiralamento retrógrado do cateter podem ocorrer em qualquer nível – até mesmo quando a faringe e a parte alta do tubo GI estão normais. De acordo com isto, as radiografias em relação aos cateteres entéricos abrangem o pescoço, o tórax e a parte superior do abdome do RN. Conforme discutido brevemente, a orientação e a posição dos cateteres entéricos podem indicar a presença de distúrbios congênitos. Uma obstrução fixa combinada a um cateter anelado na faringe ou no esôfago indicaria atresia esofágica (Figura 6.14). Após a orientação até o diafragma, um cateter entérico com uma posição final sobre o tórax seria muito sugestivo de uma hérnia diafragmática, enquanto e um cateter orientado até a parte superior direita do abdome sugeriria situs inversus ou heterotaxia. Após a passagem pelo estômago e a entrada no duodeno, um tubo de alimentação que permanece ipsolateral no abdome e que não é orientado de volta ao longo da coluna lombar sugeriria má rotação intestinal. A interpretação radiográfica dos cateteres entéricos também precisa descartar as possibilidades de inserção traqueal e lesão traumática. A inserção traqueal é diagnosticada radiograficamente quando o cateter é orientado ipsolateralmente ao queixo e dentro das silhuetas traqueal intratorácica e brônquica principal direita ou esquerda (Figura 6.15). A lesão traumática da faringe ou do esôfago durante a inserção do cateter entérico pode resultar em uma localização atípica do cateter, pneumomediastino, enfisema subcutâneo, derrame pleural, ou uma combinação dos mesmos (Figura 6.16). A inserção traqueal pode resultar em pneumotórax e/ou pneumomediastino traumático.

Figura 6.14 Tubo espiralado na orofaringe e na parte superior do esôfago, simulando atresia esofágica. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:282.

Cateteres (drenos) intercostais Os cateteres torácicos intercostais (tubos torácicos) são inseridos no RN para o manejo de derrames pleurais e de pneumotórax. Independentemente da fonte do líquido pleural (p.ex., pós-operatório, derrame quiloso, hemotórax), o cateter torácico é direcionado posteriormente para derrames não loculados simples. O RN estará em decúbito dorsal e o líquido será coletado pela

ação da gravidade. De modo contrário, um dreno torácico é direcionado anteriormente para o manejo de um pneumotórax. Idealmente, ele é direcionado para o espaço pleural anteroinferior medial, onde a maior parte do ar será coletada em um RN em posição supina (Figuras 6.4 e 6.17). São obtidas radiografias iniciais e seriadas, monitorando as posições dos drenos e a quantidade de líquido ou de ar pleural presente. Derrame ou pneumotórax persistente pode sugerir malposicionamento do cateter, disfunção do cateter, ou loculação (Figura 6.18). Derrame ou pneumotórax persistente justifica a realização de US ou TC de tórax para avaliar a posição do dreno, excluir loculações e septações, e planejar intervenção apropriada (Figura 6.5). QUADRO 6.1 Diagnóstico de trombose vascular. Local

Sinais clínicos

Exames por imagem diagnósticos

Trombose venosa associada a CVC

Mau funcionamento do CVC, síndrome de VCS, quilotórax, edema e lividez do

 

membro, dilatação de veias colaterais no tronco ou abdome em casos crônicos Trombose em veia cava inferior

Membros inferiores frios, cianóticos e edemaciados

Angiogra a contrastada

Trombose em veia cava superior

Edema de membros superiores e cabeça, quilotórax

Ultrassonogra a com Doppler

Trombose em veia renal

Massa em anco, hematúria, trombocitopenia, hipertensão

Ultrassonogra a 2D em tempo real

Trombose aórtica ou da artéria renal

Hipertensão arterial sistêmica, hematúria, oligúria

 

Trombose arterial periférica ou central

Palidez, frieza, pulso(s) periférico(s) fraco(s) ou ausente(s), descoloração, gangrena  

(aorta ou ilíaca) Trombose atrial direita

Insu ciência cardíaca congestiva

Ecocardiogra a

Tromboembolismo pulmonar

Insu ciência respiratória

Cintigra a de perfusão pulmonar

CVC, cateter venoso central; VCS, veia cava superior De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology, 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:225.

Figura 6.15 Tubo de alimentação no ramo principal do brônquio esquerdo. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:282.

Figura 6.16 Radiografia torácica demonstrando perfuração esofágica por um tubo orogástrico. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:283.

Figura 6.17 A. A radiografia AP demonstra ar ventral sobre o hemidiafragma direito e ao redor do coração (pontas de setas). A diferenciação, por vezes difícil, entre pneumotórax e pneumomediastino é solucionada por incidências em decúbito. B. A radiografia em decúbito lateral esquerdo (lado direito para cima) mostra que o gás do lado direito é um pneumotórax (pontas de seta). C. A radiografia em decúbito direito indica que o ar adventício deixa de abranger completamente o pulmão e está localizado no mediastino (pontas de seta). Esta importante distinção se torna óbvia nas radiografias em decúbito. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:260.

Sistema nervoso central As condições no sistema nervoso central (SNC) neonatal que justificam a solicitação de exames de imagem incluem lesão hipóxico-isquêmica (LHI), HIC, traumatismo, malformações congênitas, distúrbios neurocutâneos, infecções congênitas, massas e distúrbios metabólicos. A utilização de exames de imagem e os achados nos mesmos variam dependendo da idade do RN e da existência de distúrbios congênitos de comorbidade e dos estressores fisiológicos. No caso de anormalidades estruturais detectadas no período pré-natal (p.ex., malformação de Chiari), a RM cerebral e/ou vertebral pode ser o primeiro exame realizado (ver o Capítulo 47, Figura 47.5B). Para muitos distúrbios neurológicos neonatais com manifestação pós-natal inicial e aspecto previsível no exame de imagem (p.ex., leucomalacia periventricular [LPV], hemorragia intraventricular [HIVe], disrafismo vertebral), a avaliação tem início com US transcraniana ou vertebral. Para apresentações clínicas agudas e achados pré-teste indeterminados, os exames de imagem podem primeiramente prosseguir com TC (p.ex., traumatismo) ou RM (p.ex., hipoxia profunda). Após a US ou a TC, a avaliação diagnóstica adicional pode exigir uma RM. Os exames de imagem de vigilância podem ser US, TC, RM, ou uma combinação dos mesmos, dependendo da patologia, dos achados prévios, da comorbidade e da estabilidade clínica.

Figura 6.18 O tubo de toracostomia está completamente fora do espaço pleural neste filme torácico discretamente oblíquo. Observe que o tubo transpilórico longo não está em posição adequada para a alimentação. Os dispositivos de suporte à vida podem ser deslocados durante o transporte para os exames de imagem ou durante os procedimentos com exames por imagem. De MacDonald MG, Ramasethu J, Rais-Bahrami K. Atlas of procedures in neonatology. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:268.

Lesão hipóxico-isquêmica A LHI do cérebro é definida como a lesão cerebral celular e parenquimatosa irreversível que resulta da hipoperfusão e da hipoxemia cerebrais. O padrão de lesão cerebral representado por exames de imagem variará dependendo do grau de maturidade cerebral (p.ex., RN pré-termo versus a termo), da duração da hipoxia e do momento do exame por imagem (9). Em um RN a termo com isquemia leve a moderada, a LHI será observada no córtex da zona limítrofe parassagital metabolicamente menos ativo e na substância branca subcortical, tendo em vista que a autorregulação cerebral busca preservar o fluxo sanguíneo para as regiões metabolicamente mais ativas do cérebro (10) (ver o Capítulo 46, Figura 46.9A e B). Quando a hipoperfusão e a isquemia são graves, as medidas regulatórias não conseguem compensar adequadamente o fluxo para as regiões com metabolismo alto. Neste caso, o RN a termo demonstrará LHI na substância cinzenta profunda (tálamo, núcleos da base, tronco encefálico), no cerebelo, no córtex perirrolândico e nos tratos corticoespinais, com progressão até o córtex global e o envolvimento da substância branca, na medida em que a hipoxia persistir (10). Em um RN pré-termo com hipoxia leve a moderada, a LHI se manifesta como LPV, na qual existe inflamação mediada por citocinas e lesão celular na substância branca periventricular da zona limítrofe mal vascularizada. As regiões suscetíveis são a substância branca posterior e lateral aos ventrículos laterais, o centro semioval, as radiações ópticas e as radiações acústicas (11). A inflamação e a necrose tecidual podem levar à cavitação, à formação de cistos (p.ex., LPV cística) e à destruição parenquimatosa. Os cistos podem coalescer até formar cistos maiores. Alternativamente, pode haver deiscência dos cistos nos ventrículos adjacentes, formando cistos porencefálicos. A destruição parenquimatosa progressiva leva à perda da substância branca, à ventriculomegalia ex vacuo secundária e a margens irregulares dos ventrículos (p.ex., LPV em estágio final). Na isquemia grave, além da possível LPV, provavelmente haverá um padrão de LHI semelhante ao dos RNs a termo – com a exceção de menos envolvimento dos núcleos da base e do córtex perirrolândico (11). Finalmente, conforme discutido na próxima seção, um RN prematuro com hipoxia de qualquer grau pode apresentar HIVe da matriz germinativa (MG) concomitante. De modo não frequente, a LHI em um RN pode se manifestar como isquemia e/ou infarto territorial arterial (p.ex., artéria cerebral média) ou venoso obstrutivo (Figura 6.19). As etiologias subjacentes podem ser multifatoriais. As causas comuns incluem tromboembolismo, coagulopatias e depleção do volume.

Na US, a LPV é representada como a substância branca hiperecoica em locais característicos (ver o Capítulo 46, Figura 46.16). À RM, a substância branca afetada apresentará hiperintensidade nas imagens ponderadas em T2 e difusão restrita na imagem ponderada em difusão (DWI). Cistos, perda de volume da substância branca, ventriculomegalia e margens ventriculares irregulares são todas prontamente demonstradas por US, RM e TC (ver Capítulo 46, Figuras 46.12, 46.14 a 46.20). Outros padrões de LHI serão manifestados na US como aumento inespecífico da ecogenicidade. A localização e o padrão da difusão restrita e da hiperintensidade nas imagens ponderadas em T2 à RM serão necessários para diagnosticar a LHI com acurácia e avaliar a sua gravidade. Hemorragia intracraniana A HIC em um RN é uma condição de emergência, na qual os exames de imagem são cruciais para o diagnóstico e o manejo. As etiologias da HIC e as considerações clínicas auxiliares diferem em relação ao RN prematuro versus a termo, resultando em diferentes estratégias de exames por imagem. No RN prematuro (< 34 semanas), a patogênese da HIC é fundamental para as estratégias de exames de imagem e para interpretar os achados nesses exames. Mais comumente, a HIC pré-termo é apresentada como a HIVe da MG, com ou sem LPV hemorrágica e/ou hemorragia intraparenquimatosa (HIP) relacionada à isquemia isolada. A MG é uma região altamente vascularizada nos ventrículos laterais subependimários (adjacentes ao núcleo caudado, ao tálamo e ao sulco caudotalâmico), que contêm precursores de neurônios e células da glia em proliferação. Seus capilares frágeis são altamente suscetíveis a estressores fisiológicos (p.ex., hipoxia, hipertensão, hipotensão, acidose metabólica, reperfusão), que impactam a autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral. Dependendo da imaturidade dos capilares da MG e da gravidade e da duração do estresse fisiológico, os capilares podem romper, ou com o sangue sendo confinado na MG ou se difundindo dentro do sistema ventricular. Coagulopatia e anormalidades fibrinolíticas são fatores de risco adicionais que compõem uma hemorragia na MG (11).

Figura 6.19 A. Tomografia computadorizada de um recém-nascido a termo com infarto focal agudo envolvendo o território da artéria cerebral média esquerda. B. TC de criança com 18 meses de idade, demonstrando cisto porencefálico no local de infarto cerebral anterior. C. RM de criança com 2 anos de idade, com sinal anormal no local de infarto. Observe que, se disponível, a RM teria sido a modalidade preferida de exame de imagem para as imagens A e B, para minimizar a exposição à radiação.

A formação de trombos após a hemorragia na MG pode obstruir o fluxo do líquido cerebrospinal, levando à hidrocefalia. Também pode ocorrer obstrução venosa, levando à isquemia e a infartos hemorrágicos da substância branca periventricular (p.ex., LPV hemorrágica). Uma hemorragia na substância branca periventricular com frequência levará à porencefalia, à semelhança da LPV sem hemorragia. Quando a isquemia cerebral é prolongada e grave, também podem ocorrer infartos hemorrágicos arteriais parenquimatosos, levando à HIP remota da HIVe e à LPV hemorrágica. A US da cabeça é realizada no RN prematuro durante a primeira semana de vida para fins de rastreamento de HIVe. A cronologia (p.ex., dia 1, 3 ou 7) da US dependerá da evolução clínica e dos fatores de risco. O sangue é visto como ecogenicidade coalescente na MG, no ventrículo, no parênquima, ou em uma combinação dos mesmos e é graduado de I a IV. Os exames de imagem de acompanhamento consistem em US, TC e/ou RM, conforme os achados dos exames de imagem iniciais e a evolução clínica. Se não for detectada HIVe durante o período de rastreamento inicial, a vigilância adicional é tipicamente realizada com US. Entretanto, a evolução clínica subsequente e a fisiopatologia clínica neurológica de comorbidade podem exigir uma TC ou RM.

No RN a termo, a HIC está mais comumente relacionada a traumatismo. Outras etiologias menos comuns incluem transformação hemorrágica de um infarto cerebral (p.ex., território de artéria cerebral média) e um raro tumor intracraniano congênito maligno e agressivo. É importante ter em mente que embora estas causas de HIC não sejam frequentes no RN prematuro, isso pode ocorrer. Em relação à lesão traumática, a HIC pode ser acidental ou não acidental. Dependendo do mecanismo da lesão craniana, um hematoma subdural (HSD) supratentorial ou infratentorial ou, menos comumente, um hematoma epidural, pode vir acompanhado de hemorragia subaracnóidea (HSA), HIP, contusão parenquimatosa, hematoma em couro cabeludo e/ou fratura craniana. Quando existe traumatismo não acidental (TNA), um HSD pode ocorrer com LHI e HSA concomitante. Tendo em vista que tocotraumatismo e maus-tratos infantis (p.ex., síndrome de bebê sacudido) são as duas principais causas de HSD por TNA, o histórico clínico e, possivelmente, exames por imagem adicionais (p.ex., radiografias do esqueleto), são obrigatórios. A TC é a modalidade de escolha inicial para o diagnóstico acurado e oportuno de HIC traumática e possíveis fraturas associadas, efeito expansivo e desvio da linha média. A RM é útil para datar a hemorragia (p.ex., TNA) e identificar outras possíveis lesões (p.ex., LHI). Para minimizar a exposição à radiação, a RM deve ser utilizada em conjunto com a TC para monitorar a lesão e a resposta à terapia. Alternativamente, a US pode ser realizada para monitorar um HSD moderado a grande (coleção extra-axial ecogênica) e um possível efeito de massa e a alteração. Malformações congênitas As anomalias do desenvolvimento do SNC que recomendam exames por imagem no período neonatal incluem defeitos do tubo neural (aberto e fechado), malformações na linha média, anormalidades da fossa posterior e anormalidades da migração neuronal. Em muitas apresentações, o diagnóstico pré-natal foi estabelecido por US e RM pré-natais. Em outros casos, há suspeita do diagnóstico pela primeira vez após o nascimento, por meio de uma combinação da apresentação clínica e US inicial. Em ambos os casos, a RM pós-natal com imagens ponderadas em T1 e T2 multiplanares, além das sequências DWI e DTI, fornece a abordagem mais abrangente para a avaliação e a caracterização precisa destas anomalias. A TC pode complementar a investigação, ao fornecer uma representação mais detalhada dos possíveis defeitos concomitantes que envolvem a calvária e/ou a base do crânio (p.ex., cefalocele). Distúrbios neurocutâneos (facomatoses) Entre os numerosos distúrbios neurocutâneos, o complexo da esclerose tuberosa (ET), síndrome de Sturge-Weber e síndrome de PHACE comumente resultam na realização de exames de imagem em um RN. A ET é um distúrbio multissistêmico autossômico dominante. As manifestações intracranianas em um RN incluem túberes corticais, hamartomas subependimários, tumores subependimários de células gigantes e lesões na substância branca (12). Calcificação precoce pode ser encontrada nos hamartomas subependimários. Entretanto, são as manifestações extracranianas da doença que tipicamente levantam a suspeita diagnóstica. Estas incluem rabdomiomas cardíacos, aneurismas arteriais e doença oclusiva estenótica, cistos renais e, raramente, hamartomas retianos e lesões cutâneas (p.ex., adenoma sebáceo) (13,14). A RM cerebral é recomendada como modalidade primária. A TC é a consideração secundária para o que é, tipicamente, uma investigação não de emergência. Se houver um rabdomioma cardíaco ou uma doença vascular concomitantes e conhecidos (p.ex., em virtude de ecocardiografia ou US dúplex vascular anterior), a RM ou a TC cardiovascular também deve ser considerada. A síndrome de Sturge-Weber é definida por malformação capilar cutânea (na distribuição do nervo trigêmeo) e malformação capilar venosa leptomeníngea intracraniana, associadas ao aumento do plexo corioide e das veias medulares profundas ipsolaterais (15). O envolvimento é tipicamente unilateral. Achados adicionais incluem calcificações corticais giriformes, hemiatrofia cerebral e espessamento craniano. Entretanto, não são típicos em um RN. A RM com ARM de fase arterial e venosa fornece uma avaliação abrangente da malformação vascular intracraniana. A TC de cabeça sem contraste, seguida por ATC, também é uma opção. A síndrome PHACE é composta por Malformações da fossa posterior (p.ex., malformações de Dandy-Walker), Hemangiomas, Anomalias arteriais (p.ex., agenesia cervical e cerebral, hipoplasia, ou dolicoectasia), Anomalias cardíacas e Coarctação da aorta, Anomalias oculares e defeitos anteriores do desenvolvimento da linha média. Hemangiomas infantis de cabeça e pescoço são comumente observados; hemangiomas intracranianos, torácicos e de membros também são possíveis. A RM multissistêmica com ARM é a modalidade de escolha para a avaliação completa cardiovascular e não cardiovascular. A ATC multiníveis com dose baixa também deve ser considerada (16). Infecções congênitas As infecções transmitidas por via transplacentária ou transvaginal que podem impactar o SNC incluem Toxoplasmose gondii, rubéola, citomegalovírus e herpes-vírus (infecções por TORCH). A manifestação neurológica da doença pode incluir restrição do crescimento intrauterino, microcefalia, convulsões, baixo tônus muscular e perda auditiva neurossensorial. Também podem ocorrer outras manifestações não neurológicas sistêmicas (p.ex., anormalidades congênitas ósseas, cardíacas e oftálmicas). Os principais achados identificados à TC ou à RM são calcificações, malformações corticais, lesões em substância branca, perda de volume, hidrocefalia e dilatação ex vacuo dos ventrículos secundária à perda de volume. O padrão e a diversidade destes achados, junto com culturas, titulações e ou outros achados de exames por imagem não neurológicos, apoiarão o diagnóstico (17).

Massas congênitas Massas congênitas benignas e malignas no cérebro ou na coluna vertebral ocorrem de modo não frequente em um RN. Em alguns casos, a US e a RM pré-natal detectaram massa. O ultrassom pós-natal do cérebro e/ou da coluna vertebral podem ser realizados à beira do leito para confirmar a massa e avaliar em relação às possíveis complicações secundárias (p.ex., hidrocefalia) e anomalias associadas (p.ex., malformações anorretais e genitais, disrafismo vertebral na condição de teratoma sacrococcígeo). Em outros casos, sintomas inespecíficos (p.ex., aumento da circunferência craniana, vômito, convulsões; hipotonia, constipação intestinal) podem levar à avaliação diagnóstica. É necessária uma RM ou TC com contraste para o diagnóstico. O diagnóstico por exame de imagem se fundamenta na localização e nas características da massa. Lesões císticas congênitas benignas comuns em um RN incluem cisto aracnoide, cisto de plexo corioide (CPC), tumor epidermoide e dermoide. Os cistos aracnoides (preenchidos por líquido cerebrospinal claro) aparecerão anecoicos na US, hipointensos na TC, e hipointensos nas imagens ponderadas em T1 e hiperintensos nas imagens ponderadas em T2 à RM. Não ocorre realce. Quando estes cistos extra-axiais (p.ex., fossa média do crânio, cisterna suprasselar, fossa posterior) forem de tamanho suficiente, ocorrerá a compressão localizada sobre o cérebro em desenvolvimento e possivelmente formação de endentações secundárias na calvária em desenvolvimento. Um cisto de plexo coroide (p.ex., também denominado cisto neuroepitelial intraventricular não coloide, cisto ependimário ou cisto subependimário e frequentemente encontrado nos ventrículos laterais) também é sonolucente, mas pode apresentar borda ecogênica, secundária ao plexo corioide adjacente. À TC, o CPC (com histiócitos preenchidos por lipídios) aparecerá isodenso a hiperdenso e, à RM, apresentará um sinal isointenso a hiperintenso nas imagens ponderadas em T1 e hiperintenso nas imagens ponderadas em T2. Pode ser visualizado realce da borda ou nodular. Os tumores epidermoides (compostos por restos celulares, queratina, água e colesterol) são hipointensos à TC e isointensos a discretamente hiperintensos nas imagens ponderadas em T1 e T2 da RM, refletindo o conteúdo líquido e lipídico. A calcificação ocorre de modo infrequente; a TC mostra mais prontamente esta calcificação. Embora não seja comum, realce da borda pode ser observado na RM. Embora uma localização intracraniana fora da linha média seja mais prevalente (p.ex., localizações em ângulo cerebelopontino, quarto ventrículo e selares-parasselares), um tumor epidermoide pode se desenvolver menos comumente na coluna vertebral. Um dermoide intracraniano se localiza quase sempre na linha média (p.ex., selar, parasselar, frontonasal, fossa posterior da linha média). Diferentemente dos outros cistos intracranianos, ele é composto primariamente por gorduras (p.ex., colesterol líquido) e anexos cutâneos; a sua parede é espessa e com frequência calcificada. A lesão apresentará atenuação pela gordura à TC e apresentará sinal hiperintenso nas imagens ponderadas em T1 e hipointenso a hiperintenso heterogêneo nas imagens ponderadas em T2 à RM. Estas lesões são tipicamente não complicadas no RN e, como tal, não são realçadas. Tanto no tumor epidermoide como no dermoide, é possível encontrar um trajeto fistuloso dérmico. Este pode ser definido na TC assim como na RM (18). Os teratomas são os tumores congênitos de cérebro e coluna vertebral mais comuns em RNs. Outros tumores cerebrais neonatais comuns são tumores neuroectodérmicos primitivos, astrocitomas, glioblastoma multiforme e papiloma de plexo corioide. Também pode ser observado um neuroblastoma intraspinal (extradural) primário em um RN. A maioria dos tumores intracranianos em um RN é supratentorial; os sintomas e os achados secundários nos exames de imagem (p.ex., desvio da linha média, hidrocefalia) serão um reflexo do tamanho do tumor e do grau de compressão e de deslocamento destas estruturas. Os teratomas são mais comumente teratomas sacrococcígeos (TSC), mas também podem se apresentar como massas intraspinais extradurais na coluna lombar e torácica. Os exames por imagem dos tumores vertebrais também têm por objetivo definir sequelas secundárias (p.ex., efeito de massa localizada e extensão abdominopélvica em um TSC). As características radiológicas primárias pré-contraste e pós-contraste em relação aos tumores congênitos cerebrais e vertebrais dependerão da histologia do tumor. A maioria dos teratomas (com camadas germinativas ectodérmicas, mesodérmicas e endodérmicas) apresenta histologia benigna e madura, com apresentação como uma lesão cística que contém gordura, líquido, tecidos moles e cálcio – todos prontamente diferenciados na US, na RM e na TC. Menos comumente, os teratomas apresentarão elementos neuroectodérmicos celulares imaturos e se apresentarão como massa sólida heterogênea (p.ex., teratoma intracraniano). De modo semelhante a estes teratomas malignos, a densidade na TC, o sinal na RM e o padrão de realce dos tumores neuroepiteliais intracranianos variará com base no grau da celularidade tumoral e da necrose tecidual. A vascularidade do tumor, o suprimento arterial e a drenagem venosa podem todos ser prontamente definidos com a RM e a TC para auxiliar no planejamento cirúrgico (19). Distúrbios metabólicos A encefalopatia metabólica em um RN pode resultar como um subproduto de disfunções de vias metabólicas primárias e secundárias: acidose metabólica (p.ex., hiperglicinemia não cetótica; insuficiência renal), hiperamonemia (p.ex., deficiência de ornitina transcarbamilase; doença hepática), ou hipoglicemia (p.ex., deficiências de enzimas hepáticas e mitocondriais; nesidioblastose). O reconhecimento do distúrbio metabólico e o diagnóstico da etiologia específica são tipicamente realizados clinicamente, com base nos sintomas apresentados, no envolvimento de outros órgãos e na análise laboratorial (p.ex., ensaios enzimáticos). Entretanto, a RM cerebral ou espectroscopia e DWI podem auxiliar no diagnóstico (p.ex., elevação do pico da glicina à espectroscopia) e podem detectar anormalidades parenquimatosas cerebrais (p.ex., difusão restrita, edema, mielinopatia) que contribuem para o tratamento imediato e preciso – particularmente em relação aos erros inatos primários do metabolismo.

Sistema pulmonar

Os distúrbios que afetam o sistema pulmonar neonatal e que indicam investigações radiológicas abrangem uma diversidade de patologias congênitas e adquiridas. A radiografia torácica e a TC são críticas para os seus diagnósticos e o manejo. Anormalidades do desenvolvimento As anormalidades anatômicas do desenvolvimento que impactam a função pulmonar neonatal incluem agenesia, hipoplasia, malformações do intestino anterior e broncopulmonares e hérnia diafragmática congênita (HDC) (9,20). A agenesia pulmonar unilateral com atresia broncovascular é uma anormalidade do desenvolvimento primária, com frequência associada a outras anomalias congênitas. A radiografia torácica demonstrará opacificação completa do hemitórax com alteração cardiomediastinal ipsolateral. A hipoplasia pulmonar apresenta múltiplas etiologias extrínsecas possíveis, que levam ao desenvolvimento pulmonar anormal, além de erros do desenvolvimento intrínsecos. Estes incluem agenesia renal in utero e oligoidrâmnio (p.ex., síndrome de Potter), distúrbios neuromusculares, displasias esqueléticas (que levam a um tórax pequeno) e HDC. Uma radiografia torácica pós-natal demonstrará redução do volume pulmonar unilateral ou bilateral, associada a elevação do hemidiafragma e “aglomeração” das costelas. Se unilateral, também existirá desvio cardiomediastinal ipsolateral. As malformações do intestino anterior e broncopulmonares são um espectro de anomalias do desenvolvimento da árvore traqueobrônquica, que inclui atresia brônquica, hiperinsuflação lobar congênita, cistos brônquicos, malformação congênita de vias respiratórias pulmonares e sequestro. A HDC é um defeito do desenvolvimento diafragmático que resulta em herniação das vísceras abdominais e do mesentério para dentro da cavidade torácica. A radiografia de tórax pode demonstrar opacificação torácica ipsolateral, alteração cardiomediastinal contralateral e diminuição ou ausência de gás intestinal intra-abdominal. Com uma HDC esquerda e a herniação gástrica, o tubo entérico se sobreporá ao hemitórax esquerdo. Quando o ar alcançar as alças intestinais, a herniação das alças intestinais será prontamente identificada no tórax (ver o Capítulo 41, Figura 41.16). Doença por de ciência de surfactante A doença por deficiência de surfactante (DDS) é um distúrbio no qual existe produção anormal de surfactante (p.ex., DDS primária), ou comprometimento da função do surfactante (p.ex., DDS secundária), resultando em angústia respiratória neonatal. A DDS primária é observada tipicamente em um RN prematuro, enquanto a DDS secundária é observada em um RN a termo que possa ser exposto a asfixia perinatal, pneumonite aspirativa (p.ex., mecônio) e/ou infecção. Os achados radiográficos clássicos são opacidades intersticiais reticulogranulares em padrão de vidro moído com baixos volumes pulmonares, atelectasia e aerobroncogramas (ver o Capítulo 26, Figura 26.4). O aspecto radiográfico pode variar, dependendo da gravidade da doença e dos fatores de risco secundários (p.ex., aspiração, pneumonia). Doença pulmonar adquirida Taquipneia transitória do recém-nascido (TTRN), aspiração, pneumonia, hemorragia pulmonar, doença pulmonar crônica/displasia broncopulmonar (DPC/DBP) (10), derrames pleurais (11) e extravasamentos de ar são patologias adquiridas importantes, que são diagnosticadas primariamente e monitoradas com radiografias de tórax (21,22). Dependendo da evolução clínica da doença e da resposta aos tratamentos, as decisões adicionais sobre o manejo em relação a pneumonias, DPC, derrames pleurais e extravasamentos de ar podem necessitar de exames por imagem suplementares (p.ex., US ou TC). • TTRN – a demora de reabsorção do líquido fetal fisiológico pode resultar em angústia respiratória a curto prazo (p.ex., 24 a 72 horas). A radiografia de tórax se distingue por edema pulmonar intersticial a alveolar, hiperinsuflação, líquido pleural (derrames em fissuras versus pequenos derrames nos pontos mais baixos dos pulmões) e, potencialmente, cardiomegalia. As radiografias de acompanhamento revelarão melhora na resolução segundo um padrão das regiões periféricas para as centrais e das zonas superiores para as inferiores dos pulmões, correspondente à melhora clínica •

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Aspiração – o estresse intrauterino (p.ex., asfixia, sepse) pode levar à aspiração do líquido amniótico para os pulmões do RN, mais comumente com mecônio (síndrome de aspiração de mecônio, SAM). Radiograficamente, a aspiração do líquido amniótico simples pode ser manifestada como opacidades intersticiais ou alveolares em evolução. A SAM apresenta características radiográficas típicas (ver o Capítulo 26, Figura 26.6). A obstrução das vias respiratórias com elevação da tensão alveolar e a pneumonite química levam a hiperinsuflação, retenção de ar, atelectasia subsegmentar, opacidades grosseiras e, potencialmente, extravasamento de ar. Mais tipicamente também ocorre DDS secundária, que contribui para opacidades multifocais coalescentes e a opacificação parenquimatosa completa Pneumonia – a exposição in utero a patógenos (infecções TORCH), no parto (p.ex., estreptococos do grupo B) e pós-parto (rinovírus, vírus sincicial respiratório, influenza, enterovírus; estafilococos, Escherichia coli, enterococos; Candida) leva a possíveis apresentações neonatais precoces versus tardias de infecção pulmonar. As radiografias de tórax podem mostrar padrões intersticiais granulares, grosseiros ou finos, com frequência indistinguíveis de DDS, SAM, ou TTRN, respectivamente. Distribuição heterogênea, opacidades persistentes ou progressivas, hiperinsuflação e derrames pleurais podem auxiliar no diagnóstico radiológico de pneumonia Hemorragia pulmonar – os fatores de risco incluem estresse respiratório e estados de fluxo sanguíneo pulmonar alto (p.ex., PCA). A radiografia de tórax mostra opacificação alveolar coalescente progressiva, possivelmente evoluindo até a opacificação pulmonar completa, dependendo da gravidade da hemorragia

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DPC – pressão da ventilação mecânica, alta tensão de oxigênio e pouco surfactante em RNs de alto risco com pulmões imaturos (p.ex., pré-termo) podem levar a inflamação, com lesão broncopulmonar irreversível secundária, estenose brônquica, e cistos parenquimatosos e fibrose (displasia broncopulmonar). Enfisema intersticial pulmonar pode ser observado durante a ventilação mecânica e aumenta a probabilidade do subsequente desenvolvimento de DBP (ver o Capítulo 26, Figura 26.9). Clinicamente, o RN necessitará de oxigênio suplementar durante pelo menos 28 dias, até uma idade corrigida de 36 semanas (21). A radiografia pode confirmar o diagnóstico: opacidades intersticiais reticulares grosseiras, imagens císticas transparentes, hiperinsuflação e aeração heterogênea com atelectasia. As reconstruções 3D das vias respiratórias por TC (p.ex., broncoscopia virtual) são úteis para definir a extensão da doença parenquimatosa (ver o Capítulo 27, Figura 27.4A e B) e definir, de modo não invasivo, as estenoses brônquicas com traqueomegalia potencial Derrames pleurais – o líquido no espaço pleural em um RN pode ser congênito (p.ex., hidropisia, quilotórax), ou adquirido (p.ex., lesão iatrogênica, pós-operatório, infecção, insuficiência cardíaca (22). A radiografia pode mostrar sulcos costofrênicos embotados, atenuação do campo pulmonar e hemidiafragmas ipsolaterais obscurecidos, associados a atelectasia ipsolateral parcial a completa e alteração mediastinal contralateral, dependendo do volume do(s) derrame(s) e das condições cardiopulmonares subjacentes. A US é útil para confirmar a existência de derrame, enquanto US e TC podem ser utilizadas na pesquisa de septação e loculação.

Síndrome de extravasamento de ar – barotrauma e volutrauma podem causar o extravasamento de ar para fora da árvore traqueobrônquica e dos alvéolos. O ar fica aprisionado e permanece localizado, possivelmente com a apresentação como enfisema intersticial pulmonar, pneumotórax, pneumomediastino, pneumoperitônio e pneumopericárdio (ver Capítulo 26, Figuras 26.10 a 26.12). Podem ser necessárias incidências laterais e em decúbito suplementares para confirmar o diagnóstico.

Sistema cardiovascular As patologias cardíacas neonatais incluem anormalidades estruturais pericárdicas, miocárdicas e em câmaras cardíacas. As anormalidades estruturais em câmaras cardíacas podem ser subdivididas em lesões obstrutivas do lado direito, lesões obstrutivas do lado esquerdo, lesões com shunt esquerda-direita e lesões morfológicas com mistura. Os distúrbios vasculares incluem aquelas anormalidades que envolvem o sistema coronariano e o sistema arterial e venoso periférico. A maioria destes distúrbios no RN apresenta uma etiologia congênita. Em relação às patologias cardíacas, a radiografia de tórax e a ecocardiografia são os primeiros níveis de exames de imagem, enquanto nos distúrbios vasculares eles são tipicamente a US dúplex vascular e a radiografia direcionada à região clínica de preocupação (p.ex., tórax, abdome, ou membro). RM–ARM e ATC são as considerações de modalidade secundárias em relação aos exames de imagem do sistema cardiovascular. Pericárdio As patologias pericárdicas no RN incluem a ausência congênita do pericárdio (ACP), cistos pericárdicos, derrames pericárdicos e pneumopericárdio. O aspecto radiográfico da ACP variará dependendo de ela ser parcial ou completa e unilateral ou bilateral. A radiografia de tórax pode mostrar desvios na posição do coração (p.ex., levoposição com rotação ascendente na ausência completa esquerda), protrusão hilar (p.ex., protrusão de artéria pulmonar principal, átrio esquerdo, ou apêndice atrial esquerdo), ou pulmão interposto a estruturas cardiovasculares e/ou ao diafragma. A ecocardiografia e a RM ou TC, conforme a indicação, são importantes para confirmar a ACP, avaliar em relação às anomalias associadas e excluir herniação e estrangulamento. Um cisto pericárdico é tipicamente um achado incidental em um RN; ele é detectado durante exames de imagem realizados por causa de outras doenças. A radiografia de tórax mostra massa paracardíaca ou opacidade semelhante a massa, enquanto a ecocardiografia, a RM e a TC mostrarão massa paracardíaca preenchida por líquido, hipovascular e bem circunscrita. Derrames pericárdicos (p.ex., líquido do espaço pericárdico) são observados mais comumente no período pós-operatório. Menos comumente, a insuficiência cardíaca congestiva neonatal (p.ex., miocardiopatia) e o traumatismo iatrogênico (p.ex., perfuração por cateter central) podem resultar em derrames. A radiografia revela silhueta cardiomediastinal alargada e globular, com extensão até o arco da aorta e obscurecimento das estruturas hilares. A ecocardiografia, a RM e a TC mostram alargamento do espaço pericárdico com características de líquido (Figuras 6.5 e 6.6). O pneumopericárdio (p.ex., ar no espaço pericárdico) pode ser observado no pós-operatório ou como parte de uma síndrome com extravasamento de ar em um RN pré-termo ventilado mecanicamente. A radiografia demonstrará um halo radiolucente (“sinal do halo”) adjacente ao coração, que cruza os hemidiafragmas e se estende até, mas não além da margem superior do arco da aorta (ver o Capítulo 26, Figura 26.12). Miocárdio As cardiomiopatias e os tumores cardíacos são os dois grupos principais de patologias nos quais o miocárdio pode ser anormal no RN. Em relação às cardiomiopatias, os achados dos exames por imagem variarão dependendo do tipo, do grau de disfunção cardíaca e da patologia de comorbidade. A radiografia torácica pode demonstrar cardiomegalia regional ou global, congestão venosa pulmonar (CVP), derrames pleurais e derrame pericárdico. A ecocardiografia e a RM conforme necessário são importantes para diferenciar o tipo de miocardiopatia, avaliar a função e a gravidade da doença, e reconhecer anomalias congênitas concomitantes. Tumores cardíacos são raros em RNs, com a maioria sendo benigna. O tumor mais comum é o rabdomioma; outros incluem teratoma, fibroma, tumores vasculares e mixoma. Dependendo da localização do tumor e do grau de obstrução intracardíaca, as

radiografias torácicas podem demonstrar oligoemia (p.ex., obstrução da via de saída direita) ou CVP (p.ex., obstrução da via de saída esquerda); o tamanho do coração pode estar normal ou aumentado. A ecocardiografia com frequência é a primeira modalidade realizada após a radiografia torácica e pode detectar um tumor cardíaco neonatal com alta sensibilidade. A RM (ou alternativamente a TC) com frequência é necessária para uma caracterização tumoral mais detalhada, com a avaliação da função miocárdica. Lesões obstrutivas intracardíacas do lado direito Este grupo de lesões das CC inclui anomalia de Ebstein (ver o Capítulo 30, Figura 30.29), atresia de tricúspide, tetralogia de Fallot e atresia e estenose pulmonar. Elas são diferenciadas por uma obstrução mecânica ou funcional que envolve a valva tricúspide, a via de saída ventricular direita (infundíbulo, VSVD), a valva pulmonar, ou uma combinação das mesmas. A obstrução leva à diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar anterógrado, acentuada por um shunt direita-esquerda intracardíaco obrigatório. Estas lesões são diferenciadas radiograficamente pela oligoemia e graus variáveis de cardiomegalia. Ecocardiografia, RM e TC oferecem a caracterização direta das lesões. Os gradientes de pressão entre as obstruções estruturais podem ser quantificados com ecocardiografia e RM. Lesões obstrutivas intracardíacas do lado esquerdo As lesões cardíacas obstrutivas do lado esquerdo incluem cor triatriatum, estenose e atresia mitral congênita, síndrome de hipoplasia de coração esquerdo e estenose aórtica congênita. Estas lesões resultam em diminuição da perfusão aórtica sistêmica. Um shunt esquerda-direita intracardíaco pode estar presente, para descarregar o coração esquerdo. Radiograficamente, todas demonstrarão CVP variável. O tamanho do coração pode variar de normal a acentuadamente aumentado. Se um shunt intracardíaco estiver presente, pode haver um componente de aumento da vascularidade pulmonar. A ecocardiografia definirá a lesão com alta sensibilidade e especificidade. A RM e a TC também podem definir a lesão estrutural. Lesões com shunt esquerda-direita O desvio excessivo do sangue da circulação cardíaca da esquerda para a direita no RN pode ocorrer independentemente na condição de lesões com shunt intracardíaco e extracardíaco. Os shunts intracardíacos incluem defeitos septais atrial e ventricular e uma PCA. Os shunts intratorácicos e extracardíacos incluem anomalias venosas pulmonares. O desvio leva ao aumento do fluxo sanguíneo pulmonar, que coincide com a queda na resistência vascular pulmonar. A síndrome de desconforto respiratório e a taquipneia (sem cianose) que se seguem levarão a uma radiografia torácica que é diferenciada por cardiomegalia variável, aumento da artéria pulmonar central e hipercirculação pulmonar, dependendo do local e do tamanho do shunt. A análise radiográfica das câmaras cardíacas aumentadas e da silhueta da veia pulmonar com frequência leva a um diagnóstico diferencial confiável. O diagnóstico é tipicamente confirmado por ecocardiografia (p.ex., shunts intratorácicos) ou US vascular periférica (p.ex., shunts extratorácicos). A RM ou a TC são úteis para avaliar o padrão de drenagem venosa pulmonar completa. A RM cardíaca é particularmente útil para quantificar a intensidade hemodinâmica do desvio (shunt). Lesões morfológicas com mistura Este grupo de lesões de cardiopatias congênitas é definido por anormalidades estruturais, que levam à mistura direta de sangue desoxigenado e oxigenado. A cianose é a característica resultante da mistura. As lesões incluem ventrículo com entrada dupla (ventrículo único), transposição das grandes artérias, ventrículo direito com saída dupla e truncus arteriosus. Anomalias septais, pulmonares, aórticas e coronarianas associadas podem ser encontradas, dependendo da lesão. A ecocardiografia consegue definir as lesões congênitas primárias e associadas com detalhes confiáveis. A RM e a TC cardíacas podem ser indicadas para avaliação adicional da anatomia e das anomalias associadas. A RM também pode ser indicada para quantificar as funções ventricular e valvar e os volumes ventriculares para o planejamento operatório. Anomalias coronarianas Existe uma ampla diversidade de possíveis origens anômalas das artérias coronárias. Algumas não impactam a perfusão coronariana, enquanto outras levam à diminuição do fluxo arterial coronariano. Entre as últimas, artérias coronárias direita (ARCAPA) e esquerda (ALCAPA) anômalas com origem na artéria pulmonar podem estar presentes em um RN. Os sinais/sintomas potenciais incluem intolerância alimentar, irritabilidade, palidez, dificuldade respiratória e insuficiência cardíaca congestiva. As radiografias de tórax mostram cardiomegalia e CVP. O diagnóstico e o reconhecimento de anomalias associadas podem ser alcançados com ecocardiografia, ATC com dose ultrabaixa, ou RM. Raramente, doença de Kawasaki acomete um RN. Após a ecocardiografia, a ATC com dose ultrabaixa é recomendada para a avaliação completa do calibre, do lúmen e da parede da artéria coronária e para a exclusão de aneurismas, estenoses e espessamento da parede coronariana. Patologia vascular pulmonar O exame de imagem das artérias pulmonares no RN é indicado quando existe a suspeita de aplasia ou hipoplasia unilateral, malformação arteriovenosa pulmonar (MAVP), embolismo pulmonar e hipertensão pulmonar (HTNP) (23). As anomalias aplásicas e hipoplásicas do desenvolvimento podem ser definidas por ecocardiografia, RM-ARM e/ou angiografia pulmonar por TC (APTC). A MAVP resultará em shunt direita-esquerda e diminuição da oxigenação. A angiografia por TC e RM de alta resolução pode definir prontamente o nicho, a via de entrada e a via de saída. O embolismo pulmonar em um RN é mais

comumente iatrogênico, relacionado a cateteres venosos e tromboembolismo. Dependendo da apresentação clínica e da presença de cateteres venosos, a avaliação diagnóstica deve prosseguir com venografia dúplex e/ou APTC com dose ultrabaixa. A HTNP pode ser primária (p.ex., idiopática) ou secundária (p.ex., SAM, CC). A ecocardiografia é indicada para excluir CC, definir a vascularização pulmonar central e avaliar a tensão cardíaca direita e a pressão pulmonar. A APTC e a ARM são meios excelentes para avaliar completamente as artérias e as veias pulmonares centrais e periféricas e os critérios morfológicos em relação à tensão cardíaca direita. A RM também pode avaliar a hemodinâmica fisiológica para apoiar o diagnóstico de HTNP. A angiografia com cateter invasiva deve ser reservada para a investigação fisiológica direta e os casos em que a anatomia cardiopulmonar não é bem definida pelas outras modalidades.

Aorta e ramos Doença obstrutiva da aorta Os distúrbios obstrutivos neonatais da aorta podem ser categorizados em três grupos. O primeiro inclui as patologias nas quais existe uma obstrução luminal do arco da aorta intrínseca – hipoplasia do arco da aorta, interrupção do arco da aorta e coarctação. Estas lesões resultam primariamente na diminuição da perfusão aórtica sistêmica, à semelhança das lesões obstrutivas do lado esquerdo cardíaco. CC intracardíacas também podem estar presentes, incluindo defeitos septais com desvio esquerda-direita. O aspecto neonatal à radiografia torácica pode não ser diferenciado de outras CC obstrutivas do lado esquerdo, a saber, cardiomegalia e CVP com ou sem aumento da vascularidade pulmonar. A ecocardiografia definirá a lesão obstrutiva do arco com alta sensibilidade e especificidade. RM ou TC pode ser obtida para uma avaliação mais abrangente da CC concomitante (ver o Capítulo 30, Figura 30.35). A ecocardiografia e a RM são úteis para quantificar o gradiente de pressão ao longo da obstrução. O segundo grupo de doenças obstrutivas da aorta inclui anomalias nas quais o arco da aorta, os arcos aórticos, as artérias do ramo aórtico, as artérias do ramo pulmonar, canal arterial e/ou ligamento arterial circundam e comprimem ou obliteram as estruturas extrínsecas da aorta torácica – por exemplo, traqueia, esôfago, ou ambos. Estas lesões incluem os anéis vasculares (completos ou incompletos), as alças pulmonares e a compressão arterial inominada. A anatomia anômala do arco mais comumente é um arco da aorta duplo ou um arco da aorta do lado direito; menos comumente, um arco da aorta esquerdo ou arco da aorta cervical. A detecção radiográfica das anomalias obstrutivas do arco da aorta exige reconhecer se o arco da aorta está do lado direito ou esquerdo e o nível e a localização do estreitamento traqueal. O aprisionamento de ar é um achado de apoio importante. A ecocardiografia demonstrará se o arco da aorta está do lado direito ou esquerdo e as origens dos ramos das artérias, mas pode não representar completamente os segmentos arteriais distais, nem a morfologia traqueal. RM ou TC podem proporcionar diagnósticos abrangentes definitivos e são particularmente úteis para excluir possível traqueomalacia e anéis traqueais. Raramente, a intolerância alimentar predomina como um sintoma apresentado. Neste caso, inicialmente pode ser obtido um esofagograma. O reconhecimento da obliteração esofágica dá origem à sugestão de um anel vascular ou de uma alça pulmonar. A avaliação adicional deve prosseguir com RM ou TC. O terceiro grupo de obstruções da aorta é a estenose da parte média da aorta, na qual existe obstrução intrínseca da aorta abdominal. A estenose da parte média da aorta pode ser primária ou secundária (p.ex., displasia fibromuscular, neurofibromatose do tipo 1, esclerose tuberosa, síndrome de William, calcificação arterial do primeiro ano de vida). A apresentação clínica inclui hipertensão arterial e potencialmente isquemia mesentérica e de membros inferiores. US dúplex, ARM ou ATC demonstrará estreitamento difuso ou segmentar da aorta abdominal, frequentemente com envolvimento das artérias renais. O envolvimento do eixo celíaco e da artéria mesentérica superior ocorre com menos frequência. A vigilância de outros territórios vasculares pode ser necessária, dependendo do diagnóstico (p.ex., displasia fibromuscular, esclerose tuberosa, síndrome de William, calcificação arterial do primeiro ano de vida). Doença aneurismática A doença aneurismática aórtica e de ramos das artérias raramente ocorre em um RN. As considerações congênitas comuns incluem as síndromes de Marfan, Ehlers-Danlos e Loeys-Dietz, nas quais existe o desenvolvimento e o arranjo anormal de colágeno, elastina e/ou músculo liso dos vasos. A síndrome de Marfan comumente se manifesta como aumento aneurismático da raiz da aorta, com insuficiência aórtica associada, a síndrome de Ehlers-Danlos como aneurismas e dissecção da aorta e de ramos das artérias, e a síndrome de Loeys-Dietz como artérias grandes e médias tortuosas, ectáticas e aneurismáticas. Outras considerações diferenciais em relação a um RN com um aneurisma arterial incluem lesão iatrogênica por CAU com um pseudoaneurisma e um aneurisma micótico. Ecocardiografia, RM cardíaca e ARM ou ATC vascular podem ser necessárias para a avaliação diagnóstica completa. Em relação às aortopatias congênitas, os achados devem ser correlacionados aos fenótipos clínicos e aos testes genéticos. Vascularização do membro As indicações para a avaliação radiológica neonatal da vascularização dos membros incluem isquemia (p.ex., lesão arterial iatrogênica por CAU), trombose venosa profunda (p.ex., relacionada a cateter venoso) e malformações de membros. A US dúplex é a modalidade de escolha inicial, possivelmente seguida por angiografia por TC ou RM, dependendo dos achados sonográficos e do manejo. Na avaliação em relação à isquemia arterial de membros inferiores, a avaliação da aorta também é recomendada

(além das artérias da via de entrada e da via de saída) para excluir lesão aórtica e trombo concomitantes. Na avaliação do trombo venoso e iliocava de membros inferiores, deve-se dar atenção às veias renais, para excluir o envolvimento concomitante. Malformações vasculares e tumores vasculares As malformações vasculares são compostas por malformações capilares de fluxo baixo, venosas e linfáticas (MAV) e fístulas arteriovenosas de fluxo alto e malformações. As apresentações mais comuns em um RN são (a) malformações linfáticas, tais como higroma cístico no pescoço e (b) MAV viscerais (p.ex., malformação da veia de Galeno, Figura 47.11) e MAV de fluxo alto em membros. Os tumores vasculares que podem ser encontrados em um RN incluem hemangiomas congênitos e infantis, hemangioendotelioma hepático e hemangioendotelioma kaposiforme (HEK). As estratégias de exames de imagem pós-natais para detecção de malformações e tumores vasculares enfocam primariamente na radiografia, na US dúplex e na RM-ARM; entretanto, a ATC também pode ser utilizada. Na radiografia de tórax, um grande higroma em pescoço resultará em desvio traqueal extratorácico e aumento do pescoço. As malformações e os tumores vasculares extracardíacos, extratorácicos e de fluxo alto podem causar um desvio esquerda-direita significativo, seguido por cardiomegalia, aumento pulmonar central e hipercirculação pulmonar não diferenciável dos shunts intratorácicos.

Sistema geniturinário Exames de imagem urogenitais neonatais estão justificados por achados clínicos pré-natais (p.ex., hidronefrose fetal) e diagnósticos, fisiopatologia pós-natal ou uma combinação dos mesmos. As avaliações anatômicas e funcionais por exames de imagem são essenciais para investigar as anormalidades do desenvolvimento, doença renal cística, uropatia obstrutiva, infecção, nefrolitíase, massas renais e hemorragia suprarrenal. A US é a primeira etapa mais importante na avaliação por imagem direta. A UCG é indicada para excluir refluxo vesicoureteral e obstruções em sistema urinário inferior (Figura 6.7A e B). Com base nas avaliações clínicas e de exames de imagem iniciais, a urografia por RM pode ser indicada para avaliar anatômica e funcionalmente o sistema urogenital completo. A TC é utilizada seletivamente para as avaliações urogenitais anatômicas, enquanto a cintigrafia renal é reservada para a avaliação funcional dos rins (ver Capítulo 40). Anormalidades do desenvolvimento O desenvolvimento embriológico do rim e dos sistemas coletores superior e inferior é um processo coordenado, no qual um botão ureteral e células mesodérmicas formam um metanefro primitivo na pelve, com um hilo ventral (24). O rim em desenvolvimento é submetido à “subida relativa” até a fossa retroperitoneal esperada, com uma rotação de 90°. A bexiga se desenvolve a partir da cloaca ventral; durante o desenvolvimento fetal, o alantoide (extremidade caudal do saco vitelino) conecta a bexiga ao umbigo. A progressão anormal do desenvolvimento urogenital pode levar a um espectro de anomalias, incluindo agenesia, hipoplasia e displasia renal; duplicação ureteropélvica; ectopia e fusão renal; anomalias do úraco; e complexo extrofia-epispadia de bexiga (ver o Capítulo 40, Figuras 40.3 a 40.5). Doença renal cística Os dois grupos principais de doenças renais císticas neonatais incluem a doença renal displásica cística (DRDC) e a doença renal policística (DRP). A DRDC é o tipo de displasia renal no qual existe tecido conjuntivo variável e substituição cística do parênquima renal normal. Os cistos não se comunicam com o sistema coletor. A US mostra cistos junto ao parênquima ecogênico. A etapa importante é diferenciar se a DRDC é uma forma leve da doença, na qual há preservação de algum grau de parênquima real identificável e função, versus uma forma grave da doença (p.ex., displasia multicística), na qual há a substituição completa do parênquima renal e ausência de função. Um exame renal é útil para diferenciar redução versus ausência da função renal. A DRP inclui duas entidades: doença renal policística autossômica recessiva (DRPAR) e doença renal policística autossômica dominante (DRPAD). Ambas podem ser diagnosticadas no período pré-natal por US fetal. Se não detectada antes do nascimento, a DRPAR tipicamente se manifesta durante o período neonatal, enquanto a DRPAD será apresentada mais comumente durante a infância ou a fase adulta. As características sonográficas da DRPAR incluem rins ecogênicos aumentados, túbulos renais dilatados e “pequenos cistos”. Se a DRPAD for detectada durante o período neonatal, a US renal mostra tipicamente um rim ecogênico aumentado, com microcistos e macrocistos, associados à distorção do contorno renal (secundária aos cistos). Em relação a ambos os tipos de doença renal policística, a RM é indicada para mais bem definir o parênquima renal e os cistos (ver o Capítulo 40, Figuras 40.6, 40.7 e 40.9). Uropatia obstrutiva Obstrução da junção ureteropélvica (JUP) e válvulas uretrais posteriores (VUP) são duas uropatias obstrutivas anatômicas no RN em relação às quais exames por imagem radiológicos são críticos. A obstrução da JUP ocorre como uma estenose na transição entre a pelve renal e o ureter e pode ser causada por erros intrínsecos no desenvolvimento ureteral, versus compressão extrínseca (p.ex., cruzamento de vasos). VUP são membranas (de tecido conjuntivo e músculo) uretrais com obstrução congênita, localizadas na uretra posterior (Figura 6.7A e B). Ambas as obstruções da JUP e VUP podem ser diagnosticadas no pré-natal ou no pós-natal. Na US neonatal, a obstrução da JUP se manifesta como a transição da hidronefrose na JUP, associada a diminuição ou ausência de jatos ureterais. A função renal pode estar diminuída; um exame renal pode demonstrar adiamento da eliminação do radiomarcador. As VUP são diferenciadas na US por dilatação da uretra posterior e em “fechadura”, associada ao

espessamento da parede da bexiga, provável ureterectese e ectasia pielocalicial e possivelmente displasia renal. A UCG demonstrará uretra posterior dilatada, com alteração abrupta do calibre entre a uretra posterior e anterior, associada ao espessamento da parede da bexiga, hipertrofia do colo da bexiga, refluxo vesicoureteral e possivelmente divertículo em bexiga (ver o Capítulo 40, Figuras 40.10, 40.12, 40.14, 40.18, 40.20 e 40.24). Infecções Pode ocorrer pielonefrite (PN) no RN, com frequência relacionada a anomalias estruturais urogenitais de base (p.ex., obstrução congênita) e anormalidades funcionais (p.ex., refluxo). Um exame por imagem não é necessariamente exigido para o diagnóstico da PN, mas sim para avaliar a estrutura e a função urogenital. Ao ultrassom, os achados em relação à PN incluem congestão do parênquima com ecogenicidades focais ou multifocais anormais, que correspondem a regiões de infecção, associadas a diminuição ou ausência de fluxo sanguíneo. Pode estar presente líquido perinéfrico ou flegmão. Uma UCM é indicada para excluir refluxo, enquanto um exame renal deve ser considerado para avaliar a inflamação do parênquima renal e possível cicatriz. Nefrolitíase A nefrocalcinose medular secundária no RN tem várias etiologias, incluindo medicamentos (p.ex., furosemida), distúrbios endócrinos, DRPAR e acidose tubular renal. Na US corresponde a hiperecogenicidade coalescente da pirâmide renal. Grandes calcificações exibem tipicamente sombras posteriores. Massas renais Massas renais neonatais são relativamente raras. Os sintomas clínicos (p.ex., distensão abdominal), ou urinálise ou bioquímicas renais anormais podem levar a solicitação de US, na qual a massa é detectada. As considerações diagnósticas incluiriam nefroma mesoblástico, nefroblastomatose, tumor de Wilms, tumor rabdoide e sarcoma de células claras. Outros exames que podem ser solicitados incluem TC ou RM. Hemorragia suprarrenal Formula-se a hipótese de que a hemorragia suprarrenal neonatal resulte do estresse perinatal (p.ex., tocotraumatismo, hipoxia, alterações da pressão arterial e sepse), resultando no desvio do sangue das suprarrenais. Isto leva a um espectro, desde a congestão do parênquima até o infarto hemorrágico. A hemorragia suprarrenal aparece na US como massa suprarrenal ecogênica não vascular, possivelmente com efeito expansivo no rim adjacente. Ao longo do tempo, a liquefação resultará em regiões anecoicas, enquanto a organização crônica levará à hiperecogenicidade com ou sem calcificação (ver o Capítulo 40, Figura 40.25).

Sistema digestório As patologias do sistema digestório neonatais, que exigem exames de imagem, são um grupo diverso, que envolve o tubo GI, o sistema hepatobiliar e o pâncreas. As radiografias de abdome são importantes no diagnóstico inicial. O padrão de gás intestinal e as sombras viscerais são avaliados com o objetivo de excluir obstrução, vísceras deslocadas, pneumatose, pneumoperitônio e perfuração. A investigação diagnóstica prossegue tipicamente com US, fluoroscopia, TC, RM, ou uma combinação dos mesmos, dependendo da apresentação clínica e dos achados radiográficos iniciais. Trato gastrintestinal Três condições patológicas neonatais principais do trato GI recomendam exames por imagem radiológicos. Estas incluem suspeita de obstrução, enterocolite necrosante (ECN) e perfuração intestinal. O espectro de possíveis obstruções inclui atresia esofágica (com fístula traqueoesofágica), estenose pilórica hipertrófica, estenose e atresia duodenal (ver o Capítulo 41, Figura 41.18), atresia de intestino delgado, íleo meconial, má rotação do intestino delgado, atresia colônica, atresia anal e doença Hirschprung. Embora a radiografia possa ser sugestiva em relação à causa, o diagnóstico é confirmado por US ou fluoroscopia, dependendo da patologia. A enterocolite necrosante ocorre quase que exclusivamente em um RN pré-termo. Os pré-requisitos principais na patogênese incluem isquemia do tubo GI, colonização bacteriana e alimentação enteral. A radiografia abdominal pode demonstrar alças dilatadas de intestino delgado, espessamento de parede, pneumatose intestinal, gás venoso em sistema porta e pneumoperitônio (ver o Capítulo 41, Figura 41.20). A US pode demonstrar espessamento de parede intestinal, diminuição ou ausência de perfusão intestinal, focos ecogênicos em parede intestinal (correspondentes à pneumatose), gás venoso em sistema porta e pneumoperitônio. Se houver descamação de mucosa, serão demonstradas regiões de adelgaçamento de parede. Pode ocorrer perfuração intestinal in utero ou no pós-natal. A perfuração in utero ocorre mais tipicamente na condição de obstrução (p.ex., íleo meconial, atresia intestinal) e/ou isquemia intestinal. As características radiográficas e ultrassonográficas da perfuração in utero são calcificações peritoneais, que correspondem (ver a Figura 6.20A) ao derramamento intraperitoneal de mecônio entérico e à peritonite estéril secundária. As perfurações in utero não seladas resultarão em pneumoperitônio pós-natal (Figura 6.20B). Perfurações intestinais que ocorrem exclusivamente no período pós-natal resultam de obstrução intestinal de grau alto e ECN. As perfurações resultarão em pneumoperitônio, peritonite e potencialmente líquido intra-abdominal e coleções de líquido. Nas radiografias AP, pode ser observado ar livre ao redor das alças intestinais (p.ex., “sinal de Rigler”) e o ligamento falciforme (p.ex., “sinal da bola de futebol americano”, ver a Figura 6.21), enquanto na incidência em decúbito lateral o ar é

observado anteriormente à borda hepática. A US é útil para confirmar peritonite (p.ex., hiperemia peritoneal) e o líquido livre e loculado. Hepatobiliar Exames por imagem do sistema hepático e biliar podem ser indicados na condição de icterícia obstrutiva, hepatomegalia e DRPAR. A investigação da icterícia obstrutiva inclui US e possivelmente colangiopancreatografia por RM (CPRM) e cintigrafia. Graças a essa abordagem, atresia biliar e cistos do colédoco são diagnosticados com alta acurácia, com a exclusão de outras possibilidades diferenciais (p.ex., rolha biliar). Embora a hepatomegalia seja secundária à congestão hepática (p.ex., lesão obstrutiva cardíaca direita) ou à icterícia obstrutiva, o rastreamento ultrassonográfico inicial pode detectar massa hepática (p.ex., hemangioma infantil hepático). Dependendo das características na US, a TC ou RM com angiografia é a próxima etapa para massa hepática. A DRPAR está associada à fibrose periporta e a ductos biliares intra-hepáticos ectáticos. O parênquima hepático e os ductos biliares na condição da DRPAR são prontamente avaliados com ultrassom e, conforme o necessário, CPRM.

Figura 6.20 A. A imagem transversal do abdome de um feto com 33 semanas de idade gestacional mostra múltiplas alças intestinais dilatadas (pontas de setas pretas). O foco ecogênico (seta branca) é consistente com calcificação peritoneal. B. Após o parto a termo, um enema hidrossolúvel demonstra cólon com calibre normal e alças de intestino delgado dilatadas e preenchidas por ar (seta). Foi observada atresia jejunal à cirurgia.

Figura 6.21 A radiografia de abdome em decúbito dorsal mostra uma coleção maciça de ar intraperitoneal. O ar é observado como uma grande bolha central, à qual é superimposta uma opacidade linear densa, produzida pelo ligamento falciforme. O ligamento falciforme forma o cordão para o sinal da bola de futebol americano.

Pâncreas Além de outra patologia descrita, a DRPAD também se manifesta com cistos pancreáticos, enquanto a DRPAR pode raramente resultar em fibrose pancreática. Esta patologia pode ser avaliada durante as avaliações por US e RM em relação à DRP. De modo semelhante, na avaliação da suspeita de distúrbios ductais biliares, o pâncreas é rotineiramente avaliado durante a US abdominal e a CPRM para excluir anomalias ductais (pâncreas anular). Conforme mencionado anteriormente, uma PET-TC abdominal pode ser indicada para avaliar a suspeita de tumor pancreático produtor de insulina.

Sistema musculoesquelético Deformidades do desenvolvimento, displasias esqueléticas, doenças metabólicas, infecções congênitas e adquiridas e traumatismos são as principais categorias de distúrbios esqueléticos neonatais. Em relação a estas patologias, a radiografia atua como a modalidade primária de exame por imagem diagnóstico. Em alguns casos, as radiografias podem ser inicialmente obtidas para indicações não esqueléticas. Como um exemplo, em um RN com dificuldade para deglutir secreções, uma radiográfica toracicoabdominal obtida para verificar o posicionamento de um tubo de alimentação pode revelar anelamento do cateter sobre o mediastino, bem como anomalias em corpos vertebrais. Os achados seriam indicativos de atresia esofágica com síndrome VACTERL. Em outros casos, as radiografias ósseas são obtidas especificamente com a intenção de investigar uma patologia esquelética (p.ex., traumatismo). A TC (com apresentação de reconstruções multiplanares e volume 3D) e a RM são utilizadas como modalidades secundárias e complementares para o diagnóstico, o manejo e a vigilância. Em patologias selecionadas, são utilizados a US (p.ex., displasia do desenvolvimento do quadril) e a cintigrafia óssea (p.ex., osteomielite). Anormalidades do desenvolvimento As deformidades do desenvolvimento que se manifestam no período neonatal podem envolver o esqueleto axial ou apendicular. As deformações do desenvolvimento mais comuns que levam a um exame de imagem incluem displasia do desenvolvimento do

quadril (Figura 48.13), anomalias em membros, anomalias vertebrais e craniossinostose. Displasias Mutações genéticas que levam ao desenvolvimento anormal de fibroblastos e células do tecido conjuntivo podem resultar em uma diversidade de displasias esqueléticas raras, que impactam o esqueleto axial e apendicular. As displasias graves mais comumente levam a morte in utero ou perinatal, com frequência em virtude de cavidade torácica restrita e hipoplasia pulmonar (p.ex., displasia tanatofórica). O diagnóstico de displasias não letais observadas no período neonatal depende de uma combinação de testes genéticos, fenótipo clínico e achados radiográficos. Duas das displasias esqueléticas mais comuns observadas em um RN são a acondroplasia e a osteogênese imperfeita (OI). A acondroplasia é a displasia esquelética não letal mais comum. O diferencial inclui hipocondroplasia, acondroplasia homozigota e uma forma menos grave de displasia tanatofórica. A OI se manifesta com gravidade variável (p.ex., tipos I a VIII) de ossos frágeis, fraturas múltiplas (incluindo aquelas de idade variável) e membros deformados, associados a características clínicas específicas, incluindo esclera azul, lassidão articular e crânio mole. Doença metabólica óssea No RN, o metabolismo ósseo anormal pode se apresentar clinicamente como duas entidades distintas: osteopenia da prematuridade e raquitismo. Na osteopenia da prematuridade, o armazenamento mineral inadequado, composto pela suplementação inadequada, leva à desmineralização óssea. As radiografias demonstrarão lucência medular e adelgaçamento cortical, com ou sem fraturas. O raquitismo ocorre em RNs a termo, em virtude de deficiência de vitamina D. Os achados radiográficos neonatais característicos incluem trabéculas indistintas, cálices e desgaste metafisários, placas epifisárias espaçadas, centros epifisários inadequadamente mineralizados, reação periosteal e deformidades ósseas. Os achados são mais bem identificados nos joelhos e nos pulsos. Distúrbios metabólicos do armazenamento lisossômico também podem impactar a estrutura óssea e podem resultar em características radiográficas que se sobrepõem às displasias (p.ex., OI), ao raquitismo e à osteopenia da prematuridade (se prétermo). Os distúrbios do armazenamento lisossômico que podem estar presentes no período neonatal incluem doença de Gaucher tipo 2, galactossialidose, gangliosidose GM1 e doença de célula I (mucolipidose II). As características radiográficas de diferenciação em relação à doença de Gaucher tipo 2 são as lesões ósseas líticas. A disostose múltipla pode ser observada radiograficamente com os últimos três distúrbios de armazenamento lisossômico (25). Infecção A osteomielite congênita (p.ex., transmissões transplacentária e transvaginal) e adquirida (p.ex., transmissão hematógena) no RN apresenta características radiográficas específicas. Vírus da rubéola e CMV são infecções congênitas comuns. Ambos podem exibir estriações radiolucentes metafisárias em ossos longos (“sinal do talo de aipo”). A sífilis ocorre menos comumente, mas a incidência pode estar aumentando. Bandas metafisárias, desgaste da borda metafisária, periostite diafisária e destruição óssea são características radiográficas diferenciáveis; a destruição óssea metafisária medial da tíbia proximal é patognomônica (“sinal de Wimberger”). A osteomielite adquirida é de origem tipicamente bacteriana. As radiografias demonstrarão destruição óssea metafisária, reação periosteal e edema de tecidos moles. Se não inicialmente diagnosticada e tratada, na medida em que a osteomielite progredir as radiografias poderão representar invólucro e sequestro. O envolvimento metafisário no RN levará à artrite séptica e possivelmente a derrames articulares. US pode ser realizada para investigação de artrite séptica e derrames articulares, bem como abscessos periosteais ou em tecidos moles. Em alguns casos, pode ser obtida uma RM ou cintigrafia óssea. Traumatismo O traumatismo esquelético acidental pode ocorrer durante o nascimento. Clavícula, úmero e fêmur são locais comuns de fraturas relacionadas ao nascimento (Figura 48.16). Também podem ocorrer fraturas cranianas, porém menos comumente. O diagnóstico é realizado prontamente com radiografias direcionadas. A US e a TC são considerações de modalidades adicionais. A suspeita de traumatismo não acidental (TNA) esquelético exige investigação radiográfica esquelética axial e apendicular completa. Os seguintes padrões de fraturas falam a favor de TNA em um RN: fraturas múltiplas, fraturas de idade variável, fraturas em espiral diafisárias em ossos longos, fraturas transmetafisárias, fraturas de costela (tipicamente posteromediais, paravertebrais) e fraturas de crânio (lineares a complexas). Quando houver suspeita de TNA intracraniano, intratorácico, ou intraabdominal, deve ser realizada uma TC para a avaliação esquelética e visceral completa. Ao observar fraturas de idade variável em um RN, o leitor deve lembrar que isso pode ser consequente à osteogênese imperfeita (OI). Os achados clínicos e outros radiográficos diferenciarão o TNA da OI.

LEITURA SUGERIDA Kirpalani H, Epelman M, Mernagh JR, eds. Imaging of the newborn, 2nd ed. United Kingdom: Cambridge University Press, 2011. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, et al. Lysosomal storage disorders in the newborn. Pediatrics 2009;123(4):1191.

A assistência médica está enfrentando uma pressão crescente para aumentar o acesso e a qualidade e, ao mesmo tempo, reduzir o ônus administrativo e financeiro da assistência. Há uma expectativa crescente de que a tecnologia será fundamental na satisfação dessas demandas. O termo telessaúde, um dos vários aplicativos eHealth que passaram a ser usados no setor da assistência médica, é definido como o uso da tecnologia de informação e de comunicações (TIC) para fornecer serviços de saúde, conhecimentos e informações sobre barreiras de distância, geografia, tempo e cultura (1). Outro termo frequentemente utilizado é telemedicina, e a American Telemedicine Association considera que estas são sinônimos, sendo ambas definidas como “o uso da tecnologia remota de assistência médica para oferecer serviços clínicos” (2). A telessaúde está sendo usada em um amplo espectro de áreas de serviço do sistema de saúde, incluindo diagnóstico clínico, tratamento e prevenção de doenças, educação continuada de profissionais de saúde e consumidores e pesquisa. Quando bem integrada à prática clínica rotineira, pode aumentar a eficiência e a custo-efetividade do sistema de saúde ao deslocar as pessoas e informações de maneira virtual em vez de física (1). Embora não seja nova, a telessaúde mostrou rápida expansão durante as últimas duas décadas e está sendo utilizada em um número crescente de especialidades médicas, como dermatologia, oncologia, radiologia, cirurgia, cardiologia, saúde mental e assistência médica domiciliar. Apesar de ainda não ter alcançado o volume e a maturidade necessários para estudos randomizados em grande escala, o valor da telessaúde é bem aceito por consumidores e provedores de assistência em saúde (1-3). A implementação da telessaúde trata de três questões principais: acesso aos serviços de assistência médica; retenção, recrutamento e apoio de médicos e outros profissionais de saúde em zonas rurais; e reduções em potencial do custo para o sistema de saúde e/ou pacientes e suas famílias. A fim de obter assistência de especialistas, moradores de zonas rurais muitas vezes são forçados a viajar por longas distâncias, incorrendo em custo significativo, inconveniência e, em alguns casos, agravamento dos distúrbios médicos subjacentes. Embora alguns centros de assistência terciários ofereçam ambulatórios de especialidades itinerantes, esses serviços podem não estar disponíveis onde e quando um paciente requer atendimento especializado. A viagem de médicos para ambulatórios itinerantes também apresenta riscos e custos, incluindo a perda de tempo valioso durante o deslocamento. Cada vez mais, a telessaúde está sendo usada para fornecer suporte à assistência médica domiciliar onde as barreiras de acesso estão menos relacionadas à distância geográfica e mais à mobilidade e ao acesso a serviços de cuidados primários localmente (3). Independentemente da distância entre o paciente e o profissional, a telessaúde pode oferecer acesso a uma gama mais ampla de serviços de assistência médica primária, secundária e terciária, uma intervenção mais oportuna, retorno mais precoce e maior continuidade de assistência para os pacientes. Os médicos e profissionais de saúde em zonas rurais têm acesso direto limitado aos pares, especialistas, educação e oportunidades para participar na administração da assistência à saúde ou atividades de associações profissionais. Esse senso de isolamento profissional e social muitas vezes contribui para que médicos abandonem empregos prematuramente e para a dificuldade em recrutar médicos bem treinados, deixando as comunidades rurais subassistidas. O acesso à educação e ao apoio de pares por meio da telessaúde pode influenciar a retenção e o recrutamento e permitir que profissionais de saúde em ambientes rurais trabalhem aproveitando todo o potencial do seu campo de atuação e ofereçam assistência mais complexa próximo do lar dos pacientes. Como com qualquer nova tecnologia, tem-se dado muita atenção aos “aspectos econômicos” da telessaúde. A prevenção de custos e a redução do dispêndio são perseguidas constantemente para compensar os custos substanciais da implementação e operações da telessaúde. Embora haja diminuição dos custos devido à redução de transferências desnecessárias, alta antecipada do paciente para hospitais comunitários ou o lar e redução das viagens por motivos educacionais e administrativos, ainda não se mediu, em uma base sistêmica, a economia a longo prazo associada ao acesso mais oportuno à assistência, resultando em menor consumo dos recursos de assistência médica e melhora dos desfechos terapêuticos (1,4). A capacidade da telessaúde de contribuir para aumentar a eficiência do sistema oferece a oportunidade de redirecionamento de quaisquer economias para a melhora dos serviços aos pacientes. Ainda que a telessaúde não diminua o gasto total com a saúde, o aumento do acesso a serviços de assistência médica de qualidade deve ter grande importância para os pacientes, os profissionais e os financiadores da assistência em saúde (1).

HISTÓRIA DA TELESSAÚDE A assistência médica a distância, ou telessaúde, é praticada há décadas por meio de tecnologias de comunicações menos sofisticadas do que as atualmente associadas à telessaúde. A National Aeronautics and Space Agency (NASA) desempenhou um papel importante no desenvolvimento inicial da telessaúde. O monitoramento remoto da tripulação, da aeronave espacial e da saúde ambiental tem sido uma parte essencial das operações da NASA. De modo semelhante, as forças militares dos EUA têm se

dedicado ativamente às pesquisas e aplicações em telessaúde como um meio de levar experiência médica a feridos em guerra, com menos risco de lesão para a equipe de saúde. Na década de 1960, o Nebraska Psychiatric Institute tornou-se uma das primeiras instituições nos EUA a desenvolver um canal bidirecional via tecnologia de micro-ondas para fornecer educação e consultoria entre especialistas e clínicos gerais. Os esforços da NASA para aumentar as comunicações via satélite gerou a oportunidade para promover a telessaúde em regiões mais remotas como o Alaska no início da década de 1970 (5). A tecnologia dos satélites também facilitou o desenvolvimento do Centro de Telemedicina na Memorial University of Newfoundland (MUN), Canadá, em 1977. Por meio de tecnologia de audioconferência simples e de baixo custo, o programa da MUN interligou hospitais, cursos técnicos, campi universitários, escolas, prefeituras e órgãos educacionais em toda a província para fins de programas educacionais e transmissão de dados clínicos (6). Na década de 1980, houve um grande afluxo de atividades de telessaúde na América do Norte, bem como no resto do mundo, com novos projetos na Austrália, na Nova Zelândia, no Reino Unido, na França e na Noruega. Os projetos iniciais se dedicaram basicamente à viabilidade técnica da telessaúde e com frequência foram elaborados em torno de uma única aplicação e um único “campeão” clínico. Em virtude dos seus altos custos, esses projetos também dependiam muito da concessão de bolsas de financiamento. Muitos deles foram extintos com a redução do financiamento ou quando o campeão clínico deslocou-se para outra área de pesquisa. No fim da década de 1980 e início da década de 1990, a tecnologia de telessaúde tornou-se mais robusta e menos dispendiosa, tornando-a uma alternativa mais viável para prestação de serviços de assistência médica. A última década testemunhou rápida expansão dos locais e aplicações da telessaúde. A American Telemedicine Association relata que existem cerca de 200 redes de telemedicina (3.500 sites de serviços) nos EUA (2). Maior compreensão dos fatores humanos associados ao sucesso da telessaúde permitiu avanços no planejamento, desenvolvimento e manutenção dos programas de telessaúde. Contudo, a maior parte das atividades de telessaúde no mundo ainda permanece dependente de bolsas de financiamento ou apoiada por hospitais, com a consequente vulnerabilidade aos ciclos anuais de financiamento. Tornou-se evidente que as soluções de telessaúde devem ser integradas ao sistema de assistência médica tradicional para que sejam sustentáveis. Com atenção meticulosa à relação custo/benefício e à qualidade dos serviços, a telessaúde está destinada a tornar-se um componente básico da prestação de serviços em saúde.

TECNOLOGIA Existem dois tipos principais de comunicações em telessaúde. O tipo assincrônico, ou armazenamento e transferência, envolve a captura e transmissão subsequente de dados ou imagens para disseminação ou interpretação. A telerradiologia, o envio de radiografias, imagens de tomografia computadorizada (TC) ou outras imagens digitais, é a aplicação de armazenamento e transferência mais comum da telessaúde em uso atualmente, e muitas vezes é integrada a sistemas de arquivamento e comunicação de imagens (PACS) maiores. A patologia e a dermatologia são outras especialidades que tipicamente usam tecnologia de armazenamento e transferência para diagnóstico remoto. O tipo sincrônico, ou em tempo real, subentende a transmissão instantânea de informações e está associado principalmente ao uso de videoconferência interativa para permitir um parecer face a face entre um paciente em uma localização e um profissional em outra. Quase todas as especialidades médicas encontraram uma aplicação para a tecnologia de videoconferência e, com o acréscimo de dispositivos médicos periféricos apropriados, como estetoscópios, otoscópios e câmeras de exame, um exame físico completo pode ser realizado a distância. Algumas aplicações de telessaúde usam uma combinação das tecnologias de armazenamento e transferência e videoconferência para permitir a revisão de imagens fixas e uma consulta interativa com pares e pacientes. Em todos os casos, as necessidades clínicas devem impulsionar a solução técnica. O preço e o desempenho da tecnologia de telessaúde melhoraram sobremodo nos últimos anos e, em muitos casos, o hardware à venda para uso geral oferece a funcionalidade necessária a custo bem menor do que os sistemas concebidos especificamente para a telessaúde. Todo o equipamento deve cumprir os padrões técnicos aceitos para garantir qualidade, flexibilidade e compatibilidade entre sistemas. Além de desfechos, a telessaúde requer uma rede de telecomunicações para facilitar o intercâmbio de informações. Embora a infraestrutura de telecomunicações em zonas urbanas tenha se desenvolvido sobremodo durante a última década, o foco primário da telessaúde tem sido servir às populações rurais e remotas, para as quais a conectividade continua a ser um desafio considerável. As necessidades de largura de banda (capacidade do canal de comunicação) variam segundo a aplicação. Quanto maior a largura de banda, mais informações podem ser enviadas em um dado período de tempo. O sistema POTS (sistema telefônico antigo simples) pode ser apropriado para a transmissão de baixos volumes de imagens radiográficas não urgentes entre duas localidades como um serviço de telerradiologia. Volumes maiores de imagens ou a necessidade de interpretação urgente exigem uma solução com maior largura de banda. De modo semelhante, uma largura de banda mais alta é essencial durante videoconferências interativas de qualidade para aplicações clínicas. Embora localidades urbanas possam escolher entre uma série de soluções viáveis como ISDN (Rede Digital de Serviços Integrados), DSL (Linhas Digitais de Assinantes), ou cabo de alta velocidade, as comunidades geograficamente remotas podem ter acesso à largura de banda necessária apenas via satélite ou outra solução wireless de alto custo. Os custos das telecomunicações para a educação rural e redes de assistência médicas são subsidiados em algumas jurisdições, e a divisão dos custos de infraestrutura com outros setores, como educação, justiça ou indústria, aumenta a viabilidade da telessaúde em uma comunidade pequena remota. A disponibilidade de soluções de telecomunicações de baixo custo é crucial para a expansão e sustentabilidade da telessaúde em muitas das áreas mais carentes,

incluindo os países em desenvolvimento, onde as redes de telefonia celular também estão mostrando uso possível em alguns aplicativos. O advento da videoconferência em IP (Protocolo da Internet) influenciou o desenho e as operações das redes de telessaúde em todos os lugares. As redes tradicionais à base de cobre exigiam conexões exclusivas, de modo que a telessaúde muitas vezes era confinada a um único local ou “sala” dentro de uma instituição de assistência médica. Com a instalação de linhas, aluguéis mensais de linhas e tarifas de longa distância associados a cada sessão, os custos de telecomunicações frequentemente respondiam por até 15 a 25% do custo total de telessaúde (2). Com os avanços da compressão de vídeos digitais, sinais compostos de áudio e vídeo podem ser transmitidos por circuitos em rede de IP típicos em uma LAN (rede de área local) dentro de um hospital, uma WAN (rede de área ampla) maior, ou rede privada. Com o acesso quase ubíquo, a telessaúde pode estar disponível no computador de mesa de qualquer médico, à beira do leito do paciente e em todas as dependências de hospitais e instituições de assistência médica primária – oferecendo acesso onde quer e sempre que serviços de assistência médica sejam prestados. Embora exista um custo fixo associado a uma rede de IP, o custo adicional associado ao uso efetivo é pequeno ou nulo. Em consequência, o custo por sessão de telessaúde declina com sua maior utilização. Além das reduções de custo a longo prazo, a convergência de voz, vídeo e dados para uma rede única permitirá que a telessaúde estabeleça uma interface com outras informações em saúde, incluindo o sistema PACS e prontuários eletrônicos. As questões envolvendo qualidade da rede, necessidades de largura de banda e segurança continuam a ser refinadas, mas a telessaúde em redes de IP estão se tornando uma opção atraente para muitos programas. Aplicativos wireless ou móveis (mHealth) estão sendo cada vez mais considerados no espectro dos aplicativos de telessaúde. Esta área emergente inclui videoconferência interativa na Web e aplicativos móveis que podem ser acessados em smartphones e tablets, bem como em outros aplicativos que conectam os pacientes com lembretes e recomendações de saúde. A escolha da tecnologia correta para a telessaúde é complicada diante dos custos declinantes de equipamento e telecomunicações, depreciação inevitável do capital e inovação técnica rápida. Os usuários clínicos do equipamento precisam participar das decisões de aquisição do equipamento, pois as necessidades clínicas e operacionais determinam as especificações técnicas diretamente; essa participação também promove a aceitação pelos usuários. Em geral, um programa de telessaúde deve adquirir o equipamento de especificação mais alta disponível para satisfazer as expectativas dos usuários ao menor custo possível. De modo semelhante, as decisões acerca da infraestrutura em telecomunicações devem ser baseadas no tamanho dos arquivos, urgência e volume de uso levando em conta as realidades fiscais e a possibilidade de verbas extras ou receitas adicionais compensarem os custos associados do capital e operação. Os programas de telessaúde também devem planejar a manutenção, o suporte e a atualização do equipamento e da rede. As relações com os fornecedores são imprescindíveis ao sucesso dos programas de telessaúde. Além das especificações de preço e tecnologia, devem-se instituir acordos apropriados dos níveis de serviços para garantir operações de alta qualidade, fidedignas e avançadas da telessaúde.

QUESTÕES REGULAMENTARES E MÉDICO-LEGAIS O dever de assistência e a responsabilidade clínica do médico no contexto de telessaúde obedecem aos mesmos princípios observados nos contatos diretos. Os padrões éticos e de qualidade que governam os clínicos não são modificados pela telessaúde. Uma documentação apropriada, incluindo o consentimento escrito, quando aplicável, deve ser mantida durante todos os encontros em telessaúde. A vantagem da telessaúde é que ela permite a prestação de assistência médica em qualquer lugar, sem o reconhecimento de fronteiras; contudo, essa distinção inerente da assistência pessoal tradicional também levanta novas questões em torno das normas e dos regulamentos relacionados com a prática da assistência médica (7) (ver também o Capítulo 9). A concessão de registro aos profissionais de saúde é tipicamente uma responsabilidade jurisdicional. Se os médicos e pacientes estão localizados em municípios ou estados diferentes, é importante determinar se o foro de responsabilidade será a localidade do paciente ou do profissional. Caso se acredite que o serviço ocorra na localidade do paciente, o médico pode precisar obter o registro adequado e o credenciamento como se estivesse trabalhando naquela localidade. Várias possibilidades para superar essas questões de registro já foram propostas, incluindo o credenciamento “universal”, um registro de finalidade especial para a telessaúde e acordos mútuos, mas ainda há a tarefa significativa de harmonizar os padrões para promover as atividades de telessaúde em várias jurisdições (8). A ausência de normas acerca do reembolso de médicos por consultas em telessaúde tem sido historicamente uma barreira significativa à adoção difusa da telessaúde. As iniciativas pioneiras de telessaúde foram muitas vezes projetos-piloto ou ensaios clínicos sediados em hospitais ou universidades, e o reembolso de médicos não era uma questão importante, pois a maioria dos médicos considerou sua participação uma iniciativa de pesquisa ou foi compensada por meio de formas de pagamento alternativas (salário ou comissão). Contudo, à medida que mais profissionais incorporam a telessaúde à prática rotineira, a compensação torna-se uma questão central. Embora muitos planos de seguro-saúde ainda exijam que os pacientes sejam atendidos pessoalmente para que um médico possa cobrar, outros criaram códigos de cobrança específicos para os serviços de telessaúde; porém, com frequência há limitações significativas relacionadas com a localização geográfica, instituições específicas, números e tipos de serviços e categoria profissional. O sistema de saúde canadense, de administração pública, também é inconsistente, com alguns municípios permitindo o reembolso direto pelos serviços de telessaúde e outros não. Há um

progresso lento no tocante à expansão do reembolso em telessaúde, mas as organizações de assistência médica devem determinar as normas de sua jurisdição acerca do pagamento antes de implementar serviços de telessaúde. Todos os médicos que oferecem consultas de telessaúde devem certificar-se com suas seguradoras de que a telessaúde esteja incluída dentro de suas apólices de seguro contra erro médico. Até o presente, houve muito poucos casos de litígio associados à telessaúde, mas há algumas questões específicas que têm de ser consideradas. Nem todas as consultas são apropriadas à telessaúde. Os profissionais precisam utilizar seu melhor discernimento clínico para determinar se os serviços podem ser prestados de maneira segura e efetiva por meio da telessaúde. Ademais, é crucial estabelecer um procedimento de backup para garantir que os pacientes recebam assistência apropriada e tempestiva no evento de uma falha técnica. Os profissionais podem necessitar de treinamento especializado e experiência para a telessaúde e demonstrar competência tecnológica aceitável antes de oferecer serviços em telessaúde. Protocolos clínicos e diretrizes específicos podem ser necessários para garantir aplicações da telessaúde coerentes e de alta qualidade em determinadas situações. Em todos os momentos, os serviços de telessaúde precisam aderir aos padrões de assistência profissionais e de garantia básica de qualidade (8). A privacidade das informações pessoais relacionadas com o uso da TIC em saúde tem sido uma questão de importância crescente ao longo da última década. As preocupações em torno do uso da tecnologia para investigar tudo, desde os serviços de assistência médica até os hábitos de consumo, suscitaram o desenvolvimento de normas para regular a proteção da privacidade individual. Os padrões para manter a privacidade das informações em saúde no contexto da telessaúde não diferem daqueles do contato direto; contudo, a introdução da tecnologia amplia as considerações sobre privacidade e segurança (9). Além de preservar a privacidade por meio de medidas mais tradicionais como um ambiente físico e processos organizacionais delimitados, a assistência em telessaúde requer atenção à segurança dos dados durante a transmissão e, em alguns casos, o armazenamento. A garantia da segurança em um ambiente tecnológico em contínua evolução requer uma atitude proativa e progressiva (10). A garantia do sigilo no contexto de telessaúde pode ser mais desafiadora, dados os riscos em potencial de interceptação, possibilidade de gravação em vídeo permanente e pessoas adicionais envolvidas em cada sessão de assistência. Isto é complicado pela variedade do equipamento e complexidade da transmissão de imagens entre duas localidades (10). À medida que a telessaúde evolui das aplicações isoladas em uma única sala para integração às áreas de assistência direta de pacientes, como a unidade de terapia intensiva neonatal (UTI neonatal), a complexidade da tarefa de garantir a privacidade aumenta.

ECONOMIA E AVALIAÇÃO DA TELESSAÚDE O volume de literatura científica relacionada com a aplicação de telessaúde tem crescido constantemente nos últimos 40 anos. Enquanto a utilização da telessaúde continua a crescer internacionalmente e o volume de literatura científica cresce, continuam a existir alguns estudos conclusivos que demonstram a eficácia da telessaúde e seus impactos econômicos. Várias revisões recentes da literatura examinaram o estado atual do conhecimento de pesquisa relacionada com a telessaúde, e a maioria concluiu que embora a telessaúde seja promissora, as pesquisas e a avaliação da telessaúde ainda precisam amadurecer, com poucos estudos científicos conclusivos realizados até o presente. As revisões concluídas identificaram poucos estudos que satisfazem os critérios para inclusão, variando desde 7 quando se exigiu um estudo controlado randomizado a 50 quando os critérios de inclusão foram ampliados a fim de incluir qualquer design controlado (11,12). Os estudos mais fortes que examinaram o impacto clínico demonstraram a validade das iniciativas em teleassistência domiciliar, tratamento de doenças crônicas, psiquiatria, dermatologia, cardiologia, telerradiologia, transmissão de imagens digitais para um parecer neurocirúrgico e transmissão de imagens ecocardiográficas (11-15). Ao mesmo tempo que a telessaúde é frequentemente identificada como um meio de redução de custos, a literatura nesta área permanece dividida. Os indicadores econômicos para a telessaúde incluem custos relacionados com a viagem e o tempo de viagem para os pacientes e profissionais; transporte de pacientes; equipamento e telecomunicações; transferência da assistência de centros maiores; e recrutamento e retenção relacionados com acesso à educação continuada. Em uma revisão de 2009, Davalos et al. (16) não encontraram evidências na literatura demonstrando o impacto econômico da telessaúde. A mais recente análise concluída no Canadá estimou uma redução de custo para o sistema de saúde (além das economias pessoais dos pacientes) de aproximadamente US$ 55 milhões por ano atribuíveis ao uso da telessaúde (17). Essa discrepância pode estar relacionada às medidas usadas; uma revisão sistemática anterior dos estudos da relação de custo/benefício em telemedicina de 1966 a 2000 encontrou 612 artigos que incluíram alguma análise econômica; a maioria dos quais foi considerada de pequena escala ou a curto prazo, com análise econômica deficiente e validade externa limitada (18). Apenas 55 incluíram dados sobre custos, dos quais 24 satisfizeram os requisitos para uma revisão completa. Em neonatologia, Armfield et al. (19), na Austrália, demonstraram um importante benefício econômico, além do valor clínico, em utilizar a telemedicina para substituir a consulta por telefone pela consulta neonatal aguda entre os hospitais remotos e terciários, com a maioria do custo-benefício resultante da redução de transferências de recém-nascidos (RNs). Embora as revisões realizadas até o momento tenham demonstrado que a telessaúde é exequível, as pesquisas em telessaúde ainda não incluíram estudos randomizados em grande escala (11). Um desafio adicional na avaliação da telessaúde é definir se a assistência com contato direto é, de fato, o padrão-ouro com o qual toda prestação inovadora de serviços deve ser comparada (11). À medida que a telessaúde desloca-se para um modelo mais integrado, os métodos de avaliação também precisam utilizar uma abordagem integrada e sistêmica em vez de dedicar-se a indicadores limitados para medir o impacto da tecnologia. O

potencial de aumento do acesso à assistência médica resultante das aplicações de telessaúde pode proporcionar benefícios sistêmicos a longo prazo que não são facilmente capturados em um único estudo. Uma revisão que examinou o impacto socioeconômico de várias aplicações de telessaúde constatou benefícios para os pacientes, os profissionais de saúde e o sistema de saúde (1).

APLICAÇÕES DA TELESSAÚDE EM NEONATOLOGIA Em 1970, a regionalização da assistência perinatal-neonatal foi preconizada após a observação de que a taxa de mortalidade neonatal era mais alta nos hospitais onde havia poucos RNs em comparação com os grandes hospitais com unidades de referência neonatais. Além disso, desde essa época, a assistência do RN enfermo tornou-se cada vez mais dependente de tecnologia, o que constitui uma justificativa adicional para a regionalização da assistência neonatal. Isto resultou no deslocamento de famílias durante gestações complicadas, acesso limitado a recursos especializados para RNs enfermos e dificuldades na garantia de acesso a recursos de acompanhamento. Nesse mesmo período, os avanços tecnológicos resultaram na capacidade de prestar assistência médica com eficácia a distância. Os profissionais da medicina neonatal-perinatal precisam aproveitar essa tecnologia e incorporá-la nos cuidados diários. Os serviços de teleconsulta (tanto emergentes como eletivos), a televisitação para famílias e a assistência médica de suporte às instituições de nível II após a transferência de uma unidade de nível III devem ser parte da prestação de cuidados de saúde neonatal. Esta seção demonstra como a telessaúde tem sido usada efetivamente ao longo do continuum perinatal-neonatal, tanto para prestação de assistência quanto para o treinamento de profissionais de saúde.

Pré-parto A telessaúde tem sido utilizada com sucesso em uma série de aplicações pré-natais, incluindo o aconselhamento genético e a teleultrassonografia. Em Queensland, Austrália, uma conexão semanal, criada em 1997, permite que especialistas em medicina materno-fetal instruam a pessoa que faz o exame de imagem na localidade das pacientes enquanto visualizam a ultrassonografia fetal em tempo real. Ao fim do exame, o especialista aconselha os pais acerca do diagnóstico, prognóstico e manejo e prepara um laudo para o médico assistente. Além de aumentar o acesso das pacientes ao especialista, a comunicação entre os dois hospitais é aprimorada, a consulta pode ser interdisciplinar, e a transferência de conhecimento entre os profissionais de saúde é facilitada. Uma revisão do programa detectou apenas um diagnóstico fetal omitido dentre 120 casos, e as pacientes estavam muito satisfeitas com o processo de consultoria. A interação em tempo real é considerada um componente fundamental do sucesso desse projeto (20,21). Uma limitação para o uso corrente dessa tecnologia é a disponibilidade de um ultrassonografista no local remoto. Conforme avança a robótica, o uso de um robô para realizar a ultrassonografia remotamente pode se tornar viável.

Neonatal Os profissionais de saúde que assistem neonatos sabem que uma gravidez de baixo risco pode resultar em uma situação de alto risco para o RN em 2 a 4% dos partos. Ademais, RNs que a princípio parecem bem podem deteriorar rapidamente, em particular por sepse, problemas respiratórios e cardiopatias congênitas. O acesso oportuno a especialistas em assistência neonatal pode ser problemático para instituições de saúde remotas e isoladas. Em 2002, em Manitoba, Canadá, uma conexão de telessaúde foi estabelecida entre uma UTI neonatal terciária e uma enfermaria para RNs em um hospital geral a 760 km norte da UTI neonatal. Os médicos no local remoto podiam solicitar à UTI neonatal de referência um parecer de emergência acerca do tratamento e estabilização. Nesse sistema integrado, as equipes remotas e de referência puderam operar o equipamento e necessitaram de suporte técnico apenas quando surgiram problemas. Com o apoio do MBTelehealth, a UTI neonatal agora pode ser conectada a seis centros que realizam partos de RNs em Manitoba e em duas regiões a noroeste de Ontário. Há um leito virtual na UTI neonatal, que permite a integração completa com padrões de fluxo de trabalho e também a interação multidisciplinar. A resolução de imagem é alta. A interoperabilidade dos sistemas permite que os profissionais de assistência médica da UTI neonatal operem a câmara remota, garantindo assim que os membros da equipe remota não se distraiam do atendimento ao RN. Em algumas situações, um dos pais está presente no local remoto. A interação da equipe de profissionais da UTI neonatal, que frequentemente inclui não só o neonatologista, mas também enfermeiros e fisioterapeutas respiratórios, e o médico encaminhador e o pessoal de enfermagem, não apenas fornece o cuidado clínico, como um canal para educação continuada na assistência neonatal; importante observar que os pais sentem-se confortados pela pronta disponibilidade de um especialista para seus RNs. Essa conexão também permitiu aos pais e a outros familiares a “visitação” aos neonatos no local remoto e participação das decisões terapêuticas quando eles não puderem viajar para a UTI neonatal. Sabemos que a tecnologia não vai substituir a necessidade de unidades neonatais, mas ela permite a melhoria do acesso à assistência médica e, além disso, proporciona uma oportunidade para a educação, o que aumenta a confiança daqueles prestadores de cuidados de saúde relativamente isolados. A equipe de profissionais da UTI neonatal precisa continuar a incorporar outras aplicações a fim de aprimorar a assistência médica neonatal. Yager et al. (22) constataram que a telemedicina também foi uma ferramenta viável para permitir que a equipe médica de sobreaviso prestasse apoio à equipe no leito hospitalar (residentes) de casa durante a madrugada, evitando a necessidade de a equipe ir ao local para fornecer suporte. Para além do apoio já disponível através do telefone, a equipe poderia fazer uma avaliação mais abrangente para confirmar as avaliações do

fellow, comunicar-se de forma mais eficaz com o paciente/pais e realizar ensino em equipe e comunicações. A telessaúde também tem demonstrado resultados promissores como um instrumento de apoio para os departamentos de emergência distantes no manejo de trauma moderado na população geral de pacientes com o uso da telessaúde resultando na diminuição do tempo de alta e diminuição do uso de transporte sem qualquer impacto negativo nos desfechos do paciente (23).

Telecardiologia A ecocardiografia digital possibilitou a transmissão de ecocardiogramas de localidades remotas para cardiologistas pediátricos, tanto por meio de armazenamento e transferência como a transmissão sincrônica em tempo real. A transmissão em tempo real permite contato ao vivo contínuo entre o cardiologista, o ultrassonografista e outros profissionais de saúde, e também familiares na localidade remota. Embora esta tecnologia seja usada para todas as faixas etários, Finley et al. (24) descobriram que 51% dos exames de urgência foram para RNs. Webb et al. (25), em um estudo multicêntrico de neonatos com menos de 6 semanas de idade, no qual um cardiologista pediátrico foi consultado para “suspeita de CC”, demonstraram que os pacientes submetidos a consulta de telecardiologia apresentam menor probabilidade de serem transferidos e menor probabilidade de receberem suporte inotrópico, sem diferenças na mortalidade. Além do diagnóstico, a utilização da videoconferência interativa permite a discussão do caso e a revisão do ecocardiograma entre a localidade de referência e equipes cirúrgicas remotas de neonatos que serão transferidos para um centro de cirurgia cardíaca. As famílias podem participar desse processo, aumentando sua confiança na assistência do RN. Com larguras de banda apropriadas, as imagens têm qualidade clínica. Idealmente, o ultrassonografista na localidade remota deve ter experiência em cardiologia pediátrica para garantir que os diagnósticos mais difíceis, como retorno venoso pulmonar anômalo total e coarctação da aorta, não passem despercebidos (26-28). Embora em muitas situações o RN ainda tenha de ser transportado para o centro terciário, com a telecardiologia, alguns transportes são evitados ou realizados de maneira mais eletiva e decisões terapêuticas mais apropriadas são tomadas.

Telefototriagem da retina A retinopatia da prematuridade (RDP) é uma complicação de RNs prematuros de baixo peso, sendo que cerca de 65% dos RNs com menos de 1.300 g ao nascimento e até 80% daqueles com menos de 1.000 g a apresentam. Uma revisão recente estimou que em 2010, no mundo todo, a RDP ocorreu em uma estimativa de 185.000 RNs prematuros sobreviventes com 53.000 progredindo para comprometimento visual (29). A maioria das diretrizes sugere que RNs prematuros com menos de 32 semanas de gestação devem passar por uma triagem; o “padrão-ouro” para triagem é oftalmoscopia indireta realizada por um oftalmologista pediátrico com experiência em manejo de RDP. Esses especialistas são escassos, e dada a diversidade geográfica das UTIN dos níveis II e III, a obtenção desse serviço é difícil. Esses RNs precisam realizar uma triagem da retina com frequência, especialmente assim que a RDP for diagnosticada, caso se pretenda evitar a cegueira. A tecnologia de telessaúde, utilizando uma câmera retiniana digital equipada com lente para RDP, tem sido investigada como método alternativo para triagem da retina. O sistema de câmera fornece uma vista imediata em ângulo aberto de 130° e também produz uma imagem em tempo real no monitor do computador (Figura 7.1), que então é armazenada, descomprimida, em um videodisco digital (Figura 7.1). Dois estudos concluíram que a sensibilidade foi insuficiente para sua recomendação como recurso de triagem da RDP (30,31). No entanto, Schwartz et al. (32) sugeriram que essa estratégia de telemedicina pode ser útil para a avaliação da necessidade de um RN precisar da atenção urgente de um médico capaz de avaliar e tratar a RDP liminar. Ells et al. (33) posteriormente adotaram uma abordagem pragmática: em vez de usar essa tecnologia para diferenciar entre as fases 1 e 2 da RDP, ela teve como foco a questão de saber se essa tecnologia poderia identificar aqueles olhos que necessitavam de tratamento, isto é, RDP que merecia encaminhamento. Ao usar essa abordagem, a fotografia digital teve uma sensibilidade de 100% e especificidade de 96% na detecção da RDP que merecia encaminhamento. Um estudo recente multicêntrico financiado pelo National Eye Institute (34) forneceu mais um forte apoio à utilização de um sistema de telemedicina para detectar RDP que merece encaminhamento e fornece evidências para o uso de um gerador de imagem não médico qualificado para detectar RDP que merece encaminhamento em lactentes de risco. Conforme os programas de formação são desenvolvidos e a equipe torna-se certificada, o uso da fotografia digital da retina irá se tornar um complemento útil para hospitais em países desenvolvidos que fornecem assistência médica de nível II, bem como para hospitais em países em desenvolvimento. O principal objetivo do estudo e-RDP (35) foi determinar a especificidade e a sensibilidade de detecção de RDP que merece encaminhamento por leitores qualificados de conjuntos de imagens obtidos por geradores de imagem de retina certificados (incluindo não médicos) quando comparados ao exame oftalmológico indireto do olho por um oftalmologista com experiência em exame RDP. Este estudo bem delineado nos fornece insight sobre o futuro potencial da triagem de RDP.

Televisitação A televisitação é mais bem descrita como um transporte virtual da família do paciente à beira do leito. Ela pode promover uma conexão com o lar do RN antes e após a alta do RN. A videoconferência interativa fornece um elo entre a mãe e sua família. Gray et al. (36) desenvolveram uma solução baseada na Internet concebida para reduzir os custos da assistência, bem como oferecer suporte médico, orientação e apoio emocional às famílias de neonatos de muito baixo peso na UTI neonatal. As famílias podem ter acesso à UTI neonatal a qualquer momento para obter informações sobre seus bebês, bem como informações educacionais e

esclarecimentos sobre as experiências de outras famílias. Outro aspecto incorporado, que talvez seja o mais atraente para as famílias, foi a possibilidade de videoconferência interativa. Os pais podem ver o RN e receber informações e apoio da equipe quando eles não podem visitar a unidade. Em um pequeno estudo randomizado sobre essa tecnologia, a estadia hospitalar foi mais curta e as famílias demonstraram maior satisfação com a assistência recebida. O sistema requer a instalação de um computador de fácil utilização no lar. Como o acesso à Internet foi adotado mais rapidamente do que qualquer outro avanço tecnológico na história, o uso dessa tecnologia como meio de prestar assistência centrada na família deve ser expandido. Com o tempo de permanência na UTI neonatal para alguns neonatos variando de semanas a meses, a importância das visitas virtuais à beira do leito por membros da família, especialmente os provenientes de comunidades remotas, não pode ser exagerada.

Figura 7.1 Telefototriagem retiniana do olho direito para RDP realizada na UTI neonatal por meio da RetCam. Esquerda: retina normal; Direita: RDP em estágio 3 na zona 2 com doença adicional (pré-tratamento). A: Aumento da tortuosidade e dilatação dos vasos da retina no disco óptico. B: Fóvea. C: Retina periférica avascular. D: Aumento da ramificação vascular posterior à crista. E: A RDP em estágio 3 na linha de demarcação entre a retina avascular e vascular. (Cortesia Dr. Ian Clark.) (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Teleassistência domiciliar A teleassistência domiciliar é uma aplicação crescente com potencial considerável para apoiar a neonatologia. Suas aplicações conectam os pacientes em seu ambiente domiciliar com profissionais no hospital ou na comunidade, além de permitirem monitoramento contínuo dos sinais vitais e, quando indicado, contato de videoconferência em horário programado ou urgente. As revisões dessas aplicações em populações não neonatais demonstraram melhor controle de enfermidades crônicas, como diabetes melito e insuficiência cardíaca crônica, bem como altos níveis de satisfação dos pacientes (1,13). Na neonatologia, a teleassistência domiciliar serve de apoio para os pais após a alta, um momento em que as famílias podem se sentir inadequadas e hesitantes ou terem dificuldade no acesso a assistência. Morgan et al. (37) demonstraram com sucesso a aceitabilidade da teleassistência domiciliar para acompanhamento pós-alta a pacientes com cardiopatia congênita grave. A teleassistência domiciliar pode incluir monitoramento regular dos sinais vitais bem como videoconferência para avaliar a cor e o estado respiratório em enfermidades como cardiopatias congênitas ou displasia broncopulmonar. As aplicações da telessaúde após a alta podem incluir maior acesso a uma ampla gama de disciplinas e sistemas de apoio, como avaliações do desenvolvimento subsequente, avaliações da alimentação, terapia fonoaudiológica, aconselhamento genético e muitos outros. Para os RNs com questões de saúde ativas, a telessaúde também oferece acesso à educação dos pacientes e apoio às famílias em localidades rurais, que podem não ter acesso regular a outras famílias com um RN portador de enfermidade crônica. A telessaúde pode fornecer apoio fundamental aos RNs em sua transição para fora do ambiente institucional, o que pode facilitar a alta antecipada e melhora do prognóstico dos pacientes.

Educação continuada A educação dos profissionais de saúde envolvidos na assistência neonatal é crucial para maximizar o potencial da telessaúde de aperfeiçoar a assistência neonatal. A educação continuada é um desafio, particularmente para os profissionais que trabalham em um local distante de centros terciários. Recomenda-se que todas as maternidades devem ter um indivíduo certificado no Programa de Reanimação Neonatal presente no momento do parto. Além da certificação inicial, a renovação do certificado é exigida a cada 2 anos. Cronin et al. (38) demonstraram que a instrução por meio de videoconferência interativa, incluindo a verificação das habilidades práticas, pode ser realizada de maneira satisfatória. Da mesma forma, Loewen et al. (39) demonstraram que o programa de estabilização neonatal, S.T.A.B.L.E. (açúcar [sugar], temperatura [temperature], vias respiratórias [artificial bything], pressão arterial [blood pressure], trabalho de laboratório [lab work] e suporte emocional [emotional support]), pode ser realizado de forma eficaz. Em um estudo de 56 profissionais de saúde randomizados para receber o programa ao vivo ou por

videoconferência, ambos os grupos, com escores pré-teste semelhantes, tiveram um aumento semelhante, porém significativo nos seus escores pós-teste. No Canadá, os programas de Bolsas Neonatal-Perinatal reúnem-se praticamente todo mês para uma sessão acadêmica; essas sessões são extremamente interativas e incluem discussões sobre casos clínicos raros, bem como apresentações de tecnologias de ponta por peritos da faculdade.

ETAPAS PRÁTICAS NO ESTABELECIMENTO DA TELESSAÚDE À medida que a telessaúde evolui de projetos-piloto para redes operacionais, muitas lições têm sido aprendidas e firmou-se algum consenso sobre os fatores críticos para o sucesso. Esta experiência básica oferece um arcabouço para o desenvolvimento de novos serviços ou programas de telessaúde.

Avaliação das necessidades A experiência provou que o tempo e os recursos despendidos na avaliação das necessidades resultam na capacidade de conceber sistemas que de fato satisfaçam as exigências dos usuários. O processo de avaliação das necessidades inclui a obtenção de informações e ideias de muitos grupos envolvidos na prestação dos serviços de saúde para determinar metas, objetivos e prioridades da telessaúde. As necessidades clínicas identificadas orientarão as metas do programa de telessaúde e o desenho do sistema. O recrutamento precoce da equipe clínica e a promoção do investimento garantirão que as necessidades clínicas permanecerão o foco primário dos programas de telessaúde e desencadearão a mudança no processo assistencial necessária para integrar a telessaúde no fluxo de trabalho clínico. A avaliação bem estruturada das necessidades de telessaúde não apenas define a direção clínica de uma aplicação em potencial ou rede, como também identifica as estratégias para resolver questões que poderiam acrescentar retardos e aumentar os custos da implementação da telessaúde.

Avaliação da capacidade Antes do investimento em telessaúde, há uma clara necessidade de determinar a “capacidade para telessaúde” das comunidades e organizações a fim de reduzir o risco de fracasso e perdas de tempo, dinheiro e esforços. Embora haja uma exigência fundamental de largura de banda suficiente para permitir a telessaúde, fatores organizacionais não técnicos são igualmente importantes para a implementação bem-sucedida da telessaúde. A percepção da necessidade e a capacidade e disposição dos usuários para adaptar-se às mudanças associadas à introdução da telessaúde podem ter enorme impacto sobre a adoção e utilização do programa. O sucesso da telessaúde depende da seleção das comunidades, organizações e programas que conheçam a telessaúde e seus benefícios, tenham uma necessidade genuína e dedicação à telessaúde e possam oferecer ou adquirir a capacidade para manter e aprimorar a telessaúde após a implementação.

Plano comercial de telessaúde Para empregar e desenvolver um programa de telessaúde com sucesso, é importante definir um plano comercial. Este serve como guia para a organização e como instrumento de comunicações para os acionistas e financiadores externos. O plano deve ser gerado em colaboração com uma série de profissionais e repensado frequentemente em resposta a alterações do ambiente. O plano deve descrever plenamente a oportunidade, os produtos e os serviços de telessaúde a serem prestados; a estrutura organizacional; os requisitos operacionais e técnicos; o plano de implementação; a estratégia de divulgação e desenvolvimento do negócio; e a análise financeira. Há uma pressão aumentada para que os programas de telessaúde tornem-se empreendimentos comerciais viáveis. Até mesmo em sistemas de saúde com financiamento público, espera-se que a telessaúde dê retorno sobre o investimento por meio de redução dos custos e melhora dos resultados da assistência. O objetivo da análise financeira é definir as fontes em potencial de custeio/receitas, despesas (de capital e operacionais) e recuperação dos custos, bem como identificar e mitigar o risco financeiro. As projeções devem englobar cenários otimistas, realistas e pessimistas a partir de um conjunto de suposições alternativas relacionadas com o crescimento e utilização da rede de telessaúde, custo das operações, recuperação de custos e fontes de custeio/receitas. A atenção meticulosa à sustentabilidade a longo prazo é crucial desde o início. Várias das referências citadas fornecem diretrizes para o desenvolvimento de um plano comercial de telessaúde (2,40).

Manejo do programa As iniciativas bem-sucedidas em telessaúde são construídas a partir de uma infraestrutura operacional robusta que garanta a prestação eficiente de serviços de telessaúde diariamente. Além da necessidade óbvia de treinamento técnico e suporte aos usuários, existem muitas outras funções essenciais ao manejo efetivo do programa, como organização de horários, desenvolvimento de normas e padrões, desenho de fluxogramas e processos, divulgação e comunicações, pesquisas e avaliação e manejo financeiro. A liderança clínica estratégica também é essencial para garantir a participação de profissionais clínicos fundamentais, validar as aplicações clínicas da telessaúde e desenvolver padrões clínicos e estratégias de manejo dos riscos. A compreensão dessas funções e das habilidades e competências relacionadas permite que um programa de telessaúde implemente uma estrutura organizacional apropriada e um plano de recursos humanos para apoiar as operações. O modelo organizacional ideal também será determinado pelo grau de integração da telessaúde nas estruturas e funções organizacionais existentes.

Avaliação e plano de garantia de qualidade A avaliação e a garantia de qualidade são vitais para o sucesso das atividades de telessaúde. Até o presente, a avaliação da telessaúde tem se concentrado na acurácia e fidedignidade técnicas, qualidade e eficácia diagnósticas, impacto na assistência clínica, satisfação dos usuários e impacto sobre os custos dos serviços ou programa (10,11). Ainda há uma grande necessidade de padronização dos instrumentos de avaliação, medidas e indicadores-chave para analisar o impacto da telessaúde sobre o custo, a qualidade e a acessibilidade da assistência. Um plano de avaliação efetivo fornecerá evidências às agências de financiamento, administradores do sistema de saúde, profissionais e pacientes e contribuirá sobremodo para o desenvolvimento estratégico e a sustentabilidade de um programa de telessaúde. As organizações de assistência de saúde, incluindo os programas de telessaúde, estão adotando um foco na melhora da qualidade em resposta às fortes demandas de responsabilidade, maiores expectativas dos consumidores, limitações de recursos e alterações fundamentais nos modelos de prestação de serviços de saúde (41). Há também um foco crescente no conceito de segurança do paciente em vários setores que usam sistemas de informação, e este também está ganhando espaço no campo da saúde. O foco é no avanço das práticas de segurança em todo o ciclo de vida da solução, desde o desenvolvimento do software à implementação e às operações em andamento para evitar tanto quanto possível os riscos não intencionais com o uso da tecnologia por meio de processos controlados e gerenciados. Um exemplo disso no Canadá é o recente lançamento das eSafety Guidelines definidas pela COACH: Canada’s Health Informatics Association (42). Instrumentos de administração como o balanced scorecard estão sendo cada vez mais adaptados ao sistema de saúde para orientar a avaliação contínua e as iniciativas de melhora da qualidade e podem ser ajustados para incluir a telessaúde e outras TIC (43-46). Seja qual for a abordagem escolhida, os serviços de telessaúde devem ser monitorados continuamente por meio de um processo de garantia de qualidade que permita mudanças rápidas e sensíveis na execução e a manutenção de práticas de qualidade. Quando possível, os processos de avaliação e garantia de qualidade devem ser alinhados com iniciativas organizacionais ou do programa mais amplas.

IMPLICAÇÕES PARA O FUTURO A introdução da TIC avançada está modificando intrinsecamente a forma como a medicina é praticada. Com o advento dos sistemas de informação em saúde, ferramentas de suporte às decisões clínicas e aprendizado online, os profissionais médicos estão recebendo ferramentas para manter uma prática de alta qualidade e baseada em evidências. A telessaúde e o prontuário eletrônico permitem acesso aos serviços de assistência médica e informações oriundos de diferentes localidades e profissionais e garantem a continuidade da assistência, removendo as tradicionais fronteiras organizacionais e construindo fundações para a prestação de serviços integrados. Essas tecnologias estão transformando o modo como os profissionais de saúde e os pacientes interagem com o sistema de saúde. As tecnologias baseadas em IP oferecem a convergência de dados com imagens, vídeo e voz em um ambiente rico em mídia. As soluções de rede wireless oferecerão acesso móvel ao sistema de saúde e a essas tecnologias adjuvantes. Drotar et al. (47) identificaram diversas questões fundamentais que devem ser consideradas ao se introduzirem tecnologias no cuidado de crianças e adolescentes. Pode ser desanimador para os médicos compreender a variedade de considerações e identificar as práticas recomendadas para a integração da telessaúde em sua prática. No passado, os prestadores de assistência médica, que foram os primeiros a adotar a tecnologia, precisaram olhar para outros setores para incorporar a tecnologia em seu fluxo de trabalho. Felizmente, esse não é mais o caso, visto que hoje existe um corpo crescente de conhecimento acadêmico e experimental. Os médicos que estão entrando no campo são incentivados a colaborar com associações locais relevantes com foco em telemedicina e/ou informática da saúde. Eles fornecem muitos conhecimentos sobre as tendências atuais e emergentes, bem como oportunidades para interagir com colegas que enfrentam desafios de prática semelhantes. Os exemplos incluem a American Telemedicine Association ou HIMSS nos EUA, COACH: Canada’s Health Informatics Association, Australasian Telehealth Society e outros grupos semelhantes existentes na maior parte do mundo desenvolvido e em desenvolvimento (2,48,49). A telessaúde trata das relações e dos processos que permitem a prestação virtual de serviços de assistência médica – não apenas de tecnologia. Os limites à expansão da telessaúde têm menos a ver com acesso a largura de banda e custos de equipamento do que com fatores humanos. As iniciativas de telessaúde precisam ter o tempo e os recursos necessários alocados para não apenas encontrar a solução técnica, como também redesenhar o processo e modificar a organização de modo a incentivar a adoção mais difusa da telessaúde. A menos que os profissionais envolvidos nos programas de telessaúde desenvolvam suas habilidades e expertise nessas áreas, os programas correrão o risco de ter uma aceitação limitada pelos usuários e baixa utilização da rede. Com os custos relativamente altos da implementação e operações, uma baixa utilização ameaça a sustentabilidade de qualquer programa de telessaúde. A neonatologia já foi acusada de dedicar-se à “alta tecnologia”. A telessaúde também é vista por alguns como mais uma aplicação da tecnologia. Em última análise, o objetivo fundamental de ambas permanece vinculado à assistência de pacientes e à consecução dos melhores desfechos possíveis para estes. A telessaúde aumenta o acesso à assistência médica, o que significa acesso ao parecer de especialistas para o RN; aumenta o acesso à educação de profissionais de saúde na assistência neonatal; e facilita o envolvimento da família com o RN a distância. As aplicações da telessaúde em neonatologia variam desde serviços de assistência domiciliar com pouca tecnologia até a terapia intensiva e comunicações wireless durante transporte, que exigem alta tecnologia. Para ambos, o objetivo final é o mesmo: fornecer um melhor atendimento ao paciente. Para atingir esse objetivo,

independentemente da solução técnica escolhida, é essencial garantir aceitação e confiança dos usuários, bem como simplificar o processo de telessaúde para facilitar sua integração no local de trabalho. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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METAS DA MEDICINA NEONATAL-PERINATAL A primeira parte deste capítulo discute as metas gerais e as prioridades morais da medicina neonatal-perinatal (MNP) em relação aos pacientes e à sociedade em países desenvolvidos e em desenvolvimento. Na segunda parte, algumas questões éticas específicas, que surgem frequentemente na tomada de decisões clínicas no período neonatal, são revisadas. A medicina é uma profissão orientada para metas. Poder-se-ia argumentar que a cura é a única e primordial meta da medicina. Essa visão não é convincente, porque algumas metas válidas da medicina (p.ex., prevenção) não podem ser embutidas na cura. A prática da MNP ilustra que a medicina possui metas múltiplas, complexas e, às vezes, conflitantes: • • •

Salvar vidas e curar doenças Aliviar a dor, o sofrimento e a incapacidade Reabilitar e restaurar a função

• •

Prevenir doenças Melhorar a qualidade da vida e da morte

•

Buscar novos conhecimentos.

QUESTÕES SOCIAIS E PROFISSIONAIS A medicina deve prestar contas à sociedade e à comunidade internacional. Críticos podem argumentar, de modo legítimo, que a medicina e as políticas públicas norte-americanas negligenciaram a prevenção primária e promoveram o imperativo tecnológico. Para rebater essas críticas, as prioridades morais dos especialistas em MNP precisam incluir a defesa da assistência pré-natal abrangente, a melhora da nutrição, a prevenção do parto prematuro, o apoio apropriado às famílias e serviços de acompanhamento para o recém-nascido (RN) após a alta. Nos EUA, a MNP também faz parte de uma comunidade global de ciência, medicina e extensão humanitária. As prioridades morais do campo devem abranger o compromisso com a saúde infantil global. Os países onde RNs correm risco mais alto de morte ou incapacidade vitalícia podem se beneficiar da transferência de conhecimento e tecnologia, por exemplo, suplementação materna de ácido fólico, prevenção da transmissão do HIV, profilaxia com vitamina K, profilaxia ocular da gonorreia e prevenção do tétano neonatal. Para os EUA, os dados epidemiológicos (ver também Capítulo 1) destacam questões morais que dizem respeito a política pública, financiamento do programa e orientações profissionais: • •

Aumento das taxas de parto prematuro, especialmente nas 32a a 36a semanas de gestação Diferenças significativas nas taxas de prematuridade para diferentes grupos raciais e étnicos

• •

Uso crescente de tecnologias de reprodução assistida, levando ao aumento da gestação múltipla e do parto prematuro Taxas significativamente maiores de prematuridade e de mortalidade em comparação com outros países industrializados

• •

Seguro de saúde inexistente ou inadequado para mulheres em idade fértil Acesso reduzido ao planejamento familiar e aos cuidados pré e pós-natal em comparação com outros países industrializados.

Os indivíduos inférteis que desejam ter um filho genético enfrentam sofrimento psicológico e espiritual. Os tratamentos de infertilidade permitiram que literalmente milhões de mulheres que antes não teriam conseguido conceber, tivessem filhos. No entanto, existem custos elevados, riscos e danos potenciais associados a esses tratamentos. Até o presente, a confiança na autorregulação profissional não tem sido efetiva na redução da gravidez multifetal nos EUA. Atualmente, debate-se se controles sociais de tratamentos e pesquisas da infertilidade são pertinentes para uma sociedade pluralista que valoriza fortemente a liberdade reprodutiva. Segundo Buchanan, propomos que em uma democracia pluralista, a relação entre a sociedade e a medicina deva ser compreendida como um contrato ou pacto autocorretivo (1). Em vez de basear-se em um valor supremo facilmente capturado pela ideologia, o contrato reflete uma comunidade de valores. Tais valores governam as metas complexas da medicina e os interesses da sociedade na área da saúde. Uma comunidade tem um foco primário de lealdade. Nessa sociedade, o valor prevalecente é fidelidade aos pacientes ou lealdade ao paciente em questão. Por meio de princípios processuais corretos, a medicina centrada no paciente não é incongruente com a percepção do paciente em uma população com necessidades de uma oferta finita de recursos de assistência médica comunitária (2). Dentro dos limites da fidelidade aos pacientes e seus direitos, os médicos devem promover o bem-estar de muitos, promover a justiça no acesso e na distribuição dos recursos e ser eficientes e

efetivos em suas práticas. Os médicos nessa sociedade também são membros de uma comunidade científica com altos padrões de evidências na prática da medicina. Orientada por esses valores, a sociedade concede à profissão um lugar privilegiado, permite que seus membros recebam altos salários e subsidia seu treinamento. Em retorno, a sociedade espera que os benefícios finais à saúde advindos da perseguição das metas da medicina sobrepujem os custos finais. Ao longo dos últimos quinze a vinte anos, houve um aumento dramático do número de unidades de terapia intensiva neonatal (UTI neonatal) nos EUA. As UTIs neonatais são frequentemente importantes centros de lucro para um hospital e em uma instituição acadêmica; os rendimentos provenientes da UTI neonatal podem ser uma fonte importante de rendimento para todo o Departamento de Pediatria. No entanto, o investimento crescente na assistência perinatal-neonatal não produziu aumentos proporcionais da sobrevida bruta de RNs nem redução do baixo peso ao nascer.

ÉTICA E DELIBERAÇÃO MORAL A ética é um corpo de conhecimento prático composto de princípios e valores, juízos sobre casos e normas e crenças e teorias acerca do mundo e das pessoas (3). O conceito de John Dewey da principal finalidade da ética é a integração das crenças sobre o mundo com as crenças sobre os valores e finalidades que devem dirigir a conduta humana (4). A tomada de decisões por lactentes e crianças deve seguir os mesmos métodos gerais adotados para os pacientes incompetentes para tomar decisões. Fazer avaliações em novas situações pode levar a mudanças nas crenças e práticas básicas. Desde o advento da moderna assistência neonatal na década de 1960, os rápidos avanços da tecnologia e a assistência agressiva de RNs menores e mais enfermos chamaram a atenção (positiva e negativa) de filósofos, teólogos, profissionais, advogados, consumidores e da mídia para o uso da tecnologia e os processos de tomada de decisões em torno das opções de vida ou morte para RNs. Podem-se acompanhar as alterações nas crenças e valores básicos na história da ética na tomada de decisões neonatais por meio de casos “clássicos”, em que as decisões médicas por RNs foram esmiuçadas pelo governo federal ou pelo sistema legal nos EUA. O Quadro 8.1 fornece um exemplo de casos importantes, eventos, artigos e estudos dessa história. Os neonatologistas, enfermeiros e pais de RNs atuais apoiam-se na experiência moral cumulativa do passado. O processo atual de tomada de decisões em MNP é mais transparente e compartilhado entre médicos e pais do que no passado. Contudo, jamais é isento de confusão, especialmente quando as crenças culturais e a medicina colidem. Os médicos estão teoricamente mais bem treinados para identificar as questões éticas, participar da tomada de decisões compartilhadas e buscar ajuda com problemas éticos. Por exemplo, a maioria procura ser empática, imparcial e honesta ao apresentar um prognóstico reservado ou incerto a pais ansiosos. Os neonatologistas, enfermeiros e seus colegas são falíveis. Esses profissionais já cometeram erros graves quando excluíram os pais das decisões e lhes imputaram culpa por desejarem omitir o tratamento (5). Alguns eventos e casos testam os limites dos conceitos morais: os melhores interesses do RN, a autonomia dos pais, a integridade profissional, a futilidade e a justiça no uso dos recursos, ou a qualidade de vida. Esses casos desencadeiam conflitos que podem desequilibrar neonatologistas experientes, enfermeiros, outros profissionais, pais e administradores e colocá-los em conflito entre si. A ética ajuda os seres humanos a manter o equilíbrio quando seguem caminhos perigosos, intrigantes ou novos na vida social e pessoal, a fim de preservar a percepção moral e o equilíbrio. QUADRO 8.1 Casos clássicos em ética neonatal. Ano

Nome do Caso, Evento

Questões clínicas

Desfecho

1963

Baby Hopkinsa

Trissomia do 21, atresia duodenal; pais recusaram cirurgia

Morreu após 15 dias em decorrência de falta de alimentação/hidratação

1974

Baby Houleb,c

Malformações múltiplas; pais recusaram tratamento

Tribunal ordenou a cirurgia; o RN morreu

1973

Duff & Campbelld

Omissão seletiva do tratamento de numerosos neonatos com

Relatório controverso de uma UTI

várias condições clínicas

neonatal

Gêmeos siameses, unidos no abdome, com três pernas e uma

Os pais e médicos foram considerados

1981

The Danville Twinse

pelve comum. Os pais e médicos foram acusados de crime por não inocentes terem alimentado os bebês 1981

Stinson Babyf

RN prematuro; 800 g, 26 semanas; os pais recusaram tratamento

O lactente morreu aos 6 meses

indesejado 1982

Bloomington Babyg

Trissomia do 21, fístula traqueoesofágica; pais recusaram a

A Suprema Corte de Indiana decidiu a

cirurgia

favor dos pais

1983

1983

Baby Jane Doeh

Espinha bí da, hidrocefalia e microcefalia; pais recusaram a

A Corte de Apelações de NY decidiu a

cirurgia

favor dos pais

O Department of HHS do governo federal dos EUA sancionou

Exige tratamento de suporte à vida para

graves

regulamentos

todos os neonatos

Comissão Presidencialj

Esclarece decisões sobre a omissão de tratamento em RNs

Mais moderada do que os regulamentos

Regulamentos sobre RNs com lesões i

1983

do Department of HHS do governo federal dos EUA 1984

Child Abuse Protection Actk

Lei federal

Para receberem verbas federais destinadas à proteção infantil, os estados precisam ter procedimentos para tais casos

1990

Baby Kl,m,n

Anencefalia

A mãe exigiu suporte à vida e os tribunais federais decidiram a seu favor

1994

Messengero,p,q

RN prematuro; 780 g, 25 semanas. Os pais solicitaram que o RN

O pai desconectou o respirador e o júri

não fosse reanimado

concluiu que ele não é culpado de homicídio culposo

1999

Montalvor

RN prematuro; 23 semanas, 679 g. Após 3 anos, os pais moveram

O Tribunal determinou que os pais não

ação judicial alegando que não foram informados sobre os riscos

têm o direito de omitir o tratamento de suporte à vida na ausência de estado vegetativo persistente. Também, subentendeu que os pais não foram “inteiramente” responsáveis por essas decisões

2000

HCA versus Millers,t

RN prematuro (629 g, 23 semanas) reanimado contra a vontade

A Corte de Apelações reformulou

dos pais

decisão prévia que concedia $60 milhões de dólares aos pais

2004

Sun Hudsonu

Displasia tanatofórica

O Tribunal do Texas apoiou o pedido do hospital de retirar o respirador contra a vontade da mãe; Texas’ Advance Directives Act

a

Gustafson JM. Mongolism, parental desires, and the right to life. Perspect Bio Med 1973;16:524. bMaine Medical Center v Houle, No 74–145, 1974 (Super. Ct. Cumberland Co. Me. Feb. 14, 1974). cMcCormick RA. To save or let die: the dilemma of modern medicine. JAMA 1974;229:172–176. dDuff RS, Campbell AGM. Moral and ethical dilemmas in the special care nursery. N Engl J Med 1973;289:890. eStinson R, Stinson P. The long dying of Baby Andrew. Boston, MA: Little Brown, 1983. fMurray TH, Caplan AL. Beyond Babies Doe. In: Murray TH, Caplan AL, eds. Which babies shall live: humanistic dimensions of the care of imperiled newborns. Clifton, NJ: Humana Press, 1985:3. gState ex rel. Infant Doe v Baker, No. 482 S 140 (Ind. May 27, 1982). hWeber v Stony Brook Hosp, 476 NY.S. 2d 685, 686 (App. Div.); Bowen v American Hospital Association, 476 US. 610 at 611(1986). iU.S. Department of Health and Human Services. Nondiscrimination on the basis of handicaps: procedures and guidelines relating to health care for handicapped infants. Fed Regist 1984;49: 622–654. jU.S. President’s Commission for the Study of Ethical Problems in Medicine and Biomedical and Behavioral Research. Seriously ill newborns, in deciding to forego life-sustaining treatment: a report on the ethical, medical, and legal issues in treatment decisions. Washington, DC: U.S. Government Printing Office, 1983:197. kChild Abuse Protection Act, 42 U.S.C. § 5103 (1982). lIn re Baby K, 832 F. Supp. 1022 (E.D. Va. 1993); In re Baby K, 16 F. 3 d 5900 (4th Cir.). mAnnas G. Asking the courts to set the standard of emergency care–the case of Baby K. N Engl J Med 1994;330:1542. nParis JJ, Crone RK, Reardon FE. Physician refusal of requested treatment: the case of Baby K. N Engl J Med 1990;322:1012. oState v Messenger, le 94–67694-FY, Clerk of the Cir. Ct. County of Ingram, Mich. pClark FI. Making sense of State v Messenger. Pediatrics 1996;97:579. qParis JJ. Manslaughter or a legitimate parental decision? The Messenger case. J Perinatol 1996;16:60. rMontalvo v Borkovec, 647 NW 2 d 413(Wis App 2002). sHCA v Miller, 2000 WL 1867775, Tex. App. Hous. (Dec. 28, 2000). tParis JJ, Schreiber MD, Reardon F. The “emergent circumstances” exception to the need for consent: the Texas Supreme Court ruling in Miller v HCA. J Perinatol 2004;24:337. uHopper L. Houston Chronicle. January 26, 2005, section A, page 01. HHS, Health and Human Services (departamento de saúde dos EUA); UTI, unidade de terapia intensiva; HCA, Health Care Administration; HCA, Health Corporation of America; RN, recém-nascido.

DIVERSIDADE CULTURAL E RELIGIOSA A ética é um corpo de conhecimentos práticos autocorretivo e em constante evolução. Portanto, as sociedades abertas precisam de um processo público de debate sobre a continuidade e mudança dos aspectos morais das práticas sociais e profissionais. Os EUA atualmente são o país de maior diversidade religiosa e cultural no mundo inteiro. Essas diferenças são muito difíceis de enquadrar no debate sobre ética. Para mudar a política pública nessa sociedade, os motivos baseados na fé são insuficientes. Motivos seculares e supostamente racionais são necessários para persuadir um tribunal, a legislatura, ou uma comissão. Em decisões controversas sobre assistência médica, há casos envolvendo RNs que rompem os limites da racionalidade. Por exemplo, os médicos devem continuar a respeitar a recusa dos pais, baseada na fé, da futilidade do tratamento quando o RN tem necrose intestinal total ou agenesia renal e hipoplasia pulmonar? Em nossa opinião, o caso do Baby K (6) mostra que os tribunais federais podem aprovar demandas parentais baseadas na fé como um motivo legalmente justificado para continuar o tratamento fútil de um RN anencéfalo, porque a sociedade não está disposta a racionar recursos para essa categoria de RNs. As questões interculturais complicam sobremodo o debate sobre ética. Por exemplo, deve-se conferir algum peso moral a uma solicitação de suspensão do suporte à vida se os pais de um RN forem imigrantes de uma sociedade com crenças morais muito diferentes sobre a medicina e o que constitui um RN com comprometimento significativo? Devem-se levar em conta os conceitos religiosos dos pais quando o RN está sentindo dor e não se beneficia de procedimentos adicionais, mas os pais rejeitam totalmente o conceito de futilidade, contando apenas com sua fé em milagres? Este capítulo apresenta uma abordagem amplamente pragmática à ética e às questões interculturais nos debates éticos. De fato, as normas morais e os modos de vida dizem respeito a cultura e personalidade. Contudo, a relatividade cultural e psicológica não subtrai o conteúdo ou a força moral da ética. Embora a ética seja um fenômeno inerente à experiência humana, e não independente dela, ela tem objetividade em dois sentidos. Primeiro, a ética é objetiva como um corpo crescente e evolutivo de conhecimento sobre as práticas na sociedade e nas profissões. Segundo, os imperativos básicos da ética não são “menos objetivos do que a lei ou a medicina” (3) quando a questão são atos destrutivos como assassinato, tortura, o genocídio, o estupro, a crueldade por si mesma e assim por diante. Tais atos “violam nossas convicções mais básicas” sobre o valor intrínseco da vida humana e a comunidade. Como Benjamin escreveu, “se essas coisas não estiverem erradas, nada está” (3). Alguns argumentam que os juízos morais não atravessam fronteiras culturais, ou que a ética é “meramente” uma questão de gosto pessoal. Se a ética for meramente subjetiva ou relativa, não existe base para um juízo moral acerca de qualquer ato hediondo que ocorra em subculturas ou além da cultura de uma dada pessoa, como forçar crianças a participarem de uma guerra contra seus concidadãos ou sofrerem a perda de um membro ou da vida. O caso do Baby K não deve ser julgado para exemplificar “atos hediondos” porque as intenções dos pais são amorosas e não destrutivas. O fracasso moral nesses casos é de natureza social, na incapacidade da sociedade de assumir a responsabilidade de definir democraticamente limites para os recursos alocados em assistência médica. Os fracassos sociais podem ter consequências horrendas, mas os pais e os profissionais implicados nesses casos não estão sujeitos à culpa moral.

Elaboração dos problemas éticos Embora os valores e princípios morais importantes sejam obrigatórios, não existe uma forma pré-fabricada de solucionar problemas éticos nos casos ou eventos em que os princípios colidem. Quando comparado com abordagens altamente teóricas ou caso a caso, o método do “equilíbrio reflexivo amplo” (7) mostrou-se útil em bioética. Nesse método, examinam-se os problemas éticos nos casos criando um diálogo (interno ou externo) que abrange três elementos interativos: os valores e princípios vigentes, o problema à mão e as crenças e teorias subjacentes relevantes. O “Principialismo” é um método dialético e amplamente utilizado em cursos de ética e literatura de ética neonatal, que analisa problemas éticos em uma estrutura de princípios prima facie de ética biomédica (8). No entanto, um método que considera apenas os valores ou princípios e o problema à mão carece de limitações e corretivos maiores. As influências culturais e as tendenciosidades pessoais atuam na seleção dos princípios e na sua aplicação aos casos. Juízos aplicados a casos prévios, como o Baby K (6) e Baby Doe (9), são falíveis e necessitam de avaliação. Crenças e teorias sobre a origem são fontes de distanciamento crítico e limitação – crenças e teorias sobre a natureza da personalidade, comunidade, o mundo como revelado pela ciência e a metafísica, psicologia humana, sociologia e comportamento político e econômico; a natureza de animais não humanos e assim por diante. Em suma, nosso uso de princípios e julgamentos deveria fazer sentido em termos de crenças inteligíveis sobre a origem e conhecimento aprofundado dos assuntos em pauta. A prática atual de cuidados de terapia intensiva neonatal é uma abordagem complexa, multidisciplinar, de multiespecialidade que pode ser confusa para os médicos e as famílias: trocas frequentes de enfermeiros, residentes e equipe presente; mudança frequente de turnos; má comunicação entre os membros da equipe. A equipe de saúde deve ter um plano de assistência ou opções possíveis de assistência acordadas antes de discuti-las com a família. Clareza, transparência e abertura à participação dos familiares são importantes para a comunicação. Quando os pais e médicos não conseguem chegar a um acordo sobre a abordagem terapêutica, recursos adicionais devem estar disponíveis para ajudar no processo: •

Assistente social

• •

Capelão Grupos de apoio aos pais

•

Comitês de Ética – o processo do comitê varia amplamente de uma instituição para outra em termos da sua composição, participação da família e modelos de tomada de decisões (10) Serviço de Consulta Ética – disponível para analisar a situação com os envolvidos, fornecer informações sobre política ou histórico, facilitar a comunicação e, quando necessário, aproximar as partes para trabalhar em busca de um consenso. Na maioria das instituições, as recomendações do comitê ou serviço de consultoria são sugestões em vez de normas obrigatórias (10).

•

Status moral do recém-nascido Parte da evolução na ética clínica em MPN envolveu a atribuição de maior status moral e proteção dos RNs com condições graves. Nos EUA, houve uma transição dramática da omissão frequente de tratamento da trissomia do 21 (11) para as Baby Doe Rules (12) e suporte à avaliação apropriada dos RNs de extremo baixo peso (EBP) (13). Contudo, persiste a impressão filosófica de que as decisões para omitir ou suspender o tratamento de RNs, especialmente dos extremamente prematuros, são menos problemáticas do que as decisões para crianças maiores e adultos, porque o RN não teria o mesmo valor moral ou não seria uma pessoa completa. Tooley (14) argumentou que como o RN não possui função cerebral avançada nem autoconsciência, capacidade de sofrer ou percepção do futuro, não deveria ser considerado uma pessoa. Engelhardt (15) concorda que os RNs não são pessoas no sentido estrito naquele momento, mas declara que eles são pessoas no sentido social e cultural. Outros aprofundaram esse conceito, identificando a criação do vínculo, o afeto e os cuidados que os pais e outros adultos dedicam aos RNs (16). Janvier documentou que os neonatologistas, bem como outros médicos, advogados e defensores da ética recusariam a reanimação ou terapia agressiva a pedido dos pais de um RN extremamente prematuro mais rapidamente do que para um RN maior, criança pequena ou adulto com um prognóstico de sobrevida muito pior e/ou função a longo prazo. A decisão para o prematuro é semelhante à decisão para os pacientes muito idosos com demência (17-19). Esses autores sugerem que isso reflete um “maior sentido de responsabilidade, culpa, ou… culpabilidade moral no caso do RN incapacitado”. A criança mais velha, “já aqui”, possivelmente morreria sem terapia, mas qualquer incapacidade seria decorrente da enfermidade. O prematuro pode ser visto como “ainda não aqui” em termos de sua relação com os outros, interações etc. Se o RN prematuro sobreviver com incapacidade significativa, o médico pode entender que “se não fossem nossas ações, não haveria uma criança com incapacidade”. Eles definiram uma percepção de “salvar versus criar” (20). Embora os planos detalhados de concepção, ultrassonografias pré-natais e movimentos fetais promovam o vínculo parental no início e ao longo da gravidez, é inegável que essas emoções não são tão fortes no período perinatal, sobretudo quando o RN é extremamente pré-termo, como quando ele tem vários meses ou anos de idade. Além disso, muitos RNs pré-termo decorrem de gestações não planejadas, com frequência indesejadas ou às vezes desconhecidas. Blustein descreveu que o RN “nasce mais fora do círculo familiar do que dentro, aguardando ser incluído ou excluído. O problema moral que a família precisa confrontar é se a criança deve tornar-se parte da unidade familiar” (21). Ross observou que o respeito à pessoa “é devido a todos os indivíduos com base na sua individualidade (e individualidade em desenvolvimento)? proporcional às capacidades realizadas do indivíduo e ao seu potencial de atingir a individualidade plena” (22). Portanto, é problemático que o valor moral do RN seja variável, dependente da aceitação por sua família em vez de alguma característica inata aceita social ou até mesmo legalmente. Esse valor pode mudar ao longo de um curto período de tempo, e essa mudança pode criar diferenças ou dificuldades na tomada de decisões antes do nascimento em comparação com o RN com 1 semana ou 1 mês de vida. As decisões tomadas na sala de parto acerca de um RN que jamais foi visto pelos pais e que corre risco aumentado de retardo mental podem se tornar bem mais difíceis quando é confirmado que o lactente de 6 meses de idade apresenta atraso do desenvolvimento importante.

Tomada de decisões A tomada de decisões clínicas consistentes deve basear-se em dados corretos, em uma avaliação diagnóstica cuidadosa e completa e, a partir desta, estimativas prognósticas acuradas. Algumas vezes, isso é realizado de maneira relativamente fácil: a trissomia do 13 confirmada tem uma história natural bem-definida. Em outras situações, o diagnóstico não está bem definido ou o prognóstico é incerto. Tanto para o RN de EBP quanto para o RN prematuro com hemorragia intraventricular de grau III, há risco estatístico mais alto de atraso do desenvolvimento, mas não se sabe ao certo como o RN em questão evoluirá. Rhoden (23) definiu as estratégias que foram ou poderiam ser usadas quando há incerteza em torno do prognóstico: •

•

Aguardar até ter certeza: prosseguir até que o paciente esteja de fato morrendo ou até que sobreviva, mas com deficiência grave definida. Algumas crianças muito gravemente enfermas podem sobreviver com terapia agressiva. Dedica-se pouca atenção ao sofrimento, às razões de ônus/benefício, ou ao número de RN que precisam ser tratados para se obter um sobrevivente intacto adicional Prognóstico estatístico: adotar pontos de corte estatísticos e tratar agressivamente os RNs selecionados. Esta poderia ser chamada de “abordagem baseada em evidências”. A seleção poderia ser por peso ao nascer ou idade gestacional. Essa abordagem pode ser adotada quando os recursos são limitados. Às vezes existem diretrizes profissionais, regionais ou nacionais que definem os pontos de corte (p.ex., reanimação na 23a a 24a semanas). Essa estratégia ignora a variação

•

individual e pode sacrificar alguns RNs potencialmente normais que se comportariam fora da norma. Baseia-se em dados que podem ou não refletir acuradamente a situação clínica em questão. A tomada de decisão é psicologicamente “mais fácil”, porque supostamente é “objetiva” Prognóstico individualizado: decidir acerca de cada RN com base nos dados disponíveis, na situação atual e em uma análise de ônus/benefício. Essa abordagem possibilita evolução clínica, avaliação e reavaliação e comunicação constante. Há um papel maior para a família na tomada de decisões. Também pode ser uma fonte de confusão, incerteza, erro e agonia. Entretanto, Rhoden acredita que isto se justifique, dada a natureza trágica da situação. Fischer e Stevenson (24) e Kraybill (25) expandiram essa abordagem a partir de um “paradigma não probabilístico” de tentar salvar a vida de todo RN de EBP (“terapia intensiva provisória para todos”) modificado por uma “estratégia de prognóstico individualizado” quando o prognóstico poderia ser mais bem definido. A American Academy of Pediatrics endossou essa abordagem (26).

Omissão/suspensão da assistência A maioria concorda que é eticamente superior suspender o tratamento em comparação com omiti-lo (27-29). Se o tratamento for instituído e for efetivo, o paciente se beneficia. Se o tratamento for instituído, mas não for efetivo, pode-se interrompê-lo. Se o tratamento jamais for iniciado, o paciente jamais se beneficiará. O início do tratamento também oferece ao médico tempo adicional para coletar dados, os quais poderão levar a um diagnóstico mais acurado e, em consequência, um prognóstico mais fidedigno e concede à família mais tempo para compreender a situação. Embora a preferência pela suspensão sobre a omissão seja filosoficamente correta, nas situações clínicas reais muitas vezes ocorrem respostas emocionais e em alguns casos restrições religiosas à suspensão do tratamento. É bem mais fácil emocionalmente ser passivo do que tomar uma decisão ativa de suspender a assistência agressiva. Com frequência ouvem-se frases do tipo “desligar o fio da tomada” e “mataram meu bebê”. Há um potencial de semanas ou meses de assistência, e dor e sofrimento, antes da morte do lactente ou uma decisão final de suspender o tratamento. A situação clínica pode chegar ao ponto em que não há tratamento agressivo para ser suspenso, e o desfecho é reservado. Clinicamente, a suspensão de medidas de suporte à vida não exige que o paciente tenha falência de múltiplos sistemas orgânicos ou satisfaça os critérios de morte encefálica. Se o órgão que está insuficiente ou sofreu lesão irreversível for vital, a tomada de decisão deve basear-se no prognóstico de recuperação, sobrevida a longo prazo, qualidade de vida do RN e assim por diante. A tecnologia seria removida e o RN evoluiria para o óbito. “Morte encefálica” ou “morte por critérios neurológicos” é uma definição clínica e legal de um tipo de morte. A morte encefálica não é um requisito para suspensão do tratamento de suporte à vida na maioria das situações. Os critérios de morte encefálica no RN são um pouco diferentes dos de crianças maiores e adultos (30). O termo “eutanásia” tem gerado enorme confusão e debate nas esferas legal, legislativa, midiática e clínica. Eutanásia ativa versus passiva, eutanásia voluntária versus involuntária, suicídio assistido por médico e outros termos descritores criaram ambiguidade lamentável em torno da questão. Se a eutanásia ou eutanásia ativa for definida como o ato de causar direta e ativamente a morte de um paciente que não esteja iminentemente morrendo ou esteja dependente de tecnologia de suporte à vida, em geral por meio da administração de uma dose letal de medicamento, a lei da maioria dos estados nos EUA e as normas da American Medical Association e da Academia Americana de Pediatria proíbem este ato (31,32). Não se conhece a frequência com que a eutanásia ativa de RN é praticada nos EUA. Surge confusão quando se emprega o termo “eutanásia passiva” para decisões de suspender o tratamento de suporte à vida com a expectativa de que o paciente morrerá (33). A “terapia não evolutiva”, ou seja, manutenção do tratamento atual sem intervenção agressiva adicional é uma abordagem mais recente, que costuma reduzir a necessidade da tomada de decisões mais difíceis. O uso de medicação para tratar os sintomas de dor ou dispneia ou outro sofrimento no contexto de assistência paliativa ou de conforto complica ainda mais a confusão, a despeito do dever ético de prestar esse tipo de assistência. Alguns argumentam que a intenção final pode ser igual à da “eutanásia ativa”, ou pode fundir-se com esta. Contudo, outros defendem que a intenção é um determinante importante (34). A descrição do que realmente está sendo considerado como plano de assistência e a não utilização da terminologia podem prevenir confusão e a emoção associada. O papel dos pais Os pais são responsáveis pelas decisões referentes a seus filhos. Sabe-se que esse papel tem facetas sociais, legais e éticas; algumas estão mais bem definidas do que outras, e algumas estão potencialmente em conflito com as demais. Os pais devem estar na melhor posição para avaliar o que é do melhor interesse de seu filho. Eles serão os que continuarão a cuidar da criança após o período neonatal. Estudos de desfecho documentaram as dificuldades potenciais que as famílias enfrentam após o nascimento de uma criança que terá necessidades clínicas e educacionais a longo prazo (ver Capítulo 56). Os pais são as pessoas que terão de lidar com as consequências das decisões. Eticamente, esse direito e essa responsabilidade dos pais têm sido objeto de análise e comentários consideráveis desde a era do Baby Doe. Os extremos de “ninguém, nem mesmo os pais, deve tomar essas decisões” e “direito absoluto dos pais de tomarem decisões médicas” são simplistas e irreais. Os pais devem ser vistos como guardiões do bem-estar de seus filhos, não proprietários. Bartholome (35) sugeriu que se adotasse a expressão “permissão”, um pouco menos rígida do que “consentimento”. Ele vê a atuação dos pais como um dever em vez de um direito, ou seja, o dever de garantir a prestação da assistência médica necessária.

“A permissão dos pais para intervenções nas vidas das crianças não deve ser vista como o direito incondicional de exigir ou recusar uma determinada intervenção porque é um exercício apropriado da autoridade parental sobre as vidas das crianças. Devese ratificar que as crianças dependem sobremodo, pelo menos durante um tempo, de seus pais, mas a dependência não justifica a condição social de segunda classe implícita pelo direito dos pais de ‘consentirem’ nas decisões que afetam a assistência médica de seus filhos”. Os regulamentos sobre maus-tratos e negligência infantis frequentemente resultam em desafios à decisão e ao controle dos pais. Weir (36) propôs que os pais como responsáveis pelas decisões devem: • •

Ter conhecimento e informações relevantes sobre os fatos clínicos, o prognóstico e a situação familiar Ser imparciais

• •

Ser emocionalmente estáveis Ser coerentes.

A coerência deve garantir que o processo termine com o mesmo resultado em casos semelhantes. Contudo, a fonte e o conteúdo das informações que os pais recebem têm impacto evidente na decisão. O médico tem a obrigação de apresentar informações acuradas e atualizadas. Vários estudos documentaram os diferentes prognósticos apresentados por obstetras versus neonatologistas para o RN extremamente prematuro (37). Outros refletem grandes diferenças na abordagem clínica e no aconselhamento dos pais entre intensivistas e médicos de reabilitação para crianças que estão ou podem tornar-se dependentes de respirador (38). Outras questões no período neonatal complicam o processo em relação a estabilidade emocional e coerência dos pais: • •

Separação geográfica prolongada Transferência para uma UTI neonatal antes que os pais tenham visto o RN

• •

Medicação ou doença materna Falta de apoio dos outros membros da família

• • •

O pai da criança pode não estar participando do problema Fortes sentimentos de tristeza, depressão, negação e medo Barreiras linguísticas

•

Limitações de tempo na sala de parto ou para procedimentos de emergência.

Padrões para a tomada de decisões O padrão amplo habitual na tomada de decisões para essa população é considerar o que está nos melhores interesses do RN. Porém, a definição de “melhores interesses” pode ser difícil e reflete um problema básico com o uso de termos que têm significados muito distintos para indivíduos diferentes. Weir e Bale (39) sugerem oito variáveis para a avaliação do “melhor interesse”: •

A gravidade da condição clínica do paciente

• •

A exequibilidade de um tratamento curativo ou corretivo As metas médicas importantes no caso (como prolongamento da vida, alívio da dor ou alívio de condições incapacitantes)

• •

A existência de déficits neurológicos importantes O grau de sofrimento do RN

• • •

A multiplicidade de outros problemas clínicos graves A esperança de vida do RN A proporcionalidade dos benefícios e ônus relacionados com o tratamento.

Não seria o padrão dos “melhores interesses” muito subjetivo e definido de forma diferente por médicos e familiares? Como definir quanto sofrimento e dor em potencial são aceitáveis para um dado desfecho, especialmente quando o desfecho não pode ser previsto de maneira precisa? Como definir um desfecho “aceitável”? Permanecer vivo mas em estado vegetativo é “aceitável”? Um risco de 20% ou 40% ou 70% de morte ou incapacidade desenvolvimental é aceitável? Está dentro dos melhores interesses de uma criança com trissomia do 21 submeter-se a cirurgia para atresia duodenal, ou de uma criança com trissomia do 18 se submeter a cirurgia a céu aberto para correção de cardiopatia congênita? Qual a diferença ao considerar um risco de 25% de desfecho reservado (p.ex., para o RN de muito baixo peso ao nascer [MBP]) versus um prognóstico reservado definido conhecido (p.ex., trissomia do 13)? Silverman (40) propôs que abandonássemos o termo “melhores interesses” e adotássemos o conceito de “padrão de razoabilidade” proposto por Veatch (41). A questão aqui é com que intensidade a tecnologia é empregada para “realizar objetivos razoáveis definidos por aqueles mais diretamente afetados pelas decisões – os pais”. Os padrões de “melhores interesses” ou “razoabilidade” são iguais aos de “qualidade de vida”? O último termo muitas vezes é visto negativamente porque contém um elemento ainda mais subjetivo. Como definir qualidade de vida boa ou ruim? A definição da “qualidade de vida” como “ruim” reflete um potencial de discriminação contra indivíduos com deficiências? Em

resposta à morte de um RN com trissomia do 21 cujos pais recusaram a cirurgia para fístula traqueoesofágica, o governo federal dos EUA propôs em 1982, sob pressão dos defensores do direito à vida e grupos de defesa dos deficientes, regulamentos (12) que proibiram os hospitais de omitir a assistência para RN, excluindo especificamente decisões clínicas com base na qualidade de vida. No entanto, certas condições foram identificadas como não exigindo tratamento, incluindo anencefalia, trissomia do 13 e EBP. O que um médico entende como boa qualidade de vida pode ser inaceitável para outro profissional ou um genitor. Uma família pode considerar que a vida de uma criança com déficit visual importante, mas com inteligência normal, tem qualidade ruim. Embora muitas famílias não se sintam sobrecarregadas com uma criança que tem retardo mental moderado, outras consideram inaceitável a deficiência do aprendizado associada à inteligência normal. Os médicos que atendem crianças com déficits do desenvolvimento muitas vezes têm avaliações muito divergentes dos leigos sobre a qualidade de vida nessa população de pacientes. Contudo, é possível usar a qualidade de vida como base para a tomada de decisões quando se consideram questões mais fundamentais. Richard McCormick (42) propôs uma condição mínima para definir “qualidade”: a capacidade de ter experiência ou inter-relação social. Se a condição não for satisfeita, como na anencefalia, o tratamento é desnecessário. Coulter e colaboradores (43) definiram os interesses que constituiriam uma “qualidade de vida mínima” como: • • •

Ausência de dor e sofrimento intratáveis. Retardo mental, paralisia ou paralisia cerebral não seriam considerados sofrimento físico, ao contrário de dispneia ou dor física intratável Capacidade de ter experiências e desfrutar da vida – a capacidade de desfrutar de alimentos, do calor ou do toque carinhoso de outra pessoa; a capacidade de dar ou receber amor Expectativa de vida continuada – o tratamento heroico, quando a morte é provável em algumas semanas ou meses, pode ser cruel.

Outros abordam a questão de um ponto de vista de não maleficência: evitando uma vida insuportável (44) ou evitando danos (45). Tem havido um debate considerável sobre quanta atenção deve ser dedicada no processo de tomada de decisões aos interesses de outras pessoas que não a criança. Os pais podem estar devastados pela perspectiva de assistência médica crônica, ônus financeiro, dificuldades na criação de uma criança deficiente, necessidade de educação especial e prejuízo para outras crianças na família. Alguns pais se concentram em seus próprios interesses psicológicos e financeiros, protegendo seu estilo de vida e o de outras crianças no lar. Fost (46) sugere: “a história da infância não apoia noções idílicas dos pais como tomadores de decisões por seus filhos.” É ingênuo pressupor identidade de interesse entre o RN e os pais [em todas as situações]. “Os pais protegem seus próprios interesses, os da família como uma unidade e os dos irmãos atuais e futuros – todos os quais podem ser significativamente ameaçados pelo RN” (47). A maioria argumentaria que os pais não devem recusar um tratamento que seria do interesse do RN a fim de evitar ônus para a família (36,48). Outros sugerem que o impacto de uma decisão sobre o bem-estar da família possa ou deve ser levado em conta. Silverman (49) comentou: “os pais de um RN com lesões graves muitas vezes se ressentem de que sua família deve passar por um teste de sacrifício para satisfazer as expectativas morais daqueles que não convivem, diariamente, com as consequências do idealismo difuso. É fácilh… exigir o prolongamento da… vida que não demandará os próprios recursos [do médico] para manter aquela vida depois.” Utilizando o conceito de “família íntima”, Ross (50) propôs um modelo de “autonomia parental limitada”, na qual o genitor deve ser orientado pelo bem-estar da criança, mas não é obrigado a desconsiderar todos os interesses pessoais dele ou de outros filhos a fim de satisfazer as necessidades e os interesses dessa criança. Outros concordam que os interesses do RN não devem sempre prevalecer sobre os da família (44). Esta é uma questão que exige sensibilidade para com os pais e a situação familiar, mas ao mesmo tempo equilibrando as necessidades a curto e longo prazos da criança. Qual o papel do médico na tomada de decisões a respeito do RN? Os pediatras têm maior responsabilidade pelas decisões tomadas acerca da criança do que os médicos que atendem adultos? A American Academy of Pediatrics define as responsabilidades dos profissionais da seguinte maneira: “O consentimento por procuração traz sérios problemas para… os prestadores. [Eles] têm deveres legais e éticos em relação aos seus pacientes pediátricos e devem prestar os cuidados médicos competentes com base no que o paciente necessita, e não com base naquilo que alguém expressa… As responsabilidades do pediatra para com seu paciente existem independente dos desejos dos pais ou consentimento por procuração” (51). Futilidade Um conflito também pode surgir quando os pais exigem um tratamento que o médico acredita ser impróprio, fútil e potencialmente lesivo para a criança. O médico não tem a obrigação de prestar assistência que ele considera nociva ou antiética. O que é assistência fútil? Quem define a futilidade? Os tipos de futilidade foram assim definidos (52):

• • •

Fisiológica – intervenções que são inadequadas porque não há chance de serem efetivas ou porque já foi constatado que não influenciam a situação clínica em questão Quantitativa – quando um tratamento que só é efetivo em x% – em que ponto deve ser definido o limiar? Qualitativa – provavelmente a situação mais comum. O que é fútil aos olhos do médico pode ser benéfico para a criança segundo o ponto de vista dos pais. Manter a criança viva na ventilação mecânica sem chance de recuperação ou com interação social mínima ou nula pode ser suficiente para que os pais prossigam. Os benefícios aliviam o ônus do paciente? Uma família pode solicitar tratamento não recomendado por vários motivos:

•

Desconfiança – dos limites do prognóstico, devido a erro médico prévio, acesso a outras fontes de informação, do sistema de saúde em geral (prevalente, especialmente, entre afro-americanos e hispânicos)

•

Questões cognitivas – dificuldade para compreender o estado médico do paciente devido à complexidade da linguagem utilizada para explicar a situação, pressão para tomar uma decisão, confusão sobre informações conflitantes ou desordenadas de diferentes profissionais Questões psicológicas e emocionais (discutido anteriormente) Valores, religião e milagres (52).

• •

O caso do Baby K complicou essa questão ainda mais quando o tribunal federal dos EUA manteve a demanda materna de reanimação e tratamento agressivo do RN anencéfalo (6). De novo, uma consultoria ética ou a participação do comitê de ética pode facilitar a resolução. O médico pode transferir o paciente para outro médico (ou instituição) que deseje prestar a assistência. Algumas instituições criaram procedimentos para a revisão de casos, os quais podem concluir que o tratamento de suporte à vida pode ser suspenso, mesmo contra a objeção da família (53).

O RECÉM-NASCIDO DE EXTREMO BAIXO PESO Os RNs com idade gestacional abaixo de 27 semanas ou que pesam menos de 800 g têm sido objeto de intensos debates profissionais, legais e da mídia sobre a omissão de reanimação na sala de parto, solicitações dos pais de assistência agressiva ou nenhuma reanimação, taxas de mortalidade e qualidade do desfecho (a curto prazo até o final do primeiro ano de vida e a longo prazo até a idade escolar) (44,54,55). Existem centenas de estudos de desfecho e revisões a respeito dessa população, muitos dos quais discutidos em outros capítulos deste livro. Os problemas da tomada de decisões (abordados previamente) são dolorosamente evidentes. Por exemplo, o médico tem a obrigação de informar acuradamente aos pais que esperam um RN de EBP sobre a situação clínica, o prognóstico, a evolução clínica prevista e assim por diante. Embora não haja escassez de dados sobre o desfecho, existem amplas variações de desfecho de um estudo para outro. Os estudos também são prejudicados pelo tamanho da amostra de RN em cada gestação, pelos critérios de seleção (todos os nascidos vivos são incluídos ou apenas aqueles internados na UTI neonatal, nascidos apenas no hospital ou fora do hospital etc.) e pelas decisões sobre a viabilidade e a não instituição de reanimação que, então, influenciam a taxa de mortalidade da amostra como um todo. Por definição, a taxa de mortalidade será mais alta se a maioria dos RNs não foi reanimada em virtude da preferência do médico ou da família. O abandono ou acompanhamento incompleto, pequenos números e variação nas definições de morbidade influenciam a utilidade dos estudos sobre o desfecho a longo prazo. Com uma gama tão grande de resultados dos estudos, existe um risco ou tendência para um médico optar por aqueles que apoiam sua abordagem filosófica (conservadora ou agressiva). Felizmente, há vários estudos colaborativos grandes que reduzem o impacto de variáveis não controladas e fornecem dados mais confiáveis sobre os desfechos (56-58). Idealmente, os médicos devem dispor de dados da morbidade e mortalidade de sua própria instituição além das estatísticas nacionais para compartilhar com os pais. A utilização de critérios de idade gestacional para a tomada de decisão é razoável; cada semana gestacional adicional acrescenta um aumento significativo na porcentagem de sobrevida. Porém, em muitos casos, as idades gestacionais estimadas pelo ultrassom obstétrico e as estimativas baseadas no escore do exame físico do RN não são precisas o suficiente para definir 23 versus 24 ou 24versus 25 semanas de gestação (59-61). A prática atual de citar a idade gestacional em frações de 1 semana (p.ex., 23 5/7) transmite um senso de acurácia que não é justificado pelos dados existentes e pode gerar confusão tanto nos pais como nos médicos.

Diretrizes para reanimação/assistência Diversos grupos profissionais desenvolveram critérios ou diretrizes para a tomada de decisões nessa população de MBP ao nascer. Em 1994, a Canadian Paediatric Society e a Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada publicaram recomendações relativamente específicas: Na idade gestacional de 22 semanas completas, elas sugerem que “o tratamento deve ser instituído apenas por solicitação de pais plenamente informados ou caso pareça que a idade gestacional foi subestimada”. Após 23 a 24 semanas completas de gestação, enfatizam um papel significativo para os desejos dos pais, a opção de reanimação e a importância da discussão com os pais sobre “a necessidade de flexibilidade na decisão sobre instituir ou omitir a reanimação, de acordo com o estado do RN”. Por fim, na gestação de 25 semanas, declaram que “a reanimação deve ser instituída para todos os RNs… sem anomalias fetais” (62).

Vale observar que essas diretrizes não foram revisadas. Tyson e Stoll (63) sugeriram a criação de diretrizes razoavelmente detalhadas baseadas nos dados dos desfechos. Os RNs do sexo feminino e/ou pequenos para a idade gestacional (PIG) seriam reanimados com pesos ao nascer menores do que os meninos e/ou RNs de peso adequado para a idade gestacional. O uso pré-natal de esteroides reduziria o peso recomendado ainda mais. Eles recomendam reanimação obrigatória quando os dados demonstram chance maior do que 50% de sobrevida sem sequelas graves, e reanimação opcional quando a chance for de 25 a 49%. O Programa de Reanimação Neonatal, promovido pela American Academy of Pediatrics e American Heart Association, sugere a omissão das manobras de reanimação para RNs com menos de 23 semanas de idade gestacional e/ou 400 g de peso ao nascer (64). Curiosamente, os médicos “superinterpretaram” esses critérios como se eles exigissem reanimação na idade de 23 semanas ou peso de 400 g ou declarassem que é impróprio reanimar RNs com menos de 23 semanas ou 400 g (63). Um grupo de trabalho do Nuffield Council on Bioethics desenvolveu um relatório muito detalhado sobre esta questão de uma perspectiva obstétrica e neonatal. Eles propuseram que: •

Abaixo de 22 semanas, nenhum RN deve ser reanimado

•

Entre 22 semanas e 0 dia e 22 semanas e 6 dias, a prática padrão deve ser de não reanimar o RN. Somente se os pais solicitarem a reanimação depois de uma discussão aprofundada com um pediatra experiente sobre os riscos e os desfechos a longo prazo, deve ser tentada a reanimação Entre 23 semanas e 0 dia e 23 semanas e 6 dias, é muito difícil prever o desfecho de determinado RN. Deve ser dada preferência ao desejo dos pais em relação à reanimação e ao tratamento

• •

•

Entre 24 semanas e 0 dia e 24 semanas e 6 dias, na prática normal, deve ser oferecida ao RN terapia intensiva completa, a menos que os pais e os médicos estejam de acordo que, tendo em vista a condição do RN ou seu provável quadro clínico, não será a melhor conduta iniciar terapia intensiva Com 25 semanas de gestação ou acima, deve ser iniciada terapia intensiva.

Eles também recomendam que os organismos profissionais que optam por criar orientações semelhantes devem revisá-las regularmente e revê-las para refletir quaisquer alterações nos desfechos nessa população (44). Nas conversas com a família, deve-se abranger: • •

A incerteza da idade gestacional, se esta for a questão A vantagem da avaliação e da posterior tomada de decisões

• •

A possibilidade de suspensão de suporte se for evidente que haverá um desfecho ruim A importância da avaliação e da comunicação contínuas.

Para prevenir confusão e conflito, o obstetra e o neonatologista devem coordenar suas abordagens. No caso do RN extremamente imaturo, os pais devem saber que talvez não exista nada que possa ser feito. Pode haver limitações físicas às manobras de reanimação. Na maioria das circunstâncias, devem-se evitar decisões rígidas sobre como proceder. De modo semelhante, termos vagos como “nenhuma medida heroica” ou “faça tudo” podem gerar confusão e conflito. Vários artigos recentes discutiram a importância e as técnicas das discussões antenatais e intraparto (65-67). Quando possível, o uso de materiais educativos, visitas à UTIN ou vídeos de experiências na UTI neonatal ajudam os pais a compreenderem a situação.

Recém-nascidos com encefalopatia grave Os RNs com lesão hipóxico-isquêmica perinatal têm insuficiência letal de múltiplos sistemas. Com maior frequência, porém, conseguem sobreviver apesar da lesão grave do sistema nervoso central (SNC). Crises convulsivas prolongadas e difíceis de controlar; hipotonia; recusa alimentar; apneia; e incapacidade de manter a temperatura corporal são sinais prognósticos ruins para o desfecho desenvolvimental. Os exames de imagem (tomografia computadorizada [TC], ressonância magnética [RM]) e um eletroencefalograma (EEG) fornecem dados prognósticos adicionais. Alguns RNs são dependentes do respirador em decorrência de um impulso respiratório deficiente. Outros necessitam de alimentação por gastrostomia. A definição do prognóstico é difícil logo após o agravo, mas em algumas situações, os dados clínicos mostram de modo convincente que o prognóstico é extremamente sombrio. Nesse caso, a solicitação de não reanimar e/ou a retirada do respirador são decisões apropriadas. Esta abordagem baseada em um prognóstico ruim extremamente previsível é distinta e não exige uma determinação de morte encefálica.

Recém-nascidos com malformações congênitas/anomalias cromossômicas graves A abordagem de crianças com anomalias graves mudou drasticamente na história da neonatologia, sobretudo nos últimos dez anos. Em uma série de artigos e comentários a partir de 1973, os pediatras Duff e Campbell (11) descreveram a prática de omissão seletiva do tratamento no Yale-New Haven Hospital que resultou na morte de 43 RNs durante um período de 30 meses. Os médicos e pais decidiram juntos, com os médicos às vezes cedendo aos desejos dos pais. Inquéritos na época confirmaram que muitos pediatras e cirurgiões infantis aceitavam com frequência a omissão seletiva do tratamento de neonatos seriamente

comprometidos, incluindo RNs com trissomia do 21 (68,69). No caso Baby Doe, defensores das pessoas deficientes, pediatras do desenvolvimento e grupos de apoio às famílias promoveram uma mudança de abordagem dos RNs com trissomia do 21 ou meningomielocele. O tratamento e as técnicas de reabilitação e educação especial melhoraram; o padrão de assistência atual nos EUA é que os neonatos com trissomia do 21 devem receber o mesmo tratamento que é indicado para uma criança com condição clínica ou cirúrgica semelhante mas que não tem trissomia do 21. Existem outras condições associadas a prognósticos extremamente reservados em termos de sobrevida ou “qualidade de vida” razoável, incluindo a anencefalia e outras anomalias graves do desenvolvimento do SNC. A maioria desses RNs não sobreviverá além dos primeiros meses de vida. Os que sobreviverem têm atrasos significativos do neurodesenvolvimento. Muitos apresentam condições potencialmente fatais no período neonatal imediato e precisam de intervenção de suporte para prolongar a sobrevida. Nos EUA, as diretrizes do NRP (Neonatal Resuscitation Program) em 2000 sugerem que a não instituição da reanimação é apropriada quando existe diagnóstico confirmado de anencefalia ou de trissomia do 13 ou do 18 (70). Nessas situações, os pais devem receber aconselhamento adequado sobre o diagnóstico. Quando o diagnóstico é feito in utero, um plano definido para assistência na sala de parto (incluindo cesariana por causa de sofrimento fetal, intubação endotraqueal, reanimação agressiva) e durante o período neonatal pode ser muito útil e reconfortante para os pais. De novo, as diretrizes não afirmam que é impróprio tentar a reanimação. Quando uma condição não é diagnosticada antes do nascimento, existe a obrigação habitual de o médico fornecer aos pais informações acuradas e apropriadas de modo oportuno. Algumas famílias desejam instituir tratamento agressivo e seus desejos devem ser levados em conta. Desde 2000, tem-se realizado uma constante reavaliação da assistência para RNs com trissomias do 13 e do 18 (71-73). Os sites na Internet e os grupos de apoio aos pais expandiram as opções de tratamento disponíveis para as famílias (74). O termo “condição letal” tem sido criticado como equivocado, uma vez que alguns desses RNs sobrevivem até a primeira infância e além. Os pais estão solicitando cesarianas para aumentar as chances de sobrevida do feto. Embora a cirurgia cardíaca de RN com trissomia do 18 fosse bem incomum no passado, atualmente há solicitações crescentes desses procedimentos (75,76). As trissomias do 13 e do 18 não são mais listadas no NRP como condições sugeridas para não iniciar a reanimação (64). As questões de autonomia parental, melhores interesses e encargos da terapia conforme discutido anteriormente são críticas. Os pais desejam empatia, continuidade da assistência, boa comunicação e a sensação de que o médico valoriza a gestação, o feto e o RN (77). Se for considerada cirurgia para uma anomalia potencialmente fatal, deve-se estabelecer um plano sobre como proceder caso o RN não tolere o procedimento, se torne dependente do respirador e assim por diante. Os pais e os médicos devem estar sempre abertos à modificação de qualquer plano de assistência conforme a situação muda. Se o médico não estiver disposto a oferecer esse nível de assistência, devem-se envidar esforços para transferir a assistência para outro médico ou instituição.

Nutrição e hidratação arti ciais Embora a maioria concorde que a suspensão de nutrição e hidratação artificiais de pacientes com quadros irreversíveis e em estado vegetativo persistente ou agonizantes seja apropriada (78,79), essa questão torna-se menos bem definida na população de RNs, os quais todos dependem de outras pessoas para serem alimentados e a nutrição enteral é o padrão de assistência para muitos até que eles desenvolvam a capacidade de alimentar-se. Há circunstâncias, entretanto, em que a suspensão da nutrição intravenosa ou por gavagem é apropriada (44,80-82). Se o RN estiver morrendo, não há benefício em manter a alimentação ou hidratação, e a experiência sugere que pode haver menos sofrimento por excesso de secreções se o paciente estiver um pouco desidratado (78). Infelizmente, não é raro existir substancial comprometimento neurológico do RN. Contudo, é difícil estabelecer o prognóstico exato para recuperação, e alguns RNs que precisam de suporte alimentar no início podem desenvolver a capacidade de alimentar-se normalmente após um período de recuperação. Quando a avaliação clínica sugere fortemente um desfecho neurológico extremamente reservado, é razoável omitir a alimentação (81). Os fatores a considerar incluem a capacidade de o RN alimentar-se ou se ele demonstra fome ou saciedade. Os RNs podem ter condições clínicas que impedem a alimentação enteral (p.ex., síndrome do intestino extremamente curto) e, portanto, dependem da nutrição parenteral total (NPT). A NPT possui muitas complicações em potencial, incluindo perda de acesso venoso, infecção e hepatotoxicidade. Se a possibilidade de recuperação lenta da capacidade absortiva ou de um transporte intestinal bem-sucedido for remota, a suspensão da NPT é uma opção após a consideração dos critérios discutidos anteriormente. A suspensão da alimentação frequentemente traz mais angústia psicológica e emocional do que a suspensão de outra tecnologia de suporte à vida em virtude das conotações culturais de “alimentação” e “inanição”. Muitos médicos relutam mais em considerar a descontinuação da alimentação artificial do que da ventilação mecânica (29), e alguns grupos religiosos concluem que a alimentação e a hidratação são tratamentos que têm de ser fornecidos em quase todas as circunstâncias.

Assistência paliativa/de conforto e analgesia Quando a assistência agressiva ou tecnologia de suporte à vida é omitida ou suspensa, a assistência não cessa. O médico tem uma forte obrigação ética com o paciente e seus pais de prestar cuidados de conforto, alívio dos sinais/sintomas, controle adequado da dor, calor, alimentação, se desejado, e apoio emocional (83). Catlin e Carter (84) desenvolveram um protocolo para assistência paliativa terminal no período neonatal. Os cuidados paliativos devem estar disponíveis para um RN com uma condição potencialmente fatal, por exemplo, trissomia do 13, ou com uma condição debilitante crônica ou refratária ou para a qual haja

pouca esperança de sobrevida a longo prazo. Os cuidados paliativos funcionam em um modelo multidisciplinar que inclui os pais e familiares. Quando possível, a abordagem continua em casa, evoluindo para um programa de hospice comunitário. A disponibilidade de cuidados paliativos e residenciais deve ser discutida com os pais no período pré-natal quando um feto é diagnosticado com um quadro clínico suscetível de ser incompatível com a sobrevida prolongada pós-natal (85,86).

Assistência domiciliar de alta tecnologia Graças aos avanços tecnológicos no hospital veio a aplicação dessa mesma tecnologia no lar – nutrição enteral, oxigênio e respiradores mecânicos. Essa era trouxe numerosas questões éticas no nível do indivíduo e em termos das questões gerais de alocação de recursos, custeio e planejamento da saúde (86,87). O modo como uma família e o médico chegam à conclusão em favor ou não da assistência domiciliar a longo prazo, especialmente a ventilação mecânica, exige atenção especial aos detalhes de informações adequadas, orientação e treinamento dos pais, planejamento do auxílio profissional no lar, suporte e custeio adequados, oportunidade para descanso dos familiares e assim por diante. Os estudos sugerem que há ampla variação na prática dos médicos acerca da oferta de ventilação domiciliar, portanto as famílias recebem informações desencontradas (38). Com a incidência crescente de uso de respiradores no lar, os grupos de apoio aos pais e a Internet oferecem um viés positivo. Os médicos podem acreditar que essa conduta é fiscalmente imprópria, ou que a qualidade de vida da criança será ruim, ou que a família não será capaz de manejar a situação no lar. A ventilação domiciliar de crianças maiores e adultos com vários tipos de doença proporciona uma boa dose de satisfação para muitos deles (88). Toda criança e sua família são singulares em sua situação clínica, prognóstico, metas e energia familiares e recursos. Por outro lado, a simples disponibilidade da tecnologia de ventilação domiciliar não significa que deva ser empregada em todas as circunstâncias. Se a família for incapaz ou não desejar oferecer terapia menos intensiva no lar (p.ex., nutrição enteral ou oxigênio), outras opções precisam ser identificadas. Não é apropriado dar alta a um RN com necessidades substanciais e permanentes de assistência para uma família que esteja despreparada e não tenha apoio adequado de serviços externos.

ABUSO DE SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS NA GRAVIDEZ O abuso de substâncias psicoativas durante a gestação suscitou grande atenção da mídia e dos meios jurídicos. Nos EUA, promotores e instituições governamentais já acusaram mães de homicídio e maus-tratos infantis, as aprisionaram durante toda a gravidez e subtraíram seus filhos da sua custódia (89-91). Complicando as questões éticas e legais há uma ampla gama de opiniões científicas sobre os efeitos a curto e longo prazos para a criança da exposição in utero a substâncias psicoativas (92,93). Estudos recentes sugerem que o ambiente de criação é muito mais crítico para o desenvolvimento da criança (92). Nos EUA, a triagem rotineira de drogas ilícitas em gestantes sem o seu consentimento foi considerada inconstitucional (94). As abordagens punitivas são, em geral, contraproducentes, mantendo as mulheres longe da assistência pré-natal (89). A triagem rotineira dos RNs deve ser limitada a situações em que há história clínica e/ou sinais ou sintomas compatíveis com exposição ou abstinência de drogas. Realizar testes nos RNs exclusivamente para identificar mães que abusam de substâncias químicas é eticamente controverso: por que o teste está sendo feito, quais são os critérios de avaliação e os testes exigem o consentimento dos pais? A abordagem às mães e seus RNs deve ser solidária e não punitiva (95).

TESTES GENÉTICOS Nas últimas duas décadas, houve um aumento marcante do conhecimento sobre o genoma humano e a capacidade de rastrear determinadas doenças genéticas, estados de portador, características ou predisposição para doenças. A realização de testes genéticos em um RN levanta questões diferentes daquelas de exames médicos rotineiros que integram a assistência clínica. As informações genéticas relacionam-se não apenas com o indivíduo testado, mas também com outros membros da família. Os resultados dos testes têm impactos psicológico (culpa, ansiedade), social (estigmatização, discriminação) e financeiro (aprovação de seguros, obtenção de emprego) com consequências a longo prazo. Algumas informações genéticas definem apenas o risco e não são preditivas, com qualquer grau de certeza, de uma determinada condição ou desfecho. Por fim, muitas condições definidas não têm necessariamente tratamento efetivo. Por essas razões, as organizações profissionais preocupadas definiram políticas e diretrizes para essas questões. Os testes devem abranger aconselhamento efetivo, consentimento informado e atenção ao sigilo. A investigação genética para confirmar um diagnóstico clínico seria um componente apropriado da assistência médica, por exemplo, análise do DNA para fibrose cística em RN com íleo meconial ou análise cromossômica de um RN com manifestações clínicas da síndrome de Down. A pesquisa de condições que podem beneficiar-se de monitoramento, profilaxia ou tratamento em um indivíduo de resto sadio (p.ex., hiperlipidemia familiar) também estão dentro dos melhores interesses da criança. Porém, a triagem de portadores de doenças que não oferecem risco ao paciente pediátrico deve ser evitada. Do mesmo modo, a triagem de condições de início na idade adulta deve ser adiada até a idade adulta ou até que o adolescente maduro possa consentir. Mudanças recentes na política reconheceram, entretanto, a tradicional deferência dada aos pais sobre como criar seus filhos e que os interesses da criança estão incorporados e dependem do interesse da unidade familiar. “Após cuidadoso aconselhamento genético, é eticamente aceitável prosseguir com testes genéticos preditivos para resolver a extrema ansiedade dos pais ou para apoiar as decisões no planejamento de vida que os pais acreditam sinceramente ser de melhor interesse para a criança.” (96).

TOMADA DE DECISÕES ACERCA DA ADEQUAÇÃO DA TRANSFERÊNCIA INTERINSTITUCIONAL A transferência de RN de um hospital de origem para instituições de referência acrescenta potencialmente uma camada de ambiguidade ao processo de tomada de decisões éticas, sobretudo, se houver incerteza por parte da equipe de MNP no hospital de referência acerca do nível de tratamento recebido pelo RN desde o nascimento. Por exemplo, é improvável que um RN prematuro de 25 semanas de gestação que foi “deixado de lado” como inviável, mas é encontrado uma hora depois respirando com dificuldade e é reanimado, se beneficie da transferência para outra instituição, onde receberia tratamento agressivo. Uma rede regional de hospitais pode reduzir esse problema pela adoção de um conjunto comum de critérios de assistência na sala de parto e de encaminhamento interinstitucional. Fletcher e Paris (97) sugeriram os seguintes mnemônicos para ajudar na formulação dessas políticas de conduta: •

ACUTE (Agudo, Crítico, Inesperado [Unexpected], Tratável e Facilmente [Easily] diagnosticado). Pressupondo que haja cuidado pós-natal imediato no hospital de origem, os RNs incluídos neste grupo são aqueles com prematuridade e síndrome de angústia respiratória; RNs de EBP com idade gestacional conhecida igual ou maior que 25 semanas; RN a termo ou prétermo com sepse, pneumonia, ou meningite; e RN com malformações passíveis de correção cirúrgica. Os autores colocam esses RNs em uma categoria ‘definida’ para transferência para uma UTI neonatal capaz de oferecer o nível de assistência necessário

•

UNSURE (Doença desconhecida [UNknown], REsposta SUspeita). Este grupo inclui RN pré-termo com idade gestacional de 23 a 24 semanas ou com MBP ao nascer e idade gestacional incerta, aqueles com asfixia perinatal grave e todos os RNs com uma doença ou síndrome inexplicada que exija esforços diagnósticos adicionais. Nesse grupo, há um número significativo de RNs cuja resposta ao tratamento é imprevisível. Esses RNs devem receber assistência médica plena até que o diagnóstico seja definido ou a resposta ao tratamento seja evidente; as decisões de omitir o tratamento ou não realizar a transferência não devem ser tomadas abruptamente KNOT (Doença conhecida [Known], Intratável [NOT Treatable]). Embora apenas um pequeno número de neonatos se enquadre nesta categoria, as decisões terapêuticas para este grupo frequentemente demandam muito tempo. Este grupo inclui RNs com anencefalia e aqueles com distúrbios genéticos letais como as trissomias do 13 e do 18.

•

A transferência de neonatos com anencefalia para assistência agressiva não é indicada; a transferência de RN com defeitos genéticos letais não é indicada se houver recursos para o diagnóstico acurado e assistência apropriada e aconselhamento no hospital de origem. Quando o hospital de origem não dispõe de recursos diagnósticos, o parecer in loco de um especialista oriundo do hospital de referência é uma alternativa apropriada à transferência do RN. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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CONCEITOS LEGAIS E REGULATÓRIOS BÁSICOS Introdução “Aqueles que não conseguem lembrar o passado estão condenados a repeti-lo” é uma frase atribuída a George Santayana, um filósofo, ensaísta, poeta e escritor dos séculos 19 a 20. Edmund Burke escreveu no século 18, “Quem não conhece sua história está condenado a repeti-la”. Por isso, forneceremos uma breve visão histórica neste capítulo. Os faraós tinham seus médicos, enquanto os escravos não tinham. Em toda a história registrada, os ricos tinham acesso exclusivo ou maior a ervas medicinais e curandeiros. Líderes decepcionados baniam ou executavam os curandeiros que não conseguiam curá-los. O Código de Hamurábi da Babilônia, cuja escrita estima-se que tenha ocorrido há 4 mil anos, é considerado o primeiro documento legal codificado que abordava questões médicas, incluindo salários e escala de punições (1). O documento inteiro consistia em 282 leis gravadas em pedra e tábuas de argila. O Affordable Care Act, 2010 (também conhecido como “Obamacare”) consiste em mais de 1.000 páginas e é apenas um dos milhares atos legislativos ou leis que regem as práticas de saúde do século 21 nos EUA (2). Nos EUA, cada estado funciona como uma nação soberana e pode ter seus próprios códigos legais e normas que regem os tratamentos e práticas de saúde e os medicamentos prescritos e dispensados. Assim como a medicina evoluiu desde os sacerdotes ou xamãs até os médicos, as punições aplicadas pelo sistema jurídico também evoluíram, na sociedade ocidental, desde o Código de Hamurábi (“olho por olho”/e/ou moeda(s) de prata e de ouro como punição para lesão permanente, consequências indesejadas ou inesperadas ou morte) para o confinamento por atividades criminosas como agressão (tocar um paciente sem autorização e consentimento), a indenizações morais ou pecuniárias por danos físicos e emocionais atuais e futuros relatados. Foram desenvolvidos parâmetros comunitários para o que seria considerado o mínimo de cuidado básico, abaixo do qual a conduta de um profissional de saúde seria punida. Na Idade Média, na Inglaterra, indenização tinha de ser paga por erros de julgamento clínico ou desfechos não satisfatórios. Em outros domínios, se um médico ou cirurgião barbeiro fosse considerado responsável por assistência médica insatisfatória, ele ou ela poderia ser deformado imitando o dano sofrido pelo paciente. Assim, os médicos e cirurgiões barbeiros não se sentiam motivados para tratar pacientes com enfermidades complicadas, a menos que o paciente e sua família compreendessem claramente que o tratamento seria, na melhor das hipóteses, paliativo. Hoje, uma comunicação inadequada (do paciente ou da perspectiva da família do paciente), juntamente com expectativas irrealistas do desfecho do tratamento, gera raiva e culpa na família e pode levar ao litígio. A família espera sucesso, seja lá como o define. A definição do neonatologista de sucesso em um caso individual pode diferir substancialmente daquela da família. O litígio pode ser desencadeado quando houve de fato ou alguém acredita ter havido negligência. Comunicação insatisfatória ou incapacidade de transmitir empatia para os membros da família pode ser tão destrutiva para o profissional de saúde como conhecimento deficiente, atuação de maneira não profissional ou com capacidade comprometida. Conhecimento médico e práticas clínicas satisfatórias por si sós não são suficientes para evitar o envolvimento em um processo legal por negligência profissional. Grandes instituições com um número significativo de profissionais de saúde podem ser percebidas como sendo impessoais. Se, além disso, a comunicação dos membros da equipe de saúde com o paciente ou os familiares for inadequada, a falta de compreensão resultante pode formar a base primária para o litígio. Os pacientes e suas famílias e o público em geral precisam compreender que os profissionais de saúde não podem ser sempre bem-sucedidos. Algumas vezes, a natureza e a magnitude da doença representam uma grande ameaça à vida ou são debilitantes; em outras, conhecimento de ponta de fisiopatologia e/ou tratamento ainda não foi suficientemente desenvolvido; algumas vezes, as opções de tratamento se acompanham de riscos significativos; por vezes, são erros de prognóstico e de especialidade. Nos últimos anos, alguns estados (nos EUA) adotaram leis que são referidas como leis “Lamento”, as quais permitem que os profissionais de saúde falem francamente com um paciente e/ou os seus familiares e expliquem o que pode ter acontecido de errado de uma forma que promova o diálogo e a compaixão e potencialmente evite o litígio subsequente. Coincidente com a redação deste capítulo, em março de 2014, o National Health Service no Reino Unido introduziu normas que obrigam os profissionais de saúde a revelarem e explicarem todos os erros médicos significativos. Além disso, a Joint Commission on Accreditation (TJC) nos EUA agora exige que as organizações de saúde divulguem as lesões ou complicações não previstas, realize análises da causa primária sobre como ocorreu e por que ocorreu e instituam um plano de ação para impedir futuras ocorrências (3). De forma semelhante, a Joint Commission International (TJCI) publica os International Accreditation Standards for Hospitals em países dispostos a aceitarem seus padrões de credenciamento (consulte Accreditation of Health Care Activities”)

(4). Parece que as agências reguladoras estão desenvolvendo uma compreensão de que este nível de transparência deve ser o padrão-ouro, e uma comunicação franca comprovadamente diminui a incidência de litígios devido a negligências profissionais (5). Antes de meados do século 20, os profissionais de saúde eram uma parte essencial de suas comunidades. Desde a década de 1940, houve uma separação progressiva entre os profissionais de saúde e as comunidades que eles servem; esse processo foi acelerado pelo advento da terapia intensiva altamente especializada e dispendiosa. Os neonatologistas atuam em um ambiente de crise com pouco ou nenhum conhecimento da unidade familiar de seus pacientes. O isolamento entre pacientes e profissionais de saúde, exceto em tempos de crise, pode acarretar comunicação precária ou limitada e expectativas irreais.

Responsabilidade e risco Os aspectos corriqueiros da assistência e do tratamento na área da saúde, como marcação de consultas, documentação de procedimentos e compreensão das diretrizes, procedimentos, políticas de saúde, regulamentos e leis federais, estaduais e municipais, frequentemente constituem a base das confrontações entre médicos e cortes de justiça. A educação de assistência médica nos EUA dedica-se predominantemente à compreensão das ciências básicas e à prestação de serviços clínicos. Dá-se pouca atenção sistemática e educação formal, durante a formação dos profissionais de saúde, à miríade de normas, procedimentos e regulamentos governamentais que controlam todos os aspectos da assistência à saúde. A assistência à saúde é um contrato jurídico entre o profissional de saúde e o paciente. Em quase todos os casos, se o paciente for incapaz, em decorrência da idade e/ou enfermidade e/ou perspectiva linguística e/ou cultural, de fornecer consentimento informado e esclarecido, seus representantes têm de fornecê-lo. Assim, quando um paciente é registrado em um sistema de saúde, examinado ou entrevistado, a lei e a medicina tornam-se intimamente interligadas. As considerações legais básicas relativas à assistência e ao tratamento de qualquer paciente, e particularmente um RN, emanam dos quatro conceitos a seguir: 1. O dever de atuar. Quando a relação profissional de saúde–paciente ou instituição de saúde–paciente começa? 2. Conhecimento e aplicação das políticas hospitalares e das leis municipais, estaduais e federais. Quais recursos estão disponíveis para facilitar a transferência de informações às instituições de saúde e aos provedores de serviços? 3. Responsabilidade do profissional de saúde (individual ou institucional) de oferecer assistência e tratamento adequados. Quem é responsável pelas decisões tomadas na prestação de assistência de saúde? Quem monitora a qualidade dos serviços prestados? Quem garante que os serviços prestados sejam coerentes com as políticas hospitalares e as leis municipais, estaduais e federais? 4. Transferência de informações para os pacientes e suas famílias ou responsáveis legais. Quem obtém o consentimento informado e esclarecido, de que maneira e com qual documentação? Quem é responsável pela comunicação de informações clínicas contínuas às famílias ou guardiões de RNs e pela garantia de que as informações, e suas implicações, sejam compreendidas? A legislação estadual e federal dos EUA, como o Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) de 1996 (6) e o Patient Protection and Affordable Care Act de 2010 (Obamacare) (2) não estabelece padrões acerca da maneira como um profissional de saúde pode ou deve comunicar-se com o paciente, seus pais ou responsável legal. Medicina defensiva Medicina defensiva tornou-se um termo muito atual. Deve significar uma abordagem sistemática ponderada na assistência de saúde, em vez da demonstração de julgamento insatisfatório, como solicitação excessiva de exames complementares em decorrência do medo antecipado de litígio por erro médico. Os processos médico-legais baseiam-se no princípio de negligência. A negligência subentende algum ato errôneo por atuação ou omissão. A essência da negligência é a inobservância e descuido na execução do ato. Assistência devida Assistência devida é simplesmente uma conduta razoável (7). Para que a negligência seja demonstrada no tribunal, a pessoa lesionada/autor da ação precisa demonstrar que (a) havia um dever legal para com o autor da ação; (b) houve um descumprimento desse dever (um desvio do padrão de assistência aceito); (c) como resultado do descumprimento desse dever, sobrevieram danos ou lesão; e (d) é possível determinar que os danos ou a lesão foram causados por ou advieram da falta de assistência pelo profissional e/ou instituição de saúde responsável pelo ambiente onde a assistência foi prestada (Figura 9.1). Os aspectos de garantia da qualidade e gestão de riscos na assistência médica são inovações relativamente recentes desenvolvidas para melhorar a assistência e os desfechos do paciente. As atividades da garantia de qualidade aceitam a posição legal e médica de que o profissional de saúde tem o dever para com o paciente de oferecer assistência médica razoável, consistente com os recursos disponíveis. Existem riscos inerentes e irredutíveis na prestação de assistência e tratamento de saúde, e as avaliações da garantia de qualidade e gestão de riscos procuram identificar e limitar os riscos.

Figura 9.1 Elementos de negligência. A cadeia de eventos tem de ser ininterrupta para que o litígio seja bem-sucedido. Se qualquer elo não for provado, o autor perderá a ação. De Ginzburg HM. Legal issues in patient transport. In: MacDonald MG, ed. Emergency transport of the perinatal patient. Philadelphia, PA: Little, Brown and Company, 1989:163, com permissão.

O formulário de consentimento informado que inclui uma avaliação do risco relativo de complicações potenciais pode ser usado para documentar (8) o consentimento informado fundamentado. O consentimento informado escrito fornece um mecanismo escrito para explicar ao paciente e a sua família e guardiões que sempre existem riscos inerentes envolvidos em uma intervenção médica, os quais devem ser pesados em relação aos riscos inerentes envolvidos na não intervenção médica. A ponderação dos riscos relativos deve ser compreendida pelo provedor de assistência médica e pelo paciente e/ou genitor/guardião. O dever de agir O dever de agir é determinado quando a relação entre o médico ou instituição de saúde e o paciente começa (7). Um “dever” é uma responsabilidade legal e ética. Na maioria das circunstâncias, não há dever legal de um profissional ou instituição de saúde aceitar assistir um paciente, a menos que eles se apresentem como prestadores de assistência de emergência ou lhes seja exigido por lei, normas regulamentadoras ou contrato. O governo federal norte-americano, por meio do Emergency Medical Treatment and Active Labor Act (EMTALA), afirma que se um centro médico, hospital ou médico representar-se para o público como uma fonte de assistência médica de emergência e/ou assistência de especialistas, e a comunidade cria expectativa em relação a tais assistências, então tais serviços não podem ser arbitrariamente negados a um paciente (9). Depois que um serviço de assistência médica é iniciado, existe uma relação provedor/instituição de saúde–paciente, um dever é criado e então há obrigação legal e moral de não abandonar o paciente. Ademais, a assistência oferecida tem de ser adequada às circunstâncias. Uma obrigação moral e legal se instala, impedindo que o paciente seja abandonado ou “despejado” (9). Não se considera que um hospital que transfere um RN para outra instituição onde ele será assistido esteja abandonando o referido paciente, desde que o motivo da transferência seja clínico e não financeiro. O médico sênior responsável pelo serviço de transporte, esteja localizado no hospital ou assistindo o paciente diretamente durante o transporte, está supervisionando a assistência médica até que a equipe de transporte transfira a assistência para a equipe clínica na instituição médica. A complexidade da responsabilidade e do risco da assistência médica aumentou rapidamente durante o século 20. As instituições de assistência médica públicas existem desde a Idade Média. Desde o século 13, o Hôtel Dieu em Paris ofereceu assistência a indigentes ao longo de muitos séculos. Nos EUA, os hospitais públicos da cidade, municipais, estaduais e federais forneciam e continuam a fornecer assistência às pessoas carentes. Historicamente, esses médicos e hospitais não foram responsabilizados pelo desfecho da assistência que foi fornecida gratuitamente. Essa doutrina de imunidade da caridade protegia hospitais do risco legal se ocorresse negligência médica dentro de suas instalações. Contudo, a incapacidade de um indivíduo de pagar pela assistência médica não prejudica mais seu direito de exigir e receber serviços que sejam coerentes com aqueles oferecidos aos pacientes que pagam por sua assistência diretamente ou por meio de seguradoras. Assim, a prestação de assistência a pacientes incapazes de pagar não protege mais um profissional ou instituição de saúde contra a responsabilidade por negligência ou erro médico. Os médicos, outros profissionais de saúde, fornecedores e fabricantes de equipamentos, dispositivos médicos e medicamentos podem ser processados por negligência e acusados individualmente ou em grupo por suas ações, por ações de outras pessoas que eles supervisionam e pelas ações executadas por membros da sua equipe de assistência médica. Registro; prática interestadual-internacional Nos EUA, os profissionais de saúde (médicos, enfermeiros, técnicos em emergências médicas, fisioterapeutas respiratórios etc.) podem obter registro em mais de um estado. Esses profissionais de saúde, em geral, devem registrar-se no estado em que mantêm seu principal consultório ou local de trabalho. As autoridades na maioria dos estados, mas não todos, não estão preocupadas com a necessidade de um profissional de saúde que entra no estado apenas para transportar um paciente para outra instituição de saúde ser registrado naquele estado; estão preocupadas com a necessidade de que os indivíduos participantes no transporte sejam competentes para realizar o seu trabalho.

Nos EUA um indivíduo que entra em um estado, seja por qual for a razão, está sujeito às leis daquele estado. A analogia mais óbvia é que se um motorista for envolvido em um acidente, ele está sujeito às leis do estado onde o acidente ocorreu, não às do estado que concedeu sua carteira de motorista; esse princípio legal também se aplica aos operadores de veículos de transporte médico (10). A incapacidade de obter consentimento informado para transporte pode resultar em litígio no estado onde ele não foi obtido ou no estado para onde o paciente foi transferido (ver também Capítulo 5). Os pacientes e seus guardiões podem entrar com uma ação por erro médico no estado onde residem, no estado onde a suposta negligência ocorreu, no estado onde o hospital se localiza ou no estado onde o médico reside. Se o paciente/autor demonstrar que sua residência é em um estado diferente daquele do réu/hospital e réu/profissional de saúde, ele pode começar o litígio em um tribunal federal, porque a questão envolve diversidade de jurisdição, isto é, as partes opostas localizam-se em dois ou mais estados. O réu pode solicitar que a questão seja removida para o tribunal federal devido a diversidade de jurisdição (11). A maioria dos autores prefere tribunais estaduais, especialmente se o réu for de um estado diferente. Alguns tribunais estaduais são conhecidos por terem concedido grandes indenizações aos autores, enquanto outros são conhecidos por sua solidariedade com os réus/profissionais de saúde; realmente ocorre escolha do foro pelo demandante. Os avanços no que foi anteriormente chamado de assistência por via telefônica (AVT) e agora é conhecido como “telemedicina” incluem videoconferência e compartilhamento de informações eletrônicas através de fronteiras estaduais, nacionais e internacionais (ver também Capítulo 7). Nos EUA, as revisões finais aos padrões de telemedicina, dos Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS), apressaram a expansão do compartilhamento de dados. O CMS adotou novas regras (e normas regulamentadoras), abordando o credenciamento de médicos envolvidos em telemedicina (12). Os pacientes confinados à casa podem ser trazidos para a era eletrônica por meio de monitoramento remoto passivo e acesso a dados ativos para seus prontuários médicos. Nos EUA, os pacientes geralmente são considerados como “donos” de seus prontuários. O licenciamento e o escopo das questões da prática profissional estão começando a transcender as fronteiras estaduais e nacionais, resultando em questões de licenciamento e qualidade da assistência para autoridades de licenciamento estaduais. Há mais de quinze anos em todo o mundo, a telemedicina foi integrada à assistência direta ao paciente, monitoramento da evolução do paciente e serviu como uma expansora para a expertise e tecnologia de médicos especializados (p.ex., a interpretação de exames radiológicos ou cardiológicos neonatais e traçados eletrocardiográficos em um centro remoto com os resultados sendo comunicados eletronicamente ao hospital de origem) (13). O American Academy of Pediatrics Council on Clinical Information Technology (COCIT) foi fundado em 2002 e foi fundamental para o desenvolvimento do Academy’s Child Health Informatics Center (CHIC), cujo objetivo é apoiar o desenvolvimento da tecnologia de informação de saúde (TIS) e utilizar os prontuários eletrônicos (PME). A telemedicina, como seria de se esperar, compartilha os mesmos problemas que a medicina face a face deve abordar: questões regulatórias, incluindo padrão e qualidade da assistência, credenciamento e licenciamento, responsabilidade e escopo da aplicação prática, consentimento informado, confidencialidade, privacidade e reembolso. A telemedicina tem sido praticada desde que existe o telefone. Pode-se esperar que o neonatologista, especialmente em um centro médico terciário, envolva-se na “telessaúde”. Isso inclui o fornecimento de consulta, organização do transporte e interpretação radiográfica, cardiológica e de outros dados, bem como educação profissional, educação em saúde comunitária e atividades de saúde pública. A American Medical Association e a American Telemedicine Association instaram as sociedades de especialidades médicas a estabelecerem padrões de assistência apropriados. As agências federais dos EUA de assistência médica, tais como Indian Health Service e Department of Veterans Affairs e as organizações não governamentais de assistência gerenciada adotaram a telemedicina. A Louisiana tornou-se, em 1995, o primeiro estado norte-americano a promulgar legislação a respeito do reembolso em telemedicina (14), a qual especifica certo reembolso para os médicos no local de origem e inclui normas proibindo as seguradoras de discriminarem contra a telemedicina como um meio de prestar serviços de assistência médica. No momento, as questões acerca do registro em diferentes estados ainda são consideradas como barreiras em potencial à expansão da telemedicina (15), especialmente agora que o reembolso tornou-se possível. Os estados concedem registro aos médicos e outros profissionais de saúde dentro de suas fronteiras, mas o Department of Health and Human Services (DHHS) e os Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS) têm a autoridade de estabelecer padrões de registro nacionais no que diz respeito a programas nacionais como o Medicaid e o Medicare. No futuro, talvez existam métodos alternativos de conceder registro aos profissionais de saúde. Independentemente do resultado final das questões que circundam a telemedicina, os neonatologistas cada vez mais cruzam fronteiras estaduais e internacionais. Assim, precisam reconhecer que as leis de jurisdições políticas em vez de seu estado ou país de origem podem exercer um impacto significativo no modo como eles praticam a medicina e a responsabilidade associada. Danos e contratos médicos O sistema legal divide-se em duas grandes áreas: litígio cível e justiça criminal. O litígio cível baseia-se na necessidade de corrigir ou remediar um delito entre um indivíduo (corporação ou sociedade) e outro indivíduo, corporação ou sociedade. A justiça criminal é instituída para reparar um delito contra a comunidade. Em uma ação (ou caso) da área cível, o autor é a parte que inicia o processo e alega o delito; o processo é aberto contra a parte (réu) que é acusada de produzir o dano. Em um processo

criminal, o autor é o governo (municipal, estadual, federal) alegando que a comunidade foi prejudicada pela ação ou inação de uma parte (também conhecida como réu). As questões cíveis que entram em litígio geralmente são disputas contratuais ou danos. Uma disputa de contrato ocorre quando duas ou mais partes celebraram um acordo e uma ou mais partes acreditam que os termos e as condições do acordo, seja um contrato oral ou escrito, foram descumpridos. É importante reconhecer que, no tribunal, a maioria dos contratos orais tem o mesmo peso que os contratos escritos (existem exceções notáveis quando se trata da transferência de propriedade imobiliária). Dano pessoal é uma lesão a uma pessoa ou a sua reputação ou sentimentos que resulta diretamente da violação de um dever concedido ao autor (nos casos de erro médico, este geralmente é o paciente) e produz prejuízo. A solução de qualquer ação cível, depois que a natureza e a extensão dos danos foram provadas ao tribunal (um juiz com ou sem júri), é determinada pela preponderância das evidências (mais de 50,01%) (16). Assim, “ter um grau de certeza médica razoável” significa que a probabilidade de o dano ter ocorrido é maior do que a de não ter ocorrido, e é esse padrão sobre o qual uma indenização monetária geralmente é atribuída se a ação for declarada favorável ao autor. A regra de preponderância das evidências é um teste de limiar (17). Em geral, ou o autor prova que o dano foi mais provavelmente causado pelo réu do que por qualquer outra fonte e, por conseguinte, ele ou ela receberá compensação plena, ou não satisfaz o ônus da prova e nada lhe é concedido (18). Na maioria dos casos nos EUA, cada parte paga por seus serviços jurídicos, seja qual for o resultado da ação. Em outros países, como no Reino Unido, esse geralmente não é o caso. Agressão A agressão é um dano; é um ato intencional e voluntário, sem consentimento, que resulta em um toque causador de dano (p.ex., tocar o corpo de um paciente sem consentimento). Uma agressão técnica pode ocorrer quando não houve dano real, mas o toque ocorreu sem consentimento. A assistência de pacientes, até mesmo com resultado benéfico mas sem consentimento informado, é considerada uma agressão. Os autores podem abrir processos por uma lesão que adveio de negligência ou dano (físico ou mental), ou ambos. Como a justiça criminal não costuma conceder indenizações monetárias à vítima de um crime e porque o padrão de prova para condenação, nos EUA, é “acima de dúvidas razoáveis” (quantitativamente, isso pode ser conceituado como pelo menos 95% de certeza), os autores preferem abrir processos por danos na justiça cível. No litígio cível, indenizações monetárias podem ser concedidas e, caso se determine que a lesão é flagrante, indenizações punitivas como punição e exemplo para os outros também podem ser concedidas.

Negligência pro ssional Negligência é “conduta, não um estado da mente” (19), e ela “envolve um risco inaceitavelmente alto de causar lesão” (19) e “a conduta que recai abaixo do padrão estabelecido pela lei para proteção dos outros contra um risco excessivo de dano” (20,21). A negligência profissional, ou erro médico, é um caso especial ou tipo de negligência. A profissão médica deve demonstrar um determinado nível mínimo de desempenho baseado na posse, ou alegação de posse, de “conhecimento ou habilidades especiais” que foram adquiridas através da educação e treinamento especializados e experiência. Ely e colaboradores (22) observaram que, quando médicos de família recordaram erros memoráveis, a maioria enquadrou-se nas seguintes categorias: circunstâncias que distraem o médico (pressa ou sobrecarga), fatores do processo da assistência (fechamento prematuro do processo de diagnóstico e assim falha ao identificar o diagnóstico apropriado), fatores relacionados com o paciente (resultados laboratoriais normais enganosos, histórico psicossocial/médico inadequado ou incorreto) e fatores do médico (falta de conhecimento, manejo impropriamente agressivo do paciente). A compreensão das causas comuns de erro alerta o clínico para situações em que e onde, no processo de tratamento e avaliação, a ocorrência de erros é mais provável.

Elementos de um caso de erro médico Para estabelecer um caso de erro médico prima facie (aquele que permanece óbvio após a revisão das evidências médicas), o paciente/autor deve demonstrar (Figura 9.1) que: (a) há um dever por parte do réu/profissional de saúde e/ou réu/instituição de saúde para com o paciente/autor, (b) o réu foi incapaz de moldar sua conduta ao padrão de assistência exigido pela relação, (c) um dano para o paciente/autor adveio dessa incapacidade, (d) o dano foi a causa próxima, sem outras intervenções exteriores e como um resultado daquela lesão, e (e) danos quantificáveis podem ser calculados – então, um veredito negligente, em favor do requerente, pode ser fornecido (23). Em geral, a fim de estabelecer uma alegação de erro médico, o autor deve demonstrar, através do depoimento de especialistas médicos, (a) qual é o padrão de assistência aplicável/base de conhecimento no momento do dano, (b) como o réu quebrou ou violou aquele padrão de assistência e (c) que a quebra ou violação (também chamada de negligência) do padrão foi a causa próxima da lesão. Uma ação de erro médico só prosseguirá se o tribunal determinar que há uma questão genuína do fato material e que os danos são quantificáveis (p.ex., os custos do tratamento futuro, perda do valor econômico das atividades produtivas etc.). O elemento mais difícil de provar é se a assistência foi adequada ou não. O autor geralmente deve apresentar o depoimento de especialistas para estabelecer o que um profissional de saúde prudente teria feito em circunstâncias semelhantes; o que seria considerado um padrão aceitável de assistência médica em vez de uma assistência ideal ou extraordinária.

Há mais de 130 anos, em Massachusetts, decidiu-se que um médico de uma pequena cidade tinha a obrigação de ter apenas a habilidade de médicos com capacidade e habilidade habituais em localidades similares. O tribunal acreditou que não se pode esperar que um médico de cidade pequena tenha a habilidade de um médico que pratica a mesma especialidade em grandes cidades (24). Também se decidiu que um médico tinha a obrigação de utilizar apenas a habilidade e diligência habituais, a média das habilidades possuídas pela profissão como um todo, e não por aqueles com educação excelente (25). No entanto, na era da Internet e com aulas de educação médica continuada disponíveis localmente e em conferências médicas nacionais, um profissional de saúde já não é perdoado por não acompanhar o progresso da medicina em sua área de especialidade. Os tribunais aceitam evidências médicas baseadas nas regras de evidências. Em 1993, a Suprema Corte dos EUA, no caso Daubert versus Merrill Dow Pharmaceuticals, Inc., definiu que adotaria os padrões de aceitação de evidências das Federal Rules of Evidence (26). Em Daubert, a Suprema Corte incidiu sobre a admissibilidade do depoimento de especialistas científicos. Salienta-se que tal depoimento só é admissível se for relevante e confiável. Em 1996, Kumho Tire Corporation v. Carmichael, a Suprema Corte abordou a questão de como Daubert aplica-se ao depoimento de engenheiros e de outros especialistas que não são cientistas (27). A Suprema Corte, em Kumho, concluiu que a exploração geral de Daubert – expondo a obrigação de “vigilância” geral do juiz do julgamento – não se aplica apenas ao depoimento com base em conhecimentos “científicos”, mas também em depoimentos baseados no conhecimento “técnico” e “outros especializados”. O caso Daubert foi uma tentativa de impedir que a ciência de quinta categoria distraísse o júri. O tribunal decidiu que as evidências científicas (médicas) deveriam basear-se em princípios científicos relevantes. Os quatro critérios estabelecidos pelo tribunal são: (a) se a teoria ou técnica foi ou não testada; (b) se a teoria ou técnica foi ou não submetida a revisão por pares e publicação; (c) a taxa conhecida ou potencial de erro do método utilizado e a existência e manutenção de padrões que controlam a execução da técnica; e (d) se a teoria ou método foi ou não aceito pela comunidade científica. Assim, a publicação em revista com revisão ou arbitragem por pares exclusivamente não era requisito suficiente para aceitação de uma evidência nos tribunais. Os juízes de tribunais distritais federais e estaduais mantêm a prerrogativa de permitir ou excluir especialistas, com base no mérito científico percebido das informações que eles pretendem oferecer ao tribunal e, por conseguinte, ao júri. A questão fundamental para o clínico não é compreender as regras das evidências e os mecanismos do sistema judiciário cível, mas praticar medicina e atuar de maneira profissional, documentando tudo no prontuário médico do paciente. Se houver informações faltando, normalmente presume-se que os dados clínicos não foram obtidos ou o procedimento não foi realizado. Muitos estados instituíram painéis de revisão médica por pares. Nesses estados, antes que um caso de erro médico chegue ao tribunal, os fatos do caso são apresentados ao painel revisor médico segundo os argumentos do autor e do réu. Com frequência, as duas partes reforçam os fatos médicos com as opiniões de especialistas médicos. Em alguns estados, o painel revisor médico é formado por advogados e médicos; em outros estados, o painel é presidido por um advogado e formado por médicos de especialidade médica igual ou similar à do médico réu. Mesmo quando o painel de revisão médica se declara favorável ao réu, o autor pode continuar o litígio no tribunal local. Contudo, as conclusões do painel de revisão médica podem ser utilizadas na defesa dos autores ou dos réus. Res ipsa loquitur Há circunstâncias em que não há necessidade do depoimento de especialistas para corroborar os achados de negligência. A doutrina res ipsa loquitur significa que os fatos falam por si. Sob essas circunstâncias, a negligência é deduzida do próprio ato, isto é, a prova emana das evidências circunstanciais. No clássico caso Yabarra versus Spangard, um paciente estava bem antes de ser anestesiado para apendicectomia, mas ao acordar apresentava lesão do braço (28). Claramente, o paciente não sabia a origem da lesão do braço; as equipes do centro cirúrgico e da sala de recuperação não souberam ou não quiseram explicar a etiologia da lesão. O tribunal decidiu em favor do autor sem a apresentação de qualquer depoimento de especialistas porque (a) o autor não fez nada que pudesse de algum modo ter contribuído para a lesão, (b) a lesão não teria ocorrido se não houvesse negligência e (c) os meios (equipe hospitalar e médicos) que supostamente causaram a lesão estavam em todos os momentos sob controle do hospital réu.

Consentimento informado O consentimento informado exige que informações sensatas, razoáveis, compreensíveis e relevantes sejam fornecidas por um profissional de saúde a um indivíduo competente (paciente ou pais/guardião) com a finalidade de suscitar uma decisão voluntária e esclarecida pelo paciente (ou guardião) acerca da pertinência de se seguir um dado curso de ação clínica em oposição a outro (20). Os médicos e outros profissionais de saúde têm a obrigação de guardar um dever fiduciário para com seus pacientes. Esse dever existe quando um indivíduo depende de outro em consequência da posse desigual de informações. A ausência de obtenção de consentimento informado pode levar o réu/profissional de saúde (normalmente médico) ou réu/hospital a ser processado por agressão em alguns estados ou por negligência em outros. Segundo a teoria da agressão, o réu é responsabilizado se qualquer ação deliberada (não casual ou acidental) resultou em contato físico. O contato deve ter ocorrido sob circunstâncias em que o autor/paciente não forneceu permissão expressa ou implícita e o réu/profissional de saúde sabia ou deveria saber que a ação era proibida. Se o alcance do consentimento obtido do paciente for ultrapassado, a queixa de agressão é pertinente. A autora no caso Mohr versus Williams consentiu com a realização de cirurgia na orelha direita (29). Durante o procedimento, o cirurgião determinou que a orelha direita não estava enferma o

suficiente para precisar de cirurgia, porém a orelha esquerda deveria ser operada. Como a paciente já estava anestesiada, o cirurgião executou o procedimento. A cirurgia foi um sucesso, mas a paciente o processou por agressão e ganhou. O tribunal decidiu que não havia consentimento informado para uma cirurgia na orelha esquerda. Portanto, não é necessário que tenha havido lesão para que danos sejam concedidos; a demonstração de que houve toque não autorizado pode ser suficiente. Nesse caso, o tribunal concluiu que não havia uma emergência médica ameaçando a autora/paciente se a cirurgia não fosse realizada imediatamente. Se houvesse evidências de uma emergência médica, a decisão do tribunal poderia ter sido diferente. A incapacidade de identificar especificamente os riscos que acompanham um procedimento cirúrgico também pode gerar uma queixa bem-sucedida de agressão. No caso Canterbury versus Spence, o autor/paciente provou com sucesso que não fora informado dos riscos inerentes ao procedimento cirúrgico e que, se tivesse sido, não teria dado permissão (30). O tribunal decidiu que o médico tem o dever de revelar todos os riscos razoáveis de um procedimento cirúrgico e, como ele deixou de cumprir esse dever, o tribunal decidiu que ele era responsável por danos ao paciente. O tribunal observou que o conceito de consentimento informado talvez fosse mais propriamente substituído pelo conceito de consentimento esclarecido (8). O tribunal também elaborou um padrão objetivo que pode ser empregado nos casos legais envolvendo o consentimento informado. Esse padrão objetivo baseia-se em o que uma pessoa razoável em circunstâncias semelhantes às do paciente teria decidido se tivesse recebido uma quantidade adequada de informações. Por conseguinte, a questão central em um caso de agressão médica é se o profissional obteve um consentimento esclarecido, eficaz ou válido para o procedimento que ele realizou. Um médico não tem a obrigação de revelar todos os riscos possíveis a um paciente por temor de ser culpado de agressão (31). No caso Cooper versus Roberts, o tribunal decidiu que “o médico tem a obrigação de revelar apenas os riscos que um homem razoável consideraria relevantes para sua decisão de submeter-se ou não ao tratamento” (32). Assim, o tribunal afirmou que esse padrão não cria uma carga irreal sobre o médico. Contudo, o médico deve apresentar os riscos que são relevantes e as alternativas viáveis que estão disponíveis. As informações devem ser apresentadas em uma linguagem e maneira que reflitam o estado emocional e educacional do paciente ou, quando este for um RN, dos pais ou guardiões. No caso Davis versus Wyeth Laboratories, o Tribunal estabeleceu que toda complicação ou risco médico que tenha probabilidade maior do que 1:1.000 deve ser incluído no consentimento informado (33). Quando um procedimento terapêutico visa ao benefício de um menor, a decisão de prosseguir geralmente pertence ao genitor ou guardião legal. A decisão de um genitor ou guardião de não consentir transfusões sanguíneas ou tratamento com antibiótico (ainda que a recusa se baseie em convicções religiosas sinceras) ou outros procedimentos rotineiros para uma criança pequena que tenham indicação médica inequívoca e sejam essenciais à sobrevida pode ser retificada, nos EUA, pelo médico e/ou hospital, que solicita ao tribunal de jurisdição apropriada a indicação de um guardião legal temporário (34), que possa responder ao Tribunal. A ausência de um genitor em situação de risco à vida não deve impedir a atuação terapêutica. Assim como o consentimento informado é imputado e o comportamento racional é atribuído a uma vítima de acidente inconsciente que tenha um distúrbio ameaçador à vida e precise de cirurgia imediata, pode-se atribuir esse comportamento racional ao genitor ausente no caso de um RN gravemente enfermo. Contudo, nessas circunstâncias, se o tempo permitir, recomendam-se documentação detalhada e uma consulta à direção hospitalar. O consentimento informado na medicina neonatal/perinatal não é um gesto vazio para reduzir a responsabilidade, mas antes uma oportunidade para o profissional de saúde e os pais ou guardiões de se tornarem parceiros no processo de tomada de decisões. A documentação do consentimento informado visa ajudar as pessoas a tomarem decisões bem fundamentadas, em vez de apenas ratificar decisões médicas que já foram tomadas (35). Os formulários de consentimento informado precisam ser revistos rotineiramente para determinar se o nível de leitura necessário para compreendê-los é compatível com as experiências educacionais, linguísticas e culturais daqueles que são solicitados a lê-los, compreendê-los e assiná-los ou reconhecê-los (36). O processo do consentimento informado pode ser extremamente complexo, com diversas “áreas de penumbra” legais. Por exemplo, os direitos da mãe são mais definitivos do que os do pai na tomada de decisões críticas por um feto ou RN? Conflitos podem surgir mesmo quando o suposto ou alegado pai não é o cônjuge legal da mãe. Audiências de emergência à frente de juízes locais podem ser necessárias para resolver opiniões conflitantes, especialmente quando a decisão de um dos pais pode previsivelmente acarretar, em um grau de certeza médica (mais provável de ocorrer do que não ocorrer), consequências significativamente adversas para o bebê. Em janeiro de 2014, um Tribunal do Texas ordenou um hospital local a aceitar que uma gestante entrasse em morte cerebral e que o marido, e não o hospital, poderia optar pelo fim do suporte à vida (37). É uma das ironias da lei que, na maioria dos estados, uma mãe adolescente solteira tenha a responsabilidade legal final pela assistência de seu filho, a menos que o tribunal seja peticionado a apontar um guardião alternativo. Em muitos estados, o nascimento de uma criança viva, independentemente da idade materna, resulta na declaração da mãe como menor emancipado. Em contraste, uma adolescente não grávida, vivendo no lar dos pais e frequentando a escola ou faculdade, com idade inferior à maioridade (normalmente, 18 anos), pode não ter direito legal de tomar decisões sobre muitos aspectos da sua própria assistência médica. A revelação dos riscos no processo do consentimento informado tende a salientar a sensação de impotência do genitor e a descrever que o médico também tem alguma impotência. A impotência dos pais e o seu desejo de que o médico seja onipotente criam expectativas irreais acerca dos resultados de procedimentos e do tratamento. Gutheil e colaboradores (38) sugeriram que o

médico reconheça o desejo de certeza dos pais e substitua a mística por uma aliança médico-pais na qual a incerteza é aceita como um elemento da assistência médica. Planejamento antecipado da assistência A tomada de decisões em situações de vida ou morte não é fácil. Os esforços de planejamento antecipado da assistência surgiram primeiro na assistência de idosos (39). O planejamento antecipado da assistência, ou planejamento da assistência médica contingente, deixou de ser reservado apenas a adultos. O Comitê de Bioética da Academia Americana de Pediatria publicou uma declaração de conduta acerca da permissão e do consentimento informado dos pais (40). Faz-se uma distinção nessa declaração de conduta pública e nas leis norte-americanas entre tratamento médico de emergência, esforços de suporte à vida e procedimentos cirúrgicos eletivos, como a circuncisão ou a remoção de rim de uma criança para ajudar um irmão (41,42). Os neonatos precisam que outros tomem decisões acerca do seu tratamento e viabilidade. Seu tratamento na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) raramente é uma série de procedimentos eletivos suavemente planejados. Deve haver uma pessoa designada com quem o profissional de saúde comunica-se regularmente e que tenha a incumbência de chegar a um consenso sobre o tratamento. Quando se detectam conflitos em potencial na tomada de decisões, uma conferência entre os indivíduos implicados, com representação da direção hospitalar, pode ser uma medida proveitosa para esclarecer quem de fato tem a autoridade final para tomar decisões. Há momentos durante o tratamento de um paciente nos quais uma pessoa tem de tomar uma decisão imediata, ainda que aquela decisão não seja consenso. As questões de tomada de decisões muitas vezes se tornam confusas quando a mãe do RN é uma adolescente e não está casada com o pai. Embora os 50 estados norte-americanos e o Distrito de Colúmbia tenham aprovado legislação sobre instruções antecipadas, o reforço do fato de que a aderência a tais instruções é antes obrigatória do que opcional continua a ser problemático (39). A maioria dos estados impõe restrições à tomada de decisões por procuração. Se a identificação do responsável pela tomada de decisões não for clara ou mudar várias vezes, recomenda-se um parecer jurídico, solicitado pelos profissionais de saúde. A maioria das jurisdições tem a capacidade de realizar audiências de emergência quando há um impasse e uma decisão médica deve ser tomada antes que ocorra lesão irreversível ou morte (34).

Credenciamento das atividades de assistência médica A Joint Commission (TJC), anteriormente conhecida como Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations (JCAHO) e, antes disso, conhecida como Joint Commission on Accreditation of Hospitals (JCAH), é uma organização sem fins lucrativos que credencia mais de 20.000 organizações e programas de assistência médica nos EUA (4). A TJC não detém um monopólio completo do hospital e das avaliações de assistência médica. Em setembro de 2008, o CMS concedeu autoridade de apreciação dos hospitais a Det Norske Veritas Healthcare Inc. (DNVHC), uma empresa internacional norueguesa. Além disso, existem outras organizações de credenciamento de assistência médica nos EUA que não estão relacionadas a TJC e DNV. A missão declarada da TJC é “melhorar continuamente a assistência médica para o público, em colaboração com outros acionistas, avaliando as organizações de assistência médica e inspirandoas a sobressaírem-se na prestação de cuidados seguros e eficazes da mais alta qualidade e valor” (4). As normas de credenciamento e metas de segurança do paciente, juntamente com os resultados das avaliações do hospital, são publicadas no site da Web da TJC de modo que suas avaliações sejam transparentes para todos os acionistas. Os acionistas variam de instituições e profissionais a pacientes e seus guardiões. O objetivo das National Patient Safety Goals (NPSG) da Joint Commission é promover melhorias específicas na segurança do paciente. Áreas problemáticas na assistência médica são identificadas e são apresentadas abordagens baseadas em especialistas como soluções. Os objetivos realçam as áreas problemáticas na assistência médica e descrevem as evidências para estes problemas em todo o sistema e as soluções baseadas em especialistas. Enquanto o turismo médico é um problema menor na neonatologia do que em algumas outras especialidades, o credenciamento de assistência médica internacional cresceu em importância quando os centros terciários com habilidades únicas e equipamentos podem estar em uma nação vizinha ou, até mesmo, distante. A Joint Commission International (JCI), um componente do TJC, atualmente credencia hospitais na Ásia, Europa, Oriente Médio e América do Sul. A Austrália, o Canadá, a Índia e o Reino Unido têm as suas próprias organizações de credenciamento (5). Prontuários médicos O estatuto federal conhecido como HIPAA (6) e os regulamentos estaduais individuais reconhecem que prontuários médicos são documentos legais. Os prontuários médicos e hospitalares são concebidos para ser um registro contemporâneo das informações clínicas disponíveis, das decisões médicas e de outras pessoas que decorrem das informações clínicas e das interações com o paciente/parentes do paciente. Os prontuários constituem uma oportunidade para documentação adequada. A documentação é crucial para a assistência dos pacientes, e também para a proteção dos médicos contra processos médico-legais, especialmente nas situações em que os pacientes têm uma evolução e apresentação clínica complexas. A conduta terapêutica e a satisfação ou não dos objetivos do tratamento devem ser registradas no prontuário hospitalar. As opções de tratamento, incluindo a de não tratar quando pertinente, devem ser explicadas à família do paciente e, se necessário, a outras pessoas envolvidas no processo de tomada de decisões; essas interações devem ser documentadas no prontuário do paciente. O grau de compreensão pela família do paciente, ou sua ausência, das diversas opções de tratamento também deve ser anotado, sobretudo se houver divergências entre os

familiares. Subsequentemente, um membro da família ou guardião tem de ser reconhecido pela família e pelos profissionais de saúde como o responsável pelas decisões. A identificação desse indivíduo no prontuário médico facilitará as decisões terapêuticas e a assistência e o tratamento pós-hospitalares. Essas reuniões de consenso da família com os profissionais de saúde e a consequente documentação podem excluir a necessidade de intervenção judicial. Um prontuário médico adequado documenta que os riscos de um dado procedimento e os riscos de falha em realizá-lo foram apresentados aos responsáveis pelas decisões do paciente. Um prontuário indicando que efeitos colaterais adversos específicos, ou eventos indesejáveis raros, porém sérios, foram discutidos com a família ou guardiões do paciente, ajuda a proteger o clínico caso um desses eventos indesejáveis ocorra. Nenhum procedimento médico é isento de riscos e, embora as famílias possam ser informadas dos riscos relativos dos vários procedimentos e intervenções farmacológicas, o estresse do momento pode abreviar sua capacidade de atenção, concentração e recordação. Por exemplo, as prescrições no momento da alta cobrem um período de tempo limitado, com o acompanhamento sendo oferecido em uma consulta marcada no ambulatório hospitalar, na clínica ou no consultório particular. As prescrições devem ser escritas claramente, identificando o paciente, a data, a dose, o esquema das doses e a via de administração; se forem usadas prescrições eletrônicas, uma cópia de papel fornecida ao paciente será útil na explicação da necessidade de cada medicamento específico. O genitor ou guardião a quem a prescrição é fornecida deve compreender por que a medicação está sendo prescrita, os efeitos colaterais, os efeitos terapêuticos e as consequências para o bebê caso a medicação não seja fornecida. A documentação no prontuário médico, incluindo as instruções e prescrições à alta, fornece pelo menos um registro contemporâneo de quais informações foram transmitidas. As cópias escritas de instruções para manejo médico e acompanhamento pós-alta, com os pontos de contato, irão minimizar, mas nunca eliminar, uma falha da família. Os prontuários médicos constituem a base para o reembolso dos custos da assistência e do tratamento do paciente. A descrição da gravidade de uma enfermidade, a justificativa para exames laboratoriais e outras investigações, a necessidade de pareceres e a maneira como as recomendações dos consultores são incorporadas à assistência do paciente devem estar presentes no prontuário médico. Na primavera de 1998, o Ministério da Justiça dos EUA anunciou a contratação de 250 agentes do Federal Bureau of Investigation (FBI) com a finalidade de investigar fraude no Medicare e Medicaid; 15 anos depois, a fraude do Medicare e Medicaid continua a custar vários milhões de dólares para o sistema de saúde. O FBI estimou que 10% dos pagamentos por serviços de assistência médica sob o programa Medicaid resultem de cobrança fraudulenta (43). Nem todo o dinheiro pago por serviços fraudulentos é recuperado; em 2002, recuperou-se 1,6 bilhão de dólares em conexão com casos e questões de fraude na assistência médica (44), mas o Medicaid (programa de seguros dos EUA principalmente, mas não exclusivamente, para crianças) e o Medicare (programa de seguros dos EUA para os idosos e os deficientes de todas as idades) são assolados por US$ 60 bilhões relatados em fraude anualmente, estima o Departamento de Justiça. Enquanto o Medicaid é executado pelos estados, mais de metade dos custos são pagos pelo governo federal, que gastou cerca de US$ 270 bilhões em 2011. As medidas antifraude que envolvem o Medicaid foram deixadas aos estados até 2005, quando uma lei federal destinada a reduzir o déficit criou o Medicaid Integrity Group (45). A ausência de normas consistentes e abrangentes de reembolso é frequentemente citada como um dos obstáculos mais sérios à integração total da telemedicina na prática da assistência médica. A ausência de normas gerais de reembolso pela telemedicina reflete a multiplicidade de fontes e normas de pagamento dentro do atual sistema de saúde dos EUA. O United States Affordable Care Act de 2010 não aborda questões de reembolso. A documentação de assistência médica adequada facilita a auditoria médica, permite àqueles que preparam guias de reembolso ou pagamento justificar as categorias ou códigos da Classificação Internacional de Doenças citados nos formulários universais de cobrança (às vezes chamados de formulários CMS-1500 e antigamente conhecidos como formulários HCFA-1500) e previne erros que poderiam resultar na aparência de fraude (46). Sigilo médico das comunicações orais e manuscritas O juramento de Hipócrates declara, em parte, que “quaisquer que sejam as coisas, em conexão com minha prática profissional ou sem conexão com ela, que veja ou ouça, na vida dos homens, que não devam ser divulgadas, considerarei como segredo” (47). Esse juramento, proferido por muitos médicos na colação de grau da Faculdade de Medicina, foi sancionado por leis estaduais e federais. As informações do paciente obtidas pelo médico são consideradas “privilegiadas”, ou seja, apenas indivíduos específicos para fins específicos devem ser autorizados a analisar os prontuários médicos em questão (48). Porém, o privilégio pertence ao paciente ou seu guardião; não pertence ao médico ou outro profissional de saúde. Um tribunal pode ordenar a um profissional de saúde que viole a confidencialidade médica; a legislação e os regulamentos de saúde do estado podem assim exigir, em especial no que se refere a doenças infecciosas e abuso e negligência (de crianças). À medida que a assistência médica torna-se mais complexa, indivíduos que geralmente não eram considerados prestadores de serviços médicos estão solicitando acesso a informações médicas confidenciais. Às vezes, parece que as necessidades legítimas de, por exemplo, fisioterapeutas, terapeutas ocupacionais, administradores hospitalares e funcionários de seguradoras de saúde entram em conflito com o princípio de que as informações médicas são confidenciais e devem ser restritas apenas a profissionais diretos de saúde, como médicos. A base ética do sigilo advém do conceito de que a garantia do sigilo encoraja os pacientes a procurarem o auxílio médico de que eles precisam e serem sinceros com seus profissionais de saúde. A base jurídica do sigilo provém dos estatutos que foram sancionados em todos os estados norte-americanos.

Há variação significativa entre os estados sobre quais classes de profissionais de saúde (médicos, enfermeiros, assistentes sociais etc.) podem alegar que não podem compartilhar informações médicas sem a permissão expressa do paciente ou uma ordem de tribunal que lhes obrigue a fazê-lo. As legislaturas criaram exigências estaduais de notificação de doenças demandando que o sigilo médico seja quebrado, pois historicamente os tribunais firmaram que o estado tem uma necessidade imperiosa de proteger seus cidadãos de certas doenças infecciosas (49). Certos comportamentos, tais como periculosidade, também resultaram em requisitos de relatórios que obrigam um profissional de saúde a notificar as autoridades (50,51). Os comportamentos perigosos incluem violência conjugal e maustratos infantis. Os prontuários médicos também são protegidos por leis estaduais e federais. O U.S. Public Health Service Act estabelece a proteção explícita de prontuários médicos que abordam o tratamento do abuso de drogas (52) e álcool (53). Contudo, até mesmo o conteúdo de prontuários que descrevem o tratamento do abuso de substâncias pode ser liberado “a profissionais médicos na extensão necessária para satisfazer uma emergência médica genuína” (54,55). Se a liberação de um prontuário médico for autorizada por ordem judicial, é preciso definir salvaguardas que impeçam a divulgação não autorizada. Os tribunais reconhecem que devem equilibrar o interesse público e a necessidade de divulgação contra prejuízos ao paciente, à relação médico–paciente e aos serviços terapêuticos (56,57). “Um prontuário médico hospitalar é propriedade do hospital, mas é mantido em benefício do paciente, do médico e do hospital” (47). O prontuário médico de um paciente é preservado para documentar os eventos de maneira contemporânea para uso subsequente. O uso subsequente inclui assistência médica e tratamento adicionais, documentação para pagamento financeiro por seguradoras e defesa de queixas de erro médico. Enquanto o prontuário médico puder ser propriedade do hospital, o paciente ou o seu guardião pode acessar o prontuário e obter uma cópia deste. O chefe do arquivo médico da instalação de saúde torna-se responsável pela custódia dos prontuários médicos. A American Association of Medical Record Librarians tem um código que é semelhante ao Juramento Hipocrático proferido por médicos. As normas e os procedimentos hospitalares, coerentes com as leis e estatutos estaduais e federais, impedem que um prontuário médico seja liberado sem a permissão do paciente ou ordem judicial. Sob certas circunstâncias específicas, os prontuários médicos são aceitos como evidências em tribunais. Podem ser autenticados como registros comerciais. Eles também podem ser usados para refrescar a memória do médico e documentar as suas ações durante um depoimento (a realização de uma declaração juramentada) ou durante o testemunho em julgamento (realizado sob juramento). American Hospital Association, TJC, De Norske Veritas e outras organizações profissionais de assistência médica nacionais e internacionais defendem que os prontuários médicos de um paciente devem ser protegidos do acesso não autorizado e desnecessário. Suas posições costumam ser coerentes com os regulamentos atuais da HIPAA e os estatutos estaduais. Os resultados de exames hematológicos, bioquímica sanguínea, urinários e radiografias, ultrassonografias e testes de eletrodiagnóstico são considerados como englobados pela autorização do paciente ou da ordem judicial para liberação de informações médicas. As seguradoras de saúde, como requisito para o seguro, demandam e quase sempre recebem acesso aos prontuários médicos, bem como os auditores estaduais e federais. O privilégio do sigilo médico não se estende a terceiros que não integram a equipe de assistência médica. Ou seja, policiais presentes durante uma avaliação ou tratamento não podem ser impedidos de compartilhar com outros integrantes da força policial ou os tribunais quaisquer informações que tenham obtido naquelas circunstâncias. Quando um indivíduo participa de um litígio no qual seu estado físico ou mental está em questão, ele não pode declarar o privilégio de impedir que informações desfavoráveis cheguem ao tribunal. Assim, em um processo judicial por erro médico, o paciente/autor abriu mão de seu direito ao sigilo médico de qualquer comunicação oral, escrita ou eletrônica a respeito de sua história médica, diagnóstico, tratamento ou prognóstico. Os estatutos do sigilo médico foram e são destinados a proteger a privacidade do paciente e encorajar o tratamento de distúrbios que pudessem ter estigmas sociais ou de outra sorte. As leis não foram concebidas para conceder à parte querelante, o paciente/autor em um caso de erro médico, uma vantagem injusta, permitindo que o indivíduo selecione apenas os registros considerados favoráveis ao seu caso. Um prontuário médico não pode ser usado ao mesmo tempo como espada e escudo. Em 1991, o Institute of Medicine (IOM) preconizou a adoção do prontuário computadorizado como prática médica padrão nos EUA (58); duas décadas mais tarde, prontuários do paciente baseados em computador que são acessíveis a vários profissionais, em diferentes instalações não afiliadas, são a exceção, em vez da regra geral. O governo federal dos EUA proporcionou fundos para facilitar aos hospitais e profissionais o desenvolvimento e a utilização de prontuários eletrônicos; a falha no uso desse sistema pode resultar em uma perda de receitas para os profissionais do Medicaid e Medicare. O prontuário baseado no computador é percebido como a história cronológica contínua da assistência médica de um paciente. O registro da assistência médica pode ser vinculado a vários auxílios, como lembretes e alertas aos clínicos e instrumentos de tomada de decisões clínicas. O prontuário computadorizado aumenta o acesso ao prontuário do paciente e a amplitude dos dados registrados em um único prontuário (59). No entanto, o uso de hacks de uma grande base do computador pode resultar em enormes quantidades de informações pessoais sobre saúde sendo expostas. Quanto mais informações houver em um único local de fácil acesso, maiores as precauções necessárias para evitar o uso indevido. Annas, há 25 anos, escreveu que em um contexto da clínica particular, as informações médicas que identificam um paciente devem ser transferidas de um médico a outro apenas com o consentimento informado por escrito do paciente (60). Em contraste, ele explica, dentro de uma instituição médica, as

informações costumam ser divulgadas com base no conceito percebido e geralmente autodesignado de “é preciso saber”, sem primeiro obter o consentimento informado do paciente. Os indivíduos que recebem sua assistência médica através de centros de assistência gerenciada e sistemas de saúde integrados com múltiplos locais de tratamento e prontuários médicos computadorizados podem prever que os padrões tradicionais do sigilo médico estarão reduzidos. Até mesmo um erro diminuto, como discar um número de fax incorreto e enviar um relatório eletrônico a destinatário indesejado, pode resultar em dano ao paciente e possivelmente custos apurados para o indivíduo e/ou organização que autorizou a transmissão errônea do relatório. O pedido de liberação de informações médicas pode ser geral ou específico, de acordo com as circunstâncias clínicas e sociais, necessidades dos provedores de assistência médica e instruções do paciente ou guardião. Em geral, as informações médicas são liberadas sob instrução por escrito; contudo, instruções orais muitas vezes são suficientes e necessárias em uma emergência médica. Recomenda-se documentar a permissão oral para liberação das informações médicas. Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) de 1996 A HIPAA (6) trata em geral das comunicações escritas e não orais, especialmente as que ocorrem continuamente no curso do tratamento clínico. A HIPAA estabeleceu padrões nacionais para a proteção das informações de saúde, aplicáveis a três tipos de entidades cobertas: (a) planos de saúde – um plano individual ou em grupo que cobre ou paga o custo da assistência médica, incluindo diagnóstico, cura, paliação, tratamento ou prevenção de doenças; os planos de saúde incluem seguradoras privadas e organizações governamentais que lidam com questões relacionadas à saúde, como Medicaid, Medicare, Department of Defense, Department of Health and Human Services e Department of Veterans Affairs; (b) câmaras de assistência médica – entidade pública ou privada, incluindo serviços de cobrança ou sistema de informações de saúde, que processa dados médicos, financeiros ou outros; e (c) provedores de assistência médica que efetuam certas transações comerciais assistenciais por via eletrônica. Os provedores como médicos, hospitais e clínicas são entidades cobertas caso transmitam informações de saúde por via eletrônica em conexão com uma transação para a qual um padrão da HIPAA foi adotado pelo DHHS. O Affordable Care Act e suas emendas não alteram o conteúdo da HIPAA. A data de conformidade da HIPAA para profissionais e entidades de saúde terminou; para entidades maiores, era 14 de abril de 2003, e para entidades menores, era 14 de abril de 2004. Se a HIPAA for mais restritiva do que as leis estaduais, ela prepondera; do contrário, a lei estadual prepondera. Em geral, as “entidades cobertas” têm a obrigação de cumprir a HIPAA e as leis estaduais, sempre que possível. A HIPAA sobrepuja qualquer provisão contrária das leis estaduais, incluindo leis estaduais que exijam prontuários escritos em vez de eletrônicos. No entanto, as leis estaduais não são sobrepujadas nas seguintes circunstâncias: regulamentação de seguro ou planos de saúde; prevenção de fraude e abuso; notificação das operações e custos do sistema de saúde; normas acerca das substâncias controladas; exigência pela lei estadual de notificação de uma enfermidade ou lesão; maus-tratos, nascimento ou morte de crianças; vigilância, investigação, ou intervenção da saúde pública; ou quando uma provisão da lei estadual é mais restritiva do que as exigências da HIPAA. Assim como todas as questões de conflito entre leis estaduais e federais, há exceções. As exceções significam que os advogados especializados em assistência médica precisam ser consultados quando um clínico está inseguro a respeito do seu curso de ação em relação à HIPAA e às leis estaduais de sigilo. Existem outras leis federais que podem ser relevantes para a conduta dos pais, como as normas federais Drug and Alcohol Confidentiality Regulations (52) que governam a liberação de prontuários médicos que contenham informações sobre o uso de drogas e álcool, e as provisões acerca de terrorismo da HIPAA, que conferem acesso aos prontuários médicos caso a segurança nacional esteja implicada. A HIPAA foi concebida para proteger os prontuários médicos e seu sigilo. Existem outras leis para fazer o mesmo. O Congresso norte-americano declarou, em colaboração com muitos defensores de pacientes, provedores de assistência médica e outros comentaristas, que mais de 1.000 páginas adicionais de leis e regulamentos seriam necessárias. Se a HIPAA servir para demonstrar dois princípios básicos que os profissionais de saúde há muito reconhecem, é que, primeiro, a medicina deixou de ser uma relação um a um, e, segundo, a medicina evoluiu com todas as suas disciplinas, provedores e equipamentos para tornar-se uma grande força econômica e elemento de toda nação desenvolvida ou em desenvolvimento, seja agrária ou industrializada ou mista. A HIPAA forçou os profissionais de saúde a se comunicarem melhor com os pacientes e seus parentes. Ironicamente, a destruição das torres do World Trade Center, na cidade de Nova York, em 11 de setembro de 2001, e as contínuas atividades terroristas, resultaram em uma demanda por melhor comunicação dos profissionais da área de saúde com possíveis doentes, do público em geral, dos políticos e da mídia. A comunicação de riscos deixou de ser uma técnica oculta utilizada por militares e profissionais atuantes em emergências para tornar-se parte da comunicação diária. Os princípios básicos das comunicações de riscos são simples e totalmente aplicáveis à prática da medicina, especialmente a neonatologia: diga o que sabe – de maneira clara e sucinta, com palavras que até um aluno da sexta série possa compreender. Não adivinhe – as informações devem ser baseadas em dados. Não adivinhe – as informações fornecidas têm de ser orientadas por dados. É melhor dizer que não sabemos agora, e quando soubermos, compartilharemos com vocês, do que fornecer informações incorretas no início, porque no último caso há perda de credibilidade, confiabilidade e cooperação e, subsequentemente, mais confusão, ansiedade e piores resultados. Piores resultados referem-se a piores desfechos clínicos e maior possibilidade de litígio devido a expectativas não atendidas, sejam realistas ou não.

A HIPAA delega às secretarias municipais de saúde a tarefa de coletar estatísticas vitais, como taxas de natalidade, mortalidade e casamentos. Esses dados costumam ser protegidos em certo grau. Os atestados de óbito geralmente não são liberados para outras pessoas que não o médico assistente e/ou magistrado/patologista do Instituto Médico-Legal, a menos que haja autorização para fazê-lo. Os tribunais cíveis ou criminais podem ordenar que o conteúdo de uma necropsia seja revelado, caso auxilie uma parte a fundamentar sua queixa cível, acusação criminal ou defesa contra a denúncia. Questões legais especí cas da assistência gerenciada Embora a incidência de ações por erro médico contra profissionais de saúde tenha aumentado exponencialmente nos EUA desde a década de 1970, este não é um fenômeno recente. Os casos de litígio documentados contra a profissão médica remontam a 1374, quando um cirurgião na Inglaterra foi processado pelo tratamento negligente de uma ferida (61). No entanto, um híbrido de ações judiciais contra os profissionais de saúde, com foco em questões de assistência gerenciada, evoluiu desde o início do século 21 (62,63). O lucro é a linha inferior no sistema de assistência médica de hoje; hospitais sem fins lucrativos ou organizações sem fins lucrativos usam seu “excedente” para contribuir para o aumento dos salários e despesas de capital. A assistência gerenciada desenvolveu-se em resposta a uma percepção por parte do governo e da sociedade em geral de que se realizavam procedimentos médicos desnecessários com utilização excessiva de recursos e serviços médicos, e uma ausência irrestrita de uniformidade nos custos da assistência médica. A assistência gerenciada preencheu um vácuo; foi desenvolvida e comercializada a partir da necessidade de controle por aqueles que pagavam os custos (os empregadores) e aqueles que gerenciavam os dólares da assistência médica (companhias seguradoras de saúde). Os provedores de assistência médica não entendem completamente e pouco fizeram para informar sua clientela dos problemas em potencial associados à assistência gerenciada. A assistência gerenciada pode ser definida como “qualquer entidade capaz de negociar para prestar assistência médica a um grupo de clientes a uma taxa per capita predeterminada” (64). A American Association of Health Plans afirma que 150 milhões de norte-americanos estavam inscritos em organizações de manutenção da saúde (HMO) ou outras entidades de assistência gerenciada em 1995 (65). Antes do Affordable Care Act, cerca de 75% das pessoas que recebiam seguro-saúde através de seus empregadores foram cobertas por algum tipo de plano de assistência gerenciada (66). O Affordable Care Act of 2010 (2) foi desenvolvido para aumentar o número de indivíduos cobertos por planos de assistência gerenciada em 2014, permitindo que aqueles que não se inscreveram em um plano de saúde possam fazê-lo, com subsídios do governo conforme necessário. Nos termos da lei, existem penalidades fiscais por não se inscrever em um plano de saúde. A assistência gerenciada tornou-se uma importante entidade corporativa, com os custos administrativos e lucro supostamente absorvendo a maior parte das reduções de custos e eficiências e taxas de reembolso mais baixas. O foco do tomador de decisão ao autorizar ou realizar um serviço ou procedimento ou prescrever uma medicação tem um aspecto atual de motivação real ou percebida de lucro: tem havido cobertura considerável na mídia de programas de assistência gerenciada que controlam rigorosamente os custos em detrimento das pessoas que pagam prêmios e esperam os melhores serviços disponíveis. Em muitos casos, funcionários não qualificados são colocados em uma posição para reformular e sobrepujar as responsabilidades e obrigações de tomada de decisões de médicos. Ocorrem atrasos na concessão de autorização para procedimentos caros ou recusas diretas de procedimentos críticos, porém dispendiosos. Em alguns casos, as chamadas “regras de mordaça” foram inseridas nos contratos com médicos, as quais os proibiam de revelar tratamentos alternativos dispendiosos e potencialmente mais eficazes a seus pacientes (64). Em fevereiro de 1997, porém, o Presidente Clinton ordenou que o DHHS enviasse uma carta a todos os diretores de Medicaid informando-lhes que as “regras de mordaça” estavam proibidas no âmbito das HMO do Medicaid. Ele também apoiou legislação nacional para banir as “regras de mordaça” de todas as organizações de assistência gerenciada dentro dos EUA. Metade dos estados naquele país sancionou ou introduziu suas próprias leis regulando a “regra de mordaça” em apólices de assistência médica. No caso Moore versus Regents of the University of California, a Suprema Corte da Califórnia concluiu que o conceito de consentimento informado é amplo o suficiente para incluir o dever dos médicos de informarem a seus pacientes de que eles têm interesses econômicos que poderiam afetar o discernimento profissional daquele médico (67). Embora a assistência gerenciada procure reduzir os custos criando economias de escala e coordenando a assistência entre provedores e recursos, seus administradores também tentam reduzir os custos eliminando a assistência desnecessária, como eles a definem. Em alguns casos, os critérios do programa de assistência gerenciada para tratamento de emergência ou extenso e dispendioso entram em conflito com os critérios do médico. O contrato com o médico pode ter uma cláusula na qual uma porcentagem dos honorários é paga apenas se os objetivos de utilização forem alcançados. O contrato com o médico também pode ter uma cláusula de rendimento per capita, o que significa que o médico recebe uma remuneração fixa independentemente do nível de serviço prestado a cada paciente. Nas últimas circunstâncias, os médicos tornam-se cosseguradores e podem ter um conflito de interesse na maneira e no grau com que eles oferecem serviços a seus pacientes. A característica mais singular das HMO é que um paciente paga previamente um valor fixo pelos serviços médicos. Isso é diferente da “remuneração por serviço”, quando o paciente paga um valor separado por cada serviço prestado pelo médico independente. As organizações com provedores preferidos (PPO) diferem das HMO no fato de que elas são um grupo organizado de provedores de assistência médica que oferecem seus serviços com desconto. Os serviços são prestados com base em uma remuneração por serviço predefinida. Os membros podem escolher médicos independentemente de eles pertencerem ao plano, mas recebem “descontos” apenas dos médicos listados no plano. Os médicos das PPO têm incentivos financeiros relativamente

mínimos para limitar os serviços, e os médicos que trabalham sob esse acordo parecem ter maior controle de sua prática e responsabilidade em potencial. A HMO pode contratar médicos diretamente e lhes pagar um salário (modelo com funcionários) ou contratar um grupo de médicos. O grupo de médicos pode ou não dedicar a maior parte do seu tempo a atender as necessidades de uma dada HMO. Pode oferecer uma variedade de arranjos financeiros a seus pacientes, incluindo a remuneração por serviço. A HMO pode contratar uma associação de práticas individuais (IPA), em geral uma sociedade ou corporação de médicos, que oferecerá serviços de assistência médica aos clientes da HMO. Então, a IPA estabelece contratos com seus médicos para que ofereçam serviços à HMO. A diferença fundamental entre a IPA e os modelos com funcionários e grupos de médicos é que os médicos da IPA geralmente trabalham em suas próprias instalações, usam seus equipamentos e mantêm seus prontuários. A HMO paga uma taxa per capita (um dado valor por cliente ou segurado); a IPA paga aos médicos assistentes em um esquema de remuneração por serviço (68). Os médicos e suas companhias de assistência gerenciada estão sendo processados conjuntamente. As alegações de erro médico agora são acompanhadas de alegações de má-fé, e as teorias de responsabilidade contratuais estão sendo acrescentadas às tradicionais teorias de responsabilidade por negligência/erro médico (62,63,69). Sob a doutrina respondeat superior, as HMO estão recebendo condenações pela negligência alegada de seus empregados – os médicos (70). A doutrina respondeat superior estabelece que um empregador é o responsável substituto pela negligência de um empregado atuando dentro do escopo do seu emprego (71). A doutrina não se aplica se a parte negligente for um contratado independente (72). A distinção entre empregado e contratado independente reside no controle ou independência; isto é, um empregado está sujeito a direção e controle imediatos do empregador, enquanto os contratados independentes usam seu próprio discernimento e não estão sujeitos a controle direto. Em alguns casos, uma HMO pode ser declarada responsável substituta pela negligência de um consultor solicitado pelo médico da HMO (73). Essa questão pode ser decidida de acordo com as condições oferecidas no material promocional para os clientes. Um contrato de assistência gerenciada pode aumentar as obrigações do médico para com o paciente; o contrato não pode reduzir nem mesmo limitar as obrigações e a responsabilidade legal do médico para com o paciente. Quando um médico empregado por uma HMO toma uma decisão terapêutica, aquela decisão tem consequências financeiras para a HMO (62). Nos processos por erro médico, atualmente há alegações de que as decisões terapêuticas dos médicos pagos pelas HMO foram motivadas por fatores econômicos em vez de baseadas nos melhores interesses do paciente (62). Antes de um médico aceitar uma obrigação contratual, seja em contrato de emprego com um hospital, prática em grupo, HMO ou outra forma de programa de assistência gerenciada ou pré-paga, recomenda-se fortemente que ele procure auxílio legal acerca dos termos do contrato e das consequências desses termos. Seja qual for o vínculo empregatício do profissional de saúde, o hospital tem a obrigação de supervisionar a qualidade da assistência e dos serviços aos pacientes (74). Em última análise, porém, os tribunais têm decidido que é responsabilidade do médico zelar pela boa prática médica diante de procedimentos impróprios ou incorretos de redução de custos impostos por HMO ou outras organizações de assistência gerenciada. A Corte de Apelações da Califórnia estabeleceu que, “embora reconheçamos, realisticamente, que a consciência dos custos tornou-se uma característica permanente do sistema de saúde, é essencial que os programas de limitação de custos não corrompam o discernimento médico” (75). A Corte decidiu em favor do autor porque o médico não protestou contra a determinação da seguradora de saúde de que uma hospitalização prolongada seria desnecessária para o seu paciente, com grandes consequências negativas para o paciente (75). Em 2013, ao designar profissionais de saúde e centros médicos, de acordo com o Affordable Care Act, alguns profissionais de seguros no Estado de Washington restringiram o acesso a muitos hospitais de mais alta classificação, incluindo centros médicos especializados em pediatria (76). Assim, muitas empresas de seguros entraram de maneira eletiva nas redes de intercâmbio médico estabelecidas de acordo com o Affordable Care Act, porque estão preocupadas que a grande quantidade de pacientes inscrevendo-se para obter os serviços irá incluir uma grande porcentagem de pacientes em risco e de alta utilização, que anteriormente queriam, mas não podiam pagar pelo seguro. Essas populações claramente incluem mulheres que, quando ficam grávidas, podem ser consideradas de alto risco e exigem terapia mais intensiva e tratamento durante a gravidez, no momento do parto e também assistência médica neonatal pós-parto para seus filhos. O Employee Retirement Income Security Act (ERISA) de 1974 (77) “sobrepuja qualquer uma e todas as leis estaduais na medida em que elas atual ou futuramente tratem de qualquer benefício para os empregados” (78). No caso Shea versus Esensten, um tribunal federal concluiu que a lei ERISA exige que as HMO revelem aos seus clientes o acordo de remuneração entre a HMO e seus médicos (79). Ou seja, há um dever afirmativo pelas HMO de informar aos seus clientes de quaisquer incentivos financeiros que os profissionais de saúde possam receber durante o manejo da assistência de seus pacientes. Esses “incentivos financeiros devem ser revelados e a incapacidade de fazê-lo constitui uma quebra dos deveres fiduciários da lei ERISA” (79). Médicos que contestaram as decisões de organizações de assistência gerenciada a respeito do tratamento de pacientes foram excluídos da lista de profissionais da HMO. Os processos legais para readmissão sob o argumento de que eles foram excluídos sem justa causa e em violação da norma pública e do pacto de boa-fé e conduta justa, tradicionalmente observada nos contratos, obtiveram resultados variáveis (80,81). A prática da medicina, e em particular da neonatologia, evoluiu sobremodo durante as últimas décadas, e o mesmo se deu com o direito de saúde relacionado. Ambos continuarão a mudar, e seu progresso, conflitos e resoluções serão documentados na mídia, revistas profissionais, legislatura e tribunais.

Responsabilidade médica decorrente de provedores não médicos A exposição a riscos de litígios jurídicos oriundos da supervisão explícita ou implícita aparente de provedores não médicos (PNM) (p.ex., enfermeiro neonatal, especialista em enfermagem clínica, auxiliar de médico) é relativamente nova. Entretanto, pode-se presumir que à medida que os PNM aumentam seus papéis, haverá um aumento concomitante nas alegações de erro de conduta contra eles e os médicos que trabalham com eles, com base no argumento de que os PNM atuam como agentes do médico. Na medida em que os PNM exercem controle de suas atividades profissionais, eles serão independentemente declarados responsáveis por seus atos de negligência; mas médicos e centros médicos têm contas bancárias mais “recheadas”. Segundo a antiga doutrina do “capitão do navio” (respondeat superior), presumia-se que o médico era responsável pelas atividades de todos os PNM que com ele trabalhavam. Os tribunais atuais se afastaram dessa teoria e atribuíram a responsabilidade aos profissionais que exercem supervisão direta dos funcionários e seus empregadores. Contudo, isso não elimina o risco de responsabilidade para o médico supervisor. O médico supervisor não tem de estar no centro quando o evento adverso em questão ocorre ao ser citado em litígio. O Quadro 9.1 cita as áreas em potencial de risco para neonatologistas que trabalham com PNM e os métodos para reduzir o risco.

National Practitioner Data Bank Algumas seguradoras de apólices de erro médico retêm o direito de fechar acordos acerca de processos médico-legais independentemente dos desejos ou sentimentos do profissional de saúde. O banco de dados estabelecido e operado segundo normas federais National Practitioner Data Bank contém informações disponíveis para os hospitais e os indivíduos, e cita as queixas de erro médico resolvidas por acordo (82). As seguradoras de apólices de erro médico nem sempre conhecem as nuanças específicas de cada especialidade médica. Os profissionais de saúde devem fazer mais do que comparar preços das apólices de erro médico. Precisam determinar a saúde financeira de cada seguradora e seus direitos de controlar qualquer acordo, e determinar a sofisticação e o conhecimento da representação legal oferecida pela seguradora. Três perguntas essenciais a serem feitas são: (a) “Tenho o direito a não resolver um caso, mas levá-lo a julgamento?” (b) “Posso escolher um advogado para me representar ou essa decisão é tomada pela empresa de seguros contra imperícia?” (c) “Minha empresa de seguros contra imperícia irá me forçar a aceitar a sua escolha de advogado ou, se eu selecionar meu próprio advogado, vou então ser responsável pelos honorários?”

GESTÃO DE RISCOS E MELHORIA DA QUALIDADE Crescimento da supervisão institucional da assistência médica Nos EUA, os programas de gestão de riscos e melhoria de qualidade nasceram de mudanças no mercado do seguro contra erros médicos (tornou-se mais difícil e mais caro obter seguro). Como o custo do seguro de responsabilidade aumentou, a criação de programas de gestão de riscos tornou as instituições de assistência médica mais atraentes para as seguradoras. Quando as instituições estabeleceram seus próprios fundos de autosseguro, os programas de gestão de riscos forneceram algumas garantias aos membros do conselho hospitalar de que a responsabilidade financeira da instituição seria limitada ao máximo possível pelos seus próprios gestores de riscos. De acordo com o tamanho e a complexidade da instituição de saúde envolvida, pode haver um grupo de profissionais que oferecem orientação em gestão de riscos/melhoria de qualidade acerca dos padrões de assistência e um segundo grupo de profissionais sob a liderança de um chefe de adesão que garantem a adesão às exigências dos corpos regulatórios. Garantir a conformidade estatutária e regulamentar requer conhecimento minucioso dos padrões aplicáveis e um compromisso de tempo dedicado especificamente à compreensão da adesão e às questões relacionadas. Em instituições menores, o chefe de adesão e o gestor de riscos podem ser o mesmo indivíduo. QUADRO 9.1 Responsabilidade legal e redução do risco para neonatologistas que trabalham com pro ssionais de saúde não médicos. Áreas de risco

Redução de risco

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Supervisão inadequada pelo médico

•

•

Pro ssionais de saúde não médicos atuam além do seu âmbito de treinamento

•

Pais insatisfeitos com o acesso ao médico do lho

•

Médico visto como o “dono do dinheiro” pelo advogado do autor

Veri car as credenciais dos pro ssionais de saúde não médicos antes de contratá-los e guardar a documentação

•

Estabelecer e rever pelo menos uma vez por ano as políticas escritas, protocolos e procedimentos para: ∘ exame físico de pacientes ∘ tratamento

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Demora do médico para atender paciente em estado crítico

∘ delegação ∘ supervisão ∘ direito do paciente/pais de acesso ao médico •

Instruir os pro ssionais de saúde não médicos a aderir o máximo possível aos protocolos de assistência dos pacientes, solicitando a participação do médico quando for necessário desvio signi cativo dos protocolos; a base racional do desvio deve ser documentada

•

Documentar a conclusão do inventário de habilidades

•

Documentar a competência atual e estabelecer um sistema de monitoramento da qualidade

•

Orientar outros membros da equipe sobre o papel e os limites dos pro ssionais de saúde não médicos

•

Compreender e manter-se atualizado com as exigências jurídicas para os pro ssionais de saúde não médicos

•

Usar crachás para identi car o nível pro ssional dos pro ssionais de saúde não médicos

•

Apresentar os pro ssionais de saúde não médicos aos pais e explicar seu papel

•

Rever as anotações dos pro ssionais de saúde não médicos regularmente e coassinar as prescrições de maneira oportuna

•

Estabelecer um protocolo para que o médico atenda o paciente e os pais a intervalos xos

•

Obter seguro adequado de responsabilidade para os pro ssionais de saúde não médicos; a seguradora do médico deve ser informada de que ele supervisiona pro ssionais de saúde não médicos

•

Garantir que os pro ssionais de saúde não médicos cumpram os requisitos de credenciamento do hospital e tenham tempo su ciente dedicado à educação pro ssional continuada; exigir e guardar no arquivo cópias da renovação de registro e certi cação

•

Informar aos médicos plantonistas sobre o papel dos pro ssionais de saúde não médicos

Risco é a possibilidade de dano, a incerteza do perigo e a probabilidade de perda. A essência de um programa de Gestão de riscos e Melhoria de qualidade é que estão tentando maximizar as áreas nas quais há algum controle sobre os resultados e minimizar as áreas onde não há absolutamente nenhum controle sobre os resultados. A existência de risco não significa que sempre haja alternativas. Usam-se os termos Gestão de riscos e Melhoria de qualidade para descrever um processo de análise de quaisquer alternativas em potencial e, desse modo, influenciar de maneira positiva o nível de risco ao qual os pacientes, os profissionais de saúde e as instituições são expostos. Um resultado da gestão de riscos é a identificação de um nível de dano ou perigo que é o mínimo irredutível. Contudo, a Gestão de riscos e a Melhoria de qualidade diferem na ordem de prioridades dos seus objetivos primários. No contexto de assistência médica, dano ou perigo expresso em termos humanos diz respeito à segurança dos pacientes, visitantes e empregados, e às práticas na prestação de assistência médica; porém, o dano ou perda também pode ser expresso em termos financeiros, como perdas em acordos, veredictos de júris, despesas judiciais e pagamento de prêmios de seguros mais altos. Melhoria da qualidade é o termo utilizado para o processo no qual a principal redução esperada é expressa em termos humanos. Gestão de riscos é o termo usado quando a principal redução esperada em risco é expresso em termos financeiros. A redução do risco é alcançada mediante um processo que envolve investigação, avaliação, planejamento, organização e implementação de procedimentos. O benefício resultante da redução de riscos é o aumento da qualidade e compreensão da assistência de pacientes e também a preservação de recursos financeiros necessários para prestar assistência ideal dos pacientes, quando há menos queixas e menos processos médico-legais iniciados. Os benefícios financeiros e psicológicos também são evidentes quando os casos de erro médico são arquivados ou acordados em valores reduzidos, com base na força dos argumentos da defesa. A discussão a seguir terá como foco a definição de Gestão de risco versus Melhoria de qualidade; uma discussão detalhada sobre o mecanismo de um programa de Melhoria de qualidade na UTI neonatal é fornecida no Capítulo 3. O nível de exposição ao risco no ambiente de assistência médica é inversamente proporcional ao controle mantido pelos prestadores dos serviços. O controle total é impossível diante de enfermidades complexas e da assistência e do tratamento sofisticados realizados em sistemas de assistência médica complexos. No ambiente de terapia intensiva, deve-se estabelecer um

programa de redução de riscos que antecipe, identifique e responda ao risco. Quando possível no processo de assistir pacientes, sistemas à prova de falhas são estabelecidos para impedir que erros atinjam o paciente. Gestão de Riscos e Melhoria de qualidade são abordagens de sistemas que são orientados por dados e protocolo para identificar, avaliar e resolver problemas que envolvem o atendimento ao paciente e tratamento. Estas abordagens vão além da assistência direta ao paciente e podem incluir as operações de infraestrutura da instalação (hospital/centro médico), comunicações de gestão de risco e gerais e relações equipe/funcionários. A Revisão por Pares para Melhoria da Qualidade foi desenvolvida para aumentar a eficiência e a eficácia das intervenções de assistência médica. Gestão de Riscos e Melhoria da qualidade são processos contínuos: uma forma de medicina preventiva que constantemente e criticamente examina as atividades operacionais e clínicas. A Gestão de riscos e a Melhoria da qualidade analisam as operações de suporte médico, incluindo operações e manutenção do prédio, bem como os serviços efetivos fornecidos pelos profissionais de saúde e a sua equipe auxiliar e de suporte. A Gestão de Riscos e a Melhoria da qualidade, enquanto focadas no paciente, observam o efeito que as instalações físicas podem ter na assistência médica ao paciente e nas atitudes, valores e crenças da família. Cada funcionário, seja um especialista em terapia intensiva, um profissional de saúde licenciado ou um auxiliar de serviços gerais, representa a instituição quando interage direta ou indiretamente com o paciente e sua família e amigos. Uma infecção da ferida, um piso molhado sem sinalização e uma cadeira com defeito podem contribuir para serviços e assistência ao visitante e ao paciente insatisfatórios. Os erros em assistência médica raramente decorrem de apenas um erro cometido por um indivíduo; em geral, indicam falhas no sistema de assistência médica. A Melhoria de qualidade eficaz trabalha em cooperação estreita com a equipe de Gestão de riscos; ambos trabalham em colaboração com a administração do hospital. O objetivo final é melhorar a assistência e aumentar a segurança dos pacientes e reduzir a exposição a riscos. Existem dois tipos fundamentais de revisões: As revisões de Melhoria da qualidade são confidenciais e protegidas pelo estatuto federal (83). As revisões da Gestão de risco não são protegidas e podem ser utilizadas para fins administrativos e outros fins de garantia que não seja de qualidade. Uma revisão não protegida pode ser intimada como parte do litígio contínuo, incluindo descoberta antes do julgamento. Revisões protegidas devem assim ser identificadas com antecedência. Registros e documentos devem ser designados por escrito como sendo para Melhoria da qualidade/Utilização de recursos antes do início da revisão. Os produtos de trabalho da Melhoria da qualidade não podem então ser usados para decisões administrativas tais como credenciamento ou privilégio. As revisões protegidas ou seus produtos – registros de garantia da qualidade médica – são considerados confidenciais, significando não detectáveis em litígio, se os registros e documentos produzidos como parte desse processo forem utilizados para melhorar a qualidade da assistência ou alterar a utilização dos recursos de assistência médica em instalações de atendimento à saúde. Os elementos essenciais da Revisão por pares para Melhoria da qualidade incluem (a) preocupação acerca de um episódio selecionado da assistência; (b) análise das ações específicas básicas e as consequências que envolvem o episódio de assistência; (c) comunicação privilegiada aberta com os profissionais e outros envolvidos no episódio selecionado de prestação de assistência; (d) comunicações sigilosas, incluindo os achados e recomendações aos profissionais sendo revisados; e (d) identificação dos problemas nos sistemas e processos que podem requerer uma ação adicional de investigação/administração, possivelmente pela Equipe de Melhoria da Qualidade. Um par é definido como um profissional de saúde com educação, treinamento, experiência, licenciamento, privilégios clínicos e escopo da aplicação prática comparáveis. Um avaliador do par deve ser capaz de fornecer uma avaliação imparcial e crível das ações tomadas pelo profissional no episódio específico de assistência sob revisão. Assim, o avaliador do par deve: (a) ter a experiência clínica necessária para fazer julgamentos precisos sobre as decisões no episódio de assistência clínica sob revisão, (b) fazer uma avaliação imparcial e crível das ações tomadas por aqueles envolvidos no episódio examinado, (c) ter conhecimento de evidências atuais relevantes com base em padrões de assistência relevantes para o caso, e (d) ter treinamento adequado sobre o processo de revisão por pares e responsabilidades, incluindo requisitos éticos e legais associados ao processo de revisão por pares. Existem vários aspectos ou critérios para uma revisão de assistência médica, e nem todos podem ser relevantes em qualquer circunstância: (a) escolha de testes diagnósticos e a solicitação pontual de testes diagnósticos, (b) desempenho de um procedimento ou tratamento, (c) abordagem dos resultados dos testes diagnósticos anormais, (d) pontualidade do diagnóstico, (e) pertinência do diagnóstico, (f) pontualidade do tratamento, (g) pertinência do tratamento, (h) nível de especialidade durante os procedimentos, (i) reconhecimento e comunicação de sintomas importantes para o quadro clínico do paciente durante um período de deterioração clínica para outra equipe de saúde e membros da família/guardiões, (j) documentação do prontuário médico, (k) pertinência da supervisão de médicos residentes e (l) outros aspectos relevantes de assistência clínica e não clínica. Recomenda-se que as informações a seguir ou semelhantes sejam substituídas nos documentos de Garantia de qualidade: “Os documentos, prontuários e outras informações aqui contidas, que resultaram de (INSIRA AQUI NOME DO LOCAL DO PROGRAMA DE QUALIDADE ESPECÍFICO OU ATIVIDADE DE UTILIZAÇÃO DE RECURSOS) são confidenciais e privilegiados de acordo com as disposições de 38 USC § 5705, e com seus regulamentos de implementação. Este material não pode ser divulgado a qualquer pessoa sem autorização prevista pela lei ou por seus regulamentos. O estatuto prevê multas de até US$20.000 para divulgação não autorizada.”

As revisões de gestão, incluindo a Gestão de riscos, não são consideradas uma revisão por pares para a melhoria da qualidade. Essas revisões não são protegidas como confidenciais e privilegiadas pela 38 USC § 5705 (83). As revisões não confidenciais podem ser divulgadas para fins administrativos e jurídicos. Achados a partir dessas revisões podem ser utilizados em ações administrativas, por exemplo, uma mudança de privilégios, decisões sobre as competências de profissionais individuais. Os achados devem ser mantidos administrativamente separados das revisões protegidas. As revisões de gestão incluem: Focused Professional Practice Evaluations (FPPE), Administrative Investigative Boards (AIB), Medical Advisory Opinions (MAO), Ongoing Professional Practice Evaluation (OPPE) e Recomendações por pares para fins de credenciamento e privilégio. Enquanto uma Revisão por Pares para Melhoria da Qualidade e uma revisão de Gestão podem ser realizadas para o mesmo evento e possam ocorrer uma antes da outra, simultaneamente ou uma depois da outra, as informações protegidas e não protegidas e os processos devem ser mantidos separados. Ao realizar a transição entre esses dois tipos diferentes de revisões, apenas o relatório inicial ou um resumo da ocorrência podem ser compartilhados quando a outra revisão começa. Os gerentes de riscos estão tentando melhorar a qualidade da assistência minimizando os desfechos do paciente. Desfechos adversos dos pacientes e, até mesmo, desfechos favoráveis ao paciente podem levar a queixas de erro médico e/ou queixas de assistência insatisfatória e/ou inadequada e/ou custos excessivos. Tais afirmações podem resultar em estresse emocional e angústia para os profissionais de saúde e têm um impacto financeiro na instituição e nos profissionais de saúde. A rápida elevação dos custos da assistência médica nos EUA durante as últimas três décadas desencadeou um aumento significativo na investigação governamental. Os resultados de auditorias governamentais criaram uma mudança marcante na opinião pública a respeito do nível de desperdício, fraude e abuso no sistema de saúde. Isso acarretou a aprovação de legislação que criou um fundo para pesquisas e expandiu os poderes de investigação do governo e também aumentou expressivamente as punições por não adesão. O False Claims Act impõe responsabilidade nas pessoas e nas empresas que fraudam programas governamentais federais (84). Por exemplo, um pedido de pagamento por serviços médicos ao Medicaid ou Medicare que seja considerado “fraudulento” sob o False Claims Act exige o pagamento de três vezes o valor indevido mais uma taxa obrigatória de 5.000 a 10.000 dólares por pedido. E como cada serviço individual cobrado é um pedido sob as definições utilizadas no estatuto, as punições podem ser enormes. Por outro lado, pedidos “errôneos” (aqueles resultantes de erros inocentes) exigem apenas a devolução do valor cobrado a mais. Os pedidos fraudulentos resultam de três circunstâncias: (a) conhecimento efetivo de que o pedido é falso, (b) desatenção negligente à validade ou a falsidade do pedido, e (c) ignorância deliberada da validade ou falsidade da informação. A fim de minorar o potencial e as punições correspondentes por não adesão, os programas de adesão voluntários tornaram-se comuns e essenciais no mundo da assistência médica. Os programas de adesão voluntários recomendados aos provedores de serviços de saúde visam detectar e/ou prevenir atividade ilegal por meio de autopoliciamento. Os provedores que satisfazem os requisitos de um programa de adesão eficaz, citados a seguir, demonstram seu compromisso com a criação de um ambiente no qual as cobranças de pagamento são precisas; o comportamento fraudulento não ocorre; as práticas impróprias são prevenidas, detectadas ou retificadas; as infrações são reduzidas; a responsabilidade administrada é mitigada; e o estado mental de desatenção negligente não é aceito. Embora nem todos os programas de adesão precisem ser iguais e o grau de ênfase em cada elemento varie entre os tipos de práticas e instituições, os programas de adesão devem conter os sete elementos básicos a seguir (85): 1. Estabelecer padrões escritos de conduta, normas e procedimentos 2. Designar um chefe de adesão ou contato 3. Oferecer treinamento e educação obrigatórios 4. Criar e divulgar canais de comunicação acessíveis 5. Auditorar e monitorar a adesão por meio de diretrizes 6. Reforçar a adesão através de medidas disciplinares claras 7. Responder às violações e tomar medidas corretivas. Os U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Medicaid and Medicare, Department of Defense e Department of Veterans Affairs são os principais contribuintes para a assistência médica nos EUA. O Department of Justice (DOJ) procura infratores que fraudam o sistema de saúde e os processa. O DOJ relata que foram recuperados US$ 2,6 bilhões em fraudes ao sistema de saúde no ano fiscal de 2013. Este foi o quarto ano consecutivo que as recuperações ultrapassaram US$ 2 bilhões em casos envolvendo fraudes ao sistema de saúde (86). O DOJ obteve sucesso contra empresas farmacêuticas por práticas enganosas, bem como contra aqueles que violam o Federal Food, Drug and Cosmetic Act ou o Stark Act, e contra médicos que recebem subornos individuais. A Amgen pagou ao governo federal US$ 762 milhões, incluindo US$ 598,5 milhões de acordo com o False Claims Act para a promoção ilegal da Aranesp®, uma droga utilizada para o tratamento de anemia, em doses não aprovadas pela FDA e para uso não indicado no rótulo para tratar quadros clínicos não relacionados à anemia (86). A Ranbaxy EUA Inc. pagou US$ 505 milhões para resolver alegações de falsas queixas a programas de assistência médica, estaduais e federais por drogas adulteradas distribuídas em suas instalações na Índia. A Civil Division of the Department of Justice’s Consumer Protection Branch recebeu 16 condenações penais e mais de US$ 1,3 bilhão em multas de natureza penal, confisco e restituição de acordo com o Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA) (87). O FDCA protege a saúde e a segurança do

público garantindo, entre outras coisas, que os medicamentos para uso em humanos sejam seguros e eficazes para as suas utilizações e que seus rótulos tragam informações verdadeiras, completas e precisas. O DOJ investiga queixas de acordo com o Stark Act, uma lei federal que coloca limitações em determinados encaminhamentos médicos para pacientes Medicare e Medicaid (relevantes para neonatologistas) se o médico ou um membro imediato da família tem um interesse financeiro na instituição médica (88). Um encaminhamento é definido como um “pedido de um médico de item ou serviço” para serviços clínicos de laboratório, serviços de fisioterapia, serviços de terapia ocupacional, radiologia, incluindo ressonância magnética (RM), imagens de tomografia computadorizada axial (TCA), serviços de ultrassom, serviços e suprimentos de terapia de radiação e equipamento e suprimentos médicos duráveis, nutrição parenteral e enteral, equipamentos e suprimentos; dispositivos para próteses e órteses, serviços e suprimentos médicos domiciliares, medicamentos de prescrição ambulatorial; e serviços hospitalares ambulatoriais e internos. Em outras palavras, o que poderia à primeira vista parecer uma série de leis federais irrelevantes e seus regulamentos abrange cada aspecto da neonatologia clínica e o negócio da neonatologia, mesmo se o neonatologista ou outro profissional de saúde não for da rede particular, mas um funcionário de uma entidade de saúde. Um exemplo significativo da força incorporada com o Stark Act é a recuperação pelo Department of Justice de US$ 26,3 milhões, em uma resolução, de um dermatologista que clinica na Flórida, para resolver alegações de que ele entrou em um acordo de suborno ilegal com um laboratório de patologia que resultou no aumento de queixas a Medicare (86). Embora não se espere que os neonatologistas sejam especialistas em leis ou regulamentos, eles devem ter um bom conhecimento prático das exigências legais e regulatórias relevantes que digam respeito diretamente aos seus deveres e responsabilidades. Os regulamentos são, com frequência, complexos, ambíguos e às vezes omissos em questões fundamentais. Sempre que houver dúvida sobre uma questão legal ou administrativa, é importante que o neonatologista consulte um especialista antes de prosseguir. Educação dos funcionários O pessoal envolvido em Gestão dos riscos ou Melhoria da qualidade são educadores. Toda reunião de comitê, conversa com um membro da equipe ou participação na orientação de um novo funcionário é uma oportunidade para esclarecer informações errôneas e aumentar a compreensão do processo de gestão de riscos. Os conceitos fundamentais da gestão de riscos não são valorizados nas faculdades de medicina e enfermagem, mas são essenciais para preparar os futuros provedores de serviços de saúde que lidarão com questões de risco no ambiente clínico. O desenvolvimento de um currículo de gestão de riscos confere estrutura aos esforços educacionais e oferece um arcabouço para cobrir os tópicos essenciais, desde a orientação de novos funcionários, médicos da equipe e residentes a seminários para clínicos seniores, chefes de departamento e administradores. O currículo básico do curso de Gestão de riscos e Melhoria de qualidade devem abordar os seguintes conceitos (85): • •

Explicar os conceitos de risco, redução de risco e evento sentinela Compreender os elementos básicos de um protocolo de redução de risco

• •

Descrever as funções de um gestor de riscos, incluindo quando contatá-los Reconhecer que alterações processuais precisam ser monitoradas para determinar se são realmente mais eficazes e mais eficientes operacionalmente do que as intervenções ou procedimentos anteriores

•

Compreender o relacionamento entre a gestão de riscos e as empresas de responsabilidade profissional.

Todos os profissionais de saúde, incluindo enfermeiros, auxiliares de enfermagem, residentes, internos e funcionários auxiliares, como terapeutas respiratórios e nutricionistas clínicos, devem conhecer as etapas de um processo de investigação da gestão de riscos (Figuras 9.2 e 9.3).

Figura 9.2 O processo de investigação da gestão de riscos começa com a recepção da notícia de que ocorreu um evento adverso. Um advogado conduz algumas investigações nas jurisdições onde as atividades da gestão de riscos não estão protegidas de serem usadas no litígio. As anotações pessoais de profissionais de saúde não estão protegidas de descoberta. Após muitas rodadas de perguntas, as oportunidades de melhoria são relatadas ao chefe do comitê de melhoria de qualidade. Em uma atividade separada, os resultados da investigação conduzida pelo advogado de defesa são enviados a ele.

Figura 9.3 Processo de tomada de decisão. Em U.S.NRC 24th Annual Regulatory Information Conference, 30 de março de 2012 (http://www.nrc.gov/about-nrc/organization/commission/comm-george-apostolakis/apostolakis-03-13-2012-ric.pdf).

Os profissionais de saúde devem evitar produzir comentários editoriais nos prontuários de pacientes e não devem manter notas pessoais de eventos clínicos. As impressões clínicas objetivas pertencem ao prontuário médico do paciente; comentários pessoais subjetivos, não. Os médicos, enfermeiros e outros profissionais de saúde devem compreender que as investigações demoram e que os achados podem ser muito diferentes das impressões iniciais da equipe. Deve-se desencorajar a especulação sobre as causas de eventos adversos ou discussões dos eventos fora das áreas de revisão de pares/melhoria de qualidade. Com uma compreensão dos conceitos fundamentais da redução/gestão de risco, o profissional de saúde deverá ser capaz de analisar a segurança e a eficácia dos sistemas e processos que estão envolvidos na prestação de assistência médica ao paciente. O gestor de riscos analisa a frequência ou intensidade dos eventos adversos ou resultados inesperados e os achados durante o curso das descobertas em processos médico-legais, e então identifica os tópicos que podem ser abordados em um curso avançado de redução de riscos. Estes incluem: revisão retroativa de pares (p.ex., revisão clinicopatológica, revisão regular das estatísticas da assistência perinatal ou neonatal), documentação, comunicação, supervisão, monitoramento e avaliação, coordenação da

assistência, administração de medicamentos, falha(s) sistêmica(s) e erro humano e mudanças nas leis ou regulamentos municipais, estaduais ou federais. Eventos adversos Eventos adversos sentinela são definidos for TJC como ocorrências inesperadas que impliquem um risco de morte ou lesões físicas ou psicológicas graves. O termo “sentinela” reflete a percepção de que, quando um evento ocorre, outros eventos semelhantes podem ocorrer. Uma análise da causa-raiz permite uma análise intensiva do evento em questão e uma determinação das ações necessárias para prevenir e/ou reduzir eventos semelhantes no futuro. Este tipo de análise permite uma compreensão de (a) o que aconteceu, (b) por que ocorreu, (c) quais fatores foram envolvidos que permitiram que o evento ocorresse, (d) como os eventos poderiam ter sido evitados e (e) que alterações devem ser recomendadas. Em alguns casos, não é possível esclarecer a sequência exata de eventos. As interrupções no sistema de assistência que são identificadas devem ser reparadas ou redesenhadas para prevenir rupturas futuras. Resultados adversos, inesperados ou negativos de pacientes não necessariamente indicam que um erro foi cometido. É importante não tirar conclusões precipitadas, nem instituir mudanças ou regras até que todos os dados tenham sido apresentados e analisados. O gestor de riscos deve encarar a recepção de uma notificação de incidente e a investigação dos problemas que ocorreram ou poderiam ter ocorrido como uma oportunidade para melhoria do sistema de assistência médica. Na verdade, o estigma de punição ou retaliação em relação a notificações de incidentes pode ser um obstáculo à obtenção das informações necessárias para compreender e colocar em prática melhorias na assistência médica.

Responsabilidade versus culpa Os padrões dos sistemas e das práticas assistenciais são o foco de uma investigação pela gestão de riscos. As investigações podem revelar sistemas e padrões que não preveem medidas de segurança suficientes ou eficazes para prevenir o erro humano ou falhas de comunicação. Além de identificar falhas de sistema ou processo que causam e perpetuam desfechos insatisfatórios, investigações de eventos adversos auxiliam na identificação de potenciais médicos de alto risco, bem como populações de alto risco. A identificação de risco leva à redução dos riscos. Um menor número de complicações geralmente está associado à melhoria da assistência médica, menos comparecimentos diante de comitês de gestão de risco e melhoria da qualidade e menos processos judiciais.

Comunicação Uma assistência não ideal é muitas vezes percebida como sendo o resultado de desatenção, descuido e/ou negligência. Gestão de Riscos e Melhoria da qualidade podem demonstrar que alguns eventos não podiam ser evitados, nem previstos, e não foram causados por falha humana ou mecânica. A comunicação de risco traduz as análises dos eventos em questão em outras de uma maneira coerente e compreensível, sem acusações. Opções alternativas de tratamento ou de intervenção, incluindo a opção de inação, são apresentadas. Abordar o estado do paciente, em termos de circunstâncias alteradas, faz com que o debate vá além de recriminações e acusações. Um exame do que pode ocorrer a seguir oferece uma oportunidade de olhar para o futuro. Deve-se evitar a confrontação. O questionamento deve ser incentivado e não ser encarado como um desafio ao conhecimento do profissional de saúde, às intervenções do tratamento, aos planos ou às habilidades de comunicação. É evidente que as UTIs neonatais são ambientes com forte carga emocional, tanto para os pais e familiares preocupados quanto para os profissionais de saúde. A comunicação de risco precisa ser calma e realizada em um ambiente acolhedor. Os pacientes, suas famílias, igreja, administradores e médicos devem reunir-se em um quarto calmo e privado. Em muitos casos, os processos não decorrem de erro médico, mas são abertos porque o paciente ou sua família acredita que as informações foram omitidas deles ou que eles não souberam da verdade. A aplicação de habilidades de comunicação eficazes na coleta de dados, no desenvolvimento de relações e na abordagem das emoções dos pais ajuda a prevenir a raiva e possivelmente o litígio por erro médico. A percepção pela família da competência dos médicos, enfermeiros e outros membros da equipe de saúde advém de suas interações com eles. Idealmente, o contato com a família inspira confiança, segurança e franqueza. O contato positivo com a família de um RN baseia-se nos aspectos fundamentais da comunicação: linguagem corporal que transmite atenção para com a família e o bebê, tempo suficiente para responder as perguntas, solicitação da opinião da família acerca do progresso do bebê e utilização de termos que sejam compreensíveis pela família. Essas habilidades clínicas e sociais básicas representam a base das técnicas de medicina defensiva positivas. É importante transmitir aos membros da equipe que assistem o RN que se comuniquem entre si, estejam plenamente conscientes do plano terapêutico e sejam coordenados na sua abordagem da assistência do bebê. Juízos e preconceitos sobre a família devem ser evitados, mesmo em face de comportamentos socialmente inaceitáveis e declarações revoltadas. O estilo de comunicação requer compaixão, sendo social, cultural e moralmente neutro. Os centros de atendimento terciários e as instalações de ensino têm hierarquias complexas que são desconhecidas e ameaçadoras para as famílias. Assim como a família precisa ter um porta-voz identificado e um comunicador, o hospital ou a UTI neonatal também precisa identificar um indivíduo ou escritório onde os membros da família possam ir e fazer perguntas e receber informações e apoio emocional. Políticas e procedimentos precisam ser explicados de forma que eles não sejam percebidos como sendo arbitrários e inconstantes e apenas para o benefício do hospital, em vez de para o paciente. Em geral, os médicos e outros profissionais de saúde em treinamento não deveriam ser designados como porta-vozes, dada a sua habitual limitada estadia em

qualquer unidade ou clínica. Os porta-vozes das instalações de saúde devem compreender que a declaração “Boa pergunta, eu não sei a resposta agora. Mas vou pesquisar e retorno com a resposta” é uma ação positiva e não reflete de forma alguma a competência. Comunicação de risco A comunicação de risco é um processo contínuo multidisciplinar, multidimensional e interativo que inclui debate, em vez da apresentação didática das informações. A comunicação de risco é uma oportunidade educacional. A comunicação de risco inclui vários níveis de envolvimento em decisões, ações ou políticas destinadas a gerir ou controlar os riscos para a saúde ou ambiente. A comunicação de risco, na medicina, envolve diretamente as pessoas afetadas pelos eventos em questão. A comunicação de risco se torna uma oportunidade para a resolução de conflitos. A comunicação de risco efetiva é uma troca de informações; é um processo de duas vias. A resolução de conflitos pode ser incluída na comunicação de risco. Os membros da família e os funcionários do hospital, médicos e equipe administrativa podem discordar sobre a natureza ou gravidade da enfermidade. A comunicação de risco é capaz de suportar um processo de criação de consenso; não é projetado para eliminar o dissenso. De acordo com o National Research Council (89), a comunicação de risco é um processo que “pode ser considerado bem-sucedido apenas na medida em que, primeiro, melhora ou aumenta a base de informações precisas que os tomadores de decisão utilizam e, segundo, convence os envolvidos de que eles estão adequadamente informados nos limites do conhecimento disponível”. A comunicação de risco pode melhorar o processo de tomada de decisão. As ansiedades pessoais e institucionais podem ser reduzidas ou aumentadas, de acordo com a qualidade intrínseca das informações fornecidas. O processo de comunicação de risco requer o aumento da comunicação entre as fontes de informação e os destinatários. Também requer o aumento da comunicação entre as partes envolvidas. As famílias precisam ser educadas quanto ao significado do risco relativo. O conceito de probabilidades precisa ser explicado. Termos médicos precisam ser explicados.

PRINCÍPIOS GERAIS DA COMUNICAÇÃO DE RISCO (90) • • •

Aceitar e envolver o público como um parceiro legítimo Planejar com atenção e avaliar as medidas Escutar as preocupações específicas do público

• •

Ser honesto, franco e aberto Coordenar e colaborar com outras fontes credíveis

• •

Atender às necessidades da mídia Falar com clareza e compaixão.

Esses princípios gerais são afetados por percepções individuais de risco. Uma percepção da família de um risco de 5%, um risco de 5 chances em 100, é diferente daquela do neonatologista que propõe o procedimento em questão. A perda potencial para a família é maior do que para o médico. A família deve ceder o controle. O neonatologista deve aceitar o controle. A consequência ou desfecho não é compartilhado de maneira uniforme. Os comunicadores de risco devem fazer a si mesmos as perguntas que sejam diferentes daquelas que fariam a outros. Os comunicadores precisam saber quem é seu público e o que a família quer escutar. Eles devem decidir sobre a mensagem, a abordagem a ser adotada e considerar como será recebido e quais respostas receberá. Eles precisam antecipar problemas culturais, sociais e econômicos. Devem enfatizar que o profissional de saúde, paciente e família são parte de uma única equipe, cada qual trazendo algo novo. É essencial para uma comunicação de risco ótima e debate a compreensão de que, enquanto houver uma distinção acadêmica entre um desfecho insatisfatório devido à progressão da doença e desfecho insatisfatório devido a circunstâncias/erros/negligência infelizes, a família, ao ver a situação de seu filho, muitas vezes não consegue ver essa distinção. A ansiedade sobre a incerteza inerente à assistência de neonatos seriamente enfermos pode provocar sensação de impotência. Resultados que são esperados pelo médico mas não foram claramente comunicados aos familiares podem ser um choque para a família. A não ocorrência dos resultados esperados deixa nos pais a impressão de que um erro foi cometido. As famílias que sofrem decepções nos resultados clínicos podem jogar seu luto e desespero sobre o profissional de saúde. O profissional de saúde nunca estará completamente preparado para lidar com a raiva e desconfiança dos pais. Uma aparência insegura, respostas inadequadas a perguntas, pedido de desculpas por si ou pela equipe, desconhecimento das informações disponíveis, exclusão da família no processo de tomada de decisões, não estabelecimento de uma relação, aparência desorganizada e fornecimento de informações equivocadas (como discutir o caso do paciente errado) podem gerar rupturas na comunicação. O reconhecimento de hostilidade é aceitável; isso indica que o profissional de saúde reconhece a realidade da situação. A ansiedade mina a confiança, concentração e energia. Escute o que os outros têm a dizer, ainda que você discorde deles; reconheça as expressões de frustração. Enuncie as conclusões e então forneça os dados em favor delas. Acima de tudo, não minta. Se um evento adverso ocorrer, a resposta honesta, sincera e compassiva da equipe de saúde para a família mais do que reduzirá a opinião da família de que será necessário abrir um processo médico-legal. Uma família muitas vezes precisa ser tranquilizada de que aceitou o risco de boa-fé e com confiança. Não é insensato dizer que lamenta que o desfecho não tenha sido

satisfatório e, agora, em muitos estados não será interpretado como uma admissão de culpa ou responsabilidade, mas sim de compaixão. Sem sobrecarregar a família com sensações pessoais de inadequação, arrependimento ou apreensão vaga, é útil mostrar preocupação e expressar empatia acerca do prognóstico do paciente. A comunicação de risco é uma abordagem filosófica que, quando incorporada em atividades diárias, melhora a comunicação com e entre a equipe médica e o hospital geral ou centro médico. Comunicação otimizada inclui melhor comunicação entre os médicos, pessoal de enfermagem e pessoal serviços gerais. A aplicação dos princípios de comunicação de risco pode diminuir os erros clínicos. Uma comunicação oral e escrita clara é vital na UTI neonatal. Não se pode confiar apenas no prontuário médico para transmitir adequadamente informações urgentes entre os membros da equipe de assistência médica. O prontuário médico deve ser concebido para permitir comunicação clara com e entre os membros da equipe. As informações clínicas, em um prontuário médico, estão centradas mais no paciente do que em sua família. A tomada de decisão depende de repetidas avaliações, análises, julgamentos e ações destinadas a alcançar objetivos específicos. A documentação no prontuário do paciente possibilita a avaliação contínua da sua evolução e a revisão do plano de tratamento clínico. As contribuições individuais dos membros da equipe de saúde nem sempre são registradas. Tanto a comunicação oral como escrita entre os membros da equipe de tratamento é uma base para o planejamento de cada nova etapa no cuidado do paciente. A documentação da permuta de informações entre os membros da equipe e o registro do resultado da análise das informações por cada membro apoiam as escolhas e avaliações da equipe, independentemente do desfecho. A documentação da assistência prestada ao paciente, contemporânea com os eventos, constitui o quadro clínico que será empregado na defesa da assistência prestada, caso um evento adverso ocorra. Se o prontuário clínico tiver o aspecto de um campo de batalha para facções antagônicas ou defensivas da equipe, ele refletirá a ausência de coesão e direção da equipe, cuja defesa será difícil. O prontuário deve conter os fatos do evento, as avaliações do paciente, os processos de tomada de decisões e as intervenções empreendidas. Qualquer documentação de uma anormalidade no prontuário médico deve ser acompanhada pelos fatores tranquilizadores que fundamentem a interpretação geral dos achados clínicos. Devem-se anotar todos os fatores que expliquem as decisões tomadas diante do(s) achado(s) anormal(is). De fato, a documentação dos fatores tranquilizadores deve acompanhar o registro dos fatores anormais. Os achados clínicos devem, se possível, ser graduados em valores numéricos. Adjetivos como “extremo”, “grave” ou “maciço” não fornecem informações objetivas e alimentarão o drama de uma apresentação no tribunal. Os profissionais que colaboram com a avaliação e assistência do paciente devem evitar linguagem exagerada, marcações ou pontuações que tentem chamar a atenção para o escrito e dar a entender que, de outro modo, a equipe não estaria atenta aos comentários. Às vezes, o estado de um RN muda tão rapidamente que não se consegue manter anotações minuciosas contemporâneas no prontuário médico. Embora “não documentado, não realizado” seja um ditado jurídico bem conhecido, é impossível documentar no prontuário todos os fatos que ocorrem no momento de um evento crítico (91). Com frequência, a análise retrospectiva leva o profissional de saúde a concentrar-se em eventos que não foram anotados no prontuário de maneira contemporânea. Deve-se então tomar a decisão de ou fazer um adendo ao prontuário que contribua para a assistência do paciente, ou preencher uma notificação de incidente para o gestor de riscos mencionando as informações adicionais, relacionando-as com questões do sistema. As referências para a conclusão do relatório de incidente ou discussões com o gerente de risco não são apropriadas, e não devem aparecer no prontuário (92); veja a discussão anterior abordando a distinção entre atividades de melhoria da qualidade confidenciais e protegidas (83) e registros de gestão de risco (não protegido). Uma notificação de incidente diz respeito a um evento adverso; o prontuário do paciente reflete a assistência e o tratamento fornecidos, a resposta do paciente e o plano de assistência subsequente. Quando informações adicionais, identificadas após um evento adverso, são necessárias à assistência do paciente, a comunicação com essas informações é realizada por meio de um adendo ao prontuário médico. Tais anotações têm de incluir a data e a hora em que foram escritas. Em circunstância alguma deve-se fazer uma tentativa de tornar essa anotação parecer contemporânea com o evento adverso. O adendo tem de ser colocado sequencialmente no prontuário no próximo espaço disponível, não em uma página separada, e jamais deve ser inserido no texto de anotações prévias. A finalidade de um adendo não é produzir defesa nem dar justificativas. Comunicação com consultores O pedido de parecer “de corredor” entre colegas é coisa do passado. Esse tipo de parecer tende a ser mal documentado, se alguma documentação houver, e pode gerar problemas no tribunal. O Quadro 8.2 fornece as diretrizes para o processo de um parecer. Quando um consultor é recrutado para um determinado paciente com uma solicitação formal de avaliação e/ou tratamento, o médico assistente e o consultor devem interagir de modo a limitar o risco desnecessário para ambos. QUADRO 9.2 Etapas no processo de solicitação de parecer. •

Identi car quando é apropriado solicitar um parecer

•

Escolher o tipo de consultor (sequenciamento de vários consultores)

•

Comunicar à família a nalidade do parecer

•

Decidir quais informações devem ser transmitidas ao consultor, incluindo a nalidade do parecer, e enviar um pedido escrito de parecer

•

Providenciar um parecer formal ou atribuir essa responsabilidade a um determinado indivíduo

•

De nir um período de tempo para o parecer ser realizado

•

Acordar com o consultor como o parecer será relatado e quem discutirá os achados com a família/genitor(es)

•

Compartilhar o resultado do parecer com a família

•

Dizer à família o que será feito com as informações produzidas

•

Documentar no prontuário do paciente os motivos da solicitação do parecer, as conversas com a família e o plano terapêutico, incluindo os motivos de as recomendações do consultor serem ou não seguidas

CONCLUSÃO Há 50 anos, não havia a especialidade hoje conhecida como neonatologia. Há quarenta anos, a telemedicina geralmente era associada ao uso de um telefone. Há trinta anos, o transporte de avião e helicóptero da gestante de alto risco tornou-se uma prática regular nos EUA. Há vinte anos, o acesso a dados eletrônicos e sua transferência, a interpretação remota dos estudos radiográficos e outros de diagnóstico tornaram-se integrados na assistência médica do paciente. Há dez anos, livros de papel continuam a ser substituídos por CDs, DVDs e sites da Internet. A ciência evolui, a tecnologia se desenvolve e os esquemas terapêuticos tornam-se mais complexos, mas as competências de comunicação humana e a natureza humana não acompanham essa evolução. Os profissionais de saúde precisam manter e desenvolver suas habilidades especializadas enquanto aprendem mais sobre o ambiente em que clinicam. A prática de qualquer disciplina ou especialidade médica é mais efetiva quando as perspectivas legais, éticas, sociais e culturais são plenamente compreendidas. A comunicação com os pacientes e suas famílias é a primeira e a última etapa no tratamento de um paciente. A qualidade da experiência é uma responsabilidade compartilhada por todos que entram em contato com o paciente e seus familiares. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO No início do século 20, as causas principais de morte de recém-nascidos (aproximadamente 150/1.000) incluíam as doenças infecciosas. Graças ao desenvolvimento dos antibióticos e às terapias clínicas e cirúrgicas cada vez mais sofisticadas, as causas primárias de morte infantil passaram a ser os distúrbios genéticos e congênitos (1). Particularmente em relação às condições sindrômicas, o pediatra comumente é o primeiro médico a levantar a questão de futuras gestações e das possibilidades de diagnóstico pré-natal. Ao longo das últimas quatro décadas, houve alterações revolucionárias na nossa abordagem para o diagnóstico e o rastreamento pré-natais (2). Nas décadas de 1960 e 1970 evoluímos desde meramente desejar às pacientes “boa sorte”, para então indagar “quantos anos você tem”? A idade materna foi, e ainda é, um teste de rastreamento não dispendioso em relação à aneuploidia, mas houve uma explosão de técnicas que aprimoraram dramaticamente o desempenho estatístico dos testes de rastreamento para a identificação de pacientes de alto risco. O rastreamento da elevação dos níveis de alfafetoproteína no soro materno (AFP-SM) em conexão com os defeitos do tubo neural (DTN) teve início na década de 1970 e descobriu-se, na década de 1980, que AFP-SM baixas estão associadas à síndrome de Down (SD) e à trissomia do 18 (3). A translucência nucal (TN) e diversos outros marcadores na ultrassonografia (US) surgiram em seguida, os quais aumentaram a eficácia do rastreamento por US e da detecção de anomalias. Marcadores bioquímicos e, atualmente, moleculares tomaram a frente dos testes de rastreamento e diagnósticos e revolucionaram as nossas capacidades e desafiaram alguns dos princípios básicos das últimas décadas (2). Observamos um pêndulo se movimentando para frente e para trás entre a primazia do rastreamento e dos testes na medida em que novas tecnologias foram desenvolvidas (Figura 10.1). Em geral, o diagnóstico pré-natal se deslocou ao longo de duas vias paralelas, que por vezes convergem (i.e., diagnósticos por exames de imagem e teciduais) (ver também Capítulos 12 e 35). Em muitos casos, os médicos são especialistas em uma modalidade diagnóstica ou em outra; pouquíssimos são especialistas em ambas. Como resultado, com frequência existe uma enorme variabilidade na abordagem para o rastreamento e o diagnóstico, dependendo de com quem e onde um paciente é consultado. De modo muito simplista, podemos dividir as abordagens gerais em “básicas”, “seletivas” e “abrangentes”. Na medida em que internalizam os riscos reprodutivos, médicos e pacientes precisam decidir quanto esforço desejam envidar para avaliar esses riscos e o que fariam com os resultados (Figura 10.2). Assim como todos os avanços na medicina e ciência e na cultura dentro de qualquer sociedade, existe uma aceitação e incorporação gradual das novas tecnologias, que progridem em ritmos muito diferentes em diferentes localizações. A Internet acelerou o processo de disseminação; pacientes sofisticadas, até mesmo de áreas remotas, atualmente podem acessar as informações sobre o que está disponível, se desejarem viajar para chegar até elas. Em centros terciários/”quaternários” como o nosso, uma proporção significativa de pacientes percorre distâncias consideráveis para ter acesso a serviços que não estão disponíveis no seu domicílio (4,5). Milhares de artigos e centenas de livros foram escritos nas últimas décadas a respeito dos assuntos abordados neste capítulo, mas apenas uma minúscula porcentagem da literatura disponível pode ser citada aqui. Forneceremos um resumo dos pontos principais, mas nenhum capítulo curto possivelmente poderia fazer justiça aos enormes avanços técnicos em múltiplas disciplinas que contribuíram para as nossas capacidades de rastrear, diagnosticar e tratar as condições fetais. Neste capítulo, nos concentramos na genética “clássica”, enquanto no Capítulo 12 o enfoque é na US e em outros exames por imagem.

ACONSELHAMENTO GENÉTICO Tendo em vista que a complexidade das informações genéticas aumentou maciçamente em escopo e em quantidade, a necessidade da sua explicação também disparou. A melhor analogia é com os computadores, em relação aos quais a “lei de Moore” previu que as capacidades duplicariam a cada 18 a 24 meses e que o custo diminuiria em 50%. No mínimo a primeira metade da equação foi aplicada à genética. A situação se tornou ainda mais desafiadora porque atualmente os avanços na medicina clínica com frequência estão ligados aos avanços tecnológicos em disciplinas que estão fora da “cultura” da medicina (6). Por exemplo, muitas das técnicas de rastreamento não invasivas dependem da engenhosidade e das capacidades intelectuais de engenheiros elétricos e de capitalistas empreendedores que não necessariamente aderem à ética que coloca os cuidados do paciente acima de tudo e que forçam a introdução de exames na prática clínica sem testes suficientes, sem revisão de colegas clínicos e sem instrução da usuária/paciente. Surgiram diversas empresas genéticas diretas para o consumidor, que fornecem informações com frequência alarmantes – e com frequência não contextualizadas. De modo semelhante, surgiram “butiques” em centros de compra dos EUA para o fornecimento de “imagens dos bebês” (7). Em ambos os casos, com frequência as pacientes acreditam que receberam serviços completos quando, de fato, questões importantes a respeito da sua situação específica não foram indagadas nem respondidas (7).

Figura 10.1 Gerações de opções de rastreamento e procedimentos. BVC, biopsia de vilosidades coriônicas; fl, fetal livre.

Figura 10.2 Fluxograma para avaliação genética e manejo pré-natais. PAPP-A, proteína A plasmática associada à gravidez; fl, fetal livre; SSPS, sequenciamento shotgun paralelo em massa; BVC, biopsia de vilosidades coriônicas; PE: pré-eclâmpsia; PTL: trabalho de parto pré-termo.

O aconselhamento genético é o fundamento da orientação dos pacientes a respeito dos riscos da reprodução, das oportunidades de investigar esses riscos e das opções para lidar com as informações obtidas. Não existe um padrão do aconselhamento genético na prática. Diversos estudos documentaram que a formação da maioria dos obstetras em genética é inferior à ideal; portanto, relativamente poucos médicos que cuidam de gestantes estão em posição de realizar uma discussão substancial a respeito de questões genéticas complexas (8). Existem aproximadamente 200 obstetras e ginecologistas nos EUA que também são treinados e certificados em genética, de modo que aproximadamente 2.000 subespecialistas em medicina maternofetal realizam uma quantidade desproporcional de avaliações genéticas. Entretanto, embora com frequência eles apresentem consideravelmente mais conhecimentos do que os obstetras gerais, os perinatologistas comumente são desafiados o tempo todo e podem não manter uma compreensão de ponta sobre as rápidas alterações nas opções de tecnologia de rastreamento e testes, ou ter tempo para discussões aprofundadas e não apressadas com os pacientes. O aconselhamento genético como uma profissão surgiu ao longo das últimas poucas décadas. Conselheiros genéticos são indivíduos treinados em mestrado que apresentam conhecimento aprofundado sobre os fundamentos genéticos e compreensão sobre os princípios de rastreamento e as opções de testes. A sua crença inclui o respeito por um dos importantes princípios da genética, ou seja, a apresentação não diretiva de informações. Em muitas condições, os conselheiros apresentam muito mais compreensão sobre as questões genéticas do que o médico do atendimento, o que será a causa de problemas na qualidade do cuidado do paciente, se o cuidado não for considerado como um esforço em equipe. Os autores, todos os quais receberam treinamento formal em genética, acreditam que é ideal a apresentação de uma abordagem com equipe coordenada para o cuidado do paciente. O que ocorre com muita frequência é que uma seleção de possíveis opções de testes, como uma “máquina de vendas”, é oferecida aos pacientes sem a orientação adequada. Apenas quando existe um resultado anormal é que o provedor clínico primário busca ajuda para explicar para uma paciente, com frequência em pânico, o que os resultados significam na realidade. Quando possível, acreditamos que centros especializados, que proporcionam uma continuidade do aconselhamento genético, diagnóstico e tratamento, são o ideal. Alternativamente, nesta era digital, deve ser possível criar uma hierarquia de serviços, a partir de provedores em rede, que se aproxime do tipo de cuidado que estaria disponível em um centro abrangente.

INDICAÇÕES Rastreamento pré-natal Distúrbios mendelianos Para o pediatra, o rastreamento em relação aos distúrbios mendelianos tem sido central para o cuidado há décadas (9). O uso rotineiro do rastreamento com o teste do pezinho dos recém-nascidos é quase universal nos EUA e em muitos países desenvolvidos e continua a expandir-se rapidamente na utilização e na quantidade de testes disponíveis (10). Na década de 1970, o rastreamento prénatal em relação aos distúrbios mendelianos era simples: anemia falciforme para os africanos, Tay-Sachs para os judeus asquenazes, talassemia β para os mediterrâneos e talassemia α para os asiáticos. Desde então, houve uma explosão de possibilidades de testes e houve o desenvolvimento de uma séria desconexão entre o risco individual em relação a um distúrbio específico e a disponibilidade de testes de rastreamento. Por exemplo, o painel de asquenazes aumentou de um a três testes disponíveis na década de 1970 para as atuais 18 ofertas de testes de “rotina” (11) e mais testes estão em desenvolvimento atualmente. Em relação a muitas das doenças testadas, a incidência na população judia de fato não é superior do que em outros grupos étnicos e a incidência de algumas é inferior a 1/100.000. Diversas empresas atualmente estão oferecendo o rastreamento pan-étnico em relação a dúzias de distúrbios (12). Embora tenha havido alguns problemas sérios na implementação destes rastreamentos, incluindo confusão a respeito dos riscos reais de uma doença para casais individuais, finalmente pode haver a comprovação de que o custo/benefício de oferecer o rastreamento em relação a “tudo” é melhor do que para “todos”. Entretanto, a referida expansão do rastreamento exigirá um aumento na compreensão dos testes genéticos e na capacidade de comunicar adequadamente as informações, muito além do nível atualmente disponível. Com frequência realizamos consultas com novos pacientes que declaram que já realizaram rastreamento em relação a “tudo” e que ficam muito aborrecidos por descobrir que isto não existe. A política pública também deverá alcançar a realidade tecnológica (13). Ao mesmo tempo que houve no mínimo uma aceitação parcial do rastreamento em relação a distúrbios raros, como a síndrome de Usher, organizações nacionais, tais como o American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG), declinaram em endossar o rastreamento universal em relação a distúrbios tais como X frágil e atrofia da musculatura vertebral (AMV), cujas incidências são muito mais altas (Quadro 10.1). Com os rápidos avanços nas tecnologias dos testes, é esperado que as análises de custo/benefício do quanto “vale a pena fazer” sejam alteradas muitas vezes ao longo dos próximos anos. QUADRO 10.1 Painel expandido de distúrbios mendelianos.a  

Gene

Variantes

Taxas de detecção

Hiperinsulinismo relacionado ao gene ABCC8

ABCC8

(3): F1388 del, V187D, 3992-9 G>A

Sul-asiáticos C, 405+1G>A, 405+3A>C, 406-1G>A, 711+5G>A, 712-1G>T, 1898+1G>T, 1898+5G>T, 3120G>A, 457TAT>G, 3849+4A>G, Q359K/T360K De ciência de proteína D-bifuncional

HSD17B4

(2): G16S, N457Y

Sul-asiáticos 35%, judeus asquenazes 35%

Disautonomia familiar

IKBKAP

(2): IVS20+6T>C, R696P

Sul-asiáticos 99%

Febre familiar do Mediterrâneo

MEFV

(4): M694V, V726A, M680I, M694I

Sul-asiáticos T, 322delG, R548X

Sul-asiáticos G, T138M, Y209C

Sul-asiáticos 80%, judeus asquenazes 80%

Doença de Gaucher

GBA

(10): N370S, L444P, 84GG IVS2+1G>A, V394L, R496H, D409H, D409V,

Sul-asiáticos 60%, judeus asquenazes 95%

R463C, R463H Perda auditiva e surdez não sindrômicas de DFNB1 relacionadas ao GJB2

GJB2

(7): 35delG, 167delT, 235delC, E120del, W24X, W77R, L90P

Sul-asiáticos G, Lys8fs, Phe71fs, IVS-II-849(A>C), IVS-II-849(A>G), Gly24T>A, –87C>G, Hb C, W15X, Gly16fs, Glu6fs, Hb E, Hb D-Punjab, Hb O-Arab

Intolerância à frutose hereditária

ALDOB

(3): A149P, N334K, A174D

Sul-asiáticos 130

renal; de ciência após cirurgia de IG

cirurgia gastrintestinal

μg/ℓ

Semanalmente após 2 semanas de NPT ou

>2,0 μg/ℓ

Sobrecarga com NPT prolongada + colestase

Sérico [manganês]

bilirrubina direta >2,0 Os ácidos graxos livres podem deslocar a bilirrubina dos sítios de ligação à albumina, o que levou alguns clínicos a limitarem a dose de lipídios a RNs pré-termo muito pequenos. Um estudo de RNs com peso entre 670 e 3.360 g demonstrou ligação adequada da bilirrubina à albumina e ausência de efeito sobre os níveis séricos de bilirrubina (75). Não há nenhum relato de que as emulsões lipídicas aumentem a incidência de kernicterus. Teoricamente, os quilomícrons podem ser captados pelo sistema reticuloendotelial e interferir no combate às infecções. As emulsões lipídicas também são bons meios para fungos, como Candida albicans e Malassezia furfur. Ainda não se estudou se tais riscos sobrepujam clinicamente os benefícios de uma taxa de energia mais alta em RNs pré-termo pequenos. Atualmente, é provável que os lipídios intravenosos aumentem a sobrevida de RNs através da melhora do crescimento. Como observado anteriormente, os RNs que recebem NPT por mais de 3 semanas apresentam alto risco de colestase, especialmente aqueles com síndrome do intestino curto, ECN e sepse. A permanência na dieta enteral zero parece aumentar muito o risco, incitando assim diversas investigações sobre o papel do pequeno volume de alimentação enteral para proteger e estimular o intestino (ver adiante). Refeições tróficas em pequenos volumes podem reduzir a prevalência de colestase, ao estimular o fluxo biliar por meio da colecistoquinina. O fluxo biliar reduzido pela NPT prolongada está também associado à litíase biliar. Em casos raros, a NPT prolongada sem ingestão enteral acarreta cirrose. Embora a causa exata de colestase seja desconhecida, a pesquisa atual tem focado menos no papel dos aminoácidos e mais no papel dos perfis de ácidos graxos anormais, induzida pela administração intravenosa de emulsões à base de soja. Assim, tem-se dedicado muito esforço para elaborar mais soluções intralipídicas ideais (71,72). Os aminoácidos parenterais também estão associados à toxicidade. A administração excessiva de aminoácidos eleva os níveis séricos de ureia e amônia em consequência da função renal e hepática relativamente imaturas do RN. Preocupações anteriores relativas a aminoácidos parenterais serem a causa da colestase parecem ter sido infundadas. A toxicidade do alumínio deve ser considerada em lactentes tratados com NPT há mais de 3 semanas. A maior parte da contaminação provém dos sais de cálcio e fósforo que são acrescentados (76,77). O risco para o RN é duplo. O alumínio acumula-se nos ossos de RNs sob NPT, pelos quais é avidamente captado devido à osteopenia da prematuridade subjacente (76). Mais preocupante é a possibilidade de que o alumínio atravesse a barreira hematencefálica e induza encefalopatia aguda ou crônica, conforme descrito em pacientes adultos (76). A capacidade renal reduzida de excretar alumínio parecer ser um fator essencial à ocorrência de toxicidade, mas não é incomum que RNs pré-termo sofram disfunção renal significativa após tratamento com indometacina. Alguns propuseram que a toxicidade do alumínio pode ser um fator no neurodesenvolvimento deficiente de RNs prematuros (76,77). Como o corpo não precisa de alumínio, os fabricantes estão sendo pressionados para reduzir o conteúdo de alumínio de suas soluções (77). Monitoramento de e cácia e toxicidade da NPT O monitoramento cuidadoso do crescimento é indicado para todo RN sob NPT ou nutrição parenteral parcial. Deve-se medir o peso diariamente e o comprimento e a circunferência craniana 1 vez/semana. A área muscular do braço e a área adiposa do braço podem ser medidas usando uma fita métrica e um paquímetro cutâneo. O estado da proteína pode ser avaliado de duas formas: depósito de proteína somática (área muscular do braço, massa magra [MM], crescimento linear) e estado da proteína sérica (albumina sérica, pré-albumina e ureia). O primeiro fornece uma visão longitudinal da acreção de proteína, enquanto a última reflete o reservatório de proteínas que é renovado mais rapidamente. A avaliação das concentrações séricas de proteínas com meias-vidas curtas, como a pré-albumina, reflete o aporte de proteína recente e prediz o ganho ponderal futuro (78). A préalbumina, também conhecida como transtiretina, tem meia-vida de 1,9 dia e pode ser medida 1 ou 2 vezes/semana, de modo a fornecer informações nutricionais úteis. Se a concentração sérica permanecer estável ou se elevar, deduz-se que o RN está em balanço nitrogenado razoável e ganhará peso subsequentemente (78). Uma redução de mais de 10% do valor prévio sugere desnutrição proteico-energética relativa e a necessidade de elevar a velocidade de administração. A exemplo das proteínas renovadas mais rapidamente, a pré-albumina atua como reagente da fase aguda e eleva-se rapidamente no contexto de estresse, infecção e administração de glicocorticosteroides, tornando-a inútil como marcador nutricional. Os níveis sanguíneos de ureia podem ser utilizados de forma semelhante para determinar aproximadamente o balanço de nitrogênio enquanto não houver insuficiência renal. A albumina sérica, que tem meia-vida de 21 dias, pode ser monitorada a cada 2 a 4 semanas.

É importante monitorar os RNs em nutrição parenteral em virtude da toxicidade associada à sua administração (Quadros 20.2 a 20.4). No mínimo, os RNs recebendo NPT devem ter os eletrólitos e a glicemia verificados diariamente até estabilização e, a seguir, algumas vezes por semana. As concentrações séricas de triglicerídios devem ser medidas pelo menos 2 vezes/semana, ou mais frequentemente caso o RN exiba sinais de intolerância aos lipídios. Os RNs de extremo baixo peso e aqueles com sepse são especialmente propensos à hipertrigliceridemia, ainda que tenham tolerado os lipídios intravenosos previamente. Os glicocorticosteroides aumentam a probabilidade de intolerância à glicose e aos lipídios em RNs pré-termo. Um nível elevado de triglicerídios deve ser considerado um sinal de intolerância, e a dose de lipídio não deve ser aumentada ou, se possível, deve ser reduzida. Como a hipertrigliceridemia persistente representa um risco para o sistema pulmonar, devem-se monitorar os níveis séricos de triglicerídios diariamente no RN que apresenta intolerância. O estado de cálcio deve ser monitorado cuidadosamente nos primeiros dias de vida pós-natal porque a hipocalcemia é frequente em RNs enfermos. Os RNs pré-termo, aqueles com retardo do crescimento e RNs de mães diabéticas parecem ser particularmente propensos à hipocalcemia. Os lactentes que recebem grandes volumes de hemoderivados citratados, como após uma cirurgia, que estão sob ECMO ou que apresentam coagulação intravascular disseminada, precisarão de grandes quantidades de cálcio. De modo semelhante, a manutenção da normofosfatemia é importante ao metabolismo normal. Portanto, devem-se monitorar os níveis séricos de cálcio, fósforo e magnésio diariamente na primeira semana de vida, ou até a estabilidade, e depois 1 vez/semana (Quadros 20.3 e 20.4). A mineralização óssea é problemática para o RN prematuro sob nutrição parenteral a longo prazo; assim, indica-se monitoramento estreito. Infelizmente, isso é bem difícil. Embora a osteopenia da prematuridade decorra predominantemente de aportes deficientes de cálcio e fósforo, os níveis séricos desses minerais são mantidos à custa dos ossos. Assim, medições seriadas do cálcio não ajudam no monitoramento dessa complicação. A fosfatase alcalina sérica é uma medida indireta da osteopenia porque o seu nível aumenta com a remodelagem óssea que ocorre para suprir o pool sérico de cálcio. O nível deve ser monitorado 1 vez/semana, sobretudo em RNs pré-termo e com restrição do crescimento. Pode ser difícil interpretar este nível, pois a fosfatase alcalina eleva-se na presença de doença hepática colestática (uma complicação da própria nutrição parenteral) e de lesão intestinal (como ECN). Pode-se fracionar o nível de fosfatase alcalina em seus componentes ósseo e não ósseo, mas o procedimento pode demorar semanas caso o laboratório não tenha recursos para fazê-lo. Assim como o monitoramento da concentração de pré-albumina, o aspecto mais importante do acompanhamento da fosfatase alcalina é a sua tendência. Níveis crescentes de fosfatase alcalina geralmente significam remodelagem óssea agressiva e risco mais alto de osteopenia. Devem-se considerar estratégias para aumentar a administração de cálcio e fósforo. QUADRO 20.3 Monitoramento nutricional de recém-nascidos durante a transição: transição. Nutriente

Recursos de avaliação

Frequência

Valor(es) de ação

Proteínas

Ureiaa

Em dias alternados

150

 

Sérico [triglicerídios]

Quinzenal se em NPT

>200

 

Peso

Diária

< 15 a 18 g/kg

Cálcio

Sérico [cálcio]

Diariamente × 3 dias

< 6,5; > 10,0

 

Sérico ionizado [cálcio]

Diariamente × 3 dias

< 4,0; > 6,0

Fósforo

Sérico [fósforo]

Diariamente × 3 dias

< 3,5; > 8,5

Magnésio

Sérico [magnésio]

Diariamente × 3 diasc

< 1,3; > 3,0 mEq/ℓ

Ferro

[Hemoglobina]

Ao nascer; ebotomia conforme a

Variável baseada na necessidade da FiO2

necessidade  

Sérico [ferritina]

Ao nascer

< 40 μg/ℓ

Vitamina A

Sérico [retinol]

Ao nascerd

< 20

Vitamina E

Sérico [tocoferol]

Ao nascere

< 6; >14 mg/ℓ

a

Pressupõe função renal adequada. Pressupõe que não foram usados glicocorticosteroides nas 2 semanas anteriores. c Mais longo se a função renal estiver comprometida. d Se em risco de doença pulmonar crônica. e Se efetivamente dosado com vitamina E. b

A incidência e a gravidade da toxicidade hepática na nutrição parenteral têm entrado em declínio, mas ainda complicam os cursos de RNs submetidos exclusivamente a dieta enteral zero e NPT. A toxicidade envolve tipicamente colestase, com elevação inicial dos ácidos biliares séricos seguida de aumento da bilirrubina direta, fosfatase alcalina e gamaglutamiltransferase. Veem-se elevações das transaminases apenas nos casos muitos graves. As concentrações de bilirrubina total e direta são monitoradas em todos os RNs na primeira semana de vida. Os RNs sob NPT prolongada devem ter medições semanais da bilirrubina direta. Se estiver elevada, as demais provas de função hepática devem ser analisadas e seguidas semanalmente. Os oligoelementos raramente estão deficientes em lactentes sob NPT devido à suplementação. No entanto, a importância de manter níveis de zinco normais para o crescimento e a utilização de proteínas (57,73) torna apropriado monitorar a concentração sérica de zinco mensalmente, sobretudo se o lactente não mostrar crescimento adequado ou tiver sinais físicos de deficiência de zinco. Oligoelementos também podem acumular-se com colestase. Os níveis devem ser monitorados, e os suplementos, ajustados. QUADRO 20.4 Monitoramento nutricional de recém-nascidos durante a transição: crescimento estável no hospital. Nutriente

Recursos de avaliação

Frequência

Valor(es) de ação

Proteínas

BUNa

Duas vezes/semana

450

 

Sérico [fósforo]

Semanal

< 4,5

 

Radiogra as

Somente se houver suspeita de fratura

A desmineralização nas radiogra as indica >33% de perda óssea

Ferro

[Hemoglobina]

Semanal

Variável baseada na necessidade da FiO2

 

% de reticulócitos

Semanald

< 3% se anêmico

 

Sérico [ferritina]

Semanale

< 100 μg/ℓ

Vitamina A

Sérico [retinol]

Semanal até 34 semanas pós-concepção < 20

Vitamina E

Sérico [tocoferol]

Semanal até 34 semanas pós-

< 6; >14 mg/ℓ

e

concepção a

Pressupõe função renal adequada. Pressupõe que não foram usados glicocorticosteroides nas 2 semanas anteriores. c Apenas sensível para desnutrição grave. d Se anêmico. e Se efetivamente dosado com vitamina E. b

Com a exceção das vitaminas E e A, o estado de vitaminas geralmente não precisa ser avaliado em lactentes sob NPT. A maioria dos ensaios de vitaminas é trabalhosa e reflete mal a carga corporal total. Os níveis séricos das vitaminas E e A também não necessariamente refletem as reservas corporais totais. Não obstante, a associação de baixos níveis séricos de retinol (vitamina A circulante) à elevação do risco de DBP no RN de MBP sugere que o monitoramento é apropriado (62). Uma medição inicial em todos os RNs abaixo de 1.500 g com doença respiratória deve indicar o grau de risco. Os lactentes com níveis inferiores a 20

μg/d ℓ devem ser suplementados e seus níveis seguidos semanalmente. As metodologias para análise da vitamina A (cromatografia líquida de alto desempenho ou fluorometria) são iguais às da vitamina E, e os valores de ambas podem ser obtidos ao mesmo tempo. Assim como a vitamina A, é importante manter as concentrações de vitamina E na faixa normal, pois uma concentração insuficiente esteve associada à anemia, porém níveis tóxicos elevam o risco de sepse (63).

Nutrição enteral Alimentação oral O objetivo de praticamente todos os RNs antes da alta hospitalar é alimentação oral plena, de preferência ao seio (ver também Capítulo 21). A alimentação oral ocorre naturalmente em RNs a termo, mas pode ser um desafio para RNs prematuros saudáveis. Eles raramente mostram algum interesse pela alimentação oral até aproximadamente 32 semanas de gestação e raramente têm um padrão alimentar maduro e seguro antes de 34 semanas (7,8). Recentemente, tem-se prestado mais atenção aos desafios da alimentação oral para o RN pré-termo tardio nas 35 a 37 semanas de idade gestacional, visto que esse aspecto de sua terapia é um fator importante para prolongar a sua internação. A coordenação da sucção, deglutição e respiração é o mais difícil; a questão está predominantemente na interface deglutição-respiração inadequada em vez da interação sucção-deglutição (7-9). Os RNs prematuros alimentados ao seio tiveram períodos mais longos de sucção com menos apneia obstrutiva e episódios de dessaturação do que RNs de tamanho comparável alimentados com mamadeira (10). Isso pode estar relacionado com o ritmo mais cadenciado do fluxo de leite. É importante observar que RNs pré-termo são frequentemente expostos a chupetas para estimular a sucção não nutritiva, o que aumenta a motilidade gástrica e provavelmente o fluxo de hormônios gastrintestinais relevantes (8,10). Não está claro se esta sucção não nutritiva em uma idade anterior pós-concepcional afeta o sucesso do aleitamento materno em 34 semanas de gestação, mas a revisão de Cochrane sobre o assunto detectou uma redução significativa no tempo de internação e uma transição mais precoce da alimentação por sonda para o uso da mamadeira em RNs pré-termo (6). Existem fortes argumentos para se defender a alimentação do RN pré-termo com leite humano, seja por gavagem ou por amamentação, haja vista seu desempenho superior no que diz respeito ao sistema imune, a proteção contra ECN, o estabelecimento de um microbioma normal e o neurodesenvolvimento, dentre outras vantagens (10,79). Para ter sucesso na amamentação do RN prematuro, a mãe precisa estar disponível para começar o processo quando o RN aproxima-se de 33 semanas de gestação. Antes desse momento, é importante que ela mantenha seu suprimento de leite. O berçário de terapia intensiva pode ajudar, oferecendo um local para amamentar, bombas elétricas para as mamas, recipientes de armazenamento e um congelador para guardar o leite. Um programa organizado com um líder informado é bastante proveitoso na escolha do momento de introduzir a amamentação e na supervisão do progresso feito por cada RN. Com este programa, mais de 60% dos RNs prétermo cujas mães desejam amamentar alcançam a alimentação ao seio bem-sucedida por ocasião da alta. Os RNs pré-termo que são alimentados com mamadeira também precisam de observação estreita durante sua transição da gavagem para a alimentação com mamadeira. Há um custo de energia na alimentação com mamadeira. O processamento da alimentação por gavagem despende menos energia, e a alimentação oral excessiva pode fatigar o RN e reduzir a velocidade do ganho ponderal. Tipicamente, as tentativas de uso da mamadeira devem começar por volta de 33 semanas de gestação, com uma mamada por dia. Se o RN não mostrar interesse ou tiver apneia obstrutiva significativa, é prudente esperar vários dias antes de tentar de novo. A frequência de mamadas pode ser aumentada à medida que o RN mostrar mais aptidão. Depois que o RN alcançar a alimentação oral plena, é importante avaliar se o ganho ponderal se mantém em um esquema alimentar por demanda ad libitum antes da alta. A consistência das pessoas que alimentam o RN aumenta o seu desempenho e a mãe deveria fornecer a maioria das refeições. A adoção de um programa alimentar com base em indícios, no qual os profissionais prestam atenção aos indícios alimentares exibidos pelo RN, pode reduzir o número de episódios em que ele recusa a refeição devido a fadiga e aversão. A aversão oral é um problema significativo nos RNs que estiveram em dieta zero ou sob ventilação mecânica durante longos períodos de tempo. Os sintomas incluem comportamento de aversão como protrusão da língua, desvio da cabeça, acúmulo de leite na boca e, às vezes, episódios apneicos de suspensão da respiração. Um deglutograma com fluoroscopia ajuda a identificar se o problema é anatômico, ou se advém de incoordenação, imaturidade ou patologia neurológica. Nos RNs com graves dificuldades, a pior conduta é forçar a alimentação oral. A participação de um terapeuta ocupacional ou fonoaudiólogo é de grande valor para dessensibilizar a região oral. Alimentação por gavagem A alimentação por gavagem está indicada aos RNs que podem ser alimentados por via enteral mas não oral. Na maioria das vezes, este método é usado em RNs prematuros que são neurologicamente imaturos com a expectativa de que eles se alimentarão VO. Os RNs que não são candidatos à alimentação oral em decorrência de distúrbios anatômicos ou neurológicas podem ser submetidos à colocação de um tubo de gastrostomia. A alimentação por gavagem é realizada mais frequentemente com a instalação de um tubo naso ou orogástrico e administração intermitente das refeições em bólus. Alguns médicos preferem utilizar um tubo transpilórico permanente para reduzir o resíduo e garantir o aporte dos nutrientes. Os RNs podem receber alimentação por gotejamento contínuo ou em bólus; uma revisão de Cochrane afirma que não há evidências de que uma seja vantajosa em relação à outra (80).

A alimentação por tubo oro ou nasogástrico pode ser iniciada com um cateter mole de Silastic® no 5 ou 8. O tubo é posicionado mais comumente no estômago antes de uma refeição e o conteúdo gástrico é aspirado para garantir que não haja resíduo da refeição prévia. A alimentação é fornecida por ação da gravidade ou induzida por meio de uma seringa. A alimentação de RNs com esvaziamento gástrico muito lento pode ter um volume de 3 horas titulado em 1 hora ou mais. Tipicamente, o tubo é removido logo após a refeição, embora haja um risco aumentado de o RN vomitar em resposta a este estímulo. Pode-se instalar um cateter permanente para uso a longo prazo, mas este tipo de cateter perde a flexibilidade ao longo do tempo e aumenta o risco de perfuração gástrica. A alimentação por gavagem gástrica pode ser fornecida em um esquema a cada uma a quatro horas. Os RNs menores podem não tolerar distensão gástrica excessiva com refeições volumosas e podem exibir comprometimento respiratório. Pode ser necessário alimentá-los com pequenos volumes com maior frequência. Os RNs com menos de 1.000 g podem ser alimentados em bólus a cada uma a duas horas ou com gotejamento contínuo. Os RNs podem ser alimentados neste esquema até pesarem 1.250 a 1.500 g, quando então refeições em intervalos de três horas são mais apropriadas. Porém, RNs maiores que não toleram a alimentação em bólus, permanecem em ventilação mecânica ou apresentam apneia e bradicardia graves podem tolerar alimentação por gotejamento. Os RNs a termo que precisam de alimentação por gavagem podem se sair melhor com refeições a cada três ou quatro horas. A instalação e manutenção do tubo podem gerar problemas significativos no RN. O tubo pode ser introduzido nas vias respiratórias em vez de no estômago. À introdução de qualquer tubo novo, é importante documentar sua posição pela ausculta e medição do pH do conteúdo gástrico aspirado. A introdução do tubo pode causar estimulação vagal acentuada, resultando em apneia ou bradicardia. A presença de uma sonda permanente pode acarretar apneia e bradicardia por estimulação vagal excessiva ou, mais comumente, por obstrução das vias respiratórias superiores. Embora sejam mais estáveis, as sondas nasogástricas parecem gerar mais problemas de obstrução das vias respiratórias. As perfurações gástricas e esofágicas são raras, mas devem ser consideradas se houver alteração significativa no comportamento ou exame físico do RN. A alimentação por gavagem também pode ser fornecida através de uma sonda transpilórica. As vantagens deste tipo de alimentação incluem a administração garantida de nutrientes e menor chance de refluxo gastresofágico (RGE) e pneumonia de aspiração. Este método traz desvantagens mecânicas e nutricionais importantes. Os problemas mecânicos incluem a dificuldade em instalar a sonda, embora se torne mais fácil com a prática. Durante o procedimento, o RN é colocado em decúbito lateral direito e a sonda é inserida no estômago com pequenas quantidades de ar injetado. Enquanto o RN permanecer em decúbito direito, o tubo tem uma chance razoável de atravessar o piloro e chegar ao duodeno. O tubo terá alcançado o duodeno quando se aspira líquido tinto de bile ou quando o pH do líquido aspirado muda de ácido (pH 3) para alcalino (pH 5 a 7). Os RNs em uso de agentes bloqueadores da histamina 2 não podem ser avaliados dessa forma. Também pode-se realizar o procedimento na sala de radiologia sob orientação da fluoroscopia, com a sonda contendo um peso na extremidade. A posição do tubo é confirmada na radiografia. Com frequência, a ponta do tubo curva-se sobre si mesma ou apenas retorna para o estômago, e será necessário repetir o processo. Embora rara, a complicação mais devastadora da alimentação transpilórica é a perfuração intestinal e peritonite. A alimentação transpilórica também encerra riscos nutricionais significativos (81). A transposição do estômago reduz a digestão e a absorção de lipídios, uma vez que até 50% do processamento lipídico se dá no estômago pelas enzimas lipases lingual e gástrica. Ademais, a secreção de hormônios gastrintestinais como a colecistoquinina e gastrina depende em parte da distensão gástrica por uma refeição. A acreção de potássio pode ser comprometida. A colonização bacteriana do intestino normalmente estéril é um risco significativo, pois se anulou o mecanismo normal pelo qual o ácido gástrico destrói as bactérias. A revisão de Cochrane confirmou a maior taxa de distúrbios gastrintestinais e de mortalidade com alimentação transpilórica (81). A instituição da alimentação por gavagem por qualquer um dos tubos mencionados anteriormente demanda avaliação cuidadosa do RN. O RN estável com peso acima de 1.500 g costuma ser alimentado poucas horas após o nascimento, mas se ele tiver menos de 35 semanas de idade gestacional é prudente aumentar lentamente a concentração e o volume das refeições. A progressão da dieta a uma taxa de 20 mℓ/kg de peso corporal por dia parece ser segura, desde que o RN não mostre sinais de intolerância alimentar. Uma pesquisa com 174 UTIs neonatais revelou que os profissionais raramente progridem com a alimentação mais rapidamente que esta taxa (82). Ainda, uma revisão de Cochrane de velocidades de progressão rápidas (30 a 35 mℓ/kg/dia) versus lentas (15 a 20 mℓ/kg/dia) revelou que velocidades mais rápidas estiveram associadas a um tempo menor para recuperar o peso ao nascer e alcançar alimentação enteral plena sem aumento da morbidade, incluindo ECN (83). Os RNs com peso maior do que 1.500 g podem começar com refeições a cada 3 h; aqueles com peso entre 1.000 e 1.500 g, a cada 2 horas; e os RNs abaixo de 1.000 g, de hora em hora, a cada 2 horas ou em gotejamento contínuo. Deve-se ter em mente que, embora a alimentação em pequenos volumes seja mais bem tolerada do ponto de vista respiratório, o tempo de esvaziamento gástrico do RN prematuro muitas vezes situa-se entre 60 e 90 minutos. Portanto, é provável que haja resíduo gástrico em um RN alimentado de hora em hora ou por gotejamento contínuo. A disponibilidade e facilidade da administração de nutrição parenteral são um forte argumento a favor de uma conduta conservadora na progressão da dieta em RNs pré-termo. Alimentação tró ca O início precoce e a progressão lenta da alimentação são recomendados no RN que esteve enfermo e provavelmente teve íleo paralítico. Não há evidências de que adiar a introdução da alimentação enteral além de 4 dias após o parto reduza o risco de ECN

(84). A tendência nos últimos 15 anos tem sido começar com alimentação trófica em RNs que no passado teriam permanecido em dieta zero, incluindo aqueles em ventilação mecânica (82). A alimentação trófica é, tipicamente, definida como refeições a um equivalente de 1 mℓ/hora ou menos. Enquanto estudos individuais de RNs com peso extremamente baixo assistidos com refeições tróficas na primeira semana de vida mostraram menor incidência de intolerância alimentar e ECN, sistema digestório mais maduro e menor duração de tempo na recuperação do peso ao nascer, uma revisão de Cochrane de 9 ensaios (754 assuntos) concluiu que não havia evidências de que as refeições tróficas afetassem a tolerância alimentar ou a velocidade de crescimento (70). No entanto, deve-se observar que os ensaios clínicos incluídos na revisão foram principalmente com RNs com peso de nascimento superior a 1.000 g e com mais de 28 semanas de idade gestacional (70). A alimentação trófica pode ser considerada mais como “medicação oral” do que alimentação verdadeira porque ela oferece pouco nutricionalmente. A ventilação mecânica e o cateter arterial umbilical não são, por si sós, uma contraindicação absoluta ao início da alimentação para a maioria dos médicos (82).

DIETA DO RECÉM-NASCIDO O tipo de alimento a ser oferecido aos RNs baseia-se na compreensão da fisiologia do sistema digestório do RN, nas necessidades do RN para crescimento e composição corporal normais e dos mecanismos disponíveis de administração de nutrientes. Não surpreende que os RNs a termo se desenvolvam com diferentes volumes e tipos de alimentos, ao contrário dos prematuros, mas é preciso considerar o efeito das doenças sobre as necessidades nutricionais em ambos os grupos.

Recém-nascidos a termo Leite humano O leite humano é um alimento espécie-específico para seres humanos (9). Portanto, representa a melhor opção alimentar para o RN. Os alimentos substitutos, geralmente preparados a partir do leite de um animal, estão disponíveis há centenas de anos e foram altamente refinados durante o último século. No entanto, nenhum alimento manufaturado pode equiparar-se ao conteúdo do leite humano por diversos motivos. O leite humano é fornecido fresco e não tem “prazo de validade”. Esta simples propriedade permite que as células vivas, fatores de crescimento, enzimas e fatores imunes permaneçam intactos e ativos. As fórmulas, concebidas para ter um prazo de validade de 1 a 2 anos (de acordo com o tipo de produto), não incorporam a maioria desses fatores porque as tornaria instáveis e se degradariam com o tempo. Existem poucas contraindicações absolutas ao aleitamento materno (ver também Capítulo 21). Os RNs com galactosemia não devem receber leite humano, tampouco aqueles cujas mães usam drogas ilícitas. As mães com tuberculose ativa e aquelas em países do primeiro mundo portadoras do vírus da imunodeficiência humana (HIV) também não devem amamentar. As mães que usam certos medicamentos (p.ex., metotrexato, bromocriptina, cimetidina, clemastina, ciclosfosfamida, ergotamina, sais de ouro, metimazol, fenindiona, tiouracila) não devem amamentar. Existem listas completas dos medicamentos maternos que contraindicam o aleitamento materno. Distúrbios temporários, como mastite ou ingurgitamento mamário materno, não são contraindicações à amamentação. Fórmula infantil Muitas mulheres escolhem a alimentação com fórmula em vez da amamentação para seus lactentes. As fórmulas para RNs promovem crescimento e desenvolvimento excelentes quando usadas como alternativa ao leite humano, mas seu desempenho ainda é inferior ao do leite humano. Devem ser fornecidas durante o primeiro ano (85). Os fabricantes de fórmulas tentam aperfeiçoar seus produtos continuamente, com o objetivo de equiparar-se à composição ou ao desempenho do leite humano. A maioria das fórmulas infantis baseia-se no leite de vaca e é preparada para conter 67 calorias por 100 mℓ. As alternativas incluem a fórmula à base de soja e as fórmulas elementares. Os carboidratos constituem 40 a 45% das calorias na fórmula. As fórmulas à base de leite de vaca, mais comumente usadas, contêm lactose como principal carboidrato, enquanto as fórmulas de soja contêm sacarose ou polímeros de glicose. A proteína nas fórmulas fornece aproximadamente 10% do total de calorias. A proteína do leite de vaca é predominantemente caseína, que produz um coágulo de tensão mais alta do que a lactoalbumina. Os fabricantes de fórmulas têm processado a proteína do leite de vaca cada vez mais para deixar as fórmulas com predomínio de lactoalbumina. No leite humano, a razão é 70/30 (10). As fórmulas de soja contêm proteínas da soja, que também promovem o crescimento linear e a acreção muscular normais. O conteúdo de proteína das fórmulas de soja é mais alto que o das fórmulas de leite de vaca. As fórmulas de soja contêm ácido fítico, que pode ligar-se a cátions divalentes (Ca, Mg) na fórmula. Por esse motivo, o nível de cálcio das fórmulas de soja é mais alto que o das fórmulas de leite de vaca. A mineralização óssea e o crescimento ósseo linear dos RNs a termo alimentados com fórmulas de soja parecem ser adequados. Os lipídios constituem 40 a 55% das calorias nas fórmulas infantis e geralmente são uma mistura de óleos vegetais, como milho, coco, soja, ou oleína de palma. Os óleos vegetais são acrescentados às fórmulas baseadas em leite de vaca porque os lactentes não toleram bem a gordura da manteiga. Pesquisas buscaram esclarecer se os LC-PUFAs, como DHA e ARA, são essenciais na dieta de RNs e qual papel desempenham na imunidade e desenvolvimento neurológico do RN. O leite humano os contém, ao contrário do leite de vaca. Os RNs exibem capacidade relativamente limitada de sintetizá-los ao nascimento, porém as

taxas de maturação das vias enzimáticas (alongamento e dessaturação) no período pós-natal variam entre os RNs. O conteúdo de DHA no leite humano diminui rapidamente após 44 semanas de idade pós-concepção, porém os RNs mantêm níveis de DHA adequados, sugerindo que o processo de síntese esteja intacto próximo a essa idade. O acréscimo de DHA às fórmulas para RNs a termo produziu resultados conflitantes no que diz respeito a crescimento e neurodesenvolvimento (38). Do ponto de vista da segurança, a FDA declarou que não tem dúvidas sobre o acréscimo de LC-PUFAs derivados de fontes fúngicas ser GRAS, conforme alegado pelos fabricantes. Com base nesta denominação de segurança, os principais fabricantes de fórmulas nos EUA acrescentaram DHA e ARA a suas fórmulas para RNs a termo. Alterações substanciais são necessárias para tornar o leite de vaca integral uma fórmula que seja tolerável e promova o desenvolvimento do RN. O leite de vaca integral é hiperosmolar, pobre em cálcio, rico em fósforo, pobre nas vitaminas A e D e muito pobre em ferro biodisponível. Ajustes significativos de todos esses nutrientes, além de manipulações das proteínas e lipídios, são essenciais antes que uma fórmula infantil seja segura para RNs. As fórmulas de soja são indicadas para RNs com galactosemia ou deficiência de lactase e RNs de mães que escolhem uma dieta vegetariana para sua família (86). Por outro lado, não há evidências de que a fórmula de soja previna a doença atópica. As fórmulas de soja não aliviam cólicas e não são indicadas a RNs prematuros (ver a seção “Recém-nascidos pré-termo”) (86). As fórmulas elementares e de hidrolisado de caseína continuam a representar a maior parte do mercado de fórmulas infantis, a despeito do seu alto custo. Sua principal aplicação tem sido no tratamento e na prevenção das alergias, porque 90% dos fragmentos de proteína têm peso molecular inferior a 1.250 Da. Os fragmentos de baixo peso molecular são menos antigênicos que a proteína do leite de vaca. Não obstante, pode ocorrer anafilaxia a essas fórmulas. Ademais, a taxa de alergia verdadeira à proteína do leite de vaca é inferior a 3%. Todas as fórmulas de hidrolisado promovem crescimento e retenção de nitrogênio adequados. Os hidrolisados não são indicados na realimentação de lactentes após gastrenterite e no tratamento de cólicas. São mais osmolares do que as fórmulas comuns de leite de vaca ou soja, portanto encerram um risco em potencial ao epitélio intestinal, sobretudo no prematuro.

Recém-nascidos pré-termo Leite humano As mães que dão à luz produzem leite que apresenta conteúdo de proteína mais alto, maior densidade calórica e níveis de cálcio e sódio mais altos do que o leite de mães cujo parto é a termo (10). Até certo ponto, essas concentrações mais altas são apropriadas às necessidades aumentadas desses nutrientes nos RNs pré-termo. A composição do leite humano pré-termo muda durante o primeiro mês após o parto e torna-se mais parecida com a do leite humano a termo (ver também Capítulo 21). O leite humano confere múltiplas vantagens nutricionais para o RN de baixo peso (10). A despeito das suas vantagens, a alimentação de RNs pré-termo com leite humano traz vários problemas nutricionais, sobretudo aqueles abaixo de 1.500 g (10). Os RNs pré-termo alimentados com leite humano sem suplemento apresentam baixas taxas de crescimento e taxas mais altas de hiponatremia e osteopenia (87). Tais achados sugerem que, a despeito do conteúdo alterado do leite humano pré-termo, ainda não há energia, proteína, cálcio, fósforo e sódio suficientes para manter o crescimento e a mineralização óssea adequados. Assim, o leite humano fornecido a todos os RNs com menos de 1.500 g deve ser enriquecido com produtos que aumentem seus níveis de calorias, proteína, sódio e cálcio (10). Esses produtos induziram crescimento e mineralização óssea melhores que o leite humano pré-termo não enriquecido, quando suplementados até uma densidade calórica de 80 kcal/100 mℓ. Há grande variabilidade no leite ordenhado pelas mães cujo parto foi prematuro. Assim, o monitoramento do estado nutricional e a personalização da suplementação são cruciais em RNs pré-termo alimentados com leite humano enriquecido. Em particular, as taxas de crescimento, concentrações séricas de sódio e mineralização óssea (nível sérico de fosfatase alcalina, excreção urinária de fósforo) devem ser avaliadas regularmente nessas crianças. Um ganho ponderal insuficiente (< 15 g/kg/dia consistentemente durante 1 semana) pode ser tratado fornecendo-se ao RN mais leite humano posterior na dieta. O crescimento linear insuficiente pode ser parcialmente abordado pela adição de proteínas ao leite. Elevações persistentes das concentrações séricas de fosfatase alcalina a despeito do enriquecimento do leite humano podem exigir o acréscimo de algumas refeições com fórmula para RNs prematuros. Deve-se ter cautela ao manipular o leite humano para proteger suas vantagens nutricionais e imunológicas. O leite humano fresco é melhor, mas com frequência é pouco prático, sobretudo quando a mãe não está disponível regularmente. O leite fresco pode ser mantido refrigerado por até 24 horas, mas depois deve ser congelado. Embora as células vivas sejam destruídas por congelamento profundo, as proteínas, incluindo a importante enzima lactase que melhora a absorção de lipídios de 50% para mais de 90%, permanecem amplamente intactas. Um congelamento subótimo resulta em degradação dos lipídios. O reaquecimento do leite humano congelado pode ser perigoso, porque a colocação do leite em forno de micro-ondas o aquece desigualmente e pode causar queimaduras esofágicas ou gástricas. É mais prudente descongelar uma alíquota de leite para todo o turno ou dia e fornecê-lo após aquecimento em banho-maria. O início, a progressão e a manutenção da alimentação com leite humano para o RN pré-termo que não pode ser alimentado VO podem ser realizados de muitas maneiras. Ao contrário das fórmulas específicas para RNs pré-termo, o leite humano não precisa ser diluído, porque os aspirados gástricos são menos problemáticos com o leite humano, graças ao melhor esvaziamento gástrico.

Com a aceitação do próprio leite da mãe como o padrão-ouro para alimentação de RNs pré-termo, inevitavelmente foi levantada a questão do papel do leite de doadora na nutrição do RN pré-termo (10). Em teoria, o leite de doadora, que passou por triagem e foi pasteurizado, poderia manter muitas das vantagens da composição do próprio leite materno, incluindo proteínas e lipídios que são específicos da espécie. A primeira reduziria a exposição do RN pré-termo à proteína do leite de vaca, e a última incluiria uma certa quantidade dos LC-PUFAs. No entanto, outros componentes tais como células vivas e lactase são perdidos no processamento. O leite de doadora tem uma composição parecida com o leite da mãe do RN prematuro, mas não terá os anticorpos maternos específicos que são gerados pelo cuidado pele a pele com o RN. O próprio leite materno protege o RN prétermo da ECN (10,79). Uma metanálise mostra que esse efeito também parece existir no leite de doadora, mas está associado ao crescimento mais lento, talvez devido à subestimação do teor de nutrientes e fortificação inadequada (88). Algumas UTIs neonatais oferecem leite de doadora aos RNs pré-termo durante o período de maior risco de ECN, enquanto outros o receitam para todos os lactentes. O leite humano após a alta também pode ser a base para nutrição pós-alta. Muitos RNs pré-termo recebem alta com uma combinação dietética: aleitamento materno, uso de mamadeira com leite humano e alimentação intermitente com fórmulas de alta para o RN pré-termo. A principal preocupação é que os RNs com peso inferior a 1.500 g terão grandes déficits no momento da alta (3,4). As alimentações com leite materno ordenhado ou fórmulas de alta para RNs pré-termo oferecem uma oportunidade para suplementação de nutrientes que mais provavelmente apresentam déficit: energia, proteína, cálcio, fósforo e ferro. A fortificação do leite materno fornecido na mamadeira pode ser realizada por acréscimo da fórmula em pó (seja uma fórmula de alta para o RN pré-termo ou uma fórmula para o RN a termo) ao leite da mãe. O número de alimentações com fórmula suplementada ou fortificada por dia deve ser titulado em relação ao painel de monitoramento do paciente, incluindo padrões de antropometria e índices séricos de mineralização óssea e estado do ferro. Fórmulas para RNs pré-termo As fórmulas concebidas especificamente para o RN pré-termo representam um avanço importante na nutrição desses RNs. Antes do advento dessas fórmulas no fim da década de 1970 até meados da década de 1980, os RNs prematuros eram alimentados com diversas preparações destinadas a RNs com maturidade intestinal, capacidade de assimilação de nutrientes e necessidades nutricionais muito diferentes. A ciência aplicada no desenvolvimento de fórmulas para RNs pré-termo mediu cuidadosamente as necessidades de nutrientes do RN pré-termo com base no feto de referência (descritas em “Necessidades de nutrientes para RNs a termo e pré-termo”) (2) e suas capacidades digestivas e absortivas. Quando estes dois fatores foram considerados juntos, surgiu uma formulação única para prematuros. Na sua maior parte, as fórmulas para RNs pré-termo foram criadas tendo-se em mente a fisiologia do RN abaixo de 34 semanas de idade gestacional. Os RNs com idade gestacional igual ou maior que 34 semanas cujas mães decidem não amamentar podem receber fórmulas para RNs a termo. Caso eles mostrem sinais de intolerância (em geral diarreia, excesso de gases, distensão abdominal), deve-se suspeitar de insuficiência relativa de lactase em virtude do desenvolvimento intestinal imaturo, e pode-se usar uma fórmula para prematuros. A fonte de carboidrato nas fórmulas para o RN pré-termo é uma combinação de lactose e polímeros de glicose. O conteúdo de lactose é menor em comparação com as fórmulas para RNs a termo, devido à concentração de lactase relativamente menor no intestino do prematuro. Os polímeros de glicose são digeridos facilmente e hiposmolares. A fonte de proteína é o leite de vaca, adaptado para ter predomínio de lactoalbumina. A concentração de proteína é bastante alta, fornecendo até 4,5 g/kg/dia quando a fórmula é fornecida com um volume típico de 150 mℓ/kg/dia. Essa elevada velocidade de administração visa equiparar a acreção intrauterina de nitrogênio (43,44). Os níveis de proteína com este volume mantêm uma acreção razoável de massa muscular e concentrações séricas de albumina e pré-albumina normais. Assim como nas fórmulas para RNs a termo, a mistura lipídica é derivada de óleos vegetais. Contudo, as fórmulas para prematuros contêm entre 10 e 50% do teor de lipídios como TCM. A necessidade de TCM permanece motivo de controvérsia (28). O acréscimo de TCM foi estimulado pelo achado de que as lipases lingual e gástrica são efetivas sobretudo na hidrólise de ácidos graxos com este comprimento, e porque a absorção dos ácidos graxos de cadeia longa exige um reservatório adequado de sais biliares. Conforme discutido previamente, os RNs pré-termo têm reservatórios reduzidos de sais biliares, o que contribui para sua taxa mais alta de má absorção de lipídios. Excesso de TCM não é indicado, porque são mal utilizados para armazenamento de gordura. São uma excelente fonte de energia, sendo o excesso excretado na forma de ácidos dicarboxílicos. Em virtude da denominação GRAS dos LC-PUFAs nas fórmulas infantis, os fabricantes de fórmulas para prematuros estão acrescentando DHA e ARA a seus produtos. Os níveis de sódio e potássio das fórmulas para RNs pré-termo são mais altos do que os das fórmulas para RNs a termo a fim de compensar a imaturidade tubular renal. De modo semelhante, os níveis de oligoelementos são mais altos. As fórmulas para RNs pré-termo contêm os níveis mais altos de cálcio e fósforo dentre todas as fórmulas disponíveis. As fórmulas atuais, quando ministradas no volume de 150 mℓ/kg/dia, fornecem cerca de 225 mg/kg/dia de cálcio e 110 mg/kg/dia de fósforo. Estes valores estão bem acima das taxas de acreção intrauterina, o que permite que essas fórmulas sejam utilizadas para garantir a mineralização óssea de recuperação dos RNs que permaneceram sob nutrição parenteral prolongada ou fórmulas diluídas. Apesar desse conteúdo elevado, muitos RNs prematuros abaixo de 1.500 g têm evidências de osteopenia da prematuridade por ocasião da alta. Os ossos de RNs com muito baixo peso podem permanecer desmineralizados por ocasião da alta. As fórmulas para RNs prétermo são suplementadas com ferro em reconhecimento ao fato de que os RNs prematuros nascem com baixas reservas de ferro

em comparação com os RNs a termo, e que uma rápida expansão da massa eritrocitária, quando ocorre a recuperação do crescimento, impõe um grande estresse à manutenção do balanço de ferro. As fórmulas para RNs pré-termo são ricas em vitaminas hidrossolúveis e lipossolúveis. Os dois produtos disponíveis exibem concentrações das vitaminas D, E e A mais altas em comparação com as fórmulas para lactentes a termo, haja vista a absorção deficiente de lipídios em RNs prematuros e a preocupação com as consequências de estados de deficiência nos RNs. Estudos que avaliam os níveis das vitaminas A e E em RNs pré-termo alimentados com fórmulas específicas contendo níveis de vitaminas A e E mais altos demonstraram que a suplementação adicional é desnecessária depois que o RN estiver consumindo pelo menos 150 mℓ/kg de peso corporal diariamente. As técnicas para o início, a progressão e a manutenção da alimentação com fórmula para RNs pré-termo variam amplamente. A maioria dos RNs está recebendo nutrição parenteral enquanto as enterais são aumentadas progressivamente. Embora as opiniões variem amplamente acerca da conveniência de aumentar primeiro o volume ou a concentração da fórmula, deve-se ter em mente que 1 mℓ de nutrição parenteral periférica plena (SG12,5%, 3,0 g/kg/dia de aminoácidos, 3,5 g/kg/dia de lipídios) é aproximadamente equivalente à fórmula em 75% da concentração plena. Assim, a substituição volume a volume da NPT por fórmula 50% diluída reduzirá a densidade calórica do RN, enquanto a substituição por fórmula plena a aumentará. Uma pesquisa recente de práticas nutricionais nas UTIs neonatais revelou que a maioria das unidades não dilui o leite materno e muito poucas usam fórmula diluída. É interessante observar que uma revisão recente de Cochrane demonstrou que iniciar a alimentação em RNs de baixo peso com fórmula diluída resultou em obtenção mais rápida de aporte energético adequado (89). Isso ocorreu apesar de não haver diferenças na tolerância da alimentação. Outras fórmulas Embora se tenha utilizado um grande número de outras fórmulas para RNs pré-termo, nenhuma é concebida especificamente para satisfazer as necessidades nutricionais desses RNs. Qualquer vantagem em potencial das fórmulas precisa ser ponderada em relação a efeitos colaterais razoavelmente sérios. Por exemplo, as vitaminas de soja foram muito usadas no fim da década de 1970 e início da década de 1980 para RNs pré-termo porque não contêm lactose e devido à preocupação de que o intestino do prematuro seria particularmente permeável à translocação de proteínas do leite antigênicas. Contudo, a absorção de cálcio das fórmulas de soja é precária, pois os fitatos na soja quelam os cátions divalentes. A incidência de osteopenia e raquitismo em RNs pré-termo que são alimentados com fórmulas de soja é alta demais para justificar a recomendação desses produtos. De modo semelhante, sugeriu-se a possibilidade de utilizar fórmulas elementares ou de hidrolisado de caseína para RNs prétermo. O apelo dessas fórmulas origina-se de sua natureza mais elementar, desse modo impondo menor desafio digestivo ao intestino imaturo do RN pré-termo. Infelizmente, essas fórmulas possuem composição nutricional inadequada para o RN prétermo no que diz respeito às vitaminas lipossolúveis e aos minerais. Os níveis de vitaminas E e A dos hidrolisados são 25 a 50% daqueles em fórmulas para RNs pré-termo. Os níveis de vitamina D significativamente menores, níveis de cálcio reduzidos e a razão cálcio/fósforo insatisfatória (1,4/1) deixam o RN pré-termo que corre alto risco de osteopenia da prematuridade. Por fim, a osmolaridade dessas fórmulas varia de 290 a 330 mOsm/ℓ na concentração de 67 kcal/100 mℓ, 25% mais alta do que as fórmulas para RNs pré-termo, as quais apresentam osmolaridade de 210 a 220 mOsm/ ℓ a 67 kcal/100 m ℓ e 250 a 270 mOsm/ ℓ a 80 kcal/100 m ℓ . A hiperosmolaridade é considerada um fator de risco de ECN em RNs pré-termo. Em sua composição atual, as fórmulas elementares ou de hidrolisado de caseína não são recomendadas para uso rotineiro em RNs pré-termo. Fórmulas para alta de prematuros As fórmulas de acompanhamento para RNs pré-termo devem ser utilizadas para continuar o processo de recuperação do crescimento no período após a alta. Esse processo está incompleto no momento da alta com déficit significativo de energia, proteínas e minerais (90). A restrição de crescimento pode continuar por anos depois (3). Antes da sua introdução, os RNs prematuros geralmente mudavam para uma fórmula concebida para RNs a termo antes da alta hospitalar. Isso fazia sentido do ponto de vista digestivo, pois a maioria das capacidades intestinais é semelhante ao termo na idade pós-concepção de 34 semanas e os RNs pré-termo raramente deixam o hospital antes dessa idade. No entanto, essa prática não levava em conta os grandes déficits nas reservas musculares, reservas adiposas e mineralização óssea que ocorrem em muitos desses lactentes (3,4,90), tampouco consideravam as altas taxas de crescimento em RNs pré-termo durante o primeiro ano. As fórmulas de acompanhamento representam um híbrido entre aquelas para RNs pré-termo e a termo. Os produtos comercializados nos EUA são apresentados em pó para diluição até 73,5 kcal/100 mℓ, mas podem ser preparados em diferentes concentrações. Na concentração de 73,5 kcal/100 mℓ, têm um conteúdo de cálcio e vitamina D 50% mais alto que o das fórmulas baseadas em leite de vaca para RNs a termo. O conteúdo de carboidrato é uma mistura de lactose e polímeros de glicose, e a mistura lipídica contém TCM à semelhança das fórmulas para RNs pré-termo. Há menos vitamina A e menos sódio do que nas fórmulas para prematuros, porém mais vitaminas A e D do que nas fórmulas para RNs a termo. A recomendação tem sido fornecer essas fórmulas durante, no mínimo, os primeiros 6 meses após a alta, porém os fabricantes afirmam que as fórmulas são seguras durante todo o primeiro ano pós-natal. Apesar de estudos preliminares promissores, uma revisão recente de Cochrane não conseguiu mostrar que essas fórmulas promovam melhores taxas de crescimento e estado mineral do que a fórmula para o RN a termo administrada a RNs pré-termo nas avaliações de acompanhamento (68). Este é um conceito importante devido aos grandes déficits nutricionais que se acumulam no RN pré-termo na UTIN e à associação entre crescimento hospitalar insuficiente e

comprometimento do neurodesenvolvimento (3,91). O déficit de proteína-energia à alta hospitalar é calculado em 25 g de proteína e 1.000 kcal/kg de peso corporal (p.ex., 50 g de proteína e 2.000 kcal de energia para o RN prematuro médio com 2 kg à alta) (90). Uma abordagem alternativa é continuar a fornecer a fórmula para RNs prematuros ao paciente após a alta (68). Dois problemas advêm desta conduta: as fórmulas não são comercializadas, e a maior capacidade de digestão lipídica do RN após 34 semanas de idade pós-concepção traz a possibilidade de absorção excessiva de vitamina A. Além disso, as fórmulas para RNs pré-termo foram concebidas para a fisiologia especial de RNs com menos de 1.500 g e com idade pós-concepção inferior a 34 semanas.

MONITORAMENTO NUTRICIONAL (QUADROS 20.2 A 20.5) Todo plano nutricional para RNs deve incluir medidas para monitorar o estado nutricional. No caso de RNs a termo, o registro periódico do peso, do comprimento e da circunferência craniana em curvas de crescimento padrão é suficiente. As curvas da OMS agora fornecem uma curva de crescimento padrão, como oposição à referência, para RNs a termo em todo o mundo (15). A avaliação desses parâmetros oferece uma medida da qualidade do crescimento fetal, bem como um ponto de partida para o monitoramento pós-natal. Os RNs de baixo peso para a idade gestacional devem ser examinados à procura de sinais e sintomas de restrição ao crescimento intrauterino. Os sinais de emaciação intrauterina também podem ser encontrados em alguns RNs com peso apropriado para a idade gestacional e irão se manifestar como tendo peso inapropriadamente baixo para seu comprimento. De modo semelhante, curvas apropriadas são empregadas para analisar o crescimento e o estado nutricional de RNs pré-termo (92). Antes de 40 semanas de idade gestacional, existem duas curvas comumente usadas que foram dados transversais plotados de RNs prematuros e mais recentemente foram estratificadas por sexo (18,93). Essas curvas se estendem da 22a semana de idade gestacional até a 42a semana de idade gestacional e acredita-se que se assemelhem ao crescimento do feto in utero. Após esse período, os RNs podem ser plotados em dois tipos de curvas. As curvas de crescimento do IHDP (Infant Health and Development Program, Ross Laboratories) são curvas de referência que refletem o crescimento de RNs pré-termo nos anos 1980 e têm gráficos distintos para RNs de MBP e BP e para meninos e meninas (94). Podem ser usadas durante os primeiros 2 anos pós-natais. Embora esses gráficos reflitam o crescimento típico de RNs pré-termo, esse necessariamente não é o crescimento ideal e, portanto, não pode ser um objetivo adequado. Além disso, esses gráficos foram desenvolvidos antes que as fórmulas para RNs e suplementos fossem um padrão, resultando provavelmente em RNs menores com crescimento mais lento. Em 2006, a OMS publicou curvas padrão desenvolvidas a partir de RNs nascidos a termo, que receberam aleitamento materno e com crescimento “ideal” (15). Essas curvas não incluem RNs pré-termo; no entanto, dada a meta AAP de crescimento do RN prematuro semelhante ao do feto in utero, esta pode ser uma curva mais adequada. Ao utilizar essa curva, os RNs pré-termo devem ser plotados em sua idade corrigida. São necessárias mais pesquisas com base nos desfechos para elucidar qual padrão de crescimento levará aos melhores desfechos metabólicos, de crescimento e neurodesenvolvimentais para esses RNs (92). QUADRO 20.5 Monitoramento nutricional de recém-nascidos durante a transição: pós-alta. Nutriente

Recursos de avaliação

Frequência

Valor(es) de ação

Proteínas

Comprimento

Mensal

Velocidade reduzida com base nos padrões da OMS

Energia

Peso

Variável

Velocidade reduzida ou aumentada com base nos padrões da OMS

 

Peso por comprimento

Mensal

Crescimento assimétrico

 

Circunferência cranianaa

Mensal

Velocidade reduzida ou aumentada com base nos padrões da OMS

Mineralização óssea

Fosfatase alcalina

Em 4 semanas após a alta se indicadob

> 450

 

Sérico [fósforo]

Em 4 semanas após a alta se indicadob

< 4,5

 

Radiogra as

Somente se houver suspeita de fratura

A desmineralização nas radiogra as indica >33% de perda óssea

Ferro

[Hemoglobina]

Em 4 semanas após a alta

Hemoglobina < 105 g/ℓ

Em 6 meses pós-termoc  

Sérico [ferritina]

Em 4 semanas após a alta

< 30μg/ℓ em 4 semanas; < 12μg/ℓ em 6 meses

Em 6 meses pós-termoc a

Sensível apenas para desnutrição grave. As indicações incluem doença óssea ativa na alta, osteopenia grave, em uso de diuréticos calciúricos ou glicocorticosteroides. c Veri que o nível de ferro em RNs prematuros e RNs a termo pequenos para a idade gestacional (PIG) antes do que em RNs a termo AIG. b

Nunca é demais enfatizar a importância de monitorar o estado proteico-energético no RN hospitalizado. O ideal é que as UTIN com números substanciais de RNs sob risco nutricional tenham equipes de suporte nutricional que revisem o estado de cada RN diariamente e forneçam recomendações nutricionais. Idealmente, essas equipes de suporte nutricional devem incluir um nutricionista, um farmacêutico e um médico. Todos devem ter formação ou treinamento adicional nos princípios de nutrologia neonatal. Tais equipes apresentam um efeito positivo no estado nutricional dos RNs pré-termo à alta (95). As determinações diárias do peso e semanais do comprimento e da circunferência craniana devem ser realizadas rotineiramente e registradas em curvas. O efeito da manipulação do aporte de proteína-energia deve ser refletido na taxa de ganho ponderal; todavia, a interpretação do estado proteína-energia nas medidas de peso pode ser complicada pela retenção de líquido ou desidratação. As medidas de comprimento são as menos confiáveis devido à dificuldade de obtenção de valores reprodutíveis, mas são importantes em termos de avaliação da acreção de proteína, que, por sua vez, está relacionada ao desfecho neurodesenvolvimental (3). Um método mais acurado de avaliação de comprimento do RN é o uso rotineiro de um antropômetro. Também se podem obter avaliações das demandas energéticas por calorimetria indireta para estimar o gasto energético em repouso. Essas medições exigem equipamento especial e oferecem apenas uma noção vaga e breve (em geral 20 minutos) da utilização de energia. O gasto energético diário é extrapolado a partir da medida a curto prazo, com os erros potenciais resultantes da extrapolação. As técnicas de isótopos estáveis como a água duplamente marcada são usadas em instituições de pesquisas, não no monitoramento clínico. De modo semelhante, a absorciometria de raios X com fótons duplos (DEXA) tem sido usada em estudos de pesquisa para avaliar a gordura e a massa corporal magra. Mais recentemente, a pletismografia de deslocamento aéreo tornou-se disponível como um método de medição da composição corporal em RNs tão pequenos quanto 1 kg e foi validada para uso na população de RNs pré-termo (96). Este método é rápido (a medição leva de 1 a 2 minutos) e não é invasivo; no entanto, os RNs precisam estar estáveis, sem suporte respiratório ou acesso venoso central. Dado que esta ferramenta émais útil durante os períodos de crescimento posteriores à internação e pós-alta, a maioria dos RNs consegue tolerar a medição a curto prazo sem suporte. A medição das dobras cutâneas e cálculo da área adiposa do braço, bem como as avaliações de peso por comprimento, são métodos adicionais não invasivos e baratos de avaliação do estado adiposo relativo do RN. O estado de proteína é avaliado por medições das proteínas somáticas ou séricas ou das concentrações sanguíneas de ureia e creatinina na ausência de doença renal. A ureia reflete a entrada recente de nitrogênio, enquanto a creatinina sérica é um índice da massa muscular. Valores baixos são marcadores de triagem válidos de um estado de proteína somática deficiente. O estado proteico somático também é refletido na área muscular do braço, que é calculada a partir da circunferência do braço e da espessura da prega cutânea. O reservatório muscular somático renova-se com relativa lentidão e medições seriadas, como as do comprimento, não fornecem informações agudas acerca das manipulações nutricionais recentes. As proteínas séricas têm diferentes meias-vidas e, assim, fornecem informações temporais diferenciais. As concentrações séricas de pré-albumina (transtiretina) refletem o aporte recente de proteína e predizem a velocidade de ganho ponderal subsequente (78). Sua meia-vida é 1,9 dia; portanto, uma avaliação semanal da pré-albumina sérica é oportuna. A albumina sérica tem meia-vida de 10 a 21 dias, pode ser usada como marcador do estado de proteína crônico e, se necessário, medida uma vez por mês. Não é sensível a manipulações recentes do aporte de proteína. O balanço nitrogenado, a excreção urinária de 3-metil-histidina e os exames com isótopos estáveis usando N-15-glicina ou H-3-leucina são ferramentas de pesquisa que avaliam o estado de proteína. Avaliações de rotina frequentes da massa magra (MM) são outro método de medição potencial da acreção de proteína e se tornaram mais plausíveis com a disponibilidade da pletismografia de deslocamento aéreo do RN (96,97). As alterações rápidas do estado de glicose, minerais e eletrólitos são mais bem monitoradas por meio dos níveis séricos. Os níveis de sódio e potássio devem ser acompanhados nos RNs que estejam recebendo NPT ou diuréticos. De modo semelhante, é preciso monitorar as concentrações séricas de glicose daqueles sob NPT. Nos primeiros dias após o nascimento, os RNs enfermos devem ter avaliações dos níveis séricos de cálcio, magnésio e fósforo. O estado de cálcio crônico e a mineralização óssea não devem ser monitorados exclusivamente pelos níveis séricos de cálcio e fósforo, pois estes costumam estar na faixa normal a normal-baixa. A concentração sérica de fosfatase alcalina é uma medida indireta da mineralização óssea, pois está estreitamente ligada à renovação óssea rápida. Um RN que esteja se tornando osteopênico sofrerá renovação óssea mais rápida e terá um nível de fosfatase alcalina mais alto e de fósforo mais baixo (98). Uma rápida elevação do nível de fosfatase alcalina semanal frequentemente indica osteopenia ativa. Alterações radiográficas demonstrando desmineralização são achados tardios e indicam que os ossos já sofrem desmineralização de 33%. A elevação da excreção urinária de fósforo também é observada durante a osteopenia da prematuridade (98). Também pode-se usar a DEXA para avaliar a mineralização óssea, porém sua aplicação ainda se restringe principalmente às pesquisas (98). Em geral, é desnecessário monitorar rotineiramente o estado de oligoelementos ou de vitaminas no RN prematuro sadio em crescimento. Contudo, os RNs de mais alto risco devem ser monitorados periodicamente, de acordo com o micronutriente em questão e a presença de doença no RN. Os RNs com menos de 1.500 g que correm alto risco de DBP devem ter o nível de

vitamina A medido ao nascimento e ser tratados com vitamina A suplementar se o nível for menor que 20 μg/d ℓ . Também podem-se obter medições concomitantes da vitamina E. Convém acompanhar os níveis das vitaminas A e E semanalmente nos RNs tratados para deficiência dessas vitaminas. O uso da eritropoetina humana recombinante tornou o monitoramento do estado de ferro uma questão importante no RN prematuro. O estado de ferro do RN prematuro flutua amplamente; os RNs que recebem múltiplas transfusões exibem concentrações de ferritina altíssimas. Por outro lado, as escassas reservas de ferro dos que recebem poucas ou nenhuma transfusão serão rapidamente consumidas pela eritropoese. Aqueles tratados com eritropoetina recombinante apresentam redução dos seus níveis de ferritina (51). Eles provavelmente precisam de suplementação mais cedo que os RNs prematuros que foram transfundidos. Valores de referência para ferritina foram publicados para RNs (47). Como o ferro tem uma razão terapêutica/tóxica estreita, são necessárias normas mais claras para avaliação do estado de ferro em RN prematuro. O Quadro 20.4 ilustra o monitoramento típico durante a fase de crescimento do pré-termo na internação. O monitoramento nutricional não termina com a alta hospitalar visto que o RN prematuro leva consigo os déficits de nutrientes acumulados na unidade e continua recebendo formulações especiais e suplementos por períodos de tempo variáveis após a alta. Os nutrientes em risco especial incluem energia, proteína, cálcio/fósforo e ferro. Embora não existam recomendações oficiais para acompanhamento após a alta, o Quadro 20.5 apresenta sugestões. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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VISÃO GERAL Nas últimas décadas, os avanços da tecnologia ampliaram sobremodo nosso sucesso em medicina neonatal. Ao mesmo tempo, reconhecemos que a nutrição é a base da assistência que oferecemos a recém-nascidos enfermos e pré-termo. A instituição e o aprimoramento da nutrição parenteral total (NPT) e o desenvolvimento de fórmulas enterais especializadas para prematuros ocorreram paralelamente à obtenção de melhores desfechos (ver também Capítulo 20). Durante este mesmo período de tempo, também houve uma percepção cada vez maior pelo público geral e pela comunidade médica das vantagens a curto e longo prazos do leite humano e do aleitamento materno em comparação com o uso da fórmula. Não podem mais restar dúvidas de que o leite humano é a única forma superior de nutrição de lactentes durante os primeiros 6 meses de vida, mantendo aleitamento contínuo/leite humano por doze meses com o acréscimo de alimentos complementares adequados e, em seguida, amamentação/leite humano continuado por 2 anos ou mais enquanto mutuamente desejado pela mãe e pela criança. A declaração de política de saúde mais recente da American Academy of Pediatrics (AAP) sobre o uso do leite humano enfatizou que a amamentação e o leite humano, sendo os padrões normativos para alimentação e nutrição de recém-nascidos e dadas as vantagens para o neurodesenvolvimento e clínicas documentadas a curto e longo prazos da amamentação, devem ser considerados uma questão de saúde pública, e não uma escolha de estilo de vida da nutrição de recém-nascidos (1). Esta declaração é endossada e compartilhada pelo American College of Obstetrics and Gynecology (2), pela American Academy of Family Physicians (3), pela Academy of Nutrition and Dietetics (4) e pelo Health Canada Joint Working Group (5). As evidências das vantagens do leite humano não apenas para os recém-nascidos/lactentes, mas também para as mães, as famílias e a sociedade em áreas tão diversas quanto saúde, nutrição, desenvolvimento e imunologia, com impactos psicológicos, sociais, econômicos e ambientais (1-5), são tão convincentes que o governo dos EUA tornou o apoio e incentivo ao aleitamento materno uma prioridade de saúde pública nacional. Com a publicação do Call to Action to Support Breastfeeding pelo Surgeon General (6) e do trabalho do United States Breastfeeding Committee (www.usbreastfeeding.org), o governo federal dos EUA passou a apoiar as metas de amamentação do Healthy People 2020 (Quadro 21.1) (7). A realidade de uma internação na unidade de terapia intensiva neonatal (UTI neonatal) é um contraste gritante com o cenário de pós-parto idealizado no qual o recém-nascido a termo, sadio e robusto, é colocado imediatamente sobre o tórax da mãe, nos primeiros 30 a 60 minutos, busca sozinho de maneira inata o mamilo, avidamente o agarra e mama bem com a mãe que teve um parto descomplicado e apoiada e empoderada por sua capacidade de continuar a nutrir seu filho. A incerteza, o estresse, a tecnologia, a natureza constantemente variável e crítica de nossos pacientes e nosso ambiente são incompatíveis com o conceito de aleitamento materno? Ao contrário, para os mais vulneráveis de nossos pacientes e suas famílias, o volume exponencialmente crescente de pesquisas fala a favor da oferta de leite humano e o aleitamento materno, que é mais do que apenas fornecer leite; eles são não apenas tão importantes quanto na população a termo, como também podem ser mais cruciais para o prognóstico final da saúde e do desenvolvimento dos recém-nascidos enfermos e prematuros. A declaração de política da AAP recomenda especificamente leite humano como a alimentação preferencial não só para recém-nascidos a termo saudáveis, mas também para recém-nascidos prematuros e enfermos (1), e das 20 medidas de ação da Ministra da Saúde dos EUA, Regina Benjamin, em Health Care, ela dedicou a no 12 a “Identificar e eliminar os obstáculos à maior disponibilidade de leite humano seguro de doadora armazenado em banco para recém-nascidos/lactentes frágeis” (6). Cabe a nós, médicos, ter o conhecimento e a habilidade para promover o apoio com sucesso da lactação na população da UTI neonatal. Infelizmente, a maioria de nós recebeu, no máximo, um ensino superficial sobre lactação, durante a faculdade de medicina, residência e estágio. Pode-se dizer o mesmo acerca do treinamento dos enfermeiros e auxiliares de enfermagem. Isto é evidenciado pela ausência de conhecimento e de segurança dos médicos em instruir sobre o assunto, que tem demonstrado melhorar com o ensino (8,9), e as informações variáveis e não baseadas em evidências contidas nos livros atuais de pediatria geral e de enfermagem (10,11). Este capítulo apresenta nosso conhecimento atual dos benefícios singulares do uso do leite humano na população da UTI neonatal de recém-nascidos prematuros e enfermos. Esse conhecimento apoia o valor do uso do leite humano no esquema terapêutico. Também são detalhados os desafios na oferta de leite humano, incluindo decisões de ordenhar o leite humano e amamentar, iniciar e manter a lactação com coleta do leite por meio de bomba, a oferta de leite materno, o uso de leite humano de doadora, a progressão ao longo do desenvolvimento até o aleitamento materno, o uso de métodos alimentares alternativos e o apoio ao aleitamento materno na UTIN e após a alta com uma abordagem voltada para a família QUADRO 21.1

Metas de amamentação do Healthy People 2020. Número MICHa

Objetivo

Linha de base (ano medido) %

Meta de 2020 %

MICH-21

Aumento da proporção de recém-nascidos que são

(Nascimentos de 2006)

 

amamentados MICH-21.1

Já amamentado

74,0

81,9

MICH-21.2

Aos 6 meses

43,5

60,6

MICH-21.3

Com 1 ano

22,7

34,1

MICH-21.4

Exclusivamente ao longo de 3 meses

33,6

46,2

MICH-21.5

Exclusivamente ao longo de 6 meses

14,1

25,5

MICH-22

Aumento da proporção de funcionários capacitados em

25,0 (2009)

38,0

24, 2 (nascimentos de 2006)

14,2

2,9 (2009)

8,1

programas de apoio à lactação no local de trabalho MICH-23

Redução da proporção de recém-nascidos amamentados que receberam suplementação com fórmula nos primeiros 2 dias de vida

MICH-24

Aumento da proporção de nascidos vivos em instalações que proporcionam cuidados recomendados para mães lactantes e seus bebês

a

Número MICH, Maternal Infant Child Health number. HealthyPeople.gov. 2020 Objectives, Maternal, Infant, and Child Health Data Details, MICH-21–MICH-24 Disponível em: http://www.healthypeople.gov/2020/topicsobjectives/topic/maternal-infant-and-child-health/objectives (acesso em 11/9/2014).

HISTÓRIA Antes do advento das UTIs neonatais e da tecnologia que as tornou possíveis, a maioria dos recém-nascidos prematuros não sobrevivia. Aqueles que haviam se desenvolvido e amadurecido fisiologicamente o suficiente sobreviviam se fossem mantidos aquecidos e alimentados. A fonte dessa alimentação era o leite humano. Então, não é nenhum exagero dizer que, até o século passado, a sobrevida de recém-nascidos prematuros dependia em grande parte do fornecimento de leite humano. Já em 1907, Pierre Budin, em L’Hôpital Maternité em Paris, incentivava as mamães de bebês prematuros a amamentarem para aumentar a sobrevida (12). Julius Hess, que inaugurou em Chicago o primeiro centro para recém-nascidos prematuros em operação contínua nos EUA, escreveu em 1922 que, “inegavelmente, os melhores resultados são alcançados no recém-nascido prematuro com peso inferior a 1.500 gramas quando ele é alimentado com leite humano” (13). Ele preconizava que o leite humano era a escolha para alimentar recém-nascidos prematuros, e que o leite artificial era um substituto comparativamente precário, resultando em aumento da mortalidade. É impressionante que naquela época houvesse até mesmo discussão positiva sobre a sobrevida de recém-nascidos de muito baixo peso ao nascer, quanto mais a associação de aumento da sobrevida à alimentação com leite humano. Então, por que só recentemente estamos “redescobrindo” o valor do leite humano na unidade neonatal? Em 1947, Gordon mostrou que os recém-nascidos prematuros alimentados com duas fórmulas lácteas distintas baseadas no leite de vaca ganharam peso mais rápido do que recém-nascidos alimentados com leite humano (14). Também se mostrou previamente que o leite humano não promovia a mineralização óssea em recém-nascidos prematuros, a menos que fossem suplementados com cálcio e fósforo (15). Com base em estudos como estes, o leite humano foi abandonado nos EUA em favor de fórmulas que ofereciam taxas de proteína e minerais mais altas. Embora a última vantagem fosse uma observação importante, o que não se percebeu naquele tempo foi o quanto se perdeu para obter essa vantagem.

INCIDÊNCIA DE ALEITAMENTO MATERNO OU FORNECIMENTO DE LEITE HUMANO Antes de julho de 2001, a única fonte contínua em grande escala de dados sobre aleitamento materno nos EUA era a Ross Laboratories Mothers Survey (16), que foi criada em 1954 e periodicamente atualizada. A empresa Ross Products, anteriormente uma divisão dos Laboratórios Abbott, fabricou fórmulas para lactentes. Questionários foram enviados pelo correio para grande número de mães que haviam dado à luz no último ano. As preocupações no emprego desse banco de dados para definir a frequência e objetivos do aleitamento materno nos EUA incluem as baixas taxas de resposta (em média 28% por mês) (16), a

incapacidade de determinar a exclusividade do aleitamento materno, ausência de diferenciação entre aleitamento materno e alimentação com leite humano e possível conflito de interesses apresentado por uma companhia fabricante de fórmula monitorando as taxas de aleitamento materno. Embora a população de recém-nascidos na UTI neonatal ou de bebês prematuros não tenha sido analisada, dados foram relatados sobre o subgrupo de recém-nascidos com peso ao nascer abaixo de 2.500 g, os quais abrangeram prematuros e recém-nascidos a termo pequenos para a idade gestacional (IG). Para 1990, a taxa para a categoria inferior a 2.500 g foi de 36,5% (em comparação com a taxa de aleitamento materno da população geral de 51,5%), com aumentos constantes até 62,7% (na população geral, aumento para 69,5%) em 2001 (16). Em 2001, os Centers for Disease Control and Prevention (CDC) começaram a coleta de dados confiáveis sobre amamentação nos EUA, inicialmente durante a Pesquisa Nacional de Imunização dos EUA. Desde esse momento, acrescentaram a coleta de dados de aleitamento materno e práticas de cuidado na maternidade por meio do Boletim de amamentação de cada estado, o Estudo II de práticas de alimentação do recém-nascido e o seu acompanhamento de 6 anos, a Maternity Care Practices Survey, a National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), a National Survey of Family Growth (NSFG), o Pediatric Nutrition Surveillance System (PedNSS), o Pregnancy Surveillance System (PNSS), o Pregnancy Risk Assessment Monitoring System (PRAMS) e o National Birth Certificate Data (17). A análise dos dasos do PRAMS a partir de 2000 a 2003 revelou que 70% das mães de UTI neonatal iniciavam a amamentação (18), em comparação com 72,6 ± 0,9 na população geral, em 2003 (Figura 21.1) (19). Esses dados, embora potencialmente menos tendenciosos comercialmente, são difíceis de interpretar e comparar com outros estudos como resultado da inconsistência das definições. A definição de iniciação do aleitamento materno varia entre os estudos, e com frequência inclui qualquer tentativa de colocar o bebê para mamar ou iniciar a lactação com uma bomba de sucção da mama nos primeiros dias de vida ou durante a hospitalização inicial. Os dados também não indicam se outros líquidos além do leite humano são também fornecidos. Esses mesmos relatos tentaram avaliar a duração do aleitamento materno inquirindo sobre qualquer atividade de amamentação ao longo do primeiro ano de vida. Os estudos Ross Mothers Surveys descreveram aumento da continuação do aleitamento materno aos 6 meses em recém-nascidos com peso ao nascer abaixo de 2.500 g de 9,5% em 1990 para 22,1% em 2001 (com alterações concomitantes na população geral de 17,6% para 32,5%) (16). Esses dados derivaram de lactentes recebendo “qualquer aleitamento materno”, incluindo exclusivamente amamentação, leite materno/amamentação mista com fórmulas (não houve quantificação) e leite materno/amamentação eventual (também sem quantificação). Amamentação exclusiva foi definida como “alimentado apenas com leite humano; sem complementação com fórmula e/ou leite de vaca”. Não se obtiveram informações sobre alimentos sólidos ou outros suplementos que não fórmula (p.ex., água, sucos) fornecidos aos lactentes (16). O estudo do PRAMS observou o aleitamento materno “predominante” 10 semanas após o parto e mostrou reduções entre 1993 e 1998 de 58,5% para 57,9% em toda a população, de 47,9% para 45,1% no subgrupo baixo peso ao nascer e de 55,1% para 47,3% no subgrupo da UTI neonatal (18). Quando dados sobre a duração são fornecidos, têm incluído historicamente qualquer aleitamento materno ou consumo de leite humano, sem diferenciar a ingestão de outros líquidos ou sólidos. Esta questão foi abordada em 1988 pelo Interagency Group for Action on Breastfeeding, que criou uma série de definições para padronizar a terminologia. Assim, no sistema descrito por eles, o aleitamento materno pleno é distinguido do parcial, e o primeiro subdivide-se em categorias de aleitamento materno exclusivo e quase exclusivo, enquanto o aleitamento materno parcial inclui três níveis (20). A esperança era que a implementação difusa coerente dessas definições ajudaria os pesquisadores e as instituições a descreverem, interpretarem e compararem as práticas de aleitamento materno de maneira precisa. Decerto, isso não ocorreu (21). Ao tentar elucidar as tendências no aleitamento materno e o consumo de leite humano especificamente em uma população da UTIN, podem-se examinar diversos relatos de UTIN individuais. Por exemplo, na UTIN desse autor, as taxas de aleitamento materno foram acompanhadas durante um período de 25 anos. Nesse período, a promoção e o apoio ao aleitamento materno aumentaram intensamente (o que será detalhado adiante neste capítulo). Em toda a população da UTIN, apenas 20,2% dos recémnascidos receberam algum leite humano (seja por amamentação ou por método alimentar alternativo) em 1989. Esta porcentagem aumentou progressivamente para 79,2% de todas as internações em 2013. O consumo continuado de qualquer leite humano no momento da alta aumentou de 5,9% para 71,1% de todas as altas da UTIN ao longo do mesmo período de tempo. Ainda mais impressionantes são os dados para a população com menos de 1.500 g: o início aumentou de 10,6% para 83,5%, com a continuação do fornecimento de qualquer leite humano na alta aumentando de 1,6% para 42,4% (Marinelli K. Personal communication from Connecticut Children’s Medical Center’s NICU database, 2014). Como esses recém-nascidos não recebem alta para casa com o leite da doadora, esses dados representam que todos os dados de alta têm como base lactentes que recebem o leite da sua própria mãe.

Figura 21.1 Porcentagem de crianças que foram amamentadas por ano de nascimento. CDC. Breastfeeding data and statistics. Disponível em: http://www.cdc.gov/breastfeeding/data/index.htm (último acesso em 9/11/2014).

Embora os números variem, as tendências globais mostram aumento da iniciação e continuação do aleitamento materno, com taxas de aleitamento materno significativamente menores em qualquer ponto do tempo de recém-nascidos de baixo peso ao nascer ou da UTI neonatal do que entre recém-nascidos a termo sadios. Relatos anteriores de instituições isoladas confirmaram que as taxas de aleitamento materno na UTIN são menores do que em populações equivalentes de recém-nascidos sadios (22,23), com perda rápida ao longo da hospitalização e após a alta (23-26). Os fatores frequentemente associados à lactação continuada nesta população são mães de mais idade, casadas, da raça branca, com escolaridade superior, bom sistema de apoio social e maior peso ao nascer dos recém-nascidos (22,24,26). Há também evidências de que o local de atendimento seja um importante fator independente associado ao uso do leite humano (27), como o são programas específicos da UTI neonatal, como os que englobam a exposição ao Método Canguru e apoio à lactação, educação pré-natal e acompanhamento da oferta de leite materno durante a primeira semana após a alta hospitalar (28,29). Isso levanta questões sobre diferenças entre hospitais, que têm maior ou menor empenho em promover o aleitamento materno bem-sucedido no ambiente de terapia intensiva. É importante salientar que essas tendências nas UTIs neonatais norte-americanas não necessariamente se reproduzem em outras regiões do mundo. Desde a década de 1980, relatos de unidades da Europa, Brasil e Austrália demonstraram que as taxas de iniciação, duração e exclusividade subsequente do aleitamento materno em recém-nascidos prematuros são iguais ou mais altas do que as taxas atualmente observadas em nossa população de recém-nascidos a termo sadios (30,31). Um fato importante é que esses países têm culturas pró-aleitamento materno, nas quais o aleitamento materno é a norma na população a termo sadia, com iniciação de quase 100%. Também existe uma cultura de UTI neonatal diferente, em que os pais basicamente vivem com seus bebês na unidade neonatal. Discutiremos esse assunto mais à frente em “UTI neonatal amigável para o recém-nascido”.

VANTAGENS DO LEITE HUMANO PARA RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS E ENFERMOS O leite humano é um líquido vivo, dinâmico e adaptativo. Contém mais de 200 componentes conhecidos, como linfócitos, macrófagos e neutrófilos vivos; imunoglobulinas, complemento, oligossacarídios e outros fatores de defesa do hospedeiro; lactoferrina; enzimas e hormônios como corticosteroides, eritropoetina e insulina para citar alguns, além de seus nutrientes. Ocorrem interações complexas desses componentes, as quais provavelmente intensificam e contribuem para suas funções. O leite humano está em constante adaptação, do início ao fim de uma mamada, ao longo do dia e durante o ciclo de lactação. Jamais será reproduzido, a despeito de toda a propaganda que se faz do contrário. Adicionar um “novo” componente à fórmula artificial porque está presente no leite humano não garante que sua função ou desempenho serão idênticos. O leite humano mudou e adaptou-se durante a evolução humana para oferecer exatamente o que os lactentes humanos necessitam. Difere do leite de outras espécies de mamíferos, incluindo bovinos, que também evoluíram concomitantemente para oferecer o que os bebês de cada espécie precisam para crescer e amadurecer de maneira ideal.

Aceitando-se que o leite humano é o padrão específico da espécie para a nutrição de bebês humanos, os resultados associados ao seu uso tornam-se a norma com a qual outras formas de nutrição são comparadas. Assim, em vez de discutir os “benefícios do aleitamento materno”, seria mais apropriado avaliar os “riscos da alimentação artificial”. Existe um grande volume de literatura baseada em evidências acerca dos melhores resultados para a saúde e o desenvolvimento de recém-nascidos a termo alimentados com leite humano e suas mães, em comparação com recém-nascidos alimentados com leite artificial, literatura essa que foi bem revisada em outras publicações (1-5,32,33). A economia de recursos para as famílias, seguradoras, patrões e a sociedade também foi estudada. Uma análise de custos publicada em 2010 para todas as doenças pediátricas para a qual a Agency for Healthcare Research and Quality relatou taxas de riscos que favoreceram a amamentação revelou que, se 90% das famílias norte-americanas estivessem em conformidade com as recomendações médicas de amamentação exclusiva por 6 meses, os EUA poderiam economizar 13 bilhões de dólares por ano e evitar o número adicional de 911 mortes, quase todas de recém-nascidos (34). Em uma análise de 2013, presumindo que as associações observadas entre a duração da amamentação e a saúde materna são causais, estimou-se que as taxas atuais de aleitamento materno nos EUA resultam em um número adicional de 4.981 casos de câncer de mama, 53.847 casos de hipertensão e 13.946 casos de infarto do miocárdio por ano na população de mulheres que não amamentaram seus filhos em comparação com uma coorte de 1,88 milhão de mulheres norte-americanas que amamentaram da maneira ideal. A amamentação ineficaz foi calculada como tendo um custo total para a sociedade de 17,4 bilhões de dólares, resultantes de morte prematura, além de 733,7 milhões de dólares em custos diretos e 126,1 milhões de dólares em custos de morbidade indireta (35). Essas desvantagens do uso de fórmulas artificiais são resumidas no Quadro 21.2. Há todas as razões para se acreditar que as mesmas vantagens do leite humano para recém-nascidos a termo sadios e suas mães também se apliquem aos recém-nascidos pré-termo e enfermos e suas mães. Ademais, existem evidências crescentes baseadas em pesquisas de efeitos positivos a curto e longo prazos sobre distúrbios relacionados com a prematuridade, incluindo a nutrição, a função gastrintestinal (GI), a defesa do hospedeiro, o desenvolvimento neurológico e o bem-estar fisiológico.

Vantagens nutricionais A AAP (1) recomenda fortemente que o leite humano seja a nutrição indicada não apenas para recém-nascidos a termo sadios, mas para todos os recém-nascidos, incluindo os prematuros e enfermos, com raras exceções (1). O Capítulo 20 oferece uma revisão aprofundada excelente deste tópico. O leitor também pode consultar um artigo de revisão recente sobre o uso do leite humano em recém-nascidos prematuros (36). Vale a pena, no entanto, enfatizar vários aspectos. O leite pré-termo é significativamente diferente do leite a termo (Quadro 21.3). Possui concentrações mais altas de proteína, ácidos graxos, sódio e cloreto (37,38), os quais curiosamente são necessários em maiores quantidades para bebês pré-termo. Este fenômeno foi atribuído inicialmente aos menores volumes de leite produzidos por mães de recém-nascidos pré-termo, causando, assim, um efeito concentrador sobre esses nutrientes. Porém, contrariando esta teoria, outros componentes do leite pré-termo estão presentes nas mesmas concentrações que o leite a termo. Subsequentemente, mostrou-se que o leite pré-termo tem volumes semelhantes ao leite a termo. Alguns inicialmente especularam que seria uma adaptação materna ao parto do recém-nascido prematuro, enquanto essas diferenças provavelmente decorreriam da interrupção da maturação da glândula mamária durante a gravidez. Em estudo que avaliou as concentrações totais de nitrogênio, lipídios, lactose e carboidratos no leite humano, a IG ao nascimento correlacionou-se inversamente com a concentração de carboidrato; a idade pós-menstrual (IPM; indicador dos processos de desenvolvimento autônomos, não afetados pelo momento do nascimento) não se relacionou com a composição do leite; e a idade pós-natal (IPN) esteve associada à redução da concentração total de nitrogênio e ao aumento da de lactose. Esses dados foram interpretados indicando que a IPM influencia fortemente o desenvolvimento da composição do leite humano muito pré-termo, a IG afeta o conteúdo de carboidrato com efeito desprezível sobre o valor nutricional do leite e a IPM não exerce qualquer efeito (39) consistente com as mudanças na maturação da glândula mamária. QUADRO 21.2 Resumo das desvantagens da alimentação com fórmula. Lactente/Criança: Aumento da incidência/gravidade de: Doenças diarreicas Infecções respiratórias Otite média Infecções do trato urinário Botulismo infantil Síndrome de morte súbita do lactente

Sepse Meningite Doenças alérgicas Diabetes melito tipo 1 Doença celíaca Alguns cânceres infantis (leucemias, linfomas) Doença in amatória intestinal Mãe: Aumento do risco em potencial de: Perda sanguínea puerperal Anemia Câncer de mama pré-menopausa Câncer de ovário Osteoporose Incapacidade de tirar vantagem de método de planejamento familiar (amenorreia pela lactação) Econômicas: Famílias: Custo da fórmula Aumento de consultas pediátricas por enfermidade Aumento de uso e custos dos medicamentos Perda de remuneração para cuidar da criança enferma Empregadores: Ausência do empregado para cuidar da criança enferma Redução da produtividade Potencial de taxas mais altas do seguro-saúde Seguradoras: Aumento dos honorários de médicos Aumento do custo de visitas ao pronto-socorro Custos de exames laboratoriais/radiogra as Maior uso de prescrições Custos de hospitalização Sociedade: Uso dos recursos naturais na produção de alimentação arti cial Custos ambientais da produção e resíduos gerados

QUADRO 21.3 Comparação do leite humano pré-termo e a termo.a Alterado no leite pré-termo

Não alterado no leite pré-

Aumentado

Diminuído

termo

Nitrogênio total

Lactose

Volume

Proteína verdadeira

 

 

Ácidos graxos de cadeia longa

 

 

Ácidos graxos de cadeia média

 

 

Ácidos graxos de cadeia curta

 

Ácido linolênico

Sódio

 

Potássio

Cloreto

 

Cálcio

Magnésio (?)

 

Fosfato

Ferro

 

Cobre

Gordura (nos primeiros dias de vida)

 

Zinco

Oligossacarídeos (primeiras 2 semanas de vida)

 

Osmolalidade

Energia

 

Vitaminas B1-B12

a

É importante observar que há uma grande variação no leite de cada mãe. Modi cado a partir de Lawrence KA, Lawrence RM, eds. Breastfeeding: a guide for the medical profession. Philadelphia, PA: Mosby, 2005:521; Gidrewicz DA, Fenton TR. A systematic review and meta-analysis of the nutrient content of preterm and term breast milk. BMC Pediatr 2014;14:216. As concentrações mais altas de nutrientes no leite humano pré-termo diminuem para aproximadamente os níveis do leite a termo durante o curso do primeiro mês pós-natal, seja qual for a IG ao nascer do recém-nascido, porém as necessidades aumentadas do recém-nascido prematuro continuam até aproximadamente a IG corrigida a termo. Com a perda da vantagem das concentrações iniciais mais altas, sobretudo de proteína e eletrólitos, do leite prematuro, muitas vezes temos de enriquecer o leite humano para os recém-nascidos menores após obter os volumes adequados. Mostrou-se que os recém-nascidos abaixo de 1.500 g precisam do enriquecimento com mais calorias, proteína, cálcio, fósforo, cloreto de sódio e algumas vitaminas a fim de evitar baixas taxas de crescimento, hiponatremia, hipocloremia e osteopenia (36). Os recém-nascidos maiores e mais maduros se desenvolvem bem apenas com o leite materno. Como a composição do leite humano difere não apenas durante o período de lactação, como também durante uma mesma refeição ou sessão de extração de leite, em diferentes momentos do dia e, para aqueles recém-nascidos que exigem alimentação por métodos alternativos, segundo o método usado, é crucial monitorar as taxas de crescimento, os níveis séricos de sódio e a mineralização óssea dos recém-nascidos de muito baixo peso (ver também os Capítulos 20 e 33). Discussões recentes têm sugerido que devido a variações durante todo o dia em alguns componentes do leite humano, pode ser prudente que as mães coletem seu leite em alíquotas de 24 horas, que, quando misturadas com cuidado, teoricamente renderiam uma alimentação menos variável. Isso ainda não foi estudado.

Proteínas A proteína do leite humano é composta por lactoalbumina em 80%, ao contrário da proteína do leite bovino, que contém 80% de caseína. A lactoalbumina do leite humano, α-lactoalbumina, é digerida bem mais facilmente do que a lactoalbumina bovina, βlactoalbumina, um fator importante a considerar em recém-nascidos prematuros com função intestinal imatura. Além disso, a proteína do leite humano também inclui nucleotídios, imunoglobulina A secretória (IgAs) e outras imunoglobulinas, e uma enzima, lisozima, os quais auxiliam na defesa do hospedeiro; fatores de crescimento que estimulam o crescimento e a maturação do intestino; diversos hormônios; e enzimas (p.ex., amilase, lipases mamárias) que ampliam a capacidade do trato intestinal imaturo de digerir nutrientes. O aminoácido taurina, que desempenha muitas funções no recém-nascido, como a conjugação dos ácidos biliares, osmorregulação e neurotransmissão e atua como um antioxidante e fator de crescimento, está presente em altas concentrações no leite humano e quase ausente no leite de vaca. Por isso, é agora acrescentado às fórmulas artificiais. À diferença do leite bovino, o leite humano também é pobre em fenilalanina e tirosina, os quais os recém-nascidos e prematuros estão mal equipados para metabolizar. Por essas razões, dentre outras, a composição proteica do leite humano está bem adaptada às necessidades dos recém-nascidos prematuros (ver Capítulos 20 e 22) (40).

Lipídios Os lipídios do leite humano suscitaram o maior interesse entre componentes do leite, com o volume crescente de literatura sobre os efeitos positivos para o neurodesenvolvimento dos ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa (LC-PUFA), em particular os ácidos docosaexaenoico (DHA) e araquidônico (ARA). Eles são encontrados nos fosfolipídios do cérebro, retina e membranas dos eritrócitos. Os LC-PUFA não são sintetizados por recém-nascidos pré-termo, e são normalmente transferidos através da placenta ao longo do terceiro trimestre. Ocorrem naturalmente no leite humano, mas não são encontrados no leite bovino. Para os recém-nascidos prematuros, os LC-PUFA devem ser fornecidos por uma fonte externa, neste caso facilmente pelo leite humano. Em decorrência dos estudos que mostraram melhor prognóstico do neurodesenvolvimento e da função visual em recém-nascidos pré-termo alimentados ao seio ou alimentados com fórmula suplementada com fontes exógenas de LC-PUFA, DHA e ARA são atualmente acrescentados às fórmulas comerciais para bebês a termo e pré-termo. Uma preocupação para a função principal é que esses aditivos são de origem vegetal e estruturalmente diferentes dos LC-PUFA humanos (ver “Vantagens para o neurodesenvolvimento”). Os lipídios do leite humano são uma fonte facilmente digerida de energia, em parte graças à sua composição e ao seu acondicionamento com lipases estimuladas pelos sais biliares presentes no leite, respondendo por cerca de 50% das calorias totais do leite. Ademais, fornecem colesterol, que é um componente essencial das membranas. Os recém-nascidos alimentados com leite humano exibem níveis plasmáticos de colesterol significativamente mais altos que aqueles alimentados com fórmula ou de alimentação mista (41). Embora se possa esperar que recém-nascidos alimentados com leite humano apresentem níveis mais elevados de colesterol do que os recém-nascidos alimentados com fórmula quando forem jovens adultos, descobriu-se que o oposto é verdadeiro, além de terem proteína C reativa inferior, uma medida do processo inflamatório associado à aterosclerose (42). Além disso, um estudo mostrou que homens amamentados quando recém-nascidos apresentaram melhor função endotelial quando adultos jovens do que homens que foram alimentados com fórmula, demonstrando que a amamentação foi inversamente associada à aterosclerose, medida pela espessura da íntima-média, distensibilidade arterial ou prevalência de placas carotídeas (43). Propôs-se que a exposição exógena precoce ao colesterol, um nutriente essencial, mantém a produção endógena de colesterol sub-regulada, resultando assim em níveis de colesterol inferiores na idade adulta. Os mecanismos ainda não foram elucidados.

Carboidratos O dissacarídio lactose é o carboidrato predominante no leite humano. É uma fonte imediata de energia e degradado pela enzima lactase, localizada na borda em escova da mucosa intestinal, em galactose e glicose, essenciais à oferta de energia para o cérebro em rápido crescimento. A atividade de lactase é baixa em recém-nascidos prematuros, mas é prontamente induzível por exposição à lactose, capacitando-os a absorver mais de 90% do leite humano. A lactose não absorvida remanescente contribui para a consistência amolecida das fezes, e a colonização do intestino pela flora fecal não patogênica. A lactose também promove a absorção de cálcio, crucial à prevenção do raquitismo nutricional em prematuros. Os oligossacarídios, o terceiro componente mais abudante no leite humano, atuam na defesa do hospedeiro ao impedir a fixação de bactérias à mucosa intestinal, desse modo exercendo um papel protetor para o recém-nascido pré-termo relativamente imunocomprometido. Mais de uma centena de diferentes oligossacarídeos foram identificados e sua composição varia entre as mães, bem como ao longo da lactação (44).

Energia Vários estudos anteriores sugeriram que recém-nascidos a termo (45,46) e pré-termo (47,48) alimentados com leite humano apresentam menor dispêndio de energia durante o sono em comparação com bebês alimentados com fórmula. Um estudo randomizado crossover de recém-nascidos pré-termo alimentados por gavagem mostrou redução significativa do dispêndio energético nos bebês alimentados com leite humano em medições antes, durante e depois da alimentação (49). Com a enorme diferença na composição dos nutrientes e outros fatores entre o leite humano e o artificial, é impossível definir o que causa esta diferença, mas esta é uma questão intrigante que ainda precisa ser investigada.

Vantagens gastrintestinais Além da especificidade para a espécie e digestibilidade superior dos nutrientes no leite humano para bebês prematuros, o leite humano também afeta favoravelmente a função e maturação do sistema digestório. O leite humano in vivo mostrou reduzir a permeabilidade intestinal em recém-nascidos pré-termo em comparação com a fórmula para prematuros (50). Diversos estudos concluíram que o leite humano promove o esvaziamento gástrico mais rápido do que a fórmula artificial (51,52), e um estudo observou que, em média, o leite humano esvaziou-se duas vezes mais rápido que a fórmula (52). Isto tem implicações na prática clínica. O esvaziamento gástrico tardio, que em geral apresenta-se clinicamente como resíduos gástricos ou vômitos mensuráveis, impede a progressão da nutrição enteral. Os bebês que não alcançam refeições enterais plenas precisam de períodos mais longos de nutrição parenteral, com os riscos concomitantes inerentes do uso prolongado de cateter intravenoso (p.ex., infecção, trombose, infiltrações químicas) e nutrição intravenosa prolongada (p.ex., desequilíbrio de minerais e eletrólitos, lesão hepática). Qualquer um desses efeitos pode ter impacto na duração da internação hospitalar (DIH), o que por sua vez tem implicações econômicas e sociais/familiares, todos os quais são fatores importantes a considerar no plano terapêutico em nossas UTIN atuais.

Outro achado relacionado é a indução da atividade de lactase pelas refeições. A lactase, enzima responsável pela digestão da lactose, está presente no intestino fetal no início da gestação, mostrando maior aumento durante o terceiro trimestre. Os recémnascidos prematuros são relativamente deficientes em lactase ao nascimento. Em um estudo, a atividade de lactase foi induzida em bebês pré-termo (gestação de 26 a 30 semanas) pelo início de alimentação enteral. Os achados mais relevantes foram os níveis mais altos de atividade enzimática encontrados com a introdução da alimentação “precoce” (aos 4 dias de idade) em comparação com a alimentação “padrão” (aos 15 dias) e com a alimentação com leite humano versus fórmula (53). Também houve correlação inversa entre a atividade de lactase aos 28 dias e o tempo até atingir refeições enterais plenas. Parece que o nível de atividade de lactase pode ser um marcador da maturidade intestinal, com uma relação direta entre o uso do leite humano e a progressão da maturidade intestinal. Existe um grande número de “componentes bioativos” no leite humano que estão ausentes das fórmulas. Exercem de maneira variada efeitos anti-inflamatórios ou proteção contra agentes infecciosos; são hormônios e fatores de crescimento que influenciam o desenvolvimento; ou são moduladores da função imune (54-56). Esta é uma área ativa de pesquisa. Pelo menos alguns desses fatores bioativos possuem atividade sugestiva de que eles estão implicados na maturação, crescimento e motilidade do sistema digestório (54). O fator de crescimento epidérmico (EGF) é uma importante citocina promotora do crescimento que estimula a proliferação da mucosa intestinal e do epitélio e fortalece a barreira mucosa contra antígenos (54). Em um modelo de animais de 1993, mostrou-se que o EGF isolado do leite humano facilitou a recuperação do intestino após lesão induzida (57). Desde então, o EGF demonstrou ser crítico para maturação e cicatrização da mucosa intestinal. Resistente a pH baixo e enzimas digestivas, estimula os enterócitos do intestino a aumentarem a síntese de ácido desoxirribonucleico (DNA), divisão celular, absorbância de água e glicose e a síntese de proteínas. O EGF inibe a morte celular programada e corrige alterações nas proteínas de junções estreitas do fígado e intestino induzidas pelo fator de necrose tumoral (TNF-alfa) pró-inflamatório. O EGF ligado a heparina é o principal fator de crescimento responsável pela resolução de danos após hipoxia, lesão de isquemia-reperfusão, lesão por choque hemorrágico/reanimação e enterocolite necrosante (ECN). O nível médio do EGF no colostro é 2 mil vezes maior e no leite maduro é cem vezes maior do que no soro materno. O leite do pré-termo contém níveis mais elevados de EGF do que o leite a termo (54). Outros fatores identificados no leite humano, conhecidos como fatores de crescimento humano I, II e III e fator de crescimento insulina-like, exibiram funções promotoras do crescimento, incluindo a estimulação da síntese de DNA e proliferação celular. Estudos in vivo em espécies de animais demonstraram aumentos notáveis na massa da mucosa intestinal após alimentação com colostro, o qual contém esses fatores, mas não depois da alimentação com leite artificial (58,59).

Vantagens para a defesa do hospedeiro Outra das vantagens extraordinárias do uso do leite humano em lugar da fórmula no paciente pré-termo e da UTIN é o efeito sobre a defesa do hospedeiro e as infecções. Esta vantagem isolada já é suficiente para tornar o uso do leite humano o padrão nessa população. A miríade de hormônios, fatores, citocinas, proteínas, enzimas, nucleotídios, antioxidantes, imunoglobulinas e tipos de células vivas e funcionantes, como linfócitos, macrófogos, neutrófilos e células NK (natural killer), bem como bactérias probióticas no leite humano (54-56), suas interações e o meio no qual exercem seus efeitos não são e jamais serão reproduzidos em um leite artificial. Quanto mais se descobre, mais nos damos conta do quanto ainda temos a descobrir. Pode-se falar do leite humano não apenas como a forma perfeita de nutrição, mas também como “a primeira imunização do bebê”. Um tipo de imunização é a transferência passiva de anticorpos. Os exemplos incluem o uso de imunoglobulina intravenosa, imunoglobulina antitetânica ou imunoglobulina antirrábica. As imunoglobulinas contidas no leite materno são uma história dos muitos agentes infecciosos aos quais ela foi exposta durante a vida e desenvolveu anticorpos contra eles. Ao transferir esses anticorpos ao seu bebê através do leite, ela está de fato “imunizando-o” contra os microrganismos. Este processo é a continuação daquele iniciado in utero pela passagem de anticorpos maternos por via transplacentária. Levando o raciocínio adiante, há o conceito de sistema imune enteromamário, proposto pela primeira vez em 1979 por Kleinman e Walker (60) (Figura 21.2). Neste esquema, um antígeno apresentado à boca e ao intestino materno ganha proximidade dos folículos linfoides no sistema digestório da mãe, conhecido como tecido linfoide associado ao intestino (GALT). A presença do antígeno consigna linfoblastos maternos à produção de IgA específica contra ele. Esses linfoblastos migram através dos linfonodos mesentéricos e ducto torácico para a circulação sistêmica, na qual seguem para o tecido mamário ativo. Lá, as células produzem IgAs, que é secretada no leite. Quando o bebê ingere o leite, a imunoglobulina executa funções no intestino do recém-nascido, como proteção contra um patógeno específico. A maior parte da IgAs não é absorvida no intestino do bebê, mas exerce um papel ativo na defesa da mucosa. Embora se tenha encontrado imunoglobulina intacta na urina de lactentes, o que significa alguma absorção sistêmica, a maioria permanece intacta no tubo GI e é excretada nas fezes. O ambiente da UTI neonatal é repleto de microrganismos potencialmente patogênicos. O que torna o conceito do sistema imune enteromamário ainda mais atraente é que durante os cuidados pele a pele (mãe canguru), o bebê mantido pela mãe no colo é tocado, beijado e acariciado. A mãe se expõe a quaisquer patógenos em potencial com os quais o bebê esteja em contato. Através do sistema imune enteromamário, ela produz anticorpos contra aqueles microrganismos, e durante mamadas subsequentes, ela transfere os anticorpos ao bebê. Imagine: imunizações individualmente preparadas para ajudar a proteger cada lactente na UTI neonatal!

Figura 21.2 O sistema imune enteromamário. GI: gastrintestinal; RN: recém-nascido. Adaptada de Kleinman RE, Walker WA. The enteromammary immune system: an important new concept in breast milk host defense. Dig Dis Sci 1979;24:880.

À semelhança de nossa discussão prévia sobre as concentrações de nutrientes específicos, muitos desses moduladores imunes exibem concentração mais alta no leite pré-termo do que a termo, ajudando a compensar a função imune imatura do prematuro (Quadro 21.4). Quando os principais fatores foram quantificados e comparados entre o colostro de mães que deram à luz prematuramente (28 a 36 semanas) e a termo (38 a 40 semanas), verificou-se que as concentrações médias de IgA, lisozima, lactoferrina e as contagens absolutas de células totais, macrófagos, linfócitos e neutrófilos foram significativamente mais altas no colostro pré-termo (61). O grau de prematuridade não influenciou os níveis de anti-infecciosos do colostro. Contudo, as células totais e os macrófagos foram significativamente mais numerosos no colostro das mães que deram à luz com 28 a 32 semanas de gestação em comparação com 33 a 36 semanas (p < 0,05) (61). Tais diferenças tornam o uso do colostro e leite humano cruciais na assistência de recém-nascidos prematuros e enfermos, tanto na prevenção quanto possivelmente no tratamento das doenças infecciosas. Outro fator na promoção da defesa imune com o uso do leite humano é o efeito sobre a flora fecal. A flora normal do intestino de um bebê alimentado ao seio compõe-se predominantemente das bactérias gram-positivas Lactobacillus bifidus. Os bebês não alimentados com leite humano são colonizados com muito mais tipos de bactérias, dos quais a maioria é de bactérias gramnegativas patogênicas. Com o estabelecimento do Lactobacillus como a flora predominante que habita o sistema digestório do recém-nascido prematuro, espera-se que a probabilidade de uma infecção por gram-negativos séria ou ameaçadora à vida diminua. QUADRO 21.4 Comparação das propriedades anti-infecciosas do colostro materno pré-termo e a termo.  

Colostro pré-termo

Colostro a termo

Proteína total (g/ℓ)

0,43 ± 1,3

0,31 ± 0,05*

IgA (mg/g de proteína)

310,5 ± 70

168,2 ± 21*

IgG (mg/g de proteína)

7,6 ± 3,9

8,4 ± 1

IgM (mg/g de proteína)

39,6 ± 23

36,1 ± 16

Lisozima (mg/g de proteína)

1,5 ± 0,5

1,1 ± 0,3*

Lactoferrina (mg/g de proteína)

165 ± 37

102 ± 25*

Total de células/mℓ3

6.794 ± 1.946

3.064 ± 424*

Macrófagos

4.041 ± 1.420

1.597 ± 303*

Linfócitos

1.850 ± 543

954 ± 143*

Neutró los

842 ± 404

512 ± 178**

*p < 0,001; **p < 0,005 Modi cado de Mathur NB, Dwarkadas AM, Sharma VK et al. Anti-infective factors in preterm human colostrum. Acta Paediatr Scand 1990;79:1039-1044. Sabe-se há muito tempo que os bebês alimentados ao seio correm menor risco de uma série de doenças infecciosas – infecções respiratórias, otite média, gastrenterite e diarreia – e têm risco reduzido de mortalidade. Tais proteções se acumulam de maneira dose-dependente – isto é, quanto mais leite humano um bebê recebe, mais protegido ele está estatisticamente. Embora a maior parte dos trabalhos anteriores tenha sido realizada em países em desenvolvimento, atualmente há muitos estudos mostrando impacto significativo também nessas populações no mundo desenvolvido (32,33). Como foi discutido anteriormente, um estudo estima um número adicional de 911 mortes por ano nos EUA devido à falta de amamentação, quase todas de recém-nascidos (34). Provavelmente, é razoável supor que os recém-nascidos internados na UTI neonatal, depois de atingirem a IG corrigida a termo e receberem alta para o lar, obterão vantagens semelhantes da amamentação/leite humano às dos recém-nascidos a termo sadios nesses estudos. Porém, ainda mais importante para nossa população, um volume crescente de pesquisas tem se acumulado observando os efeitos de uma dieta à base de leite humano em comparação com fórmula para prematuros em recém-nascidos prétermo e de baixo peso ao nascer, no que diz respeito às infecções clínicas. Os dados são claros – recém-nascidos prematuros alimentados com leite humano estão sob risco significativamente menor de doenças sérias, como a ECN, infecções do trato urinário, sepse e meningite. Já em 1971, um relato da Suécia mostrou efeito protetor do aleitamento materno contra a sepse no recém-nascido (62). Em 1980, Narayanan e seu grupo na Índia relataram que até mesmo o uso parcial de leite humano (63) e, subsequentemente, o uso exclusivo (64) reduziam significativamente a incidência de infecção em uma população de recém-nascidos prematuros e de baixo peso ao nascer. As infecções registradas foram sepse, diarreia, pneumonia, meningite, conjuntivite, piodermite, candidíase oral e infecções respiratórias altas. O efeito mais forte foi observado nos recém-nascidos que recebiam leite humano exclusivo, seguidos por aqueles alimentados parcialmente com leite humano, indicando assim um efeito dose-resposta. Hylander et al. estudaram não apenas a incidência de infecção entre os recém-nascidos de muito baixo peso ao nascer em relação ao tipo de alimentação, como também controlaram para fatores de confusão. Eles concluíram que a incidência de infecção (leite humano 29,3% versus fórmula 47,2%) e sepse/meningite (leite humano 19,5% versus fórmula 32,6%) diferiu significativamente segundo o tipo de alimentação (Figura 21.3) (65). Em 1999, Schanler et al. (66) mostraram que em um grupo de recém-nascidos prematuros de 26 a 30 semanas de idade gestacional, aqueles alimentados predominantemente com leite humano enriquecido receberam alta mais cedo (73 ± 19 versus 88 ± 47 dias) e tiveram menor incidência de ECN e sepse de início tardio do que recém-nascidos alimentados com fórmula para recém-nascidos pré-termo. Esses dados sobre ECN confirmam um estudo prévio por Lucas e Cole (67), os quais mostraram que, em uma coorte de 926 recém-nascidos de peso ao nascer inferior a 1.850 g, os recém-nascidos alimentados com fórmula tiveram uma probabilidade seis a dez vezes mais alta de apresentar ECN do que os recém-nascidos alimentados com leite humano exclusivo, e três vezes mais alta do que aqueles alimentados com uma combinação de leite humano e fórmula, demonstrando novamente o efeito dose-resposta do leite humano. Estudos recentes mostram que o uso de uma dieta exclusivamente com leite humano (leite humano, seja da própria mãe ou de doadora com suplemento derivado de leite humano se necessário) pode reduzir a incidência de ECN a praticamente zero (68,69). São necessários mais estudos sobre a utilização de leite de doadora em comparação com leite da própria mãe e explorar questões relativas ao alto custo do único fabricante atual de suplemento derivado de leite humano (o que impede sua utilização por muitas UTIs neonatais). Na revisão dos dados sobre ECN, também é importante assinalar que, além das reduções clinicamente significativas da incidência, também houve diminuição concomitante expressiva dos custos econômicos. Esta é uma questão importante para os médicos, para o sistema de saúde como um todo e, decerto, para as famílias assistidas. Uma redução dos casos de ECN resultaria em economia significativa nas despesas médicas e na DIH.

Bisquera et al. (70) mostraram que os recém-nascidos com ECN cirúrgica tiveram uma DIH 60 dias mais longa do que controles equivalentes, e aqueles com ECN clínica, 22 dias mais longa do que controles. Com base na DIH, a conta hospitalar total estimada por recém-nascido para a ECN cirúrgica foi em média 186.200 dólares mais alta do que controles, e para a ECN clínica, 73.700 dólares mais alta. Isso se traduziu em despesas hospitalares anuais adicionais devido à ECN na instituição dos autores de 6,5 milhões de dólares, ou 216.666 dólares por sobrevivente. Um modelo que usa dados do presente estudo mostrou que, considerando estes custos da ECN e o custo de fornecimento de suplemento derivado do leite humano, economias significativas de custo poderiam ser adotadas tratando todas as crianças com menos de 1.250 g de peso de nascimento exclusivamente com produtos de leite humano (71).

Figura 21.3 Alimentação com leite humano e infecções entre recém-nascidos de muito baixo peso. A incidência de todas as infecções e de infecções significativas (sepse/meningite) em recém-nascidos de MBP nos grupos alimentados com fórmula versus leite materno é significativamente diferente, mesmo após controle para fatores de confundimento. OR de infecção = 0,43; IC de 95% 0,23 a 0,81; OR de sepse/meningite = 0,47; IC de 95% 0,23 a 9,95, n = 212. Em Hylander MA, Strobino DM, Dhanireddy R. Human milk feedings and infection among very low birth weight infants. Pediatrics 1998;102:e38.

Parece claro que uma dieta exclusivamente de leite humano é protetora em frágeis recém-nascidos pré-termo. No estudo de Hylander et al. já mencionado (65), o grupo alimentado com leite humano também recebeu suplementos de fórmula e ainda assim mostrou benefício significativo. Lucas e Cole mostraram que, observando a ECN, a alimentação parcial com leite humano foi protetora, porém menos do que a alimentação exclusiva com leite humano (67). Furman et al. (72) estudaram 119 recém-nascidos de MBP e identificaram uma quantidade diária de 50 m ℓ /kg/dia de leite materno até a 4a semana de vida como o mínimo necessário para reduzir as taxas de sepse nesse grupo. Também mostrou-se que os sintomas respiratórios altos são reduzidos nos recém-nascidos de baixo peso ao nascer até 7 meses de idade corrigida quando eles continuam a receber leite humano após a alta da UTI neonatal e também diminui a ocorrência de nova internação no primeiro ano de vida (73). Embora não seja significativa, parece haver uma tendência similar para a otite média, bronquiolite e gastrenterite. São necessários mais estudos com coortes maiores para confirmar esses dados. Já não há qualquer dúvida de que, ao fornecer leite humano, fazemos uma diferença na incidência e impacto de graves morbidades potenciais até mesmo no menor de nossos pacientes de uma maneira dose-resposta. Se este for o caso, com toda a morbidade em potencial que nossos pacientes enfrentam, e os custos econômicos e emocionais para as famílias e a sociedade, é imperativo que tornemos o leite humano o padrão para a nutrição na terapia intensiva neonatal.

Vantagens para o neurodesenvolvimento Demonstrou-se melhora do desenvolvimento cognitivo em recém-nascidos prematuros que recebem leite humano. Em 1988, Morley e colaboradores mostraram uma vantagem cognitiva de oito pontos através das Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil em 771 lactentes com peso ao nascer inferior a 1.850 g (74). Após controle para fatores demográficos e perinatais, uma vantagem de 4,3 pontos permaneceu. Quando essa coorte foi acompanhada até 7,5 a 8 anos de idade, os lactentes que haviam recebido leite humano por tubo (em vez de amamentação) continuaram a ter uma vantagem de 8,3 pontos no QI (mais de metade de um desvio padrão) mesmo depois de ajustes (75). Eles também demonstraram uma relação de dose-resposta entre a proporção de leite humano na dieta e o QI subsequente. Foi realizada uma metanálise dos estudos controlados que observavam a questão do leite humano e desenvolvimento cognitivo, que demonstrou um escore 3,16 pontos mais altos para o desenvolvimento cognitivo nos recém-nascidos alimentados com leite humano em comparação com fórmula após ajuste para fatores covariantes relevantes. (76). Esta diferença foi observada já aos 6 meses e persistiu até 15 anos de idade, a última medição fidedigna. Uma duração mais longa do aleitamento materno foi acompanhada de maiores diferenças no desenvolvimento cognitivo (resposta relacionada com a dose). Enquanto os recém-nascidos de peso normal mostraram uma diferença de 2,66 pontos nos escores do QI entre os grupos

alimentados com leite humano e com fórmula, uma diferença de 5,18 pontos foi demonstrada em recém-nascidos de baixo peso. Os resultados dessa metanálise sugerem que não apenas o leite humano contribui para o neurodesenvolvimento ideal, como também o efeito é ainda mais marcante em recém-nascidos de baixo peso com risco mais alto. Vohr et al. (77,78) acompanharam uma coorte de 1.035 recém-nascidos com menos de 800 g ao nascer, inscritos em um ensaio clínico sobre glutamina da National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network aos 18 e 30 meses de idade corrigida. Análises multivariadas, ajustadas para fatores de confusão, confirmaram uma associação independente significativa do leite humano em todos os quatro desfechos primários: a média do Índice de desenvolvimento mental de Bayley, Índice de desenvolvimento psicomotor, Escala de classificação do comportamento e incidência de reinternação hospitalar. Em 18 meses, para cada acréscimo de 10 mℓ/kg/dia no leite humano ingerido, o Índice de desenvolvimento mental aumentou em 0,53 ponto, o Índice de desenvolvimento psicomotor aumentou em 0,63 ponto, o escore do percentil da Escala de classificação do comportamento aumentou em 0,82 ponto, e a probabilidade de reinternação hospitalar diminuiu 6%. Em um esforço para identificar um efeito limiar do leite humano, a média do volume de leite humano por quilograma por dia durante a internação foi calculada e recém-nascidos no grupo de leite humano foram divididos em quintis de leite humano ingerido, ajustados para fatores de confusão. Como cada 10 m ℓ /kg/dia de leite humano contribuíram em 0,53 ponto para o Índice de Desenvolvimento mental de Bayley, os autores sugerem que o impacto da ingestão de leite humano durante a internação para lactentes no quintil mais elevado (110 mℓ/kg/dia) do Índice de Desenvolvimento mental de Bayley seria 10 × 0,53 ou 5,3 pontos. Eles postulam que um aumento de 5 pontos do QI nesta população (um terço de um desvio padrão) poderia ser significativamente suficiente para impactar a necessidade de serviços de intervenção precoce e educação especial (77). Em trinta meses de idade corrigida, os benefícios permaneceram. Para cada acréscimo de 10 m ℓ /kg/dia no leite humano, o Índice de desenvolvimento mental aumentou em 0,59 ponto, o Índice de desenvolvimento psicomotor em 0,56 ponto, o escore do percentil comportamental total em 0,99 ponto, e o risco de reinternação entre a alta e os 30 meses diminuiu 5% (78). Um fator proposto como responsável por pelo menos parte das vantagens do leite humano para o neurodesenvolvimento é a presença de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa, que até recentemente não existiam nas fórmulas (veja revisão mais aprofundada no Capítulo 20). O ácido docosaexaenoico (DHA) normalmente representa mais de um terço dos ácidos graxos totais da substância cinzenta cerebral e da retina ocular (79). A maior parte do acúmulo pré-natal do DHA nesses tecidos ocorre no terceiro trimestre – assim, por definição, os recém-nascidos prematuros são deficientes em comparação com recém-nascidos a termo. Estudos em animais mostraram que a deficiência de DHA nos tecidos neurais durante o desenvolvimento acarreta alterações comportamentais e retinianas. Outros exemplos dos efeitos do leite humano sobre a maturação neurológica também foram observados. Mostrou-se que os recém-nascidos prematuros que recebem leite humano apresentam maturação mais rápida do tronco encefálico do que os alimentados com fórmula (80). A acuidade visual e a ocorrência de retinopatia da prematuridade (RP) também foram estudadas. Diversos estudos foram realizados antes do acréscimo rotineiro dos ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa às fórmulas para recém-nascidos pré-termo. Em um deles, observou-se melhora da função da retina em recém-nascidos de MBP com suficiência de ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa alimentados com leite humano ou fórmula suplementada com LCPUFA em comparação com o grupo que recebeu fórmula não suplementada (81). Observaram-se potenciais evocados e acuidade visual melhores em recém-nascidos pré-termo e a termo na idade pós-concepção de 57 semanas naqueles alimentados com leite humano versus fórmula (82). Ademais, outro estudo interessante selecionou recém-nascidos a termo sadios que foram amamentados até 4 ou 6 meses e então desmamados e alocados aleatoriamente para receber fórmulas comerciais com ou sem suplementos de DHA e ácido araquidônico (AA). Com 1 ano de idade, o nível de DHA medido nos eritrócitos estava reduzido em 50% em relação ao nível no desmame no grupo não suplementado, enquanto houve aumento de 24% no grupo suplementado (83). As conclusões extraídas deste estudo foram que o período crítico durante o qual a suplementação alimentar de DHA e AA pode contribuir para otimizar o desenvolvimento visual em recém-nascidos a termo estende-se ao primeiro ano de vida. Isso apoia a recomendação da AAP de que o aleitamento materno deve continuar ao longo do primeiro ano de vida (1), e requer consideração sobre o período de tempo em que a amamentação deve ser incentivada e apoiada para os recém-nascidos prematuros. A incidência de RP em relação à alimentação por leite humano tem sido investigada. Uma análise secundária dos dados coletados durante dois ensaios controlados e randomizados (ECRs) multicêntricos na Itália revelou que a incidência de RP (em qualquer fase) foi significativamente menor em lactentes alimentados com leite materno em relação aos alimentados com fórmula; a mesma diferença de incidência foi observada para RP limiar (84). Outro estudo recente que observa os desfechos a curto prazo em recém-nascidos pré-termo detectou taxas inferiores de RP em um subgrupo de lactentes amamentados com IG de 24 a 28 semanas; a diferença não atingiu significância estatística usando a análise univariada (p = 0,06). No entanto, ao usar a análise multivariada, a incidência de RP estágio III entre este subgrupo foi significativamente menor (p = 0,022) (85). A etiologia de RP é claramente complicada e não é baseada simplesmente na natureza da alimentação enteral fornecida. Os componentes no leite humano que possuem efeitos protetores, sejam eles os ácidos graxos poli-insaturados de cadeia longa ou fatores bioativos, exigem um estudo mais aprofundado.

Vantagens siológicas

O aleitamento materno é amplamente considerado mais estressante do que a alimentação com mamadeira para recém-nascidos prematuros, uma suposição que continua a levar muitas UTIs à introdução das mamadeiras nas primeiras refeições orais e ao adiamento das tentativas de amamentação até que os recém-nascidos “se mostrem capazes com a mamadeira”. Com frequência, também há preocupações com a capacidade de recém-nascidos prematuros pequenos manterem a temperatura durante a amamentação, levando a “regras” de restringir o início do aleitamento materno até que um determinado peso corporal seja alcançado. Ademais, há a crença difundida de que o mecanismo de “sucção-deglutição-respiração” não está maduro até aproximadamente 34 semanas de gestação. O temor de que recém-nascidos prematuros possam engasgar, dessaturar e aspirar gerou mais “regras” de não iniciar a alimentação oral, incluindo a amamentação, até a idade gestacional corrigida de pelo menos 34 semanas. É importante ressaltar que não há evidências científicas para fundamentar qualquer uma dessas afirmações. Ao contrário, o inverso é válido, como iremos discutir. Também é importante compreender que essas normas, além de infundadas cientificamente, também são nocivas pois (a) impedem prematuros e suas mães de terem experiências de amamentação no início; (b) permitem que recém-nascidos cujas mães desejam amamentar aprendam a sugar uma mamadeira, o que muitas vezes dificulta a troca pelo aleitamento materno e (c) introduz o aleitamento materno tão tarde na internação hospitalar que, além de lutar para superar o que eles aprenderam com um bico artificial, a mãe e o recém-nascido frequentemente recebem alta antes que tenham tido tempo para aprender juntos e desenvolver a confiança e habilidades necessárias para o aleitamento materno bem-sucedido, principalmente com a ajuda que podem receber da equipe de lactação da UTI neonatal. É importante repetir nosso ditado médico nesta circunstância: Primum non nocere. Existem dados que nos permitem estabelecer normas de aleitamento materno que são fisiológicas, seguras e favoráveis ao aleitamento. Desde a década de 1980, Meier publicou dados acerca da estabilidade fisiológica da amamentação em comparação com a mamadeira. Ela demonstrou que em recém-nascidos abaixo de 1.500 g no momento da primeira mamada, mecanismos de sucção diferentes eram empregados para a mama e a mamadeira, com melhor coordenação da sucção-deglutição-respiração durante a amamentação, sobretudo nos recém-nascidos menos maduros e menores. Concomitantemente, os padrões de pressão de oxigênio transcutânea (PO2 tc) registrados são nitidamente distintos para os dois métodos de alimentação. Os padrões de PO2 tc sugerem menos interrupção da ventilação durante a amamentação do que durante a alimentação com mamadeira, com maiores quedas da PO2 tc registradas ao longo de uma sessão de alimentação com mamadeira. Além disso, os recém-nascidos ficam significativamente mais quentes durante a amamentação (86-88). Estudos semelhantes realizados por Bier e colaboradores em recém-nascidos de MBP (89) e depois de extremamente baixo peso (EBP) (90) mostraram que eles toleraram iniciar a amamentação e a mamadeira na mesma idade pós-natal (IPN), tiveram menor probabilidade de sofrer dessaturações de oxigênio abaixo de 90% durante a amamentação; e apresentaram ingestão menor durante a amamentação. Ingestões inferiores foram observadas em uma série de estudos. Postula-se que isso ocorra devido a vários fatores: melhor controle de sucção-deglutiçãorespiração durante a amamentação do que durante a mamadeira, em que o bico artificial libera fluido independentemente de o recém-nascido estar pronto para aceitar um bolo alimentar ou não, possíveis volumes mais baixos de leite em algumas das mães amamentando e sucção mais fraca em alguns dos lactentes, resultando em menos leite liberado com a amamentação. Estes todos podem ser fatores no estado fisiológico relativamente mais seguro quando se opta pela amamentação em vez da mamadeira. Considerando que não há dados que apoiem a segurança de utilizar alimentação com bicos artificiais nas primeiras refeições, mas que existem dados mostrando que durante o aleitamento materno os prematuros são mais estáveis fisiologicamente, parece razoável, seguro e cientificamente apropriado, no entanto, para as mães, colocarem seus recém-nascidos aninhados em suas mamas e começar os primeiros passos rumo ao aleitamento materno, quando estiverem fisiologicamente prontos, e não há fundamento para utilizar a mamadeira nas primeiras refeições se a mãe deseja amamentar.

DESAFIOS À OFERTA DE LEITE HUMANO Decisão de extrair o leite humano e amamentar A extração do leite humano e o subsequente fornecimento do mesmo para um recém-nascido prematuro foram descritos como uma contribuição para a assistência do recém-nascido que apenas a mãe pode realizar. Esta é uma oportunidade tangível para essas mães, em uma situação em que de outro modo se sentiriam impotentes. Ademais, esta escolha alimentar é considerada o único aspecto dos cuidados naturais que a mãe não é privada de fazer quando ela dá à luz um bebê enfermo ou prematuro. No passado, a decisão de oferecer leite humano ordenhado para o recém-nascido prematuro ou enfermo era tida como uma questão de escolha dos pais, e os profissionais teriam a responsabilidade limitada a implementar a decisão deles. Com as evidências crescentes e irrefutáveis de que o leite humano apoia a saúde o desenvolvimento e a nutrição de recém-nascidos enfermos e prematuros, os profissionais de saúde da UTIN devem incentivar ativamente as mães a iniciarem a lactação e oferecerem leite a seus recém-nascidos, ainda que elas não planejem manter o aleitamento. As decisões dos pais acerca da alimentação do recém-nascido devem ser baseadas em escolhas informadas. Enfatizar a importância do leite humano para a saúde do recém-nascido/lactente ajuda a mãe e seu acompanhante a tomarem decisões informadas sobre o método de alimentação. Os profissionais de saúde devem compartilhar as evidências baseadas em pesquisas sobre a superioridade do leite humano e o valor crítico desta intervenção para o recém-nascido enfermo ou prematuro. As mães devem garantir que serão tomadas todas as medidas possíveis para apoiar a ordenha do colostro e a produção de uma oferta de

leite (consulte a seção “Iniciação e manutenção da lactação com bomba” a seguir). De maneira ideal, o leite da doadora (ver “Uso de leite humano de doadora” a seguir) está disponível na UTI neonatal para iniciar a alimentação se o leite da mãe ainda não estiver disponível ou para suplementar posteriormente o leite da mãe conforme aumenta a demanda. Também é importante comunicar os benefícios maternos da lactação para as mães, tanto em termos da sua capacidade imediata de participar ativamente da assistência ao filho, por mais enfermo que ele esteja, quanto em termos dos benefícios à sua própria saúde (1-5). Idealmente, essas informações devem ser discutidas com a família tão logo o nascimento prematuro do recém-nascido e/ou sua internação na UTI neonatal se torne uma possibilidade. Algumas vezes, o tempo permitirá uma consulta pré-natal; em outras, esta discussão ocorre na unidade de trabalho de parto e parto, com o parto iminente. Com a compreensão de que essas opções nem sempre são exequíveis, a discussão deve ocorrer tão logo possível após o nascimento, de modo que a ordenha do leite possa ser iniciada e o colostro extraído no momento em que os hormônios que controlam a lactação são ideais. Até mesmo mulheres que afirmaram antes do parto que desejavam alimentar seus filhos com fórmula frequentemente tornam-se mais dispostas a realizar a extração do leite a fim de obter colostro, quando elas compreendem as vantagens que ele oferece. Informações por escrito devem reforçar que o leite humano inicial é considerado um “remédio” capaz de prevenir contra infecção e de ajudar a amadurecer o sistema digestório nessa população vulnerável. Embora a equipe de saúde possa se preocupar por esta abordagem ser coercitiva ou por deixar as mães com sentimento de culpa acerca dos planos alimentares iniciais, as mulheres que são orientadas a escolher uma opção informada de fornecer leite humano aos seus filhos demonstram gratidão pelas informações que as ajudaram a apoiar a saúde deles. Mães que não receberam estas informações iniciais relataram posteriormente sentirem-se indignadas com o fato de não terem recebido as informações necessárias para tomar uma decisão acertada. É importante que as famílias compreendam que a decisão de iniciar a extração do leite não as obriga à amamentação; elas podem optar por parar a qualquer momento. Essas informações empoderam as mulheres, que, por terem um filho que precisa de terapia intensiva, sentem a perda do controle materno normal. As pesquisas demonstraram que os programas estruturados de orientação e apoio na UTIN aumentam efetivamente as taxas de iniciação da lactação, muitas vezes em mães que pretendiam adotar a alimentação com fórmula (91). É crucial que sejam dadas mensagens consistentes. Uma revisão observou os tipos de suporte exigidos pelas mães que fornecem seu leite para os recém-nascidos/lactentes na UTI neonatal. Os resultados revelaram que o suporte emocional e prático para mães da UTI neonatal diferem dos previstos para outras mães amamentando. Mães de recém-nascidos na UTI neonatal precisam de apoio emocional contínuo dos profissionais de saúde, que também precisam monitorar a produção de leite delas e fornecer estímulo com informações que antecipem os desafios da amamentação, especialmente quando a mãe está bombeando durante um período prolongado de tempo enquanto seu filho está internado (92). De acordo com as perspectivas dos pais, a oferta de leite bemsucedida na UTI neonatal depende do conhecimento coerente e acurado de técnicas e benefícios, reforço da motivação das mães e o alinhamento das rotinas da UTI neonatal com as necessidades dos pais. Os genitores percebem a sua própria experiência atual de oferta de leite e do relacionamento genitor-profissional como útil ou inútil, dependendo das circunstâncias (93). Os desfechos positivos do aleitamento materno de programas da UTI neonatal que se concentram no apoio consistente às famílias das lactantes esclarecem o papel crucial dos profissionais de saúde na divulgação da ciência do leite humano para as mães, de modo que elas possam tomar decisões informadas sobre a alimentação infantil.

Iniciação e manutenção da lactação com bomba As mulheres que fornecem leite e depois amamentam seus filhos prematuros promovem inicialmente sua oferta de leite por meio de técnicas manuais ou mecânicas de expressão do leite. Essas técnicas são subótimas quando comparadas com o aleitamento na estimulação e manutenção de uma oferta de leite plena. Em consequência, a redução da produção de leite é uma limitação bem documentada do aleitamento materno prolongado na díade mãe-prematuro. A compreensão da fisiologia da lactogênese e dos efeitos de diversas bombas e estilos de bombeamento na produção de leite é crucial para compreender esta questão e ajudar as mães a estabelecerem e manterem volumes adequados de leite. A transição da gravidez para a lactação denomina-se lactogênese. A primeira metade da gestação caracteriza-se por crescimento e proliferação do sistema ductal mamário; durante a segunda metade, a atividade secretora aumenta e os alvéolos tornam-se distendidos pelo acúmulo de colostro (40). A capacidade da glândula mamária de secretar leite após aproximadamente 16 semanas de gestação é chamada de lactogênese I. O início da secreção copiosa de leite 2 a 8 dias após o nascimento denomina-se lactogênese II. Desencadeada pela rápida queda dos níveis séricos de progesterona após a expulsão da placenta, a lactogênese II resulta em elevação rápida dos volumes de leite entre 36 e 96 horas após o parto. A lactação contínua depende da interação delicada de hormônios e da estimulação e esvaziamento efetivos das mamas. A interferência nesses processos pode retardar e/ou suprimir a produção de leite (40). A prolactina e a ocitocina são os hormônios predominantes da lactação (Figura 21.4). A prolactina, o hormônio da produção de leite, é essencial à iniciação e à manutenção da oferta de leite. Como os níveis de progesterona e estrogênio caem abruptamente após o nascimento, a adeno-hipófise deixa de ser inibida por esses hormônios e libera de modo pulsátil prolactina em resposta à sucção na mama. A amamentação frequente no início da lactação estimula o desenvolvimento de receptores da prolactina nas glândulas mamárias e resulta em aumento mais rápido da síntese de leite (40). O número de receptores da prolactina aumenta no início do aleitamento materno e depois permanece constante (94,95). Portanto, a estimulação precoce das mamas durante este período crítico é um preditor da produção subsequente de leite. A ocitocina é o hormônio responsável pela

remoção do leite da mama. Excretada pela neuro-hipófise em resposta à sucção, induz a contração das células mioepiteliais em volta dos alvéolos e a ejeção de leite dos ductos, onde está disponível para o recém-nascido. A secreção de ocitocina é afetada negativamente por estresse e dor. Portanto, o parto de um recém-nascido prematuro (muitas vezes por cesariana) e os estressores subsequentes associados a este evento podem interferir no reflexo de ejeção do leite ou “descida” do leite da mama e, por fim, interferem na produção de leite. Após os primeiros dias de puerpério, a lactação muda de controle endócrino (impelido por hormônios) para o controle autócrino (impelido pela remoção do leite). A galactopoese (a manutenção da produção láctea) é impulsionada pela qualidade e pela quantidade da remoção de leite. Enquanto o leite for removido das mamas, as células alveolares continuam a produzi-lo. Este fenômeno de oferta-demanda regula a produção de leite para acompanhar a ingestão pelo recém-nascido (40). O nascimento de um prematuro pode influenciar negativamente a produção de leite. Se a mãe tiver dado à luz muito prematuramente, o desenvolvimento mamário pode ser deficiente porque ela não recebeu todo o aporte de hormônios relacionados com a gestação para preparar as mamas para a lactação (96). Além disso, o contato íntimo com o recém-nascido que a maioria das mães tem após o parto a termo é, geralmente, limitado ou inexistente após o parto prematuro. Em consequência, o estímulo neuro-hormonal dos hormônios lactogênicos é prejudicado. Uma barreira adicional à extração ótima do leite materno é o fato de que a ansiedade, a fadiga e o estresse emocional, todos poderosos inibidores da lactação, existem no dia a dia de quase todas as mães de prematuros (97). Desse modo, para as mães de recém-nascidos prematuros, as preocupações relacionadas com a produção de leite e transferência adequada de leite para o recém-nascido são motivos primários para a suspensão da amamentação/ordenha ou introdução de suplementos. A estimulação precoce, frequente e ideal da oferta de leite materno, com esvaziamento das mamas por meio de uma bomba ou ordenha manual, precisa substituir, e se repetir o máximo possível, o processo natural de aleitamento materno para garantir produção de leite adequada e duração da amamentação nessa população.

Figura 21.4 Liberação hormonal com sucção e efeitos na produção e ejeção de leite. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

As pesquisas atuais assinalaram três fatores que estão associados independentemente à otimização da produção de leite em mães que estão extraindo leite para um recém-nascido pré-termo. Após controle para a idade, raça, estado civil e escolaridade da mãe, os fatores associados significativamente à oferta contínua de leite e amamentação a termo incluem a iniciação da ordenha das mamas antes de 6 horas após o parto (intervalo de tempo que foi relatado nos estudos), bombeamento mais de 6 vezes/dia e contato pele a pele com o recém-nascido (26,98,99). Um fator adicional que otimiza a produção contínua de leite é a extração de leite durante um período suficiente para esvaziar as mamas totalmente (99). O grau de esvaziamento mamário é um forte estímulo para a síntese de leite, pode ser ainda mais importante do que a frequência de bombeamento e difere de mulher para mulher. Recentemente, Jane Morton em Stanford demonstrou a eficácia clínica na população de prematuros de iniciar a ordenha manual nos primeiros 3 dias e utilizando as mãos, no qual as mães usam o massageamento das mamas, compressão, esterilização e, se necessário, ordenha manual durante o bombeamento mecânico quando começar a produção abundante de leite. Ela demonstrou que o estímulo da ordenha manual com o bombeamento mecânico nos primeiros 3 dias está associado com maiores volumes de leite nas 2a e 3a semanas (100). E, além disso, demonstrou que o teor de gordura do leite (62,5 g/ ℓ ) dessas mulheres estava

próximo ao dobro dos padrões relatados (25 a 45 g/ ℓ ), e o valor calórico médio do leite de 892,7 kcal/ ℓ (26,4 kcal/oz), significativamente acima do que geralmente é obtido (101). Vídeos educativos de passo a passo estão disponíveis no site de Stanford demonstrando essas técnicas: http://newborns.stanford.edu/Breastfeeding/HandExpression.html http://newborns.stanford.edu/Breastfeeding/MaxProduction.html Testamos a hipótese de que o aumento de volume estava relacionado à ordenha manual na primeira semana, randomizando mães de recém-nascidos com menos de 1.500 g para ordenha manual ou bomba elétrica hospitalar durante os primeiros 7 dias e, a seguir, permitindo que utilizem o método preferido em cada sessão de ordenha ao longo de 28 dias. Não foi possível demonstrar uma correlação entre o método durante a primeira semana e os volumes em 28 dias (102). O aconselhamento clínico deve incluir o bombeamento precoce (< 6 horas após o parto, com algumas sugestões recentes de que o ideal é na primeira hora após o parto), frequente (8 a 12 vezes em 24 horas) e eficaz para atingir volumes de leite entre 800 e 1.000 m ℓ /dia 2 semanas após o parto (Quadro 21.5). Esse excesso relativo de oferta de leite constitui uma reserva para o caso de diminuição da produção de leite mais tarde na lactação. As mães que iniciam a ordenha de leite a longo prazo necessitam de uma bomba elétrica hospitalar. O desafio clínico é garantir que essas bombas estejam disponíveis sem atraso. Durante a internação, as bombas devem ser disponibilizadas imediatamente no trabalho de parto e parto e na unidade de pós-parto até a alta. Deve haver bombas disponíveis em toda a UTI neonatal (o ideal é uma para cada leito) (Figura 21.5). Antes da alta para casa, uma bomba elétrica hospitalar deve estar disponível para a mãe em casa. Com o advento do Affordable Care Act nos EUA, as bombas tira-leite são um benefício coberto durante o primeiro ano de vida da criança. As “bombas hospitalares duplas extratoras” são cobertas para locação apenas conforme clinicamente necessário, como para apoiar o início da lactação para mães e recém-nascidos, separados devido a enfermidades, com uma prescrição fornecida. Elas são disponibilizadas por fornecedores de equipamentos médicos duráveis, um fornecedor de suporte à lactação aprovado, um fabricante de bombas ou seu representante, um provedor interno da rede, incluindo algumas UTIs neonatais, que são muito convenientes para as famílias. O United States Breastfeeding Committee em colaboração com o National Breastfeeding Center escreveu um documento para as empresas de seguros sobre esta cobertura, o que é muito útil para os fornecedores bem como para navegar nesse sistema (103). Quando falamos de ordenha de leite, é importante ressaltar que todas as mães que estão amamentando, sejam recém-nascidos a termo saudáveis ou aqueles internados na UTI neonatal, devem aprender a técnica de ordenha manual (Figura 21.6). É útil em caso de emergência quando a mãe está separada fisicamente do recém-nascido e não tem acesso a uma bomba elétrica, suas mamas estão ingurgitadas e é necessário ordenhar um pouco de leite para aplicar no mamilo e na aréola e formar o “bico” para facilitar o aleitamento (Figura 21.7), quando ocorre queda de energia e a mãe depende da bomba para extrair leite ou pode ser usada em vez de uma bomba elétrica (comum para mães de UTI neonatal nos países em desenvolvimento sem energia elétrica). QUADRO 21.5 Esquema ideal de expressão inicial de leite. Lactogênese I – estabelecimento da oferta inicial de leite •

Começar a expressão de leite tão logo possível após o nascimento (idealmente, dentro de 6 h)

•

Ensinar a mãe a ordenhar manualmente e utilizar para ajudar a remover o colostro

•

Ordenhar frequentemente (não < 8 vezes em 24 h, até 12 vezes)

•

Ordenhar pelo menos uma vez à noite (entre 1 h e 4 h)

•

Ao utilizar uma bomba mecânica, utilize bomba elétrica de tamanho grande (hospitalar) com a capacidade de bombear as duas mamas ao mesmo tempo

•

Aumentar a sucção da bomba até que o leite ua e o conforto seja mantido

•

Segurar o bebê pele a pele antes de bombear e durante, se possível

•

Massagear a mama antes e durante a extração (coleta) do leite

•

Ordenhar durante 10 a 15 min e/ou até que o uxo de leite cesse

•

Maximizar o repouso e minorar o estresse tanto quanto possível

Lactogênese II – produção abundante de leite: manutenção da oferta de leite •

Continuar com o esquema acima

•

Utilizar bomba elétrica de tamanho grande (hospitalar) com a capacidade de bombear as duas mamas ao mesmo tempo e usar as mãos para ajudar (ver texto) (101,102)

•

Para garantir que as mamas sejam esvaziadas, não bombear durante um período de tempo especí co, mas até que o uxo de leite cesse, durante 2 a 3 min

Oferta de leite humano A despeito dos seus melhores esforços, as mães de prematuros podem não ter leite, apresentar baixos volumes de leite persistentes ou uma produção de leite decrescente. Médicos descreveram um fenômeno frequente de oferta de leite decrescente durante o segundo mês de bombeamento, o qual é muito comumente visto pela autora deste capítulo. Como a bomba não simula o contato físico, a intimidade e o estímulo de um recém-nascido durante a amamentação, uma estimulação hormonal subótima pode exercer um papel na redução da oferta de leite. Sabe-se pouco sobre a resposta fisiológica de produção de leite à extração mecânica de leite. Recentemente, foram realizados trabalhos de investigação da fisiologia da sucção e da tradução dessas informações em mudanças na tecnologia das bombas tira-leite, especialmente pelo laboratório Hartmann na Austrália, onde essas bombas são geralmente usadas na UTI neonatal. As estratégias para tratar os baixos volumes de leite em mães de recém-nascidos na UTI neonatal concentram-se na promoção farmacológica e não farmacológica da secreção de prolactina.

Figura 21.5 Mãe de UTI neonatal extraindo leite de suas mamas com as mãos livres para mexer em seu celular (na beira do leito ou pode assistir a um vídeo de seu bebê para ajudar o leite a descer). A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

O contato pele a pele é um método não farmacológico efetivo de aumentar a produção de leite materno (Figuras 21.8 a 21.13). Esse contato íntimo, em que o lactente é colocado com apenas uma fralda sobre o tórax nu da mãe e é coberto com uma manta leve, estimula a liberação de hormônios da lactação e influi positivamente na oferta de leite materno (104-106). As mães que se dedicam ao contato pele a pele frequentemente descrevem sensações de ejeção de leite e relatam a extração de volumes maiores imediatamente após segurarem seus recém-nascidos/lactentes pele a pele. Hurst et al. (104) relataram que as mulheres que seguraram seus filhos no contato pele a pele durante 30 minutos por dia tiveram volumes de leite significativamente maiores no início (2 semanas) e mais tarde (4 semanas) no período pós-parto. As mães que praticam o contato pele a pele com recémnascidos prematuros comprovadamente amamentaram por um tempo significativamente maior (5,08 meses versus 2,05 meses) e

mais aleitamento exclusivo na alta, 1,5, 3 e 6 meses (106). O método canguru na sua definição acurada é muito mais do que o contato pele a pele intermitente. Os recém-nascidos são realmente cuidados no tórax de suas mães (ou de outra pessoa quando a mãe precisar de uma pausa, como o pai, um irmão ou um avô) 24 horas por dia, incluindo recém-nascidos intubados e com cateteres. Praticamente todos os cuidados ocorrem sobre o tórax da mãe. Além das vantagens para a amamentação e fisiologia estável, estamos apenas começando a aprender sobre os benefícios neurodesenvolvimentais.

Figura 21.6 Ordenha manual de leite materno. A. Orientar a mãe para massagear as próprias mamas em um movimento circular antes de iniciar a ordenha (semelhante ao autoexame das mamas). Em seguida, coloque a mão dela na própria mama, formando um C a aproximadamente 2,5 cm da aréola. B. Peça que a mãe comprima essa mão em direção à parede torácica, apertando a mama entre os dedos e relaxando. Pode demorar vários ciclos de pressão, compressão e relaxamento até que o leite comece a fluir. De Pillitteri A. Maternal and child nursing, 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2003.

Figura 21.7 A. Imagem de mamas ingurgitadas. Observe a tumefação e a inflamação das mamas. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.) B. O ingurgitamento mamário pode comprometer a amamentação. B1. Ao sugar em uma mama normal, os lábios do recém-nascido comprimem a aréola e se encaixam perfeitamente nos lados do mamilo. O recém-nascido/lactente também tem espaço

suficiente para respirar. B2. Quando a mama está ingurgitada, contudo, o recém-nascido/lactente tem dificuldade de segurar o mamilo e a capacidade de respirar é comprometida. De Pillitteri A. Maternal and child nursing, 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010.

Figura 21.8 Transferência de um recém-nascido de MBP em CPAP para cuidado pele a pele com a mãe. A fotografia é cortesia da Dra. Carmen Rosa Pallás, Hospital Universitario, 12 de outubro, Madri, Espanha.

Figura 21.9 Mãe e recém-nascido de 600 gramas e 23 semanas envolvidos nos cuidados pele a pele. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

Também se demonstrou que a massagem mamária aumenta o volume de leite extraído. É realizada de maneira semelhante ao autoexame da mama. Usando a face palmar dos três dedos médios, a mãe começa próximo à parede torácica e massageia lentamente em movimentos circulares, seguindo em direção à aréola. As mães devem ser instruídas a palparem cada mama após a expressão e depois massagearem as áreas mais firmes para promover o esvaziamento total das mamas. É semelhante à técnica usada na bomba de mão (anteriormente) (100,101). A observação clínica contínua dos volumes de leite ordenhados garante intervenções oportunas para prevenir a produção láctea inadequada. Como a maioria dos recém-nascidos prematuros requer no mínimo 500 m ℓ /dia à alta, a intervenção para aumentar os volumes de leite deve ser iniciada quando os volumes de leite caem abaixo deste nível. As intervenções não farmacológicas para elevar o volume de leite incluem aumento da frequência de bombeamento e reinício e/ou aumento do bombeamento noturno, bombeamento à beira do leito do recém-nascido ou enquanto a mãe segura uma foto ou peça da roupa de cama ou vestuário do recém-nascido/lactente; assistir ou escutar um vídeo em um dispositivo portátil do recém-nascido/lactente durante o aleitamento (Figura 21.5); como alternativa, ordenha em ambiente tranquilo e sem estresse; e cobertura dos frascos de

coleta de leite com um cobertor ou toalha durante a extração do leite para evitar que a mãe se estresse ao se concentrar no volume de leite produzido. Devem-se considerar medidas farmacológicas quando as estratégias alternativas para aumentar o volume de leite foram empregadas sem sucesso durante 5 a 7 dias, a oferta de leite não está plenamente estabelecida a despeito da estimulação ideal das mamas e/ou a oferta de leite diminuiu significativamente (em 50% ou para < 500 mℓ/dia) após iniciação ideal. Os promotores farmacológicos da prolactina são uma estratégia usada para ajudar a aumentar a oferta de leite (107). Galactagogos são medicamentos ou outras substâncias as quais se acredita que ajudem no início ou na manutenção de produção de leite materno. Como a baixa oferta de leite é um dos motivos mais comuns para o abandono da amamentação, tanto as mães como os médicos têm buscado ajuda para este problema. Indicações comuns de galactagogos são: amamentação adotiva, relactação e melhora da oferta diminuída de leite. Antes de se utilizar qualquer medicação para aumentar a oferta, deve-se direcionar a atenção para melhora da oferta por meio de uma avaliação da frequência e o rigor da remoção de leite. A mãe deve receber informações sobre qualquer medicação e ser acompanhada pelo médico que a prescreveu. A utilização a curto prazo dessas medicações pode ter sido estudada, mas seu uso a longo prazo, não. Têm-se usado os inibidores da dopamina como a metoclopramida e domperidona para induzir a lactação em situações clínicas, com resultados variáveis (108,109). Ambos aumentam os níveis circulantes de prolactina e, com a estimulação mamária associada, supostamente aumentam os receptores de prolactina e a produção subsequente de leite. Em consequência, esses medicamentos são mais eficazes no período pós-parto inicial quando o tecido mamário é sensível à formação dos receptores de prolactina. Como a domperidona não atravessa a barreira hematencefálica, ela não apresenta efeitos colaterais no sistema nervoso central materno que a metoclopramida normalmente apresenta (p.ex., irritabilidade, depressão). Os fabricantes dessas substâncias não endossam seu emprego como galactagogos, portanto elas são usadas sem aprovação oficial para esta finalidade (Quadro 21.6). A metoclopramida é barata e prontamente disponível; embora a domperidona esteja disponível para venda livre em muitos países, não é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) nos EUA e assim só está disponível em farmácias de manipulação e é bastante cara. Há preocupações de que a domperidona aumente a ocorrência de síndrome de QT longo, arritmias e morte súbita cardíaca em populações que fazem uso deste fármaco para suas indicações como um medicamento gastrintestinal estatisticamente nas mesmas doses usadas para os efeitos dos galactogogos (109). Aconselha-se atenção e, no mínimo, discutir com a mãe sobre qualquer histórico de doença cardíaca com a consideração de um ECG antes de iniciar o fármaco. Quando outras estratégias para aumentar a oferta de leite foram implementadas sem êxito, podem-se considerar alternativas farmacológicas para otimizar a produção de leite e apoiar o aleitamento materno contínuo (107).

Figura 21.10 Mãe e recém-nascido de 24 semanas durante o primeiro contato pele a pele com 4 dias de vida. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

Figura 21.11 Mãe e recém-nascido durante o cuidado pele a pele. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

Figura 21.12 Mãe e seus gêmeos de 24 semanas, agora 4 semanas mais velhos, ainda no CPAP, durante o cuidado pele a pele. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

Figura 21.13 Mãe segurando gêmeos pele a pele juntos pela primeira vez. A. Segurando os gêmeos dentro de sua camisa elástica, conveniente para pele a pele. B. Irmão espontaneamente pegou a mão de sua irmã. As fotografias são de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

USO DO LEITE MATERNO EM TERAPIA INTENSIVA NEONATAL As diretrizes para a coleta e o armazenamento do leite humano garantem a qualidade ideal do leite humano que é coletado e fornecido a recém-nascidos prematuros e enfermos. O armazenamento e a manipulação do leite são um pouco diferentes para o recém-nascido a termo sadio em comparação com o recém-nascido enfermo/prematuro/hospitalizado (110). A técnica de coleta, o recipiente de coleta e as condições de armazenamento exercem um papel na preservação dos componentes únicos do leite humano e na redução da colonização bacteriana. Mesmo com técnica meticulosa, o leite materno não é estéril. No entanto, a atenção à lavagem das mãos e a limpeza do equipamento de expressão são importantíssimas para diminuir a colonização por outros patógenos que não a flora do leite humano e cutânea normal. As mães precisam de instruções para garantir que qualquer coisa que entre em contato com o leite ou as mamas seja limpo escrupulosamente antes de cada sessão de bombeamento. Cada mãe deve ter o seu próprio kit pessoal de bombeamento para usar as bombas do hospital. As instruções devem incluir lavar o kit com água fria para remover resíduos de leite, em seguida lavar todas as peças da bomba com água morna e sabão após cada bombeamento. Como alternativa, as peças podem ser lavadas no suporte superior de uma máquina de lavar louças (110). A maioria das UTI neonatais oferece recipientes de plástico duro estéreis para a coleta de leite humano no hospital e no lar. Esses

recipientes protegem a estabilidade dos componentes hidrossolúveis e as imunoglobulinas. Os sacos plásticos de coleta de leite não são recomendados para a coleta de leite para recém-nascidos hospitalizados em virtude da perda de componentes do leite e do risco de extravasamento e contaminação durante o armazenamento e a manipulação. A temperatura em que o leite é armazenado determina a duração do armazenamento. O leite fresco, considerado ideal para bebês prematuros, deve ser usado ou refrigerado dentro de uma hora da expressão. Se a refrigeração não estiver disponível, é aceitável armazenar à temperatura ambiente por até 4 horas (111). Se o recém-nascido não for alimentado imediatamente, o leite expresso fresco pode ser mantido no refrigerador com segurança por 48 horas. Se o leite não for aproveitado dentro desse período, deve-se congelá-lo. O leite que foi enriquecido com aditivos deve ser usado dentro de 24 horas, e jamais deve ser congelado (Quadro 21.7). QUADRO 21.6 Galactagogos: aumento da oferta de leite materno. Medicamentos

Mecanismo de ação

Efeitos colaterais na mãe

Efeitos no lactente

Dose

Metoclopramida

Antagonista da dopamina;

Inquietação, fadiga, cefaleia,

Nenhuma observação

10 mg VO, 3 a 4 vezes/dia.

↑prolactina

depressão, confusão, ansiedade.

Fornecido por 7 a 14 dias em

Reações distônicas agudas

diversos estudos

raras, mas geralmente irreversíveis, fazendo com que a FDA coloque um “aviso de tarja preta” nesse fármaco nos EUA Domperidonaa

Antagonista da dopamina

Xerostomia, cefaleia, cólicas

Nenhuma observação

abdominais, risco de intervalo

10 mg VO 3 vezes/dia durante 2 semanas

QTc prolongado no ECG Hormônio de crescimento b

humano

Estimula o crescimento múltiplo Nenhum observado

Nenhuma observação

e os efeitos anabólicos e

0,2 UI/kg/dia IM ou SC durante 7 dias

anticatabólicos Hormônio liberador de c

tireotropina

Estimula a liberação de

Níveis elevados de TSH e

hormônio tireoestimulante

hipertireoidismo, interage com

(TSH) e prolactina pela adeno-

vários outros hormônios

Nenhuma observação

1 mg 4 vezes diariamente por spray nasal por 10 dias

hipó se Fitoterápicos Feno-grego (Trigonella foenum- Tempero comumente usado; graecum)

Odor de suor e urina, glicemia

Nenhuma observação

1 a 4 “cápsulas” orais (580 a

ingredientes ativos trigonelina, mais baixa, diarreia, alergia

610 mg) 3 a 4 vezes/dia; chá

4-hidroxi-isoleucina e soltolon

cruzada com família

forte, uma xícara 3 vezes/dia

Asteraceae/Compositae

(1/4 colher de sementes

(ambrósia e plantas

mergulhadas em 250 mℓ de

relacionadas), amendoins e

água por 10 min)

família Fabaceae, como grão de soja e ervilhas verdes – possível ana laxia Arruda-caprária (Galega

 

Nenhuma observação

Letargia em 2 recém-nascidos

1 colher de chá de folhas secas em 250 mℓ de água como chá 3

officinalis)

vezes/dia Cardo-mariano (Silybum

 

marianum)

Nenhuma observação

Nenhuma observação

1 colher de chá de sementes trituradas em 250 mℓ de água como chá 3 vezes/dia

a

Não está disponível nos EUA, exceto em farmácias de manipulação. Caro; exige injeção; a utilidade parece ser limitada.

b

c

Caro; o uso prolongado não foi avaliado. Não utilizado comumente. Modi cado a partir de The Academy of Breastfeeding Medicine Clinical Protocol #9 (www.bfmed.org). Todo leite que é usado para alimentação neonatal deve ser armazenado no hospital sob condições controladas. As questões ambientais são um aspecto importante do controle de qualidade. Isto inclui monitoramento das temperaturas do refrigerador/congelador e limpeza e manutenção rotineiras das unidades de armazenamento e áreas de preparação de leite. Todo leite deve ser identificado claramente com o nome do recém-nascido, o número do prontuário médico e a data e hora de coleta e mantido em local que elimine o risco de adulteração (Quadro 21.7). Muitas UTIs neonatais estão agora criando salas de preparação de leite nas quais tanto o leite da própria mãe como o leite da doadora são coletados, armazenados, suplementados e liberados e podem ser mantidos fechados e invioláveis. O leite humano é um fluido nutritivo vivo e um excelente meio de cultivo. A lavagem adequada das mãos durante a preparação e administração previne a contaminação bacteriana em potencial. Não são necessárias precauções universais, embora o uso de luvas no ambiente hospitalar seja uma opção pessoal e é sugerido para profissionais de saúde em situações em que o contato com o leite humano seja frequente, por exemplo, em um banco de leite (112). Padrões rigorosos de controle de qualidade são necessários para reduzir o potencial de erros de administração (Quadro 21.7). Entre eles, estão: um sistema de verificação da identificação por dois enfermeiros e a mais recente introdução de sistemas de digitalização eletrônicos comerciais usando códigos de barra tanto para o leite da própria mãe como para o leite da doadora utilizados pela primeira vez nos bancos de doação de leite.

Uso de leite humano de doadora Nenhum capítulo sobre o uso de leite humano na unidade de terapia intensiva neonatal está completo sem uma discussão sobre o leite humano de doadora e suas aplicações. Foge ao objetivo deste capítulo apresentar o assunto em profundidade – o leitor pode consultar revisões mais abrangentes (113,114). Se o leite humano é o alimento perfeito para o recém-nascido enfermo ou prematuro dos pontos de vista nutricional, imunológico e do desenvolvimento, o que acontece quando ele não está disponível? E se a mãe morrer no período pós-parto; se, apesar de seus melhores esforços, não estiver fornecendo volumes adequados para as necessidades do seu bebê; se ela for HIVpositiva em um país desenvolvido; se ela realizou um parto prematuro porque foi diagnosticada com câncer de mama durante a gravidez e agora deve ser submetida a mastectomia e/ou quimioterapia; se apesar de estar suficientemente informada, ela decidiu não fornecer o seu leite e agora seu bebê tem colite alérgica grave e não está aceitando qualquer umas das caras fórmulas elementares hipoalergênicas? Essas perguntas parecem exageradas? Elas não são. Todas essas situações ocorreram em nossa memória recente dentro de nossa unidade de terapia intensiva neonatal. A resposta sempre costumava ser “ofereça fórmula” ou “vá trocando de fórmulas até você encontrar uma que funcione”. Mas, esta é a melhor resposta? A Organização Mundial da Saúde (OMS) e o Fundo das Nações Unidas para a Infância (UNICEF) recomendaram, na sua publicação de 2003Global Strategy for Infant and Young Child Feeding, o leite humano de doadora armazenado em banco como a segunda opção quando o leite da própria mãe não está disponível (115). A AAP endossou o uso do leite da doadora para recém-nascidos prematuros na sua declaração de 2012 quando o leite da própria mãe estiver indisponível apesar do suporte significativo à lactação (1). Tal como anteriormente referido, nas 20 medidas de ação da Ministra da Saúde dos EUA Regina Benjamin, em Call to Action to Support Breastfeeding, em Health Care, a no 12 é “Identificar e eliminar os obstáculos à maior disponibilidade de leite humano seguro de doadora armazenado em banco para lactentes frágeis” (6). A organização médica internacional de aleitamento materno e multiespecialidades, Academy of Breastfeeding Medicine, apoia o leite humano de doadora como o suplemento preferido do leite humano em seu protocolo clínico publicado para alimentação suplementar em recém-nascidos a termo sadios no hospital (116). Muitos outros países, principalmente na Europa e América do Sul, possuem bancos de leite de doadoras e fazem uso extenso do leite humano de doadora. QUADRO 21.7 Leite humano para recém-nascidos enfermos hospitalizados. A seguir, alguns pontos importantes sobre a assistência a mães na oferta de leite humano ao recém-nascido hospitalizado A. Ordenha (coleta) do leite humano no hospital: Use um kit adequado para bombeamento de mama de saída dupla, com uma bomba hospitalar Oriente a mãe sobre o uso correto da bomba e sobre a higiene adequada Use um único recipiente de armazenamento de leite limpo e de plástico duro para coleta Os medicamentos que a mãe está tomando devem ser anotados na etiqueta do recipiente e os medicamentos contraindicados discutidos com o médico da mãe sobre uma mudança para que a mãe possa continuar a utilizar com segurança seu leite Sinais e sintomas de infecção materna devem ser monitorados e tratados conforme necessário. Pouquíssimas doenças maternas exigem interrupção do

aleitamento B. Manipulação do leite humano: a equipe do hospital deve seguir as precauções padrão ao manusear o leite humano ordenhado. Luvas não são recomendadas, a menos que sejam manipulados grandes volumes de leite humano, como em um banco de leite C. Etiquetagem de leite humano: o rótulo do leite humano deve conter o nome do paciente e a identi cação e data/horário do leite ordenhado e data/hora de descongelamento se previamente congelado. Coloque em um recipiente identi cado com o nome do paciente na geladeira e/ou congelador exclusivo para esse propósito. O leite destinado para uso em um período de 24 a 48 h deve ser refrigerado. O leite que contém suplementos ou aditivos pode ser refrigerado por 24 h. O leite humano pode ser armazenado em um freezer independente da geladeira, ou seja, porta separada, a > 0°C durante 3 meses ou em um congelador, a ≤ 0°C durante 6 meses D. Transporte de leite humano: use um recipiente protegido por saco térmico com gel E. Identi cação do leite humano: a identi cação do paciente deve ser conferida por dois enfermeiros antes do uso ou do acréscimo de aditivos ou por um dos sistemas de códigos de barra do leite humano disponíveis comercialmente F. Descongelamento do leite congelado: use o colostro antes do leite maduro. Veri que a data de validade e utilize os mais antigos primeiro. Descongele no próprio recipiente do paciente com água morna, sem ultrapassar a borda (não permita que a água toque a tampa) ou use os sistemas comerciais de aquecimento do leite humano disponíveis. Etiqueta com hora e data de descongelamento. Não leve ao micro-ondas. Agite levemente, invertendo o recipiente algumas vezes para distribuir componentes do leite antes de alimentar o lactente Na América do Norte, a Human Milk Banking Association of North America (HMBANA) estabeleceu diretrizes que são obrigatórias para todos os bancos de leite filiados (117). Exigem triagem e exames de todas as doadoras (semelhantes àqueles necessários para doadores de órgãos ou sangue), pasteurização de todo o leite e controle de qualidade bacteriológica de todo leite distribuído. O processo de pasteurização destrói todos os vírus (incluindo citomegalovírus [CMV] e HIV) e bactérias conhecidas até o presente. Têm sido manifestadas preocupações sobre os efeitos adversos do armazenamento e processamento do leite nas propriedades anti-infecciosas do leite da doadora. Quando comparadas ao leite fresco, as concentrações de proteínas imunomoduladoras, como lisozima, lactoferrina, lactoperoxidase e IgA secretória são reduzidas em 50 a 80% pela pasteurização e menos ainda por congelamento. Os níveis de outras citocinas immunoativas (interferona, FNT e interleucina) e muitos fatores de crescimento importantes (fator estimulador de colônias de granulócitos, fator de crescimento dos hepatócitos, fator de crescimento semelhante a epidérmico ligado à heparina, fator de crescimento transformador [TGF] e eritropoetina) e antioxidantes também são reduzidos pela pasteurização pelo método Holder (114). No entanto, mesmo com essas reduções, o leite de doadora ainda possui mais imunoglobulina, lisozima, lactoferrina, citocinas e antioxidantes do que as fórmulas. A pasteurização tem pouco efeito nos LC-PUFA, e os importantes oligossacarídeos não são afetados de forma alguma (114). Em 2013, os 16 bancos de leite pertencentes à HMBANA distribuíram 92.164,28 ℓ de leite, 70% dos quais destinados a ambientes hospitalares (Personal communication em Sakamoto P. MS, RN, PHN, President, Human Milk Banking Association of North America, 31 de dezembro de 2014). Estima-se que, para fornecer todo o leite de doadora necessário na América do Norte, seria necessário um volume quatro a seis vezes maior. Os benefícios do uso de leite da doadora continuam a ser avaliados em relação à utilização de fórmulas para pré-termos como suplemento ao leite da própria mãe ou como única alimentação quando o leite da própria mãe não está disponível. Muitos dos primeiros estudos na Europa sobre a prevenção da ECN e o prognóstico do neurodesenvolvimento foram realizados usando-se leite de doadora quando o leite materno não estava disponível. Uma revisão sistemática do banco de dados Cochrane de 2007 de oito ECRs descobriu que alimentar recém-nascidos muito pré-termo (< 32 semanas de idade gestacional e < 1.800 g de peso ao nascer) com fórmula em comparação com leite da doadora resultou em taxas mais elevadas de crescimento em todos os três parâmetros com alimentação com fórmula a curto prazo. No entanto, não houve evidências de efeito nas taxas de crescimento a longo prazo ou nos desfechos de neurodesenvolvimento (118). Esta revisão e duas outras revisões sistemáticas mostraram um impressionante aumento de quatro vezes no ECN em recém-nascidos pré-termo alimentados com fórmulas em comparação com leite humano da doadora (118-120). Ainda não foi completamente compreendida a questão da proteção contra infecção pelo leite de doadora. Uma grande coorte nacional da Noruega de recém-nascidos pré-termo de extremamente baixo peso constatou que a alimentação precoce com leite de doadora ou leite da própria mãe foi associada a uma impressionante redução nas taxas de sepse de início tardio (121). Uma revisão sistemática em 2004 descobriu que, embora todos os nove estudos revisados tenham mostrado um efeito protetor quando comparado à fórmula, os estudos foram tão equivocados metodologicamente que os autores afirmaram que os benefícios da alimentação com leite humano (da própria mãe e de doadora em comparação com leite da mãe suplementado com fórmula para pré-termo) na prevenção contra infecção em recém-nascidos pré-termo de muito baixo peso não foram conclusivamente comprovados por meio das evidências disponíveis no momento (122). Houve também a preocupação de que, com o leite de doadora disponível, as mães simplesmente parariam de se esforçar para fornecer seu próprio leite. Em nosso estudo comparando todos os recém-nascidos com ≤ 1.500 g durante dois períodos de tempo antes e depois da implementação de

uma política de leite de doadora (Quadro 21.8), demonstramos exposição reduzida à fórmula, aumento da proporção de lactentes alimentados exclusivamente com leite humano, com início precoce de alimentação e nenhuma redução na utilização do leite da própria mãe (123). Além da prematuridade e oferta escassa ou inexistente de leite materno, outras indicações do leite de doadora na UTI neonatal incluem intolerância/alergia a fórmula; síndrome do intestino curto; outras causas de má absorção como gastrosquise; múltiplos nascimentos; recuperação da ECN; suplementação do recém-nascido hipoglicêmico (que pode ocorrer na unidade de pós-parto); e suplementação do recém-nascido com desidratação ou hiperbilirrubinemia que é amamentado pela mãe. O leite de doadora requer prescrição ou requisição de um médico. Embora o leite seja doado aos bancos de leite em vez de vendido, há tarifas de processamento cobradas para ajudar a cobrir os custos de triagem das doadoras e processamento do leite. Essa taxa para o leite dos bancos de leite da HMBANA é atualmente cerca de 3,00 a 5,00 dólares a cada 30 mℓ, além das taxas de envio. No Canadá, o uso do leite de doadora é coberto pelo seguro-saúde nacional. Nos EUA, a cobertura por seguros e planos de saúde é variável. Com frequência, exige um esforço extra pelo médico para falar com o diretor médico do seguro-saúde e orientá-lo sobre os benefícios do uso do leite de doadora. Embora o custo possa parecer exorbitante, foram realizadas várias estimativas dos custos economizados com uma dieta de leite humano. Há especial preocupação em relação ao alto custo do suplemento derivado de leite humano comercialmente disponível (6,25 dólares/mℓ), que, quando usado com o leite da própria mãe e leite humano de doadora se necessário, fornece uma dieta de leite totalmente humano, mostrando reduzir praticamente a zero o risco de ECN (68). Recentemente, um estudo avaliou a relação custo-eficácia de uma dieta 100% à base de leite humano composta de leite materno complementado com leite de doadora quando necessário e enriquecido com suplemento de leite humano à base de leite humano de doadora versus leite materno suplementado com fórmulas para pré-termos quando necessário e enriquecido com suplemento de leite humano à base de leite de vaca para iniciar a nutrição enteral entre recém-nascidos extremamente prematuros na UTI neonatal (utilizando os dados de um estudo anterior (68,124). Os custos incrementais ajustados de ECN clínica e ECN cirúrgica além e acima dos custos médios incorridos para recém-nascidos extremamente prematuros sem ECN, em 2011, foram 74.004 dólares (IC de 95%, 47.051 dólares a 100.957 dólares) e 198.040 dólares (IC de 95%, 159.261 dólares a 236.819 dólares) por lactente, respectivamente. Recém-nascidos extremamente prematuros alimentados com produtos 100% à base de leite humano resultaram em economia líquida direta de 3,9 dias de UTI neonatal e 8.167,17 dólares (IC de 95%, 4.405 a 11.930 dólares) por recém-nascido extremamente prematuro (p < 0,0001). Dados como estes ajudam a defender uma dieta de leite completamente humano na UTI neonatal. A maior parte do leite doado a bancos de leite provém de mães que deram à luz a termo. No entanto, eles recebem leite de mães de pré-termos – mães com grandes ofertas de leite, mães com natimortos que ordenham o leite quando ele desce para conforto ou para ajudar com o luto e, até mesmo, mães cujos bebês acabaram de falecer na UTI neonatal, mas doam o seu leite já ordenhado e podem continuar a ordenhar por um período como parte do processo de luto. O leite pré-termo e o a termo são processados de maneira separada. O leite pré-termo de doadora pode ser especificamente solicitado, como pode o leite de vaca isento de proteína, leite de mães em dietas restritas, se disponível. O leite é enviado congelado em remessa noturna. Vale a pena estabelecer normas para o transporte oportuno do leite da recepção do hospital até sua unidade, onde deve ser transferido para o congelador à chegada. O Quadro 21.8 contém um exemplo de norma de manejo do leite humano de doadora. A prática no meu hospital é que o leite humano esteja prontamente disponível para todos os recém-nascidos que atendam aos critérios (Quadro 21.8), cujo custo é coberto pela instituição. Como é necessário o consentimento para uso de leite de doadora (Quadro 21.9) (alguns hospitais não exigem autorização), a sua utilização não é referida como “padrão de cuidado”, mas sim como “primeira preferência”. QUADRO 21.8 Modelo de política de doação de leite humano para a UTI neonatal. Connecticut Children’s Medical Center – Manual de políticas e procedimentos Prestação de cuidados, tratamento e serviços Leite humano de doadora I. Objetivo Geralmente, o leite é fornecido pela própria mãe do recém-nascido, mas nem sempre isso é possível. Quando não for possível e o leite humano for indicado para o recém-nascido, o leite humano de doadora pode ser usado. O objetivo desta política é descrever as etapas que os pro ssionais de saúde do Connecticut Children’s Medical Center devem seguir ao solicitar, ordenhar e armazenar leite humano. II. Política É política do Connecticut Children’s Medical Center (Connecticut Children’s) que o leite humano de doadora seja fornecido aos pacientes que atendam aos critérios conforme descrito a seguir, com base em um pedido de pro ssional credenciado.

III. Critérios A. Os lactentes que atenderem a qualquer um dos critérios a seguir serão elegíveis para receber leite materno de doadora: 1. Nascido com ≤ 1.800 g 2. Menos de 32 semanas de IG 3. Alto risco de enterocolite necrosante e/ou insu ciência nutricional 4. Se um recém-nascido de gestação múltipla se quali car para receber leite materno de doadora, qualquer irmão(s) internado(s) está automaticamente aprovado para receber o leite materno de doadora, independentemente do seu peso ao nascimento. B. A duração de utilização do leite materno de doadora será: 1. Durante um período de dez semanas 2. Até que tenha sido obtida 50% de alimentação oral plena ou até que o paciente tenha recebido alta, o que ocorrer primeiro. IV. Procedimento A. Membros da equipe de saúde (médicos, pro ssionais credenciados, enfermeiros, nutricionistas clínicos e consultores de lactação) irão determinar se um paciente é um destinatário apropriado do leite materno de doadora. B. Um médico credenciado deve obter o consentimento dos pais para receber leite materno de doadora. Em casos de gestação múltipla, em que mais de um irmão for elegível, um consentimento assinado pelos pais/responsáveis é necessário para cada lactente que receber leite materno de doadora. C. Um genitor pode recusar o leite de doadora. Isso deve ser documentado no termo de consentimento livre e esclarecido, selecionando a opção associada à declaração, “Eu recuso a alimentação com leite humano de doadora para o paciente nomeado anteriormente e, em vez disso, escolho a fórmula quando o leite da própria mãe não estiver disponível”. D. Um pedido do pro ssional credenciado é necessário para obter e receber o leite materno de doadora. E. Para aqueles recém-nascidos que não se enquadrarem nas diretrizes da política, mas cuja família tiver solicitado leite materno de doadora, este poderá ser solicitado a um banco de leite aprovado (consulte os documentos relacionados – catálogo do site da Human Milk Banking Association of America) e recebido em sua casa. Os pais devem levar o leite ao hospital e entregá-lo ao pro ssional registrado do paciente, que irá identi cá-lo com uma etiqueta de leite materno de doadora aprovado pelo Connecticut Children’s com a etiqueta de identi cação do paciente. Os pais devem arcar com o custo do leite materno de doadora nesses casos. F.

Um pedido permanente para entrega semanal de leite materno de doadora será emitido por pessoal administrativo ou representante usando um número de ordem de compra. Os pro ssionais da dieta irão noti car o pessoal administrativo ou representante das quantidades semanais necessárias para pacientes hospitalizados que não estejam na UTI neonatal.

G. Um assistente de fornecimento ou representante irá monitorar os níveis normais nas segundas-feiras e quintas-feiras (estes dias estão relacionados à programação de remessas padrão). Se os volumes totais de leite estiverem abaixo dos baixos níveis críticos estabelecidos, o assistente de fornecimento ou representante noti cará o consultor de lactação ou representante, que fará imediatamente um novo pedido. H. O pessoal de suporte administrativo ou representante noti cará o departamento de expedição e envio sobre a próxima entrega de leite materno de doadora e solicitará transporte imediato para a unidade apropriada. I.

O assistente de fornecimento ou representante colocará o leite materno de doadora no freezer adequado. O leite materno de doadora que estiver completamente congelado ou parcialmente descongelado e ainda contiver cristais de gelo pode ser colocado no freezer. Qualquer leite que estiver completamente descongelado deve ser identi cado com uma etiqueta de leite humano de doadora do Connecticut Children e utilizado nas próximas 24 h ou descartado. Se o leite chegar descongelado, o consultor de lactação ou representante noti cará o banco de leite de doadora que o enviou.

J.

Depois que um enfermeiro tiver descongelado o leite materno de doadora, este deve ser identi cado com uma etiqueta de leite humano de doadora aprovada pelo Connecticut Children com a data e a hora do descongelamento, data de validade e número de lote escrito na etiqueta. O leite materno de doadora que tiver sido descongelado e colocado na geladeira vence em 24 h.

K. Depois que o leite de doadora for completamente descongelado e levemente agitado para a mistura apropriada, os volumes poderão ser retirados com uma seringa para que a garrafa possa ser usada por mais de um paciente. L. Quando um lactente for alimentado com leite humano de doadora, o número de lote deverá ser escrito na seção de comentários ao lado do horário adequado

de alimentação no prontuário. V. Referências Sullivan S et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products. J Pediatr 2010;156:562-567.e1. The Human Milk Banking Association of North America at www.hmbana.org. VI. Documentos relacionados Human Milk Handling and Usage Policy. Listing of Human Milk Banks in the United States, Human Milk Banking Association of North America Web site, http://www.hmbana.org/index/locations/ Consent for use of pasteurized DHM. De Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, CT.

ENRIQUECIMENTO DO LEITE HUMANO PARA RECÉM-NASCIDOS DE MUITO BAIXO PESO AO NASCER Existem muitos casos em que recém-nascidos na UTIN não mostram crescimento e ganho ponderal aceitáveis. Para os recémnascidos que estão recebendo leite humano, várias medidas podem ser tomadas. Uma das mais óbvias, e frequentemente menosprezada, é aumentar o volume. Como neonatologistas, sedimentamos em nossa mente que não podemos ultrapassar 140 a 160 m ℓ /kg/dia. Para alguns recém-nascidos, isso pode ser verdade – em particular aqueles sob restrição hídrica, em uso de diuréticos, ou que não toleram volumes enterais superiores àquela taxa. Porém, também sabemos que recém-nascidos a termo, quando se alimentam ad libitum, muitas vezes ingerem mais de 200 a 220 m ℓ /kg/dia. Portanto, vale a pena lembrar que pelo menos em parte da nossa população não temos de aderir a um controle hídrico tão restrito. Quando não é possível aumentar o volume, em geral há duas formas de elevar as calorias do leite materno: uso do leite posterior e uso de suplementos comerciais.

Leite posterior O teor de lipídios do leite humano aumenta durante o curso de uma mamada ou sessão de expressão de leite. Podemos tirar vantagem desse fato para fornecer leite de maior valor calórico a um recém-nascido que esteja recebendo leite humano através de método alternativo ou que esteja sendo amamentado. O leite posterior refere-se ao leite extraído no fim da mamada, que é mais rico em lipídios; o leite anterior é aquele extraído na parte inicial da mamada e é mais pobre em lipídios. Como o teor lipídico varia de maneira contínua, este conceito é artificial, porém ainda assim útil. Para que a mãe forneça o leite posterior, ela deve estar produzindo mais do que a necessidade diária de leite do bebê. O procedimento básico consiste em pedir à mãe que ordenhe um determinado volume de leite no início de uma sessão, troque de recipiente e então continue a ordenhar até “esvaziar” a mama. Quando os dois recipientes são comparados, o leite anterior parece ralo e azulado (teor lipídico menor) enquanto o leite posterior é mais branco e cremoso. A decisão sobre o quanto é leite anterior e posterior baseia-se no volume de leite que a mãe produz e no volume necessário para uma mamada. Por exemplo, se ela costuma ordenhar 120 mℓ de leite no total e o bebê recebe 60 mℓ em cada mamada, pediríamos que ordenhasse cerca de 30 mℓ de cada mama como seu leite anterior, então mais 30 mℓ de cada mama como seu leite posterior. Os recipientes devem permanecer separados e rotulados, respectivamente, de leite anterior e posterior. Se o recém-nascido estiver recebendo parte ou toda sua nutrição via aleitamento materno, este método ainda pode ser usado. A mãe pode extrair os 30 mℓ iniciais da mama, então o recém-nascido suga a mama para receber o leite de teor lipídico mais alto. Este método foi usado com sucesso em um país em desenvolvimento para aumentar o crescimento quando não havia suplementos comerciais (125). Uma palavra de cautela – o leite posterior é mais rico apenas em lipídios e, portanto, em calorias. Ele não fornece proteína, vitaminas ou minerais adicionais; estas são fornecidas pelo suplemento comercial. Contudo, caso um recémnascido em uso de leite fortificado não apresente taxa de ganho ponderal aceitável, pode-se lograr êxito com o leite posterior enriquecido (126). QUADRO 21.9 Modelo de consentimento para uso de leite de doadora. Connecticut Children’s Medical Center Consentimento para uso de leite humano de doadora Autorizo a utilização de leite humano de doadora para

em Connecticut Children’s Medical

Center sob a direção do Dr. _________________________________ e/ou seus assistentes, incluindo residentes que possam ser selecionados por ele/ela. □ Autorizo a alimentação com leite humano de doadora fornecido por um banco de leite humano para o paciente citado acima. Compreendo que o

leite humano fornecido por bancos de leite é regulado por orientações desenvolvidas pela Human Milk Banking Association of North America. Compreendo que os bancos de leite realizam uma triagem de saúde com as doadoras que fornecem o leite humano. As doadoras realizaram exames de sangue para várias doenças, inclusive HIV, hepatite e sí lis, e foram consideradas saudáveis para esse objetivo pelo seu pro ssional de saúde. Entendo que o leite é pasteurizado (tratado com calor) e depois congelado antes do fracionamento. Recebi informações educativas sobre a natureza e a nalidade do uso do leite humano de doadora para alimentar meu bebê. Compreendo que este é um serviço fornecido por um Banco de Leite Humano e, portanto, Connecticut Children’s não pode dar garantias sobre a qualidade do leite. Li e compreendi as informações fornecidas pelo banco de leite. □ Por meio deste, recuso a alimentação com leite humano de doadora para o paciente citado acima.

Atualize (se aplicável) CONSENTIMENTO VÁLIDO POR NOVENTA DIAS (A MENOS QUE UMA MUDANÇA SIGNIFICATIVA OCORRA)

De Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, CT.

Suplementos comerciais Tradicionalmente, o enriquecimento do leite humano foi realizado com misturas de nutrientes fabricadas comercialmente em pó ou líquidas. Os suplementos em pó acrescentam nutrientes sem diluir os componentes contidos no leite humano. Os suplementos líquidos foram originalmente adicionados em volume igual ao leite humano, diluindo, assim, seus componentes à metade, porém mais recentemente têm sido muito concentrados para que, na densidade calórica presumida de 24 Cal/30 m ℓ , o leite humano esteja presente em 83% do volume. Surgiram diversos relatos de infecções significativas por Cronobacter spp., que anteriormente acreditava-se ser Enterobacter sakazakii em recém-nascidos, incluindo sepse, meningite e ECN, com os recém-nascidos prematuros e enfermos correndo risco mais alto (127). As infecções por esses microrganismos têm sido associadas ao uso de fórmulas infantis em pó baseadas no leite de diversos fabricantes. As fórmulas lácteas infantis em pó não são estéreis; são tratadas com calor durante o processamento, mas ao contrário das fórmulas líquidas, não são submetidas a altas temperaturas por tempo suficiente para tornar o produto comercialmente estéril (127). Assim, as empresas de fórmulas foram impulsionadas a desenvolver suplementos de leite humano concentrados e estéreis à base de proteína bovina, que agora são comumente utilizados, embora formulações em pó ainda estejam no mercado. A proteína desses suplementos, derivada do leite de vaca, suscita preocupação em muitos neonatologistas e nutricionistas. Um dos riscos da alimentação artificial, em comparação com o leite humano, é o desenvolvimento de sinais/sintomas GI de alergia e, por fim, possivelmente colite alérgica completa que pode se apresentar como ECN, à proteína bovina que contêm (128). O enriquecimento ideal do leite para prematuros seria obtido por um processo conhecido como lactoengenharia, no qual componentes específicos são removidos do leite materno que sobrou, ou do leite de doadora, e então acrescentados ao leite humano fornecido para aumentar os nutrientes necessários para o volume destinado. Nos EUA uma empresa privada produziu suplemento de leite humano à base de leite humano, que conforme discutido anteriormente, quando usado com uma dieta de leite da própria mãe e de leite da doadora se necessário, leva a incidência de ECN a praticamente zero (68). O problema é o custo, com quatro concentrações disponíveis oferecendo conteúdo calórico final relatado em 24 a 30 Cal/30 mℓ, em concentrações de 50 a 70% de leite materno. Também se relatou um aumento da proteína de 2,3 para 3,7/100 mℓ de nutrição. Para realizar isso, de 20 a 50 mℓ desse suplemento devem ser utilizados para completar 100 mℓ de leite humano além do suplemento, dependendo de qual das quatro ingestões calóricas-alvo você está visando. A 6,25 dólares/mℓ (123), observa-se por que motivo as administrações da UTI neonatal hesitam; ainda, especialmente para os mais jovens, imaturos e vulneráveis de nossos recém-nascidos, mas também deve-se reconhecer o aumento dos dados de pesquisas de apoio. Também é importante neste ponto discutir a questão de

enriquecimento direcionado do leite humano com a utilização de analisadores do leite. Quando suplementos pré-embalados são adicionados ao leite humano, estamos basicamente adivinhando o final do produto, visto que o teor de nutrientes de cada ordenha de leite materno é diferente e diferentes mães produzem leite com diferentes teores. Um método para obter um produto mais homogêneo do próprio leite da mãe é que ela colete todo o seu leite em um período de 24 horas em um grande recipiente (encontrar tais recipientes pode ser difícil) e agite o conteúdo para misturar antes de remover as alíquotas para alimentação ou congelamento. Hospitais com salas de preparação de leite estão mais bem equipados para isso. Alguns bancos de leite estão usando analisadores e podem relatar o possível teor de proteínas, tornando o enriquecimento mais acurado, mas este não é uniforme entre os bancos de leite da HMBANA. O enriquecimento direcionado nas UTIs neonatais tornou-se mais popular recentemente com a disponibilidade comercial de analisadores menos onerosos (mas possivelmente menos acurados). Vale observar que a FDA dos EUA ainda não aprovou essas unidades para uso clínico; no momento da redação deste capítulo, haviam sido aprovadas apenas para fins de investigação. No entanto, as unidades estão sendo usadas clinicamente nos EUA, o que preocupa aqueles de nós que ainda estão em fase de pesquisa para determinar quando e como, e talvez até se esses analisadores podem ser utilizados de maneira segura e eficaz para melhorar os desfechos de nossos pacientes. Uma crença disseminada entre profissionais em todos os níveis das UTIs neonatais é que o acréscimo de suplementos comerciais ao leite humano aumenta a intolerância alimentar. A revisão Cochrane mais recente (2004) relata que não há nenhum aumento no ECN, mas muitos estudos suprimiram lactentes com intolerância alimentar e não relataram os resultados (129). Também há a preocupação de que aditivos nutricionais ao leite humano podem alterar seu sistema complexo de propriedades anti-infecciosas/defesa do hospedeiro. Pesquisas laboratoriais nesta área mostraram que o enriquecimento não afeta o nível total de IgA (130,131), porém de fato reduz a atividade de lisozima em 19%, o que não foi considerado significativo (130). Quando o leite humano enriquecido foi avaliado sob condições simuladas de um berçário, as contagens de colônias bacterianas não subiram de maneira expressiva nas primeiras 20 horas de refrigeração, mas aumentaram cerca de 10 vezes nas quatro horas seguintes sob condições de incubadora (131). Mais recentemente, Chan avaliou o efeito na atividade antibacteriana do acréscimo de suplementos em pó ao leite humano. O leite humano isolado inibiu o crescimento de Escherichia coli, Staphylococcus aureus, E. sakazakii e Streptococcus do grupo B. Os suplementos que contêm ferro, e apenas ferro, prejudicaram a atividade antibacteriana do leite, que não produziu zona de inibição para qualquer um desses microrganismos (132). O suplemento desprovido de ferro teve efeitos inibitórios semelhantes aos do leite humano isolado. Propôs-se que o ferro pode ter saturado a lactoferrina no leite, reduzindo assim sua atividade antibacteriana. Outro estudo in vitro analisou o efeito de um suplemento acrescentado ao leite humano sobre a concentração de TGF-α. O TGF-α é um peptídio intestinal encontrado no leite humano que se acredita exercer efeito promotor da maturação do intestino neonatal. Os resultados indicaram que o acréscimo do suplemento não afetou o nível de TGF-α no leite total ou em sua parte aquosa, mas reduziu sobremodo sua concentração na fração lipídica, além de alterar as características do seu perfil de massa molecular (133). Um estudo mais recente in vitro analisou o efeito da acidificação do leite humano, que é uma prática atual com enriquecimento. A acidificação causou redução de 76% dos leucócitos, redução de 56% da atividade de lipase e redução de 14% da proteína total, mas aumentou em 36% o crematócrito (uma medida do teor de gordura) (134). Até o presente, os dados não sugerem mudança em nossa prática atual de enriquecimento, mas sugerem mais pesquisas. Resta definir se esses achados laboratoriais têm importância clínica. Mas vale a pena ter em mente que o acréscimo de substâncias exógenas ao leite humano, embora com boas intenções, talvez altere e comprometa o equilíbrio de nutrientes, enzimas, hormônios, fatores imunológicos e outros fatores e, por conseguinte, seus efeitos. Um comentário final sobre o enriquecimento – a mãe de um recém-nascido na UTI neonatal já está lidando com muitas situações de estresse, dentre as quais se destacam as circunstâncias que trouxeram ela e seu recém-nascido para a UTI neonatal. Devemos sempre ter muita cautela ao conversar com ela sobre “crescimento inadequado” e “enriquecimento”. Fornecer leite materno é a única coisa que apenas ela pode fazer para o recém-nascido. Se formos inábeis ao abordar esses assuntos, a mensagem que ela receberá é a de que seu leite é inadequado, e que a causa do baixo crescimento do seu recém-nascido tem a ver com algo que ela não está fazendo corretamente. É importante enfatizar que o leite dela é a melhor nutrição possível para o recém-nascido e está contribuindo para o combate a infecções, e ela está prestando uma ajuda valiosa ao fornecê-lo. A questão é que o recém-nascido pequeno tem enormes necessidades nutricionais, que podem ser satisfeitas pelo leite posterior e/ou suplementos comerciais. É importante salientar também que esta é uma questão de duração limitada, e quando o recém-nascido crescer, amadurecer e tornar-se mais sadio, seu leite será mais do que suficiente para todas as necessidades nutricionais contínuas.

Cuidados orais com colostro Sabe-se que existe IgAs em grandes quantidades no colostro prematuro (Quadro 21.4). Quase 75% da IgA ingerida no leite humano sobrevive à passagem pelos intestinos e é excretada nas fezes (40). Essa imunoglobulina confere proteção contra antígenos (incluindo vírus e bactérias) que atravessam a barreira mucosa imatura permeável (135). No início de 1983, Narayanan et al. (136)da Índia relataram que pequenas quantidades de colostro (10 mℓ 3 vezes/dia) administradas a recém-nascidos de baixo peso ao nascer produziam redução significativa da incidência de infecção em comparação com controles alimentados exclusivamente com fórmula. É prática comum nas UTIN realizar cuidados orais nos recém-nascidos que não estejam recebendo alimentação oral – incluindo os recém-nascidos de EBP e MBP recentemente internados e ventilados e aqueles com instabilidade cardiovascular significativa. Isso em geral consiste em água estéril fornecida por meio de um swab com ponta de algodão ou um

pedaço de gaze. Em nossa unidade, instituímos a prática de “cuidados orais com colostro”, na qual todo recém-nascido que não esteja sob alimentação enteral recebe cuidados orais com colostro ordenhado da mãe (Figura 21.14). A justificativa é a evidência de que a IgAs é ativa na proteção das superfícies mucosas desses bebês imunocomprometidos, portanto a aplicação de colostro na cavidade oral oferece alguma proteção à mucosa oral, a parte alta do tubo GI, se alguma quantidade for deglutida e possivelmente ao trato respiratório superior. Além disso, nas primeiras horas, antes que se possa usar na alimentação o leite que ela está se esforçando ao máximo para ordenhar, ela exerce um papel vital na assistência do recém-nascido. Este procedimento pode ser iniciado nas primeiras horas após o nascimento, até mesmo nos recém-nascidos mais prematuros ou enfermos. A equipe da UTI neonatal ou preferencialmente os pais mergulham um swab estéril no recipiente com colostro e o aplicam sobre a língua e mucosa oral. Não se deve mergulhar o mesmo swab de novo no recipiente. A aplicação pode ser realizada até mesmo a intervalos de 4 horas, juntamente com a assistência diária. Depois que a alimentação enteral mínima for instituída, deve-se usar o colostro remanescente nas primeiras refeições e, para continuar a realizar os cuidados orais de maneira rotineira para revestir a parte alta do tubo GI, deve-se começar cuidado oral contínuo com o leite materno até que comece a alimentação oral. Existem algumas evidências de que a alimentação enteral é iniciada mais cedo e a alimentação plena é alcançada mais cedo com cuidado oral com colostro (137). Mais investigações são necessárias para determinar os efeitos imunológicos completos, entretanto, por enquanto, há boas evidências para a prática clínica.

Figura 21.14 Cuidado oral com colostro a ser realizado na incubadora. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

PROGRESSÃO DO DESENVOLVIMENTO AO LONGO DO ALEITAMENTO MATERNO No manejo hospitalar do aleitamento materno, o processo de estabelecê-lo na população pré-termo começa com a facilitação do contato pele a pele frequente (Figuras 21.8 a 21.13). Originalmente proposta por Rey e colaboradores em Bogotá, Colômbia, como necessidade para manter os recém-nascidos prematuros aquecidos e estáveis (138), estudos subsequentes em países desenvolvidos demonstraram que a prática é segura, benéfica e um componente essencial da terapia intensiva neonatal de alta qualidade (139-142). O cuidado pele a pele também está associado a aumento da produção de leite, maior competência materna na amamentação e lactação ampliada (104,142-144). As mães que oferecem contato pele a pele relatam que seu recémnascido/lactente faz movimentos de procura e sucção em direção ao mamilo, observam sensações de ejeção e extravasamento do leite e muitas vezes ordenham volumes maiores de leite imediatamente após uma sessão de cuidado pele a pele (104,145). O cuidado pele a pele dá à mãe a oportunidade de tornar-se mais confiante na manipulação do seu pequeno recém-nascido. As mães que participam do cuidado pele a pele descrevem sensação de eficácia, aumento da autoestima e segurança nos cuidados aos seus recém-nascidos/lactentes (146). O cuidado pele a pele também oferece ao recém-nascido acesso frequente à mama, aumenta a oportunidade de sucção não nutritiva e ajuda na transição gradual para a amamentação. É a posição ideal para um recém-nascido receber alimentação por gavagem antes do estabelecimento da amamentação e durante as refeições suplementares. Tornhage et al. (147) relataram que os níveis plasmáticos de colecistocinina do recém-nascido aumentam quando recebe alimentação nasogástrica durante contato pele a pele, que estimula a função GI e o crescimento infantil. O método canguru é o cuidado pele a pele prolongado no qual o recém-nascido é cuidado quase continuamente sobre o tórax de um dos genitores 24 horas por dia. Ele é usado em diferentes locais, como em UTIs neonatais na Escandinávia e em países de recursos limitados. Uma revisão Cochrane recente das taxas de morbidade e mortalidade de recém-nascidos de muito baixo peso atendidos com o método canguru (2014)

revelou que este método estava associado a redução do risco de mortalidade e infecção grave/sepse. Além disso, descobriu-se que o método canguru aumenta algumas medidas de crescimento infantil, amamentação e vínculo materno-infantil. Não houve diferenças significativas entre recém-nascidos que receberam assistência do tipo canguru e controles em termos de comprometimento do neurodesenvolvimento e neurossensorial com 1 ano de idade corrigida (148). Esta não é uma prática habitual nas UTIs neonatais dos EUA. Infelizmente, não há suporte na forma de licença-maternidade remunerada, que permitiria que as mães passassem o tempo necessário com seus recém-nascido/lactente. A transição das refeições com leite humano para a amamentação para aquelas mães que desejam é crítica. Quando é estabelecido com sucesso no ambiente hospitalar, é mais provável que o aleitamento materno seja mantido no lar. Contudo, o processo de amamentação pode ser mais complicado para o recém-nascido prematuro, a mãe e o profissional de saúde. A fase de transição da alimentação com leite humano ordenhado para a amamentação nutritiva não foi estudada extensamente. Os fatores a considerar nessa transição do prematuro de mamadeiras com leite materno para o verdadeiro aleitamento incluem a avaliação da prontidão para mamar, otimização da oportunidade para amamentação precoce, incentivo ao aumento da amamentação à medida que o bebê se aproxima da alta e garantia de apoio após a alta de acordo com as necessidades individuais da mãe e do recémnascido. A avaliação da prontidão para mamar é determinada pela maturação do recém-nascido e influencia o desenvolvimento das habilidades alimentares. A capacidade de mamar uma mamadeira do recém-nascido prematuro foi correlacionada positivamente com o desenvolvimento das habilidades de sucção e é também uma função da maturação (149). O bebê deve ser capaz de coordenar salvas de sucção intercaladas com pausas para a respiração para dar conta da alimentação com mamadeira. Esta capacidade é variável, mas com frequência ocorre em torno de 34 semanas de idade gestacional. As restrições às práticas de aleitamento materno de recém-nascidos pré-termo são comumente baseadas em estudos da alimentação com mamadeira, nos quais definiu-se que recém-nascidos com controle cardiorrespiratório imaturo mostram um padrão menos coordenado de sucção-deglutição-respiração, resultando em apneia, hipoxia e bradicardia (150). Contudo, na mama o recém-nascido pré-termo coordena sucção, deglutição e respiração com flutuações mínimas da pressão de oxigênio transcutânea (86-88), e, conforme discutido antes, é mais estável fisiologicamente. Não há evidências científicas que validem a IG, os marcos do crescimento/peso, ou a capacidade de beber de uma mamadeira como evidências de prontidão para mamar no recém-nascido prematuro. Embora a maturação exerça um papel, os clínicos observam uma ampla gama de variabilidade relacionada com a capacidade e competência na amamentação entre recém-nascidos prematuros, com recém-nascidos tão jovens quanto 28 semanas fazendo a transferência para o leite e recém-nascidos de 34 semanas de idade gestacional recebendo amamentação plena enquanto alguns recém-nascidos a termo demoram várias semanas para o aleitamento materno ser efetivo (Figura 21.15). Isto sugere que o aparecimento da competência na amamentação em recém-nascidos pré-termo é um processo multifatorial que depende de fatores neonatais e maternos. O papel da experiência e do aprendizado na aquisição das habilidades de mamar foi investigado (151). Nyquist et al. (151) sugerem que o desenvolvimento da sucção nutritiva não é exclusivamente maturacional, mas uma consequência do aprendizado e de fatores extrínsecos como a interação mãe-recém-nascido e a frequência e o tempo despendido na amamentação. Os mesmos pesquisadores examinaram o comportamento oral precoce de prematuros durante a amamentação por meio de estudo eletromiográfico (152). Os dados forneceram evidências de competência precoce na sucção durante a amamentação, com amplas variações individuais. Os autores concluíram que os prematuros conseguem sugar as mamas da mãe em baixos níveis de maturação, e que a maturação e a experiência são importantes para o sucesso do aleitamento materno (152). Com mais experiência e maturação, os prematuros demonstram competência crescente para abocanhar a mama e manter a pega. Ao longo do tempo, eles se tornam capazes de mamar com maior eficiência e demonstram aumento gradual do vigor, da velocidade e do volume de leite ingerido na mamada.

Figura 21.15 Um recém-nascido de IG corrigida de 28 semanas faz transferência para aleitamento materno. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

Os critérios de prontidão para sessões iniciais de amamentação incluem a avaliação individual da estabilidade fisiológica durante o cuidado pele a pele, períodos de vigília durante a alimentação, movimentos de fuçar quando está com fome e períodos de sucção não nutritiva. O objetivo da amamentação precoce para um recém-nascido prematuro é promover uma experiência agradável para a mãe e o recém-nascido e, ao mesmo tempo, começar a trabalhar a pega correta à mama (Figura 21.16). Algum aleitamento materno é possível já com 28 e 30 semanas de idade gestacional; com 32 a 34 semanas de idade gestacional, alguns recém-nascidos conseguem realizar uma mamada completa 1 ou 2 vezes/dia, enquanto outros tornam-se mais proficientes; a partir de 35 semanas, a amamentação eficiente, propícia ao crescimento, é possível. As sessões iniciais de amamentação fornecem oportunidades para apresentar o aleitamento materno como a primeira experiência alimentar oral do recém-nascido prematuro. Na verdade, estas são sessões práticas. As mães não se sentem pressionadas a “ter de dar certo” porque a nutrição do bebê não depende do seu sucesso. Assim, elas estão mais confortáveis para segurar o bebê e treinar as habilidades de posicionar-se e pegar a mama, enquanto desfrutam o processo e o tempo despendido com seu bebê. Essas sessões também são momentos excelentes para fornecer ao bebê uma refeição por gavagem, ensinando também ao bebê (Figura 21.17). Com o tempo, o bebê se torna “condicionado” com “aqui estou eu, este é o gosto e o odor da minha mãe (e talvez até um pouco do gosto do leite que pode ser ordenhado sobre o mamilo!) e esta é a sensação boa que tenho quando meu estômago está cheio”. Durante este estágio inicial do aleitamento materno, as mães devem ser incentivadas a colocar o recém-nascido na mama 1 ou 2 vezes/dia. O fundamental é deixar a mãe e o recém-nascido tão confortáveis quanto possível (Figura 21.18). As cadeiras usadas pelas puérperas devem ser acolchoadas e oferecer à mãe apoio sólido com espaço suficiente para mexer-se e acomodar o corpo do recém-nascido. As grandes poltronas reclináveis utilizadas em enfermarias geriátricas ou unidades de diálise são muito boas para o aleitamento materno ou contato pele a pele. Com frequência, as mães se sentem melhor quando utilizam um banquinho embaixo dos pés para elevar um pouco as pernas. Travesseiros podem ser necessários para apoiar os braços da mãe para que ela não fique tensa. O recém-nascido também precisa ser apoiado (Figura 21.19). Os travesseiros comerciais para o aleitamento materno, fabricados com material de qualidade hospitalar que podem ser lavados com desinfetantes entre os recém-nascidos, estão disponíveis e funcionam bem. Podem ser cobertos com uma toalha ou cobertor para aumentar o conforto. De outro modo, alguns travesseiros possuem capas removíveis e laváveis que podem ser trocadas entre os recémnascidos. Em nossa experiência, funcionam melhor do que os travesseiros de cama, que são outra opção. A equipe neonatal deve

manter presença constante para tranquilizar a mãe, salientar os aspectos positivos da amamentação precoce, garantir a estabilidade do recém-nascido e otimizar a pega da mama pelo recém-nascido prematuro. O recém-nascido prematuro tem características singulares que podem interferir na pega à mama. Estas incluem hipotonia muscular, energia limitada e propensão a adormecer na mama por fadiga em vez de saciedade. Em comparação com o recém-nascido a termo, as características físicas compreendem uma cabeça proporcionalmente maior, músculos cervicais mais fracos e uma boca que é menor em relação à aréola e à mama. Essas características exigem posições durante a amamentação que ajudem o recém-nascido a abocanhar a aréola. A ausência de apoio do recém-nascido nessa posição ideal resulta em incapacidade de comprimir os seios lactíferos, redução da transferência de leite e traumatismo do mamilo. Além disso, a ausência de apoio adequado ao recém-nascido prematuro na mama pode fazer com que o mesmo deslize e “perca” a pega da mama e cansar-se facilmente em virtude do esforço adicional despendido durante a amamentação para manter a pega. As mães podem desanimar. É importante tranquilizá-las de que essas preocupações terão duração limitada. À medida que o recém-nascido crescer e desenvolver-se, a hipotonia melhorará. No período inicial de muitas dessas díades mãe- recém-nascido/lactente, o problema de “tentar encaixar o mamilo do tamanho de uma moeda de 25 centavos dentro da boca do tamanho de uma moeda de 10 centavos” é real. É fácil explicar à mãe frustrada que enquanto seu mamilo não crescerá mais, a boca do bebê certamente crescerá.

Figura 21.16 Diferenças no mecanismo de sucção. A. As mamas. (1) Vedação dos lábios do recém-nascido em formato de C. A musculatura das bochechas se contrai para desenvolver a sucção. (2) A língua se move para a frente para agarrar o mamilo e aréola. (3) O mamilo é pressionado contra o palato duro conforme a língua puxa para trás, trazendo a aréola para dentro da boca. (4) A língua comprime a aréola contra o palato duro, espirrando leite no fundo da garganta. B. Mamadeira. O grande bico de borracha de uma mamadeira alcança o palato mole e interfere na ação da língua. A língua se move para frente contra as gengivas para controlar o excesso de leite para o esôfago. Adaptada de Pillitteri A. Maternal and child nursing, 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2010.

Figura 21.17 Recém-nascido prematuro durante alimentação por gavagem. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

Figura 21.18 Mãe na UTI neonatal amamentando seu recém-nascido em uma cadeira confortável almofadada, com apoio de travesseiro e um banquinho para ajudar a permanecer em uma posição confortável, sem tensão no dorso ou nos braços. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

Figura 21.19 Recém-nascido prematuro pequeno bem apoiado por almofada e as posições do braço e mão da mãe. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

As técnicas eficazes para ajudar o recém-nascido prematuro a abocanhar a mama variam e dependem da configuração da mama e da força e habilidade do bebê. Dados sobre a sucção não nutritiva e a alimentação com mamadeira revelam que a intensidade da sucção que o recém-nascido prematuro gera na mama depende da maturação (153). Em virtude desta limitação, os recém-nascidos prematuros pequenos precisam ser “colocados” e “mantidos” no mamilo/aréola, porque a sucção limitada inibe sua capacidade de trazer e manter o mamilo/aréola na posição correta para extração de leite. As mães de recém-nascidos prematuros pequenos precisam de instrução para posicionar e apoiar o bebê na mama. Isto inclui apoiar a cabeça do bebê pela nuca durante a pega e toda a amamentação (Figuras 21.20 a 21.24). O apoio adicional da cabeça ajuda a musculatura cervical fraca do bebê prematuro para manter a estabilidade do pescoço e evitar movimentos da cabeça que possam acarretar colapso das vias respiratórias, apneia e bradicardia. Para algumas mães com mamas grandes, convém enrolar uma toalha ou cobertor para colocá-lo embaixo da mama e mantê-la elevada, facilitando que a mãe veja-a enquanto posiciona o bebê e que o bebê permaneça engatado à mama sustentada (Figura 21.21). As posições adequadas para amamentar o recém-nascido prematuro incluem a posição embaixo do braço, semelhante a uma bola de futebol americano (Figura 21.22), e a posição transversal no colo (Figuras 21.15, 21.18 a 21.21, 21.23 e 21.24). Essas posições sustentam a cabeça e o tronco do bebê, orientam-no para a área do mamilo/aréola, garantem uma pega ideal e subsequentemente mantêm o bebê fletido durante toda a alimentação. Para estabilizar as vias respiratórias e ajudar a deglutição na posição transversal no colo, é importante que o corpo do bebê fique de frente para a mãe, mantendo orelha, ombro e quadril do bebê em linha reta e fletindo suas pernas em torno do corpo da mãe (Figuras 21.17 a 21.21, 21.23 a 21.24). Na posição de bola de futebol americano, deve-se ter a cautela de garantir que o pescoço do recém-nascido não seja fletido excessivamente (Figura 21.22). A clássica posição de amamentação da Madonna, que a maioria das mães conhece e tentará naturalmente, na qual o bebê é seguro com o braço ipsolateral à mama que ele suga, não é apropriada para recém-nascidos prematuros e outros bebês hipotônicos. A cabeça do recém-nascido, que se apoia na curva do braço materno, tende a cair e não é apoiada o suficiente durante a amamentação.

Figura 21.20 O recém-nascido prematuro amamentado em posição transversal com bom suporte ao pescoço. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

Figura 21.21 Mãe com mamas grandes de recém-nascido de muito baixo peso apoiado sobre uma manta enrolada. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

Quando uma posição ideal é alcançada, a cabeça do recém-nascido/lactente pode ser dirigida para a mama pela mãe que sustenta o pescoço e a cabeça. Então, a mãe pode roçar o mamilo contra a boca do recém-nascido. O recém-nascido/lactente abrirá a boca espontaneamente, quando estiver pronto. A mãe deve então dirigir o recém-nascido/lactente delicadamente para a área do mamilo/aréola. A mãe com mamilos evertidos a alongados pode considerar mais fácil obter uma resposta de sucção porque o mamilo automaticamente estimula o palato do recém-nascido/lactente e provoca o reflexo de sucção. As mães com mamilos mais planos podem precisar de auxílio adicional para obter a pega. Isto pode incluir manipular o mamilo para fazer um “bico”, que estimulará o reflexo de sucção. Isso pode ser realizado seja pelo uso da bomba elétrica logo antes da mamada para exteriorizar o mamilo, ou a mãe pode enrolar o mamilo entre os dedos polegar e indicador. Essas manobras exigem o auxílio da equipe de enfermagem ou um consultor em lactação durante as primeiras sessões de amamentação ou até que o bebê demonstre uma pega eficaz. Um conceito mais recente é o da “amamentação barriga com barriga” em que uma gama de posturas semirreclinadas com suporte completo interagem com a posição adotada pelo recém-nascido/lactente, possibilitando

comportamentos instintivos maternos e reflexos neonatais primitivos que estimulam o aleitamento materno (Figura 21.25) (154). Tradicionalmente, considerava-se que o recém-nascido humano desse preferência à alimentação na posição dorsal com pressão necessária no seu dorso. Esta pesquisa mostra que o recém-nascido prefere a posição ventral e, como alguns outros animais, exibe reflexos antigravidade que realmente ajudam na pega. Sugere-se que o início do aleitamento materno é inato tanto para a mãe como para o recém-nascido, não aprendido, o que desafia o ensino de competências de rotina de posicionamento e assistência com a pega atualmente como central para o apoio à amamentação (154). Embora a maior parte desse trabalho tenha sido realizada com recém-nascidos a termo, também existem relatos de êxito com recém-nascidos prematuros. Este é um espaço propício para exploração.

Figura 21.22 Um recém-nascido de muito baixo peso na posição de pegada de bola de futebol americano; a mãe está realizando a compressão da mama durante os períodos de sucção do recém-nascido para aumentar o fluxo de leite. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

Figura 21.23 Posição transversal com bom apoio para o pescoço e alinhamento do corpo para este recém-nascido prematuro. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

Figura 21.24 O lactente em posição transversal com bom posicionamento e apoio para o pescoço. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

Figura 21.25 Recém-nascido a termo de 5 meses de idade e mãe, demonstrando amamentação barriga com barriga. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

É importante discutir o conceito de alimentação “por demanda”. Nas unidades neonatais, estamos empenhados em calcular, prescrever, medir e registrar o volume ingerido exato e os intervalos em que as refeições devem ocorrer. Estas são medidas cruciais da assistência de nossos pacientes muitos pequenos ou enfermos. Contudo, temos de aprender a relaxar um pouco esse nível de exigência quando começamos o processo de amamentação. Se tiver chegado a hora programada para uma mamada, mas o recém-nascido/lactente estiver dormindo, muitas vezes é inútil tentar colocá-lo para mamar naquele momento. Uma hora depois, antes da próxima refeição programada, quando o recém-nascido/lactente estiver acordado e a mãe à beira do leito ou estiverem em contato pele a pele, é o momento correto para permitir que eles pratiquem o aleitamento materno. Se o recémnascido/lactente nada suga ou se engole apenas alguns mililitros, não importa; mas sim que o par teve a oportunidade perfeita para aprender. À medida que o recém-nascido/lactente amadurece, a equipe muitas vezes percebe um padrão em seus períodos de vigília; não é incomum que eles ocorram à noite. Assim, a mãe que visita a unidade toda tarde para tentar amamentar um recém-

nascido adormecido pode não ter progresso algum. Mas, se ela mudar seu padrão e visitar a unidade à noite, quando o recémnascido está mais ativo, suas habilidades de amamentação podem se desenvolver rapidamente. À medida que o recémnascido/lactente se torna mais desperto para as mamadas, pode-se aumentar o número de refeições por demanda. Se o recémnascido acordar duas horas após a última mamada e mostrar sinais de que deseja mamar, é perfeitamente razoável amamentá-lo de novo, ainda que seja “cedo demais” na programação. É assim que a mãe agirá quando estiver no lar – este é o nosso objetivo antes da alta. As mães precisam ser ensinadas sobre os indicadores de transferência/deglutição de leite na mama Isso inclue o ruído suave da deglutição. Inclui também o padrão abrir-pausa-fechar da sucção, durante o qual a pausa de boca aberta do recémnascido/lactente indica que ele está deglutindo o leite. Quando as evidênciasdetransferência de leite diminuem durante a mamada, a troca de mama e a compressão da mama podem aumentar o volume de leite ingerido. Durante a compressão da mama, a mãe usa sua mão “livre”, que estava apoiando a mama, para segurá-la em forma de C (polegar de um lado, demais dedos no outro lado) e, quando o recém-nascido/lactente estiver sugando, comprime a mama entre os dedos para ejetar mais leite (Figura 21.22). Esta manobra com frequência mantém o recém-nascido/lactente interessado e sugando ativamente. Quando esses indicadores são evidentes durante a amamentação e é importante medir a ingestão de modo acurado, pode-se estimar o volume ingerido durante a mamada com acurácia medindo o peso antes e após cada mamada (“verificação do peso”) (Figura 21.26) (155). A diferença entre essas duas medidas em gramas é igual ao volume de leite transferido em mililitros. O volume ingerido em cada mamada pode ser extremamente variável. Contudo, é impossível estimar pela simples observação, mesmo quando o observador é um especialista em lactação. A maioria dos recém-nascidos prematuros obtém uma ingestão mínima no início da amamentação. Porém, alguns recém-nascidos consomem quantidades adequadas de leite durante o início da amamentação porque as mães têm oferta copiosa de leite e ele flui facilmente. Assim, o volume e a ejeção de leite podem compensar a sucção menos efetiva de alguns recémnascidos prematuros pequenos. A verificação do peso (em condições idênticas, antes e depois das mamadas) ajuda a determinar a capacidade do recém-nascido de estimular a transferência de leite, o volume de suplementação necessário e a oferta de leite materno. A balança utilizada deve ser eletrônica e precisa (± 2 g). “Em condições idênticas” significa que o recémnascido/lactente precisa ser pesado imediatamente antes e depois da mama, com a mesma roupa, fralda, cobertores, eletrodos, tubos etc. nas duas medições. Usando esses dados, em vez de tentar estimar o volume de suplementação a ser fornecido, pode-se calcular a diferença entre o volume prescrito e o ingerido e fornecê-la por gavagem. Os valores do peso antes e depois da refeição também fornecem um indicador do progresso da amamentação e, portanto, podem tranquilizar a mãe e a equipe. A medição do peso nas primeiras mamadas não é apropriada; deve ser realizada quando parecer que a transferência de leite está ocorrendo ou quando a alta for iminente. Essa informação ajudará a adaptar o apoio contínuo à amamentação e a preparação para a alta.

Figura 21.26 Medição de peso de um recém-nascido na UTI neonatal após ser amamentado (ver Figura 21.23). A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

SESSÕES DE ALEITAMENTO MATERNO CONTINUADO Uso de métodos alimentares alternativos O objetivo das sessões de aleitamento materno continuado é ajudar o recém-nascido a consumir volumes adequados de leite materno em preparação para a alta. Volumes médios de transferência/ingestão de leite no início da amamentação com frequência

são mínimos, mas a ingestão na mamada é variável e pode ser bem alta. As sessões de aleitamento materno inicial quase sempre são suplementadas por gavagem, o que otimiza o aprendizado inicial. Tipicamente, outros métodos de alimentação suplementar são instituídos quando maturidade, energia e capacidade de sucção do recém-nascido aumentam. Incluem alimentação com mamadeira, copo, dedo e tubo de alimentação na mama. Atualmente, há evidências limitadas para orientar as práticas hospitalares relacionadas com a transição do recém-nascido prematuro para o aleitamento materno. Embora os protocolos para eliminar ou minorar o uso de mamadeira tenham sido publicados e sejam usados clinicamente (156), a maioria não foi avaliada em ECRs. Não obstante, as normas e práticas hospitalares relacionadas com o uso de alimentação suplementar podem interferir nos resultados do aleitamento materno (157) (Quadros 21.10 e 21.11). A maioria das unidades neonatais introduz a alimentação com mamadeira como um método de suplementação para o recémnascido pré-termo que não é alimentado exclusivamente com leite materno durante a hospitalização neonatal. O grau de interferência do uso da mamadeira na aquisição das habilidades de amamentação é motivo de controvérsia. A maioria dos especialistas concorda que a dinâmica oral do aleitamento materno e da alimentação com mamadeira é significativamente diferente (Figura 21.16) (158,159). A amamentação depende da ação de massagem da língua e mandíbula, enquanto a alimentação com mamadeira depende mais da sucção. Além disso, a característica do fluxo de leite da mamadeira é diferente do fluxo de leite a partir da mama. Um fluxo mais rápido que oferece recompensa imediata por sucção mínima pode ser outro fator na preferência pela mamadeira em relação à mama. Portanto, o padrão de sucção aprendido durante a alimentação com mamadeira pode levar o recém-nascido a resistir a abocanhar a mama, recusar a mama ou ter dificuldade na pega. Pesquisas indicam que o uso de bicos artificiais interfere no sucesso do aleitamento materno em recém-nascidos a termo, e que também pode ser prejudicial em prematuros. Em consequência, nos recém-nascidos prematuros que recebem alimentação suplementar com mamadeira, o aleitamento materno subsequente pode ser difícil. Métodos alimentares alternativos que não prejudiquem a duração da amamentação nesta população são altamente desejáveis. Esta necessidade, combinada com as recomendações oriundas do programa Baby Friendly Initiative da OMS/UNICEF em 1991 para recém-nascidos a termo (160) de que bicos artificiais ou chupetas não sejam usados para que o aleitamento materno se estabeleça, resultou em aumento do uso de métodos alimentares alternativos em unidades neonatais. Os métodos que podem promover a transição de recém-nascidos prematuros até o aleitamento materno pleno incluem a alimentação enteral continuada, por copo, por dedo, ou tubo suplementar (dispositivo de tubo de alimentação). Um protetor de mamilo também é uma consideração neste estágio da amamentação. Atualmente, não há consenso sobre o melhor método de suplementação para o recém-nascido prematuro ou sobre a cronologia da transição do prematuro para o aleitamento materno. O método de suplementação e a cronologia baseiam-se em uma combinação de fatores maternos e neonatais. Diversos níveis de evidências fundamentam cada estratégia. QUADRO 21.10 Transição do recém-nascido prematuro amamentado/alimentado com leite materno da unidade de terapia intensiva neonatal para casa.a Este protocolo aborda o cuidado de recém-nascidos prematuros com < 37 semanas de idade gestacional e < 2.500 g ao nascer, que estão sendo transferidos do hospital para casa. O crescimento mais lento desses recém-nascidos, com exceção do recém-nascido de peso extremamente baixo, é mais atribuído à ingestão absoluta do que à composição do leite, de modo que todas as medidas para garantir o volume de leite ideal devem ser empregadas antes de trocar as mamadas pelo leite da mãe enriquecido ou fórmula O apoio geral às mães de recém-nascidos prematuros que desejam amamentar inclui incentivar o contato pele a pele precoce, ordenha de leite logo que possível após o parto e oito vezes em 24 h. As mães devem compreender que as tentativas de alimentação iniciais são graduais, trabalhando rumo à alimentação plena. A equipe de amamentação quali cada deve ajudar a avaliar regularmente o progresso do aleitamento materno I. Antes da alta: planejamento da alta A. O médico deve trabalhar com a mãe para conceber um plano de alimentação bem antes da data real da alta. O plano pode incluir uma combinação de leite materno (diretamente da mama e/ou ordenhado) ou leite materno e fórmula, conforme indicado B. Os seguintes aspectos do plano de alimentação atual devem ser avaliados: tipo de alimentação, volume de alimentação, método de alimentação, adequação do crescimento e adequação da nutrição 1. A nutrição ótima inclui toda a ingestão, crescimento normal e índices bioquímicos normais 2. A nutrição insu ciente inclui qualquer dos seguintes: a ingestão é < 160 mℓ/kg/dia, não consegue consumir todas as alimentações oralmente, o crescimento é inadequado e/ou os índices bioquímicos são anormais C. Para lactentes com avaliação nutricional ótima: mudança de dieta para leite humano não forti cado à vontade, por aleitamento e/ou métodos de alimentação alternativos, 1 semana antes da alta programada. Adicionar ferro, 2 mg/kg/dia e um complexo multivitamínico completo. Monitorar o consumo de leite e de crescimento (peso e comprimento) durante esta semana. Se a ingestão e o crescimento forem adequados, continuar essa dieta após a alta

D. Para lactentes com avaliação subótima: mudança de dieta para o leite humano não forti cado, na mama se possível e desejado, além de duas a três alimentações com leite materno enriquecido ou fórmula preparada após a alta de acordo com instruções do fabricante (cerca de 22 kcal/30 mℓ) pelo menos 1 semana antes da alta programada. A mãe deve continuar a ordenha do leite pelo menos 3 vezes/dia. Avaliar a adequação do aleitamento materno e resolver problemas com a pega, volume de leite, frequência das mamadas, satisfação materna e considerar um dispositivo de tubo de alimentação ou protetor. Se a ingestão e o crescimento forem adequados durante a semana após a troca, adicionar ferro e complexo multivitamínico (1/2 da dose plena, dependendo do volume de fórmula administrada) E. Marcar uma consulta para a mãe e o recém-nascido com um pro ssional quali cado no apoio à amamentação para recém-nascido em recuperação na UTI neonatal 1 a 2 dias após a alta da UTI neonatal. Certi que-se de que a mãe tenha um número de telefone para onde ligar e pedir ajuda e que consiga ligar para a UTI neonatal para suporte daqueles com quem já esteja familiarizada e de quem tenha recebido cuidados até migrar para a assistência comunitária. É igualmente importante estabelecer o suporte entre as mães na comunidade II. Avaliação após a alta A. A nutrição deve ser monitorada 1 semana após alta hospitalar com avaliação de crescimento e índices bioquímicos. Reavaliar o estado nutricional como ideal ou insu ciente. Se for ideal, reavaliar em 1 mês. Se a avaliação for subótima, considere as questões relacionadas à adequação da amamentação como pega, volume, frequência etc. Ajuste conforme necessário, incluindo alimentação complementar e acompanhamento em 1 semana A avaliação do aleitamento é tão importante como a avaliação nutricional e precisa ser constante, culturalmente competente e conveniente para a mãe a

Modi cado de The Academy of Breastfeeding Medicine clinical protocol #12, encontrado em Lawrence RA, Lawrence RM. Breastfeeding: a guide for the medical profession. Philadelphia, PA: Mosby, 2011:1030. QUADRO 21.11 Bioquímicaa e monitoramento do crescimento de recém-nascidos prematuros no período após a alta.b Parâmetro

Valores de ação

Crescimento

 

Ganho ponderal

< 20 g/dia

Aumento do comprimento

< 0,5 cm/semana

Aumento da circunferência cefálica

< 0,5 cm/semana

Marcadores bioquímicos

 

Fósforo

< 4,5 mg/dℓ

Fosfatase alcalina

> 450 Ul/ℓ

Ureia

< 5 mg/dℓ

a

Reconhece-se que o monitoramento bioquímico não é viável em todos os locais; a existência ou não de raquitismo clínico passa, então, a ser um parâmetro substituto. Modi cado de Hall RA. Nutritional follow-up of the breastfeeding premature infant after hospital discharge. Pediatr Clin North Am 2001;48:453; Schanler RJ. Nutrition support of the low birth weight infant. In: Walker WA, Watkins JB, Duggan CP, eds. Nutrition in pediatrics, 3rd ed. Hamilton, ON, Canada: BC Decker Inc., 2003:392. b

Até que o recém-nascido prematuro estabeleça um padrão de alimentação oral nutritiva, a alimentação periódica por tubo gástrico é necessária. Embora as diretrizes e os protocolos da alimentação gástrica difiram, a manutenção de um tubo nasogástrico é o protocolo mais comum, e os tamanhos do tubo incluem números 5, 6.5 e 8 French (Figuras 21.17 e 21.21). A alimentação nasogástrica está associada a impactos negativos na respiração e na sucção, irritação das narinas e retardo na transição para alimentação oral. Um estudo prospectivo randomizado avaliou o impacto de um tubo de alimentação permanente de pequeno calibre (número 3.4 French) durante a transição para o aleitamento materno como uma alternativa à suplementação por mamadeira. Os recém-nascidos que receberam suplementação nasogástrica tinham probabilidade 4,5 vezes mais alta de ter amamentação parcial e 9,4 vezes mais alta para a amamentação plena à alta em comparação com o grupo alimentado com mamadeira (161). O método de suplementação continuou a ser preditivo do aleitamento materno a longo prazo (161). Embora haja riscos e fatores de estresse associados à alimentação nasogástrica contínua (maior frequência de apneia e bradicardia exigindo estimulação), os autores sugerem que este método pode ser usado com segurança durante a hospitalização para incentivar a amamentação continuada.

A alimentação por copo tem sido usada principalmente em recém-nascidos a termo como um método provisório de fornecer suplemento ao aleitamento materno (Figura 21.27). Os relatos iniciais sugeriram que o uso do copo é uma alternativa segura para a suplementação em recém-nascidos pré-termo a partir de 30 semanas de IG. Demostramos a segurança da alimentação por copo e comparação com a alimentação com mamadeira em um estudo prospectivo cruzado e randomizado de 56 recém-nascidos com ≤ 34 semanas (162). Os resultados indicam que houve aumento de 10 vezes na frequência de dessaturação durante a alimentação com mamadeira em comparação com copo. Embora os volumes ingeridos fossem menores e a duração das refeições mais longa durante a alimentação por copo, o estudo apoiou o uso do copo como um método alimentar alternativo seguro para recémnascidos prematuros que estão aprendendo a mamar (162). Uma revisão Cochrane de 2007 determinou, a partir dos três estudos incluídos, que a alimentação por copo não pode ser recomendada no lugar da alimentação com mamadeira como um suplemento à amamentação porque não confere benefício significativo na manutenção da amamentação além da alta hospitalar e implica internação mais prolongada – algo inaceitável (163). No entanto, resultados opostos são relatados em um estudo de 2014 com 822 recém-nascidos com 32 a 35 semanas de idade gestacional e randomizados para alimentação por copo ou mamadeira. Ele demonstrou que a alimentação por copo aumentou significativamente a probabilidade de recém-nascidos prematuros tardios serem exclusivamente amamentados na alta hospitalar e 3 e 6 meses após a alta, mas não aumentou o período de internação (164). O extravasamento é uma ocorrência comum durante a alimentação por copo, indicando que este talvez não seja um método tão fácil para o recém-nascido ou cuidador conforme descrito.

Figura 21.27 Alimentação por copo. Observe a protrusão da língua do recém-nascido no copo. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

A alimentação por dedo é outro método alternativo que elimina a necessidade de mamadeira enquanto o recém-nascido prematuro está aprendendo a mamar ou próximo à alta. A alimentação por dedo foi proposta como um método alimentar que auxilia no desenvolvimento da posição apropriada da língua e nos movimentos de sucção. É considerada por alguns mais semelhante à amamentação do que a alimentação com mamadeira e pode ser usada enquanto o recém-nascido/lactente aprende a mamar, está cansado demais para mamar ou a mãe não está disponível. Existem poucos dados para avaliar a alimentação por dedo como método alimentar alternativo. Oddy e Glenn avaliaram a efetividade da alimentação por dedo para incentivar a sucção do tipo do aleitamento materno e os resultados deste em recém-nascidos pré-termo que precisavam de suplementação (165). Coletaram-se dados sobre as taxas de amamentação à alta antes e depois da introdução desse método alimentar alternativo. Os resultados indicaram taxas mais altas de aleitamento materno à alta em recém-nascidos pré-termo que receberam alimentação por dedo versus mamadeira (165). Uma das preocupações com a alimentação por dedo é com a introdução de uma superfície dura na boca do recém-nascido, que muda de acordo com a pessoa que alimenta o recém-nascido, e pode não haver qualquer melhora dos resultados obtidos com o uso de mamadeiras com bicos artificiais. É um recurso que é usado de maneira ampla e bem-sucedida no “treinamento da sucção” de recém-nascidos (Figura 21.28) (166). Embora seja necessário mais investigação para avaliar essa estratégia, a alimentação por dedo pode ser uma opção de apoio à aprendizagem do aleitamento materno nessa população. Os métodos alternativos de transição do bebê prematuro para o aleitamento materno podem ser usados quando a mãe está presente; incluem proteção para o mamilo e dispositivo de tubo de alimentação na mama (alimentador suplementar) (Figura 21.29). A literatura recente descreve o uso de uma delgada proteção de silicone para o mamilo, que ajuda o recém-nascido a manter a pega quando ele não consegue abocanhar mamilo/aréola suficiente, a aréola é flácida demais ou o mamilo muito grande

(167,168). Como o protetor é menos flexível que o mamilo materno, ele pode estimular um reflexo de sucção mais forte. Supôsse que o protetor de mamilo funcione aumentando a efetividade da sucção ao permanecer na posição correta dentro da boca do recém-nascido na ausência de pressões de sucção fortes. O protetor de mamilo mantém seu formato quando o recém-nascido para de sugar, mantendo-o engatado com pouco esforço e reduzindo a tendência a escorregar durante as mamadas. Ademais, depois que o recém-nascido começa a sugar, parece haver geração de pressão negativa no espaço virtual entre o mamilo e a ponta do protetor. Propôs-se que essas pressões compensam a sucção mais débil do recém-nascido, permitindo que o leite se acumule na câmara e, assim, tornando-o mais facilmente disponível (168). Nestas circunstâncias, o protetor de mamilo pode facilitar a pega do recém-nascido prematuro à mama e a extração de leite. Em consequência, o uso temporário de proteção para o mamilo pode aumentar a duração da sucção e o volume de leite consumido durante a amamentação (167,168) (Figura 21.30). No passado, os protetores de mamilo eram considerados um tabu no campo da lactação. Eles eram fabricados de borracha espessa, e muitas mães sofriam redução da oferta de leite em virtude da menor estimulação sensitiva da mama, levando então à interrupção do aleitamento materno. Os novos protetores de silicone para o mamilo são menos propensos a desencadear esses resultados negativos. Os prematuros que podem se beneficiar do uso de um protetor de silicone fino incluem aqueles com salvas curtas e ineficientes de sucção, energia limitada e sucção débil da mama, que adormecem rapidamente na mama, ou cujas mães possuem mamilos planos ou mal definidos, os quais dificultam o abocanhamento e a pega persistente. O protetor de mamilo costuma ser bem aceito pelas mães, porque permite que o recém-nascido/lactente mame com aumento do vigor, dos períodos de alerta e da ingestão (167,168).

Figura 21.28 Alimentação por dedo de um recém-nascido na UTI neonatal, sendo usada como parte do treinamento de sucção por um especialista em cuidado desenvolvimental da UTI neonatal. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

Figura 21.29 Protetor de silicone para o mamilo com tubo de alimentação inserido. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

Deve-se tentar desmamar o recém-nascido do protetor de mamilo antes da alta. Contudo, se ele conseguir manter a ingestão enteral total apenas usando o protetor, pode-se considerar a alta para o lar se houver apoio especializado contínuo à lactação. O par mãe-recém-nascido/lactente deve ter acompanhamento estreito, com a intenção de remover o protetor quando o recémnascido/lactente for capaz de sugar sem ele. São necessárias pesquisas adicionais para explorar o uso do protetor de silicone do mamilo como um dispositivo temporário de transferência de leite para recém-nascidos prematuros. Um tubo de alimentação na mama (alimentador suplementar) pode ser benéfico para a mãe com oferta de leite limitada ou para o recém-nascido que consegue uma boa pega, mas é incapaz de transferir volumes de leite adequados (169). Este dispositivo reforça a posição e a pega no aleitamento materno, fornece volume adicional de ingestão na mama sem gasto de tempo e energia extras, e aumenta a oferta de leite materno por estimulação ideal das mamas (Figura 21.31). Inicialmente, muitas mães se sentem inábeis com a colocação do tubo de alimentação e, em seguida, a pega do recém-nascido/lactente, mas com o auxílio de profissionais e um pouco de prática, o procedimento se torna mais fácil para elas. O tubo deve ser posicionado de modo que a ponta esteja próxima ao mamilo, mas não sobre ou além da ponta dele; se isso ocorrer, os recém-nascidos/lactentes aprendem rapidamente a usá-la como canudo em vez de abocanhar a mama corretamente! Pode-se instalar um dispositivo de tubo de alimentação dentro de um protetor de mamilo para auxiliar o recém-nascido/lactente na transferência de leite, especialmente se a mãe tiver baixa oferta de leite, ou se o recém-nascido/lactente tiver energia limitada e precisar de ajuda na transferência eficiente de leite (Figura 21.29).

Figura 21.30 Um recém-nascido de muito baixo peso mamando com um protetor de mamilo. Observe o fino círculo transparente acima da aréola da mãe. A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

É importante reconhecer que a segurança, a eficácia e os desfechos em termos da amamentação de todos os métodos de suplementação para o recém-nascido prematuro durante a transição até a amamentação plena não foram analisados de maneira sistemática em estudos controlados. Portanto, o método, o momento e a duração da suplementação devem basear-se na avaliação individual do recém-nascido e da mãe e contar com a assinatura prévia do consentimento informado.

PLANEJAMENTO DA ALTA A transição para o aleitamento materno pleno com base na demanda do bebê ocorre ao longo do tempo, e a maioria dos recémnascidos prematuros é capaz de alcançar este marco na época equivalente ao termo. Este processo é facilitado por aumento da frequência da amamentação, à medida que aumenta a capacidade neonatal de transferir leite da mama. A literatura contém protocolos que viabilizam esse desfecho (170,171). A alimentação de recém-nascidos prematuros em resposta a sua fome e indicadores de saciedade, em vez de em intervalos programados e com um volume predefinido de leite, é chamada de alimentação por demanda parcial. Uma revisão Cochrane concluiu que existem algumas evidências as quais sugerem que a alimentação de recém-nascidos prematuros em resposta à sua própria fome pode resultar em alta hospitalar mais rápida e menor duração da transição do tubo para alimentação oral plena (172). Um estudo da Dinamarca, em que mais de 1.200 mães foram internadas na UTI neonatal com seus recém-nascidos variando de 24 a 37 semanas, resultou em 99% iniciando a amamentação e 68% sendo exclusivamente amamentados na alta hospitalar. De todos os recém-nascidos, 27% iniciaram o contato pele a pele imediatamente após o parto, 27% começaram posteriormente, 6 h após o parto e 27% entre 6 e 24 horas após o parto. Os recémnascidos com 24 a 27 6/7 e 28 a 31 6/7 semanas iniciaram a amamentação em uma média de idade pós-menstrual de 31,8 e 32,0 semanas, respectivamente. Os fatores significativamente associados ao estabelecimento anterior de aleitamento materno exclusivo foram a admissão da mãe na UTI neonatal junto com o recém-nascido diretamente após o parto, reduzindo o uso de chupeta durante a transição para o aleitamento materno, e continuando o contato pele a pele diariamente após assistência na incubadora (30). Conforme surgem mais evidências sobre práticas que apoiam o estabelecimento e a exclusividade do aleitamento materno nessa população, protocolos e políticas podem ser retificados, porém, o mais importante, precisam ser aceitos e colocados em prática. Para algumas dessas práticas emergentes, isso significará grandes adaptações na nossa prática. Todos exigem avaliação contínua da adequação e da efetividade do aleitamento materno após as intervenções.

Figura 21.31 Dispositivo de tubo de alimentação na mama. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

A avaliação do aleitamento materno deve incluir avaliação visual regular do recém-nascido/lactente durante a mamada por profissionais com conhecimento e experiência na assistência de famílias que estão praticando o aleitamento materno. Todos na equipe de profissionais da UTI neonatal devem ser competentes para avaliar e apoiar a díade mãe-recém-nascido/lactente na amamentação, visto que nosso objetivo é educar a maioria das famílias a tomar uma decisão informada sobre a amamentação como a melhor nutrição. À medida que o recém-nascido amadurece, as mães devem ter a oportunidade de amamentar não apenas por demanda, mas também à vontade. A amamentação frequente por demanda ou baseada em indicadores fornece informações sobre o nível de energia do recém-nascido/lactente para participar do aleitamento materno pleno, a taxa de crescimento sob este plano e ajuda a definir metas realistas para a preparação da alta e a alimentação no lar. As opções de alimentação devem ser debatidas com os pais e outras pessoas de suporte para garantir que eles participem e estejam plenamente informados sobre os planos individuais de aleitamento materno. Um plano individualizado de transição para o lar deve ser implementado para cada díade mãe-recémnascido/lactente, de acordo com as habilidades do recém-nascido, a produção materna de leite e as necessidades calóricas neonatais. Como os indícios comportamentais de vontade de alimentar-se do recém-nascido pré-termo são menos nítidos que os do recém-nascido a termo, as mães precisam de tempo e aprendizado para interpretá-los corretamente (151). A disponibilidade de um quarto privativo ou uma sala para estada noturna dos pais facilita este aprendizado, permitindo acesso máximo ao recémnascido e uma experiência de amamentação ad libitum baseada na demanda (Figura 21.32). Esta oportunidade também oferece informações valiosas sobre a oferta de leite materno e a adequação da ingestão do recém-nascido/lactente. Antes da alta, se houver instalações, os pais devem ser incentivados a permanecer no hospital com seu recém-nascido/lactente por no mínimo 24 horas. Isso ajuda a dissipar quaisquer preocupações ou questões que surgirem e a construir a confiança dos pais de que eles serão capazes de resolvê-las no lar. Muitos recém-nascidos prematuros estão prontos para a alta antes de atingir a idade equivalente ao termo. A ausência de maturidade pode continuar a interferir na sua capacidade de receber amamentação plena. Outros recém-nascidos prematuros recebem alta a termo, mas têm limitações do tamanho e de energia que os impedem de receber aleitamento materno pleno. Portanto, pode ser preciso que as mães modifiquem suas expectativas sobre o potencial de aleitamento materno do seu recémnascido à alta. Todas as mães necessitam de um plano alimentar detalhado à alta que descreva as necessidades nutricionais do recém-nascido durante o apoio ao aleitamento materno continuado. Este plano deve fortalecer o conhecimento da mãe sobre os padrões alimentares esperados, a avaliação da suplementação (método, frequência e volume) para garantir uma ingestão adequada para crescimentoe a necessidade de ordenha de leite contínua para promover a produção plena de leite até que o recém-nascido receba o aleitamento pleno. É necessário que o plano seja desenvolvido não apenas em colaboração com os pais, mas também que eles o recebam por escrito para futura consulta no lar. O plano também deve ser enviado ao profissional de assistência primária e ao especialista em lactação que acompanharão a díade mãe-recém-nascido/lactente atentamente no lar (Quadro 21.10). Também é importante que seja prático. Com frequência, as mães são convidadas a realizar a “alimentação tripla”: amamentar o recém-nascido/lactente, fornecer o suplemento imediatamente com leite ordenhado (possivelmente enriquecido) ou fórmula enriquecida e ordenhar para manter ou aumentar a sua produção de leite. Quando terminar, é hora de começar novamente. Entretanto, ela está em casa e tem de cuidar de si mesma, já não tem a equipe de profissionais da UTI neonatal para ajudá-la com

o recém-nascido/lactente, pode ter outros filhos e tem a sua casa para administrar também. Todo esse estresse fará com que ela pare de amamentar. Leve em consideração tudo que está solicitando a ela quando estiver desenvolvendo o plano de alimentação de alta. É crucial que essas famílias tenham tanto local especializado para cuidados de lactação imediatamente após a alta quanto suporte de mãe para mãe para que passem por esse momento estressante sem prejudicar a amamentação.

Figura 21.32 Exemplos de acomodações para famílias em uma UTI neonatal que não tem quartos privativos. A. Capacidade de leito monitorado em um quarto com um sofá que se torna uma cama de tamanho queen com banheiro adjacente. B. Quarto não monitorado com uma cama individual e uma cadeira confortável que pode ser usada para acomodação dos pais em estada noturna, como uma sala para as famílias durante o dia, uma sala de repouso para as mães ou um lugar tranquilo para ordenhar o leite. As fotografias são cortesia de K. Marinelli, MD.

INCENTIVO AO ALEITAMENTO MATERNO NA UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA NEONATAL E APÓS A ALTA É fundamental que a UTIN seja “entusiasta do aleitamento materno” para otimizar as chances de amamentação bem-sucedida de cada díade mãe-recém-nascido/lactente. Um dos maiores obstáculos a este objetivo são as informações imprecisas e inconsistentes que as mães e famílias recebem de profissionais de saúde (além de parentes e amigos). Grande parte deste problema advém de lacunas de conhecimento sobre a lactação, atitudes pessoais e crenças não baseadas em evidências e fatores pessoais como idade, escolaridade e as próprias experiências de amamentação (173,174). Ademais, os enfermeiros, que despendem mais tempo à beira do leito do que quaisquer outros profissionais de saúde, são tidos pelas famílias como autoridades em aleitamento materno, independentemente de seu conhecimento ou treinamento reais. Dos estudos que exploraram o efeito da educação nas atitudes dos profissionais acerca do aleitamento materno, apenas um examinou a questão na UTI neonatal. Analisamos a mudança no conhecimento e nas atitudes acerca do aleitamento materno em nossa equipe de UTI neonatal após um programa educativo estruturado obrigatório de oito horas (175). O conhecimento sobre aleitamento materno e algumas atitudes dos enfermeiros melhoraram significativamente, com a indicação de que outras atitudes também mudaram. Embora mais estudos sejam necessários, parece que o tempo e o esforço despendidos na capacitação da equipe da UTI neonatal para que os conselhos e a assistência sejam mais consistentes têm o potencial de gerar mudanças benéficas. O ambiente também deve ser amigável para amamentação (Figura 21.33). Muitas mães são muito tímidas acerca da amamentação em público, portanto sua privacidade deve ser respeitada. Como o volume de leite costuma aumentar quando a mãe faz a ordenha no leito do seu bebê, esta é outra atividade que requer alguma privacidade. Se a unidade não dispuser de quartos privativos, biombos portáteis em números suficientes são uma maneira fácil para isolar uma área pequena. É interessante observar que depois que ordenhar o leite e a amamentação tornam-se a norma cultural em uma dada unidade, muitas vezes as mães solicitam menos os biombos de isolamento. A disponibilidade de bombas elétricas portáteis de qualidade hospitalar, idealmente uma por leito; poltronas confortáveis para contato pele a pele e amamentação, travesseiros para aleitamento materno e apoios para os pés é igualmente importante. Se o espaço permitir, pequenos quartos onde as mães possam descansar entre sessões de amamentação, ordenhar o leite ou levar seus bebês à medida que a alta se aproxima são ideais, bem como quartos para estada noturna/alojamento conjunto (Figura 21.32).

Figura 21.33 Um ambiente de UTI neonatal amigável para amamentação com cadeira acolchoada confortável, travesseiro para amamentação, bomba de leite, aquecedor de leite humano, apoio para os pés, biombos portáteis e uma bolsa térmica de boasvindas para amamentação específica da UTI neonatal (ver Figura 21.34). A fotografia é cortesia de Mike McCarter, Connecticut Children’s Medical Center.

UTI neonatal amigável para o recém-nascido Outra questão importante é a influência dos fabricantes de fórmula/companhias farmacêuticas na cultura das nossas UTIN e da medicina em geral. A distribuição de amostras grátis de fórmula e pacotes de presentes à alta esteve associada à redução da duração do aleitamento materno na população de recém-nascidos sadios menos vulneráveis (176). A Baby-Friendly Hospital Initiative (BFHI) foi concebida pelo UNICEF e pela OMS como uma intervenção para elevar as taxas de aleitamento materno na população a termo e para melhorar as práticas de cuidado na maternidade (160). Uma das questões abordadas na iniciativa é a influência negativa desses “brindes”, que são ofertados especialmente para mães de UTI neonatal. Mesmo aqueles identificados como para a “mãe amamentando” contêm uma lata de fórmula, “como precaução”, com uma mensagem muito específica, minando a confiança da mãe na sua capacidade de ser bem-sucedida. Todos os materiais escritos, mesmo os livretos, e informações para a mãe que amamenta, levam o logotipo da empresa e passam mensagens de que a amamentação é a melhor opção, mas quando precisar de nós (a empresa de fórmulas), estamos aqui. A aprovação implícita ocorreu uma série de vezes quando os produtos da AAP foram incluídos nestes pacotes de alta (177) ou materiais da AAP foram comprados a granel e distribuídos com o logotipo da empresa da fórmula neles (178). Muitos hospitais nos EUA pararam de fornecer qualquer produto de fórmula (parte do programa BFHI) e aderiram ao movimento “Ban the Bag” (proibição dos sacos, em tradução livre) (http://banthebags.org/bag-free-hospitals/). Em vez de dar um pacote de brindes enviado por fabricante de fórmula por ocasião da alta da UTI neonatal a uma família cujo aleitamento materno é vulnerável, algumas unidades criaram seu próprio pacote de brindes com informações não comerciais e suprimentos para apoiá-los (Figura 21.34). Dois estudos norte-americanos recentes, um em UTIN, mostraram que essa iniciativa aumentou as taxas de iniciação do aleitamento materno (179,180). As informações sobre aleitamento materno nunca devem provir de entidades comerciais que usam esse material para vender o seu produto e o profissional de saúde que o distribui como seu vendedor. Os materiais utilizados devem ser desenvolvidos pelos próprios hospitais ou devem ser oriundos dos muitos materiais que foram produzidos por agências governamentais e organizações cujo único interesse é educar sobre a lactação. Um esforço internacional está sendo empreendido para adaptar a iniciativa BFHI à UTI neonatal. O grupo Nordic-Canadian desenvolveu três princípios orientadores e dez etapas para uma UTI neonatal amigável para o recém-nascido e está reunindo dados pilotos em diversos países (182-183). Nos EUA, já foi lançada a Baby-Friendly NICU Task Force, colaborando com o trabalho internacional em andamento (https://www.babyfriendlyusa.org/about-us/baby-friendly-usanicu-initiative). O período imediatamente após a alta da unidade neonatal é um momento de extrema vulnerabilidade para as mães e pode desencadear uma crise no aleitamento materno. A assistência subsequente na comunidade é crucial e deve ser providenciada e oferecida antes da alta para o lar. Mostrou-se que o acesso a um número de telefone de auxílio e o encaminhamento a especialista em lactação ou ambulatório de aleitamento materno facilitam a transição para o lar e apoiam a continuação do aleitamento materno nesse grupo vulnerável (Quadro 21.10).

Figura 21.34 A “bolsa de boas-vindas da UTIN” do Connecticut Children’s Medical Center é uma bolsa térmica que pode ser utilizada para o transporte do leite ordenhado de casa para a UTI neonatal, incluindo uma embalagem congeladora reutilizável, recipientes para coleta de colostro, informações sobre a coleta e o armazenamento do leite e de serviços de suporte na UTI neonatal, absorventes para mama descartáveis, etiquetas para leite e um frasco de detergente de lavar louça. A fotografia é cortesia de K. Marinelli, MD.

CIRCUNSTÂNCIAS ESPECIAIS Recém-nascidos pré-termo tardio e a termo precoce As definições recentemente revisadas incluem: •

Pré-termo tardio: 34 0/7 semanas até 36 6/7 semanas

• •

Termo precoce: 37 0/7 semanas até 38 6/7 semanas A termo: 39 0/7 semanas até 40 6/7 semanas.

No passado, esses pequenos recém-nascidos pré-termo tardios e a termo precoces, mas fisicamente estáveis, eram assistidos em berçário de terapia especial até cerca de 40 semanas de gestação. Atualmente, a maioria dos recém-nascidos prematuros tardios e a termo precoces estáveis é colocada na unidade pós-parto com suas mães e tratada como se fosse a termo. Muitos desses recém-nascidos parecem enganosamente vigorosos à primeira inspeção, mas possuem imaturidade sutil que pode comprometer seu desfecho. Os desafios clínicos no controle da temperatura e estabilidade glicêmica/metabólica são exemplos dessa imaturidade. As dificuldades em potencial para estabelecer e manter o aleitamento materno constituem um desafio adicional nessa população. Os problemas comuns da amamentação apresentados por recém-nascidos a termo e suas mães são ampliados nos recémnascidos quase a termo. Incluem a capacidade de abocanhar a mama, a incidência de icterícia, a perda ponderal nos primeiros dias ou semanas de vida e o estabelecimento da oferta de leite materno. Em consequência, o recém-nascido prematuro tardio ou a termo precoce corre risco de hipoglicemia, desidratação e crescimento lento/atraso do crescimento. A literatura recente descreveu aumento da incidência de kernicterus nos recém-nascidos sob aleitamento materno; os relatos identificaram os recém-nascidos abaixo de 37 semanas de idade gestacional como um grupo sob risco mais alto dessa doença devastadora e prevenível (ver Capítulo 32). A característica predominante do recém-nascido prematuro tardio ou a termo precoce que interfere no aleitamento materno é a redução da energia. Esta característica resulta em sucção menos efetiva na mama, redução da transferência de leite e estimulação subótima das mamas. Ademais, o ciclo de sucção, deglutição e respiração do recém-nascido prematuro tardio ou a termo precoce pode não estar plenamente desenvolvido, comprometendo ainda mais a ingestão de leite na mama. A hipotonia muscular também contribui para a fadiga e amamentação subótima. Um padrão comum nesses recém-nascidos/lactentes é abocanhar e sugar a mama por um curto período de tempo, então eles param para descansar e têm dificuldade para retomar um padrão de sucção nutritiva. A incapacidade desses recém-nascidos/lactentes de manter um padrão de sucção/deglutição/respiração limita a transferência de leite e contribui para a ingestão insuficiente durante o aleitamento materno. Este cenário predispõe esses recém-nascidos a morbidade no período neonatal inicial.

Os dois princípios básicos no incentivo ao aleitamento materno do prematuro tardio ou recém-nascido a termo precoce são garantir a nutrição neonatal adequada e ajudar a estabelecer e manter a oferta de leite materno. Eles requerem nutrição adequada com gasto calórico/energético mínimo. A amamentação precoce e frequente deve ser acompanhada por avaliação da pega e da ingestão de leite. Depois que a lactogênese II se estabelece, a medição da ingestão durante o aleitamento materno com uma balança eletrônica (verificação de peso) (Figura 21.26) pode fornecer informações sobre a capacidade do recém-nascido de transferir leite de modo efetivo e a oferta de leite materno (155). Após a amamentação, pode ser necessário fornecer um suplemento com pequenas quantidades de leite materno ordenhado, leite de doadora ou fórmula. Uma oferta de leite plena/generosa auxilia o recém-nascido/lactente a receber leite suficiente durante a mamada com esforço mínimo. Como o recémnascido prematuro tardio ou a termo precoce pode não ter a capacidade de estimular ao máximo a produção de leite, as mães devem ser incentivadas a utilizar uma bomba elétrica hospitalar de tamanho adequado após a amamentação para garantir o esvaziamento das mamas e a oferta de leite inicial e subsequente. A alta hospitalar deve ser precedida por um plano de alta que seja comunicado e aprovado pela família e pelos profissionais de saúde. O acompanhamento precoce e contínuo é essencial para garantir a saúde e nutrição do recém-nascido e a saúde e oferta de leite materno. Com apoio continuado, a maioria dos recémnascidos prematuros tardios ou a termo precoces realiza a transição para aleitamento materno pleno aproximadamente na IG a termo corrigida. Outros recém-nascidos que têm energia reduzida e potencial de aleitamento materno deficiente também se beneficiam dessa abordagem. O recém-nascido que se recupera na UTIN pode receber alta a termo ou mais cedo, mas não apresentar as características de recém-nascidos a termo. Os recém-nascidos de mães diabéticas, os recém-nascidos a termo que estavam enfermos ao nascimento e os recém-nascidos a termo com dificuldades físicas ou neurológicas que interferem na energia ou alimentação podem ter comprometimento da capacidade de mamar semelhante ao dos recém-nascidos prematuros tardios ou a termo precoces. Esses recém-nascidos vulneráveis devem ser avaliados cuidadosamente quanto à competência para a amamentação e apoiados até que realizem a transição para o aleitamento materno pleno. Podem-se obter mais informações no Protocolo no 10 da Academy of Breastfeeding Medicine, em www.bfmed.org.

Hipoglicemia e o recém-nascido que é amamentado pela mãe É importante mencionar sucintamente a questão da hipoglicemia e o aleitamento materno, do ponto de vista da prevenção e da manutenção da amamentação. Os tópicos da adaptação metabólica à vida extrauterina, homeostase da glicose e causas de hipoglicemia são bem abordados no Capítulo 34. Existem dois princípios que nos orientam na prevenção da hipoglicemia: (a) o aleitamento materno precoce e exclusivo atende às necessidades nutricionais de recém-nascidos a termo sadios; e (b) recémnascidos a termo sadios não apresentam hipoglicemia sintomática em decorrência de déficit alimentar. Um excelente guia à prevenção e tratamento da hipoglicemia é o Protocolo Clínico no 1 da Academy of Breastfeeding Medicine: Guidelines for Blood Glucose Monitoring and Treatment of Hypoglycemia in Term and Late-preterm Neonates, revised 2014 (184). Em resumo, colocamos em prática esses princípios por meio do posicionamento dos recém-nascidos/lactentes em contato pele a pele com sua mãe, o que facilita a adaptação térmica e metabólica normal para iniciar o aleitamento materno nos primeiros 30 a 60 minutos após o parto, e a concessão para que eles permaneçam em alojamento conjunto e mamem por demanda até 10 a 12 vezes ou mais em 24 horas. Dadas essas condições, não há necessidade de monitorar “rotineiramente” a glicemia de recém-nascidos a termo sadios sob aleitamento materno pleno (1,184). Caso ocorra hipoglicemia, pode ser mantido o aleitamento materno frequente nos recém-nascidos assintomáticos, com acompanhamento e monitoramento cuidadosos. Se surgir a necessidade de glicose intravenosa, assim que o recém-nascido estiver estável e capaz de alimentar-se, deve-se reinstituir a amamentação enquanto ocorre a retirada gradual da glicose IV. Existe uma tendência recente de incentivar as gestantes diabéticas a ordenharem e armazenarem o colostro antes do parto para ter disponível para o recém-nascido no hospital como suplemento em caso de necessidade. Atualmente não existem dados suficientes para informar a segurança ou a eficácia desta prática, mas um ECR está em andamento (185).

Icterícia e aleitamento materno Foge ao escopo deste capítulo abordar este tópico em detalhes. O leitor pode consultar artigos aprofundados sobre icterícia (186,187) e o Capítulo 32 que descrevem a fisiopatologia e a prevenção da icterícia “por carência” não fisiológica de leite materno e “icterícia de leite materno” fisiológica prolongada. Com o aumento crescente de casos de kernicterus, nunca é demais enfatizar a importância de uma boa assistência e o acompanhamento frequente dos recém-nascidos sob aleitamento materno, especialmente aqueles que estão se alimentando mal, cujas mães não desenvolveram uma boa oferta de leite, ou que manifestam icterícia. É fundamental que, quando um recém-nascido sob aleitamento materno necessita de intervenção ou é hospitalizado para tratamento de desidratação ou icterícia, enfatize-se à mãe e à família que a amamentação não é nociva nem perigosa para o recém-nascido/lactente. Nunca é demais repetir isso. As mães captam imediatamente a mensagem de que fizeram algo errado, levando o recém-nascido/lactente a desenvolver icterícia e necessitando de internação. Muitas vezes, os profissionais de saúde, durante sua explicação da fisiopatologia, responsabilizam a falha do aleitamento materno, de maneira que as mães imediatamente interiorizam enorme culpa. Isso vem acompanhado de pressão dentro delas mesmas ou de seus familiares para que abandonem o aleitamento materno e comecem a alimentação com fórmula. É crucial incentivar essas mães a continuarem o aleitamento materno durante essa crise familiar. O incentivo no ambiente hospitalar inclui a continuação do aleitamento materno; solicitação

de que profissionais qualificados (especialista em lactação, membro da equipe treinado) avaliem imediatamente e comecem a trabalhar para aumentar a oferta de leite da mãe e a pega e transferência de leite do recém-nascido; e permissão para que a mãe fique em alojamento conjunto com seu recém-nascido/lactente. Caso haja necessidade de suplementação, e o recém-nascido consiga produzir a pega, considere o uso de um dispositivo de tubo de alimentação na mama (Figura 21.31), de modo que a mãe continue a estimular as mamas a produzirem mais leite, e o recém-nascido/lactente continue a ser amamentado. O primeiro suplemento apropriado é o leite da própria mãe e depois o leite de doadora, sendo a fórmula a última opção. Existem dados que sugerem que, se a fórmula for usada, um hidrolisado de caseína é associado a diminuição mais rápida do nível de bilirrubina, atribuído à presença de um inibidor de betaglicuronidase (188). Se a oferta de leite for um problema, avalie as causas possíveis. Mais comumente, encontram-se recém-nascido com pega fraca ou inadequada; mãe com mamilos rachados e um círculo vicioso de menos estimulação às mamas resultando em menor oferta de leite. Se os mamilos da mãe estiverem muito doloridos e traumatizados em virtude de pega insatisfatória, ela pode precisar de repouso da amamentação. Em qualquer desses cenários, é crucial que ela possa utilizar uma bomba elétrica de qualidade hospitalar para realizar a ordenha frequente do leite para esvaziar as mamas e aumentar sua oferta de leite (ver Quadro 21.5). Isso pode ocorrer logo que o recém-nascido/lactente for internado no setor de emergência para avaliação – o tempo é essencial para avaliar e auxiliar na oferta de leite. O apoio delicado a essa mãe e sua família é tão importante quanto o diagnóstico e o tratamento da desidratação e icterícia.

CONTRAINDICAÇÕES À AMAMENTAÇÃO Existem, surpreendentemente, poucas contraindicações à oferta de leite humano e ao aleitamento materno. Abordaremos algumas mais importantes aqui (o leitor encontrará revisão mais detalhada nas referências [189]).

Infecções Vírus da imunode ciência humana Nos países desenvolvidos, a única contraindicação infecciosa bem-definida ao aleitamento materno é a infecção materna pelo HIV (190) (ver também Capítulo 44). O HIV por ser transmitido pelo leite humano. Sem intervenção, o risco total de transmissão do vírus de mãe para filho (transmissão vertical) varia de 20 a 45%. Em populações que não amamentam, com intervenções específicas, o risco de transmissão vertical pode ser inferior a 1% e 2 a 5% em populações que amamentam (191). Nos países desenvolvidos, nos quais há substitutos facilmente acessíveis ao leite materno, as mulheres devem ser fortemente aconselhadas a não amamentar. Nos países em desenvolvimento onde alimentação adequada, viável, aceitável, sustentável e segura não está disponível e onde as doenças infecciosas causam alta taxa de mortalidade infantil, o aleitamento materno continua a ser a nutrição de escolha. Existem vários estudos prospectivos demonstrando possíveis situações de aleitamento materno contínuo por mãe infectada pelo HIV-1 enquanto a mãe e/ou o lactente recebem esquemas de medicação antirretroviral efetivos durante todo o período de amamentação que podem melhorar a sobrevida do recém-nascido sem infecção pelo HIV (191). No entanto, as recomendações atuais nos EUA continuam e continuarão a ser reavaliadas à medida que surgirem novas pesquisas sobre as particularidades da transmissão do HIV e o impacto da terapia antirretroviral materna e infantil. Vírus linfotrópico de células T humanas HTLV-1 e HTLV-2 são retrovírus semelhantes ao HIV. Esses vírus são transmitidos no leite humano, portanto, as mulheres com essa infecção são aconselhadas a não amamentar. As recomendações nos países desenvolvidos são iguais às do HIV (191). Hepatite O risco de transmissão do vírus da hepatite A é baixo, portanto, o aleitamento materno é incentivado. A amamentação não eleva o risco de transmissão do vírus da hepatite B. Os recém-nascidos de mães positivas para o vírus da hepatite B devem ser tratados de acordo com as diretrizes recomendadas. Não há necessidade de adiar o início do aleitamento materno. A transmissão do vírus da hepatite C por meio do leite humano não foi documentada. As mães devem ser informadas de que teoricamente é possível, mas a hepatite C materna não é uma contraindicação ao aleitamento materno (191). Citomegalovírus A infecção materna pelo citomegalovírus (CMV) é mais complicada. É um vírus onipresente e transmite-se pelo leite humano. A aquisição do CMV por recém-nascidos a termo sadios não resulta em doença clínica, o que é chamado de “vacinação natural”. O aumento dos relatos de transmissão pós-natal do leite humano para recém-nascidos prematuros, alguns dos quais, os mais imaturos, manifestaram doença significativa, gerou preocupação (192). Para os recém-nascidos menores e mais imunossuprimidos, algumas unidades utilizam apenas leite congelado, o que pode reduzir a carga viral. O leite pasteurizado é o único método conhecido para erradicar completamente o CMV, mas é preciso considerar a perda de propriedades imunológicas e a dificuldade de pasteurização do leite da própria mãe. Não foram publicadas diretrizes por autoridades.

MEDICAMENTOS E DROGAS

A grande maioria dos medicamentos é compatível com a lactação. Muitos profissionais de saúde dizem à mãe para suspender a amamentação quando recebem um medicamento prescrito. Isso raramente é indicado, e sempre vale a pena pesquisar a substância prescrita em fonte confiável. Caso se descubra que determinado medicamento é contraindicado, quase sempre é possível encontrar outro que seja eficaz e compatível com o aleitamento materno. Medicamentos que exijam cautela quando usados em mães amamentando recém-nascidos ou prematuros incluem as sulfonamidas (possível icterícia; não use em caso de deficiência de G6PD); ergotamina e bromocriptina (reduzem a oferta de leite); pseudoefedrina e estrógenos (podem inibir a oferta de leite); meperidina (sedação neonatal relatada); codeína (morte infantil relatada quando a mãe descobriu ser metabolizadora ultrarrápida de codeína, causando excreção de grandes quantidades de morfina no leite materno); fluoxetina (tremores, cólicas, choro e hipotonia relatados); inibidores da enzima de conversão da angiotensina (podem predispor à hipotensão neonatal) e agentes anticancerígenos (193). Abuso de drogas, como cocaína, heroína, fenciclidina, é sempre contraindicado na lactação, embora haja controvérsias sobre os dados limitados sobre a maconha (194). Quando houver dúvida relativa a medicações – jamais diga à mãe que bombeie e descarte o leite ou suspenda a amamentação – procure uma fonte confiável e pesquise!

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CONCLUSÃO No mundo high-tech atual da terapia intensiva neonatal, existe uma intervenção relativamente simples que nós neonatologistas podemos oferecer com um pouco de esforço, compreensão e informação – a dádiva do leite materno. As pesquisas o apoiam. A razão custo/benefício é muito favorável. As vantagens para nossos pacientes e suas mães, famílias e sociedade são inúmeras. As desvantagens são poucas, se houver. A promoção, o incentivo e o apoio para que as mães tenham sucesso são um preço muito baixo a se pagar. É importante ensinar e abraçar o conceito subjacente de que todos os recém-nascidos/lactentes devem ser amamentados.

AGRADECIMENTOS Com profunda gratidão a Kathy Hamlin, RN, minha coautora na nossa primeira edição; Linda Kaczmarczyk, bibliotecária da pediatria clínica no Connecticut Children’s Medical Center, por sua inestimável ajuda na preparação deste capítulo; e a todas as mães, pais e crianças que me ensinaram as coisas mais importantes que eu conheço. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO O enorme progresso da tecnologia, ciências básicas neonatais e práticas baseadas em evidências tem se traduzido em melhor atendimento clínico geral e sobrevida de recém-nascidos (RNs) que, apenas há algumas décadas, não sobreviveriam. Os RNs de extremo baixo peso (EBP), definidos como peso ao nascer inferior a 1.000 g, constituem agora uma base constante de pacientes na UTI neonatal; evidenciando a realidade de nascimentos prematuros, gestações problemáticas e desafios complexos contínuos do atendimento nos limites da viabilidade humana. RNs de EBP são uma coorte não homogênea que pode ser classificada em dois subgrupos: (a) RNs extremamente prematuros (EP), com menos de 28 semanas de idade gestacional, e (b) RNs de idade gestacional mais avançada com restrição do crescimento intrauterino (RCIU), sendo pequenos para a idade gestacional (PIG) (consulte também o Capítulo 24). Esta distinção é importante devido aos diferentes processos fisiopatológicos em jogo nesses subgrupos, com consequências potencialmente muito diferentes para o feto e o RN em desenvolvimento. Assim, ultrassonografias (US) precoces acuradas que datam da gravidez (idealmente, nas 11a a 13a semanas de idade pós-menstrual) são cruciais. Durante o último um quarto de um século, testemunhamos também a sobrevida de uma nova coorte de RNs com menos de 500 gramas ao nascimento, ou seja, abaixo do limite de peso que a Organização Mundial da Saúde estabelecera para definir os nascidos vivos. Esses RNs, chamados por alguns autores de “recém-nascidos fetais” ou “microprematuros”, são ocorrências raras; entretanto, têm desafiado os limites tradicionais da viabilidade humana. Embora sua assistência demonstre o imenso progresso clínico e tecnológico alcançado nos últimos anos, a sobrevida deles também acarretou uma demanda adicional substancial de recursos humanos e financeiros, bem como grandes dilemas éticos (consulte também o Capítulo 8). Como a maioria desses RNs são extremamente prematuros e PIG, o prognóstico a longo prazo dos sobreviventes não tem sido tranquilizador, o que torna seu tratamento uma questão calorosamente debatida (1,2). Nos últimos anos, poucas especialidades médicas apresentaram tanto progresso e sucesso quanto a neonatologia. Com a regionalização da assistência perinatal, tecnologia aperfeiçoada e maior compreensão de sua fisiopatologia e necessidades específicas, a sobrevida de RNs de EBP aumentou bastante (3,4). De fato, na maioria dos centros perinatais na América do Norte e Europa, são incomuns as mortes de RNs com peso acima de 1.000 g, na ausência de anomalias congênitas. Relatos recentes demonstram a melhora das taxas de mortalidade perinatal e neonatal geral e a sobrevida crescente de RNs com EBP ao longo do tempo. A sobrevida no período de 2008 a 2012 foi a seguinte: 23 semanas = 50%, 24 semanas = 57%, 25 semanas = 75%, 26 semanas = 86% e 27 semanas = 94%. Assim, a assistência de RNs com EBP ocupa uma parte importante das atividades diárias de todas as UTIs neonatais e contribui sobremodo para o custo da assistência neonatal (5). À medida que a taxa de mortalidade caía significativamente, surgiram preocupações para avaliar se a morbidade acompanharia essa melhora (4,6-9). As evidências atuais são de que, para RNs com peso acima de 750 g, o declínio da morbidade é significativo, embora não acompanhe a redução da taxa de mortalidade. Contudo, para RNs com peso inferior a 750 g, o prognóstico a longo prazo permanece menos favorável. Embora a incidência de paralisia cerebral (PC) e outras deficiências físicas sejam relativamente baixas, a incidência de disfunção cerebral de início tardio é bastante elevada, exigindo recursos adicionais para tratar dificuldades comportamentais e escolares na segunda infância. O objetivo deste capítulo é apresentar uma abordagem geral à assistência dos RNs de EBP, com ênfase nos problemas e questões terapêuticas que lhes são peculiares. O Quadro 22.1 cita os principais problemas relacionados com RNs de EBP. O leitor poderá consultar os capítulos específicos neste livro para obter uma revisão mais abrangente de cada problema. Boa parte do que está escrito neste capítulo baseia-se em nossa própria experiência no manejo de RNs com EBP, com referências apropriadas aos dados publicados mais recentes. Sabemos que nossa experiência pode ser diferente da de muitos em outras regiões do mundo. É importante considerar que o sistema de assistência médica canadense, que oferece acesso universal à assistência médica, enfatiza a prevenção e possui uma política de referência pré-natal muito bem-sucedida, estando a grande maioria dos RNs com muito baixo peso em centros de assistência perinatal terciária.

EPIDEMIOLOGIA A precisão da distinção entre RNs AIG e PIG com menos de 28 semanas de idade gestacional aumentou apenas nos últimos anos, graças à US no início da gravidez. No Canadá, e particularmente na província de Quebec, a realização sistemática de US entre a 11a e a 13a semana de idade gestacional possibilita não apenas a detecção precoce de anomalias congênitas importantes e o potencial de interrupção da gravidez, como também estima de maneira razoavelmente acurada a duração de quase todas as

gestações. A definição precisa da idade gestacional, juntamente com o peso de RNs prematuros, possibilita relacionar problemas específicos, diagnósticos e prognósticos com o grau de imaturidade, e reconhecer as implicações da RCIU em uma idade gestacional muito baixa. Em nosso centro perinatal, a incidência de RCIU, definido como peso ao nascer mais de dois desvios padrão (DP) abaixo da média para uma determinada idade gestacional, tem sido de 27,8% para os RNs com peso inferior a 1.000 g (Quadro 22.2). QUADRO 22.1 Principais problemas em recém-nascidos de extremo baixo peso. Respiratórios Síndrome de angústia respiratória Insu ciência respiratória Apneia Extravasamentos de ar Doença pulmonar crônica Cardiovasculares Persistência do canal arterial Sistema nervoso central Hemorragia intraventricular Leucomalacia periventricular Convulsões Renais Desequilíbrio eletrolítico Perturbações acidobásicas Insu ciência renal Oftalmológicos Retinopatia da prematuridade Estrabismo Miopia Gastrintestinais-nutricionais Intolerância alimentar Enterocolite necrosante Hérnias inguinais Icterícia colestática Restrição ao crescimento pós-natal Imunológicos Defesa precária contra infecções Infecção Infecções perinatais

Infecções hospitalares Embora as taxas de mortalidade dos RNs de EBP estejam declinando, a incidência desses nascimentos não mudou significativamente. Estima-se que a taxa de nascidos vivos pesando 500 a 999 g no Canadá seja de 0,4% (10). Os fatores há muito reconhecidos como associados à prematuridade incluem extremos da idade materna, nível socioeconômico, baixo nível de escolaridade, hábitos sociais adversos, doenças maternas, infecções ginecológicas e, mais recentemente, gestações múltiplas secundárias às tecnologias de reprodução assistida (11). Os fatores preditivos significativos para a sobrevida de RNs com EBP são idade gestacional maior, peso ao nascer mais alto, sexo feminino, raça afrodescendente, nascimento único e restrição leve a moderada do crescimento fetal (12). Os Quadros 22.2 e 22.3 indicam a taxa de sobrevida de RNs com peso inferior a 1.000 g em nossa instituição entre 2005 e 2011, analisada segundo o peso e a idade gestacional. Em nossa experiência, os RNs com 27 semanas de idade gestacional e peso mais de 2 DP abaixo da média estão em desvantagem em comparação com os RNs AIG em termos de problemas agudos e crônicos, sendo a complicação mais marcante a maior incidência de retinopatia da prematuridade (RP) (13) (consulte também o Capítulo 51). Em termos de avaliação epidemiológica global dos desfechos dos RNs de EBP, muitos fatores contribuem para a inexatidão dos dados. Muitos países e, particularmente, alguns em desenvolvimento, não mantêm estatísticas acerca de RNs com menos de 28 semanas de idade gestacional. Em outros países, a morte, quando ocorre rapidamente no primeiro dia de vida, ou especificamente na sala de parto, não é computada como morte neonatal. As taxas de sobrevida podem ser registadas aos 7 dias, aos 28 dias ou no momento da alta, sem verdadeira distinção. Ademais, as informações oriundas de pequenas instituições privadas podem não ser acuradas e difíceis de controlar. Os dados nacionais e regionais também podem ser seriamente prejudicados pela razão entre RNs no hospital e transferidos para centros terciários e o número de RNs extremamente prematuros que são reanimados (consulte também o Capítulo 1). De fato, existem grandes variações em termos da intervenção e reanimação na sala de parto entre instituições e países, e elas refletem não apenas diferenças na capacidade de algumas instituições de tratar RNs próximo aos limites de viabilidade, como também diferenças de filosofia. O Quadro 22.4 indica as taxas de sobrevida recentes conforme relatado em diferentes partes do mundo. Os Quadros 22.3, 22.5 e 22.6 indicam a sobrevida, o tratamento e as complicações dos RNs de EBP em nosso centro ao longo dos anos de 2005 a 2011. QUADRO 22.2 Per l populacional de 273 recém-nascidos de EBP, Jewish General Hospital, McGill University, 2005–2011. Sobreviventes Peso ao nascer (g)

Nascidos vivos No de neonatos

< 500

11

2

18,2

500 a 749

117

78

66,7

750 a 999

145

125

86,2

500 a 999

262

203

77,5

< 1.000

273

205

75,1

Idade gestacional (média ± DP)

26,2 ± 1,8 semanas

 

 

Peso ao nascer (média ± DP)

762 ± 143 g

 

 

Apgar no 1o min (média ± DP)

4,2 ± 2,2

 

 

Apgar no 5o min (média ± DP)

6,4 ± 2,2

 

 

Taxa de PIG

27,8%

 

 

Taxa de cesarianas

64,7%

 

 

 

 

Dias no hospital dos sobreviventes (média ± DP) 99 ± 40

No de recém-nascidos

%

QUADRO 22.3 Taxa de sobrevida por idade gestacional de 262 recém-nascidos com peso de 500 a 999 g no Jewish General Hospital, McGill University, de 2005 a 2011.

Idade gestacional (semanas)

Total de nascimentos

Sobreviventes

< 23

1

0 (0,0%)

23 a 24

66

37 (56,1%)

25 a 26

108

86 (79,6%)

27 a 28

66

61 (92,4%)

29 a 30

17

16 (94,1%)

31 a 32

4

3 (75,0%)

Todas as idades

262

203 (77,5%)

QUADRO 22.4 Estudos sobre a sobrevida na alta hospitalar de recém-nascidos extremamente prematuros, incluindo não reanimados e aqueles que morreram na sala de parto. Estudo

Local

No de nascidos

≤ 22 semanas

23 semanas

24 semanas

25 semanas

vivos CNN (14)

Canadá

582

18%

42%

59%

81%

Express Group (15)

Suécia

501

10%

53%

67%

82%

Itabashi et al. (16)

Japão

1.303

34%

54%

76%

85%

NICHD NRN, 2003–

EUA

4.160

6%

26%

55%

72%

EPICure 2, 2006 (18)

Inglaterra

1.454

2%

19%

40%

66%

Markestad et al. (19)

Noruega

182

0%

26%

55%

77%

Bolisetty et al. (20)

Austrália

355

N/A

50%

62%

72%

2007 (17)

QUADRO 22.5 Desfecho de 262 recém-nascidos com peso de 500 a 999 g no Jewish General Hospital, McGill University, de 2005 a 2011.  

No de recém-nascidos

%

(n = 262) Sobrevida

203

77,5

Betametasona pré-natal

228

87,0

Cesariana

169

64,5

Ventilação

235

89,7

Síndrome de angústia respiratória

189

72,1

177/189

93,7

Drenagem de pneumotórax

13

5,0

Apenas en sema intersticial pulmonar

12

4,6

Hemorragia intraventricular, todos os graus

51

19,5

HIVe graus III-IV

17

6,5

Persistência do canal arterial

167

63,7

Surfactante para a síndrome de angústia respiratória

Enterocolite necrosante cirúrgica Apneia

6

2,3

194

74,0

QUADRO 22.6 Complicações de 203 sobreviventes de 500 a 999 g no Jewish General Hospital, McGill University, de 2005 a 2011. No de recém-nascidos

 

%

(n = 203) Ventilação

186

91,6

28 dias de oxigênio

158

77,8

Oxigênio com 36 semanas de IPC

80

39,4

O2 domiciliar

16

7,9

HIVe de todos os graus

29

14,3

HIVe graus III-IV

6

3,0

Leucomalacia periventricular

9

4,4

Ventriculomegalia

26

12,8

Retinopatia da prematuridade em todos os estágios

70

34,5

≥ Estágio III

27

13,3

Limiar

12

5,9

Laser

10

4,9

Bevacizumabe

4

2,0

134

66,0

Fechamento com inibidores da COX

122/134

91,0

Cirurgia

46/134

34,3

103

50,7

2

1,0

100 ± 42

 

Persistência do canal arterial

Sepse Enterocolite necrosante cirúrgica Dias no hospital

ASSISTÊNCIA PERINATAL Pré-natal Com o advento da US precoce rotineira, a idade gestacional está razoavelmente bem estabelecida à internação na unidade obstétrica para a grande maioria das mulheres que se apresentam em trabalho de parto prematuro, amniorrexe prematura ou outros problemas diagnosticados no segundo trimestre de gravidez. Tais pacientes precisam ser imediatamente assistidas por um especialista em medicina materno-fetal, que coordenará a avaliação e o tratamento e garantirá a comunicação e o aconselhamento apropriados. Com base na investigação das causas do problema em questão, na avaliação do grau de dilatação cervical, no estado das membranas, na presença ou ausência de corioamnionite e na avaliação mais recente do bem-estar fetal por US, o especialista em medicina materno-fetal pode decidir sobre a melhor conduta, idealmente uma consulta com o neonatologista, incluindo uma estimativa da probabilidade de controlar o trabalho de parto com tocólise para conceder tempo adequado à terapia pré-natal com corticosteroides (21) e sulfato de magnésio para neuroproteção (22). Os futuros pais precisam receber informações acuradas sobre todos os aspectos do tratamento proposto, incluindo a possível necessidade de cesariana, e informações sobre o tratamento subsequente do RN, como os riscos em potencial relacionados com o grau de prematuridade e as intervenções terapêuticas que poderão ser necessárias para mantê-lo vivo. Idealmente, essas

informações devem ser oferecidas em conjunto pelo especialista em medicina materno-fetal e o neonatologista, e baseadas não apenas em informações estatísticas gerais, mas também na experiência da instituição com os desfechos de RNs de idade gestacional semelhante. Em nosso centro, o neonatologista faz um parecer por escrito para todas as pacientes internadas na unidade obstétrica de alto risco. Entrevistamos a família, oferecemos revisão extensa de nossa experiência com casos semelhantes e respondemos suas perguntas a respeito dos riscos e desfechos. O pai e a mãe são convidados a visitar a UTIN e a familiarizar-se com o ambiente e os profissionais. A menor idade gestacional em que a reanimação deve ser instituída tem sido debatida há muito tempo (consulte também o Capítulo 8). Há diretrizes dos Comitês Americano e Canadense de Medicina Fetal e Neonatal (3,23,24). Com base em nossa experiência, apresentamos uma opinião otimista em termos da sobrevida e morbidade em potencial para gestações a partir de 25 semanas. Entre 24 e 25 semanas, embora enfatizemos que as chances de sobrevida são bem altas, também salientamos o risco mais alto de complicações, como hemorragia intraventricular (HIVe), leucomalacia periventricular (LPV), retinopatia da prematuridade (RP), doença pulmonar crônica (DPC), déficits neurossensoriais e dificuldades escolares e comportamentais subsequentes. Para as gestações de 23 a 24 semanas, descrevemos a incidência aumentada de complicações já mencionadas e a menor taxa de sobrevida; contudo, também mencionamos a possibilidade de sobrevida intacta ou com mínimas deficiências. Por fim, nas gestações abaixo de 23 semanas, não recomendamos intervenção. Para os pais que solicitam intervenção plena, recomendamos fortemente que a reanimação seja realizada apenas se o RN tiver no mínimo o grau de maturidade previsto pela data da última menstruação e/ou US e se, na avaliação do neonatologista presente na sala de parto, o RN tiver chances razoáveis de responder à reanimação. Sempre deixamos claro para os pais que o início da reanimação e as intervenções subsequentes na UTI neonatal não impedem a suspensão do tratamento se uma complicação séria como HIVe grave for detectada nas primeiras horas ou dias após o nascimento. A presença de um neonatologista na sala de parto é um componente essencial de nosso protocolo de assistência dos RNs de EBP. Uma das perguntas mais difíceis que os pais fazem, e sobre a qual nossos colegas obstetras debatem continuamente, é a via de parto mais segura quando a apresentação é pélvica ou existem evidências de sofrimento fetal (25). Em nossa instituição, com base em nossos resultados, e conforme recomendado pela Canadian Pediatric Society (3), recomendamos a cesariana nessas situações até 25 semanas de idade gestacional. Entre 24 e 25 semanas, a decisão é mais delicada, e muitos fatores precisam ser levados em consideração, particularmente em vista do fato de que muitas vezes é necessário fazer uma incisão clássica. A decisão de seguir com esta conduta é tomada quando os pais têm uma clara compreensão de todas as implicações clínicas para a mãe e o RN. Por fim, nas gestações com menos de 24 semanas, a cesariana é realizada estritamente por indicações maternas, como perda sanguínea materna grave ou pré-eclâmpsia. Outra situação difícil do tratamento diz respeito à amniorrexe entre 18 e 22 semanas de idade gestacional, resultando em oligoidrâmnio grave, com o risco inerente de subdesenvolvimento pulmonar (26). USs seriadas conseguem avaliar o grau de reacúmulo do líquido amniótico e permitir uma decisão mais esclarecida em relação à recomendação de continuação da gravidez (27). Contudo, na grande maioria dos casos, o desfecho é muito reservado, e a interrupção da gravidez é uma opção razoável, sobretudo se a ruptura das membranas ocorreu antes de 20 semanas de idade gestacional com pouco reacúmulo de líquido amniótico.

Parto iminente O manejo da paciente com parto prematuro iminente deve incluir: avaliação da idade gestacional segundo a data da última menstruação e/ou US precoce, tamanho e posição fetais, estado das membranas fetais, volume de líquido amniótico e evidências de corioamnionite e outras complicações obstétricas como sangramento ou pré-eclâmpsia. Também devem-se realizar culturas vaginorretais para detecção da colonização por estreptococos do grupo B e instituição de tratamento com penicilina ou uma alternativa apropriada (28). Em todas as pacientes a partir de 23 semanas de idade gestacional, propomos tocólise, sulfato de magnésio para neuroproteção e administração de duas doses de 12 mg de betametasona, IM, com intervalo de 24 horas (21). Também monitoramos a temperatura corporal e alterações na contagem de leucócitos, tendo em mente a possível leucocitose transitória após a administração de betametasona. Se a paciente tiver febre ou demonstrar outros sinais de corioamnionite, instituem-se antibióticos de amplo espectro. Quando as membranas estão rotas, usamos a associação de ampicilina e eritromicina e tentamos deter temporariamente o trabalho de parto e administrar esteroides (29).

Manejo na sala de parto O tratamento bem-sucedido do RN de EBP começa na sala de parto (Quadro 22.7). Uma sala de parto bem organizada e equipada e uma equipe competente liderada por um neonatologista experiente são elementos essenciais à recepção apropriada de RNs muito frágeis. O princípio básico que orienta o tratamento bem-sucedido visa à prevenção de qualquer desvio fisiológico da normalidade, como hipotermia, acidose ou hipoxia. Ao mesmo tempo, é importante que cada intervenção durante o processo de reanimação seja cuidadosamente adaptada ao tamanho e às necessidades do RN. Manobras vigorosas, pressão positiva excessiva durante a ventilação com ambu, ou administração excessiva de fármacos e líquidos podem induzir lesões permanentes do sistema nervoso central (SNC) ou dos pulmões.

QUADRO 22.7 Os primeiros 60 minutos de vida. 1. Reanimação especializada na sala de parto 2. Boa termorregulação a. Manter o recém-nascido quente e envolto em um saco plástico na sala de parto b. Oferecer ambiente de alta umidade na incubadora 3. Manipulação mínima e prevenção de manobras bruscas 4. Suporte cardiorrespiratório especializado a. Uso liberal de CPAP nasofaríngeo b. Intubação quando indicada, evitando pressões ventilatórias excessivas c.

Administração precoce de surfactante, quando indicada. Ajuste rápido da assistência ventilatória

d. Monitoramento contínuo da oxigenação com oximetria de pulso e. Monitoramento da pressão arterial. Administração prudente dos expansores de volume f.

Cateterismo dos vasos umbilicais, quando indicado

g. Avaliação radiográ ca de patologia pulmonar e posição de cateteres 5. Nutrição parenteral precoce e antibióticos quando indicado 6. Transmissão de informações aos pais É particularmente inadequado quando mães de alto risco são encaminhadas a um centro de assistência terciária para obter assistência perinatal especializada e seus RNs prematuros são assistidos na sala de parto e durante as primeiras horas críticas de suas vidas por profissionais inexperientes em treinamento, sem supervisão. Decisões importantes, como instituir ou não a reanimação e durante quanto tempo, precisam ser tomadas em períodos de tempo extremamente curtos e sob intensa pressão para RNs no limite da viabilidade. Estas decisões só podem ser tomadas por profissionais experientes (3). Em nosso centro, um RN com EBP sempre é assistido por um neonatologista, além do residente de pediatria, um enfermeiro da UTI neonatal e um terapeuta respiratório. Usa-se equipamento apropriado, de acordo com as diretrizes da American Heart Association e American Academy of Pediatrics (AAP) para reanimação neonatal, com ênfase especial no controle da temperatura, ou seja, aquecedor radiante na temperatura máxima e cobertores preaquecidos (30). Durante as etapas iniciais da estabilização, o RN é imediatamente colocado sob um aquecedor radiante e em um saco de polietileno. Após o posicionamento e sucção, a maioria dos RNs de EBP necessitam do início imediato de pressão contínua distensora das vias respiratórias ou o início da ventilação mecânica com pressão positiva com ambu e máscara ou um reanimador de peça em T. A reanimação inicial é iniciada com concentração de oxigênio inspirado de 30 a 40%, que é rapidamente adaptada ao estado do RN e às leituras pré-ductais de saturação de oxigênio. Observamos que, em RNs de EBP, a ventilação é mais efetiva se for realizada em uma frequência mais alta que no RN a termo. Usamos ambus anestésicos e ventilamos à frequência de 60 a 80 incursões por minuto, ajustamos a pressão para obter entradade ar bilateral e excursão adequada da parede torácica. No caso de RNs extremamente prematuros com pouca expansão torácica ou bradicardia persistente, pode-se realizar a intubação na sala de parto rapidamente. Com ventilação apropriada, em nossa experiência, raramente o RN precisará de compressões torácicas ou epinefrina. O prognóstico dos RNs com EBP que precisam deste grau de reanimação é muito reservado, sobretudo se o peso ao nascer for inferior a 750 g. A reposição volêmica só é instituída quando existe a suspeita de perda sanguínea significativa. Mesmo após reanimação ideal, os escores de Apgar de RNs com EBP raramente excedem 6 ou 7 em virtude de sua hipotonia e reatividade reduzida, esforço respiratório precário e perfusão periférica inicialmente baixa (31). Assim, a frequência cardíaca e a saturação de oxigênio do RN são as melhores medidas da eficácia dos esforços de reanimação. O tópico do manejo na sala de parto não estaria concluído sem mencionar os dilemas éticos enfrentados pelo neonatologista quando as opiniões dos pais e dos médicos acerca da reanimação diferem, ou quando um RN com EBP sofre asfixia grave e precisa de reanimação prolongada (consulte também os Capítulos 8 e 17). Nosso ponto de vista é que as opiniões razoáveis dos pais devam ser respeitadas após discussão ampla e honesta das chances de sobrevida significativa do RN.

MANEJO NEONATAL

Organização da UTI neonatal O cuidado dos RNs de EBP e extremamente prematuros é mais bem realizado em UTIs neonatais de nível terciário/quaternário, que têm a experiência, pessoal, recursos e ambiente necessários. Avanços tecnológicos e clínicos no atendimento neonatal exigem conhecimento especializado que é mais bem fornecido por uma equipe de UTI neonatal multidisciplinar dedicada e bem coordenada. Os profissionais que constituem a equipe de UTI neonatal podem ser agrupados como segue: (a) clínicos, tais como médicos, auxiliares de enfermagem, enfermeiros, farmacêuticos, nutricionistas e fisioterapeutas respiratórios; (b) desenvolvimentais, tais como assistentes sociais, terapeutas ocupacionais, fisioterapeutas e consultores de lactação; e (c) apoio, como escriturários, engenharia biomédica e serviços ambientais. Uma equipe experiente com conhecimento avançado e habilidades é a mais competente para fornecer o atendimento complexo que os RNs de EBP e extremamente prematuros necessitam, para compreender o estado emocional vulnerável das famílias e para trafegar pela complexa interface social e clínica vivenciada pelas famílias e pela equipe da UTI neonatal ao longo da internação prolongada e muitas vezes desafiadora de tais RNs frágeis. Os pais são membros essenciais desta equipe de UTI neonatal, sendo as influências mais importantes e constantes na vida de seus RNs na UTI neonatal e após a alta hospitalar. Parcerias colaborativas fortalecem as famílias para que se tornem competentes cuidadores de seus RNs com habilidades parentais confiáveis e eficazes e assumam o compromisso do atendimento centrado na família na UTI neonatal (32). Na última década, reconheceu-se que o ambiente físico da UTI neonatal é um componente essencial no fornecimento ideal do atendimento complexo, intensivo e de apoio ao desenvolvimento que os RNs frágeis e suas famílias vulneráveis necessitam e, ao mesmo tempo, no apoio das atividades e do bem-estar da equipe de UTI neonatal (consulte também o Capítulo 2). Atendimento seguro com espaço e iluminação adequados, controle de ruídos, controle de infecção, bem como promoção de interação da equipe, comunicação e carga de trabalho adequada são imperativos clínicos. Conforto, privacidade e atendimento individualizado são considerações importantes para as famílias (33).

Internação na unidade de terapia intensiva neonatal A assistência especializada na sala de parto e durante as primeiras horas após a internação na UTIN é fundamental para prevenir complicações imediatas e a longo prazo no RN de EBP. Está bem estabelecido que a maioria das lesões cerebrais ocorre em torno do momento do nascimento ou no período pós-natal imediato. Alterações agudas no fluxo sanguíneo cerebral podem predispor à ruptura a rede muito frágil de vasos periventriculares. Portanto, é crucial manejar esses RNs muito frágeis com extremo cuidado, evitando perturbações desnecessárias e antes prevenindo do que corrigindo desvios fisiológicos do equilíbrio acidobásico, gases sanguíneos, pressão arterial, ou temperatura corporal. Ademais, uma ventilação indevidamente agressiva na sala de parto ou na UTIN pode acarretar problemas pulmonares agudos ou crônicos como hiperinsuflação e perda da elasticidade dos alvéolos, enfisema intersticial pulmonar (EIP), pneumotórax e, mais tarde, DPC. O início de pressão positiva contínua em vias respiratórias (CPAP) ou cânula nasal de fluxo elevado são a primeira abordagem. Estas são iniciadas na sala de parto e continuadas na UTI neonatal. A grande maioria dos RNs de EBP que necessitam de assistência ventilatória é intubada na UTI neonatal. Apenas em situações excepcionais, quando o RN não responde à ventilação com ambu e máscara, realiza-se a intubação na sala de parto. Usamos a via nasotraqueal e um tubo endotraqueal (TET) de 2,5 mm de diâmetro para RNs com EBP. Acreditamos que é importante utilizar um tubo TET de pequeno calibre, mesmo correndo o risco de haver algum vazamento ao redor do TET, para evitar traumatismo subglótico, estreitamentos e mais tarde estenose. Na grande maioria desses RNs, os vasos umbilicais são canulados. O cateter arterial é utilizado para coleta de sangue ou para o monitoramento invasivo da pressão arterial. Preferimos a posição “alta” da ponta do cateter, logo acima do nível do diafragma. Após cada coleta sanguínea, o cateter é lavado com solução heparinizada de NaCl a 0,45%. Utilizamos o cateter venoso para iniciar a alimentação parenteral durante a inserção precoce planejada de um cateter venoso central por via percutânea (PCVC), evitando assim o manejo excessivo e perturbações ao RN durante as primeiras 24 a 48 horas de vida. A ponta do cateter é posicionada na junção da veia cava inferior e do átrio direito, desse modo evitando o fígado. As amostras de sangue são enviadas para análise da glicose, gases sanguíneos, hemoglobina e contagem de leucócitos. A alimentação intravenosa é iniciada a uma taxa de 65 a 85 mℓ/kg/dia, e o RN é colocado em incubadora com alta umidade. Os níveis de glicemia são monitorados estreitamente, e a taxa de infusão de glicose é ajustada de acordo. Para RNs muito pequenos, quando mais de 10% da volemia do RN foi removida, repomos com transfusão de concentrado de hemácias. Tentamos reduzir o número de exposições a doadores, separando o sangue em pequenas bolsas, que podem ser usadas por até várias semanas (34). Os pais que desejam doar sangue para o filho podem fazê-lo, desde que sejam de grupo sanguíneo compatível e não tenham doenças virais e outras infecções. Os RNs muito enfermos recebem assistência de enfermagem 1:1 até que seu estado se estabilize, quando então a razão enfermeiros/RNs torna-se 1:2. Um cateter venoso central de inserção percutânea (PCVC) é inserido assim que o RN estiver estável (35). Como porta de entrada, favorecemos os membros superiores do RN, e tentamos posicionar a ponta do cateter na veia cava superior, tendo o cuidado de evitar uma posição intracardíaca, com seus riscos inerentes de erosão para o espaço pericárdico (36). No caso de falha na instalação do cateter central em uma posição apropriada, mantém-se acesso venoso periférico. A nutrição parenteral total (NPT) é iniciada nas primeiras horas de vida. Os eletrólitos são medidos entre 12 e 18 horas de vida. Durante as primeiras 72

horas, o peso corporal é medido a cada 8 horas, e o aporte hídrico é ajustado de acordo. Incubadoras possuem balanças incorporadas, permitindo, assim, medir o peso sem manipulação excessiva e mobilização do RN. Elas também oferecem alto nível de umidade, reduzindo substancialmente a necessidade de líquido. Para auxiliar no prognóstico, é importante obter uma US craniana nas primeiras 24 horas de vida (37). Este exame deve ser repetido no mínimo 1 semana depois, ou com a frequência necessária, de acordo com a patologia detectada à internação ou a deterioração do estado do RN compatível com o envolvimento do SNC. Antes da alta hospitalar, também é importante repetir a US transfontanela para avaliar a existência ou não de LPV (38). Idealmente, este último ultrassom deve ser realizado na idade pós-menstrual de 35 a 36 semanas.

Suporte respiratório A grande maioria dos RNs de EBP necessitará de alguma forma de assistência respiratória para sobreviver (consulte também o Capítulo 28). Para RNs vigorosos, a CPAP por via nasal, a ventilação nasal e a cânula nasal de fluxo elevado são os modos de suporte preferíveis (39). Há alguma controvérsia em torno da cronologia e dos critérios para iniciar a ventilação assistida. Em geral, os lactentes que necessitam de uma FIO2 >0,35 a 0,40 nas primeiras horas de vida ou com pressão parcial de CO2 (PCO2) significativamente elevada são considerados bons candidatos para a ventilação mecânica. Com um número crescente de RNs que requerem somente CPAP após o nascimento, conforme declaração de política realizada pela American Academy of Pediatrics (40), o número de lactentes que recebem surfactante exógeno diminuiu. O advento da terapia com surfactante exógeno reduziu significativamente a mortalidade de todos os RNs que sofrem insuficiência respiratória secundária à síndrome de angústia respiratória (SAR), porém seu impacto tem sido particularmente importante entre os RNs mais prematuros (41). A administração de surfactante a esses RNs muito pequenos requer cuidados extras, pois alterações rápidas da complacência pulmonar podem não apenas lesionar os pulmões ao aumentar o risco de hiperinsuflação e hiperdistensão, como também predispor a alterações agudas na circulação ductal, o que por sua vez pode produzir hemorragia cerebral e/ou pulmonar. Com a rápida melhora da oxigenação, a hiperoxia persistente também pode ser nociva para os olhos. Portanto, a administração de surfactante deve ser realizada por um profissional experiente, com monitoramento estreito dos parâmetros ventilatórios, e com rápida redução das pressões inspiratórias máximas (PIM) e concentrações de oxigênio inspirado. Se necessário, pode-se fornecer uma segunda dose de surfactante desde 6 horas após a primeira dose. Em nossa experiência, se a resposta à segunda dose for insatisfatória, é altamente improvável que o distúrbio melhore com a administração adicional de surfactante. A maioria dos RNs melhora rapidamente após a primeira dose, de maneira que uma segunda dose de surfactante raramente é administrada. As preparações de surfactante natural são praticamente as únicas usadas (42), embora algumas das preparações mais novas de surfactante sintético contendo peptídios artificiais possam ser uma boa alternativa (43). Também tem havido descrições recentes de RNs não intubados que recebem terapia de surfactante com êxito usando técnicas minimamente invasivas, como por instilação através de um pequeno cateter de alimentação inserido na traqueia sob visualização direta, seguida pela administração de pressão contínua distensora das vias respiratórias (44). Ao instituir a ventilação mecânica, é fundamental empregar parâmetros eficazes mínimos (45). Estudos mostraram que a hiperventilação e a hiperinsuflação dos pulmões aumentam a perda de fosfolipídios tensoativos (46). Ademais, a hiperinsuflação predispõe a extravasamentos de ar e, particularmente, ao EIP. O último é uma complicação séria no RN pequeno, e relativamente frequente. Provavelmente está relacionado com imaturidade estrutural dos pulmões, sobretudo a relativa ausência de tecido elástico, que normalmente aumenta ao longo da gestação de maneira progressiva (47). Ademais, o interstício é maior no RN mais imaturo em decorrência da alveolização insuficiente. Embora a drenagem de um pneumotórax induza melhora rápida, o tratamento do EIP é bem mais complicado. Como a complacência pulmonar se reduz, há necessidade de aumentar a PIM para manter a ventilação adequada. Isto resulta em maior barotrauma para as vias respiratórias pequenas. A corioamnionite foi relatada como um fator de risco que predispõe ao EIP (48). A incidência mais alta de EIP em RNs pequenos foi observada quando a pneumonia intrauterina complica a SAR. As estratégias para administrar o EIP incluem aceitação de níveis mais altos de PCO2 e níveis mais baixos de pH, redução da pressão expiratória final positiva (PEEP), aumento do tempo expiratório, posição do RN sobre o lado afetado, intubação seletiva do pulmão contralateral e terapia com corticosteroides sistêmicos. O uso da ventilação de alta frequência provavelmente é o tratamento mais eficaz (49). Inúmeras estratégias ventilatórias foram preconizadas para manter a ventilação satisfatória e reduzir o risco de complicações, como PIM alta-frequência baixa, PIM baixa-frequência alta, variação na razão I:E, variações no fluxo, hipercapnia permissiva, tolerância de um pH inferior e, mais recentemente, ventilação de alta frequência e até mesmo ventilação por meio de prongas nasais. Nos últimos anos, contudo, a tendência geral tem sido usar a menor PIM possível para obter ventilação e oxigenação aceitáveis (50). Naturalmente, a questão é o que é considerado “aceitável”. Alguns neonatologistas toleram um pH de apenas 7,20 e uma PCO2 tão alta quanto 65 mmHg. A maioria dos centros procura obter valores da PaO2 entre 50 e 70 mmHg. Nossas PIM raramente excedem 14 a 15 cmH2O, e ajustamos a PEEP para 5 cmH2O, com frequências iniciais de 65 a 70 por minuto. Procuramos manter os valores de saturação do oxigênio na faixa entre 85 e 93%, que é suficiente para abolir a produção de ácido láctico e, ao mesmo tempo, permanecer relativamente perto dos valores intrauterinos. Acreditamos que este grau modesto de oxigenação ofereça a vantagem de reduzir a necessidade de administração de altas concentrações de oxigênio, minorando assim a toxicidade pulmonar, e pode ajudar a prevenir lesão retiniana. O Quadro 22.6 mostra nossa incidência de DPC e RP. Acreditamos

que através do uso da menor PIM possível e, no início, uma frequência respiratória relativamente rápida reduzimos a hiperdistensão e o barotrauma e minimizamos o risco de lesão pulmonar. Também observamos que, com frequências respiratórias inicialmente mais altas, o RN pequeno logo deixa de lutar com o ventilador mecânico, desse modo, tornando a troca gasosa mais suave e, possivelmente, reduzindo a incidência de extravasamentos de ar. Frequências respiratórias relativamente altas também parecem ser mais fisiológicas para o RN muito imaturo, conforme observado por Greenough et al. (51). Para toalete das vias respiratórias, utilizamos o circuito de aspiração fechado de Ballard, o que evita desconectar o RN do respirador (52). Restringimos as aspirações durante os primeiros dias de vida, quando o volume de secreções é mínimo. Analgesia/sedação é administrada antes da intubação não emergente e, em casos raros, pode ser necessária para RNs que permanecem agitados durante a ventilação mecânica, especialmente para aqueles em suporte ventilatório de alta frequência. Tão logo os procedimentos de intubação e cateterismo dos vasos umbilicais estejam concluídos, realizamos uma radiografia de tórax e abdome para avaliar a posição do TET e dos cateteres umbilicais e, ao mesmo tempo, estimar a gravidade da patologia pulmonar. Trinta minutos após o início da ventilação, obtemos uma gasometria arterial para ajustar os parâmetros ventilatórios. Usamos o princípio da “hipercapnia permissiva”, procurando alcançar um pH acima de 7,25 e PCO2 entre 45 e 55 mmHg, mas quando as PIM estão elevadas ou na presença de EIP, toleramos valores de PCO2 de até 65 mmHg, desde que o pH seja no mínimo 7,20. Os TETs são fixados com fita adesiva a um suporte de TET NeoBar® (Neotech Products, Inc., Valencia, CA). Registramos o nível em que o TET foi fixado, evitando assim a necessidade de repetir a radiografia de tórax para avaliar a posição do tubo quando a reintubação for necessária. Na verdade, realizamos muito poucas radiografias, e confiamos extensamente em avaliação clínica, gases sanguíneos, capnometria transcutânea e oximetria de pulso. Contudo, uma radiografia de tórax será realizada se houver deterioração clínica significativa ou preocupação com a posição do TET ou o desenvolvimento de qualquer forma de extravasamento de ar. Avery et al. (53) relataram, em 1987, que a incidência de DPC variava entre as unidades neonatais (consulte também o Capítulo 27). A unidade com a incidência mais baixa utilizava CPAP com frequência bem maior do que as demais unidades. Dados epidemiológicos de 36 unidades na Vermont-Oxford Trial Network também indicaram grandes diferenças na incidência de DPC, de 16 a 70% para RNs com peso entre 501 e 1.500 g (54). A incidência de DBP foi mais baixa nas unidades que permitem níveis de PCO2 mais altos. Mais evidências da associação entre DPC e PCO2 foram geradas por Kraybil et al. (55). Garland et al. (56) relataram a incidência mais alta de DPC entre RNs com a PCO2 mais baixa antes da administração de surfactante. O conceito de hipercapnia permissiva para pacientes que precisam de ventilação mecânica dá prioridade à prevenção ou à limitação da hiperinsuflação pulmonar grave sobre a manutenção de ventilação normal. O princípio consiste em permitir que a PCO2 suba ao minorar as pressões do respirador e o volume corrente (57). Os riscos em potencial de valores mais altos da PCO2 incluem aumento da perfusão cerebral, aumento da perfusão retiniana, elevação da resistência vascular pulmonar e redução do pH. A partir de observações epidemiológicas, parece que a acidose respiratória, ao contrário da acidose metabólica, não está associada a desfechos neurológicos ruins. Vannucci et al. (58) demonstraram achados semelhantes em estudos com ratos. Diversos relatos na literatura expressaram preocupação com os efeitos colaterais em potencial de baixos níveis de PCO2 (59). Graziani et al. (60) relataram que, juntamente com outros fatores, a hipocapnia acentuada durante os primeiros 3 dias pós-natais estava associada a aumento do risco de lesão da substância branca periventricular em RNs prematuros. O modelo teórico de lesão cerebral isquêmica foi descrito por Wigglesworth e Pape (61). Estes autores construíram a hipótese de que o fluxo sanguíneo cerebral poderia ser reduzido por vários fatores, como hipotensão, hiperoxia, hipocapnia e pressões venosas elevadas. Também expressou-se, na literatura, preocupação com a ventilação de alta frequência, a qual pode gerar baixos níveis de PCO2 em decorrência da ventilação alveolar efetiva (62). Entretanto, os dados acerca do desenvolvimento de LPV entre RNs tratados com esses dispositivos permanecem controversos. Porém, a maioria dos autores concorda que, para ser perigosa ao cérebro, a hipocapnia tem de atingir níveis inferiores a 30 mmHg. Nossa conduta é evitar valores da PCO2 abaixo de 40 mmHg, reduzindo primeiro a PIM antes de reduzir as frequências respiratórias. A ventilação oscilatória de alta frequência (VOAF) tem sido usada nos últimos anos na tentativa de diminuir a incidência de complicações ventilatórias precoces e prevenir a DPC. Os relatos publicados muitas vezes são contraditórios e, até o presente, não há evidências claras de que a VOAF ofereça alguma vantagem sobre a ventilação convencional (63). Porém, a VOAF é vantajosa durante o tratamento de RNs com EIP ou hipertensão pulmonar grave (64). Mais recentemente, os efeitos da ventilação desencadeada pelo paciente com garantia de volume foram explorados no tratamento de RNs pré-termo (65). Esta técnica efetua ajustes automáticos da pressão inspiratória máxima a fim de garantir um volume corrente mecânico definido mínimo. O momento da extubação de RNs de EBP é muito importante, porque eles são propensos a apresentar apneia, com o risco em potencial de lesão cerebral. Nos dias atuais, com a administração precoce de surfactante e a melhora da complacência pulmonar e a introdução precoce de cafeína, a extubação rápida e instalação de CPAP nasal ou ventilação nasal são possíveis para a maioria dos RNs com EBP. Contudo, alguns RNs extremamente prematuros apresentam vários episódios de apneia e dessaturação, com frequência exigindo reintubação. Por isso, para os RNs com menos de 750 mg, muitas vezes preferimos um processo de desmame mais progressivo, mantendo-os alguns dias extras sob PIM muito baixa de 10 a 12 mmHg e frequências de 20 a 25 por minuto, enquanto oferecemos alimentação intravenosa e oral máxima (66). Após a extubação, o lactente é colocado no suporte de CPAP nasal ou de cânula nasal de alto fluxo, o último dos quais tem sido usado com êxito crescente nos últimos anos (67). Esse suporte

é suspenso quando ele mantém boa oxigenação sem apneia significativa, bradicardia e dessaturações. Se um RN recebendo CPAP nasal mostrar sinais de fadiga, manifestada por apneia recorrente e retenção de CO2, institui-se a ventilação nasal antes da reintubação. Em muitas circunstâncias, esta abordagem oferece a ajuda extra que esses RNs precisam para evitar a reintubação (68).

Suporte cardiovascular É extremamente importante prestar atenção aos sinais clínicos de estabilidade cardiovascular; entre eles estão hipoperfusão da pele, com palidez e pele mosqueada, taquicardia e baixa pressão arterial. O monitoramento contínuo da pressão arterial central por meio de um cateter arterial propicia melhor rastreamento de alterações ao longo do tempo nos primeiros dias de vida. Como regra prática, procuramos alcançar uma pressão arterial média (PAM) que seja numericamente um pouco acima da idade gestacional do RN em semanas. Observamos com cuidado um RN estável com boa perfusão apesar da baixa medição inicial da pressão arterial. Nos RNs sintomáticos, utilizamos com cuidado a expansão do volume com bólus de solução salina isotônica e/ou infusão contínua de dopamina. Descobriu-se que o acréscimo de hidrocortisona também é útil em casos de hipotensão persistente (69). Se houver a suspeita de perda aguda de sangue perinatal, uma transfusão de concentrado de hemácias é realizada, evitando infusões rápidas para reduzir ainda mais o risco de hemorragia intracraniana nestes RNs de EBP já em risco. O uso da ecocardiografia funcional no momento do atendimento pode ter benefícios potenciais na clarificação da fisiopatologia de um RN com instabilidade cardiovascular à beira do leito, oferecendo, assim, mais uma intervenção específica e monitoramento da efetividade do tratamento (70). Persistência do canal arterial O problema cardiovascular predominante nos RNs de EBP é a persistência do canal arterial (PCA) (consulte também o Capítulo 30). Um precórdio ativo, com pulsos céleres e pressão diferencial alargada, frequentemente precede a ausculta de um sopro. Encontrada facilmente nos primeiros dias de vida por ecocardiografia, espera-se a perviedade no RN de EBP, dada a fisiologia do canal do prematuro e sua relativa resistência a efeitos vasoconstritores de oxigênio. A persistência do canal arterial é inversamente proporcional à idade gestacional, de modo que até o 7o dia de vida, 98% dos RNs prematuros de mais de 30 semanas de idade gestacional irão demonstrar fechamento do canal arterial, versus apenas 13% em RNs com menos de 24 semanas de idade gestacional (71). Em outro estudo, o fechamento espontâneo do canal arterial em RNs de EBP foi relatado como 20% no 3o dia, 34% no 8o dia e 37% no momento da alta para casa (72). A pesquisa ativa para compreender os fatores que modulam a perviedade do canal arterial revelou possíveis fatores genéticos, por exemplo, genes que codificam a endoperóxido sintase 1 da prostaglandina (PTGS1), a endoperóxido sintase 2 da prostaglandina (PTGS2) e o receptor de prostaglandina (PTGER4) (73). Aporte excessivo de líquido e sepse de início tardio também têm sido associados à persistência da PCA (74). A administração de surfactante exógeno pode levar a sinais clínicos mais precoces de PCA, devido à rápida queda da resistência vascular pulmonar com melhora da função pulmonar, levando a shunt da esquerda para a direita (75). O manejo ideal da PCA em RNs prematuros é atualmente um tema de debate acirrado, apesar das mais de três décadas de estudo ativo. A estratégia convencional de tratamento médico, especificamente inibidores da ciclo-oxigenase (ICOXs), com fechamento cirúrgico como tratamento adjuvante ou alternativo, tem sido contestada, visto que comentários recentes e algumas metanálises não conseguiram demonstrar os benefícios do tratamento. Ao contrário do que se acreditava anteriormente, a ligadura cirúrgica da PCA pode estar associada a maior chance de DPC, RP grave, hospitalização prolongada, comprometimento neurodesenvolvimental e mortalidade (76). Como resultado, uma mudança no manejo da PCA está ocorrendo e a abordagem tem sido mais conservadora. Muitos RNs ainda não se beneficiam de tratamento clínico ou cirúrgico da PCA. Na verdade, mortalidade muito maior foi observada por Brooks et al. (77) com PCA persistente não tratada. Os riscos de shunt ductal hemodinamicamente significativo do desvio da esquerda para a direita podem ser “circulação pulmonar excessiva” (edema pulmonar, insuficiência respiratória, DPC), alterações da resistência vascular pulmonar (hipertensão pulmonar) e hipoperfusão sistêmica (HIVe, enterocolite necrosante [ECN], insuficiência renal e acidose metabólica). Ainda não foi determinada a melhor forma de qualificar a PCA como clinicamente significativa e, então, como e quando tratá-la. Até que esses problemas sejam resolvidos, neonatologistas têm de lidar com a realidade de realizar o atendimento de um RN prematuro enfermo com um respirador ou com dificuldade respiratória contínua com um diagnóstico de grande PCA. Muitas vezes, uma PCA clinicamente significativa está correlacionada a seu tamanho, embora outras variáveis possam estar contribuindo para a hemodinâmica. Uma PCA pode ser considerada significativa, com mais de 90% de sensibilidade e especificidade, com diâmetro arterial de 1,4 mm/kg/peso corporal, razão entre o átrio esquerdo e a raiz da aorta de 1,4:1, velocidade média da artéria pulmonar esquerda de 0,42 m/s, ou velocidade diastólica da artéria pulmonar esquerda de 0,2 m/s (78). Quando um grande canal é confirmado pelo ecocardiograma, analisamos o RN para sinais de comprometimento clínico, como piora do estado cardiorrespiratório. Se o RN estiver estável, vamos observar a criança e prosseguir com cuidado. Iniciamos medidas de apoio, tais como manejo criterioso de líquidos enquanto mantemos uma boa nutrição, diurese se for observada sobrecarga de volume, transfusão de concentrado de hemácias para manter o hematócrito acima de 0,4 (40%) e pressão distensora nas vias respiratórias conforme necessário para obter o suporte respiratório ideal. Se a PCA persistir ou aumentar de diâmetro e o RN permanecer instável e sob ventilação mecânica, o fechamento farmacológico com COXI é iniciado, contanto que não haja

contraindicações para o seu uso, tais como insuficiência renal, sangramento ativo, trombocitopenia ou icterícia grave. HIVe grave não é uma contraindicação específica desde que não haja progressão recente do sangramento. Reduzimos o aporte de líquido em 110 a 130 m ℓ /kg/dia antes de iniciar a terapia. Um protocolo para vigilância dos sinais vitais; débito urinário; pesagem 2 vezes/dia; e contagem diária de plaquetas, ureia, creatinina e bilirrubina é seguido durante o tratamento. De modo geral, a alimentação por via enteral não é suprimida, embora muitas vezes não aumentemos o volume das alimentações até que o tratamento seja concluído. O COXI preferido na Europa e América do Norte é o ibuprofeno, visto que parece ter um perfil de segurança mais favorável do que a indometacina (79). Ele é administrado por via intravenosa com a primeira dose de 10 mg/kg, seguida de duas doses de 5 mg/kg administradas com um intervalo de 24 horas (80). Vale observar que se tem relatado que o ibuprofeno oral tem uma taxa inferior de falha de fechamento do que a formulação intravenosa e pode ser uma opção de tratamento no futuro (81). Além disso, estudos observacionais do paracetamol intravenoso (inibidor do componente da peroxidase de prostaglandina-sintetase) resultaram em fechamento de 100% das PCAs clinicamente significativas sem efeitos adversos e também pode ser uma opção de tratamento futuro (82). Relata-se que a taxa de fechamento clínico da PCA com ibuprofeno bem-sucedida é de 20 a 40% com o primeiro curso (83). Dois cursos de ibuprofeno e muito raramente um terceiro curso são a nossa estratégia habitual. Se a PCA permanecer significativa após a falha do tratamento ou se houver disfunção renal ou diátese hemorrágica que impeça o tratamento com COXI, então a ligadura cirúrgica é planejada para otimizar o atendimento ao RN. A experiência do Canadá com PCA é apresentada nas Figuras 22.1 e 22.2, ilustrando a dependência principalmente no fechamento clínico da PCA para o RN de EBP. Essa distribuição pode sofrer alterações adicionais ao longo da próxima década, refletindo a mudança atual na prática clínica para uma estratégia menos agressiva.

Figura 22.1 Porcentagem de PCA de acordo com a idade gestacional ao nascer. Dados adaptados de Canadian Neonatal Network 2012 Annual Report.

Figura 22.2 Manejo da PCA de acordo com a idade gestacional ao nascer. Dados adaptados de Canadian Neonatal Network 2012 Annual Report.

Líquidos e eletrólitos A administração de líquidos e eletrólitos é um importante aspecto na assistência do RN de EBP (consulte também o Capítulo 19). O conhecimento da composição corporal desses RNs e a melhor compreensão da sua função renal ajudaram a determinar suas necessidades (84). É importante recordar que o corpo do RN de EBP é constituído de 85 a 90% de água, a qual distribui-se como um terço de água intracelular e dois terços de água extracelular (AEC). Imediatamente após o nascimento, a taxa de filtração glomerular (TFG) e a excreção fracionada de sódio (EFNa) são baixas e o débito urinário é mínimo. Isto é seguido por uma fase diurética, que resulta em diminuição do compartimento de AEC. Além disso, em virtude da elevada razão da área de superfície corporal para o peso corporal e da epiderme subdesenvolvida do RN com EBP, as perdas evaporativas podem ser significativas, ou seja, 5,7 mℓ/kg/h (85). Ademais, o rim imaturo, com sua capacidade de concentração limitada (< 700 mOsm), produz grandes volumes de urina diluída. Assim, sem controle meticuloso do aporte hídrico e do ambiente do RN, ele é muito vulnerável a desidratação e hipertonicidade, que predispõem a HIVe. Também é preciso ter cautela para não sobrecarregar o RN com líquidos, porque isso teria um impacto na PCA, com possível insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar, piora da função pulmonar e DPC (86). RNs de EBP são colocados em uma incubadora, mantendo umidade de 75 a 80% durante os primeiros dias de vida. Esta abordagem reduz sobremodo a perda de água e calor e permite limitar o aporte hídrico entre 65 e 85 mℓ/kg/dia nas primeiras 24 h de vida. Monitoramos o peso do RN a cada 8 horas durante os primeiros dias de vida, o que é facilmente exequível com as modernas incubadoras que possuem balanças incorporadas e ajustam o aporte de líquido de acordo com esses dados. Nessas condições, raramente é necessário ultrapassar um aporte de 150 a 160 mℓ/kg/dia até mesmo para RNs com peso inferior a 600 g. Anormalidades eletrolíticas como hipernatremia, hiponatremia e hiperpotassemia são frequentes em RNs de EBP. A hipernatremia em geral advém de perda hídrica insensível acentuada. A hiponatremia é observada com maior frequência devido à elevada EFNa durante a fase diurética. Também pode ser observada durante o primeiro dia de vida se a mãe tiver recebido grandes volumes de soluções hipotônicas por via intravenosa (IV). A hiponatremia também é encontrada após o tratamento com inibidores da COX sem a devida redução prévia do aporte hídrico, e mais tarde quando se usam diuréticos para o tratamento da DPC. A nutrição parenteral é iniciada com 1,5 g/kg/dia de lipídios, 2,5 g/kg/dia de proteínas e 8 a 10 g/kg/dia de carboidratos. Monitoramos a glicemia e os eletrólitos estreitamente e ajustamos a alimentação intravenosa de acordo. Começamos a suplementação de sódio apenas quando sua concentração sérica for inferior a 140 mmol/ℓ (140 mEq/ℓ), que costuma ocorrer entre o segundo e terceiro dias de vida. A hiperpotassemia é um problema agudo grave neste grupo de RNs com EBP, mesmo na ausência de oligúria e administração de potássio (87). Pode haver elevação rápida do potássio sérico durante as primeiras 24 horas de vida, especialmente nos RNs mais imaturos. É prudente obter uma medida inicial dos eletrólitos em 12 a 18 horas de vida. Alguns mecanismos foram propostos para este fenômeno, ou seja, hipoaldosteronismo relativo, imaturidade dos túbulos distais renais e deslocamento do potássio interno do espaço intracelular para o extracelular. A hiperpotassemia também é mais grave em RNs com HIVe ou hemorragia pulmonar, equimoses extensas, ou insuficiência renal.

Nos últimos anos, com a introdução mais precoce da nutrição parenteral, observamos redução acentuada da incidência de hiperpotassemia nos RNs de EBP. Isso pode ser explicado pela estimulação da secreção de insulina endógena pela administração precoce de aminoácidos e glicose (88). No entanto, na presença de uma concentração de potássio sérico superior a 7 mmol/ ℓ , vamos começar a terapia com insulina para permitir um deslocamento intracelular do potássio e com gliconato de cálcio para a estabilização do miocárdio, tomando cuidado também para corrigir a acidose metabólica, se presente. Os suplementos de potássio são introduzidos somente depois que o nível sérico estiver estabilizado abaixo de 5 mmol/ℓ (5 meq/ℓ). Também monitoramos o débito urinário, e usamos densidade e osmolalidade urinárias como guia adicional para avaliar a função renal e o grau de hidratação do RN. Tipicamente, o pH urinário do RN de EBP é superior a 7 nos primeiros dias de vida, reduzindo subsequentemente à medida que a reabsorção tubular de bicarbonato aumenta. O monitoramento de glicosúria pode ser um bom indicador da homeostase de carboidratos do RN. Os RNs extremamente prematuros têm baixo limiar tubular renal de glicose e são predispostos à diurese osmótica. O manejo do aporte hídrico dos RNs com EBP é absolutamente dependente da instalação de um acesso intravenoso. A veia umbilical geralmente oferece acesso fácil durante os primeiros dias. Em nosso centro, preferimos utilizar a inserção precoce de um cateter venoso central por via percutânea, que oferece acesso venoso contínuo durante o período de tempo que for necessário (35).

Homeostase de glicose, cálcio e fósforo A hipoglicemia precoce é encontrada com frequência nos RNs de EBP, em virtude das baixas reservas de glicogênio e da imaturidade do mecanismo adaptativo pós-natal do controle endócrino e enzimático da glicemia (consulte também os Capítulos 20 e 34). Em particular, a cetogênese e a lipogênese, que levam à produção de combustíveis alternativos, são limitadas nos RNs muito prematuros, que se tornam mais dependentes da glicose (89). Monitoramos a glicemia 1 h após o nascimento e na frequência necessária até a estabilização. Para o tratamento da hipoglicemia aguda e grave, pode-se administrar um bólus de não mais do que 200 mg/kg de glicose, enquanto ajusta-se a velocidade de infusão IV de glicose. A infusão de 8 a 10 mg de glicose/kg de peso corporal/min é necessária para manter a normoglicemia. A hiperglicemia é também uma complicação frequente e desafiadora, particularmente em RNs extremamente prematuros de 23 a 24 semanas de idade gestacional e naqueles com RCIU. Em geral, essa condição resulta de infusão rápida de glicose, mas também pode advir da supressão incompleta da produção hepática de glicose na vigência de hiperglicemia, refletindo a imaturidade mencionada previamente dos mecanismos reguladores (90). A hiperglicemia implica risco de diurese osmótica e, portanto, de aumento da perda hídrica, que acaba tendo implicações cerebrais. Pode-se usar insulina para controlar a hiperglicemia. Embora seu mecanismo exato de ação no RN extremamente prematuro não esteja claro, acredita-se que atue reduzindo a produção hepática de glicose e aumentando a utilização de glicose pelos tecidos periféricos. Toleramos valores da glicemia de até 10 mmol/ℓ (180 mg/dℓ), desde que não haja glicosúria. Se uma infusão de insulina for utilizada, deve-se lembrar de pré-lavar o equipo com a solução a ser infundida, porque a insulina adere ao plástico e, a menos que os locais de ligação sejam saturados antes da infusão, pode ocorrer infusão muito errática de insulina, o que dificulta a interpretação dos níveis de glicemia (91). O início súbito de glicosúria em um RN previamente estável pode ser um sinal precoce de infecção. O acréscimo de cálcio é necessário para RNs com EBP nos primeiros dias de vida e depois, quando suas limitadas reservas de cálcio são rapidamente exauridas durante este período de rápido crescimento (consulte também o Capítulo 33). Contudo, é importante saber que, em virtude da albumina sérica baixa do RN imaturo, o cálcio sérico total raramente excede 1,75 mmol/ℓ (7 mg/dℓ). Obviamente, a medição do cálcio ionizado é o meio ideal de avaliar a hipocalcemia. Como a hipocalcemia também pode induzir apneia, é prudente verificar os níveis de cálcio após as primeiras 24 horas de vida. É importante ter em mente que a acidose metabólica pode gerar níveis falsamente tranquilizadores de cálcio sérico, os quais podem, então, declinar rapidamente com a melhora do equilíbrio acidobásico. Os mecanismos implicados nas manifestações precoces da hipocalcemia incluem disfunção paratireóidea, imaturidade renal e estimulação da calcitonina. O tratamento da hipocalcemia consiste em administrar 500 mg/kg/dia de gliconato de cálcio. Tão logo introduzimos a NPT, acrescentamos 300 mg/kg/dia de gliconato de cálcio à solução, além de múltiplas vitaminas. Com a introdução antecipada NPT nos últimos anos, a hipocalcemia precoce agora é raramente observada. Na presença de hipocalcemia persistente, é importante medir os níveis séricos de magnésio. A dose diária recomendada de vitamina D em RNs de EBP é entre 800 e 1.000 UI (92).

Equilíbrio acidobásico Em RNs de EBP, tanto as alterações metabólicas como respiratórias necessitam de ajustes frequentes, especialmente em RNs com respirador. A homeostase acidobásica varia em relação ao grau de maturidade renal. O limiar renal de bicarbonato pode ser de apenas 15 mEq/ ℓ . Daí, em RNs com EBP, muitas vezes há necessidade de tamponamento adicional acrescentando sódio ou acetato de potássio à NPT (93). A acidose metabólica tardia da prematuridade também está relacionada com uma combinação de aumento da carga de nitrogênio e baixo limiar renal. Embora a acidose seja a maior preocupação nos primeiros dias de vida, alguns desses RNs pequenos podem depois apresentar alcalose metabólica em decorrência da administração de diuréticos, em combinação com a restrição hídrica, como parte do

tratamento da DPC.

Pele do recém-nascido de EBP A pele de um RN de 23 a 26 semanas de idade gestacional é extremamente imatura. A maturidade da epiderme está presente ao nascimento apenas após 32 semanas de idade gestacional (94). Antes dessa idade gestacional, a epiderme está subdesenvolvida, sobretudo o estrato córneo, predispondo à perda hídrica transepidérmica muito alta, e ao risco de traumatismo e absorção percutânea de agentes tóxicos. A pele também é permeável a gases, o que permite a difusão de oxigênio e dióxido de carbono. A enorme perda hídrica transepidérmica do RN de EBP predispõe a desidratação, desequilíbrio eletrolítico e perda evaporativa de calor. Traumatismo da pele pode fornecer uma porta de entrada para microrganismos infecciosos. Felizmente, após o nascimento, há aceleração da maturação epidérmica, de modo que, após 2 semanas de idade, a pele do RN prematuro quase assemelha-se à do RN a termo. A preservação da integridade cutânea e a prevenção da perda hídrica transepidérmica foram e ainda são áreas de desafio em neonatologia. O aumento da umidade do ambiente da incubadora para 80% nos primeiros poucos dias pode ajudar a reduzir ao mínimo a perda hídrica transepidérmica.

Suporte nutricional A nutrição é uma parte essencial da assistência do RN de EBP (consulte também o Capítulo 20). Esses RNs minúsculos têm reservas muito baixas de gordura e carboidratos, e rapidamente desenvolvem deficiências nutricionais de cálcio, fósforo, ferro, oligoelementos e vitaminas. Sua capacidade endócrina e enzimática é limitada em consequência da imaturidade. Após o nascimento, entram rapidamente em estado catabólico, a menos que recebam nutrientes suficientes. Por outro lado, a reversão desse estado catabólico muitas vezes é difícil devido à tolerância alimentar restrita. O sistema digestório é imaturo em termos das vias digestivas e função motora, elevando o risco de ECN. O primeiro objetivo da nutrição é prevenir o catabolismo. Em geral, é alcançado pela oferta de no mínimo 50 kcal/kg/dia. O crescimento exigirá um aporte calórico adicional. A obtenção de crescimento constante é essencial para o RN de EBP, porque a velocidade do crescimento intrauterino entre a 25a e a 30a semanas de idade gestacional é relativamente mais alta do que a termo. Se não for oferecido um aporte calórico razoável, o crescimento ideal talvez jamais seja alcançado. Nos primeiros dias de vida, uma nutrição satisfatória nunca pode ser fornecida exclusivamente com leite. A nutrição parenteral (NPT) fornecerá as calorias adicionais (95). Ao contrário da nutrição enteral, a NPT a partir de 80 a 85 kcal/kg/dia oferece as calorias necessárias ao crescimento. Quando o RN deixa de receber NPT, 100 a 120 kcal/kg/dia são essenciais para manter o crescimento. Contudo, este nível de aporte calórico pode ser insuficiente nos RNs que sofrem de DPC ou outros distúrbios que exigem altos níveis de energia (96) (consulte o Capítulo 20). Em nosso centro, começamos a NPT tão logo o RN seja internado na UTI neonatal com 2,5 g/kg/dia de aminoácidos, 1,5 g/kg/dia de lipídios e 8 a 10 g/kg/dia de glicose. Também acrescentam-se cálcio, fósforo, vitaminas e oligoelementos. O sódio e potássio são acrescentados segundo o perfil eletrolítico. O aporte de aminoácidos e lipídios é rapidamente aumentado até no máximo 4 g/kg/dia. Os lipídios são restritos quando existe hiperbilirrubinemia indireta grave. Também ajustamos o aporte de aminoácidos de acordo com a ureia e o pH séricos. O monitoramento da ureia, da creatinina, dos eletrólitos, da glicose e da bilirrubina é realizado diariamente nos primeiros 3 ou 4 dias de vida e, então, reduzido para 2 vezes/semana. Quando a ingestão chega à metade da necessidade calórica total, realiza-se o monitoramento apenas 1 vez/semana. A nutrição enteral é atualmente um foco do estudo ativo e inovação (ver Capítulo 20). Começamos com a imunoterapia oral (OIT), na qual colostro ou leite materno fresco é colocado nos lábios e na mucosa oral do RN a cada 2 horas logo após o nascimento. Tentamos iniciar refeições mínimas, começando desde 24 horas de vida nos RNs estáveis. Usamos leite materno (97) ou, muito raramente, uma fórmula específica para prematuros (68 kcal/100 mℓ). Contudo, a tolerância varia muito de um RN para outro. O avanço da nutrição enteral e o acréscimo de suplementos que enriquecem o leite materno variam de uma UTI neonatal para outra. Nos menores RNs, aumentamos o volume por refeição em 1 m ℓ , a cada 24 horas. Em geral, acrescentamos um suplemento para enriquecer o leite materno quando o aporte enteral é de 80 a 100 mℓ/kg/dia, aumentando assim o teor calórico para 81 kcal/100 mℓ. Conforme necessário, podemos introduzir uma formulação mais densa em termos calóricos (> 81 kcal/100 m ℓ ). A intolerância à alimentação não é infrequente. Em nossa experiência, a tolerância à alimentação enteral plena varia inversamente ao grau de imaturidade.

Intolerância alimentar e re uxo gastresofágico A baixa tolerância da alimentação enteral é comum em RNs extremamente prematuros, especialmente se eles também forem PIG. Vários mecanismos têm sido apresentados, tais como esvaziamento gástrico lento, diminuição da motilidade intestinal, diminuição da produção de fezes e pode haver também uma associação com a rapidez da progressão da alimentação, o volume da alimentação, a osmolaridade do leite e a administração concomitante de medicação. Muitos processos fisiológicos e fisiopatológicos provavelmente estão em jogo. Critérios rigorosos para diagnosticar a intolerância alimentar não são estabelecidos e um manejo coerente não foi delineado (98). Assim, a intolerância alimentar muitas vezes apresenta desafios significativos para nutrição e crescimento ideais, implicando riscos de administração de NPT e hospitalização prolongadas.

Quando as alimentações são estabelecidas, o refluxo gastresofágico (RGE) normalmente é diagnosticado. A doença do refluxo gastresofágico (DRGE, com morbidade inerente como atraso do crescimento, pneumonia por aspiração, apneia) é muito menos comum. A patogênese do RGE é multifatorial, em parte devido a fatores anatômicos e fisiológicos deficientes e imaturos que envolvem esfíncter esofágico inferior, diminuição da motilidade esofágica, esvaziamento gástrico e a condições subjacentes, tais como DPC (99). A relação entre RGE e apneia permanece controversa. Muitas das crianças recebem apoio e tratamento farmacológico enquanto estão na UTI neonatal e após a alta para casa. Alterações no tipo de leite, no modo de alimentação (bolo versus contínua; transpilórica) e no posicionamento (decúbito ventral versus decúbito dorsal, elevação da cabeceira da cama) têm mostrado resultados inconsistentes. Deve-se tomar cuidado com o uso de espessantes do leite comercial visto que há relatos de um aumento potencial no risco de ECN (100). Estratégias farmacológicas usando agentes de supressão ácida (p.ex., ranitidina, cimetidina, omeprazol) e agentes pró-cinéticos (p.ex., metoclopramida, cisaprida, eritromicina) têm mostrado pouco benefício, bem como possíveis morbidades. Antagonistas dos receptores H2 alteram o pH gástrico, o que pode resultar em alterações na colonização gástrica e ligação inerente com ECN, sepse, pneumonia e outras infecções (101). A administração de cisaprida tem sido associada com um risco aumentado de arritmia ventricular (102). Assim, qualquer tratamento farmacológico deve ser realizado com cautela. Nutrição e crescimento ideais são essenciais no atendimento desses RNs frágeis. A falha no crescimento pós-natal é predominante. Como um exemplo, Fanaroff et al. (103) relataram que a prevalência de PIG de acordo com as curvas de crescimento de referência em uma determinada coorte de RNs de muito baixo peso aumentou de 22% no momento do nascimento para 91% com 36 semanas de idade pós-menstrual. Cuidados nutricionais intensivos e agressivos iniciados assim que possível após o nascimento podem reduzir a falha no crescimento pós-natal e diminuem a necessidade posterior de maior suplementação de nutrientes para fornecer crescimento de recuperação, o que pode levar a efeitos metabólicos indesejáveis que predispõem a doenças cardiovasculares e diabetes mais tarde na vida (104).

Controle da dor, sobrecarga sensorial e assistência ao desenvolvimento Durante a internação na UTI neonatal, os RNs prematuros são expostos a estímulos externos que são muito diferentes daqueles vivenciados pelo feto in utero: ruído, luzes, perturbações frequentes, dor e um ambiente sem líquido promovendo movimentos e posturas corporais alterados (consulte também o Capítulo 4). Embora a dor neonatal fosse ignorada no passado, o consenso atual é que todos os RNs, incluindo os de EBP, sentem dor. Além disso, como as vias ascendentes da dor estão bem desenvolvidas após 24 semanas de idade pós-menstrual, mas como as vias descendentes com opiáceos endógenos que podem modular os impulsos para dor aferentes não estão presentes antes de 32 semanas, é provável que a dor sentida pelo RN extremamente prematuro seja na verdade mais intensa (105). O manejo adequado do estresse e da dor neonatal é um aspecto muito importante dos cuidados neonatais modernos, não só como uma prática ética e humana, mas também, possivelmente, para prevenir consequências a longo prazo de estresse relacionado a dor neonatal no neurodesenvolvimento (106,107). Propuseram-se muitos métodos não farmacológicos para minimizar a dor e o estresse sofridos por RNs durante procedimentos pequenos e grandes, como o envolvimento em lençol apertado, sucção não nutritiva, aglomeração das intervenções e habilidade na execução dos procedimentos. As opções farmacológicas incluem o uso de analgésicos opiáceos e não opiáceos e anestésicos locais. O uso de anestésicos locais não se mostrou eficaz em RNs de EBP. A sedação e a analgesia para intubação eletiva mantêm a estabilidade fisiológica do RN e facilitam o procedimento para o RN e o profissional de saúde (108). Embora a administração oral de sacarose a 24% atenue a resposta de dor a procedimentos menos invasivos como puncturas do calcanhar, inserção IV e aspiração do TET, ainda não foi esclarecido se os tratamentos repetidos com sacarose em RNs extremamente prematuros podem ser associados a efeitos adversos a longo prazo (109). Claramente, são necessárias pesquisas adicionais para compreender melhor os efeitos a longo prazo de episódios repetidos de estresse e dor sobre o crescimento e o desenvolvimento do cérebro prematuro do RN extremamente prematuro para demonstrar a segurança a longo prazo de repetidas exposições a opiáceos exógenos e para determinar a utilidade de várias estratégias para controlar o estresse e a dor neonatais. Não se sabe como a estimulação sensorial ex utero recebida pelo RN extremamente prematuro afeta o desenvolvimento das vias e sistemas cerebrais, incluindo o processo de apoptose. Essas vias são estabelecidas após o período de migração neuronal, que se conclui em torno da 24a semana de gestação. Infelizmente, essa época muitas vezes se caracteriza por instabilidade clínica no RN extremamente prematuro, por exemplo, devido a SAR, anormalidades eletrolíticas, PCA e aportes limitados de energia e nutrientes, todas as quais podem acarretar um efeito adverso ao desenvolvimento do cérebro prematuro. Essas preocupações incentivaram a ampla implementação pela maioria das UTIN de práticas de assistência global favoráveis ao desenvolvimento (p.ex., controle da luz e do ruído, assistência canguru, massagem e musicoterapia) e assistência individualizada favorável ao desenvolvimento (p.ex., Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program [NIDCAP]) para minorar o estresse no RN, limitar a sobrecarga sensorial e, desse modo, otimizar a saúde e o neurodesenvolvimento de cada RN e facilitar o vínculo genitor–RN (110). Muitos estudos foram publicados acerca da assistência ao desenvolvimento. Revisões sistemáticas da efetividade da assistência favorável ao desenvolvimento confirmam benefícios a curto prazo, como melhores desfechos do crescimento, menor duração da ventilação mecânica e suplementação de oxigênio, redução da estadia e do custo de hospitalização e melhores desfechos neurodesenvolvimentais aos 9 a 12 meses de idade corrigida, mas não demonstraram uma diferença em 18 meses de idade corrigida ou posterior na infância (111).

Em nosso berçário, os médicos e enfermeiros foram sensibilizados para essas questões ao longo dos anos. Foi implementado o contato genitor-RN usando o método canguru. O enfermeiro à beira do leito é responsável pela implementação e manutenção da assistência favorável ao desenvolvimento e pelo conforto do RN, com aglomeração da assistência para minorar as intervenções externas e eliminar perturbações desnecessárias, enquanto promove o vínculo genitor–bebê estreito. Dá-se atenção especial às necessidades dos pais durante a hospitalização. A preparação para a alta envolve as equipes multiprofissionais da UTIN e do acompanhamento neonatal, em colaboração com a família. Reuniões de grupos de pais ocorrem regularmente, permitindo a discussão livre de problemas e preocupações comuns e oferecendo um grupo de apoio disponível.

Tratamento de icterícia (consulte também o Capítulo 32) Raramente, um RN de EBP escapará da necessidade de fototerapia. A imaturidade hepática e a duração reduzida dos eritrócitos, incompatibilidades de grupos sanguíneos, extravasamento extenso de sangue e aumento da circulação êntero-hepática secundário à motilidade intestinal precária contribuem para o fato de que esses RNs são muito propensos à icterícia. Como a capacidade de ligação à bilirrubina sérica está reduzida em RNs extremamente prematuros em decorrência da concentração de albumina sérica mais baixa, o nível em que pode ocorrer toxicidade para o cérebro e os nervos acústicos é muito menor do que no RN mais maduro. Têm sido propostas diretrizes para o início da fototerapia em RNs extremamente prematuros, mas estas não são fortemente baseadas em evidências, não sendo, assim, aceitas unanimemente (112). Contudo, alguns princípios básicos são universalmente aceitos e governam o tratamento da icterícia. Incluem a idade do RN em horas ou dias a partir do nascimento, a idade gestacional, a existência de doença hemolítica, o grau de formação de equimoses ou outro extravasamento de sangue e o nível sérico de albumina. Consideramos útil em nossa decisão de iniciar ou suspender a fototerapia estimar a capacidade de ligação à bilirrubina sérica a partir do nível sérico de albumina (113). Com base neste princípio, não observamos um único caso de kernicterus clinicamente ou em material de necropsia. Embora não iniciemos a fototerapia imediatamente no nascimento, acreditamos que o início da fototerapia relativamente precoce possa reduzir sobremodo a necessidade de exsanguinotransfusão, que pode ser mal tolerada pelo RN muito imaturo. Em geral, instituímos a fototerapia quando o nível de bilirrubina atingiu 85 μmol/ℓ (5 mg/dℓ) nas primeiras 24 horas de vida, ou se observarmos um incremento superior a 40 μmol/ℓ (2,4 mg/dℓ). Quando a fototerapia é usada, é importante aumentar o aporte hídrico em 10 a 15% para evitar perda hídrica insensível excessiva e monitorar o peso mais frequentemente. Quando o nível de bilirrubina se aproxima do nível de exsanguinotransfusão, devem-se evitar variações no equilíbrio acidobásico, altos níveis de infusão de lipídios, hipotermia e determinados medicamentos, que podem competir com a bilirrubina e deslocá-la da albumina, desse modo precipitando kernicterus.

Hérnias inguinais e umbilicais As hérnias inguinais são frequentes em RNs com EBP, com incidência relatada de 14 a 30% (114). Em nosso centro, a incidência de hérnia inguinal diagnosticada antes da alta para o lar varia de 10 a 15%. Os fatores predisponentes incluem fraqueza da musculatura abdominal e dos tecidos do canal inguinal e elevação da pressão intra-abdominal, especialmente na vigência de DPC. As hérnias podem apresentar-se desde 2 semanas de idade, com frequência tornando-se muito grandes e causando intolerância alimentar intermitente, distensão abdominal ou episódios de choro e irritabilidade. Deve-se planejar a correção cirúrgica em colaboração com um cirurgião infantil antes ou após a alta para o lar. A recorrência no primeiro ano de vida é comum. Embora hérnias umbilicais não sejam incomuns entre RNs de extrem baixo peso, elas geralmente são consideradas benignas, resolvendo-se sem a necessidade de intervenção específica.

MORBIDADES PRINCIPAIS DO RECÉM-NASCIDO DE EBP Apneia da prematuridade A apneia da prematuridade ocorre em quase todos os RNs de EBP: (consulte também o Capítulo 25) incidência e frequência diminuem com o aumento da idade gestacional, mas às vezes é observada em até 42 semanas de idade pós-menstrual (115). Na população com EBP, é uma indicação frequente para assistência respiratória, expondo esses RNs às complicações em potencial. A apneia geralmente é definida como a interrupção da respiração durante 20 segundos ou mais, ou de menor duração se associada a cianose ou bradicardia. Padrões diferentes foram observados em RNs prematuros: apneia central (ausência de movimentos respiratórios), apneia obstrutiva (movimentos respiratórios, mas sem fluxo de ar) ou apneia mista (central e obstrutiva) (116). Os RNs de EBP são particularmente propensos à apneia obstrutiva, sobretudo quando em decúbito dorsal com o pescoço na linha média, em virtude da fraqueza dos músculos da orofaringe. Também relatou-se apneia secundária à obstrução das vias respiratórias inferiores, sugerindo imaturidade da mecânica pulmonar. A cessação da troca gasosa durante um episódio de apneia significativa manifesta-se por hipoxemia e/ou bradicardia. Episódios recorrentes de apneia podem afetar o desfecho neurodesenvolvimental. Embora seja difícil relacionar a frequência e a intensidade da apneia com o desfecho, pode-se apenas enfatizar a importância de monitorar esses RNs com oximetria de pulso. Como os episódios de apneia podem ocorrer em RNs prematuros em virtude de várias doenças subjacentes, devem-se investigar outras causas patológicas antes de firmar o diagnóstico de apneia da prematuridade pura.

O tratamento do paciente depende da intensidade e da frequência dos episódios de apneia. A cafeína, que estimula o centro respiratório, é a terapia farmacológica mais eficaz para a apneia da prematuridade. A cafeína, além de reduzir a frequência de pausas apneicas, tem outras ações que são igualmente importantes. Aumenta a frequência respiratória, o volume corrente e a ventilação minuto e reduz a fadiga diafragmática. Também aumenta a sensibilidade dos quimiorreceptores ao CO2 e eleva a pressão arterial e o débito cardíaco (117). Usamos a cafeína base na dose de ataque de 10 mg/kg, seguida 24 horas depois por uma dose diária únicade 2,5 mg/kg. Pode-se administrá-la IV ou oral. Quando fornecida IV, a injeção deve ser lenta, pois do contrário é bastante dolorosa. Medimos o nível sérico de cafeína nos casos de apneia intratável ou na presença de sinais clínicos de toxicidade. A cafeína também é o fármaco de escolha para desmame de um RN extremamente prematuro da ventilação mecânica. Aumenta a probabilidade de extubação (118) bem-sucedida e, em vista de seus benefícios a longo prazo, iniciamos o tratamento precocemente. Se não pudermos controlar a apneia de maneira satisfatória com a cafeína, rapidamente instituímos cânula nasal de fluxo elevado, CPAP nasal ou ventilação nasal, que, em combinação com a cafeína, oferece estabilização muito boa na maioria dos casos. Por fim, se a apneia persistir, não hesitamos em intubar e ventilar o RN com baixas pressões e frequências. Nos RNs com apneia persistente e dessaturações após 40 semanas de idade pós-menstrual, realizamos um respirograma antes da alta para o lar. Antes de encerrar a discussão sobre apneia, é importante salientar o fato de que a “apneia de prematuridade” pura deve ser considerada somente após a investigação apropriada ter eliminado qualquer distúrbio subjacente que exija tratamento específico, como anemia, infecção, ou afecções metabólicas.

Enterocolite necrosante A ECN é o principal distúrbio GI que afeta seletivamente o RN prematuro de risco (consulte também os Capítulos 37 e 41). A etiologia da ECN é multifatorial e inclui fatores predisponentes como imaturidade intestinal, motilidade intestinal deficiente, hipoxemia, isquemia, PCA, uso de cateter umbilical, RCIU, prática alimentares, exsanguinotransfusão e infecções sistêmicas (119). A administração pré-natal de esteroides parece acelerar a maturação intestinal e conferir proteção adicional contra a ECN ao RN prematuro (120). A incidência de ECN varia amplamente de um centro para outro, e é estimada entre 9 e 25% para RNs com EBP (121). Nossa incidência de ECN cirúrgica entre 2005 e 2011 foi de 2,3% (Quadro 22.5). A variação na incidência provavelmente reflete diferenças nos critérios de diagnóstico e nas práticas clínicas. De fato, a redução bem-sucedida da incidência de ECN está relacionada essencialmente ao amplo uso de leite materno e à prevenção, evitando-se todos os fatores predisponentes conhecidos e intervindo-se e interrompendo-se a cascata de progressão da doença aos primeiros sinais, os quais muitos de nós gostamos de chamar de “pré-ECN”. Tais sinais incluem aumento do resíduo gástrico, distensão abdominal, instabilidade cardiovascular, deterioração da perfusão cutânea, salvas de episódios de apneia e glicosúria e lipemia inexplicadas. Na presença desses sinais e de acordo com sua intensidade, nossa conduta é interromper a alimentação temporariamente ou reduzir o volume da alimentação em 50% e reavaliar a situação após algumas horas. Na presença de distensão abdominal adicional, não hesitamos em suspender a alimentação oral e inserir uma sonda orogástrica sob aspiração baixa contínua. Na maioria dos casos de distensão benigna, a descompressão intestinal restabelece o suprimento vascular intestinal e, dentro de 2 a 4 horas, o abdome retorna ao normal. Em um RN ativo e com aparência de resto sadia, não necessariamente instituímos antibióticos, a menos que haja sangue nas fezes ou a radiografia abdominal demonstre, além de alças intestinais dilatadas, sinais compatíveis com ECN em evolução, como pneumatose intestinal. Os critérios modificados de Bell (122) geralmente são usados para classificar a gravidade da doença. Em casos graves, realiza-se investigação para sepse e instituem-se antibióticos imediatamente. Nosso tratamento inicial é uma combinação de gentamicina e ampicilina, aos quais acrescenta-se metronidazol se houver deterioração adicional, ou quando a apresentação é com ECN devastadora. Uma das situações mais aflitivas em neonatologia ocorre quando um RN prematuro previamente estável, no qual a ingestão de leite evoluía bem, subitamente manifesta distensão abdominal fulminante acompanhada por sepse, acidose metabólica profunda, neutropenia, trombocitopenia e choque cardiovascular seguido de morte rápida. Felizmente, esta apresentação clínica dramática é rara, pois é difícil antecipá-la ou preveni-la, quanto mais tratá-la. Para os RNs tratados clinicamente, o momento de reintrodução da alimentação oral é crucial. Em geral, reiniciamos as refeições enterais após 7 a 14 dias de tratamento, de acordo com a rapidez da resolução dos sinais clínicos e radiológicos. A ausculta de peristalse normal, um quadro estável e boa perfusão do RN sem apneia significativa são os requisitos básicos para recomeçar a alimentação oral. Quando disponível, leite fresco da própria mãe é usado. Se o leite materno não estiver disponível, utilizamos, inicialmente, fórmula enteral e avançamos lentamente até refeições entéricas plenas durante um período de 7 dias ou mais, conforme tolerado. Estenoses intestinais pós-ECN não são incomuns e podem apresentar-se várias semanas após o episódio inicial, com intolerância ao leite, vômitos e distensão abdominal. As estenoses também podem advir de lesão subclínica do intestino e ser encontradas em RNs que não receberam o diagnóstico de ECN previamente.

Infecções neonatais O RN de EBP é particularmente vulnerável a infecções bacterianas, virais e fúngicas (consulte também os Capítulos 44 e 45). Um número significativo de partos prematuros provavelmente é precipitado por infecção. A corioamnionite é um achado frequente

após um parto prematuro, sobretudo na presença de ruptura prolongada das membranas. Como os sinais clínicos de infecção muitas vezes são inespecíficos, o índice de suspeição e a preocupação com a possibilidade de infecção intrauterina devem ser muito altos na presença de prematuridade. Assim, a triagem de infecções deve ser uma parte essencial da avaliação do RN com EBP. O diagnóstico de infecção neonatal às vezes é difícil, pois as infecções neonatais precoces frequentemente se manifestam com sintomatologia respiratória, que também é a patologia predominante da prematuridade. Isto é particularmente verdade na presença de pneumonia estreptocócica do grupo B, que muitas vezes é clínica e radiologicamente indistinguível da SAR (123). Contudo, o aparecimento precoce de apneia recorrente, má perfusão, hipotensão e acidose metabólica significativa, com frequência na presença de contagem de leucócitos anormal, são elementos muito fortes em favor da infecção. Tem-se despertado também um recente interesse no monitoramento preditivo utilizando características de variabilidade da frequência cardíaca, o que pode resultar em detecção mais precoce da infecção e em redução da mortalidade neonatal (124). Essa ferramenta inovadora ainda precisa ser implementada em maior escala à beira do leito. Em RNs sintomáticos, obtemos um hemograma completo e hemocultura e instituímos antibioticoterapia de amplo espectro com ampicilina e gentamicina. Não realizamos punção lombar à internação de maneira rotineira. Porém, se a hemocultura for positiva ou se houver evidências clínicas de deterioração compatíveis com meningite, realiza-se a punção lombar. Se o resultado sugerir meningite, ajustamos a duração do tratamento e a cobertura e doses dos antibióticos. Se o estado do RN melhorar rapidamente, a hemocultura for negativa e os reagentes da fase aguda forem normais, suspendemos os antibióticos após 2 a 5 dias. Infecções hospitalares são relativamente comuns nos RNs extremamente prematuros (consulte também o Capítulo 45). Afora a imaturidade do sistema imune, os fatores predisponentes incluem assistência ventilatória, NPT via cateteres centrais ou periféricos e exposição a substancial manipulação. Nos últimos anos, Staphylococcus epidermidis surgiu como o microrganismo mais comum (125). Contudo, nos RNs ventilados e naqueles com DPC, Pseudomonas, Klebsiella e S. aureus são os microrganismos predominantes. Infecções fúngicas devem ser suspeitadas quando ocorrem trombocitopenia inexplicada, hipertermia (126) e sinais clínicos de deterioração progressiva. As revisões recentes de Cochrane (127) relatam que a administração profilática de fluconazol em RNs de muito baixo peso reduz significativamente o risco de infecção fúngica invasiva e de mortalidade global. Nas UTIs neonatais com alta prevalência de fungos e alta incidência de infecção fúngica invasiva, o uso profilático de fluconazol em RNs sob risco seria apropriado. Em muitas UTIs neonatais, é prática comum iniciar a terapia intravenosa com vancomicina e uma cefalosporina de terceira geração diante da suspeita de sepse hospitalar. Porém, deve-se ter em mente que o uso difuso de antibióticos altamente potentes em qualquer UTI neonatal pode levar rapidamente ao desenvolvimento de cepas bacterianas resistentes aos fármacos (128). Uma abordagem mais conservadora, descrita recentemente por Blayney et al. (129), pode ser iniciar o tratamento com uma combinação de altas doses de cloxacilina e gentamicina. Mesmo nos casos de sepse por S. epidermidis, em que se relata que o organismo é relativamente resistente à cloxacilina, respostas bacteriológicas e clínicas foram descritas. Diante de culturas persistentemente positivas ou de culturas positivas para organismos, exceto S. epidermidis, o esquema de antibióticos pode ser modificado de acordo com as sensibilidades. Nossa política é não tratar a colonização de TET com antibióticos, a menos que haja sinais de pneumonia associada ao ventilador (130) ou infecção sistêmica. Na ausência de sinais de infecção, a maioria de nossos RNs ventilados permanece sem cobertura de antibióticos sob observação estreita, com monitoramento semanal da colonização do TET e da sensibilidade aos antibióticos. Estas informações podem ser usadas no caso de deterioração clínica sugestiva de infecção. Levantou-se preocupação acerca do risco de infecção em RNs em incubadoras com alta umidade. Nossa experiência, usando as novas incubadoras que oferecem umidade de até 80%, tem sido geralmente positiva. Porém, após as primeiras 48 horas de vida, reduzimos o nível de umidade para 60 a 65%. No passado, envidou-se esforço considerável nas medidas que se acreditava protegerem o RN das infecções hospitalares. Tais esforços incluíam a restrição de visitantes e o uso de aventais, luvas, máscaras e toucas. Contudo, nenhum estudo mostrou qualquer evidência que apoiasse essas medidas (131). Em nossa UTI neonatal, embora tenhamos deixado de usar aventais há vários anos, não observamos qualquer alteração na incidência de infecção. Recomendamos o uso de avental apenas quando o isolamento estrito for necessário (p.ex., na presença de colonização por MRSA ou VRE). As visitais dos pais são irrestritas, e permite-se que os irmãos visitem se estiverem sadios. Em nossa opinião, a base de uma incidência relativamente baixa de infecção hospitalar tem sido um programa bastante rigoroso de higiene das mãos para visitantes e profissionais. Além da lavagem rotineira das mãos antes e após os contatos com pacientes, um gel à base de álcool para as mãos também está disponível à beira do leito para o caso de intervenções imprevistas (132). Nos últimos anos, foram tomadas medidas consideráveis para reduzir a incidência de infecções da corrente sanguínea associadas a cateter central (CLABSIs). O cumprimento rigoroso de uma série de intervenções por uma equipe dedicada de profissionais de saúde parece ser a melhor abordagem nesse momento. Entre elas, podem estar indicações estritas para inserção e remoção de cateteres, troca de equipamento e curativos no momento oportuno e uso de técnica asséptica sempre que em contato com o cateter (133).

Distúrbios hematológicos (ver também Capítulo 43)

Anemia Baixas reservas de ferro, múltiplos exames sanguíneos, perda sanguínea devida a hemorragia orgânica ou hemólise e crescimento rápido são alguns dos fatores que tornam a anemia uma complicação hematológica praticamente inevitável de qualquer RN com EBP O RN de EBP geralmente tem concentração de hemoglobina de 140 a 160 g/ℓ (14 a 16 mg/dℓ) ao nascimento. Aqueles que sofreram RCIU podem ter concentração de hemoglobina que chega a 200 g/ℓ 20 mg/dℓ). O volume sanguíneo é de 85 a 90 mℓ/kg. Contudo, esses valores podem ser afetados pelo grau de transfusão placentária durante o nascimento. Em geral, recomendamos uma transfusão placentária breve em RNs com EBP sem RCIU. Embora os dados ainda sejam escassos para RNs de EBP, Niermeyer et al. (134) sugerem, em uma recente revisão sobre o assunto, que a ligadura pode ser tardia em um RN estável até o início da respiração espontânea em vez de por um período fixo de tempo. A necessidade de transfusão de hemoderivados é uma fonte de ansiedade para os pais. Toda medida que possa reduzir a frequência e a intensidade da anemia deve ser implementada. Tais medidas incluem limitação dos exames de sangue àqueles imprescindíveis ao tratamento apropriado do RN, uso de microtécnicas e uso da oximetria de pulso e outra capnometria transcutânea. A administração de eritropoetina com suplementação de ferro não elimina totalmente a necessidade de transfusão sanguínea. Pode, no entanto, reduzir o número de transfusões (135). A ausência de uso universal de eritropoetina deve-se ao fato de que é dispendiosa e, pelo menos em RNs extremamente prematuros, não reduz significativamente o número de exposições a doadores. Para reduzir o risco de infecção relacionada à transfusão, pode-se usar uma unidade de concentrado de hemácias, de um único doador devidamente submetido a triagem, dividida em diversas bolsas pequenas (bolsas satélites), para o mesmo RN ao longo de várias semanas (136). Consideramos esta abordagem proveitosa e mais satisfatória para os pais. Também implementamos um protocolo de doação direta de sangue por pais compatíveis que sejam negativos para citomegalovírus, vírus da imunodeficiência humana e hepatites B e C. O sangue é irradiado antes da transfusão para evitar a doença enxerto-versus-hospedeiro (DEVH). Contudo, a preparação desse tipo de sangue demanda tempo. A questão da transfusão sanguínea é discutida com a família, sempre que possível, antes do nascimento, ou logo após a internação do RN na UTI neonatal e é documentada no prontuário. Nossas diretrizes para tratamento da anemia com transfusão sanguínea de RNs com EBP são as seguintes: (a) RNs com anemia grave e/ou choque hipovolêmico; (b) reposição de sangue coletado de um cateter umbilical nos primeiros dias de vida para monitoramento sanguíneo frequente e superior a 10% da volemia do RN; (c) manutenção do hematócrito entre 0,35 e 0,40 (35 e 40%) durante a primeira semana de vida e entre 0,30 e 0,35 (30 e 35%) durante a segunda semana de vida; (d) manutenção do hematócrito acima de 0,35 (35%) em RNs com PCA e ventilados; (e) em RNs com DPC, mantemos o hematócrito entre 0,30 e 0,35 (30 e 35%); e (f) após a segunda semana, permite-se que a hemoglobina caia, desde que o RN não tenha sinais ou sintomas de anemia como recusa alimentar, insuficiência cardíaca de alto débito, apneia, edema, incapacidade de ganhar peso, taquicardia e taquipneia. Por fim, introduz-se a suplementação com 4 a 6 mg/kg/dia de ferro elementar a partir de 4 a 6 semanas de vida. Quando a transfusão é necessária, deve-se administrá-la lentamente, sobretudo durante as primeiras semanas de vida, quando qualquer alteração aguda no volume sanguíneo pode traduzir-se em alterações no fluxo sanguíneo cerebral, desse modo predispondo à HIVe, e quando há instabilidade cardiorrespiratória. Em geral, transfundimos um volume de 10 m ℓ /kg de concentrado de hemácias, o qual pode ser repetido após 12 horas, de acordo com a necessidade. Pode-se fornecer furosemida, em uma dose de 1 mg/kg, com as transfusões. Foi recentemente relatada na literatura a enterocolite associada à transfusão (137). Ainda é uma questão de debate se a própria transfusão ou a anemia que antecede a transfusão é a responsável.

Hemostasia e diátese hemorrágica A vitamina K e os fatores de coagulação dela dependentes estão presentes em baixas concentrações ao nascimento (138). Em consequência, todos os nossos RNs com EBP recebem 0,5 mg de vitamina K IM imediatamente após o nascimento. Ademais, a NPT é suplementada com vitamina K. Os distúrbios que exigem administração imediata de vitamina K adicional incluem edema pulmonar hemorrágico, hemorragia pulmonar ou gástrica e coagulação intravascular disseminada. O tratamento destes distúrbios muitas vezes requer, além da vitamina K, a administração de plasma fresco congelado, transfusão de plaquetas e tratamento do distúrbio subjacente. A trombocitopenia é comumente observada em RNs de EBP e, se grave o suficiente, deixa o RN sob risco de HIVe. É mais frequente em RNs de mães com pré-eclâmpsia e naqueles com RCIU (139). Observa-se destruição plaquetária acelerada em RNs com sepse, cateteres permanentes, ou sangramento ativo, ou após uma exsanguinotransfusão. Na prática, transfundimos plaquetas aos RNs com contagem plaquetária inferior a 30 a 40 × 109/ ℓ . Contudo, no caso de sangramento ativo e uma contagem plaquetária abaixo de 60 × 109/ ℓ , deve-se considerar a transfusão de plaquetas. A possibilidade de trombocitopenia aloimune também deve ser considerada no diagnóstico diferencial.

Doença pulmonar crônica (consulte também o Capítulo 27) Um grande número de RNs com EBP continua a precisar de suplementação de oxigênio 1 mês após o nascimento, e muitos deles permanecerão dependentes de oxigênio depois de 36 semanas de idade pós-menstrual. Ambas as datas têm sido propostas na

literatura para definir a DPC e os National Institutes of Health refinaram ainda mais a definição, classificando a gravidade da DPC como leve, moderada ou grave (140). Cerca de 40% dos RNs de EBP apresentam DPC, e uma parcela importante dos sobreviventes recebe alta para o lar em uso de suplementação de oxigênio (14). Assim, para muitos RNs com EBP, a DPC parece ser praticamente inevitável. Foge ao escopo deste capítulo descrever a patogenia e a fisiopatologia da DPC, e sugerimos que o leitor consulte o Capítulo 27. Limitaremos nossa discussão a alguns aspectos do problema que são mais específicos do RN de EBP. DPC abrange mais do que a clássica “displasia broncopulmonar” descrita por Northway et al. em 1969 (141), visto que hoje acredita-se ocorrer, pelo menos, parcialmente devido à imaturidade estrutural do pulmão (142). Ao longo dos anos, observamos dois grupos distintos de RNs que apresentam DPC (66). O primeiro grupo consiste em RNs com SAR grave, que necessitam de intubação precoce e ventilação mecânica. Em nosso centro, todos esses RNs recebem surfactante exógeno. Isto é seguido por rápida redução da necessidade de oxigênio e de suporte ventilatório. No 3o dia de vida, a maioria desses RNs está respirando ar ambiente ou precisa de uma quantidade mínima de oxigênio suplementar. Entretanto, na maioria desses RNs, esta melhora é transitória, e mais suporte ventilatório e a suplementação de oxigênio tornam-se necessários após 7 a 10 dias de vida, com resolução posterior do problema respiratório ao longo das semanas seguintes. O período de deterioração geralmente coincide com o aparecimento de PCA e é acompanhado por aumento de secreções nas vias respiratórias, o que exige aspiração frequente. O segundo grupo compõe-se de RNs sem patologia pulmonar inicial que necessitaram de intubação devido a imaturidade e/ou apneia, mas cuja suplementação de oxigênio foi mínima ou não feita. Uma parcela desses RNs depois apresenta sinais clínicos e radiológicos de DPC. Eles seguem o mesmo padrão de deterioração e melhora posterior do grupo com patologia pulmonar inicial. Em nossa população de sobreviventes de RNs de EBP, 77,8% necessitaram de suplementação de oxigênio com 28 dias de vida e 39,4% com 36 semanas de idade pós-menstrual, e 7,9% dos RNs precisaram de oxigênio suplementar após a alta para o lar (Quadro 22.6). O tratamento preconizado do RN com DPC baseia-se em uma combinação das seguintes intervenções: Suporte respiratório. Aceitação de uma PCO2 de até 65 mmHg, desde que o pH mínimo situe-se ao redor de 7,25. Depois que o RN atingiu uma idade pós-menstrual de 35 semanas, procuramos obter uma saturação de oxigênio constante acima de 92% na oximetria de pulso para prevenir cor pulmonale. O hematócrito geralmente é mantido acima de 0,35 (35%). Prevenção de sobrecarga hídrica. Manejo criterioso do aporte hídrico e, possivelmente, administração crônica de diuréticos, isto é, hidroclorotiazida, 1 mg/kg/dose, e espironolactona, 1 mg/kg/dose a cada 12 h. Pode-se obter diurese adicional com furosemida, quando necessário. Suporte nutricional. Tem-se reconhecido cada vez mais que os RNs com DPC precisam de atenção especial ao suporte nutricional. Eles podem ter atraso do crescimento em decorrência de aumento do gasto energético associado ao maior trabalho da respiração, e o aporte enteral pode ser insatisfatório devido à ocorrência frequente de intolerância alimentar e RGE. O crescimento pulmonar e o reparo do tecido pulmonar lesionado exigem aporte adequado de todos os nutrientes (143). Assim, procuramos fornecer um aporte energético de 120 a 140 kcal/kg/dia, incentivamos a administração precoce de alimentação enteral e usamos diuréticos, quando necessário, para eliminar o excesso de líquido. Controle de infecções hospitalares. Como os TETs frequentemente tornam-se colonizados com microrganismos, é importante enviar secreções periodicamente para cultura e antibiograma. Contudo, não tratamos o RN colonizado se o seu estado permanecer estável, mas o monitoramos cuidadosamente para sinais clínicos e laboratoriais compatíveis com infecção. Não obstante, podemos tratar RNs colonizados com Ureaplasma, Mycoplasma, ou Chlamydia com eritromicina se a função respiratória apresentar deterioração incomum. Controle de inflamação. Como a resposta inflamatória parece ser um mecanismo importante que acarreta a DPC, os corticosteroides foram usados extensamente durante a década de 1990 para reduzir o edema pulmonar, prevenir inflamação e aumentar a produção de surfactante e antioxidantes. A dexametasona sistêmica era o fármaco de escolha no passado, e propuseram-se vários protocolos em termos do início e duração do tratamento (144). A maioria dos RNs respondia de maneira favorável, com extubação rápida e diminuição significativa da necessidade de oxigênio. No início, acreditava-se que os efeitos colaterais desse tratamento se limitassem a hipertensão e hiperglicemia transitórias, aumento do risco de infecção, miocardiopatia hipertrófica reversível e achatamento da curva de crescimento. Conforme os dados são disponibilizados em relação aos desfechos a longo prazo de RNs tratados com esteroides, suscitando sérias preocupações relativas ao crescimento cerebral deficiente e ao desenvolvimento de PC (145), a AAP e a Canadian Pediatric Society emitiram uma declaração conjunta na qual o uso rotineiro de dexametasona sistêmica para a prevenção ou tratamento de DPC não é mais recomendado (146). A administração de esteroides sistêmicos deve ser limitada aos RNs dependentes do respirador mais instáveis com DPC grave e ameaçadora à vida. Nos últimos anos, preferimos a hidrocortisona, administrada em doses muito baixas, no tratamento de DPC (147). A eficácia das preparações de esteroides inalantes tem sido limitada por métodos inadequados de administração pulmonar (148). Broncodilatadores. Em RNs com entrada de ar reduzida e sibilância, observamos que a administração de salbutamol, na dose de 100 a 200 μg, via inalação de dose calibrada, pode ser útil. Com frequência observamos que, imediatamente após uma

nebulização, a entrada de ar aumenta e a remoção das secreções torna-se mais fácil, particularmente em combinação com fisioterapia torácica. Por outro lado, uma revisão sistemática recente de administração de broncodilatador nessa população não forneceu evidências suficientes para recomendar o uso rotineiro dessa terapia (149). Oxigenoterapia domiciliar. A despeito do tratamento máximo, alguns RNs permanecem dependentes de oxigênio suplementar após 40 semanas de idade pós-menstrual. Em nosso centro, esses RNs são avaliados e acompanhados após a alta por um pneumologista pediátrico. Os pais recebem treinamento específico em oxigenoterapia domiciliar. Antes da alta, a participação é organizada com um programa de assistência multidisciplinar, cujos membros incluem pneumologista pediátrico, nutricionista e terapeuta ocupacional. A incidência no uso de oxigenoterapia domiciliar varia muito entre os centros.

Distúrbios neurológicos (consulte também o Capítulo 46) O exame neurológico do RN está relacionado com a idade gestacional e é intensamente afetado por qualquer anormalidade do SNC. O RN com EBP é tipicamente hipotônico. Os reflexos primitivos estão ausentes, mas a função do tronco encefálico (reflexos corneopalpebral, nauseoso e oculocefálico, caretas, cócegas nasais) pode ser testada. A migração neuronal geralmente é concluída com 24 semanas de idade gestacional, mas o desenvolvimento sináptico e a mielinização estão apenas começando nessa idade.

Hemorragia intraventricular A HIVe é morbidade importante no RN de EBP, com sequelas graves em potencial nos lactentes sobreviventes, que incluem infarto periventricular hemorrágico, hidrocefalia pós-hemorrágica, convulsões, LPV e, a longo prazo, deficiências neurossensoriais e do neurodesenvolvimento. A despeito dos avanços modernos na neonatologia, a HIVe continua a ser um problema comum, com incidência de até 40% em coortes de EBP (17, 103). Felizmente, a maioria dos RNs de EBP desenvolve HIVe menos grave (grau I ou II), e há evidências de que a incidência geral de HIVe esteja diminuindo nos últimos anos (8,17,103). Bode et al. (8) descobriram uma redução significativa em HIVe grave em uma coorte de RNs prematuros de ≤ 30 semanas de idade gestacional, cujo nascimento se deu em um intervalo de 20 anos, de 10% na coorte de 1985 a 1986 para 5% na coorte de 2005 a 2006 (p = 0,008). Observou-se variação significativa nas taxas de todos os graus de HIVe entre centros. O grau de prematuridade é um fator preditivo muito forte de HIVe, com a idade gestacional e o peso ao nascer sendo inversamente correlacionados com a incidência e a intensidade de HIVe. Em relação ao peso ao nascer, relatos recentes descreveram a incidência de HIVe grave em 5 a 12% dos RNs com EBP (103), em contraste com 1 a 6% dos RNs com pesos ao nascer acima de 1.000 g. No que se refere à idade gestacional, a HIVe grave foi encontrada em 8 a 30% dos RNs com idade gestacional inferior a 25 semanas, em contraste com 3 a 7% daqueles cuja idade gestacional durou mais de 25 semanas (8). Assim, os RNs menores e mais jovens correm risco mais alto de graus mais graves de HIVe. Em nosso centro, dentre 262 RNs com EBP entre 2005 e 2011, observamos uma incidência global de 19,5% para qualquer HIVe e 6,5% para a HIVe grave (graus III e IV) (Quadro 22.5). Na avaliação da incidência de HIVe, é importante saber se ela é representativa de toda a população com peso ao nascer abaixo de 1.000 g ou apenas dos sobreviventes, nos quais a incidência de HIVe seria bem menor. De fato, entre nossos sobreviventes, a incidência de HIVe foi 14,3% para todos os graus e 3,0% para HIVe grave (Quadro 22.6). As variações na incidência de HIVe também podem ser explicadas pela patogenia multifatorial proposta por Volpe (150), que engloba fatores intravasculares, vasculares e extravasculares, superpostos à fragilidade da matriz germinativa e à limitada autorregulação do fluxo sanguíneo cerebral em RNs com EBP. A HIVe pode apresentar-se agudamente, levando ao choque e à morte. Pode ser clinicamente silenciosa ou, mais comumente, apresentar-se com instabilidade cardiorrespiratória progressiva. O momento de ocorrência da HIVe foi bem investigado e nossa experiência é semelhante aos dados publicados. Cerca de 50% dos sangramentos ocorrem durante o primeiro dia de vida, 25% durante o segundo dia e 15% no terceiro dia (151). É incomum que um RN sofra HIVe após 7 dias de vida. A ultrassonografia é a técnica de neuroimagem mais segura e fidedigna para diagnosticar HIVe em RNs extremamente prematuros (152). Obtemos um ultrassom transfontanela nas primeiras 24 horas de vida. Se a HIVe não for detectada, o exame é repetido 1 semana depois, ou mais cedo se o RN apresentar qualquer evento agudo neste ínterim. Se houver uma patologia, podese repetir a US em intervalos de 48 a 72 horas, até a estabilização da patologia intracraniana, e quando clinicamente justificado para facilitar o aconselhamento dos pais e as decisões terapêuticas. O tratamento imediato da HIVe envolve estabilização do sistema cardiovascular, correção de qualquer diátese hemorrágica e monitoramento de hiperbilirrubinemia e hiperpotassemia. Um exame neurológico cuidadoso e medições seriadas da circunferência cefálica, juntamente com USs transfontanela seriadas, devem ser planejados para a detecção precoce e o tratamento da hidrocefalia pós-hemorrágica progressiva. Se houver dilatação rápida dos ventrículos, uma intervenção neurocirúrgica pode ser necessária para a drenagem temporária ou permanente do líquido cerebrospinal. Não consideramos punções lombares repetidas efetivas como técnica contemporizadora para controlar a hidrocefalia pós-hemorrágica progressiva. A mortalidade e a morbidade a longo prazo estão relacionadas com a extensão da lesão cerebral, refletida principalmente pelo grau do sangramento. A HIVe grave com isquemia hemorrágica periventricular na coorte de RN com EBP tem uma taxa de

mortalidade superior a 50% e induz dilatação ventricular progressiva em 80% dos RNs. Muitos estudos confirmaram a associação significativa entre HIVe grau IV, LPV e ventriculomegalia com PC (153,154). Acreditamos que o transporte in utero, esteroides pré-natais, neuroproteção com sulfato de magnésio, assistência obstétrica criteriosa, estabilização hábil na sala de parto e assistência especializada na UTI neonatal são medidas importantes para evitar HIVe. As estratégias farmacológicas, especificamente a administração de indometacina nas primeiras 12 horas de vida a RN de EBP, reduzem a incidência de HIVe grave (155), mas sem benefício a longo prazo significativo aos 18 meses (156), portanto não é a prática atual ou recomendada em nosso centro. Estudos sobre a ligadura tardia do cordão umbilical têm mostrado uma redução de até 50% em todos os graus de HIVe em RNs pré-termo (157). Questões que envolvem o momento ideal de ligadura do cordão e considerações tais como idade gestacional, RCIU e asfixia precisam de mais clareza para uma prática segura e consistente. São necessárias pesquisas inovadoras adicionais para minorar esta complicação séria em RNs de EBP.

Leucomalacia periventricular A LPV é a outra lesão importante do cérebro prematuro em desenvolvimento, com incidência estimada de 4 a 15%. Em nosso centro, a LPV apresenta incidência de 4,4%. Acredita-se que advenha de eventos hipóxico-isquêmicos, levando à necrose da substância branca (158). As áreas mais comumente afetadas são a substânciabranca próxima ao trígono dos ventrículos laterais e ao redor do forame de Monro. Embora com frequência diagnosticada em associação à HIVe, a LPV também pode ocorrer de maneira independente, como uma lesão isolada. Às vezes, a origem é claramente intrauterina. A corioamnionite é reconhecida como um fator de risco da LPV (158). Após o nascimento, a LPV adquirida é vista com maior frequência em RNs masculinos, RNs com SAR grave, com septicemia e com instabilidade cardiovascular significativa ou apneia inicial (159). A LPV cística em RNs extremamente prematuros é o melhor fator preditivo de desfechos adversos neurológicos a longo prazo (160). Relatou-se que a frequência de PC após a LPV cística varia entre 62 e 100% (6). Sua manifestação típica é paresia espástica envolvendo predominantemente os membros inferiores (diplegia espástica), e em geral é diagnosticada nos primeiros 2 anos de vida. Embora incomum, incapacidade grave com tetraplegia espástica, estrabismo e redução da acuidade visual, atraso do desenvolvimento, déficit cognitivo e convulsões podem ser observados na primeira infância. O diagnóstico de LPV é definido primariamente pela US transfontanela. Quando as lesões ocorreram in utero, é possível firmar o diagnóstico logo após o nascimento, no primeiro ou no segundo exame. Contudo, a LPV pré-natal ou adquirida pós-natal geralmente não é diagnosticada antes de 2 a 3 semanas, pois tempo é necessário para que ocorra cavitação da substância branca periventricular lesionada. Um estudo de ultrassom realizado com 1 mês ou depois fornece, assim, informações importantes sobre o prognóstico do neurodesenvolvimento do RN, facilitando o aconselhamento dos pais e o planejamento do acompanhamento multidisciplinar a longo prazo. A ressonância magnética (RM) permite melhor detecção das anormalidades da substância branca do que a US. Porém, os estudos de acompanhamento são insuficientes para indicar se os achados adicionais fornecem mais informações sobre o prognóstico do neurodesenvolvimento. Portanto, o uso rotineiro da RM e de outras técnicas de neuroimagem avançadas para a detecção de LPV e outras lesões cerebrais no RN de EBP ainda não é uma abordagem padrão e permanece no campo das pesquisas em curso (154). Em virtude do aparecimento subsequente de lesões císticas ou dilatação ventricular residual secundária à involução da substância branca periventricular e à reabsorção dos cistos, é importante repetir a US transfontanela entre 36 e 40 semanas de idade pós-menstrual (154).

Convulsões As convulsões são relativamente raras no RN de EBP, a despeito de muitos fatores de risco em potencial, como HIVe, hipoglicemia e anormalidades eletrolíticas. Em comparação com RNs a termo, as crises convulsivas em RNs EP são ainda mais difíceis de diagnosticar, devido principalmente à imaturidade coerente com a idade gestacional. As crises sutis, tônicas ou mioclônicas podem ser difíceis de diferenciar dos movimentos incoordenados gerais, tremores e abalos mioclônicos vistos com frequência em RNs EP. As etiologias das convulsões no RN com EBP, assim como no RN a termo, incluem patologia do SNC, distúrbios metabólicos (p.ex., hipoglicemia, hipocalcemia, hiponatremia grave), infecção e abstinência de drogas. A investigação e o tratamento das convulsões são descritos em detalhes no Capítulo 46. Basta dizer que é difícil interpretar o eletroencefalograma (EEG), porque o EEG de superfície convencional pode não detectar a atividade elétrica de estruturas corticais e subcorticais mais profundas. O tratamento das convulsões em RNs com EBP envolve a correção de quaisquer distúrbios metabólicos, antibioticoterapia apropriada de infecções quando oportuno e controle da atividade convulsiva para evitar lesão cerebral secundária à alteração do metabolismo de energia cerebral. No que diz respeito a RNs a termo, o prognóstico diante de convulsões neonatais depende principalmente da causa subjacente; no entanto, o prognóstico geralmente é pior para o RN de EBP. Nossa preferência para controle clínico das crises é o fenobarbital na dose de ataque de 20 mg/kg, que pode ser aumentada em mais de 10 mg/kg se o controle não for alcançado (dose de ataque máxima 30 a 40 mg/kg). Se o controle não for alcançado, acrescenta-se a fenitoína na dose de ataque de 15 mg/kg (dose de ataque máxima 30 a 40 mg/kg). Raramente, pode-se considerar o uso de anticonvulsivantes sedativo-hipnóticos como lorazepam (0,05 a 0,1 mg/kg/dose) ou diazepam (0,1 a 0,2 mg/kg/dose), prestando atenção devida aos efeitos adversos desses agentes em RNs extremamente prematuros, como a exacerbação possível de icterícia secundária ao deslocamento da bilirrubina do seu sítio de ligação à albumina pelo benzoato de

sódio no diazepam e os movimentos anormais (espasmos musculares, mioclonias) vistos com o lorazepam (161). Os agentes terapêuticos mais recentes que estão aparecendo, como topiramato, levetiracetam ou bumetanida, podem ser considerados para convulsões refratárias (162).

Dé cit auditivo Os RNs de EBP correm risco mais alto de deficiência auditiva em virtude de doenças multissistêmicas e do uso frequente de medicamentos potencialmente ototóxicos, como aminoglicosídios e diuréticos (163). Nos RNs extremamente prematuros sobreviventes, a prevalência estimada para todas as gravidades de deficiência auditiva é de 3,1% e para perda profunda/grave é de 1,9% (163). A triagem da audição neonatal é um padrão de cuidado de todos os RNs de risco, com o potencial evocado auditivo do tronco encefálico (BERA) sendo obrigatório para a detecção de perda auditiva neural (neuropatia auditiva/dissincronia auditiva) (164,165). Em nossa unidade, obtém-se a triagem auditiva antes da alta por meio de OEA. O diagnóstico precoce de perda auditiva e a intervenção com amplificação aos 6 meses de idade, juntamente com terapia fonoaudiológica e programas de intervenção precoce, têm como objetivo reduzir a incapacidade progressiva no desenvolvimento da fala e linguagem e no neurodesenvolvimento geral causado pela deficiência auditiva. A perda auditiva de início tardio pode ser observada em até 10% das coortes de RNs extremamente prematuros, especialmente nos RNs com necessidade prolongada de oxigênio suplementar/insuficiência respiratória e ototoxicidade (163). A declaração de conduta de 2007 prevê para RNs sob risco de perda de início tardio, que passaram no teste neonatal, a recomendação de avaliação auditiva diagnóstica nos 24 a 30 meses de idade (164). Uma recente publicação de Synnes et al. descreveu aumento na incidência e gravidade de déficit auditivo em uma coorte de RNs de extremamente baixo peso (peso de nascimento < 800 g) de 5% para 13% ao longo de um período de 24 anos, que não era imputável a um aumento na taxa de sobrevida. Também foi observada diminuição na idade mediana de diagnóstico de perda auditiva de 13 para 8 meses (165). Mais pesquisas são claramente necessárias para identificar as variáveis modificáveis no ambiente da UTI neonatal e práticas atuais que podem ter impacto no desenvolvimento normal da audição.

Retinopatia da prematuridade A RP continua a ser um diagnóstico frequente em RNs de EBP e pode resultar em déficit visual significativo, que varia desde miopia e astigmatismo corrigíveis a cegueira bilateral. A incidência e a gravidade da RP são inversamente proporcionais ao peso ao nascer e à idade gestacional (166). Assim, à medida que a sobrevida aumentou, o mesmo ocorreu com o número de RNs com EBP sobreviventes com RP grave, particularmente entre os que nascem nos limites de viabilidade entre 23 e 24 semanas (167). A RP grave é definida como doença unilateral ou bilateral no estágio 4 ou 5, ou doença exigindo terapia a laser ou bevacizumabe em pelo menos um olho. Schmidt et al. (168) encontraram incidência de cerca de 7% em uma coorte de RNs com EBP sobreviventes. Contudo, a cegueira tornou-se um desfecho raro, com prevalência estimada de 2% nos sobreviventes de EBP (168). O Quadro 22.6 mostra a incidência e a gravidade da RP em nosso centro. A etiologia e a patogenia são complexas e discutidas em maiores detalhes no Capítulo 50. A tensão arterial de oxigênio permanece como um grande fator de risco, a despeito do uso contínuo de oximetria de pulso e do suposto controle mais estrito da PO2 arterial. Além de imaturidade, relatamos que a combinação de RCIU e prematuridade acentuada aumenta o risco de RP grave (13). Com base no conhecimento atual dos fatores predisponentes e em anos de observação cuidadosa, desenvolvemos um protocolo de controle rigoroso da saturação de oxigênio arterial (SaO2) para todos os RNs com peso ao nascer inferior a 1.000 g nas primeiras semanas de vida. Estabelecemos diretrizes para a oximetria de pulso, baseadas principalmente na idade gestacional e no peso ao nascer. Nossa antiga conduta de aceitar limites inferiores da SaO2 e evitar variações bruscas está de acordo com as publicações que apoiam a segurança desta prática na tentativa de reduzir a incidência de RP (169). Além disso, relatou-se que a prevenção de oscilações da normoxemia para hiperoxemia e hipoxemia diminui a incidência de RP (170). Embora estudos recentes tenham descoberto taxas mais altas de sobrevida em RNs com menos de 28 semanas de idade gestacional com maior saturação de oxigênio prevista (91% para 95% versus 85% para 89%), taxas inferiores de saturação foram associadas a menores riscos de RP e tem-se mantido uma baixa taxa de mortalidade ao longo dos anos. Sendo assim, nossa prática não foi alterada (171). Para RNs de EBP, definimos o limite superior da SaO2 em 93%, e tentamos evitar flutuações rápidas. Novas pesquisas serão aguardadas para que se defina a oxigenoterapia ideal. Somos a favor da hipercapnia permissiva, embora evitemos a hipercapnia prolongada, com valores da PCO2 acima de 60 mmHg nas primeiras semanas de vida. Temos baixa tolerância para apneia recorrente associada à dessaturação de oxigênio significativa. Nestes casos, não hesitamos em usar suporte respiratório (cânula nasal de fluxo elevado, CPAP/ventilação nasal; ou ventilação mecânica) se os episódios não forem prontamente controlados por medicação estimulante da respiração, como cafeína. O diagnóstico e o tratamento precoces da RP preliminar e liminar são essenciais para preservar a acuidade visual máxima e prevenir a ocorrência de cegueira. Isto é alcançado por exames oftalmológicos seriados por especialista, conforme descrito na declaração conjunta da AAP, American Academy of Ophthalmology, American Association of Pediatric Ophthalmology and Strabismus e American Association of Certified Orthoptists, de modo que todos os RNs com EBP devem ser submetidos à triagem da RP, com o primeiro exame em 31 semanas de idade pós-menstrual ou 4 semanas de idade pós-natal, o que ocorrer depois (172).

Assim como outros, observamos alguns casos imprevistos de doença “urgente” desenvolvendo-se precocemente, entre 30 e 33 semanas, ou evoluindo em idades gestacionais corrigidas maiores, após um período de quiescência no estágio 1 ou 2. Em consequência, em nosso centro, marcamos a primeira triagem oftalmológica para 4 semanas após o nascimento ou com 30 semanas de idade pós-menstrual, das duas a que ocorrer primeiro. Esta prática é coerente com a publicação recente de Subhani et al. (173), os quais recomendaram triagem mais precoce em RNs de EBP, desde 5 a 6 semanas de idade usando o critério da idade pós-natal e não aguardando pela idade pós-menstrual corrigida. A declaração conjunta não aconselha avaliação anterior para RNs com menos de 25 semanas de idade gestacional ao nascer, com base na sua evolução clínica e comorbidades. Os exames subsequentes são programados de acordo com os achados (p.ex., grau de vascularização, zona e estágio das alterações retinianas, tortuosidade, doença plus) em intervalos de 1 a 2 semanas. Se o processo patológico parecer acelerar-se, realizam-se exames 2 vezes/semana. Os lactentes com doença liminar e plus podem ser candidatos à terapia com laser. Como na maioria das UTIs neonatais, há uma série de RNs com RP liminar que recebem injeções intraoculares de bevacizumabe (Avastin®) em vez da terapia a laser e, até agora, nossa limitada experiência tem sido positiva. Essa modalidade terapêutica deve ser abordada com cautela. Muitos determinantes de tratamento ainda precisam ser esclarecidos, tais como dose, tempo de tratamento, efeitos fisiológicos e efeitos colaterais a curto e a longo prazo (174). Vale observar uma recente publicação sobre o uso oral de propranolol para impedir a progressão da RP (175). No entanto, essa possível terapia requer mais estudos, devido a preocupações relativas à segurança, não podendo ser recomendada neste momento.

PLANEJAMENTO DA ALTA HOSPITALAR A alta para casa da UTI neonatal é uma etapa importante para os RNs de EBP e seus pais. Muito aguardada, ela é também carregada de sobressaltos emocionais, com alguns pais pressionando pela alta precoce e outros claramente temerosos de levar seu filho para casa. A avaliação da capacidade clínica do RN com EBP de receber alta e a preparação dos pais para cuidados em casa são de igual importância. Ambos são os objetivos de um processo de alta ordenado que deve ser multidisciplinar, envolvendo a equipe de profissionais de saúde da UTI neonatal, as especialidades envolvidas nos cuidados pós-alta e acompanhamento neonatal, que é altamente recomendado para todos os RNs de EBP (176). Não é de surpreender que haja uma variação significativa nas práticas de alta da UTI neonatal. Uma alta segura para casa é o desfecho desejado. A alta precoce tem muitos benefícios, incluindo a redução dos efeitos adversos no ambiente de internação prolongada, capacitando os pais, e a redução dos custos com atendimento, mas requer uma extensa preparação parental, atendimento pós-alta qualificado e supervisão neonatologista (177). Nossos critérios de alta são os seguintes: idade pós-menstrual ≥ 35 semanas, peso ≥ 2 kg e crescimento adequado, sinais vitais estáveis no ar ambiente (incluindo temperatura) enquanto estiver no berço, sem apneia ou dessaturações sem cafeína durante pelo menos 5 dias, boa alimentação (sem necessidade de gavagem) durante pelo menos 2 a 3 dias, micção e fezes normais. Todos os problemas médicos ativos devem estar estáveis e o acompanhamento precisa ter sido organizado para quaisquer questões remanescentes. A ultrassonografia craniana pré-alta serve para acompanhamento ou exclusão de patologia intracraniana. Durante a estação do RSV, a administração de globulina hiperimune intramuscular antes da alta está planejada a fim de diminuir o risco de infecção. O teste do assento do carro deve ser realizado antesda alta, especialmente quando se espera um longo tempo de viagem até a casa. A preparação dos pais é uma continuação do seu envolvimento no cuidado do RN na UTI neonatal. Avaliamos a sua competência, confiança e participação no cuidado. Os pais são ensinados sobre atendimentos básicos ao RN e estratégias para que se sintam mais seguros em casa, por exemplo, não fumar e colocar o RN em decúbito dorsal para dormir a fim de diminuir os riscos de síndrome de morte súbita do lactente (SMSL). A equipe de saúde da UTI neonatal observa como os pais interagem com seu filho, observam indícios do RN, seu cuidado diário e o que fazem para se preparar para a chegada de seu filho em casa. O apoio à amamentação e a manutenção da produção de leite são uma prioridade. Circunstâncias especiais, como oxigenoterapia domiciliar, precisam de ainda mais planejamento, preparação e instruções claras aos pais. Os pais devem ser instruídos acerca de sinais preocupantes e devem suscitar avaliação do RN por um profissional de saúde. Se os pais desejarem, eles são direcionados para cursos de RCP do RN. Antes da alta, deve haver uma revisão dos diagnósticos de seus filhos e evolução na UTI neonatal, com uma explicação clara do atendimento de acompanhamento das complicações médicas identificadas. Deve haver também uma discussão antecipada sobre questões relativas a saúde e desenvolvimento mais comumente observadas no RN de EBP nos primeiros 2 anos e a mais longo prazo, que serão abordadas no acompanhamento neonatal. O médico de assistência primária do RN deve ser identificado para atendimento geral do RN, tais como vacinas e verificações de puericultura. Quem chamar e como proceder em caso de emergência também deve ficar claro. Na província de Quebec, visitas domiciliares por uma enfermeira de assistência de saúde são rotina. Marcamos a primeira consulta clínica de acompanhamento para 1 a 2 semanas após a alta, principalmente a fim de tranquilizar os pais de que eles estão indo bem, quando revimos o ganho ponderal do RN, alimentação, bem-estar, medimos a hemoglobina para pesquisar anemia tardia de prematuridade e confirmamos as avaliações planejadas (p.ex., oftalmologia).

Assim, a transição da UTIN para o lar deve ser planejada de tal modo que os pais não se sintam excluídos da segurança da UTIN e tenham segurança na sua capacidade de proteger e nutrir seu filho valioso.

ACOMPANHAMENTO DO RECÉM-NASCIDO DE EBP (CONSULTE TAMBÉM O CAPÍTULO 55) O objetivo maior da terapia intensiva neonatal de RNs de EBP é aumentar a sobrevida sem sequelas. Maior sobrevida para RNs de EBP tem sido alcançada, resultando em aumento do número de RNs de EBP que recebem alta da UTI neonatal. Se a promessa dessa maior sobrevida neonatal será acompanhada por melhora dos desfechos a curto e a longo prazos ainda será determinado, o que se limita pelo intervalo inerente ao acompanhamento neonatal. A pergunta mais difícil realizada pelos pais antes do nascimento prematuro, na UTI neonatal e na alta para casa, é “Meu filho será normal?” (consulte também o Capítulo 56). Idade gestacional, peso de nascimento e gênero são fortes fatores prognósticos diretamente relacionados à sobrevida e a um bom desfecho funcional. Outros fatores prognósticos importantes incluem patologia intracraniana grave, DPC, RP grave e avaliação neurodesenvolvimental em menos de 3 anos de idade. No entanto, um desfecho a longo prazo individual de um RN ainda não pode ser inteiramente previsto por essas variáveis. Ainda não se sabe se o prognóstico precoce será melhorado pela ressonância magnética na UTI neonatal (178). Assim, os pais continuam a vivenciar um grau muito elevado de incerteza sobre o desfecho de seu RN de EBP, que se estende ao longo dos primeiros anos de vida da criança; uma incerteza que inclui ansiedade e esperança e muitas vezes é um peso para a família. Problemas de saúde, deficiência física e preocupações com o desenvolvimento inicial são geralmente evidentes nos primeiros 1 a 2 anos. Problemas de neurodesenvolvimento, linguagem e comportamento são normalmente identificados nos primeiros 5 anos, considerando que problemas com cognição, aprendizagem, comportamento e funções executivas manifestam-se mais tarde na infância e depois, revelados pelos desafios acadêmicos e sociais impostos pela escola e pelo mundo exterior.

Saúde RNs de EBP sobreviventes permanecem sob risco mais elevado de mortalidade pós-UTI neonatal e SMSL. Embora se tenha verificado uma diminuição significativa na SMSL global e uma redução de mais de 60% na SMSL para RNs com 24 a 28 semanas para uma taxa de 1,23 morte por SMSL a cada 10.000 nascimentos, o risco de SMSL permanece 2,57 vezes (IC de 95%: 2,08 a 3,17) maior no RN extremamente prematuro em comparação com o RN a termo. Nos RNs prematuros de 24 a 28 semanas de idade gestacional, observou-se uma idade mais avançada para morte pós-natal atribuível a SMSL, ocorrendo em 21,1 semanas versus 14,6 semanas em RNs a termo, embora ainda em uma idade pós-menstrual anterior (47,1 semanas) em comparação com 53,5 semanas em RNs a termo (179). As principais causas de óbitos pós-neonatais, exceto SMSL, estão associadas a condições clínicas secundárias à prematuridade extrema, por exemplo, DPC, broncopneumonia. As reinternações são comuns, com mais da metade dos RNs de EBP reinternados pelo menos uma vez durante os primeiros 2 anos de vida, principalmente como resultado de doenças respiratórias, incluindo infecções do trato respiratório inferior e bronquiolite por RSV (180). A profilaxia contra RSV durante a estação do RSV diminuiu significativamente a gravidade da doença e a reinternação (181). A maioria das reinternações cirúrgicas são para reparo de hérnia inguinal. Outros problemas de saúde comuns que levam à internação ou que requerem serviços médicos incluem otite média, broncospasmo, gastrenterite, convulsões e dificuldades de alimentação. Aos 10 a 12 anos de idade, as crianças que nasceram antes de 26 semanas ainda apresentavam grande necessidade de serviços, como consultas médicas e de enfermagem, procedimentos médicos e terapia ocupacional e fisioterapia. Na adolescência, uma redução na utilização dos recursos de saúde e na prevalência de distúrbios de saúde foi observada. Na idade adulta, não há diferença nos distúrbios de saúde agudos ou na utilização de recursos de saúde, embora distúrbios de saúde crônicos tenham permanecido mais elevados no grupo de RNs muito prematuros. Pressão arterial sistólica elevada em adultos jovens de EBP também foi relatada (182). EBP com DPC apresentam ainda mais atendimentos de saúde e internações na infância precoce e quando se tornam jovens adultos persistem as funções pulmonares inferiores, particularmente relacionadas ao fluxo de ar. As dificuldades de alimentação, refluxo gastresofágico e falha de crescimento são comumente observadas nos primeiros anos após a alta. Embora a maioria dos EBP alcance a estatura adulta normalmente na faixa normal, eles são menores do que seus controles de peso ao nascer normal e apresentaram escores z de altura inferiores aos de seus pais. Escores z de índice de massa corporal (IMC) mostram um aumento persistente a partir dos 3 anos até a idade adulta, que aponta para uma aceleração posterior no ganho de peso após a falha de crescimento nos primeiros meses de vida e que poderia prever maior taxa de doenças cardiovascularese diabetes tipo 2 para EBP (183). Houve uma diminuição significativa nas taxas atuais de cegueira e/ou grave comprometimento visual, com taxas de 1 a 2% para idades gestacionais de 26 a 27 semanas e 4 a 8% com gestação ≤ 25 semanas. Miopia e hipermetropia são vistas em cerca de 25% das crianças nascidas antes de 28 semanas. Saigal et al. relataram que 36% dos adolescentes de EBP usavam óculos de grau versus 10% em controles de peso ao nascer normal; como adultos, esses números foram de 64% para EBP versus 37%, respectivamente. O descolamento tardio de retina ocorreu em 4 a 5% dos EBP no final da adolescência (183). As taxas de deficiência auditiva grave entre 3 e 5% permaneceram estáveis ao longo dos anos. Marlow et al. relataram que aparelhos auditivos foram necessários em 6% de crianças de 6 anos nascidas antes de 26 semanas de idade gestacional e outros 4% apresentaram perda auditiva leve (184).

Neurodesenvolvimento e comportamento (consulte também o Capítulo 56) Deficiências do neurodesenvolvimento como PC, retardo mental, deficiências sensoriais (audição, visão) e atrasos de desenvolvimento significativos são mais elevadas no mais imaturo. Deficiências graves afetam cerca de 25 a 30% dos EBP sobreviventes, em comparação com 4% nas coortes de RNs a termo (185). Existe uma alta prevalência de disfunção neuromotora e má coordenação. Dificuldades motoras finas e grosseiras podem ser observadas em RNs extremamente pré-termo sem PC e com inteligência normal. Atrasos no desenvolvimento da fala e da linguagem também são prevalentes. Com o aumento da sobrevida, havia a preocupação de que houvesse um aumento na taxa de PC e deficiência neurossensorial. Na verdade, nos últimos anos, observou-se uma queda nas taxas de PC (186). Wilson-Costello et al. (9) observaram que, para RNs de EBP aos 20 meses, houve uma diminuição na taxa de deficiência neurossensorial a uma taxa de 9% na coorte de 2000 a 2002, em comparação a 18% na coorte de 1982 a 1989; a taxa de PC também diminuiu de 8% para 5%, nos respectivos períodosde tempo. Déficits cognitivos, mau desempenho acadêmico e maior necessidade de assistência corretiva são prevalentes na metade da infância e adolescência. Saigal et al. (187) constataram que 72% dos adolescentes com PN < 750 g, 53% com PN 750 a 1.000 g e 13% dos controles de peso ao nascer normal apresentaram dificuldades escolares. Disfunção em outras áreas cognitivas, como atenção, processamento visual, progresso acadêmico e função executiva são comuns e persistem no final da adolescência e no início da vida adulta. Problemas comportamentais como transtorno de déficit de atenção e hiperatividade, desatenção, dificuldades emocionais e autismo, estão crescendo nesses RNs muito prematuros. Moster et al. (188) descreveram uma taxa superior de autismo em idades gestacionais inferiores, com uma taxa de 0,6% em 23 a 27 semanas de idade gestacional em comparação com 0,05% a termo. Timidez, falta de assertividade, ansiedade, desadaptação social e depressão têm sido observados e podem persistir até a adolescência e início da vida adulta. Vale notar que essa população apresenta taxas inferiores de delinquência e comportamentos de risco em comparação aos adultos de controle. Embora existam taxas inferiores de desempenho escolar, emprego e vida independente para adolescentes e adultos nascidos muito prematuros, eles não se percebem diferentes de seus pares controles (183). As taxas de fecundidade dos adultos sobreviventes de prematuridade extrema são inferiores. Em um estudo vinculado à população da Noruega, as taxas de reprodução absolutas foram de 25% para as mulheres e 13,9% para homens nascidos com 22 a 27 semanas de idade gestacional, em comparação com as taxas de 68,4% para as mulheres e 50,4% para homens nascidos a termo (189). A assistência financeira para deficiência é maior nos adultos de EBP/EP em comparação aos controles nascidos a termo (188).

Recém-nascido de EBP sem comprometimento Publicações recentes têm se concentrado nos sobreviventes EBP/EP que são “normais”, definidos como apresentando escores de testes psicométricos ou de desenvolvimento normais e ausência de comprometimento neurológico (PC, cegueira, surdez e habilidades funcionais). A incidência relatada de resultados de desfechos desenvolvimentais sem comprometimento em EBP/EP é variável, embora a maioria se reúna em torno da estimativa de 30%. Kumar et al. (190) observaram 714 RNs de EBP com 30 meses, dos quais 32,6% não apresentaram comprometimento. Desfechos sem comprometimento foram associados a fatores biológicos (sexo feminino, idade gestacional, peso ao nascimento), fatores ambientais (escolaridade materna ≥ ensino médio), práticas médicas (uso de esteroides antenatais, ingestão de leite materno) e a ausência de morbidades neonatais importantes. Estes resultados foram obtidos em conformidade com os de Schmidt et al. (191), que descobriram que ter uma das três principais morbidades (lesão cerebral grave, DBP e RP grave) dobrava o risco de desfecho insatisfatório e ter duas morbidades triplicava o risco, com infecção e ECN agregando riscos independentes. Rees et al. (192) descobriram que a ECN avançada e cirúrgica dobrava o risco de comprometimento neurodesenvolvimental. Uma análise posterior do ensaio TIPP também mostrou que o fechamento cirúrgico da PCA foi associado a maior risco de comprometimento neurossensorial em RNs de EBP (193). O efeito benéfico dos esteroides antenatais corroborou os achados de Carlo et al. (194), que mostraram que os esteroides no período pré-natal conferiram menor risco de PC e comprometimento neurolodesenvolvimental dos 18 aos 22 meses. Este estudo verificou também os efeitos benéficos do leite materno descritos por Vohr et al. (195) com escores de índice de desenvolvimento mental (IDM) e escores de comportamento Bayley mais elevados e menos reinternações entre a alta da UTI neonatal e os 30 meses, com a estimativa de que para cada acréscimo de 10 mℓ/kg/dia na ingestão de leite humano, o IDM aumentou em 0,59 ponto e o risco de reinternação diminuiu para 5%. A análise da distribuição dos escores de IDM demonstrou que o RN de EBP sem comprometimento atuou na extremidade inferior do normal. Este resultado está em consonância com as observações de taxas mais altas de transtornos na aprendizagem, baixo desempenho acadêmico e funções executivas. Consequentemente, Kumar et al. (190) recomendaram cautela sobre a expectativa “normal” para os pais de RNs de EBP.

Programas de intervenção precoce Dada a alta prevalência de problemas neurodesenvolvimentais em RNs de EBP/EP, é encorajador que novas pesquisas apontem para possíveis benefícios de programas de intervenção precoce. Em 2007, uma metanálise de Cochrane sobre programas de intervenção precoce mostrou uma influência positiva nos desfechos cognitivos e motores durante os primeiros meses de vida, com benefícios cognitivos persistentes em idade pré-escolar, especialmente para os programas que tiveram como foco as relações

pais–RN (196). Van Hus et al. (197) descreveram o Infant Behavioral Assessment and Intervention Program (IBAIP) que tinha como foco os fatores ambientais, comportamentais e de desenvolvimento precoce. Um ensaio multicêntrico randomizado e controlado para RNs de muito baixo peso mostrou maior desenvolvimento mental, motor e comportamental e interação mãe/filho aos 6 meses; aos 5 anos, o IBAIP melhorou o desempenho de QI dos RNs, as habilidades motoras no que se refere à manipulação de uma bola e a integração visuomotora (197).

Família O nascimento muito prematuro cria angústia emocional e psicológica significativa na família, maior no 1o mês e persistente para além dos 3 anos de vida. O efeito sobre a família está associado à gravidade do estado clínico e aos déficits funcionais do RN e do ambiente familiar, tanto que famílias de baixa renda e menor escolaridade sofrem maiores dificuldades. A taxa de divórcio é maior em famílias com um RN com incapacidades (26% versus 14%). Os pais experienciam consequências negativas no seu local de trabalho e uma redução nas atividades sociais. Mesmo depois da adolescência, as famílias de RNs de EBP ainda relataram maior desconforto emocional, mas interações positivas no seio familiar e com os amigos reforçaram o sentimento pessoal de controle e sucesso (198). A experiência geral até o presente com os RNs de EBP nos permite extrair as seguintes conclusões: a. A grande maioria dos RNs com EBP sobreviventes pode esperar por uma vida bastante significativa. b. À medida que a sobrevida de RNs de menos de 26 semanas aumentou, houve um aumento do número absoluto de RNs com EBP que são sadios, e também de RNs com complicações a longo prazo. c. Um número substancial de RNs com EBP terá deficiências físicas, intelectuais e comportamentais que acarretam incapacidade funcional significativa, a qual pode persistir na adolescência e idade adulta. d. Evidências de lesão cerebral significativa, como HIVe grau III ou IV, LPV cística e dilatação ventricular, são um fator preditivo funesto de futuras deficiências. Os diagnósticos concomitantes de DPC na idade corrigida de 36 semanas e de RP grave aumentam a probabilidade de problemas do neurodesenvolvimento. Sepse neonatal, ECN avançada e cirúrgica e ligadura cirúrgica da PCA também aumentaram o risco de deficiências do neurodesenvolvimento. Esta é uma informação importante a ser comunicada aos pais durante a assistência na UTIN e antes da alta para o lar. e. As práticas de atendimento pré-natal e neonatal que impactam positivamente o desfecho a longo prazo incluem esteroides no período pré-natal e aleitamento materno e devem ser amplamente praticadas. f. Os programas de intervenção precoce podem contribuir significativamente para melhoras contínuas dos desfechos de RNs de EBP e extremamente prematuros. g. Em virtude das sequelas do nascimento extremamente prematuro, é importante ter um programa de acompanhamento a longo prazo e organizado como parte da assistência após a alta de RNs de EBP, para garantir o diagnóstico apropriado e oferecer tratamento, recursos e apoio à criança e à família. Os desafios atuais para os programas de acompanhamento de RNs são a defesa dos recursos e serviços apropriados a essas crianças de alto risco e suas famílias, bem como a obtenção de acompanhamento a longo prazo, idealmente até a admissão escolar, que é nossa política. O valor do acompanhamento dos RNs de EBP parece evidente e amplamente desejado tanto pelos profissionais de saúde como pelos pais/familiares. As muitas controvérsias existentes sobre a estrutura e a duração ideais do acompanhamento neonatal em uma época de limitação de recursos e restrições fiscais significativas contribuem para a falta de uniformidade na prática e compilação da montanha de dados que foram coletados dos RNs de EBP e outros de alto risco. Uma iniciativa recente e motivadora do Canadá de tentar abordar algumas dessas questões é a Canadian Neonatal Follow-up Network (CNFUN). Esse grupo criou um banco de dados eletrônico nacional de desfechos a longo prazo, com a ligação aos bancos de dados nacionais perinatais e neonatais preexistentes. Usando definições padronizadas de desfechos e avaliações nas idades especificadas, eles esperam fornecer avaliações precisas e baseadas em evidências de práticas de atendimento perinatal e neonatal, que pode inevitavelmente levar a melhor tomada de decisão para esses RNs em risco durante a hospitalização. No passado, as circunstâncias excepcionais do nascimento na prematuridade extrema não ofereciam chance de sobrevida. Embora um caminho muito difícil, repleto de complicações médicas importantes, estresse dos pais e dilemas éticos irrespondíveis, a assistência neonatal moderna desses RNs extremamente prematuros e de EBP tem oferecido a muitos pais a oportunidade de realizar sua esperança de levar para o lar um RN sadio com bom potencial no futuro.

CAMINHOS FUTUROS E QUESTÕES ÉTICAS Embora a barreira do peso ao nascer de 500 gramas tenha sido vencida (2), o debate acerca da ética dos limites de viabilidade permanece aberto (199). O acompanhamento inicial de RNs com peso abaixo de 500 gramas não é muito tranquilizador (1). É óbvio que além do ônus significativo em termos de recursos humanos e financeiros na UTI neonatal, esses RNs precisarão de avaliação e apoio substanciais e cuidadosos. Seu desempenho na idade escolar e no início da vida adulta ainda não está claro.

Contudo, parece improvável no presente que seu tratamento seja interrompido. Assim, é nossa responsabilidade como neonatologistas fornecer informações acuradas a curto e longo prazos aos pais e à sociedade, se quisermos defender nossas intervenções com credibilidade. É crucial estabelecer diretrizes gerais e institucionais e abordar as questões éticas, financeiras e filosóficas relativas a nossas intervenções. É preciso respeitar as decisões dos pais, mas estes também precisam ser informados dos riscos potenciais. É provável que, com o avanço do conhecimento e tecnologia médicos, prevenções de grandes complicações e melhor nutrição, o desfecho dos RNs de EBP venha a melhorar. Porém, enquanto acompanhamos com grande interesse o futuro dessas crianças nascidas no limite da viabilidade, é importante focar nossa atenção no aperfeiçoamento do tratamento em nossas UTIN em vez de tentar romper novas barreiras. Também é evidente que nem todos os neonatologistas e nem todas as UTIs neonatais devem realizar o tratamento de RNs com EBP. O tratamento desses RNs demanda grande competência e recursos abundantes. Massa crítica é essencial para manter altos padrões de medicina e enfermagem. Idealmente, apenas centros perinatais regionais devem envolver-se na assistência de RNs com EBP, e o tratamento deve ser empreendido apenas quando recursos adequados estiverem disponíveis, sem comprometer a assistência de RNs mais maduros, com maiores chances de sobrevida sem sequelas. Por fim, a decisão final acerca do tratamento e do grau de intervenção na sala de parto continua a ser responsabilidade do neonatologista, porque muito frequentemente não há tempo para múltiplos pareceres e, afinal, o neonatologista é o profissional com a maior experiência para tomar essas decisões. Em nossa opinião, o alvo móvel no tratamento do RN com EBP não deve mais ser a idade gestacional ou o peso ao nascer, mas sim o estado do RN ao nascer, seu potencial de sobrevida, o desejo dos pais e nossa avaliação honesta das capacidades, dedicação e recursos em nosso próprio ambiente para oferecer suporte prolongado ao RN e a sua família.

AGRADECIMENTOS Desejamos expressar nossa profunda gratidão à equipe de enfermagem da UTIN por muitos anos de assistência competente e devota aos nossos RNs de EBP. Nossa profunda gratidão a Judi Garon por sua dedicação e habilidades secretariais. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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Restrição simétrica e assimétrica do crescimento Os RNs PIG podem ser classificados como tendo RCIU simétrica ou assimétrica (Figuras 23.2 e 23.3). A RCIU simétrica significa que os crescimentos do cérebro e do corpo foram limitados de maneira relativamente igual. O crescimento assimétrico indica que o crescimento corporal foi restrito em grau bem maior que o da cabeça (e, portanto, do cérebro) (1). Nos casos

assimétricos, considera-se que o crescimento cerebral foi “preservado”. Embora o crescimento cerebral seja poupado em relação ao crescimento fetal global, a circunferência da cabeça está frequentemente abaixo do percentil 10 para a idade gestacional (4), e há redução do volume cerebral (5). O coração também é maior para o peso corporal e “poupado” nesses RNs, considerando que o fígado e o timo são menores para o peso corporal.

Figura 23.2 As curvas de crescimento intrauterino com símbolos que definem as medidas antropométricas dos três recémnascidos apresentados na Figura 23.3. (○) Recém-nascido pré-termo de 34 semanas de idade gestacional mostrando assimetria do peso (percentil 15) versus o comprimento e circunferência cefálica (percentil 75), produzindo uma razão peso/comprimento (percentil 10); (•) recém-nascido grave porém simetricamente PIG de 39 semanas mostra peso, comprimento, circunferência cefálica todos com redução aproximadamente igual e intensa menor do que percentil 10; e ( □ ) recém-nascido AIG simétrico de 40 semanas exibindo peso, comprimento, circunferência cefálica e razão peso/comprimento entre os percentis 65 e 75. Curvas de crescimento adaptadas de Lubchenco LO, Hansman C, Boyd E. Intrauterine growth in length and head circumference as estimated from live births at gestational ages from 26 to 42 weeks. Pediatrics 1966;37:403.

Figura 23.3 Recém-nascido pré-termo PIG com 34 semanas de idade gestacional (à esquerda), recém-nascido gravemente PIG com 39 semanas (meio) e recém-nascido AIG com 40 semanas (à direita).

Os mecanismos que permitem ao crescimento cerebral continuar em ritmo mais rápido que o tecidos periféricos não são totalmente conhecidos. Os fatores implicados podem incluir maior taxa de fluxo sanguíneo cerebral em relação às circulações umbilical e sistêmica (6). Em alguns modelos experimentais, as concentrações do transportador cerebral de glicose são preservadas a despeito da hipoglicemia fetal, fornecendo assistência à capacidade de captação cerebral de glicose (7). Em geral, fatores intrínsecos do feto causam restrição simétrica do crescimento, enquanto fatores externos causam crescimento assimétrico. Os fatores intrínsecos que limitam o crescimento do cérebro e corpo fetais incluem anomalias cromossômicas (p.ex., em particular trissomias), infecções congênitas (toxoplasmose, rubéola, citomegalovírus), síndromes de nanismo, alguns erros inatos do metabolismo e determinadas substâncias. Os padrões de restrição simétrica do crescimento surgem durante o início da vida fetal, refletindo sua natureza intrínseca. A restrição assimétrica do crescimento desenvolve-se classicamente durante o fim do segundo e o terceiro trimestres. Isso ocorre devido a reduções leves no suprimento de substratos de energia para o feto, limitando o armazenamento de gordura e glicogênio e o crescimento do músculo esquelético, mas permitindo a continuação do crescimento ósseo e cerebral. Na verdade, RNs extremamente pré-termo, com frequência, são PIG e apresentam crescimento assimétrico, provavelmente refletindo a patologia subjacente, como insuficiência placentária, que provocou a restrição do crescimento e o parto prematuro. As limitações mais extremas de nutrientes durante períodos mais longos afetam tanto o crescimento como o armazenamento de energia, produzindo reduções no comprimento e na circunferência da cabeça, bem como no peso corporal e na massa de tecidos moles. A época de ocorrência é importante; se a redução da oferta de nutrientes ocorrer no início da gestação, o crescimento de todos os órgãos corporais será restrito, enquanto uma redução mais tarde na gestação restringe principalmente o crescimento, tecido adiposo e músculo esquelético.

INTERPRETAÇÃO DAS CURVAS DE CRESCIMENTO FETAL Curvas de crescimento baseadas em medições neonatais Criaram-se curvas de crescimento transversais a partir de dados antropométricos em populações de RNs de diferentes idades gestacionais (8,9). Usam-se tais curvas para demonstrar se o peso de um RN está dentro da faixa normal para uma dada idade gestacional e, assim, estimar se o seu crescimento in utero foi maior ou menor que o normal. Cada curva baseia-se em populações com composição variável da idade, paridade, nível socioeconômico, raça, formação étnica, tamanho corporal, grau de obesidade ou magreza, saúde, problemas gestacionais e nutrição maternos. Em particular, a estimativa da idade gestacional sofre erro considerável. Tal erro deriva da variabilidade na definição da data de concepção em

decorrência de sangramento materno após a implantação e menstruações irregulares, ampla variabilidade nas características físicas da maturação do RN e variabilidade entre observados na avaliação do estágio de desenvolvimento do RN. Enquanto as curvas de crescimento mostradas na Figura 23.2 de Lubchenco et al. (10) em Denver, Colorado, publicada em 1966, possuem um viés de pesos ao nascer um pouco menores em comparação com muitas outras curvas de crescimento, são as únicas a mostrar a razão comprimento/peso. Essa razão é importante para demonstrar a falha em utilizar o ganho de peso em relação ao comprimento e crescimento do circunferência cefálica como prova de subnutrição, enquanto a maior razão seria uma forte evidência de ingestão calórica excessiva, um problema crescente hoje em populações com maior frequência de obesidade e diabetes entre as mulheres grávidas. A curvas de crescimento semelhantes às de Lubchenco et al. (10) foram produzidas ao nível do mar entre grupos socioeconômicos e raciais semelhantes. Algumas delas são mostradas na Figura 23.4, juntamente com a curva de crescimento de Fenton atualizada que foi derivada de seis países desenvolvidos. Independentemente da população estudada ou curvas de crescimento derivadas, o recurso principal, que é comum a todos, é a rápida taxa de crescimento fetal a partir do início da viabilidade pós-natal em torno de 24 semanas de idade gestacional até o termo.

Curvas de crescimento baseadas nas medições fetais As curvas de crescimento fetal também foram criadas a partir de medições ultrassonográficas seriadas de fetos que depois nasceram a termo em bom estado de saúde e com medições antropométricas normais, oferecendo índices contínuos em vez de transversais do crescimento fetal. Estas curvas se correlacionam melhor com a taxa esperada de crescimento fetal normal do que as curvas de crescimento transversais populacionais de RNs de idades gestacionais diferentes, uma vez que o crescimento intrauterino desses RNs foi provavelmente afetado pelos mesmos fatores patológicos que levaram a seu nascimento pré-termo. Assim, provavelmente não existe uma curva de crescimento fetal ideal derivada de medições transversais realizadas após o nascimento. As medições ultrassonográficas seriadas do crescimento fetal também podem definir mais precisamente como os fatores ambientais, como uma doença ou subnutrição materna aguda, podem inibir o crescimento fetal e como melhor nutrição pode evitar uma restrição do crescimento tão aguda. As curvas de crescimento in utero de um dado RN devem basear-se na determinação mais escrupulosa e exata dos parâmetros do crescimento fetal através de medições ultrassonográficas em gestações com datas de concepção claramente conhecidas e parto a termo de RNs com crescimento e desenvolvimento normais.

Figura 23.4 Peso ao nascer médio por idade gestacional de seis fontes precoces. Adaptada de Naeye R, Dixon J. Distortions in fetal growth standards. Pediatr Res 1978;12:987 e do mais novo gráfico de crescimento de Fenton para meninos e meninas pré-termo em Fenton TR, Kim JH. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatr 2013;13:59.

RESTRIÇÃO DO CRESCIMENTO INTRAUTERINO E NASCIMENTO PRÉ-TERMO

Nos casos de RCIU grave, os processos fisiopatológicos que provocam a RCIU também podem provocar trabalho de parto e parto prematuros. Assim, a RCIU ocorre frequentemente em vários distúrbios maternos que estão associados ao parto prematuro (Quadro 23.2). Uma área de superfície endometrial insuficiente para a invasão e o crescimento placentários, mais perfusão anormal da placenta, pode restringir o transporte de nutrientes para o feto, resultando em RCIU. Crescimento e função placentários deficientes limitam a oferta placentária de hormônios promotores do crescimento ao feto, por exemplo, lactogênio placentário humano (hPL), hormônios esteroides e fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGF-I) (11,12), e limitam a troca maternofetal efetiva de nutrientes. A RCIU ocorre em condições como infecção fetal, anemia, insuficiência cardíaca e distúrbios neuromusculares. As infecções fetais intrauterinas podem limitar o crescimento fetal ao lesionar o cérebro fetal e o eixo neuroendócrino, que apoia o crescimento fetal por meio de fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF) e insulina. As infecções intrauterinas também podem lesionar o coração fetal, induzindo menor débito cardíaco, hipoperfusão placentária e captação inadequada dos substratos nutrientes. As mulheres com pré-eclâmpsia têm suporte vascular endometrial precário para crescimento da placenta, levando ao atraso do crescimento placentário, déficits de nutrientes fetais e RCIU (13). Hipoglicemia, hipoxemia e acidose fetais geralmente estão presentes nesses casos de deficiência do desenvolvimento e da perfusão placentários. Tais fatores elevam a produção de prostaglandinas e ativam as citocinas indutoras do trabalho de parto, levando ao parto prematuro (14). As mulheres no limite da idade fértil produzem RNs com RCIU que muitas vezes nascem prematuramente. Mecanismos nutricionais, uterinos e vasculares podem ser comuns nessas situações. As adolescentes jovens, ainda em crescimento, parecem ser menos capazes de mobilizar as reservas de gordura no fim da gravidez, aparentemente reservando-as para o seu próprio desenvolvimento (15). A RCIU nos casos de tabagismo e abuso de substâncias psicoativas maternos pode advir de hipofluxo sanguíneo placentário, inibição do desenvolvimento vascular uteroplacentário, ou toxicidade fetal direta. QUADRO 23.2 Distúrbios maternos associados à restrição do crescimento intrauterino e ao parto pré-termo. Idade materna muito baixa ou avançada Baixa estatura e magreza maternas antes da gravidez Ganho ponderal materno insu ciente durante o terceiro trimestre da gravidez Doença materna durante a gestação Nuliparidade em meninas adolescentes muito jovens Ausência de assistência médica normal durante a gravidez Nível socioeconômico inferior Raça negra (nos EUA) Gestação múltipla Anomalias uterinas e placentárias Poli-hidrâmnio Pré-eclâmpsia Hipertensão crônica e hipertensão gestacional Diabetes agudo e crônico Infecções intrauterinas Tabagismo, uso de cocaína e abuso de outras substâncias O parto prematuro iatrogênico é realizado no contexto de suspeita de acidose fetal e anormalidades de frequência cardíaca em gestações gravemente afetadas por RCIU. Em muitos desses casos o parto é realizado prematuramente para proteger a mãe de pré-eclâmpsia. A avaliação com Doppler da artéria umbilical é o método recomendado de vigilância fetal uma vez que se suspeite de gestação com RCIU (ver também Capítulo 12). Durante as condições de insuficiência placentária, o fluxo sanguíneo na artéria umbilical diminui durante a diástole, progredindo de maior pulsatilidade do fluxo sanguíneo para fluxo sanguíneo ausente e então reversão do fluxo sanguíneo (ver Figura 12.17). Mostrou-se que as anormalidades da velocimetria com Doppler desenvolvem-se

de forma sequencial conforme a insuficiência placentária progressivamente piora e podem prever risco de acidose e mortalidade perinatal, bem como ajudar a prever a cronologia ideal do parto (16).

CRESCIMENTO DOS COMPONENTES CORPORAIS NO FETO Água e minerais nos recém-nascidos pequenos para a idade gestacional com RCIU O conteúdo de água corporal fetal, expresso como uma fração do peso corporal, diminui ao longo da gestação em decorrência de aumentos relativos na acreção de proteína e minerais e do desenvolvimento de volumes relativamente elevados de tecido adiposo no terceiro trimestre (17). Os fetos com RCIU grave e RNs PIG com teor de gordura corporal reduzido têm uma fração um pouco maior de água corporal. As medições do espaço extracelular em RNs PIG geralmente são normais para a idade gestacional, pois a acreção de tecido adiposo, músculo esquelético e minerais diminui aproximadamente no mesmo grau (18). O teor de cálcio em fetos PIG e AIG aumenta exponencialmente com o aumento linear do comprimento, porque densidade, área e circunferência ósseas aumentam exponencialmente em relação ao crescimento linear. A acreção de outros minerais varia mais diretamente com o peso corporal e segundo a distribuição dos minerais nos espaços extracelular (p.ex., sódio) ou intracelular (p.ex., potássio).

Acreção de nitrogênio e proteína em recém-nascidos pequenos para a idade gestacional com RCIU Dentre RNs PIG, os níveis de nitrogênio e proteína estão reduzidos para o peso corporal, principalmente em virtude da produção deficiente de massa muscular. O crescimento do músculo esquelético é particularmente vulnerável porque o fluxo sanguíneo e oferta de nutrientes são preferencialmente desviados para órgãos vitais em resposta à diminuição da oxigenação fetal (19). Na verdade, a massa muscular esquelética bem como a gordura são reduzidas no RN com RCIU durante o final da gestação quando em comparação com os controles de AIG (20,21). Achados de musculatura reduzida estendem-se para o período neonatal, bem como para a infância (22).

Teor de glicogênio em recém-nascidos pequenos para a idade gestacional com RCIU Muitos tecidos no feto, incluindo cérebro, fígado, pulmão, coração e músculo esquelético, produzem glicogênio durante a segunda metade da gravidez. O teor hepático de glicogênio, que aumenta com a gestação, é a reserva mais importante de carboidrato para as necessidades sistêmicas de glicose, porque apenas o fígado contém glicose-6-fosfatase suficiente para a liberação de glicose na circulação. O conteúdo de glicogênio no músculo esquelético aumenta durante o fim da gestação e constitui uma fonte rápida de glicose para glicólise dentro dos miócitos. O teor pulmonar de glicogênio diminui no fim da gestação com a mudança de tipo celular, levando à perda do epitélio alveolar contendo glicogênio, desenvolvimento de pneumócitos do tipo II e início da produção de surfactante. A concentração cardíaca de glicogênio diminui com a gestação, devido à hipertrofia celular, mas o glicogênio cardíaco parece ser essencial ao metabolismo energético e à função contrátil cardíaca pós-natais. O teor hepático de glicogênio em ovelhas fetais com RCIU é semelhante ou até mesmo maior em relação às ovelhas fetais de gestação tardia normais (23). RNs AIG e PIG humanos apresentam taxas semelhantes de glicogenólise, sugerindo reservas hepáticas de glicogênio semelhantes (24). Estimativas anteriores de menor teor de glicogênio em tais RNs provavelmente refletiam os estudos feitos pós-natalmente em RNs que recebiam nutrição intravenosa com ou sem nutrição enteral muito limitada. Em RNs pré-termo, RCIU/PIG ou não, a gliconeogênese representa quase 70% do total das taxas de produção de glicose, indicando um papel menor para glicogenólise, o que pode ser reflexo de menores reservas de glicogênio hepático após o nascimento e em resposta à nutrição pós-natal precoce insuficiente.

Teor de gordura reduzido no tecido adiposo em recém-nascidos pequenos para a idade gestacional com RCIU A termo, o conteúdo fetal de gordura, expresso como uma fração do peso fetal, varia sobremodo entre as espécies. O conteúdo de gordura do RN a termo de quase todos os mamíferos terrestres é de 1 a 3%, o que é bem menos do que o percentual de gordura de 15 a 20% de RNs humanos a termo. Entre 26 e 30 semanas de idade gestacional, os componentes adiposo e não adiposo contribuem igualmente para o conteúdo de carbono do corpo fetal (25). Após esse período, o acúmulo de gordura excede o de componentes não adiposos. A termo, o depósito de gordura representa mais de 90% do carbono acumulado pelo feto. Os RNs humanos com RCIU apresentam menor conteúdo de gordura corporal total do que RNs AIG, muitas vezes menos de 10% do peso corporal (26). Nesses casos, a placenta menor limita a oferta de ácidos graxos e triglicerídios ao feto. De modo semelhante, a placenta menor reduz a oferta de glicose fetal, o que reduz a produção de glicerol e a síntese de triglicerídios. A diminuição da produção de insulina e menores concentrações de insulina plasmática em RNs com RCIU/PIG, resultado da diminuição da oferta de glicose e aminoácidos para o feto, também limita a síntese de lipídios e atividade de lipase das lipoproteínas periféricas, necessários para liberar ácidos graxos das lipoproteínas circulantes para a captação de adipócito e síntese de triglicerídios. Como resultado da redução da insulina e da redução da massa de tecido adiposo, fetos e RNs com RCIU/PIG também apresentaram redução da leptina e de outras concentrações de adipocitocina, que podem originar mecanismos de aumento da adiposidade posteriormente na vida (27).

De ciência de acreção calórica em recém-nascidos pequenos para a idade gestacional O crescimento dos tecidos adiposo e não adiposo (proteína mais outros) é metabolicamente vinculado através da oferta de energia, que é usada na síntese de proteína e na produção de hormônios anabólicos. Estes promovem o crescimento positivo de proteína, gordura e carboidrato. Assim, a restrição da oferta de nutrientes produz déficits de crescimento de todos os tecidos, incluindo músculo, glicogênio e gordura. Por exemplo, a restrição calórica seletiva crônica (de glicose) no modelo experimental de ovelhas fetais eleva a degradação de proteína e reduz as taxas de crescimento e o teor lipídico fetais (28). Dados recentes em um modelo de ovelhas fetais com RCIU demonstram que a ingestão fetal líquida combinada de glicose, lactato e aminoácidos, expressa como quocientes nutriente/oxigênio, foi reduzida para quase 1,0 em comparação com 1,3 em fetos com crescimento normal. Isso demonstra que a oferta efetiva de carbono para os fetos com RCIU é suficiente apenas para manter o metabolismo oxidativo, sem carbono adicional disponível para o crescimento fetal (29).

REGULAÇÃO DO CRESCIMENTO FETAL O crescimento fetal é regulado por fatores maternos, placentários e fetais, representando um conjunto de mecanismos genéticos e influências ambientais por meio dos quais o potencial de crescimento genético é expresso e modulado.

Considerações epidemiológicas É difícil determinar a incidência de RCIU, uma vez que as medições reais do crescimento fetal versus o seu potencial de crescimento não estão disponíveis. Entre os fatores de risco materno para RCIU, estão: estado nutricional materno, IMC materno, genética materna, abuso de substâncias pela mãe, determinantes sociais e poluentes ambientais.

Fatores genéticos Muitos genes contribuem para o crescimento fetal (Quadro 23.3). O genótipo materno é mais importante que o genótipo fetal na regulação geral do crescimento fetal. Contudo, o genótipo paterno é essencial para o desenvolvimento do trofoblasto, que regula secundariamente o crescimento fetal pela provisão placentária de nutrientes. Anormalidades cromossômicas normalmente restringem o crescimento fetal, observadas principalmente em lactentes com trissomia 21, 13, e 18, mas também entre os lactentes com triploidia, diversas síndromes causadas por deleção e aqueles com síndromes com múltiplos ou “super” X (XXY, XXXY, XXXX). Como apenas 2 a 5% dos RNs com RCIU apresentam anormalidades cromossômicas, a incidência aumenta quando ambos RCIU e retardo mental estão presentes. Muitos fetos com restrição de crescimento apresentam malformações congênitas e/ou síndromes dismórficas, como nanismo tanatofórico; leprechaunismo; síndromes de Potter, Cornelia De Lange, Smith-Lemli-Opitz, Seckel, Silver ou Williams; ou associações de VATER ou VACTERL (vertebral, anal, cardiovascular, traqueoesofágica, renal, radial e dos membros). Lactentes com vários tipos de distúrbios cardiovasculares, tais como cardiopatia congênita, principalmente síndrome do coração esquerdo hipoplásico, e aqueles com artérias umbilicais únicas, frequentemente apresentam RCIU. Gêmeos monozigóticos normalmente apresentam algum grau de RCIU que excede aquele de gêmeos dizigóticos; todos os fetos de gestação múltipla são propensos a RCIU. Os fetos doadores na síndrome de transfusão fetofetal tendem a apresentar restrição de crescimento. Esses distúrbios não são comuns, representando menos de 2% dos RNs com RCIU. Determinados distúrbios genéticos, metabólicos e endócrinos estão associados a RCIU. Os exemplos incluem lactentes com diabetes melito neonatal transitório, tireotoxicose neonatal, síndrome de Menkes, hipofosfatasia, doença de célula I e doença de sobrecarga de ferro. QUADRO 23.3 Fatores que determinam a variância do peso ao nascer. Percentual da variância

  Fetais

  Genótipo

16

Sexo

2

Total

18

Maternos

  Genótipo

20

Ambiente materno

24

Idade materna

1

Paridade

7

Total

52

Desconhecidas

30

Em Penrose LS. Proceedings of the Ninth International Congress of Genetics, Part 1, 520, 1954, com permissão. Em Milner RDG, Gluckman PD. Regulation of intrauterine growth. In: Gluckman PD, Heymann MA eds. Pediatrics & perinatology: the scienti c basis, 2nd ed. London, UK: Arnold, 1993:284, com permissão.

Doenças infecciosas Uma relação causal para RCIU envolve principalmente rubéola, infecção por citomegalovírus e toxoplasmose. Essas infecções inibem diretamente a divisão celular e/ou morte celular (incluindo apoptose), levando a uma redução do número de células fetais. Infecções intrauterinas com outros organismos, incluindo sífilis, varicela-zóster, vírus da imunodeficiência humana (HIV), Trypanosoma e a malária também têm sido associadas a RCIU, mas não está claro nesses casos se é o agente infeccioso em si ou a saúde materna e a nutrição deficientes que são causais. As infecções congênitas são responsáveis por muito poucos casos de RCIU, talvez apenas 3%.

Fatores maternos não genéticos Sob condições habituais, o crescimento fetal acompanha seu potencial genético, a menos que a mãe seja incomumente pequena e limite o crescimento fetal por uma variedade de fatores considerados coletivamente como “coerção materna”. A coerção materna representa um tamanho uterino relativamente limitado, incluindo a área de superfície de implantação placentária e a circulação uterina, e, portanto, a capacidade de apoiar o crescimento placentário e a oferta de nutrientes para o feto. Um exemplo claro de coerção materna é a taxa reduzida de crescimento fetal de múltiplos fetos em uma espécie – a humana – que idealmente apoia apenas um feto (1) (Figura 23.5). Obviamente, fetos pequenos de pais pequenos não refletem restrição do crescimento fetal; na verdade, suas taxas de crescimento são normais para o seu genoma e para o tamanho da mãe. A menos que a coerção materna seja particular, eles poderiam crescer um pouco mais se a área de superfície endometrial uterina materna, e assim a área de implantação e crescimento placentários, fosse aumentada. O estresse materno de diversos tipos, mas particularmente observado em um trabalho de parto árduo, talvez devido ao aumento da secreção de cortisol, pode restringir o crescimento fetal. Um estudo na Tailândia, por exemplo, indicou que o risco de parto de um lactente PIG foi maior para as gestantes que trabalham mais de 50 horas por semana, especialmente nas mulheres cujo trabalho envolveu agachamento prolongado e para aquelas cujo trabalho demanda grande esforço psicológico (30).

Figura 23.5 Peso ao nascer médio de fetos humanos únicos e múltiplos em relação à duração da gestação. Adaptada de McKeown T, Record RG. Observation on foetal growth in multiple pregnancy in man. J Endocrinol 1952;8:386, com permissão.

Nutrição materna A influência ambiental mais importante que atua sobre o crescimento fetal é disponibilidade de nutrição para o feto. Contudo, as variações normais na nutrição materna exercem impacto relativamente pequeno sobre o crescimento fetal e a intensidade da

RCIU. Isto se dá porque alterações na nutrição materna, salvo se extremas e prolongadas, não modificam significativamente as concentrações plasmáticas maternas de substratos nutrientes ou a taxa de fluxo sanguíneo uterino, os principais determinantes do transporte de nutrientes para o feto pela placenta. Dados epidemiológicos humanos de situações de inanição prolongada e da privação nutricional em animais de laboratório indicam que mesmo limitações graves da nutrição materna restringem o crescimento fetal em apenas 10 a 20%. Dados epidemiológicos da Holanda durante o Inverno de Fome de 1944 mostraram redução média do peso fetal a termo de 300 g (31). Em modelos de animais, restrições experimentais das taxas de calorias e proteínas a menos de 50% do normal por um período considerável da gestação são necessárias antes que se observem reduções acentuadas do crescimento fetal. Essas condições graves muitas vezes acarretam perda fetal antes que o impacto da taxa de crescimento fetal no fim da gestação e o tamanho fetal ao nascimento se manifestem. As tentativas de aumentar o ganho ponderal fetal com suplementos nutricionais maternos produziram resultados mistos. Uma alimentação mais calórica aumenta a adiposidade fetal, não o crescimento da massa muscular ou o ganho em comprimento ou circunferência cefálica (32). Em contraste, os suplementos ricos em proteína tendem a retardar o crescimento fetal (32). Os mecanismos responsáveis por esses desfechos díspares não são conhecidos, embora experiências resultantes de infusões de aminoácidos experimentais em ovelhas grávidas estejam sendo propostas, incluindo inibição competitiva entre aminoácidos coinjetados para transportadores comuns através da placenta, bem como uma possível incompatibilidade entre o fornecimento de aminoácidos e a disponibilidade do fator de crescimento fetal (ou seja, insulina e IGF-1, que também são reduzidos em fetos com RCIU), limitando a capacidade anabólica mesmo quando o suprimento de aminoácidos pode ser aumentado (33). As deficiências de micronutrientes específicos também podem restringir o crescimento fetal mesmo na presença de ingestão de proteínas e calórica adequada. A deficiência de zinco em gestantes tem sido associada ao aumento das taxas de parto prematuro e a RCIU fetal (34), o que pode ser minimizado pela suplementação materna de zinco. A deficiência de tiamina em gestantes também tem sido associada a RCIU, embora seja difícil distinguir do aporte nutricional inadequado simultâneo, hiperêmese, abuso de etanol e várias infecções, incluindo HIV (35). A subnutrição materna grave/desnutrição é comum em países subdesenvolvidos e existe nas áreas de subpopulação em países desenvolvidos, onde não há nutrição adequada, suplementação nutricional ou consulta nutricional. Também é observada em gestantes com doença gastrintestinal grave, tais como doença de Crohn ou colite ulcerativa e em mulheres com hiperêmese incessante crônica. Ambos os estudos em animais e humanos têm demonstrado que a subnutrição nos meses imediatamente anteriores à gestação aumenta o risco de RCIU (36).

Doença crônica materna (consulte também o Capítulo 13) Hipertensão crônica, hipertensão gestacional e pré-eclâmpsia, bem como outros distúrbios vasculares como o diabetes melito grave e prolongado e doenças autoimunes sérias associadas ao anticoagulante lúpico (anticorpos antifosfolipídio com lúpus eritematoso sistêmico [LES]) têm um efeito comum de limitar a invasão do trofoblasto, o crescimento e desenvolvimento placentários, o fluxo sanguíneo uteroplacentário e a oferta fetal de oxigênio e nutrientes (1,37). Uma cardiopatia congênita cianótica materna pode limitar a oferta de oxigênio fetal, o que limita o crescimento fetal (38). Crises falcêmicas graves podem danificar a vasculatura uterina, prejudicando as capacidades de crescimento e transporte placentários (1). Mulheres com anemias crônicas, tais como anemia falciforme, anemia falciforme C e talassemia, produzem mais frequentemente RCIU/PIG. É bastante reconhecido também que as mulheres com um histórico de desfechos deficientes na gestação correm maior risco de RCIU nas gestações subsequentes, duplicando após um RN com RCIU e quadruplicando após dois de tais desfechos (39). Esses autores salientaram que as mães de RNs com restrição de crescimento devem ser submetidas a uma avaliação abrangente para pesquisar um transtorno materno subjacente se a razão para a RCIU não for aparente. Hipoxia materna que produz hipoxia fetal também reduz significativamente o crescimento fetal. O exemplo mais comum é a hipoxia em altitude elevada, mas em geral isto é clinicamente significativo apenas em mulheres não autóctones que migram para altitudes acima de 3.000 m (40). Os lactentes nascidos de mães que vivem a 3.000 m ou mais acima do nível do mar pesam aproximadamente 250 g menos ao nascer do que os lactentes nascidos de mães que vivem ao nível do mar (41), aumentando para reduções de peso de até 15% em altitudes superiores a 4.500 m. É interessante notar que as placentas desses RNs com RCIU pesavam mais do as daqueles próximos do nível do mar, indicando o desenvolvimento compensatório de mecanismos para fornecimento de nutrientes (42). Estudos mais recentes têm mostrado que a adaptação a longo prazo a maior altitude, envolvendo o aumento do fluxo sanguíneo uterino, aumenta o peso de nascimento, enquanto RNs menores geralmente vêm de imigrantes recentes para altitude elevada (43). A ancestralidade indígena da altitude elevada também protege contra a hipoxia fetal associada à redução do crescimento de uma maneira dependente da dose coerente com o envolvimento de fatores genéticos. Além disso, alguns dos genes envolvidos parecem ser influenciados por efeitos do país de origem, assim como a transmissão materna restringe e a transmissão paterna aumenta o crescimento fetal através de efeitos de crescimento na placenta (44).

Fármacos e drogas maternos (consulte também os Capítulos 14 e 54) Os efeitos específicos de substâncias sobre o crescimento fetal (Quadro 23.4) muitas vezes são difíceis de distinguir clinicamente, pois muitas mulheres que abusam de drogas o fazem com muitas substâncias de maneira intermitente, em doses diferentes e em períodos distintos de vulnerabilidade fetal. Com frequência, tais mulheres também sofrem de outros distúrbios que podem comprometer o crescimento fetal, como desnutrição, doenças agudas recorrentes e enfermidades crônicas. A restrição do crescimento fetal é uma parte importante da síndrome alcoólica fetal. Não está claro em que época durante a gestação podem

ocorrer os efeitos específicos do álcool sobre o crescimento fetal. O álcool pode exercer seus efeitos não teratogênicos limitando o transporte de aminoácidos da placenta para o feto (45). A cocaína provavelmente exerce seus efeitos primários de restrição do crescimento fetal ao causar vasoconstrição uterina e talvez umbilical e redução da perfusão placentária (46). Há também evidências de que a maconha possa reduzir o crescimento fetal, embora os mecanismos não sejam claros; esse problema potencial merece estudo urgente, visto que a legalização da maconha está se expandindo nos EUA, e não há atualmente qualquer restrição legal a seu uso durante a gestação (47). A droga mais consistente que diminui o crescimento fetal é a nicotina do cigarro (48). Déficits de pelo menos 300 g (cerca de 10% do peso a termo normal) não são incomuns. Um mecanismo provável é o efeito constritivo da nicotina, e das catecolaminas liberadas em resposta, na vasculatura uterina e talvez a umbilical, reduzindo a perfusão placentária. O monóxido de carbono, cianeto e outras toxinas celulares podem limitar o transporte de oxigênio para os tecidos fetais e a respiração celular. A cafeína, especialmente quando consumida em quantidades superiores a 300 mg/dia, tem sido associada a RCIU, embora os efeitos da cafeína sejam muitas vezes difíceis de separar daqueles do tabagismo simultâneo (49). A toxicidade do mercúrio que causa restrição de crescimento foi observada durante os anos 1950 a 1970 nas epidemias de envenenamento por mercúrio no Japão e Iraque. O mercúrio metílico apresenta a maior toxicidade, à medida que atravessa a placenta imediatamente, produzindo tanto efeitos de crescimento teratogênicos como adversos no feto (48). A exposição a radiação, toxinas de produtos agrícolas comuns (como, bisfenol A, atrazina) e alimentos ou água contaminados, durante longos períodos de tempo ou em fases críticas do desenvolvimento fetal, parecem aumentar o risco de RCIU. A incidência e a gravidade da restrição do crescimento devido a estes fatores não são atualmente conhecidas. QUADRO 23.4 Drogas/fármacos associados à restrição do crescimento intrauterino. Anfetaminas Antimetabólitos (p. ex., aminopterina, bussulfano, metotrexato) Brometos Cocaína Etanol Heroína e outros narcóticos, como mor na e metadona Hidantoína Isotretinoína Metais como mercúrio e chumbo Fenciclidina Bifenis policlorados (BPC) Propranolol Esteroides Tabaco (monóxido de carbono, nicotina, tiocianeto) Tolueno Trimetadiona Varfarina

Placenta (consulte também o Capítulo 11) O tamanho da placenta e suas funções de transporte de nutrientes são os principais reguladores da oferta de nutrientes para o feto e para o crescimento fetal. Quase todos os casos de RCIU estão associados a uma placenta menor que o normal. A Figura 23.6 mostra uma relação direta entre os pesos fetal e placentário em seres humanos, demonstrando que os RNs PIG, AIG e GIG estão diretamente associados a placentas PIG, AIG e GIG (50). O crescimento da placenta normalmente precede o crescimento fetal e a falha do crescimento placentário está diretamente associada à diminuição do crescimento fetal, embora haja redundância considerável na capacidade funcional da placenta, tanto que até 30% da perda de função da placenta ainda pode permitir o

crescimento fetal normal. Limitações variáveis na capacidade placentária de transferência de nutrientes modulam este efeito primário do tamanho placentário sobre o crescimento fetal. Em alguns casos de redução experimental do tamanho placentário, por exemplo, o peso fetal não é reduzido proporcionalmente (50). Isto indica que a capacidade da placenta menor de transportar nutrientes para o feto aumenta de maneira adaptativa, ou o feto desenvolve maior capacidade de crescer. Mais tipicamente, porém, o crescimento fetal cai primeiro, ou em relação direta com a redução da oferta de nutrientes. Na presença de atraso primário do crescimento fetal, o crescimento placentário pode aumentar de maneira desproporcional, resultando em uma razão entre os pesos placentário e fetal maior que o normal para a idade gestacional. Isto é observado tipicamente sob condições de hipoxia crônica de exposição a alta altitude ou anemia materna, e foi visto em certas situações experimentais de subnutrição materna no início da gestação (51). Uma variedade de condições patológicas placentárias está associada a RCIU (Quadro 23.5). Na maioria desses casos, a placenta é simplesmente menor que o normal. Em muitos, também há desenvolvimento anormal do trofoblasto, incluindo crescimento vascular anormal das vilosidades trofoblásticas, frequentemente associado à perfusão vascular uterina limitada dos espaços intervilosos.

Figura 23.6 Pesos placentários médios de recém-nascidos GIG (○), AIG (•) e PIG (Δ) em cada idade gestacional. ± EPM fornecidos apenas para recém-nascidos AIG. Em Molteni RA, Stys SJ, Battaglia FC. Relationship of fetal and placental weight in human beings: fetal/placental weight ratios at various gestational ages and birth weight distributions. J Reprod Med 1978;21:327, com permissão.

QUADRO 23.5 Distúrbios do crescimento placentário que acarretam ou estão associados à restrição do crescimento intrauterino. Inserções vasculares umbilicais anormais (circunvalada, velamentosa) Descolamento prematuro da placenta (crônico, parcial) Vilosidades avasculares Arterite decídua Fibrinose, alterações ateromatosas, hiperplasia do citotrofoblasto, espessamento da membrana basal Vilite infecciosa (como nas infecções TORCH) Necrose vilosa isquêmica e tromboses vasculares umbilicais Gestação múltipla (área de superfície endometrial limitada, anastomoses vasculares)

Múltiplos infartos Gravidez molar parcial Placenta prévia Artéria umbilical única Vasculite das artérias helicoidais, erosão ausente ou limitada do espaço interviloso Nós sinciciais Tumores, incluindo corioangioma e hemangiomas Os crescimentos placentário e fetal dependem de suprimento adequado de sangue materno para a placenta. A RCIU está associada ao desenvolvimento inadequado da circulação uteroplacentária, e estudos com radioisótopos demonstraram redução do fluxo sanguíneo de mais de duas vezes em comparação com gestações normais (52). A RCIU na segunda metade da gravidez decorre principalmente de incapacidade da árvore vascular vilosa normal, sobretudo na fase de angiogênese sem ramificação, porque as vilosidades terminais são decisivas no transporte de oxigênio e nutrientes ao feto (53). Por sua vez, esta angiogênese depende da invasão pelo citotrofoblasto do útero e suas arteríolas. A invasão pelo citotrofoblasto é, na verdade, um processo de diferenciação através do qual as células perdem a capacidade de proliferar e modulam sua expressão de antígenos específicos do estado. Tais antígenos incluem membros da família de integrinas de receptores da célula-matriz extracelular, que são essenciais à migração e à invasão do endométrio e da decídua uterina (54). A condição mais comum da gestante com restrição do crescimento e função placentários é a pré-eclâmpsia. As placentas com pré-eclâmpsia diminuíram o crescimento das vilosidades terminais, o que limita o transporte de oxigênio, glicose e aminoácidos para o feto. A pré-eclâmpsia começa com a invasão superficial do citotrofoblasto (55). Também ocorre diferenciação anormal do citotrofoblasto, evidenciada pela incapacidade das células de acionarem seu repertório de integrinas (56). As mesmas observações foram feitas em células cultivadas do citotrofoblasto normal em ambiente hipóxico (57). Esses resultados in vitro indicam que qualquer fator indutor de hipoxia das células citotrofoblásticas invasoras aumenta a proliferação sobre a diferenciação e invasão do citotrofoblasto, desse modo preparando o terreno para o desenvolvimento placentário deficiente que pode acarretar oferta precária de nutrientes e fatores de crescimento para o feto e, em consequência, restrição do crescimento fetal. Em estágios mais avançados do desenvolvimento placentário, a placenta começa a produzir fatores de crescimento e hormônios reguladores do crescimento, levando à regulação autócrina significativa do crescimento placentário e à regulação placentária dos processos do crescimento fetal. O lactogênio placentário humano (hPl) é sintetizado e secretado pelas células do sinciciotrofoblasto da placenta (58). As ações do lactogênio placentário promotorasdo crescimento fetal são mediadas pela estimulação da produção de IGF no feto e por aumento da disponibilidade de nutrientes para os tecidos fetais (59). Obviamente, o atraso do crescimento placentário e/ou o déficit de nutrientes para a placenta podem reduzir a produção placentária de fatores de crescimento, o que então induz atraso do crescimento fetal.

CAPTAÇÃO E METABOLISMO DE NUTRIENTES FETAIS E REGULAÇÃO DO CRESCIMENTO FETAL A RCIU resultante de diminuição da oferta de nutrientes pode ser interpretada como uma adaptação bem-sucedida, embora imperfeita, para manter a sobrevida fetal.

Captação de glicose, metabolismo e regulação do crescimento fetal Quase todos os fetos com RCIU, seja estudados experimentalmente em modelos de animais ou em mulheres por cordocentese (coleta direta de amostras do sangue umbilical), têm concentrações plasmáticas de glicose relativamente menores em comparação com fetos em crescimento normal (60,61). A “hipoglicemia” fetal tem várias consequências importantes para a adaptação e sobrevida fetais quando a oferta de glicose materna é limitada. Primeiro, a hipoglicemia fetal relativa é um mecanismo compensatório natural e importante que ajuda a manter o gradiente materno-fetal de concentração de glicose e, assim, o transporte de glicose através da placenta para o feto. A despeito dessa compensação, a hipoglicemia fetal limita a captação tecidual de glicose diretamente, por diminuição da ação de massa e, indiretamente, por limitação da secreção de insulina fetal e, por conseguinte, pelo efeito da insulina de promover a captação tecidual de glicose pelo músculo esquelético, coração, tecido adiposo e fígado. Apenas o fornecimento reduzido de glicose diminui a taxa de crescimento fetal e a taxa de consumo de oxigênio (taxa metabólica) proporcionalmente, mostrando a estreita ligação do fornecimento de energia e do crescimento durante períodos de rápido crescimento como ocorre no feto (62). A insulina também suprime normalmente a produção e liberação hepáticas de glicose, e atua como hormônio anabólico que aumenta o balanço de proteína final por inibição da degradação das proteínas. Portanto, a redução da concentração plasmática de insulina fetal pode permitir que ocorra produção fetal de glicose (63), fornecendo assim glicose para as necessidades fetais e placentárias, mas subsequentemente, combinada com a hipoglicemia,

aumenta a degradação de proteína e reduz a acreção de proteína (64). Interessante observar que estudos em animais demonstraram aumento da sensibilidade à insulina para eliminação de glicose em fetos com RCIU e na prole pós-natal (63). As concentrações circulantes e a expressão específica em tecidos dos fatores de crescimento, como IGF-I (ver “Metabolismo fetal de aminoácidos”), também são reduzidas durante a hipoglicemia fetal (65), o que pode contribuir para a maior degradação fetal de proteína e as menores taxas de crescimento fetal. Assim, a hipoglicemia fetal em resposta à oferta de glicose materna reduzida atua para manter a oferta de glicose fetal, mas também diminui as concentrações de hormônios anabólicos, o que limita a taxa de crescimento fetal, reduzindo assim as necessidades fetais de nutrientes.

Metabolismo fetal de aminoácidos A placenta contém uma grande variedade de transportadores de aminoácidos, que utilizam energia para concentrar os aminoácidos ativamente no trofoblasto, que, após a difusão para o plasma fetal, produz concentrações mais altas que as do plasma materno. Com placentas pequenas, a oferta fetal de aminoácidos é reduzida, bem como as concentrações fetais de nutrientes, a síntese fetal de proteína, o balanço fetal de proteína e nitrogênio e, por fim, a taxa de crescimento fetal. Uma característica constante nas gestações humanas com RCIU é a transferência placentária reduzida de determinados aminoácidos essenciais. Além disso, a gravidade da RCIU se correlaciona com a gravidade da redução da transferência de aminoácidos (66). A menor oferta de energia para a placenta também reduz o transporte de aminoácidos para o feto. Este é especialmente o caso na presença de déficit de oxigênio, seja por hipoxemia primária ou por hipofluxo sanguíneo uteroplacentário, e déficit de glicose por hipoglicemia materna e fetal crônica (67,68). Obviamente, a hipoxemia e a hipoglicemia podem reduzir o crescimento fetal, independentemente da redução do transporte de aminoácidos, por exemplo, ao limitar a produção de hormônios anabólicos e fatores de crescimento ou reduzir a oferta de energia, os quais são essenciais à síntese de proteína e à prevenção da degradação de proteína nos tecidos fetais. A importância das ofertas de aminoácidos e energia para o balanço fetal de proteína e nitrogênio e para o crescimento fetal é ilustrada na Figura 23.7. Esta figura mostra os resultados de experimentos em ovelhas fetais durante a segunda metade da gestação, comparando as taxas fracionadas de síntese de proteínas derivadas de dados de aminoácidos marcadores e taxas fracionadas de crescimento corporal derivadas de dados da análise de carcaças. A taxa fracionada de renovação de proteína por unidade de peso úmido do feto é várias vezes mais alta no período de 50 a 60% da gestação a termo (equivalente a 20 a 24 semanas da gestação humana). Essas altas taxas de renovação de proteína exigem uma taxa bem maior de oferta de aminoácidos e energia do que a termo, quando a taxa de renovação de proteína é bem menor. De fato, em ovelhas fetais no meio da gestação, as taxas de utilização de glicose por peso fetal total e as taxas de consumo de oxigênio por peso seco fetal são bem mais altas no feto precoce do que a termo (69). Essas condições resultam em uma taxa 50% mais alta de acreção final de proteína e taxa fracionada de crescimento fetal no meio da gestação do que a termo. Claramente, os déficits de aminoácidos e energia prejudicam a taxa de crescimento do feto nos estágios iniciais da gestação, quando o crescimento fetal normalmente é bem mais rápido do que a termo.

Figura 23.7 Taxa fracionada de síntese de proteína (Ks) durante a gestação em ovelhas fetais estudadas com marcadores radioativos de leucina (•) e lisina (○), em comparação com a taxa fracionada de crescimento (KG) na parte inferior da figura (—). Em Meier PR, Peterson RG, Bonds DR et al. Rates of protein synthesis and turnover in fetal life. Am J Physiol 1981;240:E320.

Efeitos sobre o crescimento fetal dos fatores de crescimento de ação autócrina/parácrina e fatores endócrinos fetais Os hormônios fetais promovem o crescimento (e desenvolvimento) in utero por meio da alteração do metabolismo e expressão gênica dos tecidos fetais (11,12). Essas ações hormonais garantem que a taxa de crescimento fetal seja proporcional à oferta de nutrientes. O Quadro 23.6 cita os hormônios cuja deficiência suscita a redução do crescimento fetal.

Insulina A insulina exerce efeitos mitogênicos diretos sobre o desenvolvimento celular e o número de células. Também intensifica o consumo de glicose e limita a degradação de proteína. Os últimos efeitos estão associados à redução do crescimento fetal quando a concentração de insulina é baixa. A restrição do crescimento fetal foi produzida diretamente por ablação cirúrgica (70) e química (71) experimental do pâncreas e/ou da função secretora de insulina das células beta pancreáticas, e foi observada clinicamente em lactentes que apresentam agenesia pancreática (72). Boa parte da redução do crescimento com a hipoinsulinemia por pancreatectomia é causada pela anulação do papel inibidor normal da insulina sobre a produção de glicose, resultando em hiperglicemia fetal, diminuição secundária do gradiente materno-fetal de concentração de glicose e, em consequência, redução do transporte de glicose para o feto. Com a carência de glicose, o crescimento fetal diminui, conforme demonstrado pela restrição experimental da oferta de glicose placentária ao feto (65). A captação fetal de aminoácidos diminui nas mesmas circunstâncias. Assim, a deficiência de insulina reduz, direta e indiretamente, a oferta de nutrientes para o feto. No início, a degradação de proteínas fetais resulta na liberação de aminoácidos fetais para energia (por meio de oxidação direta de aminoácidos no ciclo dos ácidos tricarboxílicos [do ácido cítrico]) e produção de glicose. Depois, a taxa reduzida de crescimento fetal durante condições de baixas concentrações de insulina, glicose e aminoácidos é preservada por aumento da degradação de proteína (28); os aminoácidos são usados para manter a taxa de renovação de proteína e não para acreção de proteína, oxidação, ou produção de glicose. Taxas mais elevadas de produção de glicose e maior expressão do gene gliconeogênico têm sido encontradas em modelos de ovelhas com RCIU (63,73), e ambas são resistentes à supressão com insulina, sugerindo a resistência à insulina. No entanto, tecidos periféricos permanecem sensíveis à insulina em termos de eliminação de glicose em fetos com RCIU (63), apoiando as adaptações específicas do tecido em RCIU. QUADRO 23.6 Efeitos de de ciências endócrinas especí cas sobre o peso corporal e o comprimento vértice-nádegas, e tecidos comprometidos pelo tratamento em ovelhas fetais nascidas próximo ao termo (> 95% da gestação). Tecidos com anormalidades Idade gestacional De ciência endócrina

Procedimento

no início (dias)

Comprimento Peso corporal

especí cas do

vértice-nádegas desenvolvimento

Insulina

Estreptozocina

70 a 80

↓50%

↓20%

Nenhum

 

Pancreatectomia

115 a 120

↓30%

↓15%

Nenhum

Hormônios tireóideos

Tireoidectomia

80 a 96

↓30%

↓10%

Esqueleto, pele, pulmões, sistema nervoso

 

 

105 a 115

↓20%

↓10%

Esqueleto, sistema nervoso

Hormônios suprarrenais

Adrenalectomia

110 a 120

↑10 a 15%

Nenhuma alteração Fígado, pulmões, intestino, hipó se

Hormônios hipo sários

Hipo sectomia

70 a 79

↓30%

↓8%

Ossos, fígado, pulmões, placenta

 

 

105 a 110

↓20%

↓10%

Ossos, fígado, pulmões, placenta, glândulas suprarrenais, gônadas

 

 

110 a 125

Nenhuma alteração Nenhuma alteração Ossos, gônadas, até ↓15%

 

Corte do pedículo hipo sário

108 a 112

↓15%

suprarrenais, fígado Nenhuma alteração Suprarrenais, outros tecidos

Em Fowden AL. Endocrine regulation of fetal growth. In: Harding R, Genkin G, Grant A, eds. Progress in perinatal physiology. Reprod Fertil Dev 1995;7:50, com permissão. O aporte de glicose fetal cronicamente reduzido é suficiente para diminuir a secreção pancreática de insulina em resposta à glicose, principalmente devido à redução da massa pancreática e celular β e não é corrigível com insulina (65). Vale observar que a hipoglicemia crônica em ovelhas fetais induz a gliconeogênese hepática e, em oposição à RCIU, é suprimida com insulina (73).

Fator de crescimento semelhante à insulina I O hormônio do crescimento, que é o principal regulador hormonal do crescimento pós-natal, não tem efeito demonstrável no crescimento fetal (12). Em vez disso, IGF-1 é um importante hormônio anabólico no desenvolvimento fetal. O IGF-I é regulado positivamente pela oferta de glicose no feto. A infusão de IGF-I em ovelhas fetais reduz a degradação de proteína, especialmente quando esta é aumentada por hipoglicemia induzida por jejum. Os efeitos metabólicos de uma concentração plasmática de IGF-I reduzida não foram estudados, porém, assim como a insulina, é difícil separá-los das alterações simultâneas na oferta e concentração de substratos nutrientes. Assim, a IGF-I provavelmente regula processos metabólicos que afetam o balanço de proteína e crescimento fetais, mas tem sido difícil medir esses efeitos. As concentrações plasmáticas de IGF-I estão relacionadas positivamente com o tamanho fetal ao nascimento. De fato, fetos humanos com RCIU diminuíram as concentrações plasmáticas de IGF-I (74). Vários modelos animais de dieta materna restrita e/ou insuficiência placentária também demonstram diminuição das concentrações plasmáticas fetais de IGF-1 circulantes (75). Mutações nos genes Igf1 e Igf1r em humanos causam tanto a restrição de crescimento intrauterino como pós-natal (76). Outros modelos transgênicos com expressão aumentada de IGF-I estiveram associados a aumento do crescimento cerebral (77). O IGF-I promove o aumento dos oligodendrócitos e do número de neurônios, e a expansão neuronal com aumento da arborização dendrítica e das terminações axonais (78). Como o IGF-I é diretamente reduzido por menor oferta de nutrientes, particularmente a glicose, e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGFBP-1) reduz-se nessas circunstâncias, a estrutura neuronal mais densamente organizada do cérebro subnutrido que é observada em alguns RNs com RCIU pode ter sido mediada pela regulação por nutrientes da expressão de IGF-I e IGFBP-1. Tais limitações poderiam ser responsáveis pelo desfecho neurodesenvolvimental mais reservado de RNs extremamente PIG que apresentam microcefalia relativa.

Fator de crescimento semelhante à insulina II [IGF-II], proteína 2 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina [IGFBP-2], proteína 3 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina [IGFBP-3] e polipeptídio intestinal vasoativo Embora as concentrações séricas de IGF-II não se correlacionem com o tamanho fetal ao nascimento em RNs humanos, mostrouse conclusivamente que a mutação dirigida do gene do IGF-II reduz o tamanho fetal em camundongos (79). Ademais, o IGF-II é o IGF predominante expresso nos tecidos de embriões e fetos de todas as espécies. Assim como IGF-I e IGFBP-1, a hiperexpressão transgênica de IGF-II e IGFBP-2 mostra que o crescimento celular depende do equilíbrio entre a proteína de ligação e a própria molécula IGF. O peptídio intestinal vasoativo (VIP) é outro fator de crescimento no feto que influencia o crescimento neuronal e corporal total (80). Antagonistas do VIP em camundongos-fêmeas grávidas produzem fetos menores que são particularmente microcefálicos (81), com neurônios do sistema nervoso central que exibem mitose e migração reduzidas. Tais efeitos do VIP ocorrem na primeira metade da gestação, coincidindo com concentrações de VIP transitoriamente altas no plasma materno (82).

Hormônios tireóideos Em todas as espécies, a deficiência de hormônio da tireoide fetal ou redução da tiroxina livre (T4) produz anormalidades de desenvolvimento em certos tecidos e crescimento reduzido (11). O hipotireoidismo fetal reduz o consumo de oxigênio e a oxidação de glicose, desse modo potencialmente diminuindo a oferta fetal de energia para o crescimento. O hipotireoidismo também pode reduzir as concentrações circulantes e teciduais de IGF-I (11).

Cortisol Aumentar as concentrações de cortisol fetal perto do final da gestação causa uma mudança nos tecidos fetais de acreção para diferenciação e são importantes na maturação das vias enzimáticas específicas do tecido (11). Estas incluem o depósito de glicogênio, gliconeogênese, oxidação de ácidos graxos, indução da produção e liberação de surfactante, maturação estrutural dos alvéolos, maturação estrutural do sistema digestório, maior expressão de enzimas digestivas, aumento da função das suprarrenais, mudança da síntese de hemoglobina fetal para adulta e outras. Muitos fetos com RCIU exibem concentrações de cortisol elevadas que parecem advir de estresse hipóxico intermitente. Maiores concentrações de cortisol fetal podem induzir a diferenciação

prematura dos órgãos, podendo ser responsável por grande parte do aparente aumento da maturação de fetos com RCIU, mesmo quando nascidos prematuramente (11). O cortisol também aumenta as vias catabólicas nos tecidos, incluindo a degradação de proteína no músculo esquelético e a glicogenólise no fígado e pode restringir o crescimento placentário e o transporte de nutrientes, o que pode resultar em taxas de crescimento fetal global reduzidas (11).

ASSISTÊNCIA ANTENATAL DO FETO COM CRESCIMENTO INTRAUTERINO RESTRITO Diagnóstico da restrição do crescimento intrauterino O diagnóstico pré-natal de RCIU é difícil e muitas vezes impreciso. A despeito da atenção cuidadosa à estimativa da idade gestacional pela história materna e avaliação ultrassonográfica fetal precoce e seriada, exames físicos maternos frequentes e avaliação repetida dos riscos de RCIU, muitos RNs com RCIU não são identificados antes do nascimento (1). A avaliação ultrassonográfica seriada da taxa de crescimento fetal e das proporções corporais fetais e a velocimetria com Doppler das circulações uterina, placentária e fetal são atualmente as técnicas diagnósticas padrão para determinar a gravidade da RCIU (1). O sofrimento fetal crônico resultante de insuficiência placentária, hipoxia e isquemia (com ou sem acidose) está associado ao aumento das amplitudes da forma de onda arterial no Doppler, o que reflete aumento da resistência vascular e redução do fluxo sistêmico na aorta descendente fetal e artéria umbilical. Usam-se também diversas razões das formas de onda (amplitudes) da velocidade de fluxo sistólica-diastólica, incluindo a razão sistólica-diastólica, razão sistólica-diastólica/sistólica (índice de resistência) e razão sistólica-diastólica/média (índice de pulsatilidade). Razões ou índices mais de dois desvios padrão acima da média estão associados a RCIU, enquanto formas de onda diastólicas ausentes representam hipoxia fetal grave e aumento do risco de morte fetal. Os fetos com RCIU mais gravemente afetados com risco mais alto de morte demonstram ausência ou reversão do fluxo diastólico nas artérias fetais sistêmicas, juntamente com aumento da dilatação e do shunt através do ducto venoso (83). Curiosamente, esses mesmos fetos muitas vezes apresentam redução do índice de pulsatilidade cerebral (artéria carótida interna), indicando aumento do fluxo sanguíneo cerebral (6,84). Este padrão de fluxo foi interpretado como uma forma de preservar o crescimento cerebral, pois a taxa de crescimento corporal diminui em decorrência de isquemia placentária e/ou atraso do crescimento placentário. Mostrou-se que as anormalidades da velocimetria Doppler desenvolvem-se de forma sequencial conforme a insuficiência placentária progressivamente piora e podem prever risco de acidose e mortalidade perinatal, bem como ajudar a prever o momento ideal do parto (16). No entanto, são necessários mais estudos para avaliar os efeitos da vigilância perinatal pela velocimetria com Doppler fetal e umbilical nos desfechos perinatal, neonatal e a longo prazo. O feto também deve ser examinado com US à procura de anormalidades anatômicas que indiquem malformações congênitas, síndromes genéticas e deformações. O índice de líquido amniótico também é útil para identificar oligoidrâmnio. O oligoidrâmnio é um fator de risco para anomalias congênitas, RCIU grave com redução da produção de urina, hipoplasia pulmonar, desacelerações variáveis por compressão do cordão e morte intrauterina em até 5 a 10% dos fetos acometidos.

Diagnóstico e tratamento futuro da restrição do crescimento intrauterino Uma taxa de crescimento fetal reduzida e a fisiopatologia associada a RCIU geralmente surgem de maneira insidiosa, de modo que quando essas anormalidades são clinicamente óbvias já terá ocorrido lesão. Desse modo, é importante desenvolver e aplicar técnicas diagnósticas para o feto que estabeleçam precisamente até mesmo alterações mínimas na taxa de crescimento e na função fisiológica. Atualmente, as medições com ultrassom Doppler do débito cardíaco fetal, fluxo sanguíneo sistêmico e suprimento sanguíneo orgânico estão perto de alcançar este objetivo, particularmente no que diz respeito à circulação placentária. Também é importante que se desenvolvam técnicas diagnósticas para avaliar o tipo de lesão que está ocorrendo nos casos mais extremos de RCIU. As técnicas atuais incluem ressonância magnética, medições por Doppler do fluxo sanguíneo para órgãos específicos e cordocentese (85). Com base nesses avanços do diagnóstico fetal, talvez seja possível em breve avaliar se as alterações detectadas na taxa de crescimento fetal e a fisiopatologia fetal associada a RCIU são, de fato, tão sérias e indicativas de deficiência futura como os estudos atuais de acompanhamento pós-natal têm mostrado. Um volume bem maior de pesquisas é necessário para determinar quando e como a lesão do feto pode ser revertida ou minorada. Alguns esforços têm sido realizados em modelos humanos e animais para melhorar a nutrição materna e fetal, reforçar o crescimento fetal por meio da manipulação das concentrações de hormônio anabólico fetal (33,86) e aumentar o fluxo sanguíneo uterino e o fornecimento de nutrientes (87). Trabalho contínuo é necessário para avaliar os efeitos de tais tratamentos no crescimento e no desenvolvimento a longo prazo de todos os órgãos afetados, principalmente o encéfalo, para melhorar os desfechos neurodesenvolvimentais. Realizar intervenções em um feto que já se adaptou a uma oferta reduzida de nutrientes pode resultar em mais danos do que benefícios, enfatizando a necessidade de dar continuidade aos estudos pré-clínicos (88,89).

Tratamento pré-natal Existem poucas medidas terapêuticas, se alguma, para a RCIU. Repouso no leito e tratamento de enfermidades agudas e crônicas parecem ser benéficos. A suplementação de oxigênio à mãe aumenta a oxigenação fetal e, em alguns estudos de fetos com RCIU grave que apresentavam sinais de sofrimento crônico, obteve melhores taxas de crescimento fetal e reduziu a velocidade do fluxo sanguíneo aórtico fetal (aumento do fluxo) (90).

Os ensaios de terapia com ácido acetilsalicílico em dose baixa iniciados precocemente, visando principalmente tratar a préeclâmpsia, podem demonstrar alguns benefícios na melhora do crescimento fetal (91). A correção das deficiências nutricionais maternas também é proveitosa, sobretudo quando a mãe tem subnutrição acentuada. A suplementação da dieta materna com zinco aumentou o crescimento fetal quando a deficiência de zinco era proeminente. Taxas de proteínas altas não ajudaram e, na verdade, estiveram associadas a piora da RCIU e da morbidade e mortalidade perinatais (32). As técnicas de vigilância fetal devem ser instituídas para determinar se o estado fetal está começando a deteriorar e se o parto teria maior probabilidade de resultar em desfecho bem-sucedido da gravidez, conforme discutido anteriormente. As técnicas tradicionais de vigilância fetal incluem registros da atividade fetal, o teste de provocação com ocitocina, que mede alterações da frequência cardíaca fetal após contrações uterinas induzidas pela ocitocina, e o teste sem estresse, que mede a aceleração e a variabilidade batimento a batimento da frequência cardíaca fetal após movimento fetal espontâneo. Tais exames, embora ainda realizados, foram substituídos pela velocimetria com Doppler e o perfil biofísico (consulte também o Capítulo 12), que combinam análises dos movimentos respiratórios fetais, movimentos corporais grosseiros, frequência cardíaca fetal, reatividade da frequência cardíaca fetal ao movimento e estimativa do volume de líquido amniótico. O uso combinado da velocimetria com Doppler e do perfil biofísico melhorou a assistência pré-natal da RCIU. Um perfil biofísico baixo correlaciona-se com hipoxia fetal, determinada por ausência ou reversão do fluxo diastólico na artéria umbilical e por medições dos gases sanguíneos fetais e do estado acidobásico obtidas por cordocentese, e com morte fetal iminente. A maioria dos obstetras evita o trabalho de parto quando as técnicas combinadas de vigilância fetal mostram restrição grave do crescimento fetal e evidências de sofrimento crônico grave, incluindo a ausência ou reversão do fluxo diastólico na aorta fetal, aumento da pulsação e/ou fluxo revertido nas artérias umbilicais e baixo escore do perfil biofísico. Os fetos nesse estado também costumam ter um resultado não reativo no teste sem estresse e um padrão basal liso na variabilidade da frequência cardíaca fetal. Tais fetos toleram mal o trabalho de parto e desenvolvem sinais de sofrimento agudo rapidamente. Em todos os casos graves, o parto deve ser coordenado com o serviço de neonatologia para garantir avaliação e assistência pós-natais imediatas e preparar a reanimação de um RN deprimido ou asfixiado. Na ausência de observações repetidas de RCIU grave ou progressivamente pior e de sinais de sofrimento fetal, os fetos com RCIU moderada devem ser deixados in utero, enquanto instituindo-se boa nutrição, talvez repouso no leito e assistência de saúde ideal para a mãe, e vigilância fetal continuada. A decisão pelo parto prematuro desses fetos para prevenir morte fetal deve ser ponderada pelas dificuldades em diagnosticar precisamente a piora do estado fetal e manejar com sucesso todos os problemas neonatais em potencial de um RN pré-termo. Embora a maturidade pulmonar possa estar presente, os muitos outros problemas associados ao parto pré-termo devem aumentar a cautela diante da decisão de instituir o parto precoce, especialmente antes de 31 a 32 semanas de idade gestacional.

AVALIAÇÃO CLÍNICA E TRATAMENTO DO RECÉM-NASCIDO PEQUENO PARA A IDADE GESTACIONAL Avaliação geral na sala de parto (consulte também o Capítulo 18) Muitos RNs PIG apresentam várias condições clínicas imediatamente após o nascimento, na sala de parto. Em virtude da sua grande área de superfície em relação ao peso corporal, os RNs PIG perdem calor rapidamente. Para evitar a hipotermia, deve-se proporcionar um ambiente termoneutro imediatamente. Os RNs muito PIG que sofreram privação acentuada de oxigênio e substratos in utero podem ter dificuldades cardiopulmonares ao nascimento. Mais próximo ao termo, eles podem eliminar mecônio e apresentar-se com a síndrome de aspiração de mecônio, mostrar sinais de asfixia, incluindo hipoxemia, hipotensão, acidose metabólica e respiratória mista e hipertensão pulmonar persistente. Imediatamente após o nascimento, tais RNs precisam de atenção diligente e cuidadosa às vias respiratórias, respiração e necessitam de oxigênio.

Exame físico breve na sala de parto Os RNs PIG exibem várias características típicas, mesmo quando aqueles com anomalias e síndromes óbvias e os RNs de mães com doença grave ou desnutrição são excluídos (92). Os RNs intensamente PIG que sofreram RCIU grave têm uma cabeça relativamente grande para o tronco e membros subdesenvolvidos. Com frequência, o abdome parece encolhido ou “escafoide” e tem de ser distinguido dos RNs com hérnia diafragmática. Os membros têm aspecto emaciado, com pregas cutâneas finas, e há evidências de diminuição da gordura subcutânea e do músculo esquelético. A pele é frouxa e muitas vezes áspera, seca e descamativa. Nos RNs PIG a termo e pós-termo, as unhas podem ser longas e as mãos e os pés tendem a parecer grandes para o tamanho do corpo. A face parece encolhida ou “murcha”. As suturas cranianas podem ser alargadas ou acavalgadas, e a fontanela anterior pode ser maior do que o esperado, representando redução da formação de osso membranoso. O cordão umbilical com frequência é mais fino que o habitual. Quando houve eliminação de mecônio in utero, o cordão exibe coloração verde-amarelada, assim como as unhas e a pele.

Avaliação da idade gestacional do recém-nascido pequeno para a idade gestacional A avaliação da idade gestacional baseada em critérios físicos é errônea (92). O verniz caseoso frequentemente está reduzido ou ausente em decorrência da menor perfusão cutânea durante períodos de sofrimento fetal, ou devido à síntese deprimida de estriol,

que normalmente aumenta a produção de verniz. Na ausência dessa cobertura protetora, a pele é continuamente exposta ao líquido amniótico e começa a descamar. As pregas plantares e palmares parecem mais maduras em virtude do aumento do enrugamento secundário à exposição ao líquido amniótico. A formação de tecido mamário também depende do fluxo sanguíneo periférico e dos níveis de estriol e está reduzida em RNs PIG. A genitália externa feminina parece menos madura devido à ausência do tecido adiposo perineal cobrindo os lábios. A cartilagem da orelha também pode estar diminuída. A maturidade de órgãos específicos prossegue em taxas normais de desenvolvimento a despeito da redução do crescimento somático na maioria dos RNs com RCIU.

Exame neurológico do recém-nascido pequeno para a idade gestacional O exame neurológico para avaliação da idade gestacional pode ser pouco afetado pela RCIU (92). Esses RNs com frequência parecem ter maturidade neurológica avançada, porém esta observação é derivada principalmente de comparações com RNs de peso ao nascer semelhante, não idade gestacional semelhante. A velocidade da condução nervosa periférica e as respostas evocadas visuais ou auditivas correlacionam-se bem com a idade gestacional e não são influenciadas pela presença de RCIU. Tais aspectos da maturidade neurológica não são sensíveis à privação nutricional. O tônus ativo e passivo e a postura geralmente são normais em RNs PIG e são guias fidedignos da idade gestacional, desde que os RNs com doenças metabólicas e anormalidades significativas do sistema nervoso central sejam excluídos.

Observações comportamentais Os RNs PIG demonstram, com frequência, comportamentos anormais específicos. Muitos deles exibem aparência “hiperalerta” ou “faminta”, e com frequência observam-se abalos musculares e hipertonia, mesmo sem hipoglicemia simultânea. Eles podem ser hiperexcitáveis, mostrando aberrações do tônus desde hipertonia a hipotonia e, em muitos casos, apatia. A resposta de Moro está aumentada, com extensão e abdução exageradas dos braços, movimentos em moinho de vento e prolongamento da postura tônico-cervical (93). Quando a RCIU é muito grave, os RNs PIG tendem a mostrar ciclos de sono anormais e um quadro mais consistente de diminuição do tônus muscular, dos reflexos tendíneos profundos e dos reflexos táteis faciais, da atividade física geral e da capacidade de resposta. Tais RNs intensamente PIG muitas vezes são hipotônicos e se mostram exaustos mais facilmente à manipulação (94). Os distúrbios do comportamento ocorrem até mesmo na ausência de doença significativa do sistema nervoso central. A hipoexcitabilidade indica um efeito adverso sobre a propagação polissináptica dos reflexos e sugere que a maturidade funcional do sistema nervoso central não necessariamente prossegue independentemente dos eventos intrauterinos que resultam em RCIU.

Adiamento do exame físico para a unidade de terapia intensiva neonatal Uma avaliação minuciosa é importante, pois há incidência aumentada de malformações graves, anormalidades cromossômicas e infecção congênita nos RNs PIG (92). Características dismórficas, “fácies peculiar”, mãos e pés anormais e a presença de pregas palmares, além de anomalias francas, sugerem síndromes de malformações congênitas, defeitos cromossômicos ou exposição a teratógenos. Distúrbios oculares, como coriorretinite, cataratas, glaucoma e córnea turva, além de hepatoesplenomegalia, icterícia e exantema “em muffin de mirtilo”, sugerem uma infecção congênita. As infecções maternas, como toxoplasmose, sífilis, hepatite, herpes-zóster, rubéola, citomegalovírus e herpes-vírus simples, resultando em RCIU são incomuns na ausência de outros sinais clínicos de infecção congênita crônica; a triagem do sangue do cordão para anticorpos e antígenos específicos de certas infecções (que podem ser aprimoradas por técnicas da reação em cadeia da polimerase) e uma urocultura para citomegalovírus podem estar indicadas. O exame radiográfico dos ossos longos, para avaliar possíveis anomalias e a qualidade da mineralização, pode ser útil. A US transfontanela detecta anormalidades anatômicas congênitas ou evidências de infecção congênita que são úteis para o diagnóstico.

PROBLEMAS CLÍNICOS DO RECÉM-NASCIDO PEQUENO PARA A IDADE GESTACIONAL Morbidade e mortalidade As consequências do tamanho pequeno para a idade gestacional dependem de etiologia, intensidade e duração da restrição do crescimento. O intenso debate sobre este assunto continua. Estudos anteriores incluíram grupos heterogêneos de RNs PIG, RCIU, prematuros e sindrômicos, os quais esperava-se que apresentassem problemas e desfechos clínicos substancialmente diferentes. Além disso, estudos foram realizados durante longos períodos de tratamento perinatal variável e taxas de sobrevida crescentes de RNs menores e mais pré-termo, de crescimento normal e anormal. Por exemplo, alguns estudos indicaram que o feto responde ao “estresse” da restrição do crescimento com aceleração da maturidade. Há evidências de que RNs PIG extremamente pré-termo apresentam menor incidência de síndrome de angústia respiratória e deficiência de surfactante em comparação aos controles AIG de idade gestacional equivalente, fato talvez relacionado à secreção de cortisol induzida pelo estresse no momento do nascimento (95). No entanto, a mesma população de RNs pré-termo PIG apresentava requisitos deventilação mecânica por mais tempo e maior necessidade de administração de esteroides pós-natais, potencialmente indicando maior incidência de doença pulmonar crônica, apesar de menor evidência precoce da clássica síndrome de angústia respiratória (95). Esta possibilidade é suportada pela

diminuição da alveolarização mostrada na ovelha fetal com RCIU (96). Já foi constatado que ser PIG é comprovadamente um fator preditivo que independe de aumento das taxas de mortalidade fetal, perinatal e neonatal (95). De fato, quando uma coorte de RNs PIG foi comparada às coortes de AIG de idade gestacional equivalente e de peso equivalente ao nascer, a mortalidade bem como várias outras morbidades, como dias de respirador, persistência do canal arterial, dias para chegar a alimentação enteral plena e dias de consumo total de oxigénio foram maiores na coorte de RCIU em comparação com a coorte de idade gestacional equivalente. Além disso, morbidades como hipoglicemia, hiperbilirrubinemia direta, enterocolite necrosante (ECN), trombocitopenia, doença pulmonar crônica e dificuldades de alimentação foram maiores na coorte PIG do que em qualquer um dos dois grupos de comparação (97). Em suma, há poucas evidências em favor do conceito de aumento da sobrevida ou evolução clínica após o estresse perinatal em RNs PIG (Quadro 23.7).

Restrição do crescimento intrauterino/pequeno para a idade gestacional versus nascimento pré-termo | Efeitos na morbidade e mortalidade RNs pré-termo, bem como RNs a termo, podem ser afetados por RCIU. Como foi discutido anteriormente, o comprometimento fetal progressivo como resultado do agravamento da insuficiência placentária e RCIU é frequentemente uma indicação de parto prematuro. Ao avaliar o efeito da RCIU na morbidade e mortalidade perinatal e a longo prazo, é importante reconhecer que RNs pré-termo e com RCIU apresentam problemas independentes e coincidentes. À medida que a idade gestacional diminui, os problemas da prematuridade exercem um papel maior no desfecho dos RNs PIG e AIG. No entanto, quando RNs pré-termo PIG e AIG são comparados, RNs PIG têm maior risco de mortalidade perinatal e desfechos neurodesenvolvimentais a longo prazo deficientes (95,98). Quando a RCIU for prolongada e grave, os RNs apresentam maior taxa de morbidade e mortalidade neonatal do que os seus homólogos AIG, ou aqueles RNs com RCIU que tenham sido afetados mais levemente (99). Hipoxia fetal, depressão perinatal, distúrbios multissistêmicos dos órgãos, ECN, distúrbios de coagulação, complacência imune e anomalias congênitas letais são os principais fatores que contribuem para a elevada taxa de mortalidade dos fetos e RNs com RCIU. O aumento da sobrevida depende de alcançar-se um equilíbrio ideal entre as consequências do parto pré-termo eletivo e os riscos da RCIU continuada. QUADRO 23.7 Condições clínicas do recém-nascido PIG. Condição

Patogenia/Fisiopatologia

Prevenção/Tratamento

Morte intrauterina

Hipoxia crônica

Vigilância pré-natal

 

Insu ciência placentária

Crescimento fetal à US

 

Atraso do crescimento

Per l biofísico

 

Malformação

Velocimetria com Doppler

 

Infecção

Tratamento materno: repouso no leito, O2

 

Infarto/descolamento prematuro

Parto se sofrimento fetal grave/crescente

 

Pré-eclâmpsia

 

As xia

Hipoxia/descolamento prematuro agudo

Monitoramento pré-parto/intraparto

 

Hipoxia crônica

Reanimação neonatal adequada

 

Insu ciência placentária/pré-eclâmpsia

 

 

Acidose

 

 

Depleção de glicogênio

 

Aspiração de mecônio franca,

Hipoxia

Reanimação incluindo remoção traqueal se houve aspiração

Hipotermia

Estresse do frio

Proteger contra aumento da perda de calor

 

Hipoxia

Secar recém-nascido

 

Hipoglicemia

Aquecedor radiante

 

Reservas de gordura reduzidas

Gorro

grave

 

Redução do isolamento subcutâneo

Ambiente termoneutro

 

Maior área de superfície

Suporte nutricional

 

Depleção de catecolaminas

 

Hipertensão pulmonar

Hipoxia crônica

Suporte cardiovascular

 

 

Ventilação mecânica, óxido nítrico

Hipoglicemia

Redução das fontes alternativas de energia

Medição frequente da glicemia

 

Perda de calor

Infusão precoce de glicose intravenosa

 

Hipoxia

 

 

Redução da gliconeogênese

 

 

Redução dos hormônios contrarreguladores

 

 

Aumento da sensibilidade à insulina

 

Hiperglicemia

Baixa taxa de secreção de insulina

Monitoramento da glicemia

 

Administração excessiva de glicose

Infusão de glicose < 10 mg/kg/min

 

Aumento dos efeitos da catecolamina e do glucagon

Administração de insulina efeitos do glucagon

Policitemia/hiperviscosidade

Hipoxia crônica

Glicose, oxigênio

 

Transfusão maternofetal

Exsanguinotransfusão parcial

 

Aumento da eritropoese

 

Perfuração gastrintestinal

Isquemia focal

Alimentação enteral cautelosa

 

Hipoperistalse

 

Insu ciência renal aguda

Hipoxia/isquemia

Suporte cardiovascular

Imunode ciência

Desnutrição

Nutrição precoce ideal

 

Infecção congênita

Antibióticos especí cos e terapia imunológica

persistente

Depressão perinatal A depressão perinatal (“asfixia”), embora incomum, ocorre com mais frequência em RNs PIG e complica a evolução neonatal imediata dos RNs com restrição do crescimento. Os RNs PIG frequentemente não toleram o trabalho de parto e o parto vaginal, e sinais de sofrimento fetal são comuns. Em tais caos, o feto cronicamente hipóxico, já comprometido, é exposto ao estresse agudo da redução do fluxo sanguíneo durante as contrações uterinas. As concentrações de lactato no sangue do cordão umbilical são frequentemente maiores, especialmente nos fetos com RCIU mais gravemente afetados (100). Os RNs PIG pré-termo nascem de parto cesáreo com o dobro da frequência dos RNs AIG pré-termo (101). Os RNs PIG apresentam maior incidência de baixos escores de Apgar em todas as idades gestacionais (101), frequentemente necessitam de reanimação e é mais provável que necessitem de suporte vasopressor pós-natal (102). A necessidade de reanimação neonatal pode formar insultos in utero. As sequelas da depressão perinatal podem abranger disfunção de múltiplos sistemas orgânicos, como encefalopatia hipóxico-isquêmica, insuficiência cardíaca por hipoxia-isquemia e depleção de glicogênio, síndrome de aspiração de mecônio, hipertensão pulmonar persistente, hipoperistalse gastrintestinal e necrose induzida por isquemia com perfuração focal ou ECN, hipocalcemia, necrose tubular renal aguda e insuficiência renal.

Metabolismo neonatal Hipoglicemia (consulte também os Capítulos 20 e 34) A hipoglicemia é extremamente comum em RNs PIG, e sua incidência aumenta com a intensidade da RCIU (Figura 23.8) (103). O risco de hipoglicemia é maior durante os primeiros 3 dias de vida, mas a hipoglicemia em jejum, com ou sem cetonemia, pode persistir ou ocorrer repetidamente por semanas após o nascimento. A hipoglicemia precoce é agravada pela depleção de substratos alternativos para energia, incluindo a redução das concentrações de ácidos graxos e lactato. Hiperinsulinismo,

gliconeogênese deficiente ou deficiência de hormônios contrarreguladores também podem contribuir para a hipoglicemia neonatal. A resolução da hipoglicemia persistente coincide com maior capacidade e aumento das taxas de gliconeogênese (104– 107). A hipoglicemia em jejum está se tornando menos comum em RNs PIG visto que o suporte nutricional padrão inclui proteína e glicose intravenosas precoces e alimentação enteral. Todos os RNs PIG devem ter medições precoces e frequentes das concentrações de glicose no sangue ou plasma. Nos primeiros dias de vida, concentrações de glicemia superiores a 50 mg/dℓ são consideradas ideais. Para RNs maduros, a alimentação enteral precoce, algumas vezes com enriquecimento da fórmula, pode impedir hipoglicemia. Quando os RNs são menos maduros ou têm outros problemas clínicos, a infusão de glicose intravenosa deve ser começada em 4 a 8 mg/kg/min tão logo possível após o nascimento – de preferência até 30 minutos de idade. Como o cérebro é relativamente grande em muitos RNs com RCIU (especialmente se assimétrico) e depende quase completamente da glicose para o metabolismo energético, os requisitos estimados de glicose devem ser baseados em qual seria o peso de uma razão circunferência cefálica simétrica/peso corporal (p.ex., com base em um peso consistente com o tamanho da cabeça, em vez do peso corporal real).

Figura 23.8 Incidência de hipoglicemia antes da primeira refeição (glicemia < 30 mg/d ℓ ) entre recém-nascidos GIG, AIG e PIG, demonstrando a incidência bem mais alta de hipoglicemia precoce entre recém-nascidos PIG em todas as idades gestacionais. Em Lubchenco LO, Bard H. Incidence of hypoglycemia in newborn infants classified by birth weight and gestational age. Pediatrics 1971;47:831, com permissão.

A velocidade de infusão inicial de glicose deve ser ajustada em resposta às medições da glicemia a cada 30 a 60 minutos, até que os valores encontrados estejam persistentemente acima de 50 mg/dℓ. Mensurações menos frequentes devem ser feitas até que o RN esteja tolerando refeições enterais razoavelmente plenas. Os RNs com hipoglicemia grave (< 20 mg/dℓ) devem ser tratados imediatamente com um “minibólus” intravenoso de solução glicosada a 10% na dose de 200 mg/kg (2 m ℓ /kg), seguido por infusão de solução glicosada (4 a 8 mg/kg/min). As concentrações de glicose devem ser medidas no mínimo a cada 30 minutos até que os as concentrações sanguíneas de glicose estejam consistentemente acima de 50 mg/dℓ. Os RNs sob risco mais alto de hipoglicemia grave são os que apresentaram comprometimento neonatal e os mais magros segundo o índice ponderal, representando aqueles com o menor valor de reservas nutricionais. Hiperglicemia As concentrações de insulina que são inferiores em RNs AIG da mesma gestação ou infusões de glicose desnecessariamente rápidas (> 11 a 14 mg/min/kg) podem contribuir para a hiperglicemia, algumas vezes observada em RNs PIG (105,108). Concentrações altas dos hormônios contrarreguladores, como a epinefrina, glucagon e cortisol, podem contribuir, embora haja apenas evidências limitadas em favor desta suposição comumente citada (109). Em contraste, a administração de insulina até

mesmo a RNs PIG pré-termo geralmente produz reduções imediatas da concentração de glicose, indicando sensibilidade à insulina no mínimo normal e provavelmente superior à normal (110).

Metabolismo lipídico Os RNs PIG têm concentrações plasmáticas de ácidos graxos mais baixas que os RNs que cresceram normalmente. As glicemias em jejum em RNs PIG correlacionam-se diretamente com as concentrações plasmáticas de ácidos graxos livres e corpos cetônicos. Além disso, os RNs PIG mostram utilização deficiente dos triglicerídios intravenosos. Após a administração intravenosa de emulsão de triglicerídios, os RNs PIG exibem altas concentrações de ácidos graxos livres e triglicerídios, mas a formação de corpos cetônicos está reduzida (111,112). Tais observações indicam que a utilização e oxidação de ácidos graxos livres e triglicerídios estão reduzidas em RNs PIG. A oxidação de ácidos graxos livres é importante porque poupa o uso de glicose pelos tecidos periféricos, enquanto a oxidação hepática de ácidos graxos livres pode contribuir com os equivalentes redutores e a energia necessários para a gliconeogênese hepática. A oferta ou a oxidação deficientes de ácidos graxos pode ser parcialmente responsável pela ocorrência de hipoglicemia em jejum nos RNs PIG.

Metabolismo energético Quando assistidos em um ambiente termoneutro, os RNs PIG demonstram o declínio habitual do quociente respiratório após o nascimento, representando uma mudança para a oxidação de ácidos graxos livres. Durante as primeiras 12 horas após o nascimento, o consumo basal de oxigênio pode ser diminuído em RNs PIG. Observações semelhantes foram registradas in utero em fetos de ovelha espontaneamente PIG, indicando deficiência de substratos potencialmente oxidáveis em ambas as situações. Em favor desta hipótese há o acentuado incremento do consumo de oxigênio que ocorre em RNs PIG bem alimentados (113), semelhante ao aumento da produção de energia após reabilitação nutricional de lactentes com kwashiorkor marasmático. O aumento do consumo de oxigênio após desnutrição fetal ou infantil representa o custo de energia do crescimento. Em parte devido ao aumento da ingestão calórica, e porque a taxa metabólica e o consumo de oxigênio estão mais relacionados com a idade gestacional do que o peso ao nascer, os RNs PIG apresentam taxa de consumo de oxigênio mais alta e maior taxa de dispêndio total de energia (principalmente em virtude de aumento do dispêndio de energia em repouso) do que RNs menos maduros (112,114). Embora alguns estudos do equilíbrio nutricional de RNs PIG pré-termo tenham demonstrado aumento da perda fecal de lipídio e proteína, estudos mais recentes indicam níveis adequados de digestão e retenção percentual de nutrientes metabolizáveis recebidos. Assim, tais RNs podem alcançar taxas normais e às vezes mais rápidas de crescimento em comparação com RNs AIG pré-termo de peso semelhante (115).

Metabolismo de aminoácidos e proteína Os RNs PIG são particularmente deficientes em massa muscular (22). A melhora da nutrição do músculo esquelético e da proteína corporal total é uma prioridade nesses RNs. Contudo, há informações conflitantes de um número limitado de estudos sobre o quão bem os RNs PIG toleram a administração agressiva de aminoácidos e proteína. Os RNs PIG de EBPN e MBPN apresentam taxas mais altas de perda nas fezes de proteína e lipídios (112) com taxas de absorção de 11 a 14% menores. Isto pode ser em parte compensado por taxas de ingestão mais altas, o que normalizaria a ingestão de proteína metabolizável. Ademais, embora a taxa de crescimento de RNs PIG possa ser aumentada por maior ingestão de proteína e calorias não proteicas, as evidências específicas em favor disso provêm basicamente de RNs pré-termo, alguns AIG e outros PIG. Estudos em animais também mostraram desenvolvimento pancreático neonatal e fetal (116) e tamanho intestinal mais limitados na prole PIG (117), o que pode restringir a tolerância à alimentação, digestão de proteína e produção de insulina. De fato, há evidências de que RNs PIG têm mais alfa-aminonitrogênio no soro e na urina, bem como concentrações de ácidos biliares totais no soro, em comparação com RNs AIG, quando administrada maior ingestão de proteína, sugerindo que RNs PIG são mais sensíveis a uma ingestão excessiva de proteína do que RNs AIG (118). Alguns estudos, no entanto, mostraram que as taxas de renovação de aminoácidos são mais altas em RNs PIG de BPN (119), mas outros estudos não encontraram diferenças (120). Os RNs PIG talvez tenham maior eficiência energética na síntese de proteína (120). Assim, os RNs PIG possivelmente toleram uma taxa de proteína mais alta, porém o benefício desse aumento não está claro. Estudos adicionais são urgentemente necessários para determinar o melhor aporte de proteínas para RNs PIG e com RCIU a fim de maximizar a massa magra e o crescimento linear.

Problemas nutricionais e tratamento Em ovelhas fetais com deficiência aguda de glicose, aminoácidos são usados na oxidação e produção de glicose (121). Não está claro se RNs humanos após padrões semelhantes de RCIU e deficiência de nutrientes terão os mesmos esquemas de metabolismo após o nascimento, tampouco se sabe quais tipos e quantidades de nutrientes são ideais para esses RNs a fim de restaurar o metabolismo normal e restabelecer taxas normaisde crescimento o mais rapidamente possível. Uma taxa rápida de oferta de glicose pode acarretar hiperglicemia intensa, especialmente no RN PIG pré-termo com extremo baixo peso (EBP). Se houver deficiência de insulina e IGF-I nesses RNs, também se esperariam taxas anabólicas menores até a restauração das ofertas e concentrações de glicose e aminoácidos e das taxas de produção desses fatores de crescimento. Questões similares se aplicam à tolerância aos lipídios. Tais considerações suscitaram alguma relutância a alimentar o RN PIG de maneira tão agressiva quanto

seu estado nutricional precário indicaria, mas não se realizaram estudos rigorosos em larga escala de diferentes taxas e quantidades de nutrição para esses RNs. Tais estudos são necessários para determinar se os RNs PIG tolerarão suporte nutricional mais agressivo e se isto resultará, com segurança, em melhora da reabilitação nutricional, do crescimento e, talvez, do desfecho neurodesenvolvimental.

Regulação da temperatura Observa-se aumento normal da termogênese sem tremores em RNs PIG porque alguma gordura marrom está disponível (122). O estresse in utero que exaure as reservas de catecolaminas pode contribuir para a incapacidade da gordura marrom de produzir calor. Em comparação com RNs a termo, os PIG têm uma faixa termoneutra estreita. A produção de calor não consegue acompanhar a taxa de perda de calor quando há estresse do frio contínuo. A rápida perda térmica secundária à alta razão cabeça/corpo e área de superfície aumentada observada em todos os RNs é exacerbada no RN PIG assimétrico. O calor também se perde mais rapidamente através de uma fina camada de isolamento de gordura subcutânea (122). Porém, RNs PIG com mais de 30 semanas de idade gestacional podem ter maior maturidade cutânea e menos perda evaporativa de calor do que RNs AIG pré-termo de peso equivalente, indicando que o ambiente termoneutro deve basear-se antes na idade gestacional do que no peso. A produção de calor pode ser prejudicada pela ocorrência concomitante de hipoglicemia e hipoxia, as quais são comuns nesses pacientes. A resposta normal ao frio envolve aumento da atividade muscular e da liberação de catecolaminas (norepinefrina). A depressão do sistema nervoso central pode impedir esta resposta (122). Durante as primeiras horas de vida, o consumo de oxigênio e a produção de calor podem ser menores que o esperado em virtude da baixa disponibilidade de substratos. Menos ácidos graxos estão disponíveis para oxidação. Depois, quando o suporte nutricional é instituído, o RN pode ter um consumo de oxigênio superior ao esperado. As necessidades cerebrais de oxigênio são altas, e no RN PIG o tecido cerebral representa uma grande parcela do peso corporal. A disponibilidade limitada de glicose in utero restringe a taxa metabólica. Após o parto, com a oferta do substrato glicose, o cérebro eleva sua taxa metabólica e consumo de oxigênio. De acordo com o tamanho cerebral, taxas aumentadas de consumo de oxigênio são apropriadas no RN PIG. Portanto, é crucial que o RN PIG seja reanimado e assistido em um ambiente termoneutro. O RN deve ser colocado imediatamente sob um aquecedor radiante, bem seco e protegido das correntes de ar com cobertores aquecidos. Como alternativa, muitos RNs PIG podem ser colocados úmidos em um saco plástico para intestinos, com a cabeça para fora seca e coberta. Colchões químicos também podem ser usados para evitar a perda de calor, mas deve-se tomar cuidado para evitar o superaquecimento. Um gorro preaquecido minora a perda de calor excessiva pela cabeça.

Síndrome de policitemia-hiperviscosidade Os RNs PIG sofrem incidência mais alta de policitemia e hiperviscosidade resultante (123). O aumento do volume de eritrócitos provavelmente está relacionado com hipoxia in utero crônica, a qual promove a eritropoese (124). Mesmo quando não são policitêmicos (hematócrito venoso >60%), os RNs PIG têm hematócrito acima do normal (124). Metade de todos os RNs PIG a termo apresenta hematócrito central acima de 60%, e 17% têm um hematócrito central maior que 65% em contraste com apenas 5% em RNs AIG a termo (123). A viscosidade está diretamente relacionada com o hematócrito, e o aumento da viscosidade interfere na perfusão tecidual normal. A maioria dos RNs policitêmicos permanece assintomática, mas os RNs PIG estão sob risco mais alto de sintomas e consequências clínicas (123). Curiosamente, os RNs PIG do sexo masculino correm risco mais alto. A policitemia contribui para a hipoglicemia e a hipoxia. A viscosidade aumentada prejudica a hemodinâmica neonatal e resulta em adaptação cardiopulmonar e metabólica pós-natal prejudicada. Também há elevação do risco de perda de ECN. Além de corrigir a hipoxia e a hipoglicemia nesses RNs, deve-se considerar uma exsanguinotransfusão parcial para diminuir o hematócrito e minorar as morbidades associadas.

Enterocolite necrosante A etiologia exata da ECN permanece incerta, mas a isquemia do intestino e a suscetibilidade à infecção são geralmente consideradas parte do distúrbio. Com base no aumento da incidência de hipoxia, acidose e hiperviscosidade em casos graves de RCIU, é compreensível como o fluxo de sangue para o intestino dos RNs com RCIU pode ser comprometido. O aumento da suscetibilidade à infecção ocasiona risco adicional. Portanto, não surpreende que RNs com RCIU/PIG apresentem um aumento na incidência de ECN (125), cuja previsão é mais bem realizada não tanto com base no tamanho do RN, mas na ausência de fluxo diastólico final nos estudos de Doppler fetal (126). Em tais casos, geralmente recomenda-se retardar o início do avanço rápido e/ou grandes volumes de alimentação enteral. A alimentação enteral mínima, especialmente com leite materno, pode, no entanto, aumentar o fluxo sanguíneo intestinal, melhorar a integridade GI e a imunidade.

Função imune e risco de doenças infecciosas A função imunológica de RNs PIG pode estar deprimida ao nascimento e persistir assim na segunda infância, como em lactentes maiores com início pós-natal de desnutrição (127). Apesar de os estudos para avaliar o risco de infecção serem limitados, há evidências de que os RNs PIG apresentem maior risco de episódios de infecção e sepse comprovados por cultura no período neonatal (128).

Outros problemas Ao nascimento, os níveis de pré-albumina no sangue do cordão e de minerais ósseos são menores em RNs PIG a termo (129). As reservas de cálcio e ferro podem estar baixas em virtude do hipofluxo sanguíneo placentário crônico e oferta insuficiente de nutrientes. Hipocalcemia significativa pode ocorrer após um nascimento estressante complicado por acidose. Trombocitopenia, neutropenia, prolongamento dos tempos de trombina e parcial de tromboplastina e elevação dos produtos de degradação da fibrina também são problemas entre RNs PIG. A síndrome de morte súbita do lactente pode ser mais comum após a RCIU. As hérnias inguinais também estão presentes de maneira desproporcional entre RNs pré-termo com RCIU.

DESFECHOS E CONSEQUÊNCIAS A LONGO PRAZO DE RECÉM-NASCIDOS PEQUENOS PARA A IDADE GESTACIONAL Hospitalização Como comprometimento fetal devido à RCIU é uma indicação para o parto prematuro, RNs com RCIU têm apresentado internações mais longas secundárias a morbidades relacionadas com a prematuridade e a condição de PIG. Mas mesmo quando nascidos a termo, os RNs PIG são internados mais frequentemente na UTI e têm estadias hospitalares mais longas do que os AIG. Da mesma forma, RNs PIG pré-termo tardios (34 a 36 6/7 semanas de idade gestacional) apresentam tempo de internação mais longo e aumento da morbidade em comparação a RNs AIG pré-termo tardios (130).

Desfechos de crescimento e desenvolvimento (consulte também o Capítulo 56) A maioria dos estudos sobre o crescimento e o desenvolvimento fetais normais e restritos apoia o conceito de que existem janelas de tempo críticas no desenvolvimento humano, durante as quais deve ocorrer crescimento normal de certos tecidos (p.ex., gordura, músculos, ossos) ou órgãos (pâncreas, cérebro). Insultos nesses momentos limitam o crescimento e podem programar alterações persistentes e até mesmo vitalícias no crescimento e desenvolvimento. Em ratos, por exemplo, a subnutrição em um período vulnerável do desenvolvimento cerebral reduz permanentemente o tamanho cerebral, número de células cerebrais, comprimento do axônio, arborização dendrítica e formação sináptica, bem como desenvolvimento comportamental em idade mais avançada, aprendizagem e memória (131). Déficits permanentes podem sobrevir se houver atraso do crescimento durante esses períodos críticos (132). Não surpreendente, portanto, que estudos de desfechos de mais longo prazo tenham relacionado com mais frequência os desfechos de neurodesenvolvimento deficientes naqueles RNs com RCIU/PIG a circunferências cefálicas menores do que as normais (133). Os RNs PIG são um grupo heterogêneo com o potencial de vários desfechos. Alguns são pequenos por causas genéticas ou familiares e, portanto, espera-se que possam alcançar seu potencial de crescimento pleno e tenham neurodesenvolvimento normal. Outros têm erros cromossômicos específicos ou lesões por infecções, que tendem a provocar atraso grave e irrecuperável do crescimento e desenvolvimento. A maioria tem um motivo menos bem definido para seu crescimento in utero anormal. O RN com restrição simétrica do crescimento pode ter poucas chances de crescimento de recuperação pós-natal após o comprometimento global precoce do crescimento. Os desfechos são ainda menos bem definidos para a população de RNs que tiveram crescimento normal na gestação precoce, mas desenvolveram restrição de crescimento a partir da disponibilidade limitada de nutrientes no final da gestação com evidência de crescimento cerebral preservado. Os estudos de RNs com restrição do crescimento são assolados por problemas metodológicos. Muitos dos estudos iniciais incluíam todos os RNs PIG sem uma distinção adequada entre aqueles que nasceram em diferentes idades gestacionais, com evidência de restrição de crescimento fetal medido por velocimetria Doppler ou por medições da trajetória de crescimento fetal, e aqueles com potencial limitado de crescimento genético ou familiar. Também foram incluídos RNs com anormalidades cromossômicas óbvias e evidências de infecção congênita. Apenas a partir de um período relativamente recente, os estudos diferenciaram RNs PIG dos AIG com RCIU para mostrar que a etiologia do tamanho pequeno ao nascimento encerra grande valor para o prognóstico. Até mesmo, estudos recentes deste assunto foram limitados por fatores de confundimento não controlados. A morbidade perinatal, incluindo o grau de prematuridade, o fato de ter nascido no hospital ou em outra instituição (exigindo transporte), presença de formas de onda anormais da artéria umbilical e uma variedade de complicações neonatais, como asfixia, hipoglicemia, policitemia e estresse do frio, exerce impacto no desfecho final. A gestação múltipla e até mesmo a ordem do nascimento podem influenciar o futuro potencial de crescimento. O nível socioeconômico e o ambiente figuram dentre as variáveis mais importantes, porém difíceis de medir, que interferem no crescimento e desenvolvimento de RNs PIG. Há fortes associações entre fatores socioeconômicos e o desenvolvimento cognitivo e rendimento escolar de crianças que sofreram restrição do crescimento (134).

Crescimento físico pós-natal de recém-nascidos pequenos para a idade gestacional Embora as medições do peso, do comprimento (ou estatura) e da circunferência cefálica sejam padronizadas e reproduzíveis, muitos autores dedicaram mais atenção a uma medição sobre as outras ou preocuparam-se mais com uma inter-relação específica das medições, como o índice ponderal. Em geral, os RNs PIG continuam a ser menores e de peso relativamente baixo para a

idade à medida que crescem, até mesmo na adolescência e no início da idade adulta (Figura 23.9). Mais comumente, esses RNs serão adolescentes e adultos de baixa estatura, o que indica déficit permanente do crescimento. Observaram-se diferenças nos padrões de crescimento inicial de RNs PIG. Os RNs normais exibem um período de rápido crescimento durante os primeiros 3 anos de vida. O tamanho adulto correlaciona-se com a curva de crescimento individual após este período. Os RNs PIG moderadamente afetados que sofreram principalmente redução do peso no terceiro trimestre de gestação seguem o mesmo padrão de crescimento neonatal e infantil normal, mas tendem a ter uma velocidade acelerada de crescimento durante o primeiro semestre. Este crescimento de recuperação ocorre principalmente entre o nascimento e 6 meses de idade, e alguns lactentes continuam a ter uma taxa acelerada de crescimento durante o primeiro ano. Alguns desses lactentes alcançarão um percentil de crescimento normal e, depois, taxa de crescimento semelhante à das crianças de crescimento apropriado. A circunferência cefálica acompanha o crescimento em comprimento durante os períodos de crescimento de recuperação e persistente, enquanto o crescimento pós-natal da massa magra e da musculatura permanecem restritos (22,135). Como o tamanho da cabeça correlaciona-se com o tamanho, volume, peso e celularidade do cérebro, o crescimento da cabeça ao nascimento e o grau de crescimento de recuperação subsequente indicam o prognóstico do futuro neurodesenvolvimento. Acredita-se que o crescimento deficiente da cabeça fetal, reconhecido por microcefalia relativa ao nascimento, seja a termo ou pré-termo, seja um indicador de mau prognóstico, porque reflete a intensidade e a duração do atraso do crescimento. A ausência de preservação da cabeça e uma circunferência occipitofrontal pequena estão associados a desfechos neurológico e psicológico reservado (136). O tamanho da cabeça, se o crescimento de recuperação não tiver ocorrido até 8 meses de idade, prediz escores mais baixos do teste de inteligência aos 3 anos de idade (137). Esta correlação parece independer dos riscos ambientais ou outros.

Figura 23.9 Distribuição da estatura aos 17 anos de idade em 30 rapazes (A) e 34 moças (B) nascidos PIG (barras cheias) e seus pares nascidos em idade gestacional apropriada (barras pontilhadas). Em Paz I, Seidman DS, Danon YL et al. Are children born SGA at increased risk of short stature? AM J Dis Child 1993;147:337, com permissão.

Desfecho neurodesenvolvimental pós-natal em recém-nascidos a termo pequenos para a idade gestacional Os distúrbios neurológicos e outras morbidades são mais comuns em RNs PIG como um grupo (138). Por exemplo, em um estudo de uma grande população de lactentes nascidos com mais de 35 semanas de idade gestacional, a restrição de crescimento fetal teve uma contribuição significativa para o aumento do risco de paralisia cerebral e morte neonatal (139). Contudo, em RNs a termo leve a moderadamente PIG que têm crescimento cerebral normal, sem lesão hipóxico-isquêmica e bom suporte ambiental, a RCIU exerce pouco impacto no comportamento ou na capacidade mental na adolescência ou idade adulta (132,136). Embora a ausência de déficit neurológico flagrante no RN PIG a termo seja tranquilizadora, as evidências de disfunção cerebral leve nessas crianças continuam a preocupar. Muitos estudos revelaram sinais de lesão cerebral leve, incluindo hiperatividade, baixa capacidade de atenção, problemas do aprendizado, coordenação motora fina precária e hiper-reflexia. O eletroencefalograma (EEG) mostra número aumentado de anormalidades difusas (140). Uma grande fração dos RNs a termo PIG apresentam problemas da fala, incluindo início tardio da fala, vocabulário imaturo com articulação infantil persistente e habilidades receptivas e expressivas insuficientes para a idade. Em contrapartida, apenas 1,5% da população geral e cerca de 5% dos seus irmãos tinham dificuldades da fala. Atrasos no desenvolvimento da linguagem nessa população têm sido mais correlacionados a um crescimento cefálico relativo mais lento (141). Na adolescência, observaram-se tendências a escores de testes inferiores, especialmente em matemática, e maior incidência de déficits do aprendizado (142).

Desfecho neurodesenvolvimental pós-natal em recém-nascidos pré-termo pequenos para a idade gestacional O prognóstico de RNs pré-termo PIG está menos claro e é facilmente confundido por outros problemas do nascimento pré-termo. Em geral, a restrição do crescimento para a idade gestacional está associada a mais déficit cognitivo em RNs pré-termo

(143,144). Há evidências crescentes mostrando que os RNs que sofrem duplo agravo, ou seja, nascimento prematuro e restrição do crescimento, correm maior risco de déficit neurodesenvolvimental (95,98). Uma lesão cerebral difusa devida a hipoxia e hipofluxo sanguíneo intrauterino, especialmente para o cérebro, provavelmente responde pelas diferenças na expressão da lesão cerebral encontrada em RNs AIG e PIG (145). A necessidade de avaliação especial é mais alta e evidencia-se em uma idade menor nos RNs pré-termo PIG quando eles chegam à idade escolar (145).

Distúrbios do adulto resultantes de restrição do crescimento intrauterino Evidências epidemiológicas recentes indicam que obesidade, resistência à insulina, diabetes melito do tipo 2 e doenças cardiovasculares são mais comuns em adultos que foram menores que o normal ao nascimento e muito provavelmente PIG em decorrência de RCIU, sobretudo aqueles que apresentaram razão peso placentário/peso fetal alta (2,146). Diversos estudos em animais apoiam este conceito, incluindo maior incidência de obesidade, intolerância à glicose, anormalidades dos lipídios plasmáticos e hipertensão na prole cujas mães receberam dieta hipoproteica durante a gravidez. Esses estudos sugerem que certas patologias na idade adulta podem ser consequências inevitáveis de condições impostas pelo ambiente, como subnutrição fetal grave e prolongada, as quais acarretam restrição do crescimento fetal para garantir a sobrevida do feto. Tais condições podem representar exemplos de “programação”, na qual um insulto, quando aplicado em um estágio crítico ou sensível do desenvolvimento, pode exercer efeito duradouro, até mesmo vitalício, na estrutura ou função do organismo (2). Por conseguinte, a RCIU é cada vez mais vista como um processo fisiológico adaptativo, embora possa produzir consequências fetais, neonatais e potencialmente adultas adversas (Quadro 23.8). Os mecanismos responsáveis por essa morbidade na vida subsequente em adultos que sofreram restrição in utero ainda não foram estabelecidos. Há evidências em animais de diminuição do crescimento e desenvolvimento pancreáticos (116), que poderiam apresentar-se na vida posterior como disfunção pancreática, quando o adulto começa e depois continua a ingerir uma dieta rica em carboidratos simples e lipídios. A resistência periférica à insulina pode surgir de maneira semelhante, possivelmente devido a reduções persistentes da massa muscular após insuficiência placentária crônica (147). Os dados epidemiológicos humanos indicam que adultos que tinham RCIU correm um risco aumentado de desenvolver produção hepática de glicose incontrolável (148), com resistência à insulina hepática originária durante a vida fetal (63). Os distúrbios cardiovasculares e hipertensão arterial na idade adulta podem advir de alteração do desenvolvimento suprarrenal em resposta a RCIU (149). QUADRO 23.8 Distúrbios fetais, neonatais/infantis e adultos que poderiam resultar de programação fetal em consequência da subnutrição fetal em diferentes estágios da gestação. Trimestre de gestação

   

Primeiro

Consequências Trajetória de baixo crescimento

Segundo

Terceiro

Relação fetoplacentária perturbada

Crescimento cerebral preservado, mas não do corpo

Adaptação

Infrarregulação do crescimento fetal

Resistência à insulina

fetal

Resistência/de ciência de fator(es) de crescimento

Antropometria Simétrica

Mista

Assimétrica

Crescimento

Crescimento infantil reduzido

Crescimento infantil reduzido

Crescimento de recuperação possível

HA aumentada

HA aumentada, diabetes melito do tipo 2

HA aumentada, diabetes melito do tipo 2,

infantil Idade adulta

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INTRODUÇÃO A incidência de gêmeos, trigêmeos e gestações múltiplas de ordem mais alta atualmente perfaz cerca de 3% de todas as gestações nos EUA. Os produtos das gestações múltiplas constituem um número desproporcional das internações em UTIs neonatais e sofrem maior morbidade do que os recém-nascidos (RNs) únicos. Em 2002, 16% de todos os partos prematuros nos EUA advieram de gestações múltiplas (1). Além da prematuridade, os produtos de gestações múltiplas são suscetíveis a problemas singulares, que aumentam à medida que os números de fetos aumentam. Uma revisão dos principais problemas ajuda o médico a prever as necessidades clínicas e preparar os pais para o que eles enfrentarão. A maioria das questões discutidas aqui aplica-se a todas as gestações múltiplas.

EPIDEMIOLOGIA A incidência de gestações múltiplas nos EUA aumentou substancialmente nas últimas três décadas em consequência do deslocamento na distribuição etária materna para idades mais altas, bem como do uso mais frequente de terapia de aumento da fertilidade. A taxa de nascimentos de gêmeos e de múltiplos de maior ordem aumentou, respectivamente, para 31,1 e 1,84 por 1.000 nascidos vivos em 2002 (1). A taxa real de concepções gemelares é bem mais alta porque a perda fetal precoce com desaparecimento de um gêmeo é bem mais comum do que se reconhece clinicamente (2). Em 1.000 gestações estudadas desde o início com ultrassonografia, Landy et al. (2) encontraram uma taxa de concepção gemelar de 3,29%, com redução subsequente para feto único em 21,2% das últimas gestações. A incidência de nascimentos múltiplos mais altos concebidos naturalmente é descrita matematicamente pela lei de HellinZeleny, a qual afirma que se os gêmeos ocorrem na frequência de 1/N, os trigêmeos ocorrem na frequência de (1/N)2, os quadrigêmeos em (1/N)3 etc. Como a maioria dos estudos epidemiológicos exclui os dados de gêmeos quando não há nascidos vivos, eles subestimam intensamente a incidência de gestações múltiplas. Os gêmeos monozigóticos naturais, conforme relatado, ocorrem na taxa razoavelmente constante de 3,5 a 4 por 1.000 nascidos vivos, com variação limitada entre as populações, mas provavelmente é subestimado devido à perdas precoces. A ocorrência de monozigosidade não é afetada por ambiente, raça, características físicas ou fertilidade. O risco de gêmeos monozigóticos na concepção assistida é duas a quatro vezes maior do que em concepções naturais. As tecnologias reprodutivas relativamente novas de manipulação da zona, de injeção intracitoplasmática de espermatozoides e de transferência de blastocisto aumentam o sucesso da tecnologia de reprodução artificial, mas também estão associadas à elevação acentuada da gravidez gemelar monoamniótica. A zona pode atuar contendo a massa celular em divisão, assim sua ruptura pode facilitar o aparecimento de gêmeos monozigóticos (3). Em contraste, as taxas de gêmeos dizigóticos variam sobremodo entre as populações, de 5 a 6 por 1.000 nascidos vivos no Japão a 40 por 1.000 na Nigéria. Outros fatores que influenciam a incidência de gêmeos dizigóticos incluem uma tendência familiar de transmissão materna, raça, nutrição, paridade, idade materna avançada, frequência de coitos e sazonalidade. Os gêmeos são encontrados com maior frequência em populações negras e com menor frequência em asiáticos. Uma preocupação durante a atual obesidade epidêmica é o fato de as mulheres mais altas e mais pesadas conceberem gêmeos em uma taxa 25 a 30% mais alta que mulheres baixas e subnutridas (3,4). A paridade é um fator de risco independente, e as mulheres multíparas têm maior probabilidade de ter múltiplas gestações. A idade materna avançada predispõe a gêmeos dizigóticos, com incidência máxima aos 37 anos de idade. A frequência de coitos tem um efeito positivo, com alta taxa de concepções gemelares nos primeiros 3 meses de casamento. Outro fator é o efeito das estações climáticas. No Hemisfério Norte, a maioria dos gêmeos dizigóticos nasce no outono, refletindo mais ovulações múltiplas durante os meses de inverno e primavera. A sazonalidade dos nascimentos múltiplos não coincide com os meses de maior frequência de nascimentos únicos (5). Altos níveis circulantes dos hormônios foliculoestimulante (FSH) e luteinizante (LH) levam à liberação de mais de um óvulo por ciclo menstrual, tornando as concepções multizigóticas mais prováveis. Os estimulantes da concepção como citrato de clomifeno (Clomid®, Serophene®), que atuam estimulando a secreção endógena de gonadotropinas, elevam a incidência de gestações múltiplas em 6,8 a 17%; as gonadotropinas exógenas como as menotropinas (FSH e LH; Pergonal®) ou a gonadotropina coriônica humana (APL®, Follutein®, Pregnyl®, Profasi® HP) podem aumentar a incidência em até 18 a 53,5% (6). As mulheres da tribo Iorubá nigeriana, que possuem níveis de FSH e LH naturalmente elevados, apresentam uma taxa notavelmente alta de gestações gemelares dizigóticas espontâneas (1 em 20) (7). Martin et al. (8) examinaram outra população e concluíram que as mulheres com gêmeos dizigóticos têm níveis mais altos de FSH e estradiol do que as mulheres com fetos

únicos. Um fenômeno provavelmente secundário ao aumento da liberação hipofisária de gonadotropinas é a incidência duas vezes mais alta de concepções gemelares nos 2 primeiros meses após a cessação dos contraceptivos orais (9). Altos níveis de FSH e LH provavelmente respondem pela variação sazonal de partos gemelares observada em muitos países (10).

IMPACTO DA TECNOLOGIA REPRODUTIVA O uso crescente de substâncias indutoras da ovulação e da tecnologia reprodutiva assistida (TRA) (fertilização in vitro [FIV]), injeção intracitoplasmática de espermatozoides, transferência de blastocisto e transferência intrafalopiana de zigotos contribuiu para o aumento de 65% dos nascimentos múltiplos nas últimas quatro décadas. Em 2011, 36% de nascimentos gemelares e 77% de trigemelares e nascimentos de ordem mais alta resultaram da concepção assistida por tratamentos de fertilidade. A incidência observada de nascimentos gemelares aumentou em um fator de 1,9 de 1971 a 2009. A incidência de trigêmeos e nascimentos de ordem mais alta aumentou em um fator de 6,7 de 1971 a 1998 e depois diminuiu em 29% de 1998 a 2011. Essa diminuição coincidiu com uma redução de 70% na transferência de 3 ou mais embriões durante a FIV e com uma redução de 33% na proporção de nascimentos trigêmeos e de ordem superior atribuíveis a FIV (11). Estima-se que o número de tratamentos da fertilidade sem TRA (indução da ovulação e inseminação intrauterina) seja comparável ao de procedimentos de TRA e associado a frequência ainda maior de trigêmeos e gestações múltiplas de ordem mais alta. Em 2000, apenas 18% dos trigêmeos foram concebidos naturalmente, com 40% secundários a TRA e um percentual estimado de 40% de indução da ovulação (3,11). Após o ajuste para idade materna, a taxa nacional de nascimentos gemelares aumentou em um fator de 1,6 de 1971 a 2009, e a taxa nacional de nascimentos trigemelares e de ordem mais alta aumentou em um fator de 4,8 de 1971 a 1998, o ano em que a taxa mais elevada foi observada (3). Além do aumento esperado nos gêmeos dizigóticos após a reprodução assistida, gêmeos monozigóticos com sua incidência mais alta de complicações também são mais frequentes nas gestações múltiplas após reprodução assistida, com incidência de 3,2%, oito vezes mais do que nas gestações concebidas espontaneamente (3). Os nascimentos múltiplos resultantes de TRA são os principais fatores responsáveis pelo aumento dos partos prematuros para 12,1% até 29% em 1981. O uso da TRA é responsável por 3,5% dos RNs com baixo peso e 4,3% dos RNs de muito baixo peso (MBP) nos EUA em decorrência do aumento absoluto de gestações múltiplas e também devido às taxas mais altas de RNs de baixo peso em fetos únicos concebidos com essa tecnologia (12). O número de embriões transferidos durante procedimentos de TRA está diretamente relacionado com o risco de gestações múltiplas. A taxa de gestações múltiplas aumenta de 33,9% com a transferência de dois embriões para 41,4%, 43,2% e 46,5% com a transferência de três, quatro ou cinco ou mais embriões, respectivamente. A taxa de trigêmeos aumenta de 0,8% com a transferência de dois embriões para 7,4%, 8,4% e 10,7% com a transferência de três, quatro ou cinco ou mais embriões (13). Cada ciclo de TRA é dispendioso e muitas vezes não é coberto pelo seguro-saúde. Na tentativa de aumentar o sucesso da gravidez, incentivou-se a transferência de múltiplos embriões durante cada procedimento, especialmente em mulheres mais velhas. Como o aumento do número de embriões transferidos com a TRA eleva o risco de gestações múltiplas e, portanto, o risco de complicações, a taxa de nascidos vivos nem sempre aumenta. Para mulheres abaixo de 35 anos de idade, a taxa de nascidos vivos para cada embrião transferido é mais alta quando apenas dois embriões são transferidos (42%) do que quando três (39,7%), quatro (35,4%) ou cinco ou mais (33%) embriões são transferidos (13-15). O aumento das gestações múltiplas devidas a procedimentos de fertilidade com e sem TRA está associado a gastos significativos em virtude da maior necessidade de vigilância e intervenção perinatais, maior utilização da terapia intensiva neonatal e custos a longo prazo de deficiências crônicas como paralisia cerebral. Para reduzir os custos da assistência de saúde, vários países europeus aprovaram normas ou diretrizes que tratam do número de embriões transferidos permitidos durante procedimentos de TRA (16) ou concordaram em custear os ciclos de TRA se for transferido um número reduzido de embriões. Nos EUA, a taxa progressivamente crescente de nascimentos múltiplos de ordem mais alta finalmente caiu 9% de 193,5 por 100.000 nascidos vivos em 1998 para 180,5 em 2000 (1), possivelmente indicando moderação no número de embriões transferidos durante procedimentos de TRA. Nos EUA, existe um debate ativo sobre a efetividade de normas para reduzir o número de gestações múltiplas após procedimentos de TRA e melhorar o desfecho com menor custo (15,17).

ZIGOSIDADE A zigosidade é determinada pelo número de óvulos fertilizados. As gestações de ordem mais alta podem ser monozigóticas, dizigóticas, ou multizigóticas. Em 1955, Corner (18) propôs que os gêmeos monozigóticos se desenvolveriam por divisão do concepto em qualquer momento entre o 2o dia após a concepção e o 15o ao 17o dia. O momento da divisão determina se os gêmeos monozigóticos são dicoriônicos, monocoriônicos, ou unidos. As gestações dizigóticas ou multizigóticas ocorrem quando mais de um óvulo foi fertilizado no mesmo coito ou até mesmo em momentos distintos ou com parceiros diferentes. Ao nascimento, pode-se determinar a zigosidade por diferenças sexuais ou por exame direto da placenta. Outras técnicas incluem a tipagem sanguínea, os dermatóglifos e o bandeamento cromossômico (19,20). A técnica mais precisa são os polimorfismos do comprimento de fragmentos de restrição do DNA (21). Como os gêmeos monozigóticos correm risco significativamente mais alto de morbidade e mortalidade nos períodos pré e pós-natal, a definição da zigosidade de todas as

gestações múltiplas é importante clinicamente. Estão sendo envidados esforços para definir a zigosidade no período pré-natal através da ultrassonografia ou técnicas de identificação genética.

PLACENTAÇÃO A placenta de uma gestação gemelar pode ser monocoriônica ou dicoriônica; no último caso, pode ser fundida ou separada, tornando quatro tipos de placentação possíveis: 1. Diamniótica, dicoriônica separada 2. Diamniótica, dicoriônica fundida 3. Diamniótica, monocoriônica 4. Monoamniótica, monocoriônica. Todos os gêmeos dizigóticos têm uma placenta diamniótica, dicoriônica; todos os gêmeos monocoriônicos são monozigóticos. A zigosidade deve ser determinada no caso de gêmeos do mesmo sexo se a placenta não for monocoriônica, porque eles podem ser mono ou dizigóticos. A fusão da placenta não distingue a zigosidade. O Quadro 24.1 cita a determinação da zigosidade com base no exame da placenta. Benirschke (23) descreveu um método para determinar a corionicidade de uma placenta fundida com base no exame das membranas divisoras. O âmnio não contém vasos sanguíneos e é mais transparente que o córion, que contém vasos fetais e remanescentes do tecido viloso. Na placenta monocoriônica, o septo compõe-se de um âmnio delgado e translúcido que pode ser facilmente separado e levantado da lâmina coriônica. O septo da placenta dicoriônica é mais espesso e mais opaco. Não se separa tão facilmente da lâmina coriônica. A ultrassonografia das membranas divisoras no início da gestação é útil em alguns casos para determinar a corionicidade, mas nem sempre é tecnicamente exequível (24). O exame da placenta e das membranas deve ser sempre realizado no parto, visto que a avaliação de ultrassom pode estar errada (Figura 18.3 e Figura 24.1). Uma placenta monocoriônica monoamniótica forma-se por divisão do disco embrionário no 7o ao 13o dias, o que ocorre após diferenciação do âmnio. Apenas 1 a 2% dos gêmeos monozigóticos são monoamnióticos; a taxa de mortalidade fetal é de até 50%, principalmente devido a torção, acotovelamento, ou emaranhamento dos cordões umbilicais (27). Os gêmeos unidos com sua placenta necessariamente monoamniótica resultam da divisão tardia e incompleta do disco embrionário no 13o ao 15o dia de gestação. A placenta monocoriônica diamniótica com uma membrana divisora composta de duas camadas de âmnio sem córion interposto forma-se por volta de 5 dias de gestação. As placentas dicoriônicas diamnióticas formam-se mais cedo, nos primeiros 3 dias após a concepção.

COMPLICAÇÕES ANTEPARTO Muitas complicações da gravidez são mais frequentes nas gestações múltiplas. O trabalho de parto prematuro é a complicação mais comum, ocorrendo em 20 a 50% das gestações múltiplas, mais provavelmente devido a hiperdistensão uterina. A hipertensão arterial induzida pela gestação, placenta prévia, hemorragia pré-natal e intraparto, hiperêmese gravídica e ruptura prematura das membranas ocorrem em taxas mais altas (28,29). O poli-hidrâmnio, uma complicação quase esperada das gestações múltiplas, é transitório quando não existem outras complicações. Se persistente, o poli-hidrâmnio sugere distúrbios fetais, como a síndrome de transfusão fetofetal (STFF), ou anomalias congênitas (28,29). QUADRO 24.1 Determinação da zigosidade. Achado clínico

Porcentagem do total de

Zigosidade

partos Sexos diferentes

35

Dizigóticos

Placenta monocoriônica

20

Monozigóticos

Mesmo sexo e placenta dicoriônica

45

8% de monozigóticos e 37% de dizigóticosa

a

Pode-se realizar diferenciação adicional por genotipagem.

De Cameron AH. The Birmingham twin survey. Proc R Soc Med 1968;61:229-234, com permissão. Ref. (22)

Figura 24.1 Inserções marginais e velamentosas. Esta é uma placenta monocoriônica diamniótica em que o gêmeo à esquerda (gêmeo B) apresenta uma inserção velamentosa em uma placenta de dois lobos. O gêmeo A apresenta uma inserção marginal. Uma ultrassonografia pré-natal foi interpretada erroneamente como dicoriônica devido às placentas aparentemente separadas. A ocorrência de inserções marginal e velamentosa aumenta com o número crescente de fetos (25). O risco de transfusão fetofetal é mais do que três vezes maior quando uma placenta monocoriônica apresenta uma inserção velamentosa (26). Em Fletcher MA. Physical diagnosis in neonatology. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers, 1998 (Figura 9, p.78). (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

TRATAMENTO PRÉ-NATAL As recomendações sobre a assistência de gestações múltiplas são controversas. O único aspecto incontestável da assistência é o benefício do diagnóstico precoce, o que facilita o encaminhamento a um centro apropriado para fetos de alto risco. A assistência pré-natal compreende os seguintes componentes: • •

Diagnóstico precoce Intervenção nutricional

• •

Cerclagem cervical Tocólise profilática

• •

Estimulação com esteroides da maturidade pulmonar fetal Amniocentese terapêutica

• •

Redução multifetal Repouso no leito.

Costuma-se recomendar o repouso no leito desde antes de 28 semanas para reduzir a mortalidade perinatal (30). O National Institutes of Health (NIH) Collaborative Study mostrou ausência de efeito significativo da terapia pré-natal com betametasona na indução da maturidade pulmonar fetal em gêmeos, mas é importante salientar que o estudo recrutou um número relativamente pequeno de gêmeos (31). A Declaração de Consenso do NIH em 1994 sobre o uso pré-natal de corticosteroides recomenda a betametasona a todos os fetos entre 24 e 34 semanas de idade gestacional, incluindo gestações múltiplas (32). Existem diversos métodos para limitar as complicações observadas em gestações múltiplas de ordem mais alta. O primeiro é limitar o número de embriões transferidos durante a FIV a um ou a dois. Isto reduz as complicações pré e pós-natais na mãe e nos bebês, mas pode reduzir as taxas de bebês levados para o lar (14,15). Uma alternativa é a redução multifetal. A redução, mais frequentemente para gêmeos, geralmente é realizada com 9 a 12 semanas de idade gestacional por via transvaginal ou transabdominal (33). A redução de quadrigêmeos para gêmeos melhora o desfecho geral, porém os estudos sobre o efeito da redução de trigêmeos para gêmeos obtiveram resultados conflitantes (33). Em uma recente revisão de trigêmeos tricoriônicos, houve aumento da taxa de aborto (8,1% versus 4,4%) e diminuição da taxa de parto prematuro precoce (10,5% versus 26,7%) para gestações com redução embrionária em comparação com aquelas em abordagem expectante. A razão das reduções feita para prevenção de um parto prematuro precoce foi de 7:1 (34). Os RNs que são produtos de gestações gemelares reduzidas apresentam incidência mais alta de crescimento fetal deficiente e idade gestacional menor ao nascimento em comparação com gêmeos não reduzidos (12). A interrupção seletiva é realizada durante o segundo trimestre nas gestações em que um gêmeo é discordante para uma doença genética ou anomalia grave (35).

PARTO E NASCIMENTO

A duração total do trabalho de parto em uma gestação gemelar é semelhante a uma gestação única, com algumas diferenças entre as durações de cada etapa, como uma fase latente inferior durante o trabalho de parto, uma fase ativa e uma segunda etapa mais longas, possivelmente devido ao trabalho de parto disfuncional em um útero superdistendido. Há muitas complicações em potencial associadas ao parto de gestações múltiplas, como má apresentação, prolapso de cordão, emaranhamento de cordões, vasos prévios, gêmeos engatados e sofrimento fetal. Os gêmeos engatados ocorrem mais frequentemente quando os queixos se engatam, impedindo a expulsão ou extração do primeiro gêmeo. Engatamento ocorre na taxa de 1 por 817 gestações gemelares, e hipertonia uterina, gêmeos monoamnióticos, morte fetal e redução do líquido amniótico são fatores contributivos (36). O melhor método de parto depende do número de fetos, da apresentação do primeiro feto e da idade gestacional. O Quadro 24.2 detalha as frequências de cada variação de apresentação. Se ambos os gêmeos estiverem em apresentação cefálica, não há evidências de que o parto cesáreo melhore o desfecho (36). Nas gestações gemelares em apresentação cefálica-não cefálica com mais de 32 semanas, recomenda-se o parto vaginal (36). O parto do segundo gêmeo não cefálico pode ser por extração pélvica total ou versão cefálica externa sob orientação de ultrassom e a anestesia peridural se o peso estimado for superior a 1.500 g, embora o desfecho seja melhor com parto pélvico do segundo gêmeo, em vez da versão manual (36). Se o primeiro gêmeo estiver em apresentação não cefálica, o parto geralmente é por via cesárea (36). A modalidade de parto da gestação múltipla de prematuro depende de muitos fatores, apenas um dos quais é a apresentação fetal. Se os gêmeos prematuros estiverem em apresentação cefálica-cefálica sem outras complicações, tenta-se o parto vaginal, enquanto recomenda-se a cesariana para todas as outras combinações de apresentação se a idade gestacional for inferior a 34 semanas (36). Quando essas recomendações são seguidas, não há efeito do tipo de parto ou da ordem de nascimento sobre a incidência de hemorragia intracraniana em gêmeos de muito baixo peso ao nascer (37,38). Mostrou-se que os gêmeos de extremo baixo peso ao nascer (< 1.000 gramas) se beneficiam do parto cesáreo, independentemente de sua posição, com redução da mortalidade pós-natal (39). QUADRO 24.2 Apresentação de gêmeos. Parto (G1–G2)a

Porcentagem do total de partos

Cefálica-cefálica

42,5

Cefálica-não cefálica

38,4

Não cefálica

19,1

a

G1, primeiro gêmeo a nascer; G2, segundo gêmeo a nascer.

De Young BK, Suidan J, Antoine C et al. Differences in twins: the importance of birth order. Am J Obstet Gynecol 1985;151:915-921, com permissão. Ref. (63) Relatou-se o parto de gestações múltiplas com intervalo prolongado (40,41). A assistência envolve tipicamente a instalação de cerclagem cervical, tocólise e antibioticoterapia após o nascimento do primeiro feto para adiar o nascimento dos demais fetos, desde que não haja sofrimento fetal. O período de extensão da gravidez é altamente variável, com uma série alcançando prolongamento médio de 49 dias (41). O adiamento do parto permite a maturação fetal através da administração pré-natal de esteroides ou do aumento da idade gestacional.

MORTALIDADE As gestações múltiplas respondem por 10 a 12% das mortes perinatais (1). As frequências mais altas de prematuridade, préeclâmpsia, poli-hidrâmnio, placenta prévia, descolamento abrupto da placenta e prolapso de cordão contribuem para o aumento da mortalidade. A frequência de morte fetal única nas gestações múltiplas é relatada em 0,5 a 6,8%, porém a ultrassonografia precoce sugere uma taxa bem mais alta de perda precoce e estima-se que, para todo par de gêmeos nascidos vivos, existem pelo menos seis RNs únicos que são os únicos sobreviventes das concepções gemelares, com a maioria das perdas antes de 8 semanas de idade gestacional (2,42). As causas de morte anteparto incluem acidentes do cordão, anastomoses vasculares com desvios maciços do volume sanguíneo e inserção velamentosa do cordão umbilical. A inserção velamentosa, que torna o cordão mais vulnerável a traumatismo por torção e compressão, é seis a nove vezes mais comum na gestação gemelar e aumenta os riscos de sofrimento fetal e de vasos prévios com hemorragia fetal. A maioria das mortes intrauterinas em gêmeos está associada a placentação monocoriônica (43). Após a morte de um gêmeo fetal, o feto sobrevivente está sob risco aumentado de sofrimento, apresentação anormal, ou distocia, e a mãe corre risco de toxemia, corioamnionite, ou coagulação intravascular disseminada. Nos gêmeos dicoriônicos, se a causa da morte for exclusiva daquele feto, as complicações do gêmeo sobrevivente são raras, exceto por parto prematuro espontâneo. Quando um gêmeo morre após pelo menos 15 semanas nas gestações diamnióticas, surge um feto papiráceo. O feto

perde todo o conteúdo de água, torna-se comprimido e, devido ao oligoidrâmnio, pode ser erroneamente identificado na ultrassonografia como gêmeo contido (ver a seguir). Um gêmeo retido pode ser grande o bastante para prejudicar o parto mecanicamente, exigindo parto cesáreo (43). Se o gêmeo morre antes de 15 semanas de idade gestacional, ele é reabsorvido; esse fenômeno é conhecido como o gêmeo evanescente (44). A síndrome de transfusão fetal pode estar relacionada com muitas das mortes anteparto que complicam as gestações gemelares (42). Para gêmeos monocoriônicos, se as conexões vasculares estiverem presentes, o gêmeo sobrevivente corre risco de complicações relacionadas à transfusão sanguínea interfetal (43), o que pode contribuir para o desenvolvimento de paralisia cerebral e outras anomalias congênitas (45). Após a morte de um gêmeo, o descolamento abrupto parcial da placenta, que se separa mais durante o parto, pode causar asfixia ou morte do outro gêmeo. A mortalidade fetal de gêmeos com idade gestacional igual ou maior que 20 semanas declinou de 31,2 para 20,7 mortes fetais por 1.000 nascidos vivos gêmeos entre 1981 e 1997 (46,47). Este avanço está associado a aumento da taxa de nascimento prematuro e redução das complicações da placenta, cordão umbilical e membranas, hipoxia intrauterina e asfixia perinatal, sugerindo assistência pré-natal intensificada e intervenções obstétricas mais precoces. Helmerhorst revisou estudos controlados de nascimentos gemelares de 1985 a 2002 e encontrou um desfecho semelhante em termos de peso de nascimento, idade gestacional, terapia intensiva neonatal e taxa de mortalidade para concepções assistidas em comparação com aqueles naturalmente concebidos (48). A taxa de mortalidade nas gestações múltiplas com mais de dois fetos é maior do que nas gestações gemelares em virtude do menor tamanho fetal e do comprometimento da placenta ou do cordão umbilical pela competição por espaço (49). A taxa de mortalidade perinatal das gestações trigemelares foi relatada em 7 a 23% e está fortemente relacionada com a idade gestacional ao parto (50). A despeito do aumento recente das taxas de parto prematuro de gêmeos, a taxa de mortalidade infantil de gêmeos melhorou nos EUA e Canadá (46,47), com redução de 54 por 1.000 nascidos vivos em 1983 a 1984 para 30 por 1.000 nascidos vivos em 1996 (46), em comparação com uma taxa de mortalidade infantil geral de 6,9 por 1.000 nascidos vivos em 2000 (1).

SÍNDROME DE TRANSFUSÃO FETOFETAL A transfusão sanguínea interfetal ocorre quase exclusivamente nos gêmeos monocoriônicos com circulações compartilhadas através de anastomoses vasculares, que estão presentes na maioria das placentas monocoriônicas (27). Apenas 5 a 18% dessas comunicações são relatadas como sendo desequilibradas o suficiente para produzir STFF, mas a taxa real seria mais alta se todos os casos de morte fetal precoce de um gêmeo fossem identificados. Mostrou-se que as placentas de gestações gemelares complicadas por STFF possuem significativamente menos anastomoses vasculares, as quais exibem localização mais comumente profunda do que superficial, em comparação com placentas monocoriônicas em gestações não complicadas por STFF. As anastomoses vasculares e STFF são raras nas placentas dicoriônicas fundidas de gêmeos dizigóticos ou monozigóticos (27). Descreveram-se formas aguda e crônica de STFF (27,29). O início dos sintomas depende do tipo de vasos que estão em comunicação, com uma anastomose arteriovenosa desequilibrada e shunt unidirecional gerando sintomas mais precoces e profundos. Se as anastomoses forem equilibradas (i.e., artéria para artéria, veia para veia), o início e a intensidade dos sintomas dependem de alterações nas pressões de perfusão, que podem ser temporárias e variar ao longo da gestação ou tornar-se problemáticas apenas após a morte de um gêmeo ou no parto. A STFF unidirecional crônica manifesta-se em qualquer época após 16 semanas e pode ocorrer quando uma anastomose arteriovenosa une um sistema de alta pressão com um sistema de baixa pressão. O gêmeo doador apresenta progressivamente anemia, hipovolemia, retardo do crescimento e oligoidrâmnio, e está sob risco de hipoxia tecidual e acidose pela hipoperfusão (29). O gêmeo receptor torna-se policitêmico e hipervolêmico, e sobrevém poli-hidrâmnio devido ao aumento da produção de urina para aliviar a sobrecarga de volume circulatória. Relataram-se disparidades no peso do coração e outras vísceras e no tamanho dos glomérulos e arteríolas pulmonares e sistêmicas. Ambos os gêmeos estão sob risco de isquemia, tromboembolia, coagulação intravascular disseminada e morte. No gêmeo doador, há hipotensão e hipoperfusão tecidual; no receptor, a perfusão tecidual também é precária em razão de hiperviscosidade e policitemia. Embora a transfusão final seja na direção do receptor, trombos podem transfundir-se livremente nas duas direções através das anastomoses vasculares, resultando em infartos ou morte de qualquer um dos gêmeos. As manifestações das taxas de STFF variam em intensidade desde diferenças leves no hematócrito sanguíneo até os extremos de anemia e policitemia afetando o par. Nos casos mais graves, o gêmeo doador com retardo do crescimento pode morrer de hipoxia crônica; o receptor manifesta insuficiência cardíaca congestiva e hidropisia e pode morrer. Ruptura prematura das membranas, trabalho de parto prematuro e nascimento de prematuros e comprometidos são as sequelas habituais. A taxa de mortalidade perinatal é de até 65%. O prognóstico é melhor se os sintomas, o diagnóstico e o parto ocorrerem em idade gestacional maior ou se não houver hidropisia (29). Em casos raros, após a morte de um gêmeo por STFF, o poli-hidrâmnio desaparece e um sobrevivente sadio nasce posteriormente. Contudo, o sobrevivente pode perder volumes de sangue significativos para o gêmeo morto. Outra morbidade provavelmente resulta da liberação de material trombogênico pelos tecidos fetais em degeneração, resultando em coagulação

intravascular disseminada, múltiplos infartos e necrose tecidual no gêmeo vivo. Defeitos graves, como porencefalia, encefalomalacia multicística, necrose cortical renal, infartos esplênicos, aplasia cutânea, atresia do intestino delgado, atresia colônica e apendicular com rim em ferradura, microssomia hemifacial e membro necrótico, foram observados no sobrevivente de gêmeos monocoriônicos após uma morte fetal (45). Não se relatou aumento da incidência desses defeitos em gêmeos dicoriônicos sobreviventes após a morte de um gêmeo. Critérios utilizados anteriormente para o diagnóstico de STFF crônica incluíam discordância em peso fetal estimado de pelo menos 20% e diferença de pelo menos 5 g/dℓ na concentração de hemoglobina de gêmeos do mesmo sexo (51). Esses critérios foram abandonados porque nem sempre foi possível demonstrar essas características no período pré-natal por US e porque eles também são frequentes em gêmeos dicoriônicos (51). O gêmeo menor pode ter policitemia, secundária a restrição do crescimento intrauterino. Estudos de transfusão fetal utilizando células adultas como marcadores indicaram transfusão sanguínea interfetal significativa, suficiente para causar crescimento e volumes de líquido amniótico discordantes, ocorrendo com frequência bem mais alta do que as diferenças nas concentrações de hemoglobina sugerem (52). Como a STFF em todos os graus limita-se às placentações monocoriônicas, a definição do tipo de placenta e a detecção de anastomoses vasculares são importantes. Mostrouse que a medição das diferenças no índice de pulsatilidade entre fetos por meio de exame com Doppler do fluxo sanguíneo arterial umbilical é útil no diagnóstico da STFF mesmo antes do aparecimento de hidropisia fetal (53). A STFF agora é definida por ultrassom como oligodrâmnio e poli-hidrâmnio nos sacos de doadores e do receptor, respectivamente (35,51). A gemelaridade acardíaca (i.e., síndrome de perfusão arterial revertida) é uma variação rara, porém interessante da STFF, ocorrendo em 1% dos gêmeos monozigóticos (54). A sobrevida do gêmeo acardíaco inviável depende da existência de anastomoses arterioarteriais e venovenosas para o outro gêmeo. O gêmeo estruturalmente normal fornece a circulação para si mesmo e para seu gêmeo acardíaco, permitindo o lento crescimento do último. Esta situação pode ser detectada por exames do fluxo com Doppler pulsado e colorido, que demonstra o fluxo sanguíneo arterial perfundindo o gêmeo acardíaco. A direção invertida do fluxo nas artérias umbilicais do gêmeo acardíaco (35) acarreta anomalias congênitas incomuns. Com frequência exibindo um aspecto amorfo, o polo cefálico é afetado mais gravemente, porque é a região mais distal à perfusão retrógrada. A parte inferior do corpo, mais próxima e mais bem perfundida, é relativamente preservada (Figura 24.2). Pode-se suspeitar do diagnóstico de gemelaridade acardíaca no período pré-natal pela ausência ou deficiência acentuada do crescimento do coração, cabeça e tronco e por aumento dos tecidos moles corporais (29,35) do gêmeo acardíaco. Complicações frequentes incluem insuficiência cardíaca congestiva do gêmeo normal, surgindo entre 22 e 30 semanas de idade gestacional com cardiomegalia, hepatomegalia, hidropisia, atraso do crescimento intrauterino, poli-hidrâmnio materno, parto prematuro, má apresentação e sofrimento fetal (54). Aumento do átrio direito, aumento do fluxo reverso na veia cava inferior, fluxo invertido no ducto venoso e fluxo pulsátil na veia umbilical são indícios precoces de descompensação hemodinâmica no gêmeo normal (35) e podem orientar a escolha do momento de intervir. A taxa de mortalidade do gêmeo normal é 50 a 75%, principalmente devido a sobrecarga hemodinâmica ou prematuridade (54).

Figura 24.2 Gêmeo acardíaco. O melhor exemplo de STFF é o suporte completo da circulação de um feto pelo outro. Esse gêmeo, com 30 cm de comprimento, pesava quase o dobro do seu gêmeo que lhe dava suporte e lhe provocou grave estresse cardiovascular. Como é típico, não há formação de estruturas acima da parte superior do tórax. Existe ectopia cardíaca rudimentar acima do coto umbilical. Em Fletcher MA. Physical diagnosis in neonatology. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers, 1998 (Figura 21, p.89). (Esta figura encontrase reproduzida em cores no Encarte.)

Uma forma aguda de STFF ocorre com a transferência rápida de sangue através de grandes anastomoses arterioarteriais ou venovenosas superficiais durante parto e nascimento, resultando em um doador hipovolêmico e receptor hipervolêmico com pesos ao nascer semelhantes. A transfusão se faz do primeiro para o segundo gêmeo durante o parto do primeiro. Contudo, se a ligadura do primeiro cordão for retardada, sangue do gêmeo intrauterino pode ser transfundido para o primeiro RN. O potencial de alterações agudas do volume durante o parto e nascimento de gêmeos monocoriônicos contribui para sua vulnerabilidade, necessidade de reanimação e tratamento do volume. O poli-hidrâmnio agudo, que muitas vezes complica a STFF, é controlado por amniocenteses seriadas de líquido amniótico suficiente para reduzir os sintomas fetais (55). A digoxina foi usada com sucesso para tratar a insuficiência cardíaca em um gêmeo receptor (56). Recorre-se à coagulação endoscópica a laser dos vasos conectores para tratar a STFF grave (35,51). Quando se prevê a morte de ambos os gêmeos, o feticídio seletivo ou fetectomia do gêmeo doador pode permitir a sobrevida do gêmeo receptor. Em alguns casos, a redução do poli-hidrâmnio parece deter ou melhorar a transfusão interfetal abruptamente. O ensaio randomizado Eurofetus demonstrou que antes de 26 semanas de idade gestacional, o tratamento com fotocoagulação a laser permite que, pelo menos, um gêmeo sobreviva ao período neonatal e com a sobrevivência intacta aos 6 meses de idade em 76% e 76% dos casos, respectivamente, em comparação com 56% e 51% dos casos tratados pela amniorredução serial (57).

GÊMEO CONTIDO O fenômeno do gêmeo contido ocorre na gestação diamniótica se houver início relativamente agudo de disparidade intensa nos volumes de líquido amniótico, com um gêmeo com retardo do crescimento em um saco oligoidrâmnico comprimido contra a parede uterina. Se o oligoidrâmnio for intenso o bastante, esse gêmeo pode sofrer todas as complicações da compressão prolongada, incluindo hipoplasia pulmonar, fácies anormal e deformação ortopédica. O outro gêmeo está em um saco polihidrâmnico distendido, contribuindo para a compressão do gêmeo menor (58). O fenômeno do gêmeo contido ocorre em certo grau em até 35% das gestações gemelares monocoriônicas diamnióticas, e pode ocorrer nas gestações dicoriônicas (59). Nos gêmeos monocoriônicos, o fenômeno pode estar relacionado com a STFF. Outras causas, independentemente da placentação, incluem disfunção uteroplacentária, infecção congênita, aneuploidia

discordante e malformações estruturais. Ambos os gêmeos são estruturalmente normais em 95% dos casos. A disparidade nos volumes de líquido amniótico pode ocorrer se um gêmeo tiver anomalias estruturais que acarretem poli-hidrâmnio (p.ex., defeito do tubo neural, obstrução gastrintestinal alta, cardiopatia congênita) ou oligoidrâmnio (p.ex., ruptura do âmnio, anomalias do trato urinário, restrição do crescimento) (60). O início geralmente se dá entre 18 e 30 semanas de idade gestacional (59). O parto prematuro, possivelmente relacionado com distensão uterina por poli-hidrâmnio e ruptura pré-termo das membranas, ocorre na maioria dos casos. Sem intervenção para reverter a compressão fetal e a hiperdistensão uterina, a chance de sobrevida dos dois gêmeos é inferior a 20% (61).

ASFIXIA Smith et al. revisaram a taxa de mortalidade perinatal de 4.545 gêmeos e registraram uma taxa de mortalidade de 3,4/1.000 após parto vaginal do segundo gêmeo. Nenhuma morte foi observada nos 454 segundos gêmeos cujo parto foi realizado por cesariana (62). A apresentação pélvica é mais frequente nos segundos gêmeos, bem como grandes descolamentos abruptos da placenta. As diferenças no escore de Apgar de 1 minuto, pH venoso umbilical, pressão de oxigênio e pressão parcial de dióxido de carbono favorecem o primeiro gêmeo, independentemente da via de parto, placentação, intervalo entre os gêmeos ou apresentação (63). O segundo gêmeo corre risco potencialmente maior de hipoxia e traumatismo, seja qual for a via de parto, sugerindo alterações fisiológicas após o nascimento do primeiro gêmeo. Os achados nos gases sanguíneos venosos sugerem que um fator importante é o comprometimento do fluxo sanguíneo placentário interviloso após o parto do primeiro gêmeo. Nas gestações de trigêmeos, embora o trabalho de parto prematuro seja a complicação mais frequente e o fator mais importante na morbidade e mortalidade perinatais, o modo de parto também é relevante. Se o parto for por cesariana, o terceiro gêmeo (G3) tem um escore de Apgar de 5 minutos mais alto, e os gêmeos G2 e G3 apresentam sobrevida maior em comparação com trigêmeos nascidos por via vaginal (64). Se os trigêmeos nascerem via cesariana, os três têm um estado acidobásico semelhante, apesar do achado de escores de Apgar de 1 minuto menores para o gêmeo G3 (65). A influência da ordem de nascimento sobre o estado acidobásico torna-se significativa durante partos vaginais, se houver um tempo mais longo in utero após o nascimento do primeiro trigêmeo. Trigêmeos com mais de 34 semanas de idade gestacional e com pesos ao nascer acima de 2.000 g para cada feto toleram o parto vaginal melhor do que trigêmeos menores (64).

CRESCIMENTO O exame de fetos entre 8 e 21 semanas de idade gestacional mostra razões peso/comprimento semelhantes para fetos únicos e gemelares (66). Os pesos ao nascer de gêmeos nascidos vivos com até 30 semanas de idade gestacional são um pouco menores porém similares aos de fetos únicos de mesma idade gestacional, indicando que a taxa de crescimento é semelhante em gêmeos e fetos únicos até 30 semanas (Quadro 24.3) (70-72). Após a 30a semana, o feto único exibe crescimento exponencial acelerado, enquanto os fetos gêmeos têm uma taxa de crescimento mais linear (73). Relatou-se previamente que o crescimento de trigêmeos declina progressivamente após a 27a semana de idade gestacional. Estudos mais recentes indicaram que o crescimento de trigêmeos individuais e de grupos de trigêmeos permanece linear durante todo o terceiro trimestre (74). O crescimento melhor no terceiro trimestre de gestações múltiplas reflete o impacto positivo da assistência obstétrica e nutricional materna mais agressiva. Em um estudo prospectivo de intervenção nutricional, a incidência de parto prematuro, RNs de baixo peso e MBP foi reduzida em 30%, 25% e 50%, respectivamente, em comparação com gestações gemelares sem intervenção nutricional, mas as taxas de restrição do crescimento intrauterino não foram afetadas (75). Fetos únicos são mais propensos a ter BPN se houver mais de um coração fetal na US precoce, e gêmeos são mais propensos a ter BPN se houve mais de dois corações fetais (12), indicando um efeito persistente do estado previamente múltiplo. As gestações múltiplas representam 17% dos casos de restrição do crescimento intrauterino, com taxas de mortalidade mais altas dos fetos afetados, particularmente do gêmeo com retardo do crescimento caso apenas um seja afetado (70). Os gêmeos monocoriônicos exibem graus maiores de variação do peso ao nascer entre si do que gêmeos dicoriônicos, e a restrição verdadeira do crescimento intrauterino é mais frequente em gêmeos monocoriônicos. Os membros individuais de pares de gêmeos frequentemente são discordantes para a taxa de crescimento em virtude de STFF, insuficiência placentária, aglomeração intrauterina ou impacto desigual das complicações maternas que dificultam o crescimento, como pré-eclâmpsia. O fator subjacente na maioria dos casos é a limitação da nutrição intrauterina, que pode ser compartilhada de maneira desigual pelos fetos. A incidência de crescimento fetal discordante medido pelo diâmetro biparietal aumenta significativamente à medida que a gestação avança. É importante distinguir entre crescimento discordante devido à STFF, na qual os dois gêmeos correm risco aumentado de morbidade e mortalidade frequentemente antes do último trimestre, e uma gestação gemelar na qual apenas um feto mostra restrição do crescimento. Quando existe crescimento discordante não devido à STFF, o prognóstico do feto com retardo do crescimento depende da intensidade desse retardo e de sua causa, e o prognóstico do feto com crescimento normal não é comprometido. Durante o período pós-natal, o menor dos gêmeos discordantes tem incidência mais alta de hipoglicemia e é mais provável que apresente atraso do crescimento e desenvolvimento durante a infância (76,77). Ainda está sendo investigado se

as consequências a longo prazo da restrição de crescimento fetal, tais como a doença cardiovascular, obesidade e diabetes tipo 2 observadas em nascimentos únicos, também se aplicam a gestações múltiplas (78). QUADRO 24.3 Estatísticas neonatais das gestações múltiplas. Idade gestacional (média em semanas)

Peso ao nascer (média em gramas)

Gêmeosa

37,1

2.390

Trigêmeosb

33,0

1.720

Quadrigêmeosc

31,4

1.482

 

a

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ANOMALIAS CONGÊNITAS E PARALISIA CEREBRAL Os gêmeos monozigóticos têm uma frequência aumentada de anomalias congênitas em comparação com gêmeos dizigóticos ou fetos únicos. Alguns defeitos estruturais estão relacionados com o processo de formação dos gêmeos monozigóticos, como gêmeos unidos ou alguns gêmeos amorfos. As malformações embrionárias precoces e complexos de malformações como sirenomelia, holoprosencefalia e anencefalia estão aumentados nos gêmeos monozigóticos. Os defeitos estruturais que resultam de ruptura de tecidos previamente normais estão associados à transfusão da circulação em gêmeos monocoriônicos com conexões vasculares. Os defeitos para os quais sugeriu-se uma causa de ruptura vascular incluem os defeitos do sistema nervoso central (p.ex., microcefalia, cistos porencefálicos, hidranencefalia), defeitos gastrintestinais (p.ex., atresia intestinal), necrose cortical renal, microssomia hemifacial, aplasia cutânea e defeitos na parte terminal dos membros. Os gêmeos monozigóticos frequentemente são discordantes para malformações ou para a gravidade de uma dada malformação. Após o controle de prematuridade por meio da comparação das taxas de prevalência de paralisia cerebral específicas do peso ao nascer em gêmeos e fetos únicos, o aumento da taxa de paralisia cerebral entre gêmeos ocorreu exclusivamente devido ao aumento de três vezes entre gêmeos de peso de nascimento normal ≥ 2.500 g (4,2/1.000 sobreviventes) e fetos únicos ≥ 2.500 g (1,4/1.000 sobreviventes) (79). A transfusão fetofetal foi proposta como etiologia da paralisia cerebral e de outras anomalias congênitas, cujas manifestações são determinadas pela cronologia durante a gestação, duração e gravidade (45). Uma proposta fascinante é que alguns casos de paralisia cerebral e outras anomalias congênitas observados em fetos únicos e em uma apresentação discordante em gêmeos dizigóticos são, na verdade, o resultado de uma concepção de gêmeos monozigóticos em que um dos membros morreu antes da detecção (45). As deformações devidas a aglomeração e modelagem por coerção do feto normal in utero durante o final da gestação são semelhantes em tipo e frequência nos gêmeos di e monozigóticos e incluem deformações posicionais dos pés. Os sistemas de vigilância atuais nos EUA não são adequados para determinar se os produtos das gestações múltiplas que provêm do uso de procedimentos TRA e não TRA de promoção da fertilidade não correm maior risco de grandes malformações congênitas em comparação com múltiplos concebidos naturalmente (80). Dados limitados mostram aumento leve porém significativo da taxa de anomalias espontâneas dos cromossomos sexuais (0,8%) (81) (aneuploidias e aberrações autossômicas estruturais originais) após injeção intracitoplasmática de espermatozoides (que é usada nos casos de infertilidade masculina), em comparação com 0,2% na população geral. A maioria das anormalidades é transmitida pelo pai, o que é coerente com a incidência mais alta de anormalidades cromossômicas nos espermatozoides de homens com infertilidade. Os gêmeos unidos representam um defeito estrutural singular dos gêmeos monozigóticos monoamnióticos. As partes não separadas de gêmeos de resto normais permanecem fundidas durante todo o período remanescente de desenvolvimento (82). A incidência de gêmeos unidos varia entre 1 em 80.000 e 1 em 25.000 nascimentos, e 70 a 80% dos casos são do sexo feminino. Cerca de 40% são unidos no tórax (toracópago), 34% na parede abdominal anterior (xifópago ou onfalópago), 18% nas nádegas (pigópago), 6% no ísquio (isquiópago) e 2% na cabeça (craniópago). Com a ultrassonografia, pode-se estabelecer o diagnóstico de gêmeos unidos desde a 12a semana de gestação (83). Quarenta por cento dos gêmeos unidos são natimortos, e 35% adicionais sobrevivem apenas 1 dia (84). A sobrevida a longo prazo com ou sem separação cirúrgica depende da localização anatômica da fixação e da extensão do compartilhamento de órgãos.

DISTÚRBIOS NEONATAIS Prematuridade

A taxa de parto prematuro de gêmeos nos EUA aumentou de 40,9% das gestações em 1981 para 55% em 1997. Este aumento relacionou-se com vigilância pré-natal mais agressiva, aumento da indução do parto e maior taxa de cesarianas de primeira vez (46). De modo semelhante, os dados canadenses mostram aumento da taxa de parto prematuro de gêmeos, com declínio das taxas de natimortos e de gestação quase a termo (47). A despeito das taxas maiores de parto prematuro de gêmeos, a taxa de mortalidade infantil de gêmeos melhorou nos EUA e no Canadá (46,47). Noventa por cento dos trigêmeos nascem prematuramente. Em 2002, 12% dos gêmeos, 36% dos trigêmeos e 60% dos quadrigêmeos nasceram antes de completar 32 semanas de idade gestacional (1). Múltiplos prematuros, como RNs únicos prematuros, correm risco de complicações associadas a prematuridade, tais como doença de membrana hialina, displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular e retinopatia da prematuridade. A asfixia pré-natal ou intraparto de um produto de parto múltiplo aumenta o risco de complicações nesse RN.

Infecção Um estudo inicial relatou aumento da taxa de doença por estreptococos do grupo B de início precoce em gêmeos de BPN em comparação com RNs únicos de baixo peso (85). Grandes estudos populacionais subsequentes não mostraram aumento do riscode doença estreptocócica do grupo B de início precoce em gestações múltiplas independentemente da prematuridade (86,87). Se apenas um de um par de gêmeos for infectado ou colonizado por Streptococcus do grupo B in utero, é mais provavelmente o gêmeo situado adjacente ao colo uterino, com a exposição devida à disseminação ascendente do Streptococcus do grupo B através das membranas. A disseminação da infecção através das conexões vasculares entre gêmeos monocoriônicos não foi documentada, mas teoricamente é possível. Contudo, a disseminação de Streptococcus do grupo B do líquido amniótico de um gêmeo exposto para seu cogêmeo pode ocorrer através de membranas divisoras intactas (88). O risco de listeriose neonatal está aumentado nas gestações múltiplas em 2,8 e 21 vezes o risco inicial, respectivamente, nas gestações de gêmeos e trigêmeos em comparação com RNs únicos (89). O risco é especialmente aumentado quando a idade materna é maior que 35 anos. É possível que a produção mais alta de hormônios ou outros inibidores em virtude da massa placentária maior com gestações múltiplas versus gestações únicas reduza a imunidade à Listeria. A discordância da infecção é de 66%, e o gêmeo G1 corre risco mais alto. Um estudo mostrou que os RNs prematuros de múltiplos nascimentos com displasia broncopulmonar correm risco aumentado de doença devida ao vírus sincicial respiratório e pneumonia em comparação com RNs únicos de idade gestacional equivalente, e que se um membro de uma gestação múltipla apresentar doença devida ao vírus sincicial respiratório, em geral o(s) outro(s) membro(s) também o fará(ão). Outro fator de risco que contribuiu foi uma densidade mais alta de adultos e crianças nos domicílios com gestações múltiplas (90).

Síndrome de morte súbita do lactente Os gêmeos monozigóticos e dizigóticos correm risco algo aumentado da síndrome de morte súbita do lactente (SMSL) em comparação com RNs únicos, e isto é especialmente verdadeiro para pares de BPN. Se os pesos ao nascer dos gêmeos diferirem significativamente, em geral é o menor que morre de SMSL. Para gêmeos de tamanho discordante, o risco de SMSL para o menor gêmeo é mais alto do que em RNs únicos de BPN e prematuros ou outros grupos de lactentes sob alto risco de SMSL. É incomum que o gêmeo sobrevivente também morra de SMSL (91). A prática de um leito compartilhado para gêmeos e múltiplos de ordem superior no ambiente hospitalar deve ser desencorajada visto que não foram comprovados os benefícios e pode aumentar as práticas inseguras de sono após a alta (92).

ASSISTÊNCIA E ACOMPANHAMENTO PÓS-NEONATAIS O uso do leite materno deve ser encorajado e, com apoio, as mães de gêmeos e de gestações superiores podem ser bem-sucedidas na alimentação exclusiva com leite materno (93). Além do impacto a longo prazo de alguns dos distúrbios perinatais previamente mencionados, gêmeos e múltiplos RNs de ordem mais alta continuam sob risco de problemas clínicos, sociais e do desenvolvimento mais do que RNs de idades gestacionais semelhantes. Alguns fatores devem ser considerados para acompanhamento e medidas preventivas, conforme segue: Estresse dos pais durante a criação da criança (94,95) Maus-tratos e negligência infantis (95,96) Favoritismo de um dos gêmeos (97) Atraso do desenvolvimento (p.ex., desempenho abaixo da idade cronológica, especialmente na fala e linguagem) (98) Retardo mental (99,100) Paralisia cerebral (79) Atraso do crescimento (99,101) Intolerância à glicose (102) REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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INTRODUÇÃO O feto realiza movimentos respiratórios in utero cujas características e frequência se modificam durante toda a gestação. Além de ser importante para o desenvolvimento pulmonar, a maturação do controle respiratório é essencial para assegurar o sucesso da transição da respiração fetal episódica para a respiração pós-natal contínua. O controle da respiração é imaturo em recémnascidos (RNs) pré-termo e é progressivamente mais imaturo quanto menor for a idade gestacional ao nascimento. Em consequência desta imaturidade, sinais/sintomas clínicos relacionados a apneia, bradicardia e hipoxia intermitente são comuns nas semanas iniciais da vida e podem continuar além da idade equivalente ao termo em RNs extremamente pré-termo. Neste capítulo, a respiração fetal, o início da respiração ao nascimento e a imaturidade do controle da respiração em RNs pré-termo são revisados primeiro. Em seguida, descrevemos as manifestações clínicas da respiração imatura, incluindo as pausas respiratórias e a respiração periódica, apneia, apneia da prematuridade e suas possíveis consequências clínicas adversas. Finalmente, revisamos também três distúrbios clínicos em virtude dos quais os RNs pré-termo correm risco aumentado após a alta da UTI neonatal: síndrome de morte súbita do lactente (SMSL), eventos com aparente risco à vida (ALTE) e transtornos respiratórios do sono (TRS) (apneia do sono).

MATURAÇÃO DO CONTROLE AUTÔNOMO DA RESPIRAÇÃO Respiração fetal Estudos em modelos animais e fetos humanos demonstraram uma progressão da maturação nos movimentos respiratórios fetais durante a gestação, que podem ser alterados por uma diversidade de informações farmacológicas e fisiológicas. Em seres humanos, os movimentos respiratórios fetais têm sido caracterizados em resposta à condição materna e como um possível indicador da condição fetal global. Independentemente da idade gestacional, a respiração fetal não é um processo contínuo; períodos de apneia significativos, com duração de até 2 horas, ocorrem até mesmo em fetos próximos do termo e em geral são mais frequentes e de mais longa duração nas idades gestacionais mais jovens (1). Durante os períodos de movimentação respiratória frequente, os padrões de ambas as respirações regulares e irregulares são documentados por meio das movimentações da parede torácica/abdominal e por meio de ultrassonografia com Doppler que avalia o fluxo do líquido traqueal (2). Os movimentos respiratórios fetais exibem um ritmo circadiano, com aumentos bem documentados durante determinados períodos do dia. A condição materna, em particular o estado da glicemia materna, pode apresentar efeitos significativos sobre a frequência respiratória fetal, com aumentos bem documentados na frequência respiratória fetal após uma sobrecarga de glicose à mãe. Esta resposta à sobrecarga de glicose materna é mais pronunciada quando a mãe está em jejum (3). A respiração fetal apresenta alguma utilidade clínica na avaliação do bem-estar fetal. Diversos estudos documentaram a diminuição da atividade respiratória fetal associada à saúde fetal inadequada, e esta diminuição da atividade, junto a outras medidas do bem-estar fetal, pode ser útil na orientação do manejo obstétrico (4). O padrão respiratório fetal responde a uma diversidade de manipulações farmacológicas e fisiológicas. A respiração fetal aumenta se a mãe inala CO2 (5). A hiperóxia materna não altera os movimentos respiratórios fetais ou o padrão em fetos com crescimento normal, próximos ao termo, mas os fetos com crescimento restrito exibem um aumento na frequência respiratória com a hiperóxia materna (6). Tocolíticos, indometacina e terbutalina aumentam os movimentos respiratórios fetais quando administrados durante o trabalho de parto prematuro (7). Estudos em animais aumentam os dados ultrassonográficos de seres humanos e proporcionam um quadro mais claro do desenvolvimento da maturação do controle respiratório. A atividade respiratória fetal em ovelhas tem início precocemente na prenhez, surge a partir de estímulos mediados centralmente e ocorre primariamente durante períodos de atividade eletrocortical

de baixa voltagem (sono REM) (8). O sono REM compreende aproximadamente 40% da vida fetal durante o último trimestre em ovelhas. A respiração também ocorre durante períodos de atividade eletrocortical de alta voltagem (sono tranquilo), mas é apenas episódica e em geral associada a descargas musculares (9). Dados em animais também confirmaram que o padrão respiratório fetal é alterado em resposta a distúrbios fisiológicos (ou seja, hipercarbia, hipoxia, hiperóxia) (10,11). Em resposta à hipercapnia, o feto aumenta a frequência respiratória e o volume corrente, o que sugere a quimiorrecepção central intacta. A resposta fetal à hipoxia aparenta ser mediada centralmente e resulta na diminuição da atividade neuronal e na diminuição ou ausência de movimentos respiratórios fetais, mas os quimiorreceptores periféricos também podem contribuir para a ausência da resposta “adulta” à hipoxia de um aumento na frequência respiratória e no volume corrente.

Início da respiração ao nascimento Apesar da intensificação da compreensão sobre a maturação do controle respiratório fetal, a nossa compreensão permanece incompleta a respeito dos fatores responsáveis pelo início e pela manutenção de um padrão regular ao nascimento (12). O desenvolvimento e a manutenção da respiração no RN provavelmente ocorrem em virtude de uma interação complexa dos estímulos sensoriais e das informações de ambos os quimiorreceptores centrais e periféricos (Figura 25.1). O nível basal da descarga do quimiorreceptor fetal se adapta à PaO2 fetal e o aumento de diversas vezes na PaO2 ao nascimento silencia os quimiorreceptores (13). Entretanto, durante a transição fetal para neonatal, os quimiorreceptores periféricos podem não ser silenciados completamente, conforme evidenciado pelo fato de que o O2 suplementar, em comparação ao ar ambiente ao nascimento, pode adiar o início do primeiro choro e da ventilação contínua posteriormente. O grau de maturação nos centros respiratórios centrais também parece ser importante, tendo em vista que as respostas aos estímulos respiratórios no RN a termo são mais desenvolvidas do que no RN prematuro.

Figura 25.1 Principais fatores que influenciam o controle respiratório. PCO2, pressão parcial de dióxido de carbono; PO2, pressão de oxigênio. Reimpressa de Martin RJ, Miller MJ, Carlo WA. Pathogenesis of apnea in preterm infants. J Pediatr 1986;109:733-741, com permissão.

Respiração neonatal Estudos em RNs humanos e animais forneceram percepções importantes para a compreensão da geração do ritmo respiratório (14). O controle e a manutenção da respiração normal estão localizados em grande parte nos centros de controle respiratório da região bulbopontina do tronco encefálico. Os neurônios nessa área respondem a múltiplas informações aferentes para a modulação do seu próprio ritmo inerente e fornecem resultados eferentes para os músculos do controle respiratório. As múltiplas informações aferentes induzem a modulação dos resultados eferentes do centro respiratório central para os pulmões e os músculos respiratórios e das vias respiratórias. Estas informações aferentes são “categorizadas” pelo centro de controle respiratório; algumas informações causam uma resposta instantânea no resultado do centro de controle, enquanto outras atuam apenas para “modelar” a resposta respiratória, resultando em pequenas alterações no resultado muscular, no volume corrente e no tônus das vias respiratórias (15). Entre estas informações encontram-se os sinais dos quimiorreceptores centrais e periféricos, receptores da distensão pulmonar, e neurônios corticais e do sistema reticular ativador. Esses aportes aferentes e respostas eferentes do centro respiratório central estão resumidos na Figura 25.1. O sono também pode apresentar um efeito profundo sobre o padrão respiratório, embora com frequência seja difícil classificar o estado do sono em RNs pré-termo. No adulto, estas múltiplas informações aferentes atuam nos neurônios dentro do centro de controle respiratório e proporcionam uma resposta bem integrada às perturbações no sistema e padrões respiratórios característicos. Por exemplo, o aumento da frequência e da profundidade respiratória resultará, caracteristicamente, da ativação de quimiorreceptores centrais em resposta à hipercarbia. Entretanto, no RN e especialmente no RN pré-termo, estas respostas não são tão bem organizadas e são de

menor magnitude, e a apneia com dessaturação e/ou bradicardia associada é um resultado comum desta resposta desorganizada ou imatura às múltiplas informações aferentes. A quimiossensibilidade central à hipercarbia é diminuída em RNs pré-termo e não está relacionada a quaisquer limitações mecânicas da ventilação (16). A inclinação da curva de resposta ao CO2 (Figura 25.2) aumenta significativamente entre 29 a 32 e 33 a 36 semanas de gestação, especialmente em RNs sem apneia clinicamente evidente. A causa desta diminuição da sensibilidade dos centros respiratórios centrais ao CO2 em RNs pré-termo está relacionada à imaturidade do sistema nervoso central, conforme indicado pela diminuição das conexões sinápticas e pela arborização dendrítica incompleta.

Figura 25.2 Curvas de resposta ao CO2 para recém-nascidos pré-termo com e sem apneia da prematuridade. PaCO2, pressão de dióxido de carbono arterial. Reimpressa de Gerhardt T, Bancalari E. Apnea of prematurity: I. Lung function and regulation of breathing. Pediatrics 1984;74:58-62, com permissão.

RNs pré-termo e a termo, até aproximadamente 3 semanas de idade pós-natal, apresentam uma resposta bifásica característica à hipoxia, que é razoavelmente diferente daquela de crianças mais velhas. Em contraste com a hiperventilação sustentada em RNs mais velhos, os RNs pré-termo apresentam apenas hiperventilação transitória, com duração de 30 segundos a um minuto, seguida pela depressão ventilatória progressiva, apesar da continuação das baixas concentrações de oxigênio inspirado. A resposta hiperventilatória inicial pode estar completamente reduzida em RNs extremamente prematuros. Esta hiperventilação transitória inicial provavelmente ocorre em resposta às informações de quimiorreceptores periféricos, e a depressão hipóxica subsequente aparenta ocorrer no mínimo primariamente em virtude da diminuição da atividade de quimiorreceptores periféricos mediados centralmente secundária à inibição descendente do tronco encefálico superior, mesencéfalo ou de estruturas mais superiores (16). Além da maturação da quimiorrecepção central, os quimiorreceptores periféricos amadurecem progressivamente ao longo das primeiras semanas de vida em RNs a termo e pré-termo, conforme manifestado por meio da diminuição na ventilação com hiperóxia e da resposta ventilatória hipóxica (13). A magnitude da depressão ventilatória que ocorre com a hiperóxia aguda é relativamente reduzida em RNs pré-termo e a magnitude da depressão ventilatória hipóxica é maior em RNs pré-termo com AP sintomática. Entretanto, ainda não está claro em qual extensão, se houver, a quimiorrecepção periférica imatura ou madura está associada aos sintomas da apneia. A ativação dos quimiorreceptores periféricos desempenha um papel no término da apneia, mas a ativação excessiva dos quimiorreceptores periféricos pode desestabilizar o padrão respiratório na apneia da prematuridade e exacerbar a magnitude da apneia e da bradicardia associada e da hipoxia intermitente. Portanto, os quimiorreceptores carotídeos podem ser importantes, não apenas na excitação da estimulação em virtude da dessaturação associada à apneia e, portanto, no término da apneia, mas também na potencialização do risco da ocorrência. A magnitude da apneia não aparenta estar correlacionada à maturação da resposta ventilatória à hipoxia aguda, com menos apneia e hipoxia intermitente presentes nas semanas iniciais da vida e o aumento dos sintomas relacionados à apneia nas semanas mais posteriores com a maturação da quimiorreceptividade carotídea e a maior sensibilidade à hipoxia aguda (13). Portanto, é provável que os aportes centrais e periféricos sejam importantes no início e no término da apneia (16). A coordenação dos aportes fásicos e tônicos para a determinação dos ritmos respiratórios ainda não é completamente compreendida, mas o controle autônomo estável da respiração parece envolver múltiplos aportes fásicos, aleatórios e descendentes. Os reflexos das vias respiratórias superiores também podem atuar na inibição da respiração, particularmente em RNs pré-termo. Existem múltiplas fibras sensoriais aferentes nas vias respiratórias superiores e a estimulação destas fibras por diversos mecanismos pode resultar em respostas respiratórias anormais. As respostas à estimulação das fibras aferentes das vias respiratórias superiores podem ser muito modificadas com a maturação. A pressão negativa nas vias respiratórias superiores em RNs humanos resulta na depressão da ventilação. Esta inibição pode contribuir para a apneia central que, com frequência, segue as respirações obstruídas (Figura 25.3). Quando ocorre a obstrução das vias respiratórias superiores, o RN realiza esforços respiratórios contra esta obstrução, e o resultante aumento da pressão negativa nas vias respiratórias superiores pode resultar na inibição reflexa da contração diafragmática. Por causa da resposta embotada à hipercarbia e à depressão ventilatória hipóxica, RNs pré-termo menos

maduros com apneia podem não conseguir se recuperar espontaneamente e, portanto, é mais provável que precisem de intervenção ativa. A ativação dos receptores da mucosa laríngea pode desencadear fortes reflexos protetores das vias respiratórias em ambos os RNs, a termo e pré-termo. Este quimiorreflexo laríngeo pode resultar em respostas autônomas, incluindo apneia, bradicardia, hipotensão, fechamento de vias respiratórias superiores e deglutição (16). Embora este quimiorreflexo seja um contribuinte importante para a apneia relacionada à aspiração e para a bradicardia, não existe uma relação clara com a apneia da prematuridade.

Genética do controle da respiração Estudos genéticos recentes relacionados à regulação autônoma do tronco encefálico intensificaram a nossa compreensão sobre o desenvolvimento normal da regulação respiratória (17). Estudos em animais de inativação direcionada de genes identificaram múltiplos genes envolvidos no desenvolvimento do controle respiratório pelo tronco encefálico pré-natal, incluindo a responsividade à excitação. Durante a embriogênese, a sobrevida de populações celulares específicas que compõem a rede neuronal respiratória é regulada por neurotrofinas, uma família de multigenes de fatores de crescimento e receptores. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) é necessário para o desenvolvimento do comportamento respiratório normal em camundongos, e camundongos recém-nascidos com ausência do BDNF funcional exibem depressão ventilatória associada à aparente perda de aporte quimioaferente periférico. A ventilação está deprimida e o impulso ventilatório hipóxico é deficiente ou não existe. O Krox-20, um gene homeobox, aparenta ser necessário para o desenvolvimento normal do gerador do padrão respiratório (18). Mutantes nulos do Krox-20 exibem um ritmo respiratório anormalmente lento e aumento da incidência de pausas respiratórias, e esta depressão respiratória pode ser adicionalmente modulada pelas encefalinas endógenas. A ausência do Krox20 pode resultar na ausência de um grupo de neurônios reticulares promotores do ritmo localizado na ponte caudal e, portanto, pode ser uma causa de apneia com risco à vida. As vias colinérgicas muscarínicas do tronco encefálico são importantes na responsividade ventilatória ao dióxido de carbono (CO2). O sistema muscarínico se desenvolve a partir da crista neural e o proto-oncogene ret é importante para este desenvolvimento (17). Camundongos knockout ret apresentam depressão da resposta ventilatória à hipercarbia, que implica a ausência do gene ret como uma causa do comprometimento da responsividade hipercárbica. A diminuição da responsividade ventilatória à hipercarbia também foi demonstrada em camundongos recém-nascidos machos heterozigotos em relação ao Mash1. Existe uma ligação molecular entre o ret e o Mash-1 e o último é expresso em neurônios embrionários em derivados da crista neural vagal e nos neurônios do locus cerúleo do tronco encefálico, uma área envolvida na responsividade à excitação.

Figura 25.3 Exemplos de episódios de apneia mista, obstrutiva e central que ocorrem na apneia da prematuridade. A. Apneia mista. Respirações obstruídas precedem e seguem uma pausa respiratória central. B. Apneia obstrutiva. Os esforços respiratórios continuam, embora não haja fluxo de ar nasal. C. Apneia central. Não há fluxo de ar nasal nem esforços respiratórios. BPM, batimentos por minuto. Reimpressa de Miller MJ, Martin RJ, Carlo WA. Diagnostic methods and clinical disorders in children. In: Edelman NH, Santiago TV, eds. Breathing disorders of sleep. New York: Churchill Livingstone, 1986:157-180, com permissão.

A serotonina (5-HT) é um neurotransmissor difuso, que afeta o controle cardiovascular e modula a atividade do relógio circadiano. Os receptores serotoninérgicos no tronco encefálico são componentes críticos do impulso respiratório. Múltiplos genes estão envolvidos no controle da síntese, do armazenamento, da captação pelas membranas e do metabolismo da serotonina (17). Já foram identificados polimorfismos na região promotora do gene da proteína transportadora da 5-HT localizado no cromossomo 17 e as variações na região promotora do gene aparentam participar na captação pela membrana e na regulação da serotonina. Já foram descritos diversos polimorfismos de transportadores, que podem ocorrer com maior frequência na SMSL do que em RNs de controle, mas não estão disponíveis dados relacionados à maturação do controle da respiração em RNs pré-termo em geral ou na apneia da prematuridade em particular. Portanto, não existem dados sobre o possível papel dos polimorfismos relacionados à serotonina na determinação da extensão das manifestações clínicas da apneia da prematuridade. Entretanto, a maior concordância em relação à apneia da prematuridade entre gêmeos monozigóticos do que em gêmeos dizigóticos do mesmo sexo sugere uma contribuição genética (19). Estes estudos ilustram os fundamentos genéticos possivelmente importantes do controle da respiração neonatal. Contudo, são necessários estudos adicionais para compreender melhor a regulação do desenvolvimento destes genes direcionados e a sua influência sobre a maturação dos centros respiratórios e dos quimiorreceptores periféricos fetais/neonatais.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA RESPIRAÇÃO IMATURA Pausas respiratórias e respiração periódica

As manifestações clínicas da regulação autônoma imatura da respiração incluem pausas respiratórias breves, apneia, bradicardia e dessaturação. As pausas respiratórias ocorrem comumente em ambos os RNs pré-termo e a termo e se manifestam tipicamente como a respiração periódica. A respiração periódica é um padrão de respiração regular, que é alternada com pausas respiratórias, que persistem por até no mínimo três ciclos da respiração. As pausas têm uma duração de no mínimo três segundos e podem durar por 5 a 10 segundos ou mais (20). Tem sido relatado que a prevalência da respiração periódica é tão elevada quanto de 80% em RNs a termo e pode se aproximar dos 100% em RNs pré-termo com peso extremamente baixo ao nascimento (21,22). A prevalência diminui com o aumento da idade pós-natal e pós-menstrual (IPM) e aparenta alcançar o nadir em aproximadamente 44 semanas de IPM (23). A respiração periódica resulta primariamente da quimiorrecepção central imatura, mas a resposta dos quimiorreceptores periféricos à hipoxia intermitente também pode contribuir para a respiração periódica (16). A respiração periódica é comum, especialmente em RNs pré-termo, mas este padrão respiratório provavelmente não é benigno quando associado a pausas respiratórias mais longas ou a apneia, hipoxia intermitente e/ou bradicardia. Particularmente em RNs pré-termo mais imaturos, a ventilação minuto pode diminuir significativamente durante os episódios de respiração periódica, e a saturação de oxigênio pode diminuir até níveis hipoxêmicos, associados a pausas respiratórias mais longas e aumento do tempo despendido na respiração periódica. A taxa de diminuição na saturação de oxigênio associada às pausas respiratórias também pode estar relacionada à oxigenação basal, que em RNs pré-termo pode ser adversamente afetada não apenas pela redução dos volumes pulmonares, mas também pela extensão da doença pulmonar. As pausas respiratórias intermitentes da respiração periódica estão tipicamente associadas à hipoxia intermitente e às desacelerações da frequência cardíaca ou até mesmo à bradicardia, e cada vez mais evidências sugerem que a hipoxia intermitente pode estar associada a consequências adversas em mais longo prazo (discutidas em mais detalhes na seção posterior) (24,25). A hipoxia intermitente e a bradicardia intermitente associadas à respiração periódica tipica não são clinicamente evidentes e são documentadas apenas por meio da revisão dos registros da oximetria de pulso contínua (26,27). A respiração periódica aparenta ocorrer predominantemente durante o sono REM, mas também ocorre durante o sono tranquilo (20). Durante o sono tranquilo, a respiração periódica é “regular”, com durações consistentes dos períodos apneicos e respiratórios, enquanto durante o sono REM, a respiração periódica tende a ser irregular, com durações inconsistentes do ciclo. Tendo em vista que os RNs mais imaturos em geral passam mais tempo dormindo e que a maior parte deste tempo de sono é caracterizada pela respiração periódica, estes RNs podem vivenciar quantidades significativas de hipoxia intermitente (27). Apneia Contrariamente às pausas respiratórias mais breves observadas com a respiração periódica, as cessações da ventilação com duração superior a 15 a 20 segundos em geral são rotuladas como apneia, especialmente se associadas a bradicardia e/ou dessaturação. O mecanismo da bradicardia associada à apneia em RNs pré-termo não foi totalmente elucidado (16). Algumas evidências sugerem que esta bradicardia é uma consequência da estimulação hipóxica dos quimiorreceptores carotídeos relacionada à apneia, mas em alguns casos, a bradicardia ocorre coincidentemente à apneia, sugerindo um mecanismo do tronco encefálico (Figura 25.4). A bradicardia ocorre com mais frequência com as durações mais longas da apneia e normalmente em seguida à dessaturação de oxigênio (28). Ocasionalmente, a bradicardia pode seguir a apneia sem dessaturação. Estes eventos podem ser mediados pela estimulação do nervo vago. Os episódios apneicos são subclassificados como centrais, obstrutivos, ou mistos (29). A Figura 25.3 demonstra os padrões respiratórios durante estes eventos. As apneias centrais resultam da ausência de esforço respiratório. As apneias obstrutivas (respirações obstruídas) também são de origem central, mas estão relacionadas à ausência de controle neuromuscular da permeabilidade das vias respiratórias superiores, e não à ausência de estimulação diafragmática inspiratória. As apneias obstrutivas são caracterizadas pela cessação do fluxo de ar inspiratório para dentro dos pulmões, apesar da persistência do esforço respiratório. As apneias mistas representam uma combinação de ausência de esforço respiratório (apneia central) e respirações obstruídas.

Figura 25.4 Mecanismos fisiológicos propostos por meio dos quais a apneia resulta em bradicardia reflexa. Isto pode ocorrer secundariamente à hipoxemia ou por meio da estimulação dos aferentes das vias respiratórias superiores. Reimpressa de Martin RJ, Wilson CG. Apnea of prematurity. Compr Physiol 2012;2:2923–2931, com permissão.

Existem múltiplos possíveis fatores etiológicos que levam à apneia sintomática nos RNs pré-termo e a termo (Quadros 25.1 e 25.2). São necessárias avaliações clínicas e laboratoriais para excluir condições em relação às quais é indicado um tratamento específico. Não existem dados sistemáticos sobre a prevalência em relação à apneia sintomática em RNs a termo, mas a maior parte das ocorrências apresentará uma causa clínica identificável (Quadro 25.2). Aproximadamente 70% dos RNs pré-termo com menos de 1.500 g apresentarão pelo menos um episódio clinicamente observado de apneia sintomática durante a estadia na UTI neonatal, e aproximadamente 20% destes RNs apresentarão uma causa clínica específica (Quadro 25.1). Os outros 80% dos RNs pré-termo com apneia sintomática não apresentam outra causa patológica específica além da imaturidade do controle da respiração e, por exclusão, considera-se então que eles apresentam apneia da prematuridade, a manifestação mais importante e prevalente da imaturidade do controle respiratório em RNs pré-termo.

Apneia da prematuridade Fisiopatologia A maturação do controle cardiorrespiratório e a evolução clínica dos RNs prematuros com apneia da prematuridade são paralelas entre si. A apneia da prematuridade é uma consequência direta da imaturidade dos centros de controle respiratório do tronco encefálico, mas diversos fatores contribuem para o desenvolvimento da apneia, incluindo a alteração das respostas ventilatórias à hipercapnia e à hipoxia (ver a seção “Respiração neonatal”). Além disso, a fadiga diafragmática pode contribuir para o desenvolvimento da apneia da prematuridade (28). Não é possível, com parte do cuidado clínico de rotina, quantificar o grau de imaturidade dos sistemas de controle cardiorrespiratório autônomos do tronco encefálico. Entretanto, a maturação auditiva do tronco encefálico pode ser quantificada por mensurações seriadas do tempo de condução do tronco encefálico a partir da resposta evocada auditiva (intervalo da onda VI) (30), e os núcleos auditivos do tronco encefálico estão localizados bem próximo aos centros cardiorrespiratórios. A diminuição dos tempos de condução auditiva do tronco encefálico ocorre com o avanço da idade gestacional, em virtude da melhora da eficiência sináptica e da mielinização. Os tempos de condução do tronco encefálico longos em relação às respostas evocadas auditivas estão fortemente associados aos episódios clínicos de apneia da prematuridade. Tendo em vista que nem todos os RNs pré-termo de muito baixo peso (MBP) desenvolvem apneia da prematuridade e que a gravidade varia entre os RNs afetados da mesma idade gestacional, outros fatores genéticos e/ou ambientais também são importantes. O modelo dos gêmeos tem sido utilizado para estimar as contribuições relativas das influências genéticas e ambientais na AP (19). Neste estudo, houve maior concordância em relação à apneia da prematuridade entre os gêmeos monozigóticos do que entre os gêmeos dizigóticos do mesmo sexo, sugerindo uma contribuição genética. A análise de adequação ao modelo avançada revelou uma forte influência genética em relação à apneia da prematuridade e a hereditariedade global foi de 87%. Os fatores genéticos contribuíram significativamente para a suscetibilidade à apneia da prematuridade no sexo masculino, mas houve uma combinação de fatores genéticos e ambientais nas RNs. A importância dos fatores de risco genéticos específicos e das interações dos genes com o ambiente ainda deve ser esclarecida. QUADRO 25.1 Etiologia da apneia em recém-nascidos pré-termo.

Causa

Comentário

Idiopática

Apneia da prematuridade, com imaturidade do controle da respiração; modi cada pelo estado do sono

Sistema nervoso central

Hemorragia intracraniana, convulsões, fármacos depressores, hipoxemia, hipotermia, hipertermia

Respiratória

Pneumonia, lesões obstrutivas em vias respiratórias, síndrome de angústia respiratória, re exo laríngeo, paralisia frênica ou de cordas vocais, pneumotórax, hipoxemia, hipercarbia, oclusão nasal causada por tampões oculares para fototerapia, oclusão traqueal causada por exão do pescoço

Cardiovascular

Insu ciência cardíaca, hipotensão, hipertensão arterial, hipovolemia, aumento do tônus vagal

Gastrintestinais

Distensão abdominal, peritonite. A apneia aumenta a probabilidade de RGE após um evento apneico. Não existem evidências que apoiem o RGE como causa da apneia

Infecções

Pneumonia, sepse, meningite

Metabólicas

Acidose, hipoglicemia, hipocalcemia, hiponatremia, hipernatremia

Hematológicas

Anemia

RGE, re uxo gastresofágico. Adaptado de Hunt CE. Apnea and sudden infant death syndrome in strategies. In: Kliegman RM, ed. Pediatric diagnosis and Therapy. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co., 1996. QUADRO 25.2 Etiologia da apneia em recém-nascidos a termo. Causa

Comentário

As xia intraparto

Hipoxemia, acidose, depressão do tronco encefálico

Transferência placentária de depressor do sistema nervoso central Narcóticos, sulfato de magnésio, anestésicos gerais Obstruções de vias respiratórias

Atresia dos cóanos, macroglossia-hipoplasia mandibular (sequência de Pierre-Robin), membrana ou estenose traqueal, lesões expansivas em vias respiratórias

Distúrbios neuromusculares

Sucção/deglutição ausentes ou descoordenadas, sucção e respiração descoordenadas, miopatias ou neuropatias congênitas

Traumatismos

Hemorragia intracraniana, transecção da medula espinal, paralisia do nervo frênico

Infecções

Pneumonia, sepse, meningite

Sistema nervoso central

Convulsões, síndrome de hipoventilação central congênita, malformação de Arnold-Chiari, malformação de Dandy-Walker

Adaptado de Hunt CE. Apnea and sudden death syndrome in strategies. In: Kliegman RM, ed. Pediatric diagnosis and Therapy. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Co., 1996. Incidência e diagnóstico Os critérios limiares para o diagnóstico não foram definidos objetivamente e não existem testes diagnósticos estabelecidos para apneia da prematuridade. Portanto, os dados de incidência relatados não são baseados em critérios padronizados para o diagnóstico e variam de um valor mínimo inferior a 10% em RNs com apneia da prematuridade com 34 semanas de idade gestacional ou mais, até aproximadamente 60% nos com pesos ao nascimento inferiores a 1.500 g, e até um valor máximo superior a 85% entre os RNs com menos de 28 semanas de gestação (31,32). Os sintomas clínicos podem se manifestar no primeiro dia de vida em RNs com respiração espontânea, mas a frequência de ocorrência aumenta progressivamente depois disto. O pico da incidência ocorre 4 a 6 semanas após o nascimento, um período de tempo que corresponde ao aumento da quimiossensibilidade periférica e, portanto, de maior instabilidade respiratória (ver a seção “Respiração neonatal”) (13,16,25). Dos três tipos de episódios de apneia (central, obstrutivo, ou misto), as apneias mistas constituem a maioria dos episódios de apneia da prematuridade (Figura 25.3). Os episódios mistos começam com as respirações obstruídas ou com a apneia central, e podem ocorrer múltiplas alternâncias entre as respirações obstruídas e a apneia central em um único episódio. A identificação dos episódios individuais de apneia da prematuridade é baseada tipicamente nas observações, ao lado do leito, de apneia prolongada e

cianose observada clinicamente, ou por meio da detecção da apneia central que dura no mínimo 20 segundos com a utilização de monitoramento cardiorrespiratório com base em impedância padrão, especialmente se acompanhada de bradicardia e/ou dessaturação de oxigênio suficiente para acionar o alarme do monitor. Para validar a significância clínica dos alarmes do monitor, os episódios aparentes detectados inicialmente pelo alarme necessitam de confirmação visual. Os episódios de apneia com confirmação visual associados às desacelerações da frequência cardíaca e à dessaturação são classificados como episódios sintomáticos. Não existe consenso em relação ao número limiar de episódios clínicos para fazer um “diagnóstico” da apneia da prematuridade, mas a maior parte dos médicos exige no mínimo um episódio sintomático confirmado visualmente, não relacionado a outra causa clínica (Quadro 25.1). A gravidade da apneia da prematuridade em pacientes individuais e o limiar para o início do tratamento são determinados pela frequência e pela gravidade dos episódios clinicamente observados subsequentes, mas a prática clínica é razoavelmente variável. Tendo em vista que os monitores cardiorrespiratórios com base em impedância não conseguem detectar diretamente as apneias obstrutivas, os episódios de apneia da prematuridade não serão detectados pelo monitoramento à beira do leito até que a apneia central tenha persistido por tempo suficiente para acionar o alarme do monitor, o limiar da bradicardia tenha sido alcançado, ou o alarme do oxímetro de pulso em relação a uma saturação de oxigênio baixa tenha soado. A respiração periódica e as pausas respiratórias isoladas inferiores a 20 segundos sem bradicardia ou dessaturação associada não são suficientes para justificar um diagnóstico de apneia da prematuridade.

Tratamento Após a exclusão de outras causas clínicas de apneia (Quadros 25.1 e 25.2) e o estabelecimento do diagnóstico de apneia da prematuridade, estão disponíveis múltiplas estratégias de tratamento. RNs com anemia e hipoxemia intermitente em virtude de episódios de apneia da prematuridade podem apresentar redução do fornecimento de oxigênio tecidual e exacerbação adicional dos sintomas da apneia da prematuridade. Entretanto, estudos que avaliaram os efeitos de transfusões de sangue sobre a AP apresentaram resultados conflitantes (33,34). Alguns estudos sugerem que a transfusão pode ser útil para a melhora dos sintomas da AP apenas se o hematócrito basal for inferior a 25%. Os médicos devem abordar as questões a seguir ao considerar uma transfusão para a melhora dos sintomas relacionados à apneia da prematuridade (35): Os sintomas estão relacionados à apneia da prematuridade de origem recente? A apneia da prematuridade piorou à medida que a anemia se agravou? O RN está recebendo oxigênio ou outro suporte ventilatório? A frequência cardíaca basal aumentou? As outras alterações do ritmo respiratório, tais como a respiração periódica, estão mais proeminentes? As respostas afirmativas a estas questões aumentam a probabilidade de que uma transfusão possa melhorar os sintomas clínicos atribuídos à apneia da prematuridade. Os critérios para a terapia farmacológica ou o suporte respiratório para a apneia da prematuridade variam entre os neonatologistas, e não existem diretrizes clínicas estabelecidas. Entretanto, o tratamento é indicado sempre que os episódios clínicos sejam recorrentes, não desapareçam espontaneamente ou em resposta à estimulação mínima, e estejam associados à bradicardia e à hipoxemia intermitente. Existem diversas terapias não farmacológicas para a apneia da prematuridade, mas a primeira linha de terapia em geral é uma metilxantina, normalmente a cafeína. Metilxantinas | Cafeína, amino lina, teo lina As metilxantinas atuam tanto central quanto perifericamente para estimular a respiração. Elas ativam os centros respiratórios medulares e aumentam a sensibilidade ao CO2, induzem a broncodilatação e intensificam a função diafragmática, levando ao aumento da ventilação minuto, à melhora do padrão respiratório e à redução da depressão respiratória hipóxica (36). Os efeitos colaterais das metilxantinas resultam de um aumento da taxa metabólica e da estimulação das catecolaminas, possivelmente levando ao retardo transitório do crescimento, à taquicardia e à irritabilidade. As metilxantinas podem ser administradas por via oral ou por via intravenosa. Todas as metilxantinas reduzem efetivamente a incidência de apneia, mas a cafeína em geral é preferida em virtude de menos efeitos colaterais, diferença entre nível terapêutico e tóxico mais ampla e meia-vida longa, que possibilita a administração 1 vez/dia (37,38). O Quadro 25.3 resume a administração recomendada de cafeína. O nível terapêutico recomendado para a cafeína é de 5 a 25 μg/mℓ, e geralmente não são observadas toxicidades até que os níveis excedam 40 μg/mℓ. O monitoramento de rotina do nível do fármaco não é recomendado, exceto se o RN demonstrar sintomas consistentes com toxicidade ou continuar a apresentar apneia com uma dose alta de manutenção. Além de reduzirem a quantidade de episódios apneicos, as metilxantinas facilitam a extubação e reduzem a necessidade de ventilação mecânica (39). Estudos recentes revelaram diversos outros benefícios da cafeína, incluindo redução na displasia broncopulmonar (DBP), na necessidade de tratamento para a persistência do canal arterial (PCA) e da gravidade da retinopatia da prematuridade (ROP), bem como alguns benefícios para o neurodesenvolvimento a longo prazo (40,41). O Quadro 25.4 resume os benefícios e o risco da terapia com cafeína em RNs. O início do tratamento com cafeína nos primeiros 3 dias após o nascimento e o uso de doses de manutenção mais altas podem apresentar efeitos benéficos adicionais sobre os desfechos posteriores (36,42). A duração necessária do tratamento com uma metilxantina é altamente variável. A apneia da prematuridade

melhora na medida em que os centros de controle respiratório do tronco encefálico amadurecem progressivamente, mas existe uma variação individual considerável na IPM, na qual a maturação é suficiente para eliminar os episódios clinicamente documentados. Em geral, quanto menor a idade gestacional ao nascimento, mais tardiamente os sintomas relacionados à apneia da prematuridade são resolvidos, com os RNs mais prematuros por vezes demonstrando sintomas relacionados à AP além da idade equivalente ao termo. Contudo, até a 33a a 36a semanas de IPM, ocorre resolução da maior parte dos sintomas óbvios relacionados à apneia e a terapia com metilxantina rotineiramente é descontinuada. Não existe um limiar objetivo para definir a resolução da apneia da prematuridade, de modo que os neonatologistas normalmente utilizarão uma combinação da IPM, do período de tempo desde o último episódio clínico documentado, e do estado clínico geral para decidir quando interromper o tratamento. Após a cessação da terapia, a maior parte dos médicos continuará a monitorar o RN por um período de tempo variável (3 a 8 dias) durante a queda do nível sérico, eliminação do fármaco, antes de concluir que o RN está pronto para receber alta. RNs com sintomas clínicos recorrentes de bradicardia ou cianose, relacionados à apneia da prematuridade, podem necessitar de reinstituição do tratamento clínico. QUADRO 25.3 Esquemas posológicos de citrato de cafeína. Idade (IPM)

Dose padrão (mg/kg)a

Dose alta (mg/kg)a

Nascimento até 34 semanas

 

 

Dose de ataque

20

40 a 80

Dose de manutenção (1 vez/dia)

5 a 10

15 a 20

Nenhuma estabelecida

Não estudada

Dose de manutenção após 34 semanas

Não existe uma idade gestacional mínima ao nascimento conhecida para o tratamento. De modo geral, o tratamento é iniciado na primeira semana pós-natal e é tipicamente descontinuado após a resolução dos sintomas relacionados à apneia da prematuridade clinicamente aparentes. a A dose de base de cafeína é 50% da dose de citrato de cafeína. As doses são idênticas para administração parenteral e oral. Adaptado do Quadro 1, Dobson NR, Hunt CE. Caffeine use in neonates: indications, pharmacokinetics, clinical effects, outcomes. Neoreviews 2013;14(11):e540-e550. Suporte respiratório Diversas formas de suporte respiratório tratam efetivamente a apneia da prematuridade, incluindo a pressão positiva contínua nas vias respiratórias nasais (CPAP), a ventilação com pressão positiva intermitente nasal, a cânula nasal com fluxo alto e a ventilação mecânica (ver o Capítulo 28 para uma discussão mais detalhada de cada modalidade). A CPAP, geralmente administrada com cânulas nasais (pressão positiva contínua nas vias respiratórias nasais [CPAPn]) a 4 a 6 cmH2O, ajuda a prevenir o colapso laríngeo, levando a reduções significativas nos episódios de apneias obstrutivas e mistas. A CPAP reduz o trabalho da respiração e aumenta a capacidade residual funcional por meio da redução da atelectasia alveolar, o que melhora a oxigenação. A cânula nasal de alto fluxo também consegue produzir pressão de distensão contínua, especialmente em RNs de MBP, e pode apresentar benefícios comparáveis à CPAPn no tratamento da apneia da prematuridade (43). Entretanto, ainda existem preocupações a respeito da segurança e da eficácia da cânula nasal de alto fluxo em RNs prematuros, tendo em vista que a pressão de distensão contínua que é produzida é variável e imprevisível, dependente do tamanho do RN, do tamanho da cânula e da velocidade do fluxo (44,45). Se um RN continua a manifestar episódios sintomáticos recorrentes de apneia apesar da terapia com CPAP e metilxantina, a ventilação com pressão positiva intermitente nasal demonstra ser eficaz no tratamento da AP (46). Se um RN continua a apresentar episódios clinicamente significativos de bradicardia e/ou cianose secundárias à AP, apesar da terapia farmacológica ideal e da pressão positiva nas vias respiratórias não invasiva, então a intubação endotraqueal e a ventilação com pressão positiva são o último recurso para o tratamento. Tendo em vista que a intubação para o tratamento da AP é incomum, RNs com AP que necessitam de intubação também devem ser avaliados em relação a doenças intercorrentes, tais como sepse/meningite e convulsões. QUADRO 25.4 Benefícios e riscos da terapia com cafeína em recém-nascidos pré-termo. Benefícios estabelecidos Trata a apneia da prematuridade Facilita a extubação e abrevia a duração da intubação Abrevia a duração da ventilação com pressão positiva e o uso de oxigênio suplementar

Reduz a incidência de DBP Diminui a necessidade de tratamento da persistência do canal arterial Reduz a gravidade da retinopatia da prematuridade Melhora a função motora e a percepção visual no acompanhamento de 5 anos Possíveis benefícios Previne a hipoxia intermitente associada a sintomas relacionados à apneia da prematuridade Previne a apneia pós-operatória em recém-nascidos pré-termo submetidos à anestesia geral Previne a apneia associada à bronquiolite viral em lactentes jovens Induz um per l de citocinas anti-in amatórias Efeitos adversos Curto prazo: taquicardia, irritabilidade, diminuição do ganho de peso Longo prazo: nenhum conhecido Adaptado do Quadro 2, Dobson NR, Hunt CE. Caffeine use in neonates: indications, pharmacokinetics, clinical effects, outcomes. Neoreviews 2013;14(11):e540-e550. Outras intervenções O doxapram é um estimulante inespecífico do sistema nervoso central, por vezes utilizado na AP (29,47). RNs prematuros com apneia persistente, apesar da terapia com metilxantina máxima e da CPAPn, podem se beneficiar do doxapram. Em virtude da sua meia-vida curta e da absorção oral ou retal inadequada, o doxapram necessita de infusão intravenosa contínua. Em doses baixas, o doxapram intensifica a função de quimiorreceptores carotídeos, enquanto em doses mais altas, ele estimula diretamente os neurônios do controle respiratório central. Em doses baixas, efeitos colaterais significativos são incomuns, mas podem ocorrer aumento da pressão arterial e outros efeitos colaterais da estimulação das catecolaminas, incluindo hipertensão, taquicardia, irritabilidade, estado de hiperexcitabilidade, êmese e redução do limiar convulsivo (47). Embora ainda disponível em alguns países, incluindo nos EUA, o doxapram não é recomendado para uso em RNs, em virtude da preocupação a respeito do conservante álcool benzílico(29). Outras intervenções não farmacológicas com eficácia incerta para a AP incluem estimulação sensorial, inalação de dióxido de carbono e cânula nasal que administra ar ambiente em fluxo baixo (29,48). Pequenos estudos ilustraram alguns benefícios destas terapias ao longo de períodos de tempo curtos, mas a teofilina é comprovadamente mais efetiva do que a inalação de CO2 (49). São necessários estudos maiores, que investiguem a efetividade destas intervenções ao longo de períodos de tratamento mais longos, antes que estas terapias possam ser recomendadas para os cuidados de rotina.

Re uxo gastresofágico Existia uma controvérsia significativa a respeito de o refluxo gastresofágico (RGE) realizar uma contribuição significativa para os episódios de apneia da prematuridade. Embora estudos indiquem que a estimulação das vias respiratórias superiores e, especialmente, dos receptores laríngeos, possa levar a influências inibitórias sobre os centros respiratórios centrais e à apneia subsequente, a preponderância dos dados de estudos em seres humanos indica que não existe ligação causal entre RGE e apneia da prematuridade (27,50,51). Apesar da visão clínica comum de que o refluxo do conteúdo gástrico pode causar ou exacerbar os sintomas relacionados à apneia da prematuridade, os dados são contrários, indicando que, quando temporalmente associada, a apneia apresenta mais probabilidade de levar ao RGE do que vice-versa (50). A apneia pode preceder a perda do tônus do esfíncter esofágico inferior, com aumento potencial da probabilidade de ocorrência de refluxo após um evento apneico (52). Um aspecto importante é que os medicamentos antirrefluxo não reduzem o número de episódios relacionados à apneia da prematuridade atribuídos ao RGE em RNs pré-termo (53,54). Portanto, RGE e apneia da prematuridade podem coexistir em RNs pré-termo e ambos necessitam de tratamento, mas o tratamento para os sintomas específicos do RGE não melhora os sinais/sintomas da apneia da prematuridade.

Sintomas relacionados à alimentação Muitos RNs apresentarão resolução dos seus sintomas clínicos da apneia da prematuridade e alcançarão a alimentação oral coordenada e de sucesso aproximadamente ao mesmo tempo no desenvolvimento. Entretanto, a alimentação oral pode agravar ainda mais os episódios de apneia da prematuridade se as áreas do tronco encefálico relacionadas ao controle ventilatório e à coordenação orofaríngea não estiverem suficientemente maduras (29). A alimentação é uma tarefa motora complexa, que envolve três etapas coordenadas: sucção, deglutição e respiração. Embora RNs a termo respirem durante a sucção, RNs pré-termo

apresentam maior dificuldade com esta tarefa motora. RNs a termo, sem doença pulmonar e com mecanismo de sucção/deglutição maduro, podem apresentar um breve período de dessaturação leve durante a alimentação oral, mas raramente isto leva à bradicardia e à apneia. Por outro lado, RNs pré-termo, com condição respiratória limítrofe e resposta de sucção/deglutição imatura, podem hipoventilar durante a alimentação, levando a episódios de dessaturação e bradicardia (29). Se um RN com apneia da prematuridade apresenta aumento significativo de eventos relacionados à apneia da prematuridade com a alimentação, pode ser necessária a diminuição da ingestão oral até que ocorra maturação adicional do controle orofaríngeo e ventilatório. A administração de oxigênio suplementar imediatamente antes da e durante a alimentação pode mitigar os sintomas, mas a saturação de oxigênio deve ser cuidadosamente monitorada, para assegurar que permaneça dentro da variação desejada para a IPM.

História natural | Implicações para o planejamento da alta e dos cuidados domiciliares A apneia da prematuridade melhora progressivamente com o aumento da IPM e, em geral, desaparece até a 34a a 36a semanas de IPM. Entretanto, nos RNs mais imaturos, os sintomas relacionados à apneia podem persistir até 43 a 44 semanas de IPM (55). A persistência dos eventos cardiorrespiratórios pode adiar a alta hospitalar para alguns RNs. Estes RNs raramente apresentam apneia com duração superior a 20 segundos; em vez disto, com frequência eles exibem hipoxia e bradicardia intermitentes, com pausas respiratórias curtas (26,27). Diversos estudos tentaram estabelecer o número mínimo de dias de hospitalização sem sintomas e sem tratamento necessário para assegurar que os sintomas não recorrerão após a alta para o domicílio (56–58). Entretanto, não foi estabelecido um consenso a respeito de um padrão de tratamento claro, e a prática individual é extremamente variável. Alguns centros dão alta para os RNs pré-termo com no mínimo 3 dias, ou com no máximo 5 a 7 dias ou mais sem um evento clínico. Nenhum dado sugere que o risco relativo de apresentação de um ALTE ou de morte súbita inesperada do RN seja de qualquer maneira maior em RNs que recebem alta após apenas 3 dias versus 5 a 7 dias ou mais, ou que o risco relativo seja maior em RNs nos quais o período livre de eventos seja determinado apenas por meio da observação clínica, versus registros cardiorrespiratórios noturnos. Episódios de hipoxia e bradicardia intermitente clinicamente não aparentes com frequência continuam após a resolução da apneia clinicamente aparente, mas em geral são muito breves para acionar o alarme do monitor, ou para serem associados à cianose (26). Entretanto, o uso de oxímetros de pulso com tempos de aferição da média muito breves e o uso de registros contínuos revelaram que com frequência ocorrem diminuições intermitentes na saturação de oxigênio em RNs pré-termo que se aproximam do momento da alta da UTI neonatal e da alta para o domicílio (22,26,59,60). No CHIME (Collaborative Home Monitoring Evaluation), 20% dos RNs pré-termo assintomáticos na alta apresentaram no mínimo um evento extremo no domicílio, definido como a apneia de no mínimo 30 segundos, ou a frequência cardíaca inferior a 50 a 60 bpm durante pelo menos cinco segundos. Em comparação aos RNs a termo saudáveis, os RNs pré-termo apresentaram maior probabilidade de vivenciar no mínimo um evento extremo, especialmente os RNs pré-termo com menos de 34 semanas de gestação e com peso ao nascimento inferior a 1.750 g. Entre os RNs pré-termo com histórico de apneia da prematuridade na UTI neonatal, o risco relativo de no mínimo um evento extremo no domicílio foi mais alto naqueles que apresentaram sintomas relacionados à apneia nos últimos 5 dias antes da alta da UTI neonatal, em comparação àqueles que não apresentaram eventos relacionados à apneia clinicamente aparentes por no mínimo 5 dias antes da alta. Nos grupos pré-termo, o risco permaneceu mais alto do que nos RNs a termo saudáveis até aproximadamente 43 semanas de IPM (22). Estes estudos demonstraram que os sintomas relacionados à apneia, especialmente a hipoxia intermitente, podem persistir após a alta hospitalar, mas não esclareceram se os eventos são clinicamente importantes e associados a qualquer morbidade subsequente. RNs prematuros com história pregressa de apneia da prematuridade correm risco aumentado de sintomas relacionados à apneia posteriores em outras circunstâncias. A infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV) coloca os RNs em risco de episódios de apneia, e a apneia pode ser o sinal inicial de uma infecção por RSV (61). O mecanismo da apneia na infecção pelo RSV permanece incerto, mas o RSV pode alterar a sensibilidade dos quimiorreceptores laríngeos. Com a recuperação da infecção pelo RSV, os episódios de apneia também são resolvidos. A exposição à anestesia geral também coloca os RNs prematuros em risco de episódios apneicos recorrentes (62–64). A incidência de sintomas relacionados à apneia após a alta da sala de recuperação pode ser de até 5% em 48 a 50 semanas de IPM e não diminui para menos de 1% até 45 a 56 semanas de IPM (62). Estes sintomas relacionados à apneia podem estar associados à anemia, especialmente nos níveis de hematócrito inferiores a 30% (65). Portanto, RNs prematuros abaixo destes limites de IPM, especialmente com níveis de hematócrito inferiores, precisam receber monitoramento adequado no pós-operatório para evitar os eventos com risco à vida.

Desfecho neurodesenvolvimental RNs prematuros apresentam múltiplas complicações durante a sua hospitalização, que podem contribuir para o comprometimento do neurodesenvolvimento. Embora relatos anteriores tenham observado poucas evidências de qualquer risco para o neurodesenvolvimento diretamente atribuído a história pregressa de apneia da prematuridade, estes estudos foram limitados, em virtude dos critérios não padronizados e imprecisos para a identificação e a avaliação da gravidade dos sintomas relacionados à apneia da prematuridade na UTI neonatal e em virtude das estratégias de tratamento variáveis. O problema da correlação dos

sintomas relacionados à apneia ao desfecho também foi complicado pela dependência dos relatos dos eventos à beira do leito, que podem não ser confiáveis, e pela ausência de tecnologias de registro em uso rotineiro capazes de detectar eventos mistos e obstrutivos (16). Ainda assim, foi relatado que a apneia pré-alta medida com precisão é preditiva de índices de desenvolvimento inferiores aos 2 anos de idade (66). A utilização do tratamento com doxapram como marcador de apneia da prematuridade grave em RNs pré-termo, a duração do tratamento com doxapram e a dose total recebida foram significativamente superiores em crianças com retardo mental isolado aos 18 meses, em comparação aos controles correspondentes que não receberam doxapram (67). Um estudo retrospectivo recente com 175 RNs prematuros mostrou que uma quantidade cada vez maior de dias com no mínimo uma apneia foi associada a um desfecho de neurodesenvolvimento pior aos 2 anos (68). No estudo de coorte prospectivo mais recente, uma evolução mais grave da apneia e da bradicardia, ou a resolução em uma idade posterior, foi associada ao aumento do risco de comprometimento do neurodesenvolvimento posterior (69). Estudos do desfecho neurodesenvolvimental em RNs com apneia da prematuridade também não consideraram o impacto dos eventos cardiorrespiratórios que ocorrem no domicílio durante os primeiros meses de vida, muito embora a persistência além da gestação a termo pareça ser comum, especialmente nos com pesos mais baixos ao nascimento (22,55). O estudo CHIME fornece algumas percepções a respeito do risco de sequelas para o neurodesenvolvimento, com aqueles RNs que vivenciam mais eventos cardiorrespiratórios detectados por monitoramento cardiorrespiratório domiciliar após a alta apresentando um risco maior de comprometimento do desfecho neurodesenvolvimental (24). Não se sabe em qual medida estes retardos no desenvolvimento em RNs pré-termo podem ser reduzidos ou eliminados por meio de melhoras no tratamento hospitalar dos sintomas relacionados à apneia da prematuridade ou por meio da prevenção da hipoxia intermitente persistente após a alta para o domicílio (25,26). Contudo, tendo em vista que a apneia da prematuridade apresenta o potencial de diminuir significativamente a oxigenação cerebral, a hipoxia e a bradicardia intermitentes associadas à apneia da prematuridade podem contribuir para os desfechos neurodesenvolvimentais mais desfavoráveis observados nos RNs prematuros sobreviventes. Mesmo após a resolução da apneia clinicamente aparente, os RNs prematuros continuam a vivenciar hipoxia intermitente na medida em que se aproximam da idade equivalente ao termo (26). As consequências desta hipoxia intermitente a longo prazo não são conhecidas, mas estudos em crianças mais velhas e adultos com transtornos respiratórios do sono (apneia do sono obstrutiva) documentaram consequências adversas significativas da hipoxia intermitente sobre a função executora, o neurocomportamento, a cognição e as habilidades da memória (70,71). Em adultos com transtornos respiratórios do sono (TRS), RMs de alta resolução documentaram perda da substância cinzenta de modo dependente da gravidade do quadro e que afeta múltiplos locais, incluindo córtex frontal e parietal, lobos temporais, córtex cingulado anterior, hipocampo e cerebelo (72). Com uma considerável neuromaturação ainda por ocorrer, a hipoxia intermitente persistente em RNs prematuros próximos do termo pode apresentar um potencial de desfechos neurodesenvolvimentais adversos igual ou superior ao da hipoxia intermitente associada ao TRS.

SÍNDROME DE MORTE SÚBITA DO LACTENTE A SMSL é definida como a morte súbita e inesperada de um lactente, que não é explicada por um exame post-mortem completo, que inclui necropsia completa, a investigação da cena da morte e a revisão do prontuário (17,73). A SMSL é a terceira causa de morte de RNs nos EUA, representando 40 a 50% de todas as mortes de lactentes entre 1 mês e 1 ano de idade. A SMSL representa aproximadamente 8% de todas as mortes de lactentes, posicionada abaixo das anomalias congênitas (21%) e dos distúrbios relacionados à gestação curta/ao peso baixo ao nascimento (15%). Não existe uma causa única de SMSL. Em vez disto, um modelo de risco triplo ilustra melhor as múltiplas etiologias (Figura 25.5). A frequência de SMSL alcança o pico de 1 a 4 meses de idade, indicando um período crítico do desenvolvimento. O pico da incidência ocorre de 2 a 4 meses de idade, e 95% de todos os casos ocorrem até 6 a 8 meses de idade. A SMSL foi considerada rara com menos de 1 mês de idade, mas de 2004 a 2006, quase 10% dos casos ocorreram no primeiro mês (74). Diversos fatores de risco extrínsecos ou ambientais contribuem para o risco de SMSL, muitos dos quais estão relacionados aos ambientes de sono não seguros, incluindo o sono na posição prona ou lateral. A taxa anual de SMSL nos EUA permaneceu estável antes de 1992, em 1,3 a 1,4/1.000 nascimentos vivos (aproximadamente 7.000 RNs por ano), anteriormente ao início da campanha nacional Back to Sleep em 1994. A taxa de SMSL declinou progressivamente depois disto, mas em seguida foi nivelada por volta de 2001 em 0,55/1.000 nascimentos vivos (2.234 RNs). Em 2009, a taxa foi de 0,54/1.000 nascimentos vivos (2.231 RNs). O declínio na quantidade de mortes por SMSL nos EUA e em outros países foi atribuído ao uso crescente do decúbito dorsal para o sono. Em 1992, 82% dos RNs amostrados nos EUA foram colocados em decúbito ventral para dormir. Embora diversos outros países relatem uma prevalência do sono em decúbito dorsal superior a 90%, apenas aproximadamente 75% dos RNs brancos e 50% dos RNsnegros foram colocados em decúbito dorsal para dormir nos EUA em 2009 (74). O compartilhamento da cama entre os pais e o RN e a utilização de roupas de camas macias também são mais comuns nas famílias negras, em comparação aos outros grupos raciais/étnicos, o que pode contribuir para as taxas mais altas de SMSL em RNs negros. O terceiro e igualmente importante componente do modelo de risco triplo é o RN vulnerável (Figura 25.5). A disfunção do tronco encefálico é um componente importante, relacionado no mínimo em parte aos fatores de risco genéticos. Entretanto, a vulnerabilidade também é impactada pelo tabagismo materno durante a gravidez e ao nascimento pré-termo. Os motivos para que a SMSL seja mais comum em RNs pré-termo não são bem compreendidos, mas estão relacionados, no mínimo em parte, à

persistência ou ao adiamento da maturação no controle da respiração. Além disso, os fatores de risco em relação à prematuridade também se sobrepõem aos fatores de risco em relação à SMSL (Figura 25.5) (73). Também é possível que algumas das consequências iniciais do controle imaturo da respiração, incluindo a hipoxia intermitente associada e/ou o tratamento com metilxatina, possam levar a alterações epigenéticas, resultando no aumento do risco de SMSL, bem como de TRS, mas isto requer estudos adicionais (25). O aumento do risco de SMSL em RNs pré-termo também pode estar relacionado, em parte, à associação entre dormir em decúbito ventral e a SMSL, que pode ser mais forte do que em RNs a termo (74). Embora a American Academy of Pediatrics recomende que os RNs pré-termo devem ser colocados em decúbito dorsal para dormir com 32 semanas de IPM, um estudo relatou que apenas 50% dos RNs pré-termo na UTI neonatal foram colocados em decúbito dorsal para dormir quando foram transferidos para um berço aberto e 20% nunca foram colocados em decúbito dorsal, ou foram colocados em decúbito dorsal apenas nos últimos dias antes da alta (74).

Figura 25.5 O modelo de risco triplo para SMSL. Adaptada de Filiano JJ, Kinney HC. A perspective on the neuropathologic findings in victims of the sudden infant death syndrome: the triple risk model. Biol Neon 1994;65:194-197.

Os dados de 2005 a 2007 sobre RNs confirmam que o risco de SMSL em RNs pré-termo permanece maior, em comparação ao nascimento a termo (75). A odds ratio (OR) ajustada sofreu aumento em relação aos RNs que nasceram de 24 a 28 semanas. A OR diminuiu progressivamente à medida que a idade gestacional ao nascimento aumentou, mas ainda aumentou significativamente para todas as idades gestacionais, em comparação aos RNs a termo. Também é digno de nota que a idade pósnatal à morte diminui na medida em que a idade gestacional aumenta; a diferença é mais marcante de 24 a 28 semanas de gestação, mas também está evidente em todos os RNs pré-termo. São necessárias intervenções educacionais contínuas e a melhora da implementação das estratégias para a redução do risco estabelecido por parte dos profissionais de saúde e das famílias de alto risco sociodemográfico para reduzir ainda mais a discrepância entre os riscos de SMSL em RNs pré-termo e RNs a termo. Não existem dados que sugiram que os monitores domiciliares possam prevenir a SMSL e, portanto, a American Academy of Pediatrics recomenda que os monitores domiciliares não devem ser utilizados para esta finalidade (74).

EVENTOS COM APARENTE RISCO À VIDA RNs pré-termo apresentam aumento do risco em relação a um ALTE (17). Um ALTE é definido como uma alteração súbita e inesperada em um RN que é assustadora para o cuidador e percebida como potencialmente fatal (76). Os episódios são caracterizados por alguma combinação de apneia, alteração da coloração, alteração no tônus muscular, asfixia e sufocação (77). Aproximadamente metade dos ALTE não podem ser explicados pela anamnese e pela avaliação clínica e, portanto, são classificados como não explicados ou idiopáticos. A porcentagem de casos idiopáticos provavelmente é mais alta quando os sintomas estão relacionados ao sono. O grau de correlação entre um ALTE e SMSL permanece controverso. O ALTE idiopático e a SMSL, contudo, compartilham alguns mecanismos. O risco de SMSL pode ser de até três a cinco vezes maior em RNs que apresentaram um ALTE não explicado, em comparação aos RNs de controle saudáveis, e um histórico de um ALTE idiopático ou não explicado anterior está presente em 5 a 9% dos RNs com SMSL (73). É digno de nota que os estudos genéticos do ALTE idiopático e da SMSL sugerem que estas duas entidades podem ser uma diferente expressão fenotípica de uma base genética em comum (78). As taxas de incidência em relação a um ALTE variam de 0,5 a 10,0 por 1.000 nascimentos vivos; esta diferença de 20 vezes provavelmente está relacionada às diferentes definições dos casos e aos métodos de verificação. Em um estudo da incidência com

base em população dos Países Baixos, a incidência de ALTE foi de 0,58 por 1.000 nascimentos vivos, 48% dos quais foram idiopáticos (79). A incidência em RNs pré-termo foi estimada como estando na variação de 8 a 10%. No estudo CHIME, 30% dos RNs que apresentaram um ALTE tinham menos de 38 semanas de gestação ao nascimento, e 29,5% dos RNs que apresentaram um ALTE no estudo dos Países Baixos nasceram pré-termo (23,79). Portanto, os RNs pré-termo correm risco aumentado de ALTE, mas não se sabe em qual medida isto pode estar relacionado a alterações epigenéticas relacionadas a história pregressa de apneia da prematuridade ou ao seu tratamento, ou à duração ou à gravidade dos sintomas, incluindo a hipoxia intermitente persistente. A American Academy of Pediatrics Task Force on Sudden Infant Death Syndrome inclui uma breve discussão a respeito dos RNs que apresentaram um ALTE e conclui que monitores domiciliares são úteis para alguns RNs (74).

TRANSTORNOS RESPIRATÓRIOS DO SONO Embora as estimativas variem, até 4% das crianças apresentam TRS, e os RNs pré-termo correm risco aumentado de TRS (16,80,81). Estudos relataram um aumento de duas a três vezes nos TRS em crianças nascidas pré-termo, em comparação aos seus pares a termo. É particularmente digno de nota que a associação entre os TRS e o comprometimento cognitivo, provavelmente em virtude primariamente da hipoxia intermitente associada, é mais forte em RNs pré-termo (16,26,80). O mecanismo ou os mecanismos responsáveis por esta associação não estão claros, embora a alteração do desenvolvimento dos pulmões, das vias respiratórias e do sistema nervoso tenham todas sido implicadas (80). Além disso, o nascimento prematuro e a AP podem apresentar efeitos duradouros sobre os mecanismos do controle respiratório periférico e central. Em um estudo de RNs pré-termo dos 8 aos 11 anos de idade, a condição de minoria, mães solteiras e a exposição à pré-eclâmpsia leve foram todos associados ao aumento do risco em relação aos TRS. Não houve correlação com a idade gestacional ao nascimento, a DBP e os achados ultrassonográficos de crânio anormais, mas isto provavelmente foi relacionado a um tamanho de amostra insuficiente neste relato (80). A reanimação cardiopulmonar ou a intubação no período neonatal inicial, contudo, foi associada a um aumento de duas a quatro vezes na chance de TRS. RNs pré-termo também com risco aumentado de obesidade posterior, e crianças com um índice de massa corporal superior ao 90o percentil apresentam um aumento de 2,8 vezes da chance de apresentar TRS (82). É particularmente digno de nota que o uso anterior de xantina foi associado a um aumento superior a duas vezes da chance de TRS, e este foi apenas discretamente inferior quando ajustado para a raça (80). O diagnóstico de apneia da prematuridade não foi associado diretamente ao TRS, mas isto pode ter ocorrido em virtude da ausência de abordagem padronizada e objetiva para o diagnóstico da apneia da prematuridade nesta coorte retrospectiva. Esta associação com o tratamento com xantina pode refletir simplesmente o uso seletivo para a apneia da prematuridade mais grave e, portanto, uma associação com a extensão da imaturidade de base no controle da respiração. O uso de xantinas também pode ser um marcador em relação à gravidade da hipoxia intermitente, uma consequência importante do controle imaturo da respiração. Este aumento do risco de TRS observado em RNs pré-termo com apneia da prematuridade e a exposição prévia a xantinas destaca a necessidade de melhor compreensão da relação entre a hipoxia intermitente neonatal, a plasticidade neural e a quimiorrecepção central e periférica.

ISENÇÃO DE RESPONSABILIDADE As opiniões expressas neste capítulo são aquelas dos autores e não necessariamente refletem a política oficial ou a posição do Departamento do Exército, do Departamento de Defesa, ou do Governo dos EUA. Alguns autores são militares ou funcionários do Governo dos EUA. Este artigo foi preparado como parte de suas funções oficiais. O Título 17 do Código dos EUA (U.S.C.), parágrafo 105, estipula que “A proteção dos direitos autorais sob este título não está disponível em relação a qualquer artigo do Governo dos EUA”. O Título 17 do U.S.C., parágrafo 101, define um artigo do Governo dos EUA como um artigo elaborado por um militar ou funcionário do Governo dos EUA como parte dos deveres oficiais daquela pessoa. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO A adaptação bem-sucedida à respiração de ar no momento do nascimento é o ápice do processo ordenado de crescimento e diferenciação das células pulmonares, tornando as superfícies alveolares e capilares capazes de fornecer oxigênio e eliminar dióxido de carbono. A incapacidade de alcançar troca gasosa adequada ao nascimento representa uma causa importante de morbidade e mortalidade perinatais. Este capítulo revê os distúrbios comuns da adaptação respiratória neonatal, como síndrome de angústia respiratória (SAR), síndrome de aspiração de mecônio (SAM) pulmonar, hipertensão pulmonar, pneumonia, extravasamento de ar, hemorragia pulmonar, taquipneia transitória do recém-nascido (TTRN) e outras causas de disfunção respiratória aguda no período perinatal. As manifestações clínicas e o tratamento destes distúrbios são discutidos no contexto dos fatores morfológicos, bioquímicos e fisiológicos que são críticos ao crescimento, à maturação e à função pulmonares normais no recém-nascido (RN).

DESENVOLVIMENTO PULMONAR HUMANO O desenvolvimento pulmonar humano normalmente divide-se em cinco estágios distintos de organogênese, que descrevem as alterações histológicas que o pulmão sofre durante a morfogênese e a maturação de seus elementos estruturais (1,2). Os cinco estágios denominam-se estágios embrionário, pseudoglandular, canalicular, sacular e alveolar do desenvolvimento pulmonar. O desenvolvimento pulmonar humano começa durante o período embrionário inicial da gestação (3 a 7 semanas pós-coito) como uma pequena evaginação sacular do intestino anterior ventral, denominada divertículo respiratório. Durante o estágio pseudoglandular subsequente (5 a 17 semanas pós-coito), a formação das vias respiratórias condutoras, ou seja, a árvore traqueobrônquica, ocorre por alongamento e ramificação repetitiva dos túbulos brônquicos primitivos. A vascularização do mesênquima circundante com a formação da barreira hematoaérea, ou seja, a membrana alveolocapilar, ocorre durante o estágio canalicular do desenvolvimento pulmonar (16 a 26 semanas pós-coito). A citodiferenciação das células epiteliais bronquiolares e alveolares também começa durante este estágio. O aumento e a expansão dos espaços aéreos periféricos ocorrem durante o estágio sacular (24 a 38 semanas pós-coito), resultando na formação dos alvéolos primitivos saciformes e septos interalveolares espessos. A formação de septos alveolares secundários finos e a remodelagem do leito capilar ocorrem durante o estágio alveolar do desenvolvimento pulmonar (36 semanas pós-coito até 8 anos de idade), dando origem à organização alveolar madura do pulmão adulto (Figura 26.1). O pulmão humano é um derivado do endoderma do intestino anterior primitivo e do mesoderma esplâncnico circundante (3). O divertículo respiratório primitivo surge com 3 semanas de gestação como uma expansão da extremidade caudal do sulco laringotraqueal localizado no sulco faríngeo mediano, que é uma evaginação da parede ventral do esôfago primitivo. Durante a quarta semana de gestação, o divertículo respiratório aumenta e subdivide-se em brônquios principais esquerdo e direito (ver Figura 26.1A e B). O pulmão primitivo cresce no sentido caudal, expandindo-se para o mesênquima que circunda o intestino anterior primitivo, enquanto a traqueia se separa do esôfago por uma faixa de tecido mesenquimal denominada septo traqueoesofágico. Entre a 4a e a 5a semanas de idade gestacional, os brônquios principais esquerdo e direito se subdividem produzindo os brônquios secundários, ou lobares (ver Figura 26.1C e D). A subdivisão adicional dos brônquios lobares em brônquios terciários ou segmentares ocorre durante a sexta semana de gestação, quando o pulmão assume um aspecto lobulado à medida que os brotos segmentares são formados (ver Figura 26.1E e F). O sistema respiratório em desenvolvimento é revestido por epitélio derivado do endoderma que forma as vias respiratórias condutoras e os alvéolos. O mesoderma circundante compõese de células mesenquimais, as quais se diferenciarão em componentes do tecido conjuntivo, incluindo vasos sanguíneos e linfáticos, fibroblastos, células musculares lisas e cartilagem. Os vasos sanguíneos pré-acinares aparecem pela primeira vez no fim da 4a semana (4,5). As artérias pulmonares originam-se do sexto par de arcos aórticos e crescem para dentro do mesênquima, no qual acompanham as vias respiratórias em desenvolvimento, segmentando-se a cada subdivisão brônquica. As veias pulmonares desenvolvem-se como evaginações do átrio esquerdo cardíaco e subdividem-se várias vezes antes de conectar-se ao leito vascular pulmonar. Os vasos intra-acinares desenvolvem-se mais tarde, paralelamente à formação alveolar. O estágio pseudoglandular do desenvolvimento pulmonar fetal estende-se de aproximadamente 5 até 17 semanas de gestação e caracteriza-se pela formação da parte brônquica do pulmão. Isto ocorre através de um processo conhecido como morfogênese de ramificação (6), durante o qual os túbulos segmentares do pulmão em desenvolvimento sofrem ramificação dicotômica lateral e terminal repetitiva para formar a árvore brônquica primitiva (ver Figura 26.1 G e H). Na 17a semana de gestação, os brônquios

segmentares se subdividiram produzindo cerca de 23 gerações de túbulos brônquicos que terminam nos bronquíolos terminais. Esses túbulos brônquicos são revestidos inicialmente por um epitélio colunar pseudoestratificado contendo grandes reservas de glicogênio. Uma membrana basal proeminente sustenta o epitélio, e as células mesenquimais adjacentes aos túbulos diferenciamse em fibroblastos, que se organizam em orientação circunferencial, perpendiculares ao eixo longitudinal dos túbulos. À medida que a ramificação avança, o epitélio colunar pseudoestratificado reduz-se a um epitélio colunar alto, especialmente nas regiões distais da árvore brônquica. Durante este período, a citodiferenciação do epitélio das vias respiratórias ocorre no sentido centrífugo, e as células ciliadas, secretórias não ciliadas, caliciformes, neuroendócrinas e basais aparecem primeiro nas vias respiratórias mais proximais (7,8). Cartilagem, células musculares lisas e glândulas mucosas também são encontradas na traqueia durante o estágio pseudoglandular do desenvolvimento e estendem-se até os brônquios segmentares. O estágio canalicular do desenvolvimento pulmonar fetal estende-se da 16a a 26a semanas de gestação. No fim da 16a semana, os bronquíolos terminais se dividiram em dois ou mais bronquíolos respiratórios, que se subdividiram em pequenos grupos de túbulos acinares curtos e brotos revestidos por epitélio cuboide. Essas estruturas sofrem diferenciação e maturação adicionais para tornar-se a unidade respiratória adulta, ou ácino pulmonar, consistindo em bronquíolo respiratório alveolado, ductos alveolares e alvéolos. Grupos de túbulos e brotos acinares continuam a crescer por alongamento, subdivisão e alargamento à custa do mesênquima circundante (Figura 26.2A). Esse crescimento periférico acompanha-se da formação de capilares intra-acinares, que se alinham ao redor dos espaços aéreos, estabelecendo contato com o epitélio cuboide sobrejacente. Durante este estágio do desenvolvimento pulmonar, ocorre diferenciação das células epiteliais do tipo II com formação de corpúsculos multivesiculares intracelulares e corpúsculos multilamelares, a forma de armazenamento dos fosfolipídios do surfactante pulmonar (9). A diferenciação das células epiteliais do tipo I ocorre juntamente com o desenvolvimento da barreira hematoaérea, onde quer que as células endoteliais do sistema capilar em desenvolvimento entrem em contato com as células epiteliais sobrejacentes.

Figura 26.1 Desenvolvimento pulmonar durante os estágios embrionário (A a F) e pseudoglandular (G e H) de organogênese. O padrão geral de ramificação do pulmão primitivo (painéis à esquerda) resulta no desenvolvimento da árvore brônquica. A organização histológica do pulmão fetal torna-se mais complexa à medida que a morfogênese de ramificação avança através desses estágios (painéis à direita).

Figura 26.2 Desenvolvimento pulmonar durante os estágios canalicular (A), sacular (B) e alveolar de organogênese (C e D). Ocorrem alterações histológicas marcantes na organização tecidual durante esses períodos. O epitélio alveolar adulto compõe-se de células escamosas do tipo I e células cuboides do tipo II (no detalhe).

Durante o estágio sacular do desenvolvimento pulmonar fetal, que se estende da 24a à 38a semana de gestação, os grupos terminais de túbulos e brotos acinares começam a dilatar-se e expandir-se em ductos e sáculos transitórios finos e de paredes lisas que depois se tornarão os ductos alveolares e alvéolos verdadeiros do adulto (Figura 26.2B). Durante este estágio, há redução acentuada da quantidade de tecido intersticial. Surgem septos intersaculares e interductais, que contêm uma rede delicada de fibras de colágeno e o leito capilar intra-acinar. Próximo ao fim deste estágio, a elastina se deposita nas regiões onde os futuros septos interalveolares se formarão (10). Quantidades crescentes de mielina tubular, a forma secretora do surfactante pulmonar, são encontradas nos espaços aéreos. O estágio alveolar, que se estende da 36a semana de gestação até entre 2 e 8 anos de idade, é o estágio final do desenvolvimento pulmonar e caracteriza-se pela formação de septos alveolares secundários, que dividem os ductos e sáculos transitórios em ductos alveolares e alvéolos verdadeiros (Figura 26.2C e D). Este processo de alveolarização aumenta sobremodo a área de superfície do pulmão disponível para troca gasosa. No início deste período, os septos interalveolares secundários consistem em brotos curtos ou projeções de tecido conjuntivo que contêm uma rede capilar dupla e células intersticiais que estão sintetizando colágeno e fibras elásticas ativamente. Aos 5 meses de idade, os septos interalveolares secundários se alongaram e adelgaçaram, e agora contêm uma única rede capilar. Embora se possam encontrar alvéolos definitivos no pulmão humano com 36 semanas de gestação, 85 a 90% dos alvéolos são formados nos primeiros 6 meses de vida (11). No total, o número de alvéolos aumenta aproximadamente seis vezes entre o nascimento e a idade adulta, isto é, de uma média de 50 milhões de alvéolos no pulmão a termo para 480 milhões (faixa: 274 a 790 milhões) no pulmão humano adulto (12). Após o primeiro semestre de vida, a formação alveolar prossegue em menor ritmo até 2 a 8 anos de idade, quando o crescimento adicional do pulmão torna-se proporcional ao crescimento corporal (13). A área de superfície disponível para troca gasosa e sua capacidade de difusão aumentam linearmente com o peso corporal até 18 anos de idade (13). As vias respiratórias condutoras também aumentam em comprimento e diâmetro, enquanto o volume dos espaços aéreos e dos capilares aumenta de maneira coordenada em detrimento do volume intersticial.

ANOMALIAS DO DESENVOLVIMENTO Cada um desses estágios do desenvolvimento pulmonar inclui alterações distintas na organização tecidual e diferenciação celular que são importantes ao crescimento e maturação subsequentes do pulmão. Defeitos estruturais e funcionais no desenvolvimento

pulmonar ao nascimento muitas vezes podem ser relacionados com uma parada ou aberração do desenvolvimento durante um desses períodos de organogênese, frequentemente, em virtude de mutações em genes críticos para a padronização e o crescimento do pulmão, como o gene GLI3 (síndrome de Pallister-Hall) (14), que é um componente da via de sinalização Sonic Hedgehog, e o gene do receptor do fator de crescimento de fibroblastos, FGFR2 (síndromes de Pfeiffer, Apert e Crouzon) (15,16) que é necessário para a sinalização do FGF. A morfogênese de pulmão é determinada por interações complexas das células no mesênquima esplâncnico e endoderma do intestino anterior que são regulamentadas por várias vias de sinalização e mecanismos transcricionais (17). As anomalias do desenvolvimento pulmonar decorrem de defeitos na divisão e diferenciação do broto pulmonar, do broto brônquico esquerdo ou direito ou da traqueia e esôfago. Agenesia pulmonar, malformações traqueais e brônquicas, fístulas traqueoesofágicas, lobos ectópicos, cistos broncogênicos e malformações adenomatoides císticas do pulmão (MACP) originam-se durante os estágios embrionário e pseudoglandular do desenvolvimento pulmonar (2). Defeitos na morfogênese e crescimento pulmonar são subjacentes a distúrbios clínicos comuns associados a hipoplasia ou displasia pulmonar, como hérnia diafragmática congênita (HDC) e displasia capilar alveolar com desalinhamento das veias pulmonares (ACD/MPV). A hipoplasia pulmonar pode ser causada por redução do espaço dentro da cavidade pleural, em geral devido a outro defeito primário do desenvolvimento, como HDC, ou por redução da quantidade de líquido amniótico após ruptura prematura das membranas ou em associação à disgenesia renal da síndrome de Potter (18,19). A SAR e a displasia broncopulmonar (DBP) estão associadas ao parto prematuro, em um momento no qual as funções bioquímicas (p.ex., produção de surfactante) e estruturais (p.ex., elasticidade) do pulmão ainda estão subdesenvolvidas.

Causas hereditárias–genéticas de insu ciência respiratória aguda no recém-nascido Mutações nos genes das proteínas B (SFTPB) e C (SFTPC) do surfactante, ABCA3 e fator de transcrição da tireoide 1 (TTF-1) são causas raras de insuficiência respiratória aguda em RNs (20-22). A deficiência hereditária de SP-B e ABCA3 causa dificuldade respiratória, geralmente em RNs a termo, no primeiro dia de vida. A insuficiência respiratória evolui a despeito do suporte ventilatório, reposição de surfactante ou oxigenação por membrana extracorpórea (OMEC), em geral causando morte por insuficiência respiratória nos primeiros meses de vida (23,24). As mutações no gene ABCA3 e SFTPB são herdadas de modo autossômico recessivo, o que resulta na ausência de surfactante nas vias respiratórias, causando atelectasia e insuficiência respiratória. As síndromes de deficiência hereditária de SFTPB e ABCA3 são, geralmente, letais, porém alguns RNs receberam tratamento com transplante pulmonar. Enquanto a maioria das mutações homozigóticas no ABCA3 é letal no período neonatal, várias mutações menos graves estão associadas a doença pulmonar crônica no primeiro ano de vida e na infância. As mutações no gene SFTPC costumam ser herdadas de modo autossômico dominante, e causam doença pulmonar intersticial aguda e crônica em RNs, lactentes e adultos (25,26). A doença pulmonar relacionada a SFTPC está associada à falta de proteína SP-C no lavado alveolar e com mutações de dobradura na proteína proSP-C que se acumula nas células alveolares do tipo II causando lesão celular. Mutações ou deleções hemizigóticas no NKX2-1, o gene que codifica o fator de transcrição TTF-1, causam, de modo variável, doença pulmonar penetrante, hipotireoidismo e anomalias do sistema nervoso central (SNC), resultando em doença respiratória aguda no nascimento ou doença respiratória crônica no primeiro ano de vida (20). Estudos genéticos recentes de RNs com insuficiência respiratória aguda causada por ACD/MPV identificaram mutações no fator de transcrição, FOXF1 (Forkhead orthologue F1) (27). Atualmente, o diagnóstico definitivo desses distúrbios genéticos que causam insuficiência respiratória em RNs é mais bem realizado pela identificação das mutações do gene pelo sequenciamento de DNA.

SISTEMA DO SURFACTANTE A fronteira físico-química singular entre os gases alveolares e as moléculas altamente solúveis na superfície apical do epitélio respiratório gera uma região de alta tensão superficial produzida pela distribuição desigual de forças moleculares entre as moléculas de água na interface hidroaérea. O material tensoativo nessa interface nos alvéolos exerce atividade redutora da tensão superficial, o que contribui para as notáveis relações de pressão-volume típicas do pulmão. Esse material tensoativo, denominado surfactante, foi objeto de intensos estudos nas últimas décadas (9,28,29). A deficiência ou disfunção de surfactante pulmonar tem participação crítica na patogenia das doenças respiratórias no período neonatal. O surfactante pulmonar existe em várias formas físicas quando isolado do lavado alveolar pulmonar. Essas formas físicas incluem formas lamelada e vesicular e mielina tubular altamente organizada. A mielina tubular é altamente tensoativa e, embora composta predominantemente de fosfolipídios, sua estrutura peculiar depende do Ca2+ e das proteínas do surfactante pulmonar A (SP-A), B (SP-B) e D (SP-D). A mielina tubular representa o maior pool extracelular de surfactante a partir do qual uma película lipídica de monocamada/multicamada é gerada, produzindo uma interface entre as superfícies celulares hidratadas e o gás alveolar (Figura 26.3). As formas lamelada e vesicular de surfactante representam formas nascentes e catabólica do material surfactante, respectivamente; a última é captada pelas células epiteliais do tipo II e reciclada. As proteínas A, B, C e D do surfactante exercem papéis importantes na organização e função do complexo de surfactante que regula a sua homeostase. As concentrações alveolares de surfactante são rigorosamente controladas por uma variedadede mecanismos que modulam síntese, armazenamento, secreção e reciclagem de lipídios e proteínas (30,31).

Composição do surfactante

O surfactante pulmonar compõe-se principalmente dos fosfolipídios fosfatidilcolina (FC) e fosfatidilglicerol (FG) (32,33). Essas moléculas lipídicas são enriquecidas em grupos dipalmitoil-acil fixados a um arcabouço de glicerol que se acumulam estreitamente e geram baixas pressões superficiais. A expansão rápida e a estabilidade do surfactante pulmonar são alcançadas pelas interações das proteínas e fosfolipídios do surfactante. O surfactante é sintetizado e secretado pelas células epiteliais do tipo II no alvéolo. A síntese de FC, proteínas do surfactante e corpúsculos lamelares, uma forma de armazenamento intracelular do surfactante, aumenta com o avanço da gestação. Os corpúsculos lamelares são secretados no líquido pulmonar que contribui para o líquido amniótico. A medição da FC, dipalmitoilfosfatidilcolina (DPFC), FG, ou das proteínas do surfactante no líquido amniótico fornece marcadores bioquímicos úteis que predizem a maturação pulmonar e a adequação da função pulmonar ao nascimento (p.ex., razão lecitina/esfingomielina [L/E], contagem de corpúsculos lamelares e níveis de FG). A função do surfactante pode ser avaliada por uma variedade de testes físicos e fisiológicos que medem sua capacidade de reduzir a tensão superficial em uma interface hidroaérea e de expandir-se rapidamente durante compressão e expansão dinâmicas. A balança de Wilhelmy, a cuba de Langmuir, o surfactômetro de bolha pulsátil e uma variedade de modelos animais têm sido usados para avaliar a eficácia do surfactante e da reposição de surfactante (33-35).

Controle da síntese e secreção de surfactante A síntese de surfactante pulmonar está intimamente relacionada com a diferenciação morfológica e bioquímica das células alveolares do tipo II no epitélio respiratório periférico. As interações das células mesenquimais e epiteliais, mediadas por contato intercelular direto ou por fatores parácrinos, contribuem para o processo de diferenciação (14). Fatores endócrinos também modulam a diferenciação das células epiteliais do tipo II e a síntese de componentes do surfactante. Evidências in vivo e in vitro apoiam o papel dos glicocorticosteroides na modulação da diferenciação morfológica e produção de fosfolipídios e proteínas do surfactante pelo pulmão (36,37).

Figura 26.3 Síntese de surfactante e metabolismo por células epiteliais alveolares tipo II. As proteínas hidrofóbicas de surfactante, SP-B e SP-C, e o transportador fosfolipídico, ABCA3, são sintetizados no retículo endoplasmático (RE) e substancialmente modificados durante o trânsito através do RE, aparelho de Golgi e corpúsculos multivesiculares (CMVes) (setas tracejadas). Os CMVes fundem-se, então, com o corpúsculo lamelar (CL), onde o acondicionamento final das proteínas do surfactante e fosfolipídios ocorre antes da secreção para o alvéolo (setas tracejadas). FC e FG são os lipídios surfactantes mais abundantes e são transportados para o corpúsculo lamelar pela ABCA3, localizada na membrana externa do corpúsculo lamelar. As proteínas hidrofílicas de surfactante, SP-A e SP-D, também são sintetizadas no RE, glicosiladas no aparelho de Golgi e secretadas para o alvéolo (setas largas pretas). Após a secreção, os fosfolipídios e as proteínas surfactantes são reorganizados em uma película de superfície bioativa em multicamadas, que reduz a tensão da superfície no alvéolo. Os fosfolípidios e as proteínas surfactantes secretados são captados pelas células do tipo II e são catabolizados nos lisossomos ou

transportados para o corpúsculo lamelar para reciclagem (setas finas contínuas). Uma fração das proteínas e fosfolípidios surfactantes secretados também é captada e degradada por macrófagos alveolares em um processo que exige fator estimulante do crescimento de macrófagos e granulócitos (GM-CSF). Diagrama cortesia de Timothy Weaver, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH.

Síntese de fosfolipídios A FC é produzida pelas células epiteliais do tipo II usando substrato extracelular e as reservas de glicogênio que se acumulam nas pré-células do tipo II do pulmão fetal. As vias metabólicas produtoras de FC dependem da produção de ácido fosfatídico e um arcabouço de glicerofosfato; o último é produzido como um intermediário da via glicolítica (32,33). A síntese de FC envolve a desacilação do ácido fosfatídico e sua reação com citidina-difosfocolina (CDF-colina) (32,33). Formas dessaturadas de FC podem-se formar originalmente, usando precursores acil dessaturados ou por remodelagem, ou seja, via de recuperação de fosfolipídios por reações de desacilação e reacilação. A produção de CDF-colina é crucial à síntese de FC e é obtida por fosforilação da colina e transferência de trifosfato de citidina em uma reação dependente de colinoquinase e citidililtransferase de fosfato de colina. Aciltransferases, por exemplo, LPCATs, regulam a abundância e a especificidade da cadeia de acila em FC. As atividades de muitas das enzimas na via sintética da FC aumentam no pulmão com o avanço da gestação e, em geral, intensificam-se no último trimestre (32, 33).

Promoção da maturação pulmonar por glicocorticosteroides Diversos fatores hormonais influenciam a taxa de produção das enzimas que controlam a síntese de FC no pulmão em desenvolvimento (32,33). Dentre eles, os glicocorticosteroides são os agentes mais úteis e clinicamente relevantes (36,37). Estudos em ovelhas fetais e seres humanos demonstraram que a administração de glicocorticosteroides à mãe promoveu a função respiratória precoce na prole prematura. Os estudos clínicos iniciais de Liggins e Howie constataram que a administração materna de glicocorticosteroides reduziu a incidência de dificuldade respiratória em RNs prematuros (38). Embora não se conheçam os mecanismos precisos pelos quais os glicocorticosteroides induzem maturação e função pulmonares em RNs prematuros, observam-se aumento da síntese de FC e da remodelagem morfológica da arquitetura alveolar, incluindo o adelgaçamento dos componentes intersticiais do pulmão fetal, após o tratamento com glicocorticosteroides. Os glicocorticosteroides regulam muitos genes que estão associados à diferenciação do pulmão fetal, como os genes que regulam a diferenciação mesenquimal pulmonar e aqueles que codificam enzimas implicadas na síntese de FC e das proteínas do surfactante. Os efeitos dos glicocorticosteroides sobre a diferenciação das células pulmonares são mediados por receptores específicos, os quais, quando ocupados por hormônios, influenciam a transcrição gênica e a estabilidade do mRNA, modificando a abundância das proteínas sintetizadas pelas células pulmonares. A terapia pré-natal com glicocorticosteroides é útil na prevenção da SAR em RNs pré-termo.

Outras in uências hormonais Os hormônios tireóideos, ou seja, T3 e T4, hormônio de liberação da tireotropina (TRH), estrogênios, prolactina, fator de crescimento epidérmico, agentes beta-adrenérgicos e outros agentes que elevam os níveis celulares de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) influenciam a maturação pulmonar ou os índices bioquímicos da maturação pulmonar (39,40). T3 e T4 aumentam a síntese de fosfolipídios no pulmão de mamíferos, mas não atravessam a placenta.

Secreção de surfactante O surfactante é armazenado nas células do tipo II em organelas grandes ricas em lipídios denominadas corpúsculos lamelares. A secreção de corpúsculos lamelares ocorre por um processo de exocitose que é regulado por uma série de fatores físicos e hormonais. O estiramento, o modo de ventilação e o trabalho de parto aumentam a secreção de surfactante e o tamanho do pool extracelular de surfactante ao nascimento. As catecolaminas e os agonistas dos purinoceptores (p.ex., trifosfato de adenosina) que ativam proteinoquinases aumentam a secreção de fosfolipídios pelas células do tipo II in vitro (33). Estudos recentes identificaram o papel de um receptor acoplado à proteína G, GPR116, presente em tamanhos células epiteliais alveolares, que regula os tamanhos do pool de lipídio surfactante (41). A hiperglicemia e a hiperinsulinemia inibem a secreção de fosfolipídios do surfactante (42). O surfactante recém-secretado entra no espaço extracelular e sofre reorganização estrutural marcante para formar a mielina tubular, um processo dependente de SP-A, Ca2+, fosfolipídios e SP-B (33). Os fosfolipídios devem mover-se da mielina tubular para formar monocamadas e multicamadas na interface hidroaérea, desse modo reduzindo as forças colapsantes dentro dos alvéolos.

Reciclagem e catabolismo do surfactante O processo de insuflação e esvaziamento produz formas gastas de fosfolipídios do surfactante que são captadas pelas células do tipo II e são reutilizadas ou catabolizadas (30,43). As proteínas B e C do surfactante aumentam a recaptação de fosfolipídios in vitro. No pulmão de coelho adulto, a meia-vida dos fosfolipídios do surfactante é de aproximadamente 6 a 8 horas, e em animais RNs a meia-vida é 3,5 dias (43). Os pools intra e extracelular de surfactante costumam ser maiores no animal RNs do que em adultos. Uma fração relativamente pequena do pool de surfactante alveolar é removida por catabolismo e macrófagos alveolares, e a maior parte dos fosfolipídios do surfactante é reciclada ou catabolizada pelas células epiteliais do tipo II. O fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e os receptores desempenham um papel essencial na regulação do lipídio

surfactante e remoção de proteínas, agindo no macrófago alveolar. Defeitos na sinalização do GM-CSF, causados por autoanticorpos contra GM-CSF ou mutações de seus receptores, inibem a degradação mediada por macrófagos alveolares de lipídios e proteínas surfactantes, levando a acúmulo no pulmão pós-natal, o que, por sua vez, acarreta a síndrome de proteinose alveolar pulmonar (44). O fosfolipídio surfactante exógeno administrado é reutilizado de maneira eficiente por pulmões adultos e neonatais (43). Portanto, os efeitos da terapia de reposição de surfactante estão relacionados com as propriedades de redução direta da tensão superficial do surfactante introduzido nas vias respiratórias e a reciclagem dos fosfolipídios exógenos pelas células do tipo II.

Papel do surfactante nas doenças pulmonares Anormalidades quantitativas e qualitativas do surfactante pulmonar contribuem para a patogenia das doenças pulmonares no RN. Em RNs prematuros, as deficiências na produção e secreção de surfactante diminuem os pools intracelular e extracelular de surfactante, levando a insuficiência de surfactante alveolar e atelectasia. As anormalidades qualitativas do surfactante também estão associadas a muitos tipos de lesão pulmonar. Extravasamento alveolocapilar, hemorragia, edema pulmonar e lesão de células alveolares preenchem o alvéolo com material proteináceo, que inativa o surfactante. Proteínas séricas e não séricas, como albumina, fibrinogênio, hemoglobina e mecônio, são inativadores potentes do surfactante pulmonar in vivo e in vitro; a SP-A, SPB e SP-C atuam sinergicamente estabilizando as propriedades superficiais dos fosfolipídios na presença dessas proteínas inativadoras. Os fatores inibitórios associados à disfunção do surfactante na lesão pulmonar aguda podem ser superados pela administração de surfactantes exógenos que contenham as proteínas do surfactante.

Reposição de surfactante A primeira terapia de reposição de surfactante bem-sucedida em seres humanos foi relatada por Fujiwara et al. em 1980 (45). Surfactantes naturais sintéticos e semissintéticos foram administrados com sucesso nos pulmões de RNs prematuros no tratamento da SAR e da aspiração de mecônio, e estão sendo testados no tratamento de outras afecções pulmonares. A reposição de surfactante tornou-se o padrão para a prevenção e o tratamento da SAR. Preparações de surfactante animal contendo fosfolipídios, SP-B e SP-C (p.ex., Survanta®, Curosurf®, Infasurf®, BLES®) e preparações sintéticas compostas principalmente de fosfolipídios misturados com peptídios semelhantes a proteínas surfactantes sintéticos estão em uso clínico (35), porém as preparações de origem animal são usadas mais amplamente. As preparações contendo proteínas do surfactante fornecem material altamente tensoativo para o alvéolo. A reposição de surfactante também contribui para o tamanho do pool de fosfolipídios do surfactante, fornecendo substrato para a síntese de surfactante pelas vias de reciclagem.

SÍNDROME DA ANGÚSTIA RESPIRATÓRIA SAR, antigamente chamada de doença da membrana hialina, é uma causa comum de morbidade e mortalidade associada ao parto prematuro. É um distúrbio do desenvolvimento em vez de um processo patológico per se e, em geral, está associado à prematuridade. A incidência e a gravidade da SAR geralmente aumentam com a redução da idade gestacional ao nascimento e costumam ser piores em RNs do sexo masculino. Os RNs de mães diabéticas com controle metabólico precário e aqueles nascidos após asfixia fetal, hemorragia maternofetal, ou após gestações complicadas por múltiplos fetos correm maior risco de SAR. A SAR acomete aproximadamente 20.000 a 30.000 RNs por ano nos EUA e complica cerca de 1% das gestações. Cerca de 50% dos RNs com 26 a 28 semanas de gestação manifestam SAR, enquanto menos de 20 a 30% daqueles com 30 a 31 semanas têm o distúrbio.

Apresentação clínica Os RNs com SAR apresentam-se ao nascimento ou nas primeiras horas após o nascimento com sinais clínicos de dificuldade respiratória, como taquipneia, gemência, retrações e cianose, acompanhados de aumento das necessidades de oxigênio. Os achados físicos incluem estertores, troca de ar deficiente, uso dos músculos acessórios da respiração, batimento das asas do nariz e padrões anormais da respiração que podem ser complicados por apneia. As radiografias de tórax caracterizam-se por atelectasia, broncogramas aéreos e infiltrados reticulogranulares difusos, muitas vezes evoluindo para opacidade bilateral grave caracterizada pela designação “pulmão branco” (Figura 26.4). Os padrões radiográficos na SAR são variáveis e podem não refletir o grau de comprometimento respiratório.

Figura 26.4 Este recém-nascido prematuro apresentou-se com gemidos, retrações e cianose após o nascimento. A opacificação reticulogranular difusa, aerobroncogramas e volumes pulmonares reduzidos na radiografia de tórax indicam a SAR.

O RN tenta manter o volume alveolar prolongando a expiração e elevando as pressões expiratórias exalando contra a glote parcialmente fechada, o que produz o ruído de gemência típico de SAR, mas também observado com frequência em outros distúrbios respiratórios. O aumento das necessidades de oxigênio e a indicação de suporte ventilatório ocorrem rapidamente nas primeiras 24 horas de vida e então persistem por vários dias. A evolução clínica depende da gravidade da SAR e do tamanho e da maturidade do RN. Na SAR não complicada, tipicamente encontrada em RNs mais maduros, a recuperação se dá ao longo de vários dias, e em geral os RNs não precisam mais de oxigenoterapia ou suporte ventilatório após a primeira semana de vida. Os RNs mais prematuros correm risco mais alto de SAR grave e frequentemente sofrem complicações, incluindo hemorragia do SNC, persistência do canal arterial (PCA), extravasamento de ar e infecção, que contribuem para prolongar as necessidades de oxigênio e assistência ventilatória.

Histopatologia Os achados histopatológicos no início da evolução da SAR incluem atelectasia, edema pulmonar, congestão vascular pulmonar, hemorragia pulmonar e evidências de lesão direta do epitélio respiratório (Figura 26.5). A lesão das células epiteliais é especialmente evidente na região bronquiolar do pulmão. Os achados histológicos incluem membranas hialinas, o material eosinofílico típico derivado da lesão das células epiteliais brônquicas bronquiolares. Os espaços alveolares geralmente não são insuflados e, à necropsia, os pulmões de RNs com SAR muitas vezes não contêm ar ao esvaziamento passivo. Não se observa infiltração de leucócitos no início da evolução da SAR, a menos que seja complicada por infecção. Edema pulmonar, hemorragia e edema hemorrágico são características patológicas comuns na SAR, sobretudo se a evolução clínica for complicada por PCA e insuficiência cardíaca congestiva.

Figura 26.5 Espaços aéreos dilatados, membranas hialinas (setas) e atelectasia extensa são observados no pulmão de um recémnascido prematuro com SAR grave; barra de escala = 200 μm. (Coloração hematoxilina e eosina, cortesia de Dra. Susan Wert, Cincinnati Children’s Hospital, Cincinnati, OH.) (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Fisiopatologia Avery e Mead foram os primeiros a demonstrar a escassez de surfactante alveolar nos pulmões de RNs que morreram de SAR (46). As anormalidades quantitativas e qualitativas do sistema de surfactante pulmonar são críticas à patogenia da SAR em RNs prematuros. A falta de surfactante pulmonar leva a atelectasia progressiva, perda da capacidade residual funcional e alterações na razão de ventilação/perfusão e distribuição desigual da ventilação. A SAR é ainda complicada pelos músculos respiratórios relativamente fracos e a parede torácica complacente do RN prematuro, que dificultam a ventilação alveolar. Oxigenação reduzida, cianose (ver Pranchas Coloridas) e acidose respiratória e metabólica contribuem para a elevação da resistência vascular pulmonar (RVP). Um shunt direita-esquerda através do canal arterial ou forame oval e a desigualdade da ventilação-perfusão intrapulmonar exacerbam a hipoxemia.

Prevenção Embora a incidência de parto prematuro nos EUA (cerca de 10%) não tenha mudado significativamente nas últimas décadas, a incidência de SAR grave diminuiu em cada idade gestacional na medida em que os avanços na assistência materna e atenção rigorosa à prevenção da asfixia e infecção ao nascimento tornaram-se padrão de assistência. O monitoramento fetal cuidadoso, o tratamento de distúrbios maternos subjacentes, a determinação no líquido amniótico do número de corpúsculos lamelares ou outros indicadores bioquímicos da maturidade pulmonar fetal e a administração de tocolíticos e glicocorticosteroides maternos reduziram a incidência de SAR. Embora um ciclo único de esteroides pré-natais melhore a função pulmonar e reduza o risco de morte neonatal, as evidências atuais de estudos clínicos e em animais sugerem que ciclos adicionais de esteroides não oferecem melhora adicional da função pulmonar e estão associados a riscos de consequências adversas (47). A reposição de surfactante diminui mais a incidência e a intensidade da SAR. A restauração rápida do volume sanguíneo após hemorragia e correção e prevenção da anemia, acidose e hipotermia também melhoram os desfechos clínicos na SAR. A ventilação com pressão positiva e a pressão positiva contínua em vias respiratórias (CPAP) melhoram a evolução da SAR grave, mas não previnem a doença.

Tratamento A terapia pós-natal da SAR começa com avaliação cuidadosa e reanimação. É crucial garantir ventilação, oxigenação, circulação e temperatura adequadas antes de transferir o RN da sala de parto para a unidade de assistência apropriada. A terapia de reposição de surfactante pode ser instituída ao nascimento quando existe risco de SAR ou mais tarde, quando os sinais/sintomas de SAR são detectados e o diagnóstico é confirmado. A assistência ventilatória dos distúrbios respiratórios neonatais foi revista e é detalhada no Capítulo 27. A adequação da ventilação e oxigenação deve ser estabelecida tão logo possível para evitar vasoconstrição pulmonar, anormalidades adicionais da ventilação-perfusão e atelectasia. Ventilação com pressão positiva, CPAP e oxigenoterapia podem ser necessárias a qualquer momento durante a evolução da SAR e devem estar prontamente disponíveis para o RN. O monitoramento cuidadoso de pH, saturação de oxigênio, pressão parcial de CO2 (PCO2) e pressão parcial de oxigênio (PO2) por monitores transcutâneos e por cateterismo arterial ou coleta de amostras de sangue capilar arterializado são fundamentais para orientar a ventilação mecânica e as necessidades de oxigênio ambiente. A terapia de reposição de surfactante é fornecida pelo tubo endotraqueal e, com frequência, é usada várias vezes durante a evolução inicial da SAR para manter a função pulmonar. A

intubação transiente para aporte de surfactante com retorno ao CPAP após o tratamento tem se mostrado efetiva. Os surfactantes exógenos são ministrados por instilação intratraqueal de doses aproximadas de 100 a 150 mg de fosfolipídio por kg de peso corporal. A terapia de reposição de surfactante tem sido empregada profilaticamente, com sucesso clínico, logo após o parto, bem como após o início de angústia respiratória. Estudos multicêntricos apoiam o uso de surfactante para prevenir ou tratar SAR e para evitar a morte neonatal, embora a evidência favoreça “resgate precoce”, em vez de tratamento “profilático”. A SAR leve a moderada pode ser tratada com CPAP aplicada por máscara, cânula nasal, prongas nasais, ou tubo endotraqueal ou nasofaríngeo. Em geral, institui-se uma pressão de 4 a 6 cm de água (H2O) às vias respiratórias do RN. A CPAP costuma melhorar rapidamente a oxigenação e o esforço respiratório. Pode haver flutuações abruptas dos gases sanguíneos, o que exige monitoramento cuidadoso de PCO2 e PO2. Como as necessidades de oxigênio inspiratório diminuem durante a recuperação, reduzse a pressão nas vias respiratórias e desmama-se o oxigênio do RN por meio de capacete ou cânula nasal. Apneia, inadequação da ventilação, atelectasia, obstrução por tampão mucoso, hiperaeração ou extravasamento de ar podem complicar a assistência de RNs com SAR. É preciso dar atenção especial aos detalhes mecânicos da aplicação da CPAP ou da ventilação mecânica. A ventilação mandatória deve ser instituída bem antes da ocorrência de insuficiência respiratória e acidose respiratória grave para evitar hipoxemia grave e atelectasia. A ventilação é mantida através de um tubo endotraqueal, que pode ser instalado por via nasal ou oral, para administração de oxigênio e pressão positiva. Historicamente, os respiradores ciclados a pressão foram o modo de ventilação usado com mais frequência na UTI neonatal e controlados pela definição da pressão inspiratória positiva, da frequência, dos tempos inspiratório-expiratório e da pressão expiratória final positiva (PEEP). Graças aos recentes progressos técnicos, respiradores ciclados a volume, os quais fornecem volumes fixos que definem o ciclo respiratório, são usados cada vez mais no cuidado de RNs. Como em toda assistência respiratória, atenção minuciosa à adequação da ventilação, avaliada por PO2, PCO2, pH e saturação de oxigênio transcutânea, é essencial de maneira contínua a fim de ajustar-se às rápidas alterações do estado respiratório que ocorrem nesses RNs em estado crítico. O barotrauma, o volutrauma e a intoxicação por oxigênio no pulmão representam complicações pulmonares significativas do tratamento da SAR. Devem-se evitar excessos da ventilação, de pressão máxima ou média nas vias respiratórias e da oxigenoterapia. Como a hiperoxia está associada à fibroplasia retrolenticular, causa importante de cegueira em RNs prematuros, deve-se monitorar a PO2 arterial cuidadosamente, em geral mantendo a PO2 entre 50 e 80 mmHg. Outras formas de ventilação, como os respiradores oscilatórios ou a jato, muitas vezes são usadas em combinação com surfactante exógeno no tratamento da SAR. Essas intervenções são consideradas para o tratamento de RNs em estado grave cuja ventilação não esteja recebendo suporte adequado pela ventilação mandatória convencional e terapia com surfactante. Embora alguns estudos controlados indiquem que a ventilação de alta frequência possa reduzir o risco de doença pulmonar crônica em prematuros, este modo de tratamento pode aumentar os desfechos neurológicos adversos habituais e, portanto, deve ser utilizado com cautela (48). O óxido nítrico (NO) também tem sido usado com sucesso na assistência da insuficiência respiratória em RNs a termo. Para RNs prematuros, contudo, não houve uma demonstração clara de melhora em qualquer variável clinicamente relevante nos estudos randomizados realizados até o presente (49).

Complicações Hemorragia no SNC, hemorragia intraventricular (HIVe) e PCA representam problemas clínicos significativos que dificultam a assistência de RNs com SAR. A PCA e a insuficiência cardíaca congestiva e o edema pulmonar subsequentes comprometem a função respiratória, ao reduzir a complacência pulmonar e talvez inativar o surfactante pulmonar. O diagnóstico imediato e o manejo clínico de uma PCA significativa hemodinamicamente são indicados durante o tratamento da SAR. Existe considerável controvérsia quanto à indicação e ao momento certo da ligadura cirúrgica. A hemorragia aguda no SNC muitas vezes acompanhase de choque, comprometimento pulmonar e hemorragia pulmonar. Flutuações no estado respiratório podem contribuir para a HIVe e podem ser minimizadas por atenção minuciosa à assistência respiratória e pelo uso criterioso de sedação. A hidratação intravenosa e a alimentação oral devem ser ajustadas cautelosamente durante a assistência aguda e convalescente de RNs com SAR. A administração hídrica excessiva prejudica a função respiratória e eleva o risco de SAR.

SÍNDROME DE ASPIRAÇÃO DE MECÔNIO Líquido amniótico tinto de mecônio (LATM) ocorre em aproximadamente 8 a 25% dos nascidos vivos (50), destes 2 a 10% desenvolvem SAM, antes definida como angústia respiratória, em RNs que apresentam LATM (50,51). Mudanças na prática clínica para evitar gestação além 41 semanas reduziram drasticamente a incidência de SAM. A causa, a fisiopatologia e o tratamento do LATM e da SAM foram revistos recentemente (50,52). O mecônio aparece no íleo fecal entre 10 e 16 semanas de gestação como um líquido viscoso verde composto de secreções gastrintestinais, restos celulares, bile e suco pancreático, muco, sangue, lanugem, verniz e 72 a 80% de água. Relata-se que o mecônio foi eliminado no líquido amniótico até cerca de 20 semanas de idade gestacional quando o tônus do esfíncter anal desenvolve-se. A eliminação de mecônio entre a 20a e 34a semanas é infrequente, e LATM raramente ocorre antes de 38 semanas de idade gestacional (< 6% dos RNs em cada semana de gestação após 24 semanas). A incidência de LATM aumenta a partir dessa idade gestacional, e cerca de 30% dos RNs com 42 semanas ou mais têm LATM (51). O aumento da incidência de LATM com o avanço da idade gestacional provavelmente reflete a maturação da peristalse no intestino fetal. A motilina, peptídio

intestinal que estimula a contração do músculo intestinal, está em concentrações menores no intestino de RNs prematuros versus pós-termo. A concentração de motilina no cordão umbilical é mais alta em RNs que eliminam mecônio do que naqueles com líquido amniótico claro. A inervação e a mielinização parassimpáticas intestinais também aumentam ao longo da gestação e podem ter um papel no aumento da incidência de eliminação de mecônio no fim da gestação. A eliminação de mecônio in utero também está associada à asfixia fetal e à redução da PO2 no sangue venoso umbilical. Experimentalmente, a isquemia intestinal provoca um período transitório de hiperperistalse e relaxamento do tônus do esfíncter anal, levando à eliminação de mecônio. O reflexo do mergulho fetal, que desvia sangue preferencialmente dos órgãos viscerais para o cérebro e o coração durante a hipoxia, pode intensificar a isquemia intestinal. Os esforços respiratórios arquejantes que acompanham a asfixia fetal contribuem para a entrada de mecônio no sistema respiratório, resultando na SAM. Como a eliminação do mecônio pode ser induzida por hipoxia fetal, o achado de mecônio no líquido amniótico é um indicador de comprometimento fetal e exige avaliação crítica do bem-estar fetal. Contudo, a maioria dos RNs com LATM não apresenta depressão ao nascer, nem mais acidose ou acometimento clínico do que RNs com líquido amniótico claro. Os padrões da frequência cardíaca fetal anormal, no entanto, são realmente preditivos de quais RNs correm risco mais alto de SAM significativa e desfecho insatisfatório. A taxa de morbidade perinatal é maior em RNs com LATM associado a taxas anormais de frequência cardíaca fetal, e esses RNs apresentam maior risco de SAM. De modo geral, os desfechos neonatais de partos complicados por LATM associado a taquicardia fetal ou menor variabilidade da frequência cardíaca fetal são semelhantes aos de RNs não tintos de mecônio com anormalidades similares da frequência cardíaca fetal. Em contraste, em RNs com padrão normal de frequência cardíaca fetal, o LATM geralmente encerra baixo risco de morbidade perinatal, comparável a partos com líquido amniótico claro.

Apresentação clínica A SAM descreve uma doença respiratória de amplo espectro, abrangendo desde dificuldade respiratória leve a doença grave e morte, a despeito da ventilação mecânica. A doença grave agrava-se com o progresso da idade gestacional com a incidência variando de 0,1% nas 37 a 38 semanas de idade gestacional a 0,5% nas 42 semanas (50). A SAM apresenta-se tipicamente como dificuldade respiratória, taquipneia, fase expiratória prolongada e hipoxemia logo após o parto em um RN intensamente tinto de mecônio nas unhas, nos cabelos e no cordão umbilical ou nascido através de mecônio espesso. Muitos RNs com SAM grave exibem aumento da dimensão anteroposterior do tórax, ou tórax “em barril”, secundário à retenção de ar nas vias respiratórias. Hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN) também é observada frequentemente em RNs com SAM grave. A aspiração de mecônio menos grave, tipicamente de mecônio não particulado, pode apresentar-se com o aparecimento de pneumonite com início mais gradual e aumento discreto do trabalho da respiração ou taquipneia tranquila, que chega ao auge com 1 a 3 dias e resolve-se lentamente ao longo da primeira semana de vida. As radiografias de tórax de RNs com SAM, especialmente quando associada a mecônio particulado espesso, são heterogêneas e demonstram infiltrados irregulares grosseiros, com condensação difusa e áreas de hiperaeração (Figura 26.6). Detectam-se derrames pleurais em cerca de 30% dos RNs com SAM. Há aumento do risco de pneumotórax ou pneumomediastino, que ocorrem em 25% dos RNs gravemente afetados. As radiografias de tórax são anormais em mais de metade dos RNs que tiveram mecônio detectado abaixo das cordas vocais, porém menos de 50% daqueles com radiografias anormais têm dificuldade respiratória significativa. A resolução radiográfica geralmente ocorre lentamente ao longo de sete a dez dias. A intensidade das anormalidades da radiografia de tórax não se correlaciona bem com a gravidade da doença clínica.

Patologia O exame post-mortem dos pulmões de RNs com SAM grave revela mecônio, verniz, células escamosas fetais e restos celulares nos espaços aéreos desde as vias respiratórias até os alvéolos. Pode-se encontrar uma resposta inflamatória com leucócitos polimorfonucleares, macrófagos e edema alveolar, mas muito mecônio pode ser encontrado sem sinais histológicos de inflamação. Podem ocorrer formação de membrana hialina, hemorragia pulmonar e necrose de microvasculatura e parênquima pulmonares. Em alguns RNs que morreram de SAM, descreveram-se microtrombos ricos em plaquetas nas pequenas arteríolas e aumento da muscularização das arteríolas distais.

Figura 26.6 Este recém-nascido a termo apresentou bradicardia fetal e mecônio espesso no líquido amniótico. Minutos após o nascimento, apresentou cianose e dificuldade respiratória. A radiografia de tórax demonstra infiltrados irregulares e grosseiros, hiperinsuflação (hemidiafragmas esquerdo e direito na altura das 10a a 11a costelas) e derrame pleural direito indicativos da SAM. Tubos endotraqueal e nasogástrico estão instalados.

Fisiopatologia As anormalidades pulmonares na SAM estão relacionadas principalmente com obstrução aguda das vias respiratórias, redução da complacência do tecido pulmonar e lesão do parênquima pulmonar (ver Figura 26.7). A instilação de mecônio na traqueia de coelhos adultos e cães recém-nascidos causa obstrução mecânica aguda das vias respiratórias proximais e distais (53). Um mecanismo de válvula esférica produzindo obstrução parcial das vias respiratórias contribui para a retenção de ar, o que aumenta o diâmetro anteroposterior (AP) do tórax, a resistência à expiração e a capacidade residual funcional. A obstrução total das vias respiratórias pequenas pode resultar em atelectasia regional e desigualdades da ventilação-perfusão. O comprometimento da função do surfactante por proteínas séricas e não séricas e ácidos graxos contribui para atelectasia, redução da complacência e resultante hipoxia. Ademais, o mecônio pode ser tóxico para as células epiteliais pulmonares e pode conter e estimular a produção de mediadores pró-inflamatórios, incluindo A2, IL-8, fator ativador plaquetário e TNF-α.

Figura 26.7 Patogenia da síndrome de aspiração de mecônio.

Em mais de metade dos RNs com SAM grave, a hipertensão pulmonar com shunt direita-esquerda contribui para a hipoxemia tipicamente grave e, às vezes, refratária. A hipertensão pulmonar clínica correlaciona-se com aumento da muscularização dos vasos pulmonares distais ao exame histopatológico e, experimentalmente, com hipoxia intrauterina crônica. A asfixia perinatal é um fator subjacente crítico na patogenia da SAM, elevando os riscos de hipertensão pulmonar e aspiração de mecônio.

Prevenção Entre os anos 1960 e final dos 1970, acreditava-se que a aspiração de líquido amniótico e mecônio ocorresse durante as primeiras incursões após o nascimento. O tratamento visava prevenir a SAM no momento do parto por sucção de DeLee da nasofaringe antes do desprendimento dos ombros e da primeira incursão respiratória e, após o parto, intubação imediata e aspiração da traqueia para limitar a aspiração de mecônio da orofaringe e traqueia para o pulmão distal. A taxa de mortalidade da SAM diminuía quando se realizava sucção da traqueia imediatamente após o nascimento (54). A sucção de DeLee da nasofaringe enquanto o feto estava no períneo também reduzia as taxas de morbidade e mortalidade da SAM. Contudo, a SAM continuou a ocorrer nos RNs que recebem sucção adequada na sala de parto. A aspiração de mecônio ou líquido amniótico in utero provavelmente ocorre em alguns RNs com SAM, sobretudo naqueles com asfixia perinatal. Em geral, o líquido pulmonar fetal flui para fora dos pulmões para o saco amniótico. Entretanto, estudos com contraste radiopaco e eritrócitos marcados com 51Cr injetados no saco amniótico demonstraram que algum líquido amniótico entra no pulmão fetal até mesmo no feto humano não asfixiado. Arquejos associados à inalação de líquido amniótico ou mecônio ocorrem em ovelhas, macacos rhesus e seres humanos. A incidência de SAM diminuiu para cerca de 0,1 a 1,8% dos nascidos vivos nos países desenvolvidos, a qual tem sido atribuída à redução dos partos com ≥ 41 semanas e à intervenção para o sofrimento fetal. Portanto, diagnóstico e tratamento prénatais da asfixia fetal são cruciais à prevenção da SAM. A amnioinfusão, a infusão de líquido isotônico no saco amniótico, reduz a compressão do cordão umbilical e dilui o mecônio, podendo minorar sua toxicidade após a aspiração (55). No entanto, os estudos clínicos não embasaram a utilização generalizada de amnioinfusão intraparto em LATM (56). O manejo na sala de parto de RNs com LATM mudou consideravelmente desde 2004. Com base em um estudo controlado e randomizado de mais de 2.500 RNs mostrando a diferença na morbidade relacionada a LATM, o American College of Obstetricians and Gynecologists não mais recomenda aspiração de DeLee orofaríngea e nasofaríngea antes do parto quando existir LATM (57). Além disso, com base em vários estudos que não conseguiram mostrar melhoria no desfecho com intubação traqueal, sugerindo que o benefício da intubação imediata na sala de parto de RNs com LATM possa ser sobrepujado pelos riscos do procedimento, as orientações do International Liaison Committee on Resuscitation e do American Heart Association Neonatal Resuscitation Program (AHA) não mais recomendam aspiração endotraqueal do RN vigoroso com LATM. Nesse momento, em parte devido à falta de evidências que sugiram o contrário, a intubação traqueal imediata e a aspiração continua a ser recomendada se o lactente com LATM não for vigoroso ao nascer (depressão respiratória ou respiração ausente, menor tônus muscular ou frequência cardíaca inferior a 100 bpm). Independentemente do LATM, no entanto, a desobstrução das vias respiratórias e o estabelecimento da respiração e oxigenação continuam a ser básicos para a reanimação de todos os RNs.

Tratamento O tratamento pós-natal da SAM começa com observação e monitoramento contínuos dos RNs sob risco. O tratamento vigoroso das sequelas não respiratórias de estresse fetal e asfixia perinatal, incluindo instabilidade da temperatura, hipoglicemia, hipocalcemia, hipotensão e disfunção cardíaca, é imprescindível para promover a transição fisiológica fetal-neonatal. Também é preciso dar atenção aos efeitos em potencial da hipoxemia e isquemia de múltiplos órgãos, incluindo disfunção renal, redução da produção hepática de fatores da coagulação, hipoalbuminemia, edema cerebral e convulsões. Do ponto de vista respiratório, a correção de hipoxemia e acidose é indicada para prevenir vasoconstrição pulmonar e transição deficiente da circulação fetal para a neonatal que está associada a SAM. Hiperventilação, hiperoxia e infusão de bicarbonato de sódio para tratar a acidose metabólica já não são mais recomendadas no tratamento da SAM. A fisioterapia torácica e a remoção do mecônio particulado podem ser úteis se houver obstrução das vias respiratórias e o RN mantiver oxigenação adequada durante o tratamento. O surfactante exógeno foi utilizado com sucesso no tratamento da aspiração de mecônio, reduzindo o extravasamento de ar e a necessidade de ECMO. Alguns estudos têm apoiado o uso de lavagem pulmonar com surfactante diluído, mas metanálise recente sugere cautela e a necessidade de mais estudos para refinar a técnica e confirmar qualquer efeito positivo (58). Deve-se instituir monitoramento contínuo da oxigenação por dispositivo transcutâneo ou oximetria de pulso e avaliação de PaO2, PaCO2 e pH para orientar a aplicação de oxigenoterapia e ventilação mecânica. A ocorrência e a gravidade da hipertensão sistêmica devem ser avaliadas e tratadas por reposição volêmica e vasopressores, enquanto a hipertensão pulmonar deve ser avaliada por ecocardiograma no RN hipoxêmico com SAM. Medidas de saturação de oxigênio da extremidade superior diferencial lábil em relação à da extremidade inferior são comuns em SAM grave, especialmente com agitação, sugerindo HPPRN. O tratamento de HPPRN é abordado separadamente neste capítulo. Usam-se antibióticos de amplo espectro rotineiramente no tratamento da SAM em RNs com achados radiográficos anormais e dificuldade respiratória: sua eficácia na SAM, no entanto, permanece não comprovada e não são indicados se a infecção tiver sido descartada. O tratamento da SAM aguda com glicocorticosteroides não demonstrou ser benéfico.

Terapia com surfactante Pesquisas sugerem efeitos benéficos da terapia de reposição de surfactante, óxido nítrico inalatório (NOI) e ventilação oscilatória de alta frequência (VOAF) para a SAM. A teoria da igualdade otimizada da ventilação/perfusão apoia o uso dessas modalidades em combinação. O mecônio instilado nos pulmões de cães ou porcos ou misturado com surfactante in vitro inativa a função do surfactante, levando à redução da complacência pulmonar e dos volumes pulmonares, causando atelectasia e disparidade ventilação/perfusão (V/Q) e reduzindo, assim, a oxigenação. A inativação do surfactante pode ser superada pela administração de surfactante exógeno. Vários estudos sugerem que a terapia com surfactante possa diminuir a insuficiência respiratória associada à SAM e metanálise de estudos disponíveis embasa essa abordagem para SAM (59).

Suporte ventilatório A ventilação mecânica é frequentemente necessária para tratamento de RNs com SAM grave e deve ser instituída com cautela. O uso de ventilação mecânica convencional e CPAP em SAM foi recentemente analisado (60). Embora tenha-se observado melhora da oxigenação em pacientes com SAM tratados com PEEP de 4 a 7 cmH2O, são necessários estudos adicionais para confirmar a segurança e a eficácia da PEEP na SAM. A CPAP ou PEEP pode agravar a hiperinsuflação associada à SAM e deve ser usada com cuidado. O pneumotórax ou pneumomediastino ocorre frequentemente durante a evolução da SAM em virtude do efeito de válvula esférica do mecônio e pode ocorrer antes da aplicação da ventilação com pressão positiva. O prolongamento do tempo expiratório do ciclo ventilatório pode reduzir a hiperinsuflação. A sedação frequentemente é necessária para lactentes intubados para SAM. A VOAF foi estudada de maneira isolada e em combinação com o NOI no tratamento da SAM. Kinsella et al. (61) observaram que a taxa de resposta de RNs com SAM à VOAF mais NOI foi maior que a taxa de resposta à VOAF ou NOI com ventilação convencional. A ECMO tem sido usada com sucesso no tratamento de resgate da SAM grave refratária à ventilação convencional. A taxa de sobrevida de RNs com SAM tratados com ECMO permanece superior a 95% (62).

HIPERTENSÃO PULMONAR PERSISTENTE DO RECÉM-NASCIDO Gersony et al. (63) descreveram a hipoxemia em dois RNs com “características fisiológicas persistentes da circulação fetal (CFP) na ausência de doença cardíaca, pulmonar, hematológica, ou do sistema nervoso central reconhecível”. Como a placenta não está mais presente e o canal arterial pode ou não estar pérvio, atualmente usa-se a designação HPPRN para descrever este distúrbio. A fisiopatologia da HPPRN está relacionada com a incapacidade de fazer a transição da RVP alta e fluxo sanguíneo pulmonar baixo, típicos do feto, para a RVP relativamente baixa e fluxo sanguíneo pulmonar alto do RN. A síndrome clínica de HPPRN foi revista recentemente (64).

Fisiopatologia A fisiopatologia da HPPRN é mais bem estudada no contexto do conhecimento atual da circulação transicional. A transição normal pode ser pensada em quatro fases: a fase in utero, a fase imediata que ocorre nos primeiros minutos após o nascimento, a

fase rápida nas primeiras 12 a 24 horas e a fase final, que requer dias ou meses para ser concluída.

Circulação in utero A fase in utero caracteriza-se por RVP que excede a resistência vascular sistêmica, resultando em pressões atrial e ventricular direitas superiores às pressões atrial e ventricular esquerdas. Em consequência deste diferencial de pressão, mais de um terço do sangue oxigenado que retorna da placenta pela veia cava inferior segue através do forame oval persistente (FOP), é ejetado pelo ventrículo esquerdo e perfunde os vasos da cabeça e do pescoço e da parte inferior do corpo. O sangue venoso que retorna pela veia cava superior flui preferencialmente para o ventrículo direito e para a artéria pulmonar principal. Um pequeno volume desse sangue desoxigenado, compreendendo cerca de 8% do débito cardíaco e com PO2 inferior a 20 mmHg, perfunde os pulmões, mas, em virtude da alta RVP, a maior parte é desviada através do canal arterial persistente e mistura-se com o sangue na aorta distal às artérias cervicais e subclávias. Portanto, a parte inferior do corpo é perfundida com sangue relativamente menos bem oxigenado do que a cabeça e o pescoço. Em decorrência do shunt direita-esquerda grande no FOP e na PCA, o sangue desvia-se dos pulmões in utero. A persistência da RVP elevada após o nascimento, sem o benefício da circulação placentária, resulta na hipoxemia profunda típica da HPPRN. Os mecanismos que mantêm o estado fetal de RVP elevada incluem acidose e hipoxia relativas e mediadores vasoconstritores, como a endotelina-1 e o fator de ativação das plaquetas. A vasoconstrição pulmonar induzida por hipoxia persistente perinatal, acidose sistêmica e alterações no metabolismo do NO e ácido araquidônico contribuem para a fisiopatologia da HPPRN.

Fase imediata O segundo estágio da transição normal, a fase imediata, é realizado no primeiro minuto após o nascimento, quando os pulmões fetais cheios de líquido são distendidos com ar durante a primeira incursão respiratória. Ocorre declínio rápido da RVP com a distensão mecânica do leito vascular pulmonar, permitindo que mais sangue oxigenado perfunda os pulmões. Estresse de cisalhamento e oxigenação induzem a sintase do óxido nítrico da célula endotelial (eNOS) e iniciam a síntese de NO, um potente relaxante da célula muscular lisa. A entrada de ar nos alvéolos aumenta ainda mais a oxigenação do leito vascular pulmonar, reduzindo a RVP.

Fase rápida A fase rápida da circulação transicional ocorre por 12 a 24 horas após o nascimento e responde pela maior redução da RVP. A queda da RVP está associada à produção de vasodilatadores, como a prostaciclina (PGI2) e o fator relaxante derivado do endotélio, ou seja, NO. A PGI2 é produzida no pulmão neonatal em resposta à distensão rítmica dos pulmões. O pré-tratamento da ovelha fetal com inibidor da ciclo-oxigenase reduziu a produção de PGI2 e impediu a queda tardia da RVP. O papel da ciclooxigenase e da PGI2 na circulação transicional pode ter implicações clínicas. A HPPRN foi observada em filhos de gestantes que fizeram uso de ácido acetilsalicílico (AAS) ou anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) que inibem a atividade da ciclooxigenase (COX). Contudo, a indução da PGI2 ao nascimento é transitória, e não é responsável pela vasodilatação pulmonar que decorre da elevação da tensão de oxigênio. De modo semelhante, a indometacina não reverteu a diminuição da RVP causada por oxigênio hiperbárico. O papel da produção pulmonar dos vasodilatadores potentes leucotrienos, que também ocorre durante o início da ventilação, é incerto. A vasodilatação pulmonar e o aumento do fluxo sanguíneo pulmonar que ocorre em resposta à oxigenação podem ser praticamente anulados por inibidores do fator relaxante derivado do endotélio, NO. O NO é induzido por oxigênio, trifosfato de adenosina e estresse de cisalhamento e está elevado nas artérias e veias pulmonares de ovelhas de 1 dia de vida em comparação com fetos quase a termo e ovelhas de semanas de vida. O NO causa vasodilatação por indução da enzima guanilato-ciclase em células musculares lisas. O resultante aumento do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) ativa, por sua vez, uma proteinoquinase dependente de GMPc que reduz o cálcio intracelular, permitindo o relaxamento das células musculares lisas. Os efeitos vasculares do NO são específicos e localizados em virtude de sua grande afinidade pela hemoglobina, especialmente a desoxi-hemoglobina. Assim, o NOI medeia a vasodilatação pulmonar sem hipotensão sistêmica. Acredita-se que as prostaglandinas, em particular a PGI2, e o NO sejam os principais agentes responsáveis pela redução da RVP na fase rápida da transição para a respiração de ar.

Fase nal A fase final da transição vascular pulmonar neonatal envolve a remodelagem da musculatura vascular pulmonar (65). No pulmão fetal e a termo normal, artérias pré-acinares de paredes espessas totalmente muscularizadas estendem-se até o nível dos bronquíolos terminais. As artérias intra-acinares e das paredes alveolares não são muscularizadas. Dentro de dias após o nascimento, a espessura da túnica média da parede dos vasos pré-acinares com diâmetro inferior a 250 mm diminui e, dentro de meses, a espessura da túnica média da parede dos vasos maiores que 250 e menores que 500 mm também diminui. A hipoxia ao nascimento impede a remodelagem e a regressão do músculo liso das artérias bronquiolares pré-acinares. In utero, ou após o nascimento, os estados de alto fluxo e hipoxia crônica estimulam as células das artérias intra-acinares e alveolares a se diferenciarem em tecido muscular liso e conjuntivo, resultando em musculatura anormalmente diferenciada e arteriolar reativa. A

extensão distal do músculo liso com aumento do número de fibroblastos na adventícia e matriz extracelular foi descrita nas artérias pulmonares de RNs que morreram de SAM grave com HPPRN.

Etiologia A HPPRN do RN tem várias causas, que podem ser classificadas segundo a anormalidade predominante (Quadro 26.1). A identificação da causa e da subclasse de HPPRN ajuda a predizer a intensidade e a reversibilidade da HPPRN no RN. A avaliação da gravidade clínica da HPPRN ajuda a determinar a necessidade de encaminhar o paciente para unidades com recursos de ECMO e NO.

Apresentação clínica Clinicamente, a HPPRN apresenta-se como hipoxemia lábil que muitas vezes é desproporcional ao grau de doença parenquimatosa pulmonar. Os RNs com HPPRN são comumente apropriados para a idade gestacional e próximo do termo. A história perinatal com frequência inclui fatores associados à asfixia perinatal. Os sintomas clínicos abrangem taquipneia, angústia respiratória e, em muitos casos, cianose rapidamente progressiva, particularmente em resposta à estimulação do RN. O exame cardiovascular pode ser normal ou revelar um impulso ventricular direito, B2 com desdobramento estreitado ou hiperfonética única e sopro sistólico de tom baixo da insuficiência tricúspide, sugerindo que a pressão arterial pulmonar é igual ou maior que a pressão arterial sistêmica. Um gradiente de 10 mmHg entre as pressões de oxigênio no braço direito e nos membros inferiores sugere shunt direita-esquerda no canal arterial e é compatível com, embora não seja essencial, o diagnóstico de HPPRN. A HPPRN pode ocorrer sem saturações de oxigênio diferenciais se o canal arterial estiver fechado e a mistura de sangue cianótico e oxigenado ocorrer dentro dos pulmões e em outros locais intracardíacos. O diagnóstico diferencial de HPPRN inclui doenças parenquimatosas pulmonares graves, como SAM grave, SAR, pneumonia, ou hemorragia pulmonar, e cardiopatias congênitas, como a transposição das grandes artérias. Estenose pulmonar crítica, hipoplasia do ventrículo esquerdo, displasia alveolocapilar ou coarctação grave devem ser consideradas no diagnóstico diferencial. O Quadro 26.2 cita os métodos usados para diferenciar entre HPPRN e doença parenquimatosa pulmonar ou cardiopatias. A oxigenação de RNs com doença parenquimatosa pulmonar grave sem HPPRN geralmente melhora após oxigenoterapia ou ventilação mecânica. Os RNs com HPPRN podem ter pouca ou nenhuma doença do parênquima pulmonar. Eles são ventilados facilmente mas permanecem hipóxicos a despeito da alta fração de oxigênio inspirado (FIO2). A oxigenação frequentemente melhora muito com o aumento da ventilação e/ou correção da acidose metabólica em RNs com HPPRN. Em contraste, as cardiopatias congênitas cianóticas (CCC) geralmente estão associadas à mistura estrutural fixa do sangue venoso e do sangue arterial. Nos RNs com CCC, a hipoxemia costuma ser refratária ao aumento do oxigênio exógeno, ventilação mecânica, hiperventilação, ou alcalinização. O diagnóstico de HPPRN pode ser complicado pela coexistência de hipertensão pulmonar, doença do parênquima pulmonar, ou CCC. O ecocardiograma é útil no diagnóstico das cardiopatias estruturais e na avaliação da hipertensão pulmonar neste contexto clínico. QUADRO 26.1 Sistema de classi cação da HPPRN. Patologia

Doenças associadas

Mecanismo proposto

Vasoconstrição funcional;

Hipoxia perinatal aguda

Resposta à hipoxia aguda, sobretudo na Bom; reversível

desenvolvimento vascular pulmonar normal

Aspiração aguda de mecônio

Prognóstico

vigência de acidemia

Sepse ou pneumonia (especialmente estreptococos do grupo B) Síndrome da angústia respiratória Hipoventilação Depressão do SNC Hipotermia Hipoglicemia

Diâmetro reduzido xo; extensão anormal e hipertro a do músculo liso vascular pulmonar distal

Insu ciência placentária

Resposta à hipoxia crônica

Gestação prolongada

Hiper uxo sanguíneo pulmonar in utero

Fechamento in utero do canal arterial

 

Reservado; lesão estrutural xa

Ácido acetilsalicílico

 

Anti-in amatórios não

Elevação da pressão venosa pulmonar

esteroides (AINEs) Ventrículo único sem estenose pulmonar Hipertensão venosa pulmonar crônica RVPAT Lesões obstrutivas no lado esquerdo do coração Doenças idiopáticas Redução da área transversal do leito vascular pulmonar

Lesões expansivas Hérnia diafragmática

Hipoplasia dos alvéolos e vasos

Reservado; lesão estrutural xa

associados

Disgenesia pulmonar Derrames pleurais Hipoplasia pulmonar congênita Restrição do crescimento intrauterino grave Ruptura prolongada grave das membranas Síndrome de Potter Distro as torácicas Obstrução funcional ao uxo sanguíneo pulmonar

Policitemia

Aumento da viscosidade sanguínea

Bom, exceto se crônica

Hiper brinogenemia

SNC, sistema nervoso central; RVPAT, retorno venoso pulmonar anômalo total. QUADRO 26.2 Avaliação diagnóstica da hipoxemia neonatal grave. Exame

Método

Resultado

Diagnóstico sugerido

Hiperoxia

Expor a FiO2 de 100% por 5 a 10 min

PaO2 aumenta para > 100 mmHg

Doença parenquimatosa pulmonar

PaO2 aumenta < 20 mmHg

HPPRN ou CCC

Hiperventilação-hiperoxia

Ventilação mecânica com FiO2 de 100% e PaO2 aumenta para >100 mmHg sem frequência respiratória de 100 a 150

hiperventilação, PaO2 aumenta em uma

incursões/min

PCO2 crítica, com frequência < 25

Doença parenquimatosa pulmonar HPPRN

mmHg Não há aumento da PaO2, a

 

despeito da hiperventilação

Cardiopatia congênita cianótica ou hipertensão pulmonar grave xa

PO2 pré-ductal e pós-ductal simultâneas Comparar PO2 do braço ou ombro direito PO2 pré-ductal ≥ 15 mmHg sobre a PO2 com a do abdome inferior ou membros

Persistência do canal arterial com shunt

pós-ductal

direita-esquerda

Modo M

Elevação do PPEVD e TEVD

Razão do intervalo de tempo sistólico do

Injeção de contraste venoso

Aparece simultaneamente na AP e no AE

inferiores Ecocardiograma

ventrículo direito (ITSVD = PPEVD/TEVD

Ecocardiograma bidimensional Doppler

Desvio do septo interatrial para a

> 0,5) prediz HPPRN

esquerda; excluir defeito cardíaco

Forame oval persistente

congênito Falha da aceleração do uxo sanguíneo sistólico entre a artéria pulmonar principal e as pequenas artérias

Elevação da pressão arterial pulmonar Sugere shunt direita-esquerda na PCA ou intracardíaco

pulmonares periféricas AE, átrio esquerdo; AP, artéria pulmonar; PCA, persistência do canal arterial; HPPRN, hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido; TEVD, tempo de ejeção do ventrículo direito; PPEVD, período pré-ejeção do ventrículo direito.

Tratamento A assistência médica de apoio inclui a correção das anormalidades subjacentes, que podem ser choque, policitemia, hipoglicemia, hipotermia, hérnia diafragmática, ou CCC. Devem-se corrigir a acidose metabólica e a hipotensão. O tratamento específico da HPPRN visa aumentar o fluxo sanguíneo pulmonar e reduzir o shunt direita-esquerda e a desigualdade da V/Q. Oxigênio ambiente alto e ventilação mecânica são as intervenções principais para o tratamento da HPPRN. A ligadura do canal arterial persistente é inútil, e pode ser nociva. Insuficiência cardíaca pode ocorrer após ligadura da PCA, pois o ventrículo direito entra em insuficiência diante da alta resistência vascular pulmonar sem a válvula de segurança do canal persistente. O shunt entre as circulações pulmonar e sistêmica, como através do canal arterial ou do forame oval persistente, depende das pressões relativas de cada sistema. Portanto, o tratamento ideal reduz a pressão arterial pulmonar e ao mesmo tempo eleva ou não altera a pressão arterial sistêmica e o débito cardíaco. Os RNs com HPPRN grave muitas vezes são sensíveis a atividade e agitação. A estimulação deve ser reduzida durante a assistência desses RNs. O equipamento de monitoramento transcutâneo e intravascular e o agrupamento temporal das intervenções reduzem a agitação. Os miorrelaxantes (p.ex., pancurônio) e sedativos frequentemente são benéficos, mas devem ser usados com cautela. A paralisia pode comprometer ainda mais a ventilação e mascarar sinais clínicos de insuficiência respiratória. Devem-se escolher sedativos para minimizar os efeitos colaterais cardiovasculares, como hipotensão sistêmica. Os RNs com HPPRN, especialmente se asfixiados ou sépticos, frequentemente apresentam hipotensão sistêmica e sinais de insuficiência cardíaca. Deve-se manter o hematócrito no mínimo em 45%, e pode-se recorrer à expansão do volume para apoiar a circulação. A pressão cardíaca direita elevada com RVP alta, retorno venoso baixo secundário às altas pressões intratorácicas durante a ventilação mecânica e asfixia predisponente podem contribuir para a disfunção miocárdica, que pode ser refratária à dobutamina. Os agentes pressores adrenérgicos são comumente instituídos para a hipotensão refratária, mas devem ser usados com cautela, porque podem agravar a vasoconstrição pulmonar. Há evidências não controladas que sugerem eficácia da hidrocortisona no tratamento da hipotensão refratária no RN com HPPRN e shunt intravascular direita-esquerda.

Alcalose respiratória e metabólica A resposta muitas vezes marcante dos RNs com HPPRN à alcalose respiratória ou metabólica levou ao seu emprego no tratamento daqueles com HPPRN grave. Contudo, o benefício às vezes transitório da alcalose tem de ser ponderado contra o risco de lesão pulmonar secundária, de comprometimento neurológico por alcalose hipocapneica e de efeitos celulares da infusão de soluções hipertônicas. O grau de doença do parênquima pulmonar e o risco de barotrauma podem afetar a escolha clínica de induzir alcalose respiratória ou metabólica. Embora possa ser necessário elevar transitoriamente o pH arterial com aumento da ventilação e base para reverter a vasoconstrição pulmonar grave, em virtude das preocupações pulmonares e neurológicas, não se preconizam hipocapnia e alcalose metabólica prolongadas. O NOI e a normalização do estado acidobásico e ventilatório são preferíveis. A ventilação mecânica excessiva com hiperdistensão do pulmão pode aumentar o shunt direita-esquerda. Deve-se evitar barotrauma pulmonar associado a ventilação agressiva. A alcalose hipocapneica também pode, ao desviar a curva de dissociação da hemoglobina-oxigênio, comprometer a liberação de oxigênio em nível tecidual. A hiperoxia e a hipocapnia podem prejudicar o fluxo sanguíneo cerebral. Quando utilizado, o desmame da ventilação com NO e oxigênio tem de ser realizado com cautela, porque observa-se labilidade extrema da PO2 em muitos RNs com HPPRN.

Óxido nítrico e ventilação oscilatória de alta frequência A farmacoterapia da HPPRN foi revista recentemente (66). Diversos vasodilatadores como a tolazolina e as prostaglandinas D2 e E1 foram estudadas no tratamento da HPPRN. Nas doses necessárias para reduzir a RVP, tais agentes com frequência causam vasodilatação e hipotensão sistêmicas indesejáveis. A tolazolina era previamente usada no tratamento da HPPRN, mas não se mostrou capaz de melhorar o desfecho. O NOI tem sido útil para o tratamento de HPPRN (67,68). Em doses farmacológicas baixas, menos do que 40 partes por milhão, o NOI dilata especificamente a vasculatura pulmonar. A ligação ávida à hemoglobina impede que o NOI dilate os vasos sanguíneos sistêmicos. Ademais, o NOI vasodilata preferencialmente os vasos dos alvéolos que estão ventilados, desse modo melhorando a igualdade da V/Q. Outros

vasodilatadores menos específicos aumentam o fluxo sanguíneo para alvéolos atelectásicos, piorando a desigualdade da V/Q. O NOI combinado com ventilação mecânica convencional aumentou a oxigenação e reduziu o índice de oxigênio de aproximadamente 30% dos RNs com HPPRN. A probabilidade de resposta ao NOI pareceu estar inversamente relacionada com a gravidade da doença parenquimatosa (67). Nos pacientes com HPPRN moderada (gradiente de oxigenação alveoloarterial, AaDO2 = 500 a 599), 15% daqueles tratados com NOI, versus 58% dos controles, evoluíram para HPPRN grave (67). Cerca de 25% dos RNs com HPPRN refratários ao NOI responderam ao NOI combinado com VOAF, sugerindo melhor resposta ao NOI se as estratégias ventilatórias forem otimizadas para recrutar alvéolos atelectásicos. O uso combinado de surfactante exógeno, VOAF e NOI para aumentar de maneira coordenada o recrutamento e a perfusão alveolares parece oferecer efeitos pelo menos aditivos, senão sinérgicos, especialmente nos casos de SAR e aspiração de mecônio. Uma revisão sistemática de doze estudos controlados randomizados em RNs a termo ou quase a termo com insuficiência respiratória hipóxica concluiu que o NOI reduziu a necessidade de ECMO. Cerca de 50% dos RNs demonstraram melhor oxigenação sob tratamento com NOI (68). Não se relatou qualquer efeito adverso do NOI. De modo análogo ao NO, a PGI2 aumenta o cAMP e é um potente vasodilatador sistêmico e pulmonar. Os análogos PGI2 e PGI2 estável, emitidos por aerossol, demonstram ser promissores para o tratamento da hipertensão pulmonar pediátrica. Inibidores dos receptores endoteliais e de fosfodiesterases são também possíveis tratamentos terapêuticos para HPPRN. A vasodilatação pulmonar é mediada por NO e pela PGI2 por indução de GMPc e cAMP, respectivamente, o que reduz o cálcio intracelular, permitindo o relaxamento das células musculares lisas. Os produtos farmacêuticos, incluindo sildenafila e milrinona, que, respectivamente, inibem as enzimas fosfodiesterase que degradam a GMPc (PDE5) e cAMP (PDE3), facilitam o acúmulo de nucleotídios cíclicos, melhorando o relaxamento do músculo liso, estão sob investigação para RNs com HPPRN. A endotelina-1 é induzida por hipoxia e, via receptor A de endotelina (ERA), potentemente induz a vasoconstrição e a proliferação de células musculares lisas na vasculatura pulmonar. Antagonistas do ERA, como bosentana, estão em uso em adultos com hipertensão pulmonar e estão sob investigação para HPPRN neonatal (66).

Oxigenação por membrana extracorpórea A ECMO tem sido útil no tratamento da HPPRN grave refratária a medidas clínicas (67-69). Uma análise retrospectiva dos casos relatados para o Extracorporeal Life Support Organization Registry de 2000 a 2010 relatou uma taxa de sobrevida de 81% para os RNs com diagnóstico primário de HPPRN, que foram tratados com ECMO, e aqueles que receberam suporte por 7, 10, 14 e 21 dias sobreviveram a taxas de 88%, 78%, 55% e 25% (69). A maioria desses RNs satisfazia os critérios de risco de mortalidade superior a 80% com tratamento clínico convencional. Prematuridade, acidose (pH ≥ 7,2) e hipoxia (SaO2 ≥ 65%) antes de ECMO e necessidade de 7 ou mais dias de suporte com ECMO foram independentemente associadas a aumento da taxa de mortalidade.

Desfecho a longo prazo de HPPRN A maioria dos RNs tratados para HPPRN tem poucos sintomas respiratórios residuais, sequelas neurológicas ou do desenvolvimento até 1 ano de idade (70). Dentre aqueles com doença parenquimatosa mais grave, candidatos a NOI ou ECMO, cerca de 25% têm DBP persistente ou doença reativa recorrente das vias respiratórias nos dois primeiros anos de vida. De 133 crianças com HPPRN moderadamente grave, com índice de oxigenação de 24 ± 9 à entrada no estudo, randomizadas para receber NOI ou placebo, 13% tiveram anormalidades neurológicas importantes, 30% atraso cognitivo e 19% perda auditiva (71). Não havia diferença entre os RNs tratados com NOI e controles. Os RNs com SAM grave ou HDC e HPPRN correm risco especialmente aumentado de sequelas pulmonares crônicas (72). Oxigenoterapia contínua, broncodilatadores, diuréticos e melhor nutrição podem ser necessários para tratar a doença residual e estabelecer crescimento adequado. A audição, a visão e o desenvolvimento neurológico devem ser acompanhados atentamente nos RNs/lactentes tratados para HPPRN, sobretudo os que sofreram asfixia grave. Cerca de 25% dos RNs tratados com NOI ou ECMO para HPPRN permanecem abaixo do percentil 5 para o peso nos dois primeiros anos de vida. Cerca de 10 a 12% são diagnosticados com deficiência grave do neurodesenvolvimento. O risco de sequelas neurológicas, pulmonares e do crescimento é mais alto nos RNs com HPPRN secundária a HDC (72).

Pneumonia A pneumonia ainda é uma causa significativa de morbidade e mortalidade em RNs prematuros e a termo. RNs com muito baixo peso ao nascer (MBP) (< 1.500 g) são especialmente suscetíveis à pneumonia, com uma incidência de 8,6% nos primeiros 3 dias de vida conforme relatado em um estudo na Polônia (73). A pneumonia pode ser contraída por via transplacentária, durante o processo de parto ou após o nascimento, e é causada por vários patógenos, incluindo vírus, bactérias e fungos. Fatores ambientais e individuais singulares predispõem o RN a infecções pulmonares. A maior suscetibilidade dos RNs à pneumonia pode estar relacionada com imaturidade da remoção mucociliar, o pequeno tamanho das vias respiratórias condutoras e defesas do hospedeiro reduzidas. Procedimentos invasivos como intubação traqueal, o barotrauma e a lesão hiperóxica do sistema respiratório podem predispor os RNs à pneumonia. A flora hospitalar do berçário, seja oriunda do equipamento ou das mãos não lavadas dos profissionais, contém vetores importantes de microrganismos patogênicos.

Pneumonias transplacentárias A pneumonia adquirida por via transplacentária é mais comumente de origem viral. O vírus da rubéola, o vírus varicela-zóster, o citomegalovírus (CMV), o herpes-vírus simples (HSV), o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o adenovírus, o enterovírus e

o vírus influenza são contraídos por esta via. A pneumonia viral geralmente faz parte de uma enfermidade sistêmica, refletindo a disseminação hematogênica a partir da mãe. A gravidade e o início dos sintomas respiratórios variam desde insuficiência respiratória ao nascimento até pneumonia crônica evoluindo meses após o nascimento. As bactérias são causas menos comuns de pneumonia transplacentária. Listeria monocytogenes e Mycobacterium tuberculosis são as bactérias mais comuns, enquanto a pneumonia também pode ser causada por Treponema pallidum. A listeriose materna apresenta-se classicamente como uma síndrome gripal, com febre e calafrios ocorrendo até 2 semanas antes do parto. Parto prematuro e líquido amniótico tinto de mecônio, até mesmo em RNs pré-termo, são comuns com este distúrbio. A listeriose de início precoce geralmente apresenta-se logo após o nascimento com dificuldade respiratória e pneumonia. Os achados radiográficos são inespecíficos, consistindo em infiltrados peribrônquicos ou difusos. A transferência transplacentária do T. pallidum ocorre mais comumente durante a infecção materna primária ou secundária, em geral após 20 semanas de gestação. A pneumonia alba é relativamente incomum na sífilis congênita e refere-se aos pulmões pálidos, de consistência firme e aumentados de tamanho observados à necropsia.

Pneumonia adquirida no período perinatal A pneumonia congênita é contraída mais comumente durante o processo do parto e nascimento. A infecção decorre de microrganismos que ascendem a partir do sistema genital após ruptura das membranas fetais, ou é adquirida durante a passagem do feto através do canal de parto. Com frequência, existem sintomas respiratórios ao nascimento, ou surgem nos primeiros dias de vida. Apesar da abundância e heterogeneidade de microrganismos no sistema genital, apenas alguns costumam causar pneumonia. Nos berçários norte-americanos, as bactérias que causam pneumonia espelham aquelas responsáveis pela sepse neonatal. Com o advento da profilaxia materna intraparto para estreptococos do grupo B (GBS), atualmente os microrganismos responsáveis por pneumonia e sepse neonatal são gram-negativos (55% dos casos de sepse neonatal e pneumonia) (73). Os microrganismos gram-negativos que causam pneumonia e sepse neonatal incluem Escherichia coli, Klebsiella, Haemophilus, Enterobacter, Pseudomonas, Bacteroides, Citrobacter, Acinetobacter, Proteus e Serratia. Os microrganismos gram-positivos que causam sepse neonatal e pneumonia incluem espécies de Streptococcus juntamente com Staphylococcus, Enterococcus e Listeria. HSV e CMV são os agentes virais mais comuns da pneumonia de início precoce. A pneumonia causada por Chlamydia trachomatis geralmente ocorre posteriormente às 2 a 8 semanas de idade com sintomas do sistema respiratório superior, tosse em staccato e apneia. Infecção conjuntival precedente é comum, mas nem sempre observada. Pneumonite intersticial e hiperinsuflação estão associadas à pneumonia por Chlamydia. Ureaplasma urealyticum é um habitante comum do sistema genital inferior de mulheres e está, com frequência, associado a evidências histológicas de corioamnionite. É uma causa de pneumonia congênita aguda e também está associado a doença pulmonar crônica em lactentes.

Pneumonia adquirida no período pós-natal Os RNs expostos a equipamento respiratório ou incubadoras umidificadas correm risco de infecção respiratória por espécies de Pseudomonas, Flavobacterium, Klebsiella ou Serratia marcescens. A contaminação direta das mãos dos profissionais de saúde em virtude de lavagem inadequada das mãos está associada a surtos de Staphylococcus aureus e microrganismos entéricos gramnegativos. A infecção por CMV, adquirida após o nascimento via hemoderivados ou leite materno, manifesta-se comumente como pneumonite. Graças aos avanços na tecnologia das transfusões, a aquisição através de hemoderivados é rara. O CMV é excretado de maneira intermitente no leite materno, e pode ser transmitido ao RN. Nos RNs a termo, tipicamente não há doença clínica resultante. Em RNs pré-termo, relataram-se sintomas clínicos, incluindo a ocorrência de doença sistêmica (74). A infecção por HSV neonatal está mais frequentemente associada ao HSV do tipo II. Contudo, os dados do National Institute of Allergy and Infectious Disease indicam que 27% das infecções neonatais sintomáticas por HSV foram causadas pelo HSV do tipo I (75). A infecção pós-natal pelo HSV geralmente ocorre a partir de lesões orolabiais, orofaríngeas ou mamárias. Os patógenos respiratórios comunitários, como vírus sincicial respiratório, vírus influenza, vírus parainfluenza e enterovírus, ocorrem no berçário. A pneumonia resultante de surtos epidêmicos de diversos agentes enterovirais, incluindo vírus ECHO 22 e o vírus Coxsackie do tipo B, muitas vezes está associada a outras manifestações clínicas de doença enteroviral. Os fatores de risco para infecções fúngicas hospitalares incluem RNs de MBP, antibioticoterapia prolongada, intubação, instalação de cateter venoso central, alimentação intravenosa e corticosteroides. A pneumonia causada por Candida albicans geralmente apresenta-se no contexto da doença disseminada. As espécies de Mycoplasma também podem causar pneumonia no período pós-natal.

Pneumonia supurativa Staphylococcus aureus, bacilos entéricos como Klebsiella pneumoniae, E. coli e espécies de Pseudomonas e fungos podem causar pneumonia supurativa. Uma resposta inflamatória intensa é frequente nos pulmões durante essas infecções bacterianas. A necrose do parênquima pulmonar, formação de microabscessos e obstrução parcial dos bronquíolos terminais acarretam pneumatoceles cheias de ar e de paredes finas. Embora possam ocorrer múltiplas pneumatoceles, elas geralmente regridem espontaneamente com o tempo (76). No entanto, a ruptura espontânea dessas estruturas também pode ocorrer, levando ao pneumotórax. Os microabscessos podem consolidar-se em cavidades maiores ou romper-se para o espaço pleural, causando

empiema. A pneumonia pode ser focal ou condensar-se produzindo grandes abscessos confluentes. A perfusão do tecido pulmonar condensado causa mistura venosa e hipoxemia.

Pneumonite intersticial A pneumonite intersticial é causada tipicamente por vírus e caracteriza-se por inflamação intersticial, edema, infiltração de mononucleares e hiperplasia septal. Os espaços alveolares podem permanecer íntegros, mas nos casos graves, um exsudato seroso contendo pneumócitos descamados e macrófagos pode estar associado à formação de membranas hialinas. Pode ocorrer necrose da parede septal, acrescentando um componente de hemorragia ao exsudato inflamatório. O bloqueio alveolocapilar associado à inflamação pode comprometer a função respiratória. CMV, HSV, vírus varicela-zóster, rubéola, HIV, enterovírus e os patógenos comunitários, como os vírus sincicial respiratório, influenza e parainfluenza, estão comumente associados à pneumonite intersticial.

Pneumonia associada à ventilação mecânica A pneumonia associada à ventilação mecânica (PAVM) foi revisada recentemente (77). A PAVM aumentou como complicação grave em RNs intubados e recebendo ventilação mecânica no período neonatal. O diagnóstico pode ser desafiador devido à proximidade da flora oral que pode contaminar a amostragem endotraqueal. A prevenção contra PAVM é agora de interesse crescente, e muitas unidades utilizam protocolos padronizados para esse trabalho. Esses protocolos padronizados têm sido muito bem-sucedidos na redução da incidência de PAVM.

Achados histopatológicos Três padrões histopatológicos comuns têm sido associados a pneumonia neonatal: formação de membrana hialina, inflamação supurativa e pneumonite intersticial. A formação de membrana hialina é uma resposta inespecífica vista na lesão pulmonar associada a deficiência de surfactante, pneumonia e oxigenoterapia. A lesão do epitélio alveolar resulta em necrose celular e extravasamento de proteínas celulares e séricas para dentro do espaço alveolar. As membranas hialinas na pneumonia neonatal são com frequência observadas após infecção por estreptococos do grupo B, mas também podem ser encontradas na pneumonia fatal causada por Haemophilus influenzae, microrganismos entéricos gram-negativos e agentes virais. Bactérias são comumente vistas dentro das membranas hialinas (Figura 26.8). O comprometimento da permeabilidade alveolocapilar e a lesão celular resultam no extravasamento de proteínas para dentro do alvéolo, o que inativa o surfactante pulmonar, levando à atelectasia. A complacência reduzida, a atelectasia e a hipoxemia observadas na pneumonia são frequentemente indistinguíveis dos achados nos pulmões deficientes em surfactante de RNs prematuros. Os achados na radiografia de tórax na SAR e na pneumonia neonatal podem ser idênticos, porém a broncopneumonia e os derrames pleurais são mais comuns na pneumonia neonatal causada por estreptococos do grupo B e por outras bactérias do que na SAR (Figura 26.4).

Figura 26.8 Resposta neutrofílica aguda com atelectasia e membranas hialinas (setas) no tecido pulmonar de recém-nascido a termo que morreu devido a pneumonia por estreptococos do grupo B; barra de escala = 100 mm. (Coloração hematoxilina e eosina, cortesia de Dr. Michael Baker, Cincinnati Children’s Hospital, Cincinnati, OH.) (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Tratamento

A base do tratamento para pneumonia neonatal envolve a utilização de antibioticoterapia adequada dirigida contra o microrganismo causador. De modo geral, os RNs com pneumonia e sepse neonatal são tratados inicialmente com penicilina, um aminoglicosídeo e aciclovir, se indicado, até que o microrganismo seja positivamente identificado e suas sensibilidades sejam determinadas. Nesse ponto, pode-se prescrever terapia específica para o microrganismo. Cuidados de apoio substanciais, incluindo oxigênio, ventilação mecânica e suporte cardiovascular, também podem ser essenciais no tratamento de uma infecção devastadora. Enquanto a terapia com surfactante também tenha sido preconizada para a pneumonia neonatal, uma recente revisão não identificou quaisquer ensaios clínicos adequados para avaliar os benefícios ou prejuízos do tratamento com surfactante para pneumonia neonatal (78).

EXTRAVASAMENTOS DE AR Os extravasamentos de ar incluem pneumotórax, pneumomediastino, pneumopericárdio e enfisema intersticial pulmonar (EIP).

Fisiopatologia EIP, pneumomediastino, pneumotórax e pneumopericárdio são entidades clínicas estreitamente relacionadas. O extravasamento de ar começa com a formação de EIP, no qual alvéolos se rompem para os espaços perivasculares e peribrônquicos. O ar pode ser aprisionado no interstício do pulmão, levando ao EIP, mas também pode dissecar até o mediastino ao longo dos espaços perivasculares e peribrônquicos, provocando pneumomediastino. O ar mediastinal segue até o espaço pleural, produzindo pneumotórax, ou até o espaço pericárdico, produzindo pneumopericárdio. Em alguns casos, o ar forma bolhas na superfície pulmonar que se rompem produzindo pneumotórax. Acredita-se que a ruptura do pulmão diretamente para o espaço pleural seja rara.

Fatores de risco Os extravasamentos de ar ocorrem em 1 a 2% de todos os RNs, mas acredita-se que causem sintomas em apenas 0,05 a 0,07%. A ventilação mecânica e a CPAP são fatores de risco importantes que contribuem para o extravasamento de ar em RNs com doença pulmonar. Em uma revisão recente, 40% dos RNs que desenvolveram pneumotórax apresentavam SAR, 24% apresentavam SAM e 8% apresentavam pneumonia (79). Os RNs que apresentam extravasamento de ar correm risco mais alto de morte, porém o risco varia com a idade pós-natal no momento do extravasamento. As síndromes de aspiração, como a SAM, são frequentemente complicadas por extravasamento de ar.

Avaliação radiográ ca As radiografias de tórax de RNs com EIP foram descritas como exibindo um padrão em sal e pimenta, no qual o ar intersticial radiotransparente justapõe-se ao parênquima pulmonar (Figura 26.9). Existe ar radiotransparente no espaço pleural no pneumotórax. Como as radiografias de tórax neonatais geralmente são realizadas em decúbito dorsal, o ar pleural de um pneumotórax pode acumular-se na parte anterior do tórax e ser visível apenas na incidência lateral com raios X transversais à mesa ou em decúbito lateral. No pneumotórax hipertensivo, o pulmão e os órgãos mediastinais podem ser deslocados para longe do pneumotórax (Figura 26.10). O timo pode ser delineado pelo pneumomediastino (Figura 26.11). O pneumopericárdio gera um contorno típico do coração pelo ar radiotransparente (Figura 26.12).

En sema intersticial pulmonar O EIP é mais frequente em RNs menores que estão recebendo ventilação mecânica devido a doença pulmonar primária. Neste contexto clínico, o EIP está associado a uma taxa de mortalidade superior a 50% (ver radiografia na Figura 26.9). O EIP unilateral pode ser tratado colocando-se o RN com o lado afetado para baixo durante 24 a 48 horas. A intubação brônquica seletiva e a ventilação de alta frequência ou a jato têm sido usadas no tratamento do EIP unilateral. Atenção meticulosa às pressões inspiratórias máxima e média pode ser benéfica à prevenção e ao tratamento do EIP. A ventilação de alta frequência pode ser proveitosa. DBP ocorre frequentemente nos pacientes que sobrevivem ao EIP.

Pneumotórax, pneumomediastino e pneumopericárdio Os RNs com pneumotórax muitas vezes apresentam-se com gemência, taquipneia, cianose e retrações. O impacto clínico do extravasamento de ar correlaciona-se com o grau de colapso do pulmão ou deslocamento do mediastino para o lado oposto ao extravasamento de ar causado pelo acúmulo anormal de ar. Em casos significativos, o exame físico pode mostrar desvio da traqueia ou do ictus cordis e redução do murmúrio vesicular no lado afetado. Os pneumotórax se enquadram em dois grupos principais: pneumotórax espontâneo em RNs a termo de outro modo sadios, o qual ocorre mais frequentemente nos primeiros minutos de vida, e pneumotórax em RNs com doença pulmonar significativa, que muitas vezes ocorre vários dias após o nascimento, durante o tratamento da pneumopatia.

Tratamento

O reconhecimento imediato do extravasamento de ar é essencial ao tratamento efetivo. Alterações inesperadas das demandas ventilatórias ou do estado respiratório e queda abrupta da pressão arterial, da frequência cardíaca e da PO2 podem indicar extravasamento de ar. A transiluminação do tórax pode ser útil no diagnóstico de pneumotórax e na avaliação da resposta ao tratamento. O tratamento do pneumotórax hipertensivo requer drenagem cirúrgica imediata e colocação de um dreno torácico.

Figura 26.9 Radiografia de tórax do enfisema intersticial pulmonar (EIP). Recém-nascido prematuro com SAR grave sob ventilação mecânica apresentou acidose respiratória progressiva e hipoxia refratária ao aumento do suporte ventilatório. A radiografia de tórax anteroposterior revela padrão de sal e pimenta, que resulta de ar intersticial radiotransparente circundando o tecido pulmonar comprimido.

Figura 26.10 Recém-nascido a termo apresentou taquipneia, gemidos e retrações pouco tempo após um parto difícil em apresentação pélvica. A radiografia de tórax anteroposterior demonstra pneumotórax hipertensivo à esquerda. O coração e o mediastino estão comprimidos e desviados para a direita. O ar pleural esquerdo hernia-se através da linha média. O diafragma esquerdo está deprimido e invertido.

Figura 26.11 Recém-nascido a termo apresentou taquipneia logo após o nascimento. A radiografia de tórax anteroposterior demonstra pneumomediastino com contorno do timo.

Figura 26.12 Taquicardia foi o sinal de apresentação desse recém-nascido a termo logo após o parto. A radiografia de tórax anteroposterior revela pneumopericárdio.

O tratamento do pneumotórax que não é hipertensivo nem acarreta comprometimento cardiovascular permanece objeto de controvérsia. Dados obtidos de animais demonstram resolução acelerada de pneumotórax com uma clara dose-resposta com o aumento das concentrações de oxigênio em até 50% (80). Também foi observado que a resolução de um pneumotórax em RNs ocorre em 8 a 12 horas com remoção de nitrogênio em comparação a 2 dias quando a remoção de nitrogênio não for utilizada (81). No entanto, em outro estudo de 136 RNs que desenvolveram pneumotórax sob ventilação mecânica, 14% dos RNs apresentaram resolução espontânea do pneumotórax e não exigiram a colocação do tubo torácico, toracocentese com agulha ou remoção de nitrogênio (82). Em RNs a termo que não necessitam de intubação, utilizou-se inalação de oxigênio a 100%, em geral por 4 a 6 horas, como um método de remoção do nitrogênio, mas essa abordagem nunca foi estudada de maneira controlada. Resta saber se o risco de exposição a níveis elevados de oxigênio vale a pena tendo em vista o benefício de resolução mais rápida de um pneumotórax que será absorvido espontaneamente sem essa exposição a níveis elevados de oxigênio. Os RNs prematuros não devem ser tratados com hiperoxia em virtude do risco de retinopatia da prematuridade. Pneumomediastino e pneumopericárdio que não causam comprometimento cardiovascular também podem ser manejados com oxigenoterapia com os cuidados mencionados anteriormente, mas também desaparecerão espontaneamente sem essa terapia. O pneumopericárdio hipertensivo é potencialmente fatal, precisa ser drenado cirurgicamente e está associado a altas taxas de morbidade e mortalidade.

Hemorragia pulmonar A hemorragia pulmonar no RN varia desde um distúrbio focal autolimitado à hemorragia maciça letal. A incidência de hemorragia pulmonar no período neonatal varia de 0,8 a 1,2 por 1.000 nascidos vivos, porém a incidência foi de 74% em todos os nascidos vivos em uma série de necropsias de 70 RNs e pode chegar a 10% em RNs com menos de 30 semanas de gestação (83). Asfixia, prematuridade, restrição do crescimento intrauterino, infecção, hipotermia, oxigenoterapia, doença hemolítica por Rh grave e coagulopatia são fatores de risco associados. A terapia com surfactante também foi associada a aumento da incidência de hemorragia pulmonar. Embora a coagulação intravascular disseminada possa preceder a hemorragia pulmonar, a maioria dos RNs com hemorragia pulmonar não tem coagulopatia. A hemorragia pulmonar geralmente apresenta-se na primeira semana de vida, e estimou-se recentemente que a taxa de mortalidade após uma hemorragia pulmonar seja de 40 a 50%. Embora a maioria dos RNs que apresentam hemorragia pulmonar tenha os fatores predisponentes de prematuridade extrema e asfixia e estresse subjacentes,

há também relatos de casos que descreveram RNs a termo previamente sadios com hemorragia pulmonar associada a um erro inato do ciclo da ureia e amônia sanguínea elevada.

Achados clínicos A observação de que o hematócrito do efluente pulmonar na hemorragia pulmonar é menor do que o hematócrito sanguíneo apoia o conceito de que a maioria desses RNs tem edema pulmonar hemorrágico. Portanto, acredita-se que a hemorragia pulmonar neonatal decorra de choque, hipoxia e acidose, que acarretam insuficiência ventricular esquerda e aumento da pressão capilar pulmonar com subsequente edema pulmonar hemorrágico. Os achados da radiografia de tórax dependem de a hemorragia pulmonar ser focal ou maciça. Como o sangue ou o líquido do edema hemorrágico tem densidade tecidual, o tecido hemorrágico aparece opacificado. Com frequência, é difícil distinguir entre hemorragia focal e atelectasia ou pneumonia nas radiografias de tórax. No caso de hemorragia pulmonar maciça, os pulmões podem estar atelectásicos e opacificados. A evolução clínica da hemorragia pulmonar maciça geralmente envolve deterioração rápida da função ventilatória. Os RNs acometidos manifestam hipoxia progressiva e hipercapnia com resultante acidose respiratória, e podem sucumbir rapidamente por causa desse distúrbio.

Tratamento Detecção precoce e intervenção agressiva melhoram o desfecho da hemorragia pulmonar maciça, uma síndrome de outro modo letal. A ventilação com pressão positiva e oxigênio são componentes críticos da assistência. O volume sanguíneo e o hematócrito devem ser restaurados vigorosamente e mantidos com transfusões de eritrócitos. Também indica-se a correção cautelosa da hipotensão, hipoxemia e acidose. As anormalidades da coagulação devem ser avaliadas e podem ser corrigidas com plasma fresco congelado ou fatores da coagulação apropriados. Também utiliza-se a hemocoagulase administrada por tubo endotraqueal com algum sucesso para o tratamento de hemorragia pulmonar (84). Agentes pressores e diuréticos são indicados se sobrevier insuficiência cardíaca congestiva. Enquanto a terapia com surfactante tem sido sugerida para o tratamento da hemorragia pulmonar clinicamente significativa, nenhum ensaio controlado e randomizado foi realizado e é necessário prosseguir a investigação. Vários estudos também mostraram que o tratamento profilático de RNs de MBP com indometacina reduz significativamente a hemorragia pulmonar subsequente. Em um estudo recente, a incidência de hemorragia pulmonar diminuiu de 21% para 2% quando foi utilizada indometacina profilática (85). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO A displasia broncopulmonar (DBP) foi tradicionalmente definida como uma doença pulmonar crônica que se desenvolve em recém-nascidos (RNs) tratados com oxigênio e ventilação mecânica por pressão positiva devido a um distúrbio pulmonar primário. Nos últimos 20 anos surgiram muitas modalidades terapêuticas (p.ex., terapia de reposição de surfactante, ventilação de alta frequência, oxigenação por membrana extracorpórea, óxido nítrico inalatório [NOI]), contribuindo para melhores desfechos de muitos RNs prematuros e a termo em estado crítico. Em consequência, mais RNs estão sobrevivendo ao período neonatal e manifestando DBP. Nos EUA, ocorrem cerca de 15.000 casos novos de DBP a cada ano, e as taxas de morbidade e mortalidade associadas são significativas. Há um grande debate sobre a definição exata da DBP, porque a natureza específica da doença mudou ao longo do tempo. Embora a forma atual da DBP pareça ser bem menos grave que a do passado, a DBP ainda é uma complicação importantíssima na UTI neonatal e a forma mais comum de doença pulmonar crônica em lactentes. A história moderna da DBP começou com as observações de Northway em 1967 (1). Seu estudo documentou a evolução clínica, os achados radiográficos e as alterações histopatológicas pulmonares em um grupo de RNs que haviam recebido oxigênio e assistência ventilatória durante o tratamento da síndrome de angústia respiratória (SAR) e estabeleceu o termo displasia broncopulmonar. Embora Northway tenha postulado originalmente que a intoxicação por oxigênio causava a DBP, os mecanismos exatos que causam a lesão pulmonar parecem ser multifatoriais e têm sido objeto de intensas pesquisas. Embora o tratamento com ventilação por pressão positiva pareça ser importante, fatores como a intoxicação por oxigênio, prematuridade, predisposição genética, infecção e inflamação também parecem exercer papéis críticos. O tratamento de RNs com DBP visa melhorar as anormalidades fisiopatológicas depois que elas ocorreram e incluem oxigênio, ventilação mecânica (invasiva e não invasiva), restrição hídrica e vários medicamentos. Muitos tratamentos diferentes são usados rotineiramente nesses RNs (muitas vezes simultaneamente), embora existam muitos dados de eficácia ou segurança inadequados para justificar a sua utilização. As estratégias ideais de tratamento e prevenção não estão estabelecidas. Este capítulo revê as definições e a incidência de DBP, a patogenia, as alterações fisiopatológicas, as estratégias terapêuticas e o desfecho a longo prazo. Também são apresentadas medidas recém-desenvolvidas para a prevenção da DBP em RNs de alto risco.

DEFINIÇÃO E INCIDÊNCIA Na descrição original de DBP, Northway definiu alterações pulmonares crônicas em um grupo de RNs prematuros “mais velhos” que sobreviveram aos tratamentos iniciais da SAR (1). A definição de Northway de DBP baseava-se, de modo considerável, na progressão das alterações radiográficas em RNs tratados com oxigênio e ventilação mecânica, e os critérios clínicos eram considerados secundários. À medida que a assistência neonatal se tornou mais sofisticada e RNs menores e mais enfermos sobreviveram, os achados clínicos e radiográficos que definem a DBP mudaram. Muitos RNs que desenvolvem DBP não precisam de ventilação mecânica, tampouco têm anormalidades radiográficas significativas. A definição mais comum de DBP envolve a demanda por oxigênio suplementar em um único ponto no tempo na 36a semana de idade pós-menstrual (IPM) (2). No entanto, essa definição é dependente das faixas de saturação de oxigênio específicas nas UTIs neonatais que podem ser altamente variáveis (3). Uma conferência de consenso do National Institutes of Health (NIH) recomendou uma nova definição da DBP que incorpora muitos elementos das definições prévias, mas tentou categorizar a gravidade da DBP (Quadro 27.1) (4). Embora a incidência de sobrevida sem DBP seja a medida de desfecho primário mais comumente usada em ensaios clínicos, esses diagnósticos relativamente simples podem não se correlacionar com a morbidade respiratória nos primeiros anos após o nascimento. Por exemplo, quando uma coorte de RNs prematuros foi acompanhada por 18 a 22 meses de idade gestacional corrigida (IGc), a definição da NIH de DBP previu corretamente morbidade respiratória a longo prazo apenas 40% das vezes, embora a acurácia tenha aumentado com o agravamento de DBP (5). Além disso, Tyson et al. (6) estudaram 807 RNs randomizados para receber placebo ou vitamina A e encontraram uma pequena, mas significativa redução na incidência de DBP nos RNs que receberam vitamina A. No entanto, um estudo de acompanhamento quando os RNs completaram 1 ano de IGc não revelou benefícios no desfecho pulmonar a longo prazo (7). Por fim, um ensaio randomizado com a enzima superóxido dismutase humana recombinante (rhSOD) indicou que o fármaco não foi associado a redução no desfecho combinado de morte ou DBP na 36a semana de IPM (8). No entanto, os dados de acompanhamento demonstraram melhora significativa no estado clínico pulmonar em 12 semanas de IGc nos RNs de mais alto risco que receberam rhSOD. Walsh et al. (9) sugeriram que uma definição fisiológica de DBP com uso de teste de provocação com oxigênio na 36a semana de IPM resultaria em acurácia e aplicabilidade

mais aprimoradas. Outros pesquisadores sugeriram que um diagnóstico de morbidade respiratória crônica (CRM) feito no 1o ano de IGc, usando os diários parentais (que documentam tosse, sibilos e uso de medicação respiratória) e questionários pulmonares (que documentam consultas médicas e atendimentos em sala de emergência e internações hospitalares por causas respiratórias) prevê com mais acurácia o desfecho respiratório a longo prazo em comparação com a definição de DBP na 36a semana de IPM (10,11). Por fim, será preciso validar a definição de DBP com desfechos a longo prazo clinicamente importantes de maneira prospectiva. QUADRO 27.1 De nição da displasia broncopulmonar: critérios diagnósticos. Idade gestacional

< 32 semanas

≥ 32 semanas

Época de avaliação

36 semanas de IPM ou alta para o lar, das duas a que ocorrer

Idade pós-natal >28 dias porém < 56 dias ou alta para o lar, das

primeiro

duas a que ocorrer primeiro

Tratamento com oxigênio

> 21% durante no mínimo 28 dias mais

 

DBP leve

Respira em ar ambiente na IPM de 36 semanas ou alta hospitalar, Idade pós-natal de 56 dias ou alta, das duas a que ocorrer das duas a que ocorrer primeiro

DBP moderada

DBP grave

primeiro

Necessidade de oxigênio < 30% na IPM de 36 semanas ou na alta, Necessidade de oxigênio < 30% na idade pós-natal de 56 dias ou das duas a que ocorrer primeiro

na alta, das duas a que ocorrer primeiro

Necessidade de oxigênio ≥ 30% e/ou pressão positiva (VPP ou

Necessidade de oxigênio ≥ 30% e/ou pressão positiva (VPP ou

CPAPN) na IPM de 36 semanas ou na alta, das duas a que ocorrer

CPAPN) na idade pós-natal de 56 dias ou na alta, das duas a que

primeiro

ocorrer primeiro

DBP, displasia broncopulmonar; CPAPN, pressão positiva contínua em vias respiratórias por via nasal; IPM, idade pós-menstrual; VPP, ventilação com pressão positiva. De Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1723. A incidência de DBP depende da definição usada e da população de pacientes estudados. Dados de 4.866 RNs pré-termo (peso ao nascimento ≤ 1.000 g e vivos na 36a semana de IPM) que foram inscritos no banco de dados genérico do National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network (NICHD-NRN) demonstraram que um total de 44% dos RNs estavam de acordo com a definição de DBP de 36 semanas de IPM (6). Ao usar a definição consenso da NIH nesta mesma coorte, 77% dos RNs apresentaram DBP com um total de 46% deles atendendo a critérios moderados (30%) ou graves (16%). Outra coorte de RNs pré-termo no banco de dados do NICHD-NRN foram diagnosticados com DBP 35% das vezes (necessidade de oxigênio com 36 semanas de IPM), enquanto a definição fisiológica diagnosticou DBP em apenas 25% dos RNs (9). Quando uma coorte de lactentes do United Kingdom High Frequency Oscillator Trial foi acompanhada até 2 anos de IGc, 39% apresentavam diagnóstico de morbidade respiratória crônica estabelecido pelos diários parentais em comparação com 59% dos RNs que estavam de acordo com a definição de DBP na 36a semana de IPM (10,11). Mais uma vez, esses dados sugerem que morbidade respiratória crônica, em vez de DBP pode ser um melhor desfecho ao avaliar a eficácia de intervenções destinadas a melhorar o desfecho respiratório a longo prazo em RNs de idade gestacional extremamente baixa. É evidente que a DBP continuará a afetar um grande número de RNs pré-termo e será um importante problema para os neonatologistas e os pneumologistas pediátricos no futuro. Estudos adicionais sobre os mecanismos implicados no processo de lesão pulmonar e o desenvolvimento de possíveis estratégias preventivas são urgentemente necessários.

PATOGENIA Nenhum fator isolado foi identificado como causa da DBP. Sua origem é multifatorial e depende da natureza da lesão, dos mecanismos de resposta ou da incapacidade do RN de responder apropriadamente ao agravo e “reparar” os pulmões (Figura 27.1). Embora Northway tenha atribuído a ocorrência de DBP principalmente à hiperoxia prolongada em RNs com SAR, inúmeras outras causas foram propostas.

Barotrauma/volutrauma Embora as fases iniciais da lesão pulmonar na DBP decorram do processo patológico primário (p.ex., SAR), a ventilação mecânica com pressão positiva superposta parece agravar a lesão pulmonar e provocar uma cascata inflamatória complexa que acaba resultando em doença pulmonar crônica. Barotrauma é o termo geralmente utilizado para descrever a lesão pulmonar consequente a ventilação mecânica com pressão positiva, embora volutrauma pela ventilação com volume corrente excessivo talvez seja um termo mais apropriado para descrever o processo de lesão pulmonar. O papel do volutrauma na DBP depende de diversos fatores, incluindo a estrutura da árvore traqueobrônquica e os efeitos fisiológicos da deficiência de surfactante. Quando a

deficiência de surfactante se associa a epitélio imaturo, as forças tensoativas são elevadas, a aeração é desigual e a maioria dos alvéolos terminais está praticamente colapsada. A pressão necessária para distender esses sáculos pouco complacentes é alta, sendo transmitida para os bronquíolos terminais e ductos alveolares. No RN prematuro, essas vias respiratórias são muito complacentes e sujeitas a ruptura. Então, o gás disseca até o interstício e o espaço pleural, resultando na formação do enfisema intersticial pulmonar (EIP) e pneumotórax. Tais complicações estão fortemente associadas ao desenvolvimento de DBP, sugerindo que a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica é importante na patogenia (12). Brew et al. (13) mostraram que até mesmo breves períodos de ventilação com pressão positiva causam lesão significativa ao pulmão imaturo, com lesão nos bronquíolos terminais. No entanto, na ausência de ventilação contínua, o pulmão é capaz de autorreparo, sugerindo que formas menos invasivas de suporte respiratório podem ser benéficas no RN pré-termo. Mesmo com volumes correntes normais, a ventilação do pulmão neonatal imaturo ou lesionado resulta em insuflação desigual e hiperdistensão relativa de segmentos ventilados, especialmente se a capacidade residual funcional (CRF) for baixa devido à deficiência de surfactante. A distensão excessiva do endotélio capilar e do epitélio pulmonar distal está associada à liberação de espécies reativas de oxigênio (ERO), alterações inflamatórias acentuadas no pulmão, danos às zônulas de oclusão e aumento da permeabilidade às proteínas séricas que inibem ainda mais a função do surfactante, criando um ciclo vicioso que promove dano celular e, por fim, lesão pulmonar (14-17). Embora os efeitos adversos das incursões respiratórias em volume corrente nos pulmões com CRF baixa possam ser minorados por meio de maior recrutamento pulmonar pela aplicação de pressão expiratória final positiva (PEEP) mais alta, estudos experimentais têm demonstrado que a hiperdistensão (e não maior pressão) é responsável pela lesão pulmonar no pulmão deficiente em surfactante. O enfaixamento da parede torácica de um animal ventilado para restringir a expansão excessiva permite a geração de maior pressão pulmonar ao mesmo tempo que limita o aumento excessivo do volume e da distensão pulmonares. Esses estudos encontraram lesão pulmonar significativamente reduzida com volumes correntes inferiores, reforçando o conceito de que o volume excessivo, e não a pressão é a causa primária da lesão pulmonar em modelos animais (18).

Figura 27.1 Uma visão geral da patogenia da DBP mostrando os fatores pré-natais e pós-natais. Adaptada de Jobe AH. The new BPD: an arrest of lung development. Pediatr Res 1999:46:641, com permissão.

Estratégias de prevenção contra lesão pulmonar têm focalizado no uso de surfactante exógeno, bem como vários modos de suporte respiratório. Golembek e Truog apresentaram uma revisão abrangente das estratégias ventilatórias ideais no Capítulo 28, que deve ser consultada. No entanto, enquanto a utilização generalizada de surfactante reduziu algumas complicações da ventilação mecânica (por meio da redução de pressões nas vias respiratórias e extravasamento de ar ao aumentar o recrutamento pulmonar), DBP ainda é um problema importante, sugerindo que o barotrauma/volutrauma é apenas um dos muitos fatores envolvidos na patogênese da DBP.

Oxigênio e antioxidantes Em condições normais, existe um equilíbrio delicado entre a produção de espécies reativas de oxigênio e as defesas antioxidantes que protegem as células in vivo. Os radicais livres são moléculas com elétrons extras no seu anel externo que são tóxicas para os tecidos vivos (Quadro 27.2). O oxigênio exibe uma estrutura molecular singular e é abundante dentro das células. Aceita prontamente elétrons gerados pelo metabolismo oxidativo intracelular, produzindo radicais livres. O aumento da produção de radicais livres ocorre em condições de hiperoxia, reperfusão, ou inflamação. De outro modo, os radicais livres podem aumentar devido à incapacidade de moderar a produção em virtude das defesas antioxidantes inadequadas. A lesão causada pelos radicais livres de oxigênio inclui peroxidação lipídica, lesão mitocondrial, nitração das proteínas e desenovelamento dos ácidos nucleicos. O RN prematuro pode ser mais suscetível à lesão por radicais livres devido às concentrações inadequadas de antioxidantes ao nascimento. Frank et al. documentaram o aparecimento das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD), catalase e

glutationa peroxidase nos pulmões de coelhos durante o final da gestação (Figura 27.2) (19). O aumento de 150% dessas enzimas durante os 15% finais da gestação é paralelo ao padrão de maturação do surfactante pulmonar. Tais alterações relacionadas ao desenvolvimento do pulmão fetal permitem a ventilação apropriada ao reduzir a tensão superficial e garantir a transição da hipoxia relativa do desenvolvimento intrauterino para o ambiente extrauterino rico em oxigênio. O nascimento prematuro pode ocorrer antes da suprarregulação normal desses sistemas antioxidantes e transferência de outros antioxidantes não enzimáticos (p.ex., vitamina E, ácido ascórbico, glutationa e ceruloplasmina) e pode resultar em desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes e aumento de risco para o desenvolvimento de DBP (20). QUADRO 27.2 Radicais livres. Radical

Símboloa

Antioxidante

Ânion superóxido

O2–

Superóxido dismutase, ácido úrico, vitamina E

Oxigênio singleto

1

O2

Betacaroteno, ácido úrico, vitamina E

Peróxido de hidrogênio

H2O2

Catalase, glutationa peroxidase, glutationa

Radical hidroxila

OH•

Vitaminas C e E

Radical peróxido

LOO•

Vitaminas C e E

Radical hidroperoxila

LOOH

Glutationa transferase, glutationa peroxidase

a

L, lipídio.

Figura 27.2 Alterações relacionadas ao desenvolvimento nos níveis e atividade de antioxidantes durante a gestação. Os aumentos da superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GP) no fim da gestação são semelhantes aos observados no surfactante pulmonar (linha grossa). De Frank L, Groseclose EE. Preparation for birth into an O2-rich environment: the antioxidant enzymes in the developing rabbit lung. Pediatr Res 1984:18:240, com permissão.

Estudos clínicos sugerem que os radicais livres estão envolvidos na patogenia da DBP. As concentrações plasmáticas de alantoína (subproduto da oxidação do ácido úrico), pentano e etano expirados (peroxidação lipídica induzida por ERO), formação de carbonila proteica (oxidação de proteínas) e 3-nitrotirosina plasmática (espécies reativas de nitrogénio; óxido nítrico endógeno reagindo com superóxido) mostraram todas ser significativamente elevadas na 1a semana de vida de RNs que desenvolveram DBP em comparação com os lactentes que se recuperaram sem lesão pulmonar significativa (21-24). O oxigênio terapêutico suplementar multicêntrico para retinopatia de prematuridade preliminar (STOP-ROP) pré-limiar examinou se a exposição de RNs prematuros a concentrações mais altas de oxigênio inspirado preveniria o desenvolvimento de retinopatia da prematuridade grave. Embora os efeitos do oxigênio aumentado fossem mínimos nos olhos, os RNs expostos sofreram aumento de 55% da incidência de DBP e infecções pulmonares (25). Até mesmo breves períodos de hiperoxia estão associados a risco aumentado de lesão pulmonar significativa. Vento et al. (26) randomizaram RNs prematuros que necessitavam de reanimação com 30 ou 90%

de oxigênio. Os RNs que receberam, inicialmente, 90% de oxigênio (por apenas alguns minutos) necessitaram de mais suporte respiratório, tiveram maior incidência de DBP e mais evidências de oxidação e inflamação do que os RNs que receberam 30% de oxigênio. Por último, Saugstad (27) realizou metanálise de vários estudos clínicos de RNs prematuros e descobriu uma forte associação entre a exposição ao oxigênio e o desenvolvimento de DBP. Evidências adicionais sobre o papel de EROs na lesão pulmonar são oriundas de estudos com animais que demonstram que a exposição à hiperoxia crônica consegue induzir lesão oxidante, inflamação subsequente e lesão pulmonar com muitas características observadas em RNs que desenvolveram DBP. As células epiteliais e endoteliais são extremamente suscetíveis à lesão oxidante, suscitando edema por aumento da permeabilidade e disfunção celular. A hiperoxia também compromete a função mucociliar (aumentando a suscetibilidade à infecção), promove a inflamação e inativa antiproteases, complicando ainda mais o prognóstico clínico. Outros estudos com animais descobriram que a suplementação dos antioxidantes com SOD e catalase reduz a lesão celular, aumenta a sobrevida e previne lesão pulmonar por hiperoxia prolongada e ventilação mecânica (28,29). Os camundongos produzidos por engenharia genética que hiperexpressam SOD sobrevivem mais tempo, enquanto os camundongos com genes da SOD danificados morrem rapidamente em um ambiente hiperóxico, em comparação com controles diploides normais (30, 31). Tais estudos demonstram que os radicais livres de oxigênio estão intimamente implicados no desenvolvimento da lesão aguda e crônica em RNs.

In amação A inflamação acentuada nos pulmões parece ser importante na patogenia da DBP e permite que muitos fatores sejam unificados em uma única via comum dessa doença. Os estímulos iniciais que ativam o processo inflamatório no pulmão podem ser espécies livres de oxigênio, estiramento excessivo, agentes infecciosos ou outros estímulos que acarretam atração e ativação dos leucócitos. Descobriu-se que mediadores inflamatórios e respostas celulares foram proeminentes em modelos animais de lesão pulmonar e em RNs que desenvolveram DBP, possivelmente por meio da ativação do fator de transcrição criticamente importante, fator nuclear-κB (32). Vários biomarcadores associados ao processo inflamatório foram identificados nos aspirados traqueais, no soro e na urina e têm sido consistentemente associados ao desenvolvimento de DBP (32). Bose et al. (33) analisaram amostras séricas de 932 RNs extremamente prematuros inscritos no estudo com RNs de idade gestacional extremamente baixa e verificaram que elevações precoces (1 dia de vida) em várias citocinas, moléculas de adesão e proteases foram associadas a risco aumentado de desenvolvimento de DBP. Ambalavanan et al. (34) analisaram o soro de 1.067 RNs prematuros, com aproximadamente 60% deles desenvolvendo DBP. Um aumento precoce (< 3 dias de vida) nos níveis séricos de citocinas séricas (tanto pró-inflamatórias como anti-inflamatórias) foi correlacionado ao desenvolvimento de DBP. A detecção precoce de fatores pró-inflamatórios nesses RNs sugere que processos in utero (por exemplo, corioamnionite, infecção) associados ao trabalho de parto e parto de prematuros deram início a uma resposta inflamatória fetal no pulmão que continua após o nascimento. Todos esses agentes bioativos recrutam e ativam leucócitos, o que pode gerar radicais livres excessivos e causar lesão pulmonar significativa, incluindo a ruptura da integridade do endotélio capilar e o extravasamento de macromoléculas (p.ex., albumina) para os espaços alveolares. Sabe-se que o extravasamento de albumina e o edema pulmonar inibem a função do surfactante, e propôs que seriam fatores importantes no desenvolvimento da DBP (35). À medida que o ciclo de lesão continua com maior produção e acúmulo de mediadores inflamatórios e radicais livres, uma lesão significativa do pulmão pode ocorrer durante um período particularmente crítico de rápido crescimento (ou seja, as seis divisões de 24 a 40 semanas de gestação). Esse fenômeno de amplificação pode ser ainda mais acentuado quando há concentrações inadequadas e atividade de agentes anti-inflamatórios, como IL-10 e proteínas de célula clara (CC10) (36,37). Ramsay et al. (36) demonstraram que reduções na expressão e na atividade de CC10 nos aspirados traqueais foram associadas a risco aumentado de morte ou ao desenvolvimento de DBP em RNs prematuros. Isso sugere que esta proteína homeostática com propriedades anti-inflamatórias potentes pode ser essencial para minimizar a lesão pulmonar em RNs de alto risco. Todos esses estudos apoiam claramente o conceito de que o processo inflamatório anormal é um fator contribuinte principal pelas alterações agudas e crônicas nos pulmões de RNs com DBP.

Infecção Uma infecção intrauterina subclínica e a subsequente resposta inflamatória foram claramente implicadas na etiologia do parto pré-termo e ruptura prematura de membranas (38). Evidências epidemiológicas e de ciências básicas significativas indicam que a infecção e a inflamação pré-natais são fatores de risco para o desenvolvimento posterior de DBP, embora nem todos os estudos estejam em total acordo (32). Embora vários pesquisadores tenham encontrado menor incidência de SAR em RNs pré-termo de mães com corioamnionite (possivelmente em consequência de uma resposta adaptativa ao estresse in utero), eles também observaram uma taxa significativamente mais alta de DBP nesses RNs (38,39). Isso sugere que, embora a infecção intrauterina possa acelerar a maturação pulmonar, a resultante resposta inflamatória também pode “preparar o pulmão” para inflamação progressiva, lesão pulmonar e subsequente inibição do crescimento pulmonar. Modelos animais reforçaram esse conceito pósnatal com exposição pós-natal a hiperoxia e ventilação mecânica agravando ainda mais esse processo de lesão (40).

A colonização de Ureaplasma urealyticum (UU) em gestantes foi implicada na patogênese do trabalho de parto pré-termo, ruptura prematura das membranas e parto pré-termo (41). Além disso, o microrganismo foi detectado (pela cultura e a reação em cadeia da polimerase) nos aspirados traqueais em RNs de alto risco que desenvolveram DBP, sugerindo que UU é um fator importante na patogênese da DBP (32,42). Viscardi e Hasday analisaram recentemente um número significativo de estudos conflitantes que examinam o papel da colonização por Ureaplasma urealyticum (pré-natal e pós-natal) e sugerem que a infecção pré-natal por Ureaplasma urealyticum em conjunto com os fatores causadores pós-natais (p.ex., hiperoxia, ventilação mecânica) age como estímulo para uma resposta inflamatória desregulada, com recrutamento de leucócitos e produção de citocinas e ERO, levando à deficiência de alveolarização e desenvolvimento de DBP (41). Mecanismos normais de defesa contra infecção podem estar comprometidos no pulmão do pré-termo, especialmente quando os lactentes são intubados e expostos a múltiplos tratamentos com antibióticos de amplo espectro. Isso os torna mais suscetíveis a colonização e subsequente infecção por vários agentes infecciosos (p.ex., vírus, bactérias, fungos) que aumentam a incidência e a gravidade da DBP (32). Vários grandes estudos clínicos observaram uma forte correlação entre a ocorrência de sepse de início tardio e DBP, em geral por microrganismos como o Staphylococcus epidermidis (43,44). Tais infecções estão associadas a aumento de morbidade, mortalidade e estadia hospitalar e parecem contribuir para a incidência e a gravidade da DBP.

Nutrição O estado nutricional do RN prematuro criticamente enfermo também pode ser importante no desenvolvimento da DBP. Pode haver carência de calorias adequadas e nutrientes essenciais durante um período de estresse e crescimento; componentes vitais das defesas imunológicas e antioxidantes podem ser inadequados; e os suplementos nutricionais fornecidos podem na verdade contribuir para a lesão ativa. Os RNs prematuros têm necessidades nutricionais aumentadas em virtude das maiores taxas metabólicas e exigências do crescimento rápido. Se essas necessidades de energia e proteína aumentadas não forem satisfeitas, o RN entra em estado catabólico (p.ex., balanço nitrogenado negativo), que provavelmente contribui para a patogenia da DBP. A nutrição inadequada interfere no crescimento e na maturação normais do pulmão e potencializa os efeitos deletérios do oxigênio e ventilação mecânica. Ratos recém-nascidos alimentados com uma dieta hipocalórica apresentam redução do peso dos pulmões, dos níveis de proteína e do conteúdo de DNA (45). Tais anormalidades podem ser ainda maiores nos filhotes de animais que sofreram privação nutricional ao nascimento e foram expostos à hiperoxia. As enzimas antioxidantes têm participação vital na proteção do pulmão e prevenção da DBP. Muitas dessas enzimas possuem oligoelementos (p.ex., cobre, zinco, selênio) que são uma parte essencial da sua estrutura. As deficiências desses elementos podem comprometer as defesas do RN prematuro e predispor o pulmão a lesão adicional. O reparo da elastina e do colágeno é limitado em animais que estão desnutridos, e o cobre e zinco são essenciais a este reparo (46). Embora a suplementação desses elementos possa conferir proteção ao pulmão e prevenir lesão pulmonar hiperóxica, estudos clínicos que utilizaram estratégias de doses limitadas não conseguiram prevenir contra DBP (47). Propôs-se que a deficiência de vitaminas também seria importante no desenvolvimento de DBP. Embora os esquemas atuais de alimentação e hiperalimentação no berçário pareçam oferecer quantidades adequadas de vitamina E aos RNs pré-termo, uma redução relativa nas concentrações de outras vitaminas pode ser importante na patogenia da DBP. Por exemplo, Vyas et al. (48) relataram diminuição significativa dos níveis de ascorbato (que atua como antioxidante) no líquido do aspirado traqueal (TAF) de RNs que apresentaram DBP em comparação com controles, sugerindo que a suplementação de vitamina C poderia ser benéfica. Contudo, a suplementação precoce de vitaminas “antioxidantes” em altas doses foi estudada em babuínos pré-termo e não foi eficaz na prevenção da lesão pulmonar por hiperoxia prolongada (49). As concentrações de vitamina A (ou seja, retinol) também podem estar deficientes em RNs de MBP (50,51). Essa vitamina parece ser importante na manutenção da integridade celular e no reparo tecidual com a deficiência associada a alterações no epitélio ciliado da árvore traqueobrônquica (52). Shenai et al. (50) demonstraram concentrações plasmáticas de retinol menores no primeiro mês de vida em RNs que depois manifestaram DBP. A despeito de suplementação adequada, alguns RNs permanecem deficientes em vitamina A, supostamente por maior adsorção da vitamina A parenteral ao equipo de administração intravenosa ou aumento das necessidades nutricionais (53). Um estudo multicêntrico de suplementação da vitamina A em RNs prematuros sob risco de DBP demonstrou que altas doses de vitamina A intramuscular fornecidas 3 vezes/semana estiveram associadas a uma redução pequena (7%) porém significativa da incidência de DBP (6). No entanto, o acompanhamento desses RNs até 1 ano de IGc não pôde demonstrar qualquer melhoria significativa na condição clínica pulmonar do tratamento de vitamina A, o que diminuiu o entusiasmo para esse tratamento (7). Grandes volumes de soluções intravenosas são com frequência administrados a RNs prematuros de modo a fornecer volume adequado (por causa das perdas hídricas insensíveis elevadas) e nutrição suficiente. A administração de volume excessivo de líquido pode estar associada à ocorrência de persistência do canal arterial (PCA) e edema pulmonar, os quais elevam as necessidades de oxigênio e assistência ventilatória e o risco subsequente de DBP (54,55). Embora o fechamento precoce da PCA, usando indometacina ou a ligadura cirúrgica, tenha sido associado a melhora da função pulmonar, essas abordagens não afetaram de forma significativa a incidência de DBP e potencialmente agravaram o desfecho, levando muitos cientistas e médicos a questionar a validade do tratamento agressivo da PCA (56).

Genética

Um número significativo de estudos foi realizado a fim de definir se a suscetibilidade genética está associada a um aumento da incidência e da gravidade de DBP. Estudos iniciais observaram que RNs eram mais propensos a manifestar DBP se houvesse uma forte história familiar de atopia e asma. Nickerson e Taussig (57) encontraram uma história familiar positiva em 77% dos RNs com SAR que depois apresentaram DBP, em comparação com 33% dos que não a apresentaram. Outros pesquisadores apoiaram o conceito de que existem fortes associações genéticas e ambientais nos RNs que desenvolvem DBP (32). Lavoie et al. (58) estudaram 318 gêmeos prematuros de zigosidade conhecida com ≤ 30 semanas de idade gestacional e verificaram que fatores de hereditariedade contribuíram significativamente para o desenvolvimento de DBP. Esses dados sugerem que o uso de marcadores genéticos pode ser útil para estratificar o risco e orientar as intervenções para impedir DBP. Outros pesquisadores conduziram estudos de associação genômica ampla de grupos independentes de RNs prematuros de ≤ 28 semanas de idade gestacional ou analisaram polimorfismos de nucleotídio único (SNPs) e identificaram genes específicos que parecem estar associados a risco aumentado de desenvolvimento de DBP (59,60). Por fim, Cohen et al. (61) realizaram análises de perfis de expressão do cordão no tecido do cordão umbilical e demonstraram que os RNs que desenvolveram DBP apresentavam remodelagem de cromatina distinta e vias de acetilação de histona, sugerindo que influências epigenéticas são criticamente importantes na patogênese da DBP. À medida que ocorrem avanços significativos na análise de muitas informações genéticas, serão necessárias delimitações adicionais de fatores de risco em populações maiores para identificar de forma mais definitiva RNs com alto risco de desenvolver DBP (62).

ALTERAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS Os RNs com DBP apresentam achados anormais ao exame clínico, radiografia de tórax, provas de função pulmonar, ecocardiograma e exame morfológico dos pulmões. A gravidade da DBP é diretamente proporcional ao grau de agravo fisiopatológico e pode ser avaliada por essas técnicas. A determinação da gravidade da DBP é complexa e tem sido objeto de vários seminários patrocinados pelo NIH e muitas publicações. Criaram-se vários sistemas de escore para abordar essa questão importante.

Avaliação clínica Toce et al. criaram um sistema de escore clínico para ajudar a avaliar a gravidade da DBP (63). Os RNs com DBP são taquipneicos e podem ter retrações intercostais e subcostais. Os músculos acessórios são utilizados para auxiliar a respiração. Os RNs podem estar hipóxicos e hipercapneicos e crescer mal apesar do aporte calórico adequado. O sistema de Toce tenta padronizar a avaliação clínica, e um escore de intensidade é atribuído a cada RN no 28o dia de vida pós-natal e na 36a semana de IPM. A avaliação clínica deve ser ajustada se os RNs estiverem recebendo múltiplos medicamentos para a DBP, pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAPN) ou ventilação mecânica com pressão positiva.

Anormalidades radiográ cas Northway et al. (1) descreveram pela primeira vez as anormalidades radiográficas típicas da DBP em 1967. Foi usado um sistema de estágios para documentar a evolução do processo patológico desde SAR não complicada a opacidades no parênquima pulmonar (estágio II), um aspecto bolhoso (estágio III) e então um aspecto heterogêneo com hiperinsuflação acentuada, formação de vesículas, estrias fibrosas irregulares e cardiomegalia (estágio IV). Essa evolução radiográfica da DBP raramente é categorizada por esses quatro estágios, assim Edwards et al. (64) redefiniram as alterações radiológicas. Seu sistema baseia-se nos quatro achados radiográficos mais proeminentes na DBP, a saber, expansão pulmonar, enfisema (incluindo a formação de vesículas), densidades intersticiais e anormalidades cardiovasculares (Quadro 27.3). Alterações mais intensas estão associadas a escores mais altos (máximo de 10). A ocorrência de hiperinsuflação ou anormalidades intersticiais na radiografia de tórax parece correlacionar-se com o desenvolvimento subsequente de obstrução das vias respiratórias (65). Como a intensidade da DBP continuou a mudar significativamente durante a última década, Weinstein et al. (66) criaram um novo sistema de escore que incorporou alguns dos sinais radiográficos mais sutis que são observados com frequência em RNs com DBP (Figura 27.3). A utilidade desses sistemas de classificação ainda precisa ser demonstrada, e alguns sugerem que a validade do uso de radiografias de tórax para prever um desfecho de DBP é limitada devido à variabilidade significativa intraexaminador (67). A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) do pulmão podem oferecer mais detalhes da doença estrutural na DBP, e podem revelar anormalidades significativas que são inaparentes em radiografias de tórax (Figura 27.4) (68). Tais achados podem ser importantes na determinação da morbidade pulmonar definitiva. A TC muitas vezes mostra heterogeneidade regional, com regiões de hiperinsuflação ou “enfisema” e densidade arterial esparsa alternadas com regiões de aspecto relativamente normal. A RM de RNs prematuros ventilados pode revelar variações regionais acentuadas na doença pulmonar, com atelectasia e edema intensos dependentes da gravidade. São necessários mais estudos do papel da TC e da RM na DBP para correlacionar as alterações estruturais e funcionais com desfecho pulmonar subsequente. QUADRO 27.3 Sistema de escore radiográ co da gravidade da displasia broncopulmonar.

Variável

Anormalidades cardiovasculares

 

Escore

0

1

2

Nenhuma

Cardiomegalia

Cardiomegalia franca ou HVD ou aumento da AP

a

Hiperexpansão (contagem de costelas

≤ 14

14,5 a 16

≤ 16,5, ou hemidiafragmas reti cados

Nenhuma área focal

Transparências anormais, pequenas e

Pelo menos uma vesícula grande ou

esparsas

bolha

Proeminência intersticial; poucas

Faixas bróticas densas, muitos

anteriores mais posteriores) En sema

Fibrose ou anormalidades intersticiais

Nenhuma

densidades raiadas anormais Subjetiva

Leve

Moderada

lamentos anormais Grave

a

Contagem de costelas até o nível de interseção com a cúpula do hemidiafragma direito. APP, artéria pulmonar principal; HVD, hipertro a do ventrículo direito. Em May C, Kennedy C, Milner AD et al. Lung function abnormalities in infants with bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child 2011;96:1014.

Figura 27.3 Radiografia de tórax típica de lactente de 1 mês de idade com DBP. O aspecto turvo bilateral representa exsudato inflamatório, edema e atelectasia.

Alterações cardiovasculares Além de seus efeitos adversos nas vias respiratórias e alvéolos, os RNs com DBP também apresentam crescimento, estrutura e função deficientes da circulação pulmonar em desenvolvimento, provavelmente devido aos baixos níveis de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) (69). Mostrou-se que as células endoteliais são particularmente suscetíveis à lesão oxidante, e a túnica média das pequenas artérias pulmonares também pode sofrer proliferação das células musculares lisas (70). As alterações estruturais na vasculatura pulmonar contribuem para a resistência vascular pulmonar (RVP) alta em decorrência do estreitamento do diâmetro vascular e da angiogênese reduzida. Além dessas alterações estruturais, a circulação pulmonar ainda caracteriza-se por vasorreatividade anormal, a qual também eleva a RVP (71). Em geral, a lesão da circulação pulmonar pode levar ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar e cor pulmonale, os quais contribuem sobremodo para a morbidade e mortalidade da DBP grave (72). A avaliação ecocardiográfica é uma ferramenta extremamente valiosa na confirmação desses diagnósticos, mas o desenvolvimento de cronogramas de triagem padronizados e técnicas para a identificação de RNs com hipertensão pulmonar associada à DBP permanece um importante tópico de investigação em curso (73).

Figura 27.4 A. Radiografia de tórax de lactente de 2 meses com DBP, mostrando atelectasia no lado direito e desvio do mediastino. Os campos pulmonares exibem aspecto turvo. B. Tomografia computadorizada do mesmo lactente. Os brônquios principais e áreas de atelectasia são evidentes. Alterações fibróticas e uma bolha são observadas no pulmão esquerdo (seta).

Além da doença vascular pulmonar e hipertrofia do ventrículo direito, outras anormalidades cardiovasculares que estão associadas à DBP incluem hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) e hipertensão sistêmica. A terapia com esteroides pode causar HVE, que tende a ser transitória e resolve-se quando a medicação é descontinuada. Encontra-se alta incidência de hipertensão sistêmica na DBP, porém sua etiologia permanece sem esclarecimento (74). A hipertensão sistêmica pode ser leve, transitória ou grave e geralmente responde à terapia farmacológica. Às vezes, a avaliação adicional desses RNs pode revelar doença significativa da vasculatura renal ou do trato urinário. Ainda não se sabe se a alta incidência de hipertensão sistêmica na DBP reflete regulação neuro-humoral alterada, ou elevação dos níveis de catecolamina, angiotensina ou hormônio antidiurético.

Mecânica pulmonar Com os avanços da tecnologia, avaliações mais precisas da mecânica pulmonar podem ser obtidas em RNs com DBP. Várias metodologias estão sendo utilizadas, incluindo a técnica de compressão toracoabdominal rápida com volume elevado (para a espirometria), pletismografia de todo o corpo e diluição de hélio para medir a CRF (75,76). May et al. (77) estudaram 74 RNs pré-termo com idade gestacional média de 30 semanas e peso de nascimento de 1.200 g ao longo do primeiro mês de vida. Trinta e cinco crianças não desenvolveram DBP, 12 desenvolveram DBP leve e 23 desenvolveram DBP moderada/grave. RNs pré-termo desenvolveram de DBP, especialmente DBP moderada/grave, apresentaram CRF baixa (p = 0,009) e conformidade (p = 0,005) quando comparados com os RNs que não desenvolveram DBP. Os RNs com doença pulmonar inicial grave apresentaram maior suscetibilidade de desenvolver DBP moderada a grave. Outros pesquisadores verificaram que crianças com DBP podem apresentar fluxo expiratório forçado reduzido, volume expiratório forçado e capacidade vital forçada (CVF) devido à limitação do fluxo expiratório do colapso dinâmico das pequenas vias respiratórias (Figura 27.5) (75,76). Outras anormalidades da função pulmonar incluem aumento da ventilação do espaço morto, má distribuição da ventilação e desigualdade da ventilação-perfusão. A CRF muitas vezes está reduzida no início da evolução em decorrência da atelectasia, mas aumenta durante os estágios seguintes da DBP devido ao aprisionamento de gás e à hiperinsuflação (78). A lesão irregular dos pulmões resulta em constantes de tempo variáveis para diferentes áreas, altera a distribuição do gás inspirado para segmentos pulmonares relativamente mal perfundidos, resultando em piora da igualdade da ventilação-perfusão. Vários agentes terapêuticos são frequentemente utilizados para melhorar a função pulmonar em lactentes com DBP. Muitas vezes é difícil avaliar a eficácia de um ou mais agentes com critérios clínicos tradicionais (p.ex., necessidades de oxigênio, trabalho da respiração etc.). O teste de função pulmonar pode ajudar em uma determinação mais definitiva se as vias respiratórias serem sensíveis a intervenções terapêuticas específicas. Por exemplo, agentes inalatórios como salbutamol são rotineiramente administrados a crianças com DBP em evolução ou estabelecida; no entanto, avaliações completas em vários estudos têm demonstrado que apenas 30 a 35% dos lactentes respondem de fato ao broncodilatador (76,78). Lactentes com sibilos recorrentes mostram maior limitação do fluxo expiratório, hiperinsuflação e capacidade de resposta das vias respiratórias, enquanto aqueles sem sibilos mostram apenas disfunção leve das vias respiratórias.

Figura 27.5 A. Volufluxograma normal. B. Limitação do fluxo expiratório em decorrência do colapso dinâmico das vias respiratórias pequenas durante a expiração. INSP, inspiração; EXP, expiração.

Alterações histopatológicas Estudos morfométricos detalhados caracterizaram substancialmente a histopatologia pulmonar de RNs com DBP (4,13,79-81). A histopatologia da DBP revela informações sobre os efeitos dos processos de lesão aguda e reparo no pulmão em desenvolvimento, bem como impacto da cronologia temporal dessa lesão. Os relatos de patologida originais da DBP descreveram um processo contínuo através de estágios distintos da doença, originando-se com uma fase exsudativa aguda e evoluindo para uma fase proliferativa crônica (79). Os relatos mais antigos descrevem um aspecto macroscópico de calçamento de paralelepípedos dos pulmões, que representam áreas alternadas de atelectasia, fibrose acentuada e hiperinsuflação regional. As características histológicas típicas da DBP incluem metaplasia escamosa das vias respiratórias grandes e pequenas, aumento do músculo liso e fibrose peribrônquicos, inflamação crônica e edema das vias respiratórias e hiperplasia das glândulas submucosas. A doença parenquimatosa caracteriza-se por perda de volume por atelectasia e fibrose septal alveolar alternadas com hiperdistensão ou regiões enfisematosas (Figura 27.6). Há espessamento do mesênquima com aumento da celularidade e destruição dos septos alveolares com hipoplasia alveolar, sugerindo redução acentuada da área de superfície disponível para troca gasosa. O crescimento dos leitos capilares está reduzido e as artérias pulmonares pequenas sofrem remodelagem estrutural hipertensiva, a qual abrange hiperplasia do músculo liso e extensão distal do crescimento do músculo liso em vasos que normalmente não são musculares. Embora tenham-se descrito reduções do número de alvéolos em lactentes maiores que morreram de DBP, esse padrão de “simplificação alveolar” tornou-se a característica histopatológica mais marcante da “DBP nova” (Figura 27.7) (4,13,81). Ao contrário de relatos prévios, estudos recentes de lactentes que morreram com DBP descrevem menos sinais de lesão das vias respiratórias e fibrose intersticial, mas enfatizam reduções persistentes dos espaços aéreos distais e do crescimento vascular. A redução da alveolarização e o crescimento deficiente das pequenas artérias pulmonares diminuem a área de superfície para troca gasosa, o que tem implicações funcionais importantes acerca das sequelas cardiopulmonares tardias. Além das alterações nas partes distais dos pulmões, a histopatologia da DBP caracteriza-se ainda por estrutura anormal das vias respiratórias. As vias respiratórias superiores (p.ex., traqueia e os brônquios principais) de lactentes com DBP frequentemente exibem lesões significativas, de acordo com a frequência e a duração da intubação endotraqueal. Macroscopicamente, o edema ou necrose da mucosa pode ser focal ou difuso. As primeiras alterações histológicas incluem perda heterogênea de cílios das células epiteliais colunares, que então tornam-se displásicas ou necróticas, resultando em ruptura do revestimento epitelial e diminuição da remoção pulmonar de muco e outros materiais. Áreas ulceradas podem envolver a mucosa ou estender-se à submucosa. A infiltração de células inflamatórias nessas áreas pode ser proeminente. As células caliciformes parecem hiperplásicas, indicando maior produção de muco, que pode misturar-se com os restos celulares. Tecido de granulação com frequência desenvolve-se na subglote em virtude da lesão produzida pelo tubo endotraqueal, ou mais distalmente em toda a extensão das vias respiratórias devido ao trauma por aspirações repetidas. O estreitamento significativo da traqueia e dos brônquios principais secundário à lesão pode acarretar estenose subglótica, cistos, pólipos traqueais e lesões correlatas. A traqueomalacia muitas vezes complica a evolução da DBP grave e pode aparecer como redundância intensa da parede posterior da traqueia, em consequência da ventilação crônica das vias respiratórias complacentes dos prematuros.

Figura 27.6 Microscopia óptica de lactente de 1 ano de idade com DBP mostra áreas de atelectasia alternadas com áreas de hiperinsuflação. (Ampliação original ×4.)

Figura 27.7 Histologia pulmonar de lactente que morreu na era pós-surfactante com as alterações típicas da “DBP nova”, mostrando simplificação alveolar e redução das septações. (Ampliação original ×4; fornecida pelo Dr. Steven Abman.)

TRATAMENTO A abordagem atual para os RNs com DBP é multidisciplinar e visa melhorar as anormalidades fisiopatológicas complexas previamente descritas. Além da doença respiratória crônica, os RNs com DBP podem ter problemas significativos de crescimento, nutrição, cardiovascular e de neurodesenvolvimento. A gravidade da doença pulmonar varia amplamente entre os RNs com DBP. Na sua apresentação mais grave, as crianças com DBP podem exigir uma traqueostomia, ventilação crônica ou oxigenoterapia domiciliar prolongada. Até mesmo aquelas que foram desmamadas com sucesso da oxigenoterapia suplementar podem sofrer hospitalizações recorrentes por infecções das vias respiratórias inferiores (vírus sincicial respiratório [RSV] e influenza), asma, hipertensão pulmonar ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Ademais, as exacerbações respiratórias persistentes ou recorrentes também podem advir de lesões estruturais (p.ex., traqueomalacia, estenose subglótica, broncomalacia), aspiração crônica (refluxo gastresofágico ou disfunção da deglutição) ou outros fatores. Além da oxigenoterapia suplementar, comumente instituem-se medidas de apoio como o uso crônico de broncodilatadores, diuréticos, corticosteroides e suplementos nutricionais. Muitas vezes, muitos desses tratamentos são usados concomitantemente com estudos inadequados para definir a eficácia, bem como o potencial de efeitos colaterais significativos (principalmente, interações medicamentosas). As principais intervenções terapêuticas são descritas nas seções seguintes.

Ventilação mecânica

Vários ensaios clínicos demonstraram que a instituição precoce de suporte ventilatório não invasivo imediatamente após o nascimento é a abordagem preferida desde que o RN consiga tolerá-lo (82). No entanto, muitos RNs de extremo baixo peso ainda necessitam de intubação traqueal, ventilação mecânica e administração de surfactante exógeno para tratamento de SAR significativa. Os RNs devem, então, ser extubados assim que estiverem clinicamente estáveis para pressão positiva contínua nas vias respiratórias por via nasal (CPAPN) ou ventilação nasal intermitente com pressão positiva (VNIPP) com CPAP suficiente (6 a 8 cmH2O) para manter a CRF de forma ideal e prevenir atelectasias (83,84). Deve-se tomar cuidado ao utilizar pressões mais elevadas com estes modos de ventilação não invasiva visto que o risco de pneumotórax pode aumentar (85). Apesar dessa abordagem, muitos RNs de extremo baixo peso precisarão ser intubados e mecanicamente ventilados em uma ou mais ocasiões. RNs com DBP estabelecida podem necessitar de assistência ventilatória prolongada, geralmente usando volumes correntes mais altos, tempo inspiratório inferior e uma frequência menor para aumentar a distribuição dos gases. Frequências mais altas e volumes correntes menores aumentam a ventilação do espaço morto e podem piorar a troca gasosa e aumentar a retenção de gás. Idealmente, os gases sanguíneos arteriais devem ser mantidos com pH de 7,25 a 7,35, PCO2 de 45 a 55 mmHg e PO2 de 55 a 70 mmHg. O melhor método para avaliar se a oxigenação e a ventilação são adequadas é a gasometria arterial, obtida através de um cateter arterial permanente enquanto o RN está tranquilo. A punção arterial intermitente pode ser exata se obtida rapidamente ou se for usada anestesia local, mas pode não ser representativa se o RN estiver acordado e agitado. Os gases sanguíneos capilares não devem ser usados para tomar decisões terapêuticas significativas devido a ampla variabilidade e baixa correlação com os gases sanguíneos arteriais (especialmente em RNs maiores que já sofreram múltiplas punturas no calcanhar para coleta de sangue) (86). No entanto, se as amostras forem obtidas de maneira correta (i.e., após aquecimento adequado e sem espremer o calcanhar), o pH e a PCO2 podem correlacionar-se com os valores arteriais. A oximetria de pulso ajuda na assistência ventilatória e pode refletir os valores arteriais. As medições do CO2 expiratório final podem não se correlacionar bem com os valores arteriais em RNs com desigualdade significativa da ventilação-perfusão. Hipocapnia e hiperventilação elevam o risco de DBP e definitivamente devem ser evitadas (87,88). Como o oxigênio parece causar lesão pulmonar mais significativa do que a ventilação mecânica em modelos de animais, deve-se utilizar pressão média das vias respiratórias suficiente para evitar atelectasia e reduzir a fração de oxigênio inspirado (FiO2) a menos de 0,5 (89). Consulte o Capítulo 28 para uma revisão mais detalhada do manejo respiratório de RNs prematuros. A temperatura do gás inspirado deve ser mantida em 36,5 a 37,5°C para garantir umidade adequada e minimizar as flutuações da temperatura central e a progressão da DBP (90). O desmame de RNs com DBP estabelecida da ventilação mecânica é, muitas vezes, difícil e deve ser realizado lentamente. A cronologia ideal para a extubação desses RNs não foi definitivamente estabelecida. Em geral, quando as pressões inspiratórias máximas forem reduzidas para aproximadamente ≤ 20 cmH2O e FiO2 para ≤ 0,4 com gasometria aceitável, deve-se reduzir a frequência do respirador lentamente (caso se esteja usando respirador convencional ciclado a tempo) para permitir que o RN respire gradualmente de maneira mais independente (o uso de suporte de pressão facilita o desmame na ventilação mecânica). Quando os RNs forem desmamados para uma frequência do respirador de ≤ 20 incursões/minuto, deve-se tentar a extubação eletiva. A análise da mecânica pulmonar antes da extubação pode ser útil para determinar o momento ideal de extubação (91). No entanto, vários fatores tais como impulso inspiratório central, resistência diafragmática e estabilidade da parede torácica são importantes fatores contribuintes para insuficiência respiratória pós-extubação e podem não ser detectáveis por provas de função pulmonar, reforçando o conceito de que a extubação para CPAP ou VNIPP deve ser empregada rotineiramente. O uso de cafeína antes da extubação pode facilitar a extubação bem-sucedida (92). A intubação e a ventilação prolongadas estão associadas ao desenvolvimento de anormalidades das vias respiratórias (p.ex., estenose subglótica, traqueomalacia) (93). Estas devem ser consideradas nos RNs que são rápida e repetidamente refratários às tentativas de extubação. Deve-se realizar avaliação broncoscópica nesses RNs ou em qualquer um intubado por mais de 2 a 3 messes que precise de ventilação prolongada. Se necessário, deve-se realizar intervenção cirúrgica (p.ex., reconstrução das vias respiratórias, traqueostomia).

Oxigênio Na sala de parto, os dados indicam que reanimar RNs a termo com ar ambiente e RNs pré-termo com 30% do oxigênio inspirado otimizará o desfecho e minimizará as evidências de oxidação (26,27). Essa abordagem permite que os RNs aumentem lenta e fisiologicamente as saturações de oxigênio (SaO2) de 75% ao nascer para 85% com 10 minutos de vida. Quando RNs prematuros são internados na UTI neonatal, a faixa de SaO2 específica desejada ainda precisa ser definitivamente estabelecida. Três ensaios clínicos internacionais recentes foram conduzidos para definir a faixa ideal de SaO2 em RNs pré-termo com menos de 28 semanas de idade gestacional ao nascer (94). Um total de 2.448 lactentes foram inscritos com os dados reunidos indicando que manter as faixas de SaO2 em 85 a 89% estava associado a um aumento da taxa de mortalidade. Parece que manter a SaO2 em uma faixa relativamente estreita de 90 a 95% deve minimizar as complicações de hiperoxia e/ou hipoxia com limites de alarme de oximetria de pulso definidos em aproximadamente 87 a 88% para a faixa inferior e 96% para a faixa superior. No entanto, é extremamente difícil manter os RNs nessa faixa estreita visto que RNs pré-termo em maior risco de desenvolver DBP são conhecidos por apresentarem frequentes e amplas oscilações na SaO2, exigindo vários ajustes manuais das concentrações de oxigênio inspirado (3). Essas oscilações na oxigenação fazem com que os RNs gastem apenas cerca de 40% do tempo na faixa realmente desejada, o que, posteriormente, agrava a lesão pulmonar e o desenvolvimento de DBP. O uso de histogramas de

oximetria de pulso contínua para monitorar quantas vezes os RNs são mantidos dentro da faixa desejada pode ser muito útil. Ratner et al. (95) expuseram camundongos RNs a 4 semanas de 65% de oxigênio inspirado a fim de desenvolver um modelo animal de DBP. Os camundongos expostos a hiperoxia apresentaram redução significativa na alveolarização e evidências aumentadas de inflamação e oxidação pulmonar em comparação aos camundongos de controle. Camundongos expostos a hiperoxia e 10 minutos por dia de hipoxia (8%) apresentaram reduções adicionais na alveolarização e lesão pulmonar em comparação a camundongos expostos apenas à hiperoxia. Isso sugere que oscilações na oxigenação juntamente com ajustes constantes nas concentrações de oxigênio inspirado pode agravar a lesão pulmonar e o desenvolvimento de DBP. O desenvolvimento de sistemas de “alça fechada” controlados pelo computador que conseguem ajustar automaticamente as concentrações de oxigênio inspirado em resposta a alterações na oximetria de pulso é uma abordagem promissora para ajudar na manutenção de RNs dentro de faixas desejadas cada vez mais estreitas (96). A manutenção dos RNs basicamente em decúbito ventral também estabiliza a parede torácica e reduz os episódios de dessaturação em RNs de alto risco. Em RNs com DBP, a hipoxia crônica resulta em vasoconstrição pulmonar, hipertensão pulmonar e desenvolvimento de cor pulmonale (97,98). Isso contribui sobremodo para a morbidade e mortalidade da DBP. São encontradas reduções significativas nas pressões pulmonares quando a SaO2 é mantida nas faixas desejadas superiores ou quando óxido nítrico inalatório ou sildenafila forem administrados (98-100). Pode-se administrar oxigênio por um tubo endotraqueal, capuz (hood), tenda ou prongas ou cânula nasal. FiO2 mais alta pode ser necessária durante períodos de maior estresse (p.ex., refeições). O oxigênio deve ser retirado gradualmente, o que pode levar meses. Se RNs dependentes de oxigênio conseguirem manter uma SaO2 de ≥ 90% durante pelo menos 40 minutos em ar ambiente, parece que eles podem ser desmamados com sucesso do oxigênio suplementar (teste de provocação com oxigênio) (9). Os RNs com DBP podem ter alta da UTI neonatal e receber oxigênio no lar. A prescrição de transfusões de concentrado de hemácias para aumentar a capacidade de transporte de oxigênio em RNs com DBP dependentes de oxigênio é motivo de controvérsia. Ibrahim et al. (101) realizaram uma revisão sistemática das práticas de transfusão de sangue na UTI neonatal e não conseguiram demonstrar quaisquer benefícios na prática de transfusão liberal em comparação à restritiva em RNs pré-termo de alto risco. Os níveis de hemoglobina não parecem correlacionar-se bem com o transporte sistêmico de oxigênio e não preveem quais RNs se beneficiam fisiologicamente da transfusão de sangue. A necessidade de transfusões múltiplas foi reduzida significativamente com a diminuição das coletas sanguíneas e a adoção de diretrizes mais criteriosas para transfusão de sangue.

Nutrição Como os RNs com DBP têm demandas metabólicas aumentadas, os requisitos nutricionais podem ser mais altos e devem ser maximizadas para sustentar o reparo tecidual e o crescimento adequado (102). A nutrição intravenosa deve ser instituída cedo (1o dia de vida) para oferecer fontes adequadas de proteína, lipídio e carboidrato. Esta medida pode influenciar o prognóstico e a intensidade da DBP, sobretudo no RN de muito baixo peso ao nascer. A instalação precoce de cateteres centrais percutâneos aumentou a capacidade de fornecer uma nutrição mais adequada aos RN de baixo peso ao nascer. Elevações progressivas das concentrações de proteína intravenosa (p.ex., aminoácidos) devem oferecer, idealmente, até 4 g de proteína por quilograma por dia. O equilíbrio acidobásico do RN deve ser monitorado porque cargas de ácido podem não ser bem toleradas. Devem-se administrar lipídios intravenosos (suspensão a 20%) como infusão contínua durante 20 a 24 horas. Podem-se infundir de 2 a 3 g de lipídios por quilograma por dia com segurança, se os níveis séricos de triglicerídios forem monitorados estreitamente. A glicose intravenosa é uma boa fonte de calorias, mas cargas excessivas (> 4 mg/kg/min) podem elevar o consumo de oxigênio, a produção de CO2 e o dispêndio de energia em repouso em RN com DBP (103). Aporte adequado de cálcio e fósforo é necessário, especialmente nos RNs que recebem diuréticos, para promover a mineralização óssea e prevenir hiperparatireoidismo secundário e raquitismo. Vitaminas e oligoelementos também devem ser suplementados visto que desempenham papéis importantes em muitos processos celulares. A alimentação enteral com leite materno enriquecido ou com fórmulas para prematuros constitui a melhor fonte de calorias. A alimentação deve ser fornecida por gavagem intermitente ou contínua até que o RN possa ser alimentado VO. As refeições podem ser otimizadas com enriquecedores de leite humano, suplementos de proteína e triglicerídios de cadeia média (TCM) a fim de fornecer as calorias ideais e ao mesmo tempo reduzir o aporte de líquido. Os RNs podem precisar de 120 a 140 calorias/kg de peso corporal por dia para ganhar peso (10 a 30 g/dia). Se a restrição hídrica interferir na administração de calorias adequadas, pode-se usar um diurético para prevenir sobrecarga hídrica.

Medicamentos Muitos tipos diferentes de medicações são usados para melhorar o estado clínico dos RNs com DBP. As doses exatas, a eficácia, os mecanismos de ação, a farmacocinética e os efeitos colaterais (incluindo possíveis interações medicamentosas) não estão bem estabelecidos. A piora do estado respiratório pode resultar na administração de uma ou mais dessas medicações, muitas vezes sem evidência objetiva de melhora significativa do estado pulmonar. Em geral, pode-se experimentar o ensaio de um medicamento individual ao longo de um período de 5 a 7 dias com a continuação do agente apenas se houver evidências de uma resposta clínica adequada (p.ex., reduções significativas no oxigênio inspirado, suporte respiratório, trabalho de respiração) a fim de otimizar a relação risco/benefício.

Diuréticos A furosemida é o tratamento de escolha da sobrecarga hídrica em RNs com DBP. Atua na alça ascendente de Henle e bloqueia o transporte de cloreto. Aumenta a pressão oncótica plasmática e o fluxo linfático e reduz o edema intersticial e a RVP. Vários estudos demonstraram que a furosemida diária, em dias alternados ou até mesmo aerossolizada melhora o estado respiratório clínico e a mecânica pulmonar e facilita o desmame da ventilação mecânica em RNs com DBP, mas não foram estabelecidos mais benefícios a longo prazo (104-106). Os efeitos colaterais da furosemida são numerosos e incluem depleção de volume, alcalose por contração, hiponatremia, hipopotassemia, depleção de cloreto, cálculos renais secundários a hipercalciúria, nefrocalcinose, colelitíase, osteopenia e ototoxicidade. A suplementação de cloreto de potássio geralmente é necessária para prevenir depleção de eletrólitos e alcalose, mas se possível devem-se evitar os suplementos de cloreto de sódio. Os tiazídicos afetam a excreção tubular renal de eletrólitos, porém são menos potentes que a furosemida. A excreção de potássio e bicarbonato acompanha a excreção de sódio e cloreto produzida pelos tiazídicos. Por esta razão, os tiazídicos podem ser fornecidos em associação à espironolactona, que é um inibidor competitivo da aldosterona. A espironolactona é um diurético relativamente fraco que aumenta a excreção de sódio, cloreto e água, porém pouco potássio. Embora alguns estudos controlados menores que examinaram o uso de um diurético tiazídico e espironolactona em RNs com DBP moderada tenham demonstrado aumento do débito urinário e melhora da mecânica pulmonar, outros não encontraram qualquer benefício significativo (107-109). Não parece que a espironolactona ofereça qualquer benefício substancial em lactentes com DBP, e seu uso não é recomendado. Os efeitos colaterais dos tiazídicos incluem azotemia, hiperuricemia, hiponatremia, hipopotassemia, hiperglicemia, hipercalciúria e hipomagnesemia. Em geral, embora pareça que a administração a curto prazo de diuréticos possa melhorar a mecânica pulmonar em RNs prematuros, os dados são limitados acerca dos benefícios a longo prazo desses agentes na redução da necessidade de suporte ventilatório, diminuição da estadia hospitalar ou melhora do prognóstico clínico a longo prazo. Com certeza, são necessários estudos mais prolongados que estabeleçam os esquemas terapêuticos ideais em RNs com DBP em evolução ou estabelecida. O Quadro 27.4 apresenta as doses de diuréticos. Broncodilatadores O salbutamol é um agonista β2 específico que é o agente inalante de escolha no tratamento do broncospasmo reversível em RNs com DBP. O salbutamol em aerossol está associado a melhoras a curto prazo da resistência e complacência pulmonares graças ao relaxamento do músculo liso brônquico (110). Embora o fármaco seja administrado por meio de inaladores com dosímetro ou por nebulização, apenas uma pequena fracção (< 5%) realmente atinge o pulmão distal. A revisão de Cochrane que examinou o papel de salbutamol não conseguiu encontrar evidências suficientes da eficácia no tratamento de RNs com DBP (111). Outros estudos de lactentes com DBP verificaram que apenas 35% deles apresentaram melhora significativa na mecânica pulmonar após tratamento com salbutamol (76). Evidências clínicas de eficácia a longo prazo não foram estabelecidas. Os efeitos colaterais são infrequentes, mas podem incluir taquicardia e hipertensão arterial. O uso prolongado pode induzir tolerância. O brometo de ipratrópio é um antagonista muscarínico que é um broncodilatador bem mais potente que a atropina e acarreta significativamente menos efeitos colaterais. Em um pequeno estudo de RNs com DBP, o ipratrópio ocasiona melhora significativa da mecânica pulmonar que é semelhante à do salbutamol (112). Ensaios clínicos de RNs com DBP não conseguiram demonstrar se a administração de broncodilatador inalatório influencia o desenvolvimento da DBP ou melhora o desfecho a longo prazo (113). Embora De Boeck et al. (114) tenham verificado que pacientes individuais com DBP podem se beneficiarde ipratrópio inalatório, eles concluíram que não justifica-se sua administração rotineira. Todos esses estudos envolveram pequenas populações de estudo e avaliaram as alterações na mecânica pulmonar, com o mínimo de informações fornecidas sobre alterações significativas nos parâmetros clínicos pulmonares que são monitorados rotineiramente. Se as crianças com DBP apresentarem sibilância ou entrada de ar deficiente, um agente β2 seletivo deverá ser utilizado inicialmente com ipratrópio adicionado se a melhora clínica não for observada. O ipratrópio pode ser usado sozinho se ocorrem efeitos colaterais significativos do salbutamol. QUADRO 27.4 Medicamentos comumente usados para a displasia broncopulmonar. Medicamento

Dose

Diuréticos

  Furosemida

0,5 a 2,0 mg/kg/dose IV ou VO em dias alternados, diariamente ou 2×/dia (em RNs com idade pós-menstrual >31 semanas)

Clorotiazida

5 a 20 mg/kg/dose IV ou VO 2×/dia

Clorotiazida

1 a 2 mg/kg/dose IV ou VO 2×/dia

Agentes inalantes Salbutamol

  0,1 a 0,5 mg/kg/dose a cada 2 a 8 h por nebulizador; 1 dose (0,1 mg) a cada 2 a 8 h por inalador com dosímetro e

espaçador Brometo de ipratrópio

75 a 175 μg por nebulizador a cada 6 a 8 h; 2 a 4 doses (17 μg/dose) a cada 6 a 8 h por inalador com dosímetro e espaçador

Agentes sistêmicos

 

Amino lina (IV), teo lina(VO)

DA 5 a 8 mg/kg; DM 2 mg/kg/dose a cada 8 a 12 h; níveis séricos de 5 a 15 mg/ℓ

Citrato de cafeína

DA 20 mg/kg; DM 5 a 8 mg/kg IV ou VO A cada 24 h

Dexametasona

0,75 mg/kg/dia IV ou VO a cada 12 h durante 2 a 3 dias, reduzir em 50% por 2 a 3 dias, depois reduzir mais 50% por 2 a 3 dias e suspender

Sildena laa

0,5 mg/kg VO a cada 8 h; pode ser administrada lentamente em 2 mg/kg VO a cada 6 h

DA, dose de ataque; DM, dose de manutenção; IV, intravenoso; VO, via oral. a Maior risco de morte foi observado em doses mais elevadas. As metilxantinas (p.ex., cafeína, teofilina) são usadas rotineiramente para aumentar o impulso respiratório e reduzir a frequência de apneia em RNs com apneia da prematuridade (115). Também são usadas no tratamento dos RNs com DBP. Medições da mecânica pulmonar em RNs dependentes do respirador com DBP mostraram que a metilxantinas podem reduzir a resistência pulmonar e aumentar a complacência pulmonar, supostamente através de uma ação broncodilatadora direta (116). Tais agentes atuam como diuréticos leves e aumentam a contratilidade do músculo esquelético e do diafragma. Isto é particularmente importante em RNs sob ventilação crônica, que podem apresentar atrofia e fadiga diafragmáticas. A melhor contratilidade do músculo esquelético pode estabilizar a parede torácica e melhorar a CRF. Tais ações facilitam o desmame bem-sucedido da ventilação mecânica. Schmidt et al. (117) realizaram um grande ensaio multicêntrico randomizado de cafeína em RNs de extremo baixo peso ao nascer com risco de apneia da prematuridade, bem como outras morbidades neonatais importantes. Embora as crianças que receberam a cafeína tenham apresentado redução significativa na incidência e gravidade da apneia, vale observar que os lactentes também apresentaram redução no canal arterial persistente, DBP e, até mesmo, nas anormalidades de neurodesenvolvimento, como paralisia cerebral (118). Muitos desses benefícios a curto prazo não se traduziram em melhorias respiratórias ou neurodesenvolvimentais a longo prazo quando os RNs foram acompanhados até os 5 anos de idade, provavelmente porque o ensaio original não foi suficientemente capacitado para documentar esses efeitos. Uma grande vantagem das metilxantinas é sua capacidade de facilitar o desmame bem-sucedido da ventilação mecânica e da consequente redução da lesão pulmonar que pode se traduzir em redução de DBP (119). A meia-vida da teofilina é de 30 a 40 horas em RNs, e a teofilina é metabolizada principalmente em cafeína no fígado e excretada na urina. As reações adversas incluem alterações gastrintestinais (p.ex., refluxo gastresofágico, diarreia), no sistema nervoso central (p.ex., agitação, convulsões), cardiovasculares (p.ex., taquicardia, hipertensão) e endócrinas (p.ex., hiperglicemia). A meia-vida da cafeína pode ser de até 100 horas e é excretada sem alterações na urina (115). Os efeitos colaterais da cafeína são semelhantes aos da teofilina, mas são observados raramente. A cafeína é uma substância mais segura com índice terapêutico mais amplo e menos efeitos colaterais que a teofilina, e é um adjuvante mais apropriado no tratamento da apneia e DBP em RNs pré-termo. Corticosteroides Os corticosteroides são sintetizados pelo córtex suprarrenal e compõem-se de mineralocorticosteroides, que afetam o equilíbrio hidreletrolítico, e glicocorticosteroides, que influenciam o metabolismo de muitos tecidos e exercem potentes propriedades antiinflamatórias (120). A dexametasona é um corticosteroide sintético usado na prevenção e no tratamento da DBP. Tem múltiplos efeitos farmacológicos, embora se acredite que a sub-regulação da cascata inflamatória seja primariamente responsável pelas melhoras da função pulmonar em RNs com DBP grave. Estudos clínicos mostraram consistentemente que a administração aguda de dexametasona melhora a mecânica pulmonar e a troca gasosa e reduz as células inflamatórias e seus produtos em RNs com DBP (121-123). A despeito desses estudos, múltiplos estudos experimentais e clínicos suscitaram preocupações de que o uso terapêutico de corticosteroides pode prejudicar o crescimento da cabeça, o prognóstico do neurodesenvolvimento, a estrutura/função pulmonar e, até mesmo, a sobrevida a longo prazo (124-126). A dexametasona deve ser utilizada de forma seletiva e reduzida a durações mais curtas (aproximadamente 7 a 10 dias) em lactentes dependentes de ventilador (> 1 mês de idade se possível) com doença pulmonar grave e persistente refratária a outras intervenções. Outros pesquisadores sugeriram que a deficiência primária de cortisol em RNs pré-termo aumenta o risco de desenvolvimento de DBP, podendo ser mais propício dar início ao tratamento precoce com hidrocortisona (127). No entanto, não há dados suficientes para indicar que essa abordagem melhore o desfecho pulmonar a longo prazo. Por fim, o uso de esteroides inalados foi examinado na prevenção e tratamento da DBP em um número relativamente pequeno de estudos (128). Uma vez mais, não há evidências de que esses agentes melhorem significativamente a condição clínica pulmonar tanto a curto prazo como mais tarde na infância. Discussões com a família sobre os riscos e benefícios em potencial devem ocorrer antes do início de qualquer

tratamento com corticosteroides (124). Os efeitos colaterais são numerosos e incluem hipertensão sistêmica, hiperglicemia, crescimento somático precário, sepse, sangramento intestinal e hipertrofia miocárdica. A supressão suprarrenal tem sido descrita mesmo em tratamentos de curta duração que parece se resolver 1 mês depois que a medicação é interrompida (129). Vasodilatadores pulmonares Conforme mencionado anteriormente, os RNs com DBP podem apresentar hipoxia e lesão pulmonar, que pode resultar em vasoconstrição pulmonar secundária, hipertensão pulmonar e desenvolvimento de cor pulmonale, os quais contribuem sobremodo para a morbidade e mortalidade da DBP grave (98-100). Isso resultou em inúmeros estudos que investigam o uso de vasodilatadores pulmonares seletivos, tais como óxido nítrico inalatório, sildenafila ou, até mesmo, iloprosta inalatório no tratamento de RNs pré-termo de alto risco com hipertensão pulmonar associada à sua DBP (130-132). Embora exista forte base científica para justificar o uso desses agentes, há evidências limitadas para apoiar totalmente a sua utilização. Apesar dos milhares de RNs pré-termo estudados em ensaios randomizados e controlados, atualmente há evidências insuficientes para apoiar o uso de óxido nítrico inalatório na prevenção ou tratamento da DBP (130). No entanto, reconhece-se que situações clínicas podem se desenvolver quando justifica-se um ensaio de óxido nítrico inalatório. Outros pesquisadores sugeriram que o ensaio de sildenafila (um inibidor da fosfodiesterase) pode ser seguro e eficaz em crianças com DBP grave com hipertensão pulmonar (100,131). No entanto, tem-se identificado um aumento de risco de mortalidade a longo prazo em lactentes que recebem doses mais elevadas de sildenafila; assim, deve-se tomar cuidado na administração desse agente, especialmente porque uma formulação adequada não existe para uso em RNs (132). Fisioterapia A fisioterapia pode ajudar a superar vários tipos de déficits neuromotores em RNs pré-termo com DBP (133,134). RNs com DBP apresentam maior risco de atrasos de desenvolvimento posteriores (motora fina, motora grosseira, cognitiva), bem como dificuldades de alimentação que podem ser suscetíveis a intervenção precoce na UTI neonatal e após a alta. Medidas para proporcionar um estado comportamental tranquilo e organização motora no RN, bem como terapia de movimento para normalizar a postura e o tônus devem ser fornecidas em conjunto com um fisioterapeuta. Os RN são posicionados em um alinhamento neutro enquanto movimentos independentes e exploração do ambiente através de técnicas de estimulação do lactente são realizados. Usa-se uma chupeta para facilitar e fortalecer o reflexo de sucção, sobretudo quando o RN está recebendo alimentação por gavagem. Quando os RNs são alimentados VO, a coordenação da respiração, sucção e deglutição pode ser difícil. O posicionamento dos RNs em flexão natural e o uso de compressão mandibular e estimulação das bochechas e palato superior podem ser úteis. A administração de oxigênio nasal muitas vezes é necessária para ajudar o RN a alimentar-se sem fadiga. No momento da alta, pode ser necessário um programa abrangente de assistência domiciliar. Recursos de enfermagem, fisioterapia, terapia ocupacional e/ou fonoaudiologia domiciliares são prescritos quando necessários. Planeja-se a reavaliação em intervalos regulares dentro de um programa de acompanhamento de RNs de alto risco, com ênfase na possível necessidade de um programa de intervenção precoce externo. Esses programas enfatizam a instrução dos pais em técnicas específicas de manipulação, posicionamento e estimulação. A normalização do tônus muscular e da postura e a estimulação de padrões desejáveis de movimento e alimentação são as metas das terapias.

DESFECHO Conforme mais RNs pré-termo sobrevivam, o desenvolvimento de DBP ainda é frequente (135-137). Em geral, enquanto a gravidade da DBP diminuiu para cada categoria de idade gestacional e peso de nascimento, os RNs com DBP ainda correm maior risco de morbidade e mortalidade significativas a curto e longo prazo em comparação com RNs sobreviventes sem DBP. Desfechos a longo prazo associados ao desenvolvimento de DBP continuam a evoluir conforme o tratamento de RNs prematuros muda (p.ex., reanimação neonatal, ventilação não invasiva). Como a sobrevida de RNs de extremo baixo peso aumenta lentamente e mais dados de acompanhamento a longo prazo são disponibilizados, a interpretação dos resultados pode se tornar ainda mais difícil uma vez que os antes RNs pré-termo e agora jovens adultos foram tratados de forma muito diferente do que os RNs que recebem cuidado no momento presente.

Desfechos pulmonares Muitos sobreviventes com DBP apresentam exacerbação dos sibilos, infecções (p.ex., infecções das vias respiratórias inferiores e superiores), hipertensão pulmonar, consultas médicas e internações devido a doenças respiratórias e comprometimento da função pulmonar. Esses problemas são mais prevalentes nos primeiros anos de vida e, muitas vezes, melhoram até o final da infância e início da vida adulta. Embora estudos de acompanhamento demonstrem que muitas dessas morbidades também ocorrem em RNs extremamente prematuros que podem ou não ter recebido ventilação mecânica, RNs com DBP são geralmente acometidos mais intensamente. Como mencionado anteriormente, Ehrenkranz et al. (5) analisaram uma coorte de RNs prematuros com peso ao nascer inferior a 1.000 g em 18 a 22 meses de IGc e encontraram uma incidência maior de uso de medicação respiratória e reinternação por problemas respiratórios nos RNs que desenvolveram DBP em comparação com aqueles sem DBP. Esses aumentos foram diretamente associados à gravidade da DBP. Kaplan et al. (138) estudaram uma coorte de RNs de muito baixo

peso e demonstraram que a incidência de sibilos nos primeiros 2 anos de vida em RNs com DBP foi de 60%, semelhante em RNs sobreviventes sem DBP e significativamente maior do que a incidência de 13% relatada em um grupo de controle a termo. No entanto, aos 10 anos de idade, a incidência de sibilos havia caído para 18% em RNs com DBP, 8% em RNs prematuros sobreviventes sem DBP e 0% no grupo de controle a termo. Em uma revisão de 14 estudos para analisar os sobreviventes adultos que apresentavam DBP, Gough et al. (139) encontraram resultados conflitantes no que se refere aos sintomas respiratórios a longo prazo, variando desde maior incidência em sobreviventes com DBP a nenhuma diferença estatística entre os grupos. Em um estudo mais recente, Gough et al. (140) relataram que os adultos com história pregressa de DBP apresentavam sibilos e usaram medicamentos para asma com mais frequência do que os controles a termo e sem DBP. Entre as consequências mais significativas da DBP está a necessidade de traqueostomia e ventilação domiciliar. Em uma revisão de 10 anos, Overman et al. (141) relataram uma taxa de traqueostomia de 1,8% em RNs com peso inferior a 1.000 g com 95% desses pacientes com DBP listado como um importante fator de contribuição. Cristea et al. (142) relataram desfechos de 102 RNs dependentes de ventilação mecânica com DBP, dos quais 81% sobreviveram. Embora a causa exata da morte nem sempre pudesse ser determinada, 50% das crianças morreram enquanto necessitavam de ventilação mecânica crônica e 26% ao receber oxigênio apenas via cânula de traqueostomia. Até os 5 anos de idade, 97% dos sobreviventes já haviam sido desmamados da ventilação mecânica e 97% tiveram sua cânula retirada até os 6 anos de idade. É interessante observar que os autores conseguiram calcular a incidência de RNs com insuficiência respiratória crônica secundária à DBP em Indiana: 4,77/100.000 nascidos vivos em 2010.

Função pulmonar Vários relatórios em diferentes idades (primeira infância, segunda infância, adolescência e vida adulta) mostraram melhora, mas comprometimento contínuo da função pulmonar ao longo do tempo nos pacientes com o diagnóstico de DBP. Em uma coorte de lactentes submetidos a testes de função pulmonar antes de 28 meses de IGc, Sanchez-Solis et al. (143) demonstraram reduções significativas de fluxo e volume expiratórios forçados, mas não na CVF em lactentes com DBP. Da mesma forma, Schmalisch et al. (144) encontraram comprometimento e diferenças entre RNs com e sem DBP no tocante ao volume corrente, a complacência respiratória e a CRF aos quinze meses de IGc. Filburn et al. (145) testaram RNs com DBP longitudinalmente nos primeiros 3 anos de vida, e pacientes continuaram a demonstrar comprometimento da função pulmonar (obstrução das vias respiratórias e retenção de ar), bem como crescimento reduzido do pulmão. Em geral, apesar de não haver crescimento de recuperação, lactentes com maior crescimento somático mostraram a maior melhora na função pulmonar. Outros estudos também demonstraram de forma consistente a obstrução das vias respiratórias em RNs muito prematuros com ou sem DBP persistindo até a adolescência e o início da vida adulta, e os RNs com DBP apresentaram função pulmonar um pouco pior (139,146-148). Em face dessa obstrução das vias respiratórias observada em adultos jovens (pelas provas de função pulmonar ou TC de alta resolução), os autores postularam que RNs muito prematuros (especialmente aqueles com formas mais graves de DBP) correm maior risco de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) mais tarde na vida.

Hipertensão pulmonar A hipertensão pulmonar é uma complicação muito grave de DBP. Como já foi mencionado, o comprometimento do desenvolvimento dos compartimentos alveolar e vascular resulta em diminuição da superfície vascular pulmonar e alveolar, culminando em aumento da RVP, regurgitação tricúspide, hipertrofia ventricular direita e cor pulmonale. Todos esses achados podem ser detectados por ECG e/ou ecocardiograma, que constituem métodos de diagnóstico mais sensíveis. Em um estudo prospectivo usando critérios ecocardiográficos para triagem de RNs muito prematuros para hipertensão pulmonar, Bhat et al. (149) demonstraram que 18% dos RNs com DBP desenvolveram algum componente da hipertensão pulmonar até o momento da alta. Enquanto 6% dos lactentes foram diagnosticados em uma triagem inicial com 4 a 6 semanas de idade, 12% foram diagnosticados em ecocardiogramas posteriores antes da alta, com 90% dos lactentes com hipertensão pulmonar atendendo aos critérios de DBP moderada ou grave. No momento da alta hospitalar, 58% dos pacientes tinham hipertensão pulmonar persistente, 31% haviam se recuperado e 12% morreram. Khemani et al. (99) estudaram 42 RNs com DBP que desenvolveram hipertensão pulmonar e encontraram uma taxa de mortalidade de 38%, com 80% das mortes ocorridas em 6 meses do diagnóstico e a maioria delas devido a complicações da hipertensão pulmonar. As taxas de mortalidade calculadas foram de 64% em 6 meses e 52% em 2 anos. RNs que desenvolveram hipertensão pulmonar como complicação de DBP correm risco muito alto de morbidade e mortalidade significativas, apesar das abordagens terapêuticas atuais, não apenas durante a internação inicial, mas também após a alta.

Mortalidade É difícil determinar a morte especificamente por DBP devido ao número de comorbidades que ocorrem em crianças afetadas. Enquanto a maioria das mortes de RNs pré-termo ocorre no primeiro mês de vida, a DBP é uma importante causa de mortalidade tardia antes da alta. Eventov-Friedman et al. (137) relataram que 15% de todas as mortes que ocorreram na UTI neonatal aconteceram depois de 30 dias de idade. Embora a DBP fosse a causa primária de morte em apenas 8% de todas as mortalidades, foi um fator que contribui em 57% das mortes tardias. Outros pesquisadores relataram taxas de mortalidade hospitalar de 2 a 9% em RNs com DBP, sem alterações significativas na mortalidade após a alta durante os primeiros vinte meses de vida (150-152).

Em RNs com DBP, dependentes de ventilação mecânica no momento da alta, Cristea et al. (142) relataram uma taxa de mortalidade de 19% durante o acompanhamento longitudinal. Na comparação das taxas de mortalidade entre RNs com DBP e com e sem hipertensão pulmonar, An et al. (153) constataram que a taxa de mortalidade caiu de 14% quando existia hipertensão pulmonar para 3% quando os RNs não apresentavam evidências clínicas ou ecocardiográficas.

Infecção RNs com DBP são mais suscetíveis à infecção durante a internação inicial e após a alta. Vários estudos relataram que a DBP é uma variável independente para sepse de início tardio, incluindo um risco aumentado para infecções por Candida (154,155). A maior suscetibilidade à infecção é a principal razão pela qual os RNs com DBP apresentam maiores taxas de morbidade e mortalidade. O aumento da suscetibilidade à infecção por RVS, bem como outras doenças virais e bacterianas no primeiro ano após a alta é bastante documentado em RNs com DBP (156-159). A gravidade da infecção e o risco de morte são também maiores, depois que essas infecções virais desenvolvem-se. Em metanálise de 34 estudos que analisaram as infecções por RVS, Szabo et al. (160) relataram taxas de mortalidade para RNs com DBP em 4,1% em comparação a 1,2% para RNs prematuros sem DBP e menos do que 1% para os pacientes a termo. Visto que existe maior risco de infecção por RVS em RNs com DBP, a profilaxia com palivizumabe é recomendada para uma ou mais estações (161). O palivizumabe é efetivo para evitar a internação relacionada a RSV e a necessidade de suporte ventilatório em RNs com DBP (157,158). Recomenda-se iniciar a profilaxia contra RSV em todos os pacientes com DBP antes da estação de RSV nos primeiros 2 anos de vida. A profilaxia se provou não apenas clinicamente efetiva, mas também custoefetiva em pacientes com DBP (162,163).

Neurodesenvolvimento Embora todos os RNs extremamente prematuros apresentem risco de comprometimento neurodesenvolvimental, os RNs com DBP apresentam taxas ainda maiores de anormalidades a longo prazo. No acompanhamento em 1 ano de IGc de uma coorte de RNs de muito baixo peso ao nascer, Ehrenkranz et al. (5) descobriram que comprometimento neurodesenvolvimental (p.ex., paralisia cerebral, índice de desenvolvimento mental inferior a 70, índice de desenvolvimento físico inferior a 70, cegueira e/ou deficiência auditiva) foi significativamente maior em crianças com DBP e diretamente relacionado à gravidade. Outros pesquisadores também demonstraram que os RNs com DBP grave apresentaram piores desfechos neurodesenvolvimentais do que aqueles com doença leve ou moderada quando estudados com 3 e 8 anos de vida (164). A necessidade de educação especial, terapia ocupacional e fonoaudiologia, bem como pior desempenho nos testes padronizados de inteligência, linguagem e organização perceptiva foram significativamente mais altos em RNs com formas mais graves de DBP, representando provavelmente um aumento global da gravidade da doença (164).

Crescimento RNs com DBP muitas vezes apresentam crescimento deficiente e recebem alta abaixo das curvas de crescimento padrão. Embora esses RNs possam crescer de forma constante nos primeiros 2 anos de vida (caso recebam a nutrição adequada para dar suporte ao crescimento de recuperação), eles ainda apresentam um retardo em relação aos RNs sem DBP no que se refere ao peso e comprimento (139). Ehrenkranz et al. (5) encontraram uma correlação direta da falha de crescimento aos 2 anos de IGc à gravidade de DBP. Na infância e no início da vida adulta, sobreviventes de DBP são mais magros e com estatura menor, com essas deficiências relacionadas à gravidade da doença (141,148).

ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO Uma abordagem multidisciplinar é essencial para a prevenção da DBP em RNs. O uso pré-natal de esteroides em mães sob alto risco de dar à luz um RN prematuro é recomendado com veemência e pode reduzir a gravidade e a incidência de DBP (165). A reanimação de RNs pré-termo com ar ambiente ou baixas concentrações de oxigênio inspirado e o uso precoce de CPAPN (aplicado na sala de parto assim que possível após o nascimento) com pressão positiva nas vias respiratórias suficientes para recrutar os alvéolos e estabelecer CRF pode eliminar a necessidade de ventilação mecânica e reduzir a lesão pulmonar em alguns RNs prematuros (166). Alguns pesquisadores sugeriram que insuflação prolongada (30 segundos) fornecida por ambu e máscara também pode ser benéfica antes da aplicação do CPAPN; porém, isso exige estudo adicional (167). Se os RNs não necessitarem de intubação e ventilação mecânica, então o uso precoce de surfactante exógeno seguido de extubação para CPAPN se possível também pode reduzir a lesão pulmonar e evitar o desenvolvimento de DBP. Os volumes correntes devem ser mantidos em cerca de 4 a 6 mℓ/kg com oxigênio inspirado suficiente administrado para manter as saturações de oxigênio em 90 a 95% a fim de minimizar hipocapnia, volutrauma e intoxicação por oxigênio. Estratégias de recrutamento pulmonar mais agressivas, como o uso mais liberal de PEEP, ventilação de alta frequência ou posicionamento em decúbito ventral devem ser usadas se os RNs não responderem a formas mais limitadas de suporte respiratório. No passado, o tratamento agressivo da PCA com restrição hídrica, diuréticos, indometacina (ou ibuprofeno), ou fechamento cirúrgico foi usado para reduzir a gravidade da DBP. No entanto, dados mais recentes questionam essa abordagem e sugerem que o fechamento precoce do canal arterial persistente não atenua o desenvolvimento de DBP (56).

O suporte nutricional agressivo é crucial para promover o crescimento, a maturação e o reparo pulmonares normais. Também protege o pulmão dos efeitos nocivos de hiperoxia, infecção e traumatismo (20). A utilização o mais cedo possível de nutrição intravenosa com 4 g/kg/dia de proteína seguida por início precoce de alimentação enteral (leite materno enriquecido, preferencialmente) deve ser fortemente incentivada. Numerosos estudos sugeriram que o uso precoce de corticosteroides (hidrocortisona, dexametasona) reduz a incidência de DBP, supostamente ao tratar a deficiência potencial de cortisol e minimizando os danos prejudiciais da inflamação prolongada (123,125-127). No entanto, existe preocupação significativa quanto ao aumento da taxa de mortalidade, efeitos colaterais (perfuração gastrintestinal) e sequelas a longo prazo (paralisia cerebral), o que inviabiliza essa abordagem no momento atual. O uso do óxido nítrico inalatório foi inicialmente pensado para promover o crescimento do pulmão, ao mesmo tempo que reduz a inflamação em RNs de alto risco (130). No entanto, uma vez que vários ensaios clínicos não conseguiram demonstrar de forma consistente benefícios significativos, uma conferência de consenso recente do NIH não recomendou o uso desse agente na prevenção contra DBP. Duas abordagens promissoras para prevenir o desenvolvimento de DBP parecem ser a suplementação profilática com enzimas antioxidantes recombinantes humanas e proteínas anti-inflamatórias (8,168). Esta parece ser uma estratégia lógica na prevenção da DBP, porque os radicais livres e a cascata inflamatória parecem ser importantes na patogenia da lesão pulmonar, e sabe-se que os RNs prematuros são relativamente deficientes nesses fatores ao nascimento. Vários estudos em animais demonstraram que a proteína celular recombinante humana CuZnSOD (rhSOD) ou de célula clara recombinante humana (rhCC10) administrada de forma profilática para o pulmão reduz a lesão pulmonar em resposta a altas concentrações de oxigênio inspirado e ventilação mecânica (28-32,168-171). Em RNs prematuros com alto risco de desenvolver DBP, doses intratraqueais múltiplas de rhSOD comprovadamente aliviaram as alterações inflamatórias e o agravo pulmonar grave pelo oxigênio e ventilação mecânica, sem toxicidade associada aparente (8,171). RNs prematuros (peso ao nascer de 600 a 1.200 g) recebendo rhSOD tiveram significativamente menos (44%) episódios de doença respiratória (sibilos, asma, infecções pulmonares) grave o suficiente para exigir tratamento com broncodilatadores ou corticosteroides na idade corrigida mediana de 1 ano, em comparação com controles tratados com placebo. Os maiores efeitos foram observados em RNs abaixo de 27 semanas de idade gestacional, com redução dos episódios de doença respiratória acompanhada de diminuição expressiva (> 50%) das consultas de emergência e reinternações hospitalares (Figura 27.8). Isto sugere que o rhSOD preveniu a lesão pulmonar a longo prazo devida à SAR em RNs prematuros de alto risco.

Figura 27.8 Uso de medicamentos para asma para tratar uma doença respiratória significativa em crianças de 1 a 2 anos de idade no estudo multicêntrico do rhSOD em recém-nascidos prematuros. São apresentados o grupo inteiro e um subgrupo de recémnascidos com gestação < 27 semanas. As barras vazadas representam o percentual de neonatos tratados no grupo placebo e as barras sombreadas, o grupo do r-h CuZnSOD (*p = 0,05; **p < 0,01). De Davis JM, Parad RB, Michele T et al. Pulmonary outcome at 1 year corrected age in premature infants treated at birth with recombinant human CuZn superoxide dismutase. Pediatrics 2003; 111:469, com permissão.

Um pequeno ensaio clínico foi realizado também em RNs prematuros com SAR, em que uma dose única de rhCC10 foi administrada por instilação intratraqueal (168). Um total de 22 RNs foram inscritos em três grupos incluindo placebo (n = 7), baixa dose (1,5 mg/kg; n = 8) e alta dose (5,0 mg/kg; n = 7). Reduções significativas do teor total de proteínas, da contagem de neutrófilos e da contagem celular total foram observadas em TAF em RNs tratados com rhCC10 em comparação com controles tratados com placebo. Em 6 meses de IGc, os dados foram coletados para um total de 17 pacientes em desfecho respiratório mais a longo prazo. É interessante notar que nenhum dos RNs que recebeu rhCC10 (0/11) foi reinternado por causas respiratórias após a alta da UTI neonatal, enquanto 50% (3/6) dos RNs que receberam placebo o foram (p < 0,05). Por fim, vários investigadores estão analisando o uso precoce de antibióticos macrolídios (claritromicina, azitromicina) para impedir a colonização por Ureaplasma urealyticum persistente, inflamação associada e desenvolvimento de DBP em RNs de alto risco (172,173). A

prevenção contra inflamação aguda e a preservação do desenvolvimento normal alveolar, vascular e das vias respiratórias podem contribuir para os benefícios a curto e longo prazos desses tratamentos. Estudos em animais analisaram outras novas abordagens para abrandar a lesão pulmonar hiperóxica na tentativa de uma prevenção definitiva contra DBP em RNs pré-termo. Kunig et al. (174) expuseram ratos recém-nascidos à hiperoxia e demonstraram que houve comprometimento da alveolarização e redução da densidade dos vasos em comparação aos controles com ar ambiente. O tratamento com VEGF humano recombinante (diariamente durante 8 dias) melhorou significativamente o desenvolvimento vascular bem como a alveolarização, reforçando o conceito de que a sinalização de VEGF é crucial para o desenvolvimento alveolar e vascular normal. Outros pesquisadores verificaram que a administração por via intravenosa ou por via intratraqueal de células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea (CTMO) reduziu substancialmente a inflamação pulmonar e impediu a parada do crescimento alveolar em resposta à hiperoxia prolongada em um modelo de camundongo recémnascido (175,176). Houve enxertia mínima de células no pulmão, sugerindo que o uso de fatores imunomoduladores secretados pelas CMTO foi o responsável principal pela melhoria da estrutura e da função pulmonares. Essa hipótese foi confirmada pela administração de meio condicionado para CTMO acelular (meio utilizado para crescimento de CTMO) em animais recémnascidos expostos à hiperoxia, que foi ainda mais eficaz na prevenção de lesão pulmonar (175). Ensaios clínicos em RNs prétermo ainda precisam ser executados. Estudos adicionais de intervenção terapêutica são necessários para elaborar definitivamente tratamentos que possam prevenir ou atenuar significativamente a DBP. Provavelmente serão necessárias múltiplas abordagens (incluindo determinação de melhores biomarcadores e medidas de desfecho) visto que a patogênese da DBP e da morbidade respiratória crônica associada é multifatorial e é pouco provável que seja totalmente atenuada por um agente específico. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO Embora os princípios de manejo das doenças respiratórias sejam constantes, as técnicas terapêuticas tornaram-se mais complexas recentemente em virtude do uso mais frequente de tecnologia cada vez mais sofisticada. Esta complexidade resulta da incorporação na assistência rotineira de equipamentos altamente técnicos e da necessidade de profissionais treinados – dedicados ao funcionamento correto de dispositivos de suporte à vida. O conhecimento da fisiopatologia dos distúrbios pulmonares e do estado de maturação do pulmão é essencial para se aplicarem as evidências imperfeitas provenientes dos estudos clínicos e da experiência no uso diário da ventilação assistida. O objetivo do tratamento respiratório é oferecer aos tecidos oxigenação e remoção de dióxido de carbono (CO2) de maneira segura e efetiva. A oferta de oxigênio em excesso às vias respiratórias ou aos órgãos pode ser nociva. A distensão excessiva pode resultar em estiramento e laceração do pulmão. A ventilação alveolar excessiva com resultante alcalose respiratória e hipocapnia pode alterar a distribuição do fluxo sanguíneo e a liberação de oxigênio. Por outro lado, a acidose respiratória e/ou metabólica pode contrair os vasos sanguíneos pulmonares e, assim, afetar o fluxo sanguíneo pulmonar e a captação de oxigênio. A atenção à disfunção de outros sistemas orgânicos além do pulmão deve ocorrer paralelamente à assistência respiratória. Um dos aspectos mais desafiadores da assistência ventilatória é o modo dinâmico como as demandas ventilatórias podem mudar em decorrência do tratamento instituído ou da progressão da doença subjacente. Este capítulo revê as indicações, os métodos e as complicações do tratamento respiratório e os métodos de avaliação disponíveis.

OXIGENOTERAPIA Nível de oxigenação ideal A incerteza persiste sobre o que constitui um nível aceitável de tensão de oxigênio ou saturação da hemoglobina (Hb), especialmente em recém-nascidos (RNs) extremamente prematuros (1). Esta continua a ser uma realidade, apesar de o equipamento de oximetria de pulso com Doppler continuamente disponível. O debate concentra-se na contribuição de níveis de oxigênio suplementar excessivos ou insuficientes e, por conseguinte, dos níveis de pO2 arterial na etiologia de múltiplos distúrbios da prematuridade. Tais distúrbios incluem lesões do sistema nervoso central (SNC), especialmente leucomalacia ou infarto hemorrágico; desenvolvimento ou progressão da retinopatia da prematuridade (RP); doença pulmonar crônica (DPC) da prematuridade; e talvez outros distúrbios associados ao nível excessivo de espécies reativas de oxigênio (EROs). Em virtude da relação direta entre a fração de oxigênio inspirado (FIO2) e a pressão parcial arterial de oxigênio (PaO2) elevadas e a geração de EROs, convém reduzir a pressão parcial arterial de oxigênio (PO2) e/ou a saturação de hemoglobina até um nível suficiente para permitir o transporte adequado de oxigênio aos tecidos com reservas satisfatórias. Há várias limitações práticas a esta ideia aparentemente inocente. O estado cardiopulmonar de RNs extremamente prematuros é inerentemente instável. Existe ciclicidade intrínseca a eventos fisiológicos como o débito cardíaco e a frequência e profundidade da respiração espontânea, e a contribuição variável das incursões respiratórias geradas espontaneamente além daquelas associadas à ventilação assistida. Essa variabilidade de respiração afeta o pCO2 minuto a minuto e, portanto, provavelmente a posição da curva de dissociação de hemoglobina-oxigênio. A concentração de hemoglobina é sujeita a alterações significativas, e a quantidade relativa das diversas formas de hemoglobina pode mudar rapidamente durante os primeiros dias e semanas (p.ex., redução da hemoglobina fetal e aumento da hemoglobina adulta). À medida que isso ocorre, a relação entre a tensão da PO2 e da saturação de oxigênio pode mudar de maneiras imprevisíveis em curtos períodos de tempo. A análise de uma única medida (p.ex., PaO2 ou saturação do oxímetro de pulso [SpO2]) pode mascarar ou exagerar alterações no transporte tecidual de oxigênio. A concentração de Hb é medida por mℓ ou 100 m ℓ de sangue, mas o volume sanguíneo efetivo, e portanto a concentração corporal total de Hb, também pode variar de maneiras imprevisíveis. Os principais elementos do transporte tecidual de oxigênio não são avaliados rotineiramente à beira do leito. Por exemplo, as medições da pressão arterial, seja por esfigmometria ou por medição arterial direta, não medem o débito cardíaco nem o transporte tecidual de oxigênio. Os clínicos têm à sua disposição apenas informações sumárias, na melhor das hipóteses, do transporte e consumo corporais totais de oxigênio. Na verdade, os órgãos do corpo poderiam ser considerados interdependentes com consumo de oxigênio individualizado. Níveis satisfatórios de transporte de oxigênio em um ou mais desses órgãos podem não sê-lo para uma área de consumo particularmente alto, e alterações entre os órgãos e a distribuição do fluxo sanguíneo podem

ter um impacto acentuado no transporte e consumo teciduais locais de oxigênio e, por conseguinte, no risco de lesão isquêmica em órgãos específicos. Para RNs tratados com ventilação assistida, é possível manipular a tensão arterial de oxigênio, talvez à custa de outros tipos de lesão, especialmente no pulmão. A compensação entre a pressão média nas vias respiratórias (PAM) e a FIO2 no tratamento de distúrbios associados a volume expiratório final (VEF) baixo (p.ex., síndrome de angústia respiratória [SAR]) é um exemplo de ponderação difícil em medicina clínica. A coleta de amostras venosas centrais ou a coleta seletiva da drenagem venosa de órgãos específicos seria crucial para otimizar a dicotomia PAM-FIO2, mas a obtenção dessas informações é pouco prática. A hiperoxemia com excesso de geração de ERO em um ou mais órgãos está associada ao maior risco de RP grave e ao maior risco de desenvolvimento de displasia broncopulmonar (DBP). A hipoxemia é associada a um maior risco de, pelo menos, elevação episódica da resistência vascular pulmonar (RVP) e subsequente desigualdade ventilação-perfusão além de aporte inadequado de oxigênio aos tecidos dos órgãos. O equilíbrio entre hiperoxemia e hipoxia provou ser extremamente difícil (2).

Ensaios recentes de teste dos níveis ideais de saturação de oxigênio Com o objetivo de determinar se os níveis de saturação reduzida nas primeiras semanas após o nascimento de RNs com menos de 28 semanas de idade gestacional resultariam em melhores desfechos para retinopatia da prematuridade, cinco ensaios internacionais foram conduzidos quase simultaneamente a partir de aproximadamente 2005 a 2010. Os resultados a curto prazo e algumas informações de acompanhamento dos ensaios multicêntricos, cegos e duplo-mascarados, aleatórios e estratificados foram publicados. Três estudos foram realizados simultaneamente, mas analisados em conjunto como BOOST 2 (3). O estudo SUPPORT da NICHD Neonatal Research Network (4) e o Canadian Oxygenation Trial (COT) (5) foram os dois outros estudos. Os critérios básicos semelhantes entre os estudos incluíam idade gestacional (< 28 semanas ao nascer), início da faixa de oximetria alta versus baixa em horas com 1 a 2 dias de nascimento; cegamento dos valores de oximetria minuto a minuto no leito; e uma faixa semelhante de comparação da saturação alta versus baixa (85 a 89% e 91 a 95%). Apesar de existirem semelhanças no desenho, houve diferenças potencialmente importantes nos critérios de inclusão/exclusão e no uso de um algoritmo de software modificado para medir as saturações. Com base nas taxas de mortalidade, tanto para o momento da alta no caso do estudo COT ou para os estudos de acompanhamento de 18 a 22 meses no caso do BOOST e SUPPORT, os resultados não embasam a manutenção os níveis de saturação do oxigênio em RNs muito pré-termo nas primeiras semanas de vida entre 85 e 89%. Esta ainda é uma área muito controversa. Embora saturações inferiores não sejam recomendadas como rotina, as altas saturações também podem apresentar riscos elevados, assim limitar o alarme de saturação em 95% é uma recomendação comum para esses RNs pré-termo (1). Análises adicionais estão sendo realizadas e irão combinar os dados individuais de cada paciente desses estudos em um esforço para chegar a uma recomendação mais precisa e oportuna para grupos específicos de pacientes com base na idade gestacional, idade pós-natal e talvez outros fatores de confundimento. Uma possibilidade devido à qual exista uma diferença na mortalidade pode estar relacionada a episódios em que os níveis de saturação arterial de oxigênio (SaO2) no grupo-alvo inferior foram associados às medições de tensão PO2 arterial concomitante menores do que o esperado. Um exemplo dessa possibilidade, obtido a partir de um conjunto separado de lactentes com menos de 29 semanas de idade gestacional (6), é demonstrado na Figura 28.1. Baixas saturações de oxigênio também foram associadas a aumentos transitórios da RVP em lactentes.

Cálculos do gradiente de oxigênio A lacuna entre a pressão parcial alveolar de oxigênio (PAO2) e a PaO2 indica a magnitude do gradiente de O2 arterial e fornece um indício da intensidade do shunt direita-esquerda de sangue. Uma simplificação da equação do ar alveolar fornece uma estimativa de PAO2, ou seja, PAO2 = PiO2 – PaCO2. Como no nível do mar a pressão barométrica menos a pressão de vapor d’água é de aproximadamente 700 mmHg, a porcentagem de oxigênio inspirado multiplicada por 7 é igual à PIO2 em mmHg (p.ex., 21% ≅ 147 mmHg, 50% ≅ 350 mm Hg). Como a PACO2 aproxima-se da PaCO2 em virtude do gradiente arterial-alveolar de CO2 geralmente pequeno (aADCO2), pode-se substituir a PACO2 pela PACO2 e deduzir a PAO2. Por exemplo, se um RN estiver respirando gás com FIO2 de 0,6, com a PaO2 medida de 70 mmHg e a PaCO2 de 40 mmHg, a PAO2 = 420 – 40 = 380 mmHg, e o gradiente alveoloarterial de O2 (AaDO2) aproxima-se de 310 mmHg. Em RNs sem doença pulmonar ou sem shunt cardíaco direita-esquerda significativo, a AaDO2 não deve exceder 25 mmHg sob respiração em ar ambiente. Os RNs com SAR grave podem ter uma AaDO2 superior a 500 mmHg durante a respiração de oxigênio a 100%.

Figura 28.1 Relação entre a mistura venosa e PaO2. Em Schulze A, Whyte RK, Way RC et al. Effect of the arterial oxygenation level on cardiac output, oxygen extraction, and oxygen consumption in low birth weight infants receiving mechanical ventilation. J Pediatr 1995;126(5):777, com permissão.

Transporte de oxigênio Cada grama de HbF fixa 1,37 mℓ de oxigênio. O RN a termo com Hb de 17 g/dℓ fixa e transporta 23 mℓ de oxigênio por 100 mℓ de sangue. Menos de 2% do O2 transportado é conduzido como oxigênio dissolvido no plasma. O consumo tecidual de oxigênio normal extrai 4 mℓ de O2/100 mℓ, se o consumo de oxigênio e o débito cardíaco forem normais. A HbF fixa o oxigênio com maior afinidade do que a HbA adulta. A curva de saturação de oxi-hemoglobina é não linear, e a P50, a PaO2 na qual a Hb está 50% saturada, aumenta com a idade gestacional (Figura 28.2). Quanto mais alta a P50, maior a pressão propulsora pela liberação de oxigênio. A curva desloca-se gradualmente para a direita à medida que a HbA aumenta após o nascimento. Diversos fatores podem prejudicar o transporte tecidual de oxigênio, como redução do débito cardíaco, má distribuição do débito cardíaco, vasoconstrição arterial e deslocamentos na curva de dissociação de O2. A liberação de oxigênio nos tecidos é aumentada com o deslocamento para a direita da curva de dissociação de O2 (i.e., menor afinidade da Hb por O2), o que é facilitado por redução do pH local, aumento da PaCO2 e aumento da temperatura. Um deslocamento para a direita da curva de dissociação de O2 pode advir da transfusão de eritrócitos adultos. A captação de oxigênio depende da ventilação alveolar (VA) adequada, igualdade da ventilação-perfusão apropriada nos pulmões e ausência de shunt direita-esquerda. A captação de oxigênio ou maior afinidade da Hb por O2 (associada ao deslocamento da curva para a esquerda) é aumentada por alcalose, redução da temperatura, redução do 2,3-difosfoglicerato e aumento da HbF.

Administração de oxigênio Existem dois métodos para aporte de oxigênio suplementar a RNs: um capacete de oxigênio com fluxo de gás suficiente para evitar a retenção de CO2 e uma cânula nasal ou prongas. A concentração e a taxa de fluxo são variáveis, e é difícil determinar o volume preciso de oxigênio administrado aos pulmões por prongas nasais. Isto se dá porque pode haver diluição do ar inspirado através de prongas mal ajustadas ou da boca aberta. As estimativas da FiO2 efetiva baseiam-se no peso do paciente, taxa de fluxo de gás e concentrado de oxigênio obtido no misturador (7). A mistura de O2-ar deve ser aquecida à mesma temperatura do ar da incubadora, a qual deve estar na faixa de neutralidade térmica.

Figura 28.2 Curvas de equilíbrio de oxigênio da hemoglobina ao nascimento, aos 2 meses de idade e na idade adulta. Observe o aumento da P50 com a idade.

AVALIAÇÃO DA TROCA GASOSA Avaliação clínica O RN com problemas respiratórios pode apresentar-se com um amplo espectro de achados clínicos. A resposta do RN depende do grau de prematuridade, do desenvolvimento dos pulmões e da parede torácica e da maturação do controle respiratório. O RN a termo pode ser capaz de aumentar o trabalho da respiração para realizar a troca gasosa adequada sem tratamento, incluindo administração de oxigênio. O RN extremamente prematuro terá um impulso respiratório bem mais fraco e desenvolvimento muscular inadequado e, assim, será menos capaz de compensar as anormalidades pulmonares. Os sinais clínicos clássicos de dificuldade respiratória são úteis na avaliação do RN maduro. Batimentos de asas do nariz, respiração gemente e taquipneia quase sempre estão presentes. Com a progressão da doença pulmonar e redução da complacência pulmonar, as retrações da parede torácica tornam-se mais acentuadas. Com o aumento do trabalho da respiração, há um avanço das retrações esternais para subcostais para intercostais, então observa-se um padrão em gangorra dos movimentos das paredes torácica e abdominal. O RN a termo pode aumentar sua frequência respiratória acima de 100 por minuto, com incursões superficiais. Este padrão é a maneira mais eficiente de aumentar a troca gasosa, com o menor custo de trabalho da respiração. A gemência expiratória representa um esforço de retardar o fluxo expiratório para elevar a pressão expiratória final e manter a perviedade alveolar. É incorreto utilizar as alterações da cor como uma indicação da oxigenação, pois as anormalidades da perfusão periférica secundárias a baixo débito cardíaco, hipotensão ou hipovolemia podem ser enganosas. De modo semelhante, os RNs com apneia recorrente têm deficiência intermitente da troca gasosa. A ausculta ajuda a determinar a qualidade da entrada de ar em várias partes do pulmão e a existência de secreções ou obstruções nas vias respiratórias.

PO2 e PCO2 transcutâneas O monitoramento transcutâneo da PO2 pode ser usado seletivamente em conjunto com a oximetria de pulso. A maioria dos dispositivos contém eletrodos de oxigênio (O2) e CO2. As medições não invasivas da PO2 continuam a ser úteis em determinadas situações, sobretudo se a PCO2 transcutânea também for medida. Calibração antes do uso e correlação com uma amostra arterial são necessárias, mas a necessidade de coletas sanguíneas subsequentes deve diminuir. A PO2 arterial e a PO2 transcutânea não são idênticas. Podem surgir diferenças do consumo local de O2 pela pele ou pelo próprio eletrodo, aquecimento da pele, tempo de difusão do O2 e tempo de resposta do eletrodo (8). O fluxo sanguíneo cutâneo pode ser afetado por medicamentos vasopressores, hipotensão e choque (9). O uso da PO2 transcutânea reduz o número de procedimentos de coleta sanguínea, sobretudo durante um período em que estejam ocorrendo rápidas alterações na administração de O2 ou nos parâmetros da ventilação mecânica. O monitoramento contínuo por várias horas permite avaliar as alterações devidas a posição, manipulação, aspiração e alimentação e comparar com o monitoramento da SaO2.

Oximetria de pulso A oximetria de pulso constitui um recurso seguro, preciso e não invasivo para avaliação da oxigenação tecidual (10). A saturação de oxigênio é determinada por espectrometria infravermelha, utilizando dois eletrodos e um pequeno manguito que pode ser

instalado ao redor da mão, do pé, ou do dedo sem necessitar de aquecimento ou calibração. Um eletrodo contém dois diodos que emitem luz em dois comprimentos de onda: luz vermelha a 660 nm e infravermelha a 940 nm. O outro eletrodo capta a luz dos dois diodos que não tenha sido absorvida pelo sangue ou tecido. A concentração relativa de hemoglobina-oxigênio (HbO2) e desoxi-hemoglobina determina a quantidade de luz transmitida, porque formas diferentes de Hb têm características de absorção intensamente distintas. Usa-se a razão da quantidade de luz absorvida entre os dois comprimentos de onda para calcular o valor da SaO2. O elemento pulsado do dispositivo lhe permite diferenciar a oxigenação adicional do sangue arterial e a absorção tecidual, e subtrai a quantidade contribuída pelo fluxo sanguíneo venoso não pulsátil. Com os valores de PO2 superiores a 40 mmHg, a saturação reflete com precisão as medições de PO2 obtidas pela amostra do cateter ou pela PO2 transcutânea (11). Os monitores mais recentes, como o protocolo Masimo (Masimo Corporation, Irvine, CA), usam a tecnologia de extração de sinal (SET), um método melhor de aquisição, processamento e geração de relatórios de SaO2 e frequência de pulso. Isso melhora significativamente a precisão de monitoramento de SpO2, mesmo com movimento e perfusão periférica deficientes. Uma PaO2 de 60 a 90 mmHg resulta em saturação de 94 a 98% (ver Figura 28.2), e alterações de 1 a 2% geralmente refletem uma alteração da PaO2 de 6 a 12 mmHg. O ponto de inflexão no qual a curva de dissociação de HbO2 torna-se íngreme tem variabilidade considerável e depende das proporções de HbA, HbF, PCO2, pH e temperatura. Em geral, tais variáveis são menos críticas para a interpretação do percentual de SaO2 no sangue arterial do que da PaO2. Abaixo de 40 mmHg, a SaO2 torna-se inferior a 90%. Existe correlação fraca com a PaO2 quando a SaO2 está acima de 96%, quando então a PaO2 pode estar bem acima de 100 mmHg.

Espectroscopia perto do infravermelho A utilização das propriedades singulares de absorção da luz da Hb e HbO2, como na oximetria de pulso, proporcionou um método sofisticado de analisar a oxigenação tecidual por meio da espectroscopia perto do infravermelho. A luz perto do infravermelho penetra a pele, o osso e vários tecidos e é detectável por eletrodos colocados em dois locais, normalmente no crânio e flanco para estimar a porcentagem de Hb saturada com oxigênio no tecido sob o sensor, monitorando, assim, as mudanças nos sistemas circulatórios, acompanhando a tendência de alterações na saturação regional de hemoglobina-oxigênio. Isso permite avaliar o O2 tecidual cerebral e alterações no volume sanguíneo cerebral. A Hb e os citocromos a e a3 (cit a, a3) mudam suas características de absorção de acordo com o grau de oxigenação. O comprimento de onda no qual ocorre absorção máxima é diferente para a HbO2, Hb desoxigenada, Hb total e cit a, a3 reduzidos e oxigenados. RNs pré-termo e a termo têm sido o foco de vários projetos de investigação (12-15). A técnica está sendo utilizada com mais frequência na neonatologia e em paciente de cuidado intensivo cardíaco neonatal; particularmente, naqueles pacientes com peso superior a 2,5 kg em risco de estados isquêmicos de fluxo reduzido ou nenhum fluxo.

Monitoramento do CO2 corrente nal A concentração de CO2 na boca ou no nariz eleva-se até um platô ao fim de cada incursão respiratória. Esse platô reflete a concentração alveolar de CO2 sob condições normais, mas pode ser impreciso se houver desigualdade acentuada da ventilaçãoperfusão ou distribuição heterogênea da doença pulmonar. Refinamentos recentes do equipamento de detecção do CO2 corrente final permitem o monitoramento infravermelho em linha ou “principal”, logo proximal ao tubo endotraqueal (capnografia), com exibição contínua da forma de onda do PCO2. O espaço morto do aparelho é mínimo, e a precisão da coleta foi aperfeiçoada de modo a compensar as baixas taxas de fluxo expiratório típicas de RNs prematuros pequenos. O CO2 corrente final tem sido historicamente menos fidedigno em RNs prematuros extremamente pequenos. A capnografia é tão acurada quanto a PCO2 capilar, porém menos que o monitoramento transcutâneo (16,17).

Perigos do CO2 arterial alto ou baixo A identificação de uma faixa segura da PCO2 mostrou-se tão difícil quanto para a PaO2. Existem riscos substanciais na hipocarbia ou hipocapnia (18) (Quadro 28.1). A limitação do tempo de exposição à hipocarbia pode ser importante na prevenção do desenvolvimento de leucomalacia periventricular ou redução do risco de DPC (19,20). Houve aumento no uso da hipercarbia permissiva, pela qual níveis de PaCO2 de 50 a 60 mmHg são alcançados e mantidos. O princípio é evitar pressão inspiratória máxima (PIM) elevada ou retardar o início ou evitar a ventilação assistida (21). Para efeitos da hipocapnia no cérebro em RNs prematuros, consulte Laffey JG, Kavanagh BP. Hypocapnia. N Engl J Med 2002;347(1):43.

ESTRATÉGIAS DE SUPORTE RESPIRATÓRIO Pressão positiva contínua em vias respiratórias A aplicação de pressão expiratória final visa prevenir o colapso por ausência de ar dos alvéolos e/ou vias respiratórias terminais. Pode-se aplicar pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP) durante a respiração espontânea ou como pressão

expiratória final positiva (PEEP) durante a ventilação mecânica. Isso geralmente exige pressões de, pelo menos, 5 cmH2O a 8 cmH2O se a doença pulmonar for grave. Os efeitos fisiológicos da CPAP/PEEP variam de acordo com a patologia pulmonar subjacente, porém o objetivo principal é prevenir o colapso alveolar. A respiração gemente em RNs com dificuldade respiratória sugere estreitamento laríngeo e maior resistência ao fluxo expiratório para elevar a pressão alveolar ao fim da expiração. No estado de deficiência de surfactante, os alvéolos sofrem colapso ao fim da expiração, a menos que uma pressão distensora mínima seja mantida. A CPAP de 4 a 5 cmH2O prevenirá o colapso alveolar mas não recruta alvéolos atelectásicos. Pressões de abertura de 12 a 15 cmH2O são necessárias para insuflar alvéolos colapsados. O RN precisa criar uma forte pressão distensora das vias respiratórias na ausência de CPAP. As forças de cisalhamento da abertura e fechamento das vias respiratórias pequenas podem contribuir para a lesão do epitélio alveolar. Além disso, as resultantes forças distensoras anormais sobre os bronquíolos terminais ou respiratórios contribuem para a lesão das vias respiratórias pequenas. Portanto, a insuflação e o esvaziamento podem ocorrer no segmento mais plano da curva de pressão-volume e aumentam o trabalho da respiração. Teoricamente, a CPAP pode estimular a secreção de surfactante. A manutenção do volume alveolar reduz o shunt direita-esquerda de sangue através de alvéolos atelectásicos, desse modo reduzindo as necessidades de oxigênio. QUADRO 28.1 Riscos da hipocapnia e hipercapnia. Hipocapnia •

A hiperventilação aumenta o risco de lesão pulmonar

•

Redução da perfusão cerebral, associada a lesão isquêmica da substância branca

•

Aumento do pH, interferindo na liberação tecidual de O2

Hipercapnia •

A hipoventilação aumenta as áreas de colapso pulmonar e a desigualdade da

•

Redução do pH, elevando a RVP e a desigualdade da

•

Aumento da perfusão cerebral com risco associado de infartos hemorrágicos

, exigindo FiO2 mais alta

Indicações As indicações clínicas da CPAP são diversas. O uso inicial era dirigido a RNs com SAR com o objetivo de evitar ou pelo menos adiar a intubação e ventilação mecânica. A idade gestacional, o peso ao nascer e o estágio e a gravidade da doença respiratória devem ser considerados na decisão de instituir a CPAP (Figura 28.3). Se os RNs tiverem doença pulmonar grave, por exemplo, aspiração de mecônio, SAR grave com necessidades de FIO2 ou hipertensão pulmonar idiopática, o tratamento mais apropriado deve incluir ventilação assistida. Os RNs com peso ao nascer inferior a 1.000 g estão sob risco considerável de apresentar DPC e episódios recorrentes de apneia; portanto, são comumente intubados e assistidos com ventilação mecânica em virtude da sua incapacidade de manter esforço respiratório adequado. Com frequência, têm necessidade de oxigênio crescente durante a segunda semana de vida, associada a sinais radiográficos de desenvolver DPC e atribuída em parte à ventilação assistida. A CPAP pode ser benéfica à manutenção da perviedade das vias respiratórias terminais muito pequenas e unidades de troca gasosa pré-alveolares nesses RNs muito imaturos. A CPAP parece ser bem tolerada por esses RNs durante um período de vários dias. O entusiasmo pelo uso da CPAP é estimulado pelo desejo de minimizar ou prevenir a DPC. Como a ventilação assistida é um suposto fator na etiologia da DPC, o uso da CPAP logo após o nascimento para evitar ou minimizar o barotrauma/volutrauma é bastante atraente. A omissão da intubação endotraqueal deve reduzir as chances de lesão traqueal, infecção das vias respiratórias, função mucociliar anormal e hiperinsuflação por excesso de pressão ou volume do respirador. Intubação breve e administração intratraqueal de uma dose única de surfactante seguidas por pressão positiva contínua nas vias respiratórias por via nasal (CPAPN) foram preconizadas como outro método para reduzir a necessidade de ventilação mecânica em RNs com SAR moderada (22) com melhora da troca gasosa.

Apneia recorrente A CPAP ajuda alguns RNs com apneia recorrente da prematuridade a manterem uma frequência respiratória mais regular. Seu mecanismo de ação não é bem compreendido, porém o aumento da capacidade residual funcional (CRF) pode modificar o reflexo de Hering-Breuer ou estabilizar o gradil torácico, minimizar a distorção da parede torácica e possivelmente alterar os reflexos inibitórios da medula espinal (23). A CPAP também ajuda a superar a apneia obstrutiva e reduz a resistência total do sistema respiratório (24,25).

Figura 28.3 Idade gestacional e taxas de tratamentos respiratórios e internação em uma unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) em uma população de 173.058 recém-nascidos vivos (anos 2000 a 2009). CPAP, pressão positiva contínua nas vias respiratórias. Em Guoyon JB, Iacobelli S, Ferdunus C et al. Neonatal problems of late and moderate preterm infants. Semin Fetal Neonatal Med 2012;17:147, com permissão.

Os métodos iniciais de aplicação da CPAP utilizavam uma caixa fechada para a cabeça, máscaras faciais e tubos nasofaríngeos. Mais recentemente, adaptaram-se prongas nasais para a maioria dos RNs. Um dispositivo (ALADDIN Infant Flow System, Hamilton Medical Inc., Reno, NV) parece ser bem tolerado por RNs grandes e pequenos. Mantém um fluxo constante de ar por meio da incorporação de um sistema a jato líquido duplo dentro do dispositivo. Durante a inspiração, um jato mantém o fluxo acompanhando o esforço inspiratório do RN; durante a expiração, o fluxo de gás é revertido por um segundo jato que ajuda o fluxo de saída e, ao mesmo tempo, mantém uma pressão mínima constante. Supostamente, este sistema não aumenta o trabalho da respiração e reduz a necessidade de usar altas taxas de fluxo para compensar o extravasamento de ar ao redor das prongas nasais. Um segundo sistema utiliza um selo d’água de profundidade variável para o circuito expiratório a fim de manter a pressão contínua nas vias respiratórias (26). Também pode-se aplicar a CPAP por meio de respiradores de fluxo constante.

Complicações A CPAP pode ter efeitos adversos. A degradação da pele pode ocorrer por meio de prongas ou máscaras mal ajustadas; cuidado de enfermagem dedicado é essencial. A hiperinsuflação pode aumentar o trabalho da respiração e reduzir a eficiência da troca gasosa. Pneumotórax e pneumomediastino podem resultar de hiperdistensão pulmonar ou de aprisionamento de ar em doenças associadas a complacência pulmonar deficiente. Pode ocorrer retenção de CO2 em consequência de aumento do espaço morto ou ventilação ineficaz de alguns alvéolos. Se a pressão torácica média for elevada com altos níveis de PEEP ou CPAP, por exemplo, acima de 7 a 8 cmH2O na ausência de doença pulmonar, o débito cardíaco pode diminuir em virtude da redução do retorno venoso sistêmico e pulmonar. As prongas nasais podem causar irritação se o ajuste não for apropriado ou se o RN for ativo. Pode haver distensão gástrica, o que dificulta a alimentação, e com frequência uma sonda permanente ou gástrica é necessária para descompressão.

E cácia O uso de CPAP diminui a necessidade de ventilação assistida e previne ou abranda a DPC em RNs de muito baixo peso ao nascer (MBPN)? Os estudos clínicos realizados antes da era do uso rotineiro de surfactante e dos dispositivos contemporâneos de ventilação neonatal têm relevância limitada. Estudos recentes que compararam a eficácia da ventilação mecânica convencional (VMC) com CPAP após a administração de surfactante encontraram algumas diferenças na necessidade de ventilação como desfecho, porém o número de RNs estudados era pequeno (22,27,28). Usa-se a CPAP para facilitar o desmame da ventilação mecânica. Alguns RNs que apresentam episódios recorrentes de apneia parecem beneficiar-se (29), enquanto RNs avaliados em outros estudos não apresentaram efeitos benéficos (30). Informações adicionais são necessárias para confirmar se a CPAP é uma medida adjuvante efetiva para a extubação bem-sucedida. A técnica de ventilação nasal intermitente com pressão positiva (VNIPP) poderá ganhar popularidade caso se mostre capaz de melhorar o desfecho a longo prazo (31).

Ventilação mecânica assistida O tratamento com ventilação assistida é instituído comumente em RNs de todo o espectro de pesos ao nascer (Figura 28.3) (32). A gravidade da doença respiratória depende frequentemente da idade gestacional. Em nascimento pré-termo moderado, 30% desses lactentes precisam de CPAPN isolada, outros 30% foram ventilados mecanicamente e 35% receberam surfactante. Até 45% dos RNs pré-termo tardios com insuficiência respiratória receberam surfactante. Os neonatologistas precisam ser hábeis na instituição de ventilação assistida ao longo de uma variação de 10 vezes o peso corporal (0,5 a 5,0 kg) e no emprego de ventilação assistida segura e eficaz em uma gama de estágios do desenvolvimento

pulmonar, desde vias respiratórias prematuras com espaços de troca gasosa pré-acinares até o pulmão totalmente alveolarizado. Portanto, o tamanho (do paciente e o volume pulmonar) e a amplitude do desenvolvimento são imensos.

Pulmão imaturo O pulmão imaturo representa um perigo especial para a aplicação da ventilação assistida. O emprego da pressão positiva com a finalidade de aumentar a ventilação e otimizar a igualdade da ventilação-perfusão (v) pode danificar os tecidos epiteliais e endoteliais. Nos pulmões incompletamente desenvolvidos, as estruturas são menos elásticas e mais vulneráveis a barotrauma e volutrauma. A lesão dos tecidos mesenquimais e epiteliais que depois originariam a septação alveolar e formação vascular pode ser irreversível. Estudos em animais adultos demonstraram que pulmões de resto sadios podem sofrer lesão, a qual se reflete por aumento do líquido nas vias respiratórias e deterioração da troca gasosa, caso se apliquem pressões pulmonares distensoras excessivas (33). A Figura 28.4 ilustra os problemas particulares da ventilação assistida (34). A imaturidade relativa dos bronquíolos distais e ductos respiratórios, combinada com alvéolos cheios de líquido e colapsados, cria uma série de condições que levam a hiperdistensão de algumas áreas e hipoventilação de outras, resultando em troca gasosa ineficaz. Essa ventilação desigual, associada à lesão produzida por ERO, contribui para o problema comum da DPC da prematuridade. Seu risco de ocorrência correlaciona-se inversamente com o peso ao nascer. Obtiveram-se grandes avanços na compreensão de como o pulmão imaturo difere do maduro na biossíntese de fosfolipídios e proteína associada ao surfactante. Contudo, há outros fatores além da biossíntese de surfactante que são singulares ao pulmão imaturo e aumentam a suscetibilidade à lesão. Tais fatores incluem, mas não se limitam ao, desenvolvimento incompleto da rede de sustentação de colágeno e elastina (35, 36), desenvolvimento incompleto do leito capilar nas áreas de troca gasosa (37), instabilidade relativa da parede torácica com capacidade reduzida de manter o volume pulmonar expiratório na CRF, imaturidade do controle neural que mantém o esforço respiratório espontâneo e provável imaturidade das funções metabólicas do endotélio pulmonar. A insuficiência respiratória sobrevém quando os esforços respiratórios espontâneos não produzem ventilação alveolar adequada. Em RNs, isso pode advir da ausência de débito adequado dos centros respiratórios no sistema nervoso central, uma parede torácica excessivamente flexível que aumenta o trabalho da respiração, problemas metabólicos secundários a reservas de energia limitadas, ou redução profunda da complacência pulmonar exigindo mais trabalho e depleção das reservas de energia disponíveis. Cada um desses fatores pode ser indicação para ventilação assistida. Na maioria dos distúrbios respiratórios neonatais, tais problemas ocorrem em combinação, e o diagnóstico de insuficiência respiratória não é atribuível a uma única causa.

Estabelecimento da via respiratória arti cial Peculiaridades siológicas e anatômicas das vias respiratórias O RN exibe características anatômicas e fisiológicas peculiares das vias respiratórias e uma forte preferência pela respiração nasal durante os primeiros meses de vida (38). A obstrução nasal ou nasofaríngea devida a secreções, lesão da mucosa ou anormalidades congênitas pode gerar dificuldade respiratória. Metade da resistência das vias respiratórias neonatais ocorre no nariz, enquanto o fino calibre das vias respiratórias inferiores resulta em uma resistência total das vias respiratórias cerca de 15 vezes mais alta do que no adulto (39). Edema e inflamação podem produzir uma resistência altíssima ao fluxo de ar nas vias respiratórias estreitas. Durante a expiração, as vias respiratórias tornam-se mais estreitas, e a resistência aumenta.

Figura 28.4 A. Ducto alveolar e alvéolos maduros. Linha pontilhada, surfactante; PALV, pressão alveolar; PVA, pressão nas vias respiratórias; PPL, pressão pleural; Fi, força tecidual (molas esticadas) dirigida para dentro; Fo, força tecidual dirigida para fora; Tp, tensão da parede ou pressão de ressalto. B. A pressão nas vias respiratórias (PVA) ao fim da expiração é igual a zero em uma via respiratória distal imatura (à esquerda). Os sáculos (SAC) e as vias respiratórias contêm líquido (área hachurada). A via respiratória axial é côncava na interface ar-líquido em decorrência de forças tensoativas. Os sáculos periféricos estão colapsados ou cheios de líquido. Os tecidos flácidos são representados por molas relaxadas. A pressão nas vias respiratórias (PVA) à inspiração é igual a 26 cmH2O (à direita). A via respiratória distal distendida possui tensão da parede elevada (Tp). A frente de líquido foi empurrada para a periferia, mas os sáculos ainda não estão insuflados. De Thibeault DW, Lang MJ. Mechanisms and pathobiologic effects of barotrauma. In: Merritt TA, Northway WH Jr., Boynton BR, eds. Bronchopulmonary dysplasia. Contemporary issues in fetal neonatal medicine. Boston, MA: Blackwell Scientific Publishers, 1988:82, com permissão.

Intubação endotraqueal Via A intubação orotraqueal e a nasotraqueal podem ser usadas para ventilação mecânica prolongada de RNs a termo e pré-termo. A principal vantagem da via nasal é a estabilização do tubo oferecida pelo ajuste estreito dentro da narina, mas as vias nasais podem limitar o tamanho do tubo que pode ser usado. Pode ocorrer necrose do septal nasal ou das asas do nariz se a circulação for comprometida em virtude de um tubo grande demais. A intubação orotraqueal é mais fácil e rapidamente realizada e indicada na sala de parto e em situações de emergência. É a via preferida para ventilação mecânica prolongada (Figura 28.5). O tubo endotraqueal deve permitir um pequeno escape de ar entre o tubo e a glote. Um tubo que esteja apertado demais dentro da traqueia provavelmente causará necrose por compressão da mucosa. Caso se permita um escape muito grande, pode ser difícil atingir pressão suficiente para a ventilação de pulmões incomplacentes. Um tubo com diâmetro interno de 2,5 mm geralmente é adequado para RNs com peso inferior a 1.000 g; um tubo de 3 mm para 1.000 a 2.000 g; um tubo de 3,5 mm para 2.000 a 3.000 g; e um tubo de 3,5 a 4,0 mm ajusta-se a RNs maiores.

Figura 28.5 Laringoscopia para intubação endotraqueal.

Posicionamento A extensão da traqueia das cordas vocais à carina varia de 3,6 cm nos menores RNs prematuros a 6 cm em RNs a termo grandes. A posição ideal da ponta de um tubo endotraqueal é no meio da traqueia, onde está menos sujeito a deslocamento para a faringe ou para dentro de um brônquio. A profundidade correta de inserção do tubo endotraqueal, determinada por medições post mortem

e em exames radiográficos, está relacionada com o peso corporal (40,41). O Quadro 28.2 sugere profundidades de inserção para a intubação orotraqueal. Imediatamente após a intubação, a posição do tubo deve ser confirmada por inspeção e ausculta. A identificação de umidade no tubo ou de CO2 – por um detector sensível em cores – ajuda a confirmar a posição do tubo endotraqueal. Dois erros comuns de colocação do tubo são intubação do esôfago e do brônquio principal direito. Embora útil, a ausculta não é fidedigna porque o murmúrio respiratório se transmite bem em um tórax pequeno. Deve-se obter uma radiografia de tórax para confirmar a posição do tubo. Indicações da ventilação assistida A decisão de instituir assistência ventilatória deve ser individualizada. Os fatores a considerar incluem a doença subjacente e sua história natural esperada, peso ao nascer, idade gestacional, idade pós-natal, aspecto da radiografia de tórax, evolução dos sinais clínicos, medições seriadas da tensão dos gases sanguíneos arteriais e valores do pH. É difícil definir os critérios que indicam a necessidade de ventilação mecânica, e não há unanimidade em torno de um limiar específico da PaO2, pressão parcial de CO2 (PaCO2), ou FIO2. Em geral, a PaO2 deve ser mantida em pelo menos 50 mmHg devido à saturação de oxi-hemoglobina razoável neste nível, mas o nível máximo de O2 inspirado que determina a intubação e aplicação de ventilação assistida permanece controverso. Uma tendência de elevação da PaCO2 com redução concomitante do pH ou o início de apneia indica a necessidade de assistência mecânica. Após o início da ventilação assistida, as metas geralmente aceitas são manter a PaO2 entre 45 e 70 mmHg, a PaCO2 entre 45 e 60 mmHg e o pH em 7,25 ou mais, minimizando a PIM e FIO2 e otimizando a PAM (PVA[gás]) e PEEP. Essas diretrizes gerais devem ser interpretadas e com frequência devem ser modificadas para fornecer assistência ideal a cada paciente (42). Como uma doença pulmonar aguda costuma ser mais grave e prolongada em RNs mais imaturos, os critérios de intervenção para RNs com peso inferior a 1.000 g diferem daqueles para RNs maiores ou mais velhos. Por exemplo, um RN de 750 g com SAR tem alta probabilidade de apresentar apneia e/ou fadiga e a maioria desses RNs precisa de ventilação assistida, ainda que a necessidade de FIO2 seja inferior a 40%. Um RN de 2.500 g e 36 semanas de idade gestacional com SAR tem reserva muscular e calórica maior e é capaz de manter frequências respiratórias altas e trabalho respiratório maior por vários dias sem assistência ventilatória. Os RNs com idade gestacional de 35 a 39 semanas e mais de 24 horas de vida que apresentem insuficiência respiratória por SAR podem beneficiar-se do tratamento com surfactante (43). QUADRO 28.2 Profundidade de inserção do tubo endotraqueal a partir dos lábios de um recém-nascido prematuro. Peso do recém-nascido (kg)

Profundidade de inserção (cm)

1,0

7

2,0

8

3,0

9

4,0

10

Considerações siológicas A compreensão dos efeitos da ventilação mecânica sobre os pulmões requer conhecimento da interação da mecânica torácica, incluindo a complacência pulmonar e a resistência das vias respiratórias, dos volumes pulmonares, dos mecanismos de controle respiratório e da troca gasosa alveolar. A complacência pulmonar, ou seja, a variação do volume pulmonar por variação unitária da pressão, é apresentada em unidades de m ℓ /cmH2O e depende das propriedades elásticas do tecido, que são influenciadas pelo volume pulmonar e por anormalidades como inflamação e edema teciduais. A complacência é baixa se houver colapso ou hiperdistensão alveolar. A expansão do colapso alveolar requer pressões de insuflação de 12 a 20 cmH2O em RNs pré-termo com SAR para alcançar volumes correntes de 3 a 5 mℓ/kg. Os pulmões de RNs com SAR têm áreas de colapso e hiperexpansão, e a complacência não é uniforme. Outros distúrbios, como pneumotórax, atelectasia ou condensação lobar e edema pulmonar, reduzem a complacência. A medida mais relevante, a complacência específica, é calculada a partir da normalização da complacência pelo VEF, o equivalente funcional da CRF medido durante a ventilação com pressão positiva. Valores muito baixos ou altos do VEF reduzem a complacência. As alterações na complacência, VEF e troca gasosa não são concordantes, pelo menos não durante a SAR. Isto tem limitado o valor das medições da complacência à beira do leito, particularmente sem medições concomitantes do VEF. A complacência da parede torácica costuma ser alta e não constitui um problema para a ventilação mecânica. A resistência das vias respiratórias (cmH2O/ℓ/s) é inversamente relacionada com o raio elevado à quarta potência durante o fluxo aéreo laminar. A resistência das vias respiratórias é alta em RNs e aumenta na presença de baixos volumes pulmonares ou obstrução das vias respiratórias. Taxas elevadas de fluxo de ar elevam a resistência ao produzir turbulência nas vias respiratórias.

A rapidez com que as áreas pulmonares são insufladas e esvaziadas é determinada pela resistência e complacência. Um aumento da resistência das vias respiratórias aumenta o tempo que o ar leva para chegar aos alvéolos; uma redução da complacência diminui o tempo necessário para atingir o equilíbrio. O produto da resistência pela complacência é a constante de tempo pulmonar. Alterações na resistência ou complacência modificam o padrão ou a distribuição da ventilação, e o reconhecimento das variações na constante de tempo (p.ex., curta com complacência baixa, prolongada com aumento da resistência das vias respiratórias) ajuda a determinar os parâmetros do respirador. Infelizmente, não existe uma constante de tempo única para todas as áreas pulmonares durante distúrbios pulmonares complexos. Assim, todos os respiradores de pressão positiva convencionais produzem áreas de hiperinsuflação e hipoinsuflação das áreas de troca gasosa, ambas contribuindo para uma troca gasosa subótima. Como a SAR deve resultar em uma constante de tempo curta, tempos inspiratórios curtos são permissíveis, e a PAM deve ser elevada para melhorar a oxigenação. Se houver aspiração de mecônio ou edema das vias respiratórias, a constante de tempo é mais lenta, e é importante conceder tempo suficiente para a expiração a fim de evitar retenção de gás, hiperdistensão dos pulmões e possível extravasamento de ar. Se o tempo expiratório (TE) for mais curto que a constante de tempo do pulmão na expiração, ocorrerá hiperdistensão. Se a constante de tempo total do pulmão for mais longa do que o tempo inspiratório do respirador (TI), a ventilação pode ser inadequada. Constantes de tempo desiguais coexistentes em diferentes partes do pulmão ocorrem mais provavelmente se as anormalidades pulmonares se distribuírem de maneira desigual, como na pneumonia, aspiração de mecônio, enfisema intersticial pulmonar, pneumotórax, ou DPC, nos quais torna-se difícil determinar o TI ou TE ótimo. Os efeitos circulatórios da pressão aplicada mecanicamente aos alvéolos é importante. A respiração normal produz pressão intrapleural negativa que aumenta o retorno venoso e o débito cardíaco. A respiração com pressão positiva pode impedir o retorno venoso e reduzir o débito cardíaco. A pressão durante a inspiração reduz a circulação capilar pulmonar enquanto a pressão alveolar exceder a pressão capilar, e pode comprometer o fluxo sanguíneo pulmonar total e, portanto, a troca gasosa. Medições do volume pulmonar durante a ventilação mecânica O emprego da anemometria de fio quente ou da pneumotacografia a sistemas de ventilação ciclados pelo tempo e limitados pela pressão permite a medição dos volumes correntes inspiratório e expiratório, a ventilação minuto (VM) e o extravasamento de ar ao redor do TET. O volume corrente pode correlacionar-se com a PIM, taxa de fluxo inspiratório de gases, tempo inspiratório (TI) e PEEP. O conhecimento do volume corrente por meio de medições à beira do leito ajuda a determinar a PIM ideal para obter o volume corrente mais adequado. Em muitas situações clínicas, este valor situa-se entre 3 e 6 mℓ/kg. Esta informação possibilita a redução da PIM, a qual, se excessiva, pode induzir ou exacerbar a lesão das vias respiratórias pequenas na DPC. Contudo, o conhecimento do volume corrente e do VE não informa nada sobre a distribuição da ventilação inspirada e a igualdade da . A distribuição do volume corrente varia com a PIM associada; uma PIM baixa pode acarretar distribuição do volume corrente apenas para regiões pulmonares já hiperinsufladas, piorando a igualdade da , resultando em desenvolvimento ou exacerbação de áreas de alta e agravando a retenção de CO2, a despeito do VE normal ou elevado. Muitos respiradores atuais possuem sistemas gráficos pulmonares para monitorar as curvas de pressão-volume e fluxovolume a cada incursão respiratória. Tais gráficos podem ser úteis na avaliação do grau de instabilidade das vias respiratórias durante a inspiração e especialmente a expiração. As curvas de pressão-volume podem ajudar a detectar hiperdistensão e/ou retenção de ar ou obstrução das vias respiratórias pequenas. Uma limitação no uso dos gráficos pulmonares é a variabilidade considerável incursão a incursão do padrão exibido, provavelmente maior do que a existente na ventilação assistida de adultos, e o extravasamento de ar ao redor do TET mencionado anteriormente. As formas de onda de fluxo podem ser úteis na determinação do TI apropriado. Ainda não existem evidências fortes sugerindo que um desfecho clinicamente importante possa ser modificado em RNs com base na interpretação desses padrões de fluxo de ar e pressão; no entanto, podem ser um auxílio útil para a assistência. As medições automatizadas à beira do leito do VEF estão disponíveis atualmente. Os dispositivos utilizam uma metodologia de diluição do hélio, e estudos iniciais demonstraram uso seguro e medidas reproduzíveis. Embora não sejam parte do emprego clínico de rotina, podem permitir uma técnica mais individualizada na aplicação da PEEP em RNs. Investigação de novas formas de ventilação assistida O padrão-ouro para a introdução de novos tratamentos em medicina é a realização de estudos clínicos randomizados (ECRs) prospectivos definitivos com desfechos primários clinicamente relevantes predeterminados. Tais estudos foram adotados tardiamente, mas agora de maneira entusiástica em neonatologia. Parte da aceitação dos resultados dos ECR decorre do “cegamento” efetivo da atribuição a grupos de tratamento, e do consenso difuso de que o grupo-controle tenha recebido a melhor assistência disponível conhecida à época. Quando tais princípios são aplicados aos estudos que avaliam novas abordagens de ventilação assistida, existem várias limitações óbvias. É difícil realizar um estudo clínico cego de dois tipos diferentes de ventilação assistida, especialmente se forem usados respiradores diferentes. É difícil concordar sobre o que constitui o padrão ótimo de assistência a ser prestada no grupo-controle. Isto vale não apenas para os detalhes do manejo do respirador, como também para os cuidados de apoio adjuvantes. Ainda que se alcance um consenso sobre os padrões de assistência, é difícil garantir a aderência a tais padrões.

Os respiradores contemporâneos concebidos para RNs são dispositivos bastante complexos. Esta complexidade exige equilíbrio na realização de estudos clínicos entre as prescrições rígidas de manejo do respirador versus os estudos “em campo” com maior tolerância por práticas específicas dos médicos. O último desenho de estudo talvez tenha maior aplicabilidade a grandes populações, mas corre o risco de ter maior variabilidade entre centros no método e no desfecho, potencialmente diluindo as evidências de interesse. Embora sejam inerentes a todos os estudos definitivos prospectivos, essas questões são particularmente agudas quando aplicadas à avaliação de modos de ventilação assistida em RNs. A identificação do desfecho clinicamente relevante pode ser difícil. A morte é um desfecho de interesse óbvio, porém, para a maioria das populações de RNs tratados com ventilação assistida, pode ser um marcador insensível e não informativo de outros desfechos importantes. A utilização de um marcador substituto da morte (p.ex., necessidade de oxigenação por membrana extracorpórea [ECMO]) funcionou bem para os estudos clínicos de RNs quase a termo, mas não funcionará para RNs que não sejam candidatos à ECMO (aqueles com idade gestacional < 34 a 35 semanas). Para RNs pré-termo, comumente utilizam-se evidências de lesão pulmonar (i.e., DPC) em combinação com a morte. Contudo, até mesmo esses desfechos encerram problemas em virtude da patogenia mal compreendida da DPC e do papel de outros fatores além da ventilação assistida que contribuem para o seu desenvolvimento e intensidade. Desfechos combinados também têm o problema de que a redução de uma parte do desfecho primário (morte) pode aumentar a incidência do desfecho adverso. Alguns estudos que avaliam formas diferentes de ventilação assistida foram prejudicados pelo problema de que para qualificar-se para o estudo, os RNs primeiro eram tratados com uma forma de ventilação assistida por um período de tempo variável antes da aplicação de padrões distintos de ventilação. Os estudos mais recentes, em particular aqueles que testaram a ventilação de alta frequência (44-46), evitaram este problema. Alguns estudos, mesmo aqueles que pretendem comprovar o benefício de uma forma experimental de ventilação, podem demonstrar o benefício porque os pacientes controles apresentaram uma taxa de desfechos adversos mais alta do que a esperada. O recrutamento bem-sucedido de populações suficientemente grandes em tempo curto o bastante e a capacidade de estratificá-las de maneira significativa também são tarefas difíceis. Isto é cada vez mais importante, dado o papel da economia na decisão sobre a necessidade de transferir pacientes que participarão de estudos definitivos de um centro para outro (47). A despeito destas e de outras limitações, ocorreram avanços na aplicação da ventilação assistida graças aos ECRs. Os ECRs permanecem valiosos para se compreender melhor as limitações e forças dos muitos padrões diferentes de ventilação assistida.

Ventilação convencional Modos disponíveis e detalhes do uso Diversas manipulações da pressão permitem aumentar a PaO2. O médico decide se prefere aumentar a FIO2 ou a PVA[gás] ao considerar os parâmetros prévios e ponderar os possíveis efeitos nocivos da elevação da PVA[gás] contra aqueles do aumento da FIO2, reconhecendo que os limiares são arbitrários. Se a FIO2 estiver perto de 1 e a SpO2 ou a PaO2 for inaceitavelmente baixa, devem-se avaliar outras opções. Durante a ventilação ciclada pelo tempo e limitada pela pressão, se a PEEP já estiver em 6 a 7 cmH2O, aumenta-se a PIM ou o TI. O uso da PEEP ajuda a manter as vias respiratórias pequenas pérvias e prevenir o colapso por ausência de ar dos alvéolos que estão abertos. Pressões inspiratórias maiores do que 15 cmH2O geralmente são necessárias para abrir áreas acinares colapsadas ou cheias de líquido. A combinação de aumento do TI com PEEP de 6 cmH2O pode ser útil durante a fase inicial de ventilação assistida para a SAR. Com a abertura subsequente dos espaços aéreos, pode ser preciso reduzir o TI. O uso de uma pausa ou platô inspiratório final deve melhorar a distribuição do gás inspirado se houver diferenças regionais na resistência das vias respiratórias. Contudo, se a pressão alveolar exceder a pressão capilar, haverá tamponamento da circulação pulmonar e surgirão áreas de VA/Q alta (48). A hipoxemia pode persistir durante todas as combinações de parâmetros do respirador em alguns distúrbios, e devem-se suspeitar de outras anormalidades subjacentes. O clínico sempre deve considerar o grau de escape de ar ao redor do tubo endotraqueal quando ajustar as pressões e taxas de fluxo. Então, indica-se avaliação ecocardiográfica do RN com hipertensão vascular pulmonar coexistente ou cardiopatia estrutural ou funcional. O Quadro 28.3 cita outras considerações da assistência. Se houver obstrução das vias respiratórias, como pode ocorrer na DPC ou aspiração de mecônio, os parâmetros ideais do respirador podem diferir daqueles usados na SAR. Como a constante de tempo é relativamente longa, a taxa de fluxo de gás não deve ser rápida demais, e deve haver tempo adequado para a expiração. Nesses casos, um dos múltiplos modos mais recentes de ventilação assistida pode ser proveitoso. Ventilação desencadeada pelo paciente O objetivo da ventilação desencadeada pelo paciente é maximizar a eficiência dos esforços respiratórios espontâneos e minorar o risco de ventilação insuficiente ou traumatismo das vias respiratórias (49). Todos os padrões de ventilação desencadeada pelo paciente exigem um sensor e transdutor de resposta rápida que possam detectar o início do esforço inspiratório espontâneo e propiciar o início mecânico da ventilação assistida pela máquina durante a fase inicial da inspiração do RN. Os métodos atualmente usados para assinalar o início do esforço inspiratório são citados no Quadro 28.4. A tecnologia atual permite que a transdução seja realizada em um período de tempo de apenas 30 a 50 milissegundos, cerca de um décimo da duração da fase inspiratória de um ciclo respiratório espontâneo (Figura 28.6) (50). O meio pelo qual este sinal é fornecido e o acréscimo de outras alterações sutis porém potencialmente importantes nos recursos de determinados respiradores diferenciam um tipo de

respirador neonatal convencional de outro (51). O Quadro 28.5 apresenta uma lista dos modos disponíveis e suas vantagens teóricas. Embora não esteja certo que os modos modernos de ventilação desencadeada pelo paciente tenham alcançado seu ideal, estes métodos já ganharam aceitação ampla por três razões. Estas incluem a impressão clínica de que os RNs estão mais confortáveis e menos perturbados durante a ventilação desencadeada pelo paciente; pode haver melhoras no mínimo modestas na troca gasosa pulmonar; parece haver menor necessidade de sedação e relaxamento muscular. Mesmo com a ventilação desencadeada pelo paciente, é importante reconhecer os riscos que podem ocorrer quando as frequências da ventilação mandatória intermitente sincrônica (VMIS) estão altas demais ou quando se permite que o paciente respire no modo assisto/controlado (Figura 28.7) (52). No modo assisto/controlado, pode ocorrer hiperventilação, sobretudo se o sensor para desencadear a respiração for excessivamente sensível e suscitar incursões do respirador que não estejam associadas ao esforço inspiratório do paciente. Se o objetivo for evitar incursões desencadeadas no fim da inspiração ou durante a expiração, os sistemas desencadeados pelo fluxo são menos propensos ao autodesencadeamento e possuem um tempo de resposta mais curto e constante do que os sistemas desencadeados pela impedância (53). O modo “controle do volume regulado pela pressão” disponível em alguns respiradores tem se mostrado útil na correção de problemas de troca gasosa em RNs pré-termo maiores ou a termo, apesar de o extravasamento de ar com o tubo endotraqueal neonatal tornar esse modo menos eficaz em alguns pacientes. QUADRO 28.3 Considerações do tratamento. •

Utilizar modo alternativo de ventilação (p.ex., HFV, VMIS, A/C, PRVC)

•

Elevar o hematócrito a 45 a 50% com transfusões de concentrados de hemácias

•

Reposicionar o RN em decúbito ventral se estiver em decúbito dorsal ou lateral esquerdo ou direito

•

Usar sedação com ou sem paralisia; se o RN estiver paralisado, suspender esta medida

•

Mudar para um tubo endotraqueal de tamanho maior a m de reduzir o escape de ar

•

Considerar doses repetidas de surfactante exógeno após 24 h de vida

•

Administrar diuréticos

•

Reavaliar o estado hemodinâmico e tratar adequadamente

•

Instituir prova terapêutica com NO

•

Considerar uso de corticosteroides

A/C, assisto/controlada; HFV, ventilação de alta frequência; VMIS, ventilação mandatória intermitente sincrônica; PRVC controle do volume regulado pela pressão. QUADRO 28.4 Mecanismos disponíveis para detecção do início da respiração.  

Vantagem

Desvantagem

Medição do movimento corporal

Nenhum espaço morto

Dependente da posição

Impedância transtorácica

Nenhum espaço morto

Dependente da posição

Sensores da pressão nas vias respiratórias

Pouco espaço morto

Velocidade

Sensores do uxo aéreo

 

 

Pneumotacogra a

Sensível

Aumento do espaço morto

Anemometria de o quente

Sensível

Sensível demais

QUADRO 28.5 Modos de ventilação assistida através do tubo endotraqueal. Modos

Vantagens teóricas

VMI

Incursões limitadas pela pressão e tempo Fluxo de gás fresco permite esforços de respiração espontânea

VMIS

Número sincrônico e controlável de incursões assistidas

A/C

Toda incursão espontânea é assistida com uma forma de onda monomór ca (com Ti e PIM de nidas) A/C + VG conforme acima, mas Vt é de nida, e PIP ajusta-se em uma tentativa de manter Vt

PAV

A pressão respiratória é servocontrolada e proporcional ao volume endógeno e ao uxo

PSV

O tempo e o uxo inspiratórios são variáveis, mas a PIM permanece xa

PSV + VG

Tempo de inspiração variável Fluxo constante Tentativa automática de fornecer o mesmo volume corrente

NAVA

Paciente determina RR, volume corrente, tempo inspiratório Reduz assincronia

VMI, ventilação mandatória intermitente; VMIS, ventilação mandatória intermitente sincrônica; A/C, assisto/controlada; PAV, ventilação assistida proporcional; PSV, ventilação com suporte de pressão; VG, volume garantido; NAVA, assistência ventilatória ajustada neuralmente.

Figura 28.6 Tempo de resposta do sistema, também conhecido como retardo do gatilho. O gatilho de mudança do fluxo é definido em 1,0 LPM. Passaram-se 25 ms desde o momento em que este limiar foi alcançado (linha vertical à esquerda) até a elevação mensurável na pressão das vias respiratórias (linha vertical à direita). De Donn SM, Sinha SK. Controversies in patient-triggered ventilation. Clin Perinatol 1998;25:49, com permissão.

Contudo, o volume corrente definido é arbitrário em virtude da perda de volume para o circuito respiratório complacente, o que resulta em medição imprecisa (51). Se o CO2 corrente final for medido com o respirador, realiza-se uma segunda medida do volume corrente (VC) no tubo respiratório, a qual pode refletir melhor o VC efetivo. Não se relatou nenhum estudo clínico definitivo deste modo de ventilação com fluxo variável em comparação com os padrões convencionais de ventilação no tratamento de RNs de baixo peso ao nascer (BPN).

Figura 28.7 Traçados do volume corrente (inspiração = para cima) demonstrando três padrões de interação do respirador com a respiração espontânea. Nesta ilustração, o volume corrente das incursões espontâneas é menor que o das incursões do respirador. A. ventilação mandatória intermitente assincrônica (VMI) com incursões do respirador fornecidas durante a expiração espontânea. Durante a VMIS, as incursões do respirador ocorrem em uma frequência constante, sem qualquer relação com as incursões espontâneas. B. Ventilação mandatória intermitente sincrônica (SIMV) com incursões do respirador fornecidas no início de inspirações espontâneas selecionadas. Durante a VMIS, as incursões do respirador ocorrem de maneira mais irregular, mas o respirador fornece a frequência definida sincronicamente com as incursões espontâneas. C. Modo assisto/controlado, com as incursões do respirador fornecidas no início de todas as inspirações espontâneas. O modo assisto/controlado fornece incursões do respirador sincronicamente com todas as incursões espontâneas, o que pode acarretar hiperventilação. Em Cleary JP, Bernstein G, Mannino FL et al. Improved oxygenation during synchronized intermittent mandatory ventilation in neonates with respiratory distress syndrome: a randomized, crossover study. J Pediatr 1995;126:407, com permissão.

Uma limitação de muitos respiradores é que as incursões individuais geradas pelo dispositivo são monomórficas. A ventilação assistida proporcional pode ser uma forma de superar o problema e oferecer maior individualização do suporte. Na ventilação assistida proporcional, a relação entre o esforço inspiratório induzido pelo paciente e a resposta do respirador é interativa. Durante a ventilação assistida proporcional, o respirador amplifica o esforço do paciente durante toda a fase inspiratória do ciclo. A cada incursão gerada espontaneamente, o paciente individualiza o volume corrente e os padrões de fluxo do respirador. Sensores monitoram a taxa de fluxo instantânea e o volume de gás do respirador para o paciente; então, a pressão aplicada varia de acordo com a equação do movimento. Este sistema pode permitir maior conforto do paciente e redução da pressão máxima nas vias respiratórias necessária para manter a ventilação, com menor probabilidade de hiperventilação em comparação com os modos assisto/controlados (52). A assistência ventilatória ajustada neuralmente (NAVA) é uma nova modalidade de respirador que está disponível atualmente para a população neonatal e infantil. A NAVA auxilia na ventilação para captura e análise de atividade elétrica do diafragma (Edi) via eletrodos incorporados em um tubo de alimentação (cateter Edi). A NAVA utiliza o Edi para acionar o respirador, permitindo que o paciente determine sua frequência respiratória, volume corrente e tempo inspiratório. Apesar de os estudos permanecerem limitados, esse método de ventilação parece ser seguro e eficaz e reduzir a assincronia (54-56). Até o presente, nenhum estudo foi realizado para medir um desfecho clinicamente importante após uma duração significativa de exposição a dispositivo de interação com o paciente, em comparação com outro dispositivo semelhante. Um estudo utilizando um desenho crossover em RNs com SAR examinou o efeito da ventilação com suporte da pressão mais garantia do volume, uma forma de ventilação orientada pelo volume. As Figuras 28.8 e 28.9 mostram os resultados das medições do CEF e da ventilação minuto (53). Não se detectou melhora óbvia do VM, a/A, ou VEF quando a PCO2 foi controlada. A capacidade de reduzir o suporte de ventilação assistida de maneira controlada com dispositivos de interação com o paciente é maior em comparação com os modos ventilatórios disponíveis previamente. As reduções progressivas da frequência de reserva, PIM e FIO2 podem ser realizadas de maneira suave e diminuem cumulativamente a dependência do método de “tentativa e erro”

durante a redução do suporte ventilatório em dispositivos mais antigos. Uma terapia adjuvante estabelecida para RNs de MBP é o uso da metilxantina. O uso rotineiro deste fármaco reduz a necessidade de reintubação e reintrodução da ventilação assistida (57). Uma nova modalidade que será muito útil no futuro é o controle automatizado de oxigênio inspirado, atualmente não disponível para todos os respiradores e/ou países. Alguns estudos indicam que é possível ajustar forma segura, eficaz e automática o FIO2, para manter SpO2 predeterminada em uma faixa desejada (58,59).

Regulação pela pressão versus orientação pelo volume Convém pensar nos modos atuais de ventilação assistida com frequências convencionais como sendo controlados pela pressão ou orientados pelo volume (60). A reintrodução da ventilação controlada pelo volume após o uso malsucedido desta modalidade na década de 1970 oferece mais opções, depois de décadas de ventilação neonatal controlada pela pressão e tempo. Algumas características adicionais da ventilação controlada pelo volume incluem o TI variável e limitado, taxas de fluxo inspiratório decrescentes e interação do respirador com o paciente. Pode-se instituir suporte da pressão variável para manter a ventilação minuto relativamente constante. Durante a respiração assistida controlada pela pressão, também pode haver incursões com suporte da pressão – uma vez gerada, a pressão é constante para a duração do TI, mas o fluxo é decrescente.

Figura 28.8 A relação entre o volume-minuto (VM) e o modo de ventilação (VMIS ou PSV + VG). A diferença entre os dois modos é significativa (*p < 0,012). De Olsen SL, Thibeault DW, Truog WE. Crossover trial comparing pressure support with synchronized intermittent mandatory ventilation. J Perinatol 2002;22:461, com permissão.

Figura 28.9 A relação entre o volume expiratório final (VEF) e o modelo de ventilação (VMIS ou PSV + VG). A diferença entre os dois modos é significativa (*p = 0,011). De Olsen SL, Thibeault DW, Truog WE. Crossover trial comparing pressure support with synchronized intermittent mandatory ventilation. J Perinatol 2002;22:461, com permissão.

Em suma, a disponibilidade de muitas opções no terreno da ventilação assistida com frequência convencional permite maior individualização da assistência entre pacientes e no mesmo paciente durante diferentes estágios de disfunção pulmonar. Contudo, não há evidências definitivas de redução da mortalidade ou da morbidade clinicamente importante graças a esses novos recursos em comparação com os modos mais antigos de ventilação assistida.

Ventilação de alta frequência Princípios do uso

A ventilação de alta frequência (HFV) é definida pelo uso de pequenos volumes correntes em frequências suprafisiológicas para oferecer oxigenação e ventilação. Em geral, refere-se ao uso de frequências acima de 150 incursões por minuto. Em alguns casos, o VC é menor que o espaço morto. Assim, os mecanismos da HFV diferem da combinação convencional de condução e difusão. Porém, este modo é capaz de realizar troca gasosa adequada. Muitos estudos teóricos e experimentais demonstraram que uma série de mecanismos de convecção e difusão atuam em conjunto para lograr o transporte de gás durante a HFV (Figura 28.10) (61). Há um aumento da mistura de gás nas vias respiratórias, mediante o aumento da energia das moléculas de gás em altas frequências e fluxos elevados do respirador. O resultado final é que gás fresco chega aos alvéolos. A Figura 28.11 ilustra diversos padrões de HFV.

Figura 28.10 Frequência respiratória versus volume corrente. HFJV, ventilação a jato de alta frequência; HFO, oscilação de alta frequência; HFPPV, ventilação com pressão positiva de alta frequência. De Slutsky AS. Nonconventional methods of ventilation. Am Rev Respir Dis 1988;138:175, com permissão.

Figura 28.11 Princípio da HFOV.

A principal vantagem da HFV parece ser seu potencial de prevenir algumas consequências deletérias da ventilação mecânica. Quando usada em modelos de animais com uma estratégia de otimizar a insuflação pulmonar, a ventilação oscilatória de alta frequência (HFOV) melhorou a troca gasosa e a mecânica pulmonar, promoveu insuflação uniforme, reduziu o escape de ar e diminuiu a concentração de mediadores inflamatórios no pulmão, em comparação com a VMC (62). Fizeram-se tentativas de distinguir os HFVs com base em vários fatores específicos dos respiradores (Quadro 28.6). A distinção entre os tipos de HFVs pode ser relevante para a adequação de um dado tipo de HFV ao processo fisiopatológico (63).

Dispositivos ventilatórios e suas indicações Os três principais tipos de HFV são usados para tratar de RNs: respiradores a jato de alta frequência (HFJV), interruptores do fluxo de alta frequência (HFFI) e HFOV. Esses dispositivos diferem quanto ao modo como geram incursões da HFV e aos parâmetros que podem ser ajustados para controlar a ventilação e oxigenação (Quadro 28.6).

Ventilação a jato de alta frequência

Os respiradores a jato de alta frequência são concebidos para a administração de pulsos de fluxo alto e curta duração de gás pressurizado diretamente às vias respiratórias superiores através do lúmen de um tubo endotraqueal especialmente desenhado. Esses sistemas operam em frequências de 150 a 600 incursões/min. A exalação é passiva. Os volumes correntes efetivos são maiores que o espaço morto anatômico. O respirador é servocontrolado e atua para manter uma pressão constante na ponta do tubo endotraqueal. A técnica de ventilação a jato de alta frequência foi investigada para determinar sua eficácia no tratamento de RNs com muito baixo peso com a finalidade de reduzir a mortalidade ou a ocorrência de DPC nesta população (64,65). A escolha da DPC como variável de desfecho é difícil em qualquer estudo em virtude dos múltiplos fatores de confundimento que podem surgir (66). A situação atual da ventilação a jato como um modo de suporte para RNs de baixo peso é incerta. Keszler et al. (64) realizaram um estudo multicêntrico no qual 130 pacientes foram recrutados. Metade foi tratada com HFJV e metade com continuação da VMC (ventilação intermitente assincrônica). Praticamente todos os RNs haviam sido tratados com surfactante exógeno. A mortalidade e a necessidade de suporte ventilatório aos 28 dias de vida foram iguais nos dois grupos, mas houve uma redução de 40 para 20% na continuação do suporte respiratório na idade pós-concepção de 36 semanas entre RNs tratados com HFV. Este estudo também mostrou que a HFJV foi superior à ventilação corrente para a prevenção de enfisema intersticial pulmonar. É interessante notar que as taxas de DBP e de sobrevida aos 28 dias de vida foram comparáveis àquelas encontradas 10 anos antes em um estudo que comparou a HFOV com a ventilação convencional em RNs sem administração prévia de surfactante (67). Esses resultados promissores são contrastados com outro estudo prospectivo randomizado de uma população comparável porém menor de RNs de MBPN (68). Neste estudo da HFJV, houve aumento do risco de desfechos adversos, definidos como hemorragia intraventricular grande (HIVe), leucomalacia periventricular, ou morte. Não foram observadas diferenças na incidência de DPC. O achado de leucomalacia fora previamente associado à hipocapnia produzida pelo tratamento com HFJV durante os primeiros três dias de vida (69), porém não se estabeleceu uma relação de causa e efeito.

Padrões híbridos de ventilação Um disponível híbrido que combina elementos da ventilação a jato e da interrupção do fluxo para gerar a HFV, além da ventilação convencional de baixa frequência, está disponível (Infrasonics, San Diego, CA; Bronchotron, Percussionaire Corp., Sand Point, ID). Opera a 10 a 15 Hz, com pausas na operação da HFV durante a fase inspiratória convencional da ventilação. Quando opera em seu modo convencional e de alta frequência misto, o dispositivo gera um fluxo inspiratório curto, de alta pressão e invariável com fase de desligamento variável, permitindo o esvaziamento pulmonar passivo. Uma característica atraente é a perturbação mínima do paciente inerente à mudança da forma de alta frequência para a ventilação convencional. Nenhum estudo publicado demonstrou que este dispositivo ofereça alguma vantagem significativa como tratamento primário ou de resgate em comparação com outros tipos de HFV.

Ventilação oscilatória de alta frequência A HFOV difere dos outros dois tipos ao fornecer volumes correntes menores em frequências mais altas e ter uma fase expiratória ativa. O HFV Sensormedics 3100A (Sensormedics, Anaheim, CA) exibe a característica adicional de operar com um TI ajustável independentemente. Este dispositivo foi autorizado para uso no tratamento inicial primário em ventilação assistida e no tratamento alternativo da insuficiência respiratória intratável, refratária à VMC de RNs. O movimento oscilatório do diafragma produz fases inspiratória e expiratória ativas que impelem a mistura do gás (Figura 28.11). A amplitude da onda de pressão (medida como “pressão delta”) é proporcional ao volume corrente da incursão fornecida ao paciente, e ajustada para manipular as alterações na ventilação. A PAM interfere na oxigenação ao modificar a taxa de fluxo de gás no circuito e a resistência ao fluxo de gás no lado expiratório do circuito. Diversos estudos controlados, prospectivos e randomizados utilizaram diferentes tipos de HFOV (68,70-78) em comparação com a ventilação convencional. O princípio da suposta superioridade da HFOV era que as menores pressões distensoras, combinadas com recrutamento mais adequado e manutenção do volume pulmonar, estariam associadas a menos alterações celulares displásicas do pulmão e DBP menos frequente ou mais leve. Cumulativamente, esses estudos fornecem evidências de que a HFOV pode ser usada de maneira segura e eficaz em uma grande variedade de RNs, porém sua eficácia como tratamento de resgate ainda é controversa (73,74). Uma pergunta levantada, mas não respondida, pelos estudos clínicos da HFOV é o benefício em potencial extraído com sua aplicação ao nascimento. Dois estudos que utilizaram modelos da SAR em primatas prematuros demonstraram melhora da troca gasosa se a HFOV fosse empregada sem qualquer VMC prévia (70,72). Jackson et al. (75) observaram redução do edema alveolar proteináceo e melhora da troca gasosa após 6 horas de HFOV aplicada desde a primeira incursão. Contudo, todos os animais em ambos os grupos de tratamento apresentavam evidências de lesão celular pulmonar. O achado de benefício a curto prazo e lesão celular concomitante significa que a aplicação da HFOV desde o nascimento poderia ainda assim estar associada a lesão pulmonar significativa. Tais achados são coerentes com os de Solimano et al. (76), os quais mostraram que extravasamentos de líquido e proteína ainda ocorriam em ovelhas pré-termo, embora a HFOV fosse aplicada desde a primeira incursão respiratória após o nascimento.

QUADRO 28.6 Respiradores de alta frequência.  

Interrupção do uxo

Respirador a jato

Respiradores oscilatórios

Dispositivo comercializado

Infant Star (Infrasonics, San

Bunnell Life Pulse (Bunnell, Salt Sensormedics (Sensormedics,

Draeger Babylog 8,000

Diego, CA)

Lake City, UT)

plus/VN500 (Draeger Medical

Anaheim, CA)

 

Inc., Telford, PA) Indicações

Variáveis

Fracasso da ventilação

EIP; extravasamento de ar

Tratamento primário ou de resgate da insu ciência respiratória;

convencional em neonatos de

intratável; fracasso da

prevenção de ECMO

MBPN; EIP

ventilação convencional

Taxa de incursões

Taxa prevista inspiratória

Taxa; pressão média nas vias

Pode ser usado como um

convencionais; frequência de

variável de 240 a 600 bpm.

respiratórias; razão I:E

respirador de uxo contínuo,

Não

limitado pela pressão, ciclado a

Uso com ventilação

alta frequência

convencional

Sim

Sim

tempo ou como HFOV, a com monitoramento do uxo e do volume

Fase expiratória

Passiva (?)

Passiva

Ativa

Passiva (ventilação convencional)/ativa (HFOV)

Precauções especiais

> 2 kg; nenhum ensaio

Redução súbita da PCO2; alcalose Redução súbita da PCO2; alcalose respiratória

publicado

respiratória

a

HFOV não está disponível nos EUA.

Uma segunda indicação possível para a HFV é prevenir a necessidade de suporte respiratório mais invasivo com a ECMO. Estudos que recrutaram pacientes candidatos à ECMO demonstraram que metade respondeu favoravelmente à HFOV e não precisou de ECMO (77,78). A maioria dos RNs que responderam à HFV era de RNs maiores sofrendo de SAR grave. Outros distúrbios pulmonares agudos, como a pneumonia por aspiração de mecônio com alterações obstrutivas graves das vias respiratórias demonstradas à radiografia de tórax, podem não responder tão bem à ventilação oscilatória. Kinsella et al. (79) mostraram que a administração de óxido nítrico por via inalatória (NOI), em associação a HFOV, produziu um desfecho melhor em comparação com a ventilação convencional com óxido nítrico (NO) ou HFOV isolada. A necessidade de ECMO foi reduzida, especialmente em RNs quase a termo com SAR ou síndrome de aspiração de mecônio (SAM) (Figura 28.12). O efeito sinérgico dessas duas modalidades terapêuticas pode ajudar a reduzir a dependência no suporte invasivo com ECMO neste grupo de RNs a termo frágeis. Foram realizados dois grandes estudos contemporâneos que compararam a HFOV e a ventilação convencional em RNs prétermo de alto risco na Europa e nos EUA (80,81). Os resultados do estudo por Marlow et al. (82) que recrutou RNs com idade gestacional de 23 a 28 semanas, alocados para HFOV (n = 400) ou ventilação convencional (n = 397), não mostraram qualquer diferença entre os modos de ventilação. Em contrapartida, Courtney et al. (45) descobriram que em RNs com peso ao nascer de 601 a 1.200 g, a HFOV conferiu um benefício pequeno porém significativo à sobrevida sem DBP (56% versus 47%; p = 0,046). Os RNs alocados para HFOV (n = 234) tiveram menor taxa de hemorragia pulmonar e taxa ligeiramente mais alta de enfisema intersticial pulmonar, e foram extubados com sucesso 1 semana antes em comparação com RNs alocados para VMIS (n = 250). Nenhum estudo mostrou aumento da incidência de anormalidades intracranianas ou do risco de extravasamento de ar, duas complicações previamente descritas (45,82). Existem diferenças no desenho dos dois estudos que poderiam explicar os resultados distintos. Contudo, a maioria das evidências disponíveis sugere que nas circunstâncias clínicas habituais a escolha do modo de ventilação não afeta o desfecho pulmonar, que pode ser influenciado mais por fatores de risco pré-natais, reanimação inicial e outros aspectos da assistência neonatal (83).

Complicações da ventilação assistida Problemas associados às vias respiratórias Complicações agudas e crônicas da ventilação mecânica podem ocorrer em RNs. Todos os pacientes com intubação traqueal demonstram algum grau de lesão da mucosa, em geral metaplasia escamosa ou necrose da mucosa. Na maioria dos RNs, parece haver resolução espontânea sem sequelas significativas. Rouquidão e estridor são frequentes após intubação prolongada, mas costumam resolver-se dentro de alguns dias. Lesões persistentes, incluindo laringomalacia e estenose subglótica, podem acometer

alguns pacientes, às vezes exigindo traqueostomia. A duração da intubação, compressão por tubos de tamanho excessivo, umidificação inadequada e pressão nas vias respiratórias produzida pelo respirador contribuem para a ocorrência de lesões laringotraqueais. A duração da intubação é determinada pela necessidade de suporte ventilatório contínuo. Em alguns RNs que precisam de ventilação assistida prolongada, a traqueostomia facilita o desenvolvimento de padrões alimentares normais e interação social e contorna áreas já traumatizadas da via respiratória superior. Contudo, a traqueostomia neonatal está associada a taxas de morbidade e mortalidade significativas (84). As complicações podem incluir perda fatal da via respiratória após expulsão acidental do tubo, infecção dos tecidos moles paratraqueais, escape paratraqueal intenso de ar resultando na geração de PIM insuficiente e amolecimento da cartilagem traqueal, dificultando a remoção da cânula. A endoscopia por fibra óptica flexível à beira do leito ajuda na avaliação da necessidade de procedimentos adicionais mais invasivos (85).

Complicações por extravasamento de ar pulmonar O extravasamento de ar pulmonar pode ocorrer como uma complicação de qualquer um dos distúrbios ameaçadores à vida do RN ou em virtude de seu tratamento. O extravasamento de ar pode assumir a forma de enfisema intersticial pulmonar, pneumomediastino, pneumoperitônio, pneumopericárdio ou pneumotórax. O pneumopericárdio e pneumotórax que ocorrem durante a ventilação com pressão positiva exigem tratamento imediato por evacuação do ar livre. Deve-se considerar o pneumotórax se houver piora abrupta da função respiratória ou circulatória de um RN sob risco. Timpanismo unilateral, redução do murmúrio respiratório, desvio do ictus cordis e pele mosqueada são indícios clínicos proveitosos. A iluminação de alta intensidade pode demonstrar a presença de pneumotórax se o ambiente puder ser escurecido o suficiente. Com frequência, só é possível definir o diagnóstico pelo exame radiográfico. O volume da coleção de ar extrapulmonar nem sempre é uma indicação válida da tensão. O enfisema intersticial, um precursor frequente de pneumotórax, leva o pulmão a permanecer parcialmente expandido, mesmo quando a pressão intrapleural é alta. O pneumotórax bilateral pode ser rapidamente fatal e sempre deve ser considerado nos casos de deterioração grave.

Figura 28.12 Porcentagem de pacientes que responderam à ventilação oscilatória de alta frequência (HFOV); óxido nítrico inalatório (NOI); ou HFOV mais NOI combinados por categoria de doença. Mais pacientes com SAR ou SAM responderam à terapia de combinação com HFOV mais NOI do que a cada tratamento isolado. A resposta ao NOI durante a ventilação convencional foi mais eficaz do que a resposta à HFOV em pacientes sem doença pulmonar significativa (categoria “outra”). *p < 0,05. De Kinsella JP, Truog WE, Walsh WF et al. Randomized, multicenter trial of INO and high-frequency oscillatory ventilation in severe, persistent pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr 1997;130:55, com permissão.

O pneumotórax em RNs de resto assintomáticos muitas vezes remite sem tratamento. Porém, desvio mediastinal acentuado, doença pulmonar coexistente ou uso de ventilação mecânica indicam a necessidade de evacuação do ar. Pode-se realizar aspiração com seringa e agulha como um procedimento de emergência, mas este raramente é suficiente e deve ser seguido por toracostomia com dreno (86). O dreno de toracostomia é conectado a aspiração contínua sob pressão negativa de 15 a 20 cmH2O com selo d’água. Deve-se obter uma radiografia de tórax logo após a toracostomia. Se o pneumotórax não tiver sido evacuado, deve-se reposicionar o RN e mobilizar o dreno ou, se necessário, inserir um segundo dreno.

O dreno de toracostomia é mantido no local até que o selo d’água deixe de borbulhar e até que o risco de pneumotórax recorrente seja reduzido (i.e., a dificuldade respiratória tenha cedido ou a ventilação mecânica não seja mais necessária). Então, oclui-se o dreno. Se não houver evidências clínicas nem radiográficas de pneumotórax recorrente, pode-se remover o dreno de toracostomia.

ÓXIDO NÍTRICO A utilização do NOI na medicina de RNs é relativamente nova e continua a se expandir nos últimos anos (87,88). Há mais de duas décadas, NO era considerado uma das muitas moléculas tóxicas entre uma longa lista de poluentes ambientais, como fumaça de cigarro e smog. Trabalhos mais recentes demonstraram que, no corpo, em pequenas doses controladas, NO é extraordinariamente benéfico (89). NO ajuda a manter a pressão arterial por meio da dilatação dos vasos sanguíneos, ajuda a promover respostas imunes, é um importante mediador bioquímico da ereção peniana e, também, pode ser um importante componente bioquímico da memória a longo prazo. Como as pesquisas nas últimas duas décadas criaram maior consciência do papel vital do endotélio vascular na regulação do tônus do vaso sanguíneo, hemostasia, crescimento e outras funções fisiológicas ou patológicas, os produtos metabólicos da célula endotelial, como NO, foram reconhecidos como agentes centrais no controle da fisiologia microcirculatória (87,88). Os papéis fisiológicos e fisiopatológicos de NO (87,88) são mostrados nos Quadros 28.7 e 28.8.

Metabolismo do óxido nítrico In vivo, NO é produzido a partir da L-arginina, um aminoácido semiessencial, pelo óxido nítrico-sintase (NOS) com L-citrulina como um coproduto. Existem três diferentes isoformas de NOS: NOS tipo 1, encontrado pela primeira vez nos neurônios; NOS tipo 2, encontrado pela primeira vez nos leucócitos ativados; e NOS tipo 3, encontrado pela primeira vez nas células endoteliais. As isoformas são muito semelhantes em termos de estrutura e a única diferença na função entre os três é que o NOS tipo 2 não é dependente de cálcio. Cada um assemelha-se estruturalmente ao citocromo P450 redutase (89). Os tipos 1 e 3 também são conhecidos como óxido nítrico-sintase constitutivos (cNOS), visto que são normalmente expressos nas células. Em contraste, o NOS do tipo 2, conhecido como óxido nítrico-sintase induzido (iNOS), é estimulado apenas sob certas condições, tais como sepse de gram-negativos (90). NO tem uma afinidade de ligação muito alta para o ferro e para os compostos que contêm ferro. Quando NO é formado por NOS no corpo, este se difunde para seu local de ação, geralmente uma enzima que contém uma fração de ferro. Por exemplo, quando NO é formado nas células endoteliais vasculares, este pode difundir-se em células musculares lisas vasculares e reagir com o ferro na guanilato-ciclase solúvel. Quando isso ocorre, a guanilato-ciclase é ativada para produzir o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), que então faz com que o músculo liso relaxe. Esse relaxamento provoca uma dilatação vascular e queda na pressão arterial. Se o NO produzido pelas células endoteliais difunde-se na corrente sanguínea, ele irá reagir rapidamente com o ferro na Hb, transformando-o em meta-hemoglobina; este é, então, convertido muito rapidamente pela meta-hemoglobina redutase em Hb e nitrato ou nitrito. O nitrato ou nitrito, formado desta maneira, não é vasoativo e é excretado pelos rins. A quebra de NO dessa forma é a única fonte endógena de nitrito e de nitrato no corpo (89,90). QUADRO 28.7 Funções siológicas de NO. Pulmonar

Broncodilatação Equilíbrio V/Q

Neurotransmissão

Memória/aprendizagem Neurotransmissor não colinérgico, não adrenérgico

Gastrintestinal

Motilidade Mantém a integridade da mucosa

Cardiovascular

Manutenção de vasodilatação Inibição de agregação e ativação de plaquetas

Geniturinária

Relaxamento do corpo cavernoso

In amatória

Inibição de ativação dos leucócitos e marginação

Adaptado das referências Golombek SG. The use of inhaled nitric oxide in newborn medicine. Heart Dis 2000;2:342-347; Golombek SG, Sola A. El uso de óxido nítrico inhalado en medicina neonatal (The use of inhaled nitric oxide in neonatal medicine), in Augusto Sola’s book “Cuidados Neonatales: Descubriendo la Vida de un Recién Nacido Enfermo” (Neonatal Care: Discovering the life of a newborn). 1a Ed – EDIMED-Ediciones Médicas SRL, Buenos Aires, Argentina, 2011:1055–1063.

QUADRO 28.8 Funções do óxido nítrico nos processos siopatológicos. Pulmonar

Hipertensão pulmonar associada a cardiopatia congênita HPPRN Asma

Gastrintestinal

Enterocolite necrosante Diabetes melito

Cardiovascular

Hipertensão essencial Aterosclerose Hipertensão induzida por gestação

 

Desmarginação dos leucócitos Destruição dependente de citocinas de bactérias e células tumorais

Neurológica

Doença de Parkinson

Adaptado das referências Golombek SG. The use of inhaled nitric oxide in newborn medicine. Heart Dis 2000;2:342-347; Golombek SG, Sola A. El uso de óxido nítrico inhalado en medicina neonatal (The use of inhaled nitric oxide in neonatal medicine), in Augusto Sola’s book “Cuidados Neonatales: Descubriendo la Vida de un Recién Nacido Enfermo” (Neonatal Care: Discovering the life of a newborn). 1a Ed – EDIMED-Ediciones Médicas SRL, Buenos Aires, Argentina, 2011:1055–1063. As preocupações iniciais sobre as toxicidades possíveis da terapia com NOI tinham como foco principal a formação de dióxido de nitrogênio (NO2) no circuito do respirador e o desenvolvimento da meta-hemoglobinemia. Nenhum desses produtos causou toxicidade aparente em ensaios clínicos subsequentes do NOI. Outras substâncias tóxicas possíveis incluem peroxinitrito, que pode estar implicado na lesão pulmonar aguda induzida por oxidante. Os peroxinitritos causam disfunção do surfactante, oxidam os lipídios e proteínas, comprometem as membranas celulares, danificam o DNA, resultando em processos de reparo metabolicamente “caros”. Paradoxalmente, NO atenua a lesão pulmonar induzida por oxidantes reagindo com intermediários radicais de peroxidação lipídica de peroxinitrito ou servindo como um removedor de superóxido (91); pode também inibir a adesão de leucócitos na vasculatura pulmonar (92).

Uso do óxido nítrico na hipertensão pulmonar Roberts et al. (93) e Kinsella et al. (94) mostraram que NO inalado em baixa dose (entre 5 e 80 ppm) produz uma queda na pressão da artéria pulmonar com melhor oxigenação sistêmica, em RNs com insuficiência respiratória grave associada a hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN). Isso ocorreu sem diminuir a pressão arterial sistêmica ou causar outros efeitos colaterais tóxicos. O fornecimento desejado de tratamento com dilatador para vasculatura pulmonar tem enorme apelo clínico. A inalação de NO resulta em melhora da oxigenação em HPPRN (95), doença cardíaca congênita (96) e SAR adquirida tanto em crianças como em adultos (97). Embora NO possa reduzir a RVP, pode ter pouco ou nenhum benefício se os alvéolos não forem adequadamente recrutados, se a função miocárdica estiver gravemente comprometida ou se a insuficiência circulatória sistêmica estiver presente (98,99). É importante lembrar que a HPPRN é uma síndrome clínica associada a diversas patologias pulmonares ou pode ser idiopática. A incidência da HPPRN é estimada em cerca de 2 a cada 1.000 nascidos vivos (100), com um histórico de mortalidade de 11 a 48% (101). Clinicamente, esses pacientes apresentam hipertensão pulmonar acentuada e vasolabilidade, com hipoxemia causada pelo shunt direita-esquerda extrapulmonar em um forame oval (FO) e/ou canal arterial (CA). O desempenho do miocárdio e a mecânica pulmonar e seu manejo são dinâmicos, e as mudanças podem, em um paciente com HPPRN, aumentar a RVP, diminuir a resistência vascular sistêmica (RVS) e resultar em aumento do shunt direita-esquerda no FO e CA, com piora da hipoxia, hipercarbia e acidose. O tratamento da HPPRN irá incluir abordagens padrão, como: recrutamento pulmonar, uso criterioso de O2 suplementar, evitar hiper e hipoinsuflação, avaliar e otimizar o desempenho cardíaco, evitar a acidose e tentar minimizar os riscos associados à ventilação mecânica (87,88,99-102). O manejo da HPPRN geralmente inclui o uso de oxigênio e ventilação assistida, prevenção da acidose, sedação e, dependendo da etiologia e gravidade, surfactante; suporte circulatório; NOI; e, potencialmente, ECMO. Terapias consideradas mais experimentais incluem a prostaciclina, sildenafila (103-105), milrinona, rh-SOD e ativadores de sGC. Infelizmente, como mostrado por Walsh-Sukys et al. (100), vários centros ainda estão usando hiperventilação ou alcalose como tratamento, embora nenhum desses tratamentos seja recomendado. Os resultados dos ensaios clínicos randomizados controlados (106-124) sobre os efeitos do NOI em RNs com insuficiência respiratória hipóxica e/ou HPPRN são resumidos no Quadro 28.9.

Deve-se tomar cuidado no desmame do NOI, visto que tentativas de interromper a terapia com NOI podem ser complicadas por eventos súbitos potencialmente fatais (125,126). Uma redução do NOI para 1 ppm antes de descontinuação pareceu minimizar a redução de PaO2. Para os lactentes cujo tratamento com NOI não foi bem-sucedido aparentemente, a descontinuação pode resultar em uma deterioração da oxigenação que poderia ser ameaçadora à vida se ECMO não estiver prontamente disponível ou NOI não puder ser continuado no transporte (127).

Acompanhamento a longo prazo Vários outros estudos sobre acompanhamento a curto e longo prazo de RNs que foram tratados com NOI para HPPRN graves têm sido publicados (128-132). Rosenberg et al. (128) acompanharam prospectivamente 51 RNs tratados para a HPPRN com NOI. Esses RNs teriam sido tratados previamente com ECMO. Ele descobriu que a taxa de deficiência grave do neurodesenvolvimento era de 11,8% (1 ano) e 12,1% (2 anos). Tais resultados para essa população extremamente doente são semelhantes aos relatórios anteriores de lactentes com HPPRN com manejo convencional e ECMO. Esses lactentes continuaram a apresentar problemas médicos contínuos, incluindo doença reativa das vias respiratórias, refluxo gastresofágico (especialmente entre os sobreviventes com hérnia diafragmática congênita [HDC]) e crescimento lento que justificavam a continuação de um acompanhamento longitudinal atento.

Problemas de segurança Os dados de segurança em humanos, especialmente a longo prazo, não são bem definidos. O risco de altos níveis de metahemoglobina e NO2 foram avaliados no estudo de Davidson et al. (113,125), no qual não encontraram riscos significativos em RNs que foram dos grupos de controle, 5 ou 20 ppm; o grupo que foi randomizado para 80 ppm de NOI apresentava níveis significativamente mais elevados de meta-hemoglobina e NO2. A HPPRN é frequentemente associada a doenças pulmonares inflamatórias. Hallman et al. (133) analisaram espécimes das vias respiratórias de 24 RNs. Seus resultados mostram que NOI (≤ 20 ppm para 1 a 4 dias) não afetam as concentrações do produto de peroxidação lipídica, atividade superficial ou citocinas pró-inflamatórias (interleucina 1β, fator estimulador das colônias de granulócitos e macrófagos) ou anti-inflamatórios (antagonista do receptor da interleucina-1). O efeito do NOI no momento de sangramento e agregação plaquetária foi estudado em nove RNs com resolução de hipertensão pulmonar por George et al. (134). NOI não apresentou efeito nos estudos de agregação placentária in vitro. Nenhum dos nove RNs estudados detectou sangramento clinicamente evidente e, assim, existe pouca preocupação clínica quanto a NOI como uma promulgação de HIVe.

Você deve usar NOI nos centros sem ECMO e no transporte neonatal? As recomendações seriam (a) ter um sistema no local para continuar NOI durante o transporte mesmo se não houver resposta aparente (como NOI poderia estabilizar a vasculatura pulmonar em determinado grau); e (b) utilizar HFOV + NOI com cuidado, caso exista, em centros sem ECMO (127).

Você deve começar precoce ou tardiamente? Dois trabalhos recentes analisaram a administração precoce versus tardia de NOI (134,135). Em uma análise retrospectiva reunida dos dados de três ensaios clínicos importantes comparando NOI (20 ppm) com RNs de controle a termo e pré-termo tardios (≥ 34 semanas de idade gestacional) com insuficiência respiratória hipóxica que requer ventilação mecânica (n = 524), Golombek et al. (134) verificaram que NO inalado em um dose inicial de 20 ppm foi associado à melhora aguda da oxigenação e duração mediana reduzida da ventilação mecânica. Essas melhorias foram significativas em todos os estratos de gravidade da doença (134). O estudo de Gonzalez et al. randomizou 56 RNs com insuficiência respiratória moderada (índice de oxigenação [IO] entre 10 e 30) antes de 48 horas após o nascimento. Eles concluíram que o uso precoce de NOI em 20 ppm em RNs com insuficiência respiratória moderada melhorou a oxigenação e diminuiu a probabilidade de desenvolvimento de insuficiência respiratória hipoxêmica grave (135). QUADRO 28.9 Resumo de alguns dos ensaios de efeitos do NOI em recém-nascidos. Estudo

No de recém-

Doença tratada

Dose NOI

Desfecho

Comentários

Insu ciência respiratória hipóxica

20 a 80 ppm

ECMO usado em 54% do controle NOI é seguro, bem-tolerado e

nascidos Ehrenkranz (107)

135

(OI ≥ 25); recém-nascidos ≥ 34

versus 39% do NOI

simples de administrar

85/205 (41%) não responderam

Tratamento com HFOV

semanas Kinsella et al.

205

4 grupos: doença difusa do

20 a 80 ppm

(108)

parênquima pulmonar; SAM;

75/85 foram para ECMO

HPPRN idiopática ou hipoplasia

10/85 morreram

pulmonar; HDC Roberts et al.

58

Hipoxemia

20 a 80 ppm

(109) Mercier (112)

Melhorias na PO2 Menor necessidade de ECMO

204

combinado com NOI foi mais bem-sucedido em paciente com HPPRN grave Oxigenação dobrada em 53% do NOI versus 7% do controle

Pré-termo < 33 semanas (IO 12,5 a 10 ppm

IO ↓ mais em grupos NOI; menos Signi cativo apenas em neonatos

30)

dias em ventilação mecânica

quase a termo

Melhoria na oxigenação

Nenhum efeito colateral a curto

Quase a termo ≥ 33 semanas (IO 15 a 40) Davidson et al.

155

(113)

HPPRN

5 a 20 ppm

prazo

PO2 40 a 100 em 100% O2

Sugeriu uso reduzido de ECMO Wessel et al. (114) 49

HPPRN grave

5 a 80 ppm

25

HPPRN (IO > 25)

20 ppm

(115)

Day et al. (117)

20% de melhoria na PaO2 IO reduzido

Hoehn et al. (116) 2

22

Hipoxemia profunda

Insu ciência respiratória–HPPRN

20 ppm

20 ppm

150

(118)

Bare eld et al.

HPPRN

5 a 20 ppm

IO > 30 (pré-termo) > 40 (termo) 17

(119)

Insu ciência respiratória hipoxêmica

HFOV

do nível de expansão pulmonar

Melhoria da oxigenação (IO < 40) IO < 40 em 87% dos pacientes

Sobrevida

14

(120) Dobyns et al.

SARA–IO > 10

hiperventilação

108

Insu ciência respiratória

20 a 40 ppm

10 ppm

hipoxêmica aguda Idade mediana 2,5 anos

Skimming et al.

23

SAR

5 a 20 ppm

(122) Clark et al. (123)

248

Resposta a doença especí ca do NOI; melhor com > 34 semanas de idade gestacional

ECMO. Melhoria transiente na oxigenação

Idade mediana 63,4 meses

(121)

após exposição a NOI

E cácia como um complemento à Nenhuma redução no uso de

PaO2 < 100 mmHg Nakagawa et al.

hipoplasia pulmonar Resposta favorável dependente

Resposta a HFOV 20 a 80 ppm

Sensibilidade a NOI reduzida com

NOI com convencional versus

Uso de ECMO reduzido Mercier et al.

Uso de ECMO reduzido

mortalidade e uso de ECMO

> 34 semanas de idade gestacional Goldman et al.

Alterações na oxigenação,

HPPRN; > 34 semanas; ≤ 4 dias; IO 5 a 20 ppm

↓ em IRVP/IO/pressão arterial

Sem hipotensão, nem meta-

pulmonar média

hemoglobinemia

Efeitos prolongados do

Melhoria mais constante em

tratamento com NOI na

imunocomprometido e IO de

oxigenação

entrada ≥ 25

Aumento na PaO2, saturação de

Nenhuma diferença entre as

oxi-hemoglobina arterial

doses

Necessidade de redução de ECMO ↓ DPC no grupo NO

≥ 25 SAM, síndrome de aspiração de mecônio; HDC, hérnia diafragmática congênita; SARA, síndrome de angústia respiratória aguda; DPC, doença pulmonar crônica; HPPRN, hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido.

NOI deve ser utilizado em recém-nascidos prematuros? Vários estudos tentaram responder a esta pergunta, começando no final da década de 1990 até os dias hoje, com diferentes resultados e conclusões (136-145).

O NOI melhora a troca gasosa, diminui a labilidade vascular pulmonar e reduz a inflamação pulmonar. Schreiber et al. (140) conduziram um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com placebo do efeito do NOI durante a primeira semana de vida na incidência de DPC e morte em RNs prematuros (< 34 semanas de idade gestacional) que foram submetidos à ventilação mecânica para SAR. Os lactentes foram randomicamente indicados para receber NOI (10 ppm no 1o dia, após 5 ppm por 6 dias) ou placebo de oxigênio inalado por 7 dias. Um total de 207 RNs prematuros foram inscritos. No grupo que recebeu NOI, 51 lactentes (48,6%) morreram ou apresentaram DPC, em comparação com 65l actentes (63,7%) no grupo placebo (risco relativo, 0,76; intervalo de confiança de 95%: 0,60 a 0,97; p = 0,03). Não houve diferenças significativas entre os grupos na incidência global de HIVe e LPV (33,3% e 38,2%, respectivamente), mas o grupo que recebeu NOI apresentou menor incidência de HIVe grave e LPV (12,4% versus 23,5%; risco relativo [RR] 0,53; intervalo de confiança [IC] de 95%: 0,28 a 0,98; p = 0,04). Os autores concluíram que o uso de NOI em RNs prematuros com SAR diminui a incidência de DPC e morte (140). Van Meurs et al. (141) realizaram um ensaio multicêntrico, randomizado, cego e controlado para determinar se o NOI reduziu a taxa de morte ou DBP nesses RNs. Um total de 420 RNs, nascidos com menos de 34 semanas de idade gestacional, com um peso de nascimento de 401 a 1.500 g e com insuficiência respiratória mais de 4 horas após tratamento com surfactante foram indicados randomicamente para receber placebo (fluxo simulado) ou NOI (5 a 10 ppm). RNs com uma resposta (um aumento na pressão parcial de oxigênio arterial de mais de 10 mmHg) foram desmamados de acordo com o protocolo. Os resultados mostraram que a taxa de morte ou DBP foi 80% no grupo de NOI em comparação com 82% no grupo placebo (RR 0,97; IC de 95%: 0,86 a 1,06; = 0,52), e a taxa de DBP foi de 60% versus 68% (RR 0,90; IC de 95%: 0,75 a 1,08; p = 0,26). Não houve diferenças significativas nas taxas de intensidade de hemorragia intracraniana ou LPV. Eles concluíram que o uso de NOI em RNs prematuros criticamente enfermos pesando menos de 1.500 g não reduz as taxas de morte ou DBP (141). Kinsella et al. (143) realizaram um estudo multicêntrico randomizado envolvendo 793 RNs com 34 semanas de idade gestacional ou menos e insuficiência respiratória, necessitando de ventilação mecânica. Os RNs foram indicados randomicamente para receber NOI (5 ppm) ou gás placebo por 21 dias ou até o momento da extubação. O desfecho primário de eficácia foi um composto de morte ou DBP na 36a semana de idade pós-menstrual. Os desfechos de segurança secundários incluíam hemorragia intracraniana grave, LPV e ventriculomegalia. Em geral, não houve diferença significativa na incidência de morte ou DBP entre pacientes que receberam NOI e aqueles que receberam placebo (71,6% versus 75,3%, p = 0,24). Para os RNs com peso de nascimento entre 1.000 e 1.250 g, o tratamento com NOI reduziu a incidência de DBP (29,8% versus 59,6%); para a coorte geral, tal tratamento reduziu o desfecho final de hemorragia intracraniana, LPV ou ventriculomegalia (17,5% versus 23,9%, p = 0,03) e LPV isoladamente (5,2% versus 9,0%, p = 0,048). A terapia com NOI não aumenta a incidência de hemorragia pulmonar ou outros eventos adversos (143). DBP em RNs prematuros está associada a internação prolongada, bem como desfechos pulmonar e neurodesenvolvimental anormais. Como descrito anteriormente, em modelos animais, o NOI melhora tanto a troca gasosa como o desenvolvimento estrutural pulmonar, mas a utilização dessa terapia em RNs sob risco de DBP é controversa. Realizamos um ensaio randomizado, duplo-cego, estratificado e controlado por placebo do NOI em 21 centros envolvendo RNs com peso igual ou inferior a 1.250 g que necessitaram de suporte ventilatório entre 7 e 21 dias de idade. Os RNs tratados receberam concentrações reduzidas de NO, começando em 20 ppm, por um mínimo de 24 dias. O desfecho primário foi sobrevida sem DBP com 36 semanas de idade pósmenstrual. Entre os 294 RNS que receberam NO e 288 que receberam placebo, o peso de nascimento (766 g e 759 g, respectivamente), idade gestacional (26 semanas em ambos os grupos) e outras características foram semelhantes. A taxa de sobrevida sem DBP com 36 semanas de idade pós-menstrual foi 43,9% (grupo NOI) versus 36,8% (grupo de placebo) (p = 0,042). Os lactentes que receberam NOI receberam alta mais cedo (p = 0,04) e oxigenoterapia suplementar por menos tempo (p = 0,006). Concluímos que a terapia com NOI melhora o desfecho pulmonar para RNs prematuros que correm risco de DBP quando é iniciada entre 7 e 21 dias de idade e não possui quaisquer efeitos adversos aparentes a curto prazo (145). A segurança do uso do NOI em RNs prematuros tem sido descrita em diversos estudos. Comparamos medições seriadas de mediadores inflamatórios e marcadores em lactentes tratados com NOI ou placebo para avaliar os efeitos do tratamento com NOI em inflamação pulmonar durante a DBP (146). Investigamos as relações entre os escores de gravidade respiratória e as concentrações nas vias respiratórias de marcadores/mediadores inflamatórios. Como parte do ensaio NO (to prevent) Chronic Lung Disease (NO-CLD), um subconjunto de 99 RNS (52 lactentes tratados com placebo e 47 RNS tratados com NOI) apresentou líquido aspirado traqueal coletado, inicialmente, após 2 a 4 dias e em seguida semanalmente enquanto ainda intubados durante o tratamento de gases do estudo (mínimo de 24 dias). O líquido foi avaliado para interleucina 1β, interleucina-8, fator β de crescimento transformador, N-acetilglicosaminidase, 8 epiprostaglandina F2α e ácido hialurônico. A administração de NOI não resultou em qualquer alteração significativa equivalente ao momento para qualquer dos analitos, em comparação com o grupo tratado com placebo. Não houve correlação entre qualquer um dos marcadores/mediadores de medida e escores de gravidade respiratória nos 24 dias de administração de gás do estudo. Concluímos que, como administrado no estudo NO-CLD, NOI parecia seguro, visto que sua utilização não foi associada a qualquer aumento de substâncias inflamatórias nas vias respiratórias (146). Também examinamos o surfactante em uma subpopulação de lactentes inscritos (147). O líquido traqueal aspirado foi coletado em intervalos especificados de 99 RNS com peso de nascimento inferior a 1.250 g. O surfactante de grande agregado foi analisado para a atividade de superfície com um surfactômetro de bolha pulsátil e o teor de proteína do surfactante com um imunoensaio. Concluímos que o tratamento com NOI para prematuros sob risco de DBP não altera a recuperação de

surfactante ou composição de proteína e pode melhorar a função do surfactante transitoriamente (147). Criamos então a hipótese de que o tratamento com NOI não influencia as concentrações dos biomarcadores plasmáticos de estresse oxidativo (148). Em um subconjunto de 100 RNS do estudo sem NO-CLD, observamos que o tratamento com NOI para RNs prematuros que estão sob risco de DBP não alterou os biomarcadores plasmáticos de estresse oxidativo, que provavelmente embasa a segurança desse tratamento (148). Também examinamos os efeitos relacionados à dose de NOI em metabólitos de NO como evidência do aporte de NO, analisando um subconjunto de 102 RNS prematuros no ensaio NO-DPC (149). O tratamento com NOI aumentou os metabólitos de NO em aspirado traqueal em 20 e 10 ppm (1,7 a 2,3 vezes versus controle) e no plasma em 20, 10 e 5 ppm (1,6 a 2,3 vezes). Na análise post hoc, RNs tratados com níveis de metabólito inferiores na inclusão apresentavam melhor desfecho clínico. Concluímos que NOI causa aumentos dose-relacionados dos metabólitos de NO na circulação, bem como no líquido pulmonar, como evidenciado pela análise do aspirado traqueal, mostrando aporte de NO a estes compartimentos (149). Muitos desses ensaios publicaram o acompanhamento, variando de poucos meses a vários anos (150-152). Em 2011, o Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, o National Heart, Lung, and Blood Institute e o Office of Medical Applications of Research do National Institutes of Health convocaram uma conferência de desenvolvimento de consenso (153). Suas conclusões foram as seguintes: “Achados de um número substancial de trabalhos experimentais em animais em desenvolvimento e outros sistemas de modelo sugerem que o óxido nítrico pode melhorar o crescimento pulmonar e reduzir a inflamação pulmonar independentemente dos seus efeitos na resistência dos vasos sanguíneos. Embora este trabalho demonstre a plausibilidade biológica, e os resultados de ensaios clínicos randomizados controlados em RNs a termo e quase a termo tenham sido positivos, a evidência combinada de 14 ensaios controlados e randomizados do tratamento com NOI em RNs prematuros de 34 semanas de idade gestacional mostra efeitos ambíguos nos desfechos pulmonares, na sobrevida e nos desfechos neurodesenvolvimentais.” Muito recentemente (154), a American Academy of Pediatrics fez um relato sobre a utilização do NOI em RNs pré-termo, concluindo que “os resultados de ensaios clínicos randomizados controlados, metanálises tradicionais e um estudo de metanálise dos dados do paciente individualizado indicam que nem o uso rotineiro ou de resgate de NOI melhora a sobrevida em RNs pré-termo com insuficiência respiratória. (Qualidade das evidências, A; Grau de recomendação: forte)”. Resumo Existem cerca de 10.000 RNS a termo e pré-termo tardios nos EUA por ano que desenvolvem HPPRN e/ou insuficiência respiratória hipoxêmica. O tratamento para esses pacientes foi submetido a uma mudança importante nos últimos 5 a 10 anos devido ao uso crescente de NOI, HFV e surfactante para evitar resgate com ECMO. NOI, agindo como um vasodilatador pulmonar seletivo, demonstrou produzir melhora sustentada na oxigenação e reduzir a necessidade de ECMO. A redução da necessidade de ECMO sem mudança na mortalidade ou morbidade aguda foi suficientemente significativa para justificar a aprovação da FDA. No final de dezembro de 1999, o NOI foi aprovado para o “tratamento de longo e curto prazo (> 34 semanas) de RNs com falha respiratória hipóxica associada a evidências clínicas ou ecocardiográficas de hipertensão pulmonar, melhorando a oxigenação e reduzindo a necessidade de ECMO.” NO é uma molécula com potentes efeitos biológicos. Atualmente, parece razoável utilizar o NOI em uma concentração de 20 ppm para RNs a termo e pré-termo tardios com insuficiência respiratória hipóxica. No entanto, é essencial continuar a reunir desfechos pulmonares e neurodesenvolvimentais a longo prazo, visto que é uma avaliação econômica (150-152,155,156).

OXIGENAÇÃO POR MEMBRANA EXTRACORPÓREA Visão geral ECMO descreve o suporte cardiopulmonar prolongado (durante dias a semanas) extracorpóreo que é utilizado para insuficiência aguda, REVERSÍVEL, cardíaca e/ou respiratória, que é refratário ao manejo clínico convencional. ECMO é uma intervenção de suporte, e não uma intervenção terapêutica. Um oxigenador de membrana fornece oxigênio (O2) e elimina CO2 do sangue. ECMO fornece suporte ao paciente até que as condições cardíacas e pulmonares subjacentes sejam tratadas. Durante esse período de “repouso” cardiopulmonar, a exposição a elevados níveis de O2 e barotrauma pulmonar é minimizada enquanto reserva-se tempo para a resolução de patologia pulmonar e cardíaca reversível. Atualmente, ECMO é considerada um tratamento de último recurso para o paciente que morreria com formas menos invasivas de tratamento. ECMO também tem sido referida como suporte à vida extracorpóreo (SVE) ou circulação extracorpórea (CEC). ECMO é o resultado de esforços cumulativos de vários pesquisadores em várias disciplinas, começando com a primeira máquina coração-pulmão (artificial) e a primeira cirurgia cardíaca bem-sucedida (157). O trabalho pioneiro de Dr. Bartlett et al. (158) levou ao primeiro sobrevivente da ECMO, um RN a termo com SAM grave em 1976. A tecnologia ECMO desenvolveu-se como uma terapia padrão para insuficiência respiratória neonatal. ECMO começa com a preparação do circuito de bypass. O circuito é montado e preparado com sangue heparinizado, então ajustado ao hematócrito, pH e concentrações de eletrólitos adequados. Enquanto isso ocorre, o paciente é preparado para a canulação. A canulação extracorpórea geralmente é realizada enquanto o paciente está anestesiado e paralisado. O bypass pode ser alcançado por uma de duas vias, sendo a mais comum a venoarterial (VA) e a outra a venovenosa (VV). Na ECMO VA neonatal, o sangue venoso é drenado de uma cânula próxima ou no átrio direito para a veia jugular interna direita (IJ). O sangue é

oxigenado e devolvido à circulação arterial próximo ao ou no arco aórtico por uma cânula que tipicamente é colocada na artéria carótida comum direita. As cânulas podem ser diretamente inseridas no coração, tipicamente em RNs submetidos à cirurgia para doenças cardíacas congênitas, em vez de insuficiência respiratória neonatal. Antes da inserção da cânula, o RN recebe um bólus de heparina como uma dose de preparação. Após o implante das cânulas, as posições do cateter são confirmadas por radiografia ou ultrassonografia. Depois que as cânulas são conectadas ao circuito de bypass, o sangue venoso é drenado por efeito da gravidade do átrio direito para uma bomba. A bomba impulsiona o sangue sem pulso através de um oxigenador de fibra oca ou membrana e permutador de calor (Figura 28.13).

Figura 28.13 Sistema de ECMO. Imagem reimpressa com permissão de Medscape Reference (http://emedicine.medscape.com/), 2014, disponível em: http://emedicine.medscape.com/article/1818617-overview.

A ECMO VA transpõe o coração e o pulmão, proporcionando assim suporte cardiopulmonar total se necessário para pacientes com instabilidade hemodinâmica. A grande desvantagem do bypass VA é que uma artéria central tem de ser canulada e permanentemente ligada, embora alguns centros reconstruam os vasos após remoção da cânula. Riscos adicionais incluem alteração de fluxo sanguíneo arterial pulsátil e riscos de o ar ou outras partículas entrarem na circulação cerebral ou coronariana. A ECMO VV envolve a retirada de sangue do átrio direito e, em seguida, reintroduz o sangue oxigenado no átrio direito. O sangue reintroduzido mistura-se com o sangue venoso sistêmico devolvido, elevando o teor de O2 e reduzindo o teor de CO2 do sangue conforme entra no ventrículo direito. Cânulas de ECMO VV com lúmen duplo são usadas para RNs. Durante ECMO VV, parte do sangue é “puxado” de volta para o circuito extracorpóreo ou recirculado enquanto o resto passa para o ventrículo direito. ECMO VV é útil em pacientes com função cardíaca adequada, mas que necessitam de suporte pulmonar.

Seleção de pacientes SAM, HDC, hipertensão pulmonar idiopática (HPPRN/CFP), sepse e SAR são as indicações mais comuns de ECMO no RN a termo ou quase a termo com falha de oxigenação. ECMO também tem sido utilizada com algum sucesso em condições mais raras como pneumonia viral e hipoplasia pulmonar/extravasamentos de ar persistentes. De modo geral, a sobrevida de SVE para insuficiência respiratória com ECMO neonatal é 84%. O grupo de pacientes com SAM apresenta a maior sobrevida (94%); a sobrevida em outros diagnósticos de insuficiência respiratória varia de 51 a 84%. Pacientes com HDC apresentam a maior taxa de mortalidade. O número de ECMO neonatais por ano em centros diminuiu no final da década de 1990, possivelmente devido ao uso de NOI. A sobrevida também diminuiu ao longo do tempo provavelmente devido à utilização desse tratamento nos pacientes com doença mais grave (159).

Visto que ECMO é uma terapia invasiva e associada a riscos significativos, tem sido historicamente utilizada quando outras terapias menos invasivas falharam. Inúmeras variáveis clínicas e provas de função pulmonar têm sido utilizadas para definir os pacientes com maior risco de mortalidade, como gradiente de oxigênio alveoloarterial, índice de oxigenação ou alguma duração da hipoxia e/ou acidose. Essas medidas têm sido utilizadas para identificar os pacientes com taxa de mortalidade projetada superior a 80% (160). A identificação dos pacientes com maior risco de morte, ao mesmo tempo que evita a lesão de reperfusão ao começar ECMO muito tardiamente, pode ser desafiador (161). As contraindicações de ECMO mudaram ao longo do tempo. As contraindicações, que antes eram consideradas absolutas, são agora consideradas relativas (Quadro 28.10). Ao considerar a adequação de SVE, os especialistas clínicos apropriados devem ser envolvidos na discussão. QUADRO 28.10 Contraindicações de ECMO. Absolutas

Relativas

Malformações letais/anomalias congênitas

Peso ao nascer < 1,6 kg

Lesão cerebral irreversível grave

Idade gestacional < 34 semanas

Hemorragia intracraniana grau III ou superior

Dano irreversível ao órgão (exceto se considerado transplante de órgão) Estados da doença com alta probabilidade de prognóstico ruim Ventilação com 100% de oxigênio por >14 dias

Equipamento A maioria dos equipamentos atualmente utilizados para terapia ECMO consiste em bypass cardiopulmonar modificado para utilização a curto prazo. As limitações de cada peça do equipamento devem ser compreendidas e consideradas antes de sua utilização para bypass por períodos prolongados. Embora o equipamento específico utilizado para ECMO varie entre os centros, os tipos gerais de equipamentos e aplicações de ECMO são bastante semelhantes. Os componentes básicos do circuito incluem cânulas, tubos, bomba de sangue, dispositivo de troca gasosa e um permutador de calor. Um monitor de retorno venoso fornece servorregulação para controlar o fluxo de drenagem de sangue venoso do paciente conforme é bombeado para o sistema de ECMO, e um sistema de monitoramento de pressão permite a avaliação de pressão excessivamente alta ou baixa. Um dispositivo de anticoagulação também é comumente utilizado à beira do leito. Apenas um oxigenador, utilizando uma membrana laminar de silicone, foi aprovado pela FDA para ECMO prolongada; no entanto, esse oxigenador não está mais disponível e está sendo substituído por membranas de fibra oca (162,163). A bomba de rolete foi utilizada para ECMO neonatal em muitos centros, mas está cada vez mais sendo substituída por bombas de sangue centrífugas. Os designs anteriores da bomba centrífuga foram associados a geração de calor e estresse de cisalhamento, resultando em hemólise, mas designs mais eficientes estão permitindo uma utilização mais generalizada desses dispositivos (164–168).

Manejo de pacientes Uma abordagem em equipe para manejo do paciente sob ECMO é crítica. Médicos, enfermeiros, fisioterapeutas respiratórios, perfusionistas e muitos outros colaboram para otimizar a assistência e os desfechos dos pacientes recebendo suporte de ECMO. Visto que os pulmões naturais não são necessários para troca gasosa durante ECMO, o desmame do respirador para os “parâmetros de repouso” permite recuperação pulmonar. Os parâmetros de repouso variam entre os centros, mas tipicamente são utilizadas frequências do respirador inferiores e estratégias que minimizam as PIOs. Tipicamente, os pulmões parecem opacos nas radiografias de tórax durante os primeiros 1 a 3 dias de ECMO (169-171). Isso provavelmente é causado pela redução aguda dos parâmetros do respirador, extravasamento capilar e ativação de complemento como resultado da interação dos hemoderivados com as superfícies artificiais no circuito e deficiência de surfactante secundária à lesão pulmonar (172,173). O aporte sistêmico de oxigênio (DO2) está relacionado ao fluxo de sangue e ao teor de oxigênio arterial (CaO2). CaO2 = (1,34 × Hgb × % saturações) + (0,0031 × PaO2) A partir da equação acima, é evidente que a PaO2 do circuito de ECMO tem apenas impacto mínimo no teor de oxigênio. Alterações na Hb têm um impacto muito maior. O aumento da Hb e do fluxo ECMO maximiza o aporte de oxigênio. Não existe forma prática de medir o aporte total de O2. Saturação venosa, lactato elevado, acidose metabólica e débito urinário podem ser utilizados como equivalentes do aporte de oxigênio adequado. Em alguns casos, agentes inotrópicos podem ter um efeito benéfico especialmente durante ECMO VV, em que a função cardíaca intrínseca do paciente ainda é importante (160). O manejo da anticoagulação é um elemento essencial do controle diário da ECMO. A heparina não fracionada, administrada continuamente no circuito de ECMO, ainda é o tratamento padrão para impedir a coagulação no sistema (174). O objetivo do

manejo de heparina é reduzir o risco de formação de coágulos e fibrina ao mesmo tempo que minimiza o risco de complicações hemorrágicas no paciente. Como a heparinização tem de ser avaliada rapidamente e à beira do leito, a maioria dos centros usa o tempo de coagulação ativado (TCA) (175). O TCA pode ser utilizado em conjunto com os valores laboratoriais adicionais, incluindo tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial, fibrinogênio, níveis de heparina, antitrombina em três níveis e tromboelastografia (TEG) para avaliar de forma ótima os riscos de sangramento e trombose enquanto estratégias de manejo adequadas são conduzidas. Os níveis de hemoglobina livre no plasma (HLp) são utilizados como indicador de hemólise em excesso. Níveis crescentes de HLp são um sinal de aumento de coágulos no circuito de ECMO ou oxigenador e necessidade potencial de alteração de um circuito ou oxigenador. A HLp também pode ser elevada devido à hemólise relacionada ao paciente. As demandas de líquido durante ECMO podem ser muito variáveis, dependendo da hidratação pré-ECMO e do risco de lesão renal aguda nesses pacientes em estado crítico. Perdas adicionais de líquido por evaporação, relacionadas ao fluxo de gás de varredura, através do oxigenador podem ser bastante altas nos pacientes menores (176). As necessidades de eletrólitos também podem ser significativamente diferentes daquelas antes de ECMO. A maioria dos RNs requer pouco sódio e uma quantidade maior de potássio. A sobrecarga de volume pode ser resolvida por terapia com diuréticos e/ou ultrafiltração contínua lenta. Vários estudos prospectivos que observam a função renal a longo prazo em pacientes que estavam em ECMO e terapia de reposição renal contínua (TRRC) sugerem que o uso de TRRC pode aumentar a sobrevida. Pacientes que necessitaram de TRRC durante ECMO apresentam uma alta probabilidade de recuperação plena da função renal (177). O suporte nutricional é realizado basicamente por nutrição parenteral total (NPT), embora nutrição enteral tenha sido utilizada com segurança em alguns relatos de casos (178). Como pode ocorrer queda da perfusão intestinal no suporte com ECMO, monitoramento cuidadoso da intolerância alimentar é importante para identificar sinais precoces de enterocolite necrosante (179). “Atordoamento cardíaco” é uma síndrome de redução do desempenho cardíaco que foi relatada em cerca de 5% dos pacientes recebendo ECMO respiratória (180). No entanto, redução do desempenho cardíaco geralmente ocorre precipitadamente no 1o dia de ECMO respiratória e cardíaca e não é considerada atordoamento cardíaco. A síndrome de atordoamento cardíaco não é bem definida, mas consiste em baixo débito cardíaco, pressão diferencial baixa (inferior a 10 mmHg) e PO2 aórtica aproximando-se da PO2 arterial da bomba. Essa PO2 arterial alta pode ocorrer somente durante ECMO VA. Pacientes respiratórios em ECMO VV apresentam normalmente PO2 arterial relativamente baixa, e as manifestações de atordoamento clínico são mais de natureza clínica. Esse efeito de atordoamento parece ocorrer com mais frequência em RNs que apresentaram hipoxia durante um longo período de tempo antes de ECMO (181). Com ECMO VV, a insuficiência cardíaca pode exigir intervenção urgente com conversão para ECMO VA. Tamponamento cardíaco é a compressão do coração devido ao acúmulo pericárdico de líquido, pus, sangue, coágulos ou o gás, que é considerado potencialmente fatal. A possibilidade de tamponamento cardíaco sempre deve ser aventada se um RN em ECMO começa a piorar. Bradicardia, arritmias e elevação da PO2 arterial durante ECMO VA sugerem baixo débito cardíaco e, talvez, tamponamento cardíaco. Uma US de emergência é necessária para confirmar o diagnóstico. Depois de confirmada, a drenagem cirúrgica do líquido é a terapia. A hipertensão sistêmica é uma complicação clínica comum da ECMO (182,183). A hipertensão arterial geralmente se desenvolve logo após a canulação e pode aumentar o risco de hemorragia intracraniana (182). O desmame da ECMO VA ocorre lentamente enquanto as saturações venosas e as gasometrias arteriais aumentam. Melhorar a complacência pulmonar e normalizar os gases sanguíneos, enquanto em fluxos de ECMO inativos e lentos, sugerem que o paciente pode sair com êxito da ECMO. Para os pacientes em ECMO VV, os fluxos podem ser mantidos altos, e o pulmão pode ter a membrana removida, de maneira que não ocorra o fluxo de gás. Gasometria, perfusão, espectrofotometria (de reflectância) no infravermelho proximal e função do órgão-alvo devem ser avaliados durante o processo de desmame para determinar se o paciente está pronto para sair da ECMO.

Assistência ao paciente após a oxigenação por membrana extracorpórea Até o final da execução de ECMO, é comum para o paciente em ECMO necessitar de níveis elevados de PaCO2 (ou seja, 45 a 55 mmHg) para estimular o impulso respiratório. Ainda assim, muitos podem ser extubados em alguns dias ou menos devido à recuperação pulmonar durante suporte com ECMO. Muitos desses RNs têm recebido tratamento para dor e sedação, como narcóticos e/ou benzodiazepínicos e podem precisar ser desmamados lentamente desses fármacos para evitar os sintomas de abstinência. O equilíbrio hidreletrolítico tem de ser reavaliado após remoção da cânula. A maioria dos lactentes em ECMO alimenta-se mal e pode necessitar de alimentação enteral. A causa desse problema é incerta, mas geralmente é transitória e não indica problemas de desenvolvimento a longo prazo. Como nem todas as anormalidades intracranianas são detectadas pela ultrassonografia, a TC ou a ressonância magnética são recomendadas antes da alta (184). Todas as crianças devem ser acompanhadas em um programa de acompanhamento de alto risco neonatal.

Dados do desfecho O desfecho desenvolvimental é promissor, com a maioria dos centros relatando que 60 a 70% dos sobreviventes de ECMO são normais com 1 a 2 anos de idade (185-187). Os fatores de risco associados a desfechos ruins incluem achado de uma anormalidade grave na neuroimagem, DPC, prematuridade e sepse por estreptococos do grupo B (185,188–190,192–194).

Quando os sobreviventes de ECMO foram avaliados aos 5 anos de idade; embora Glass et al. (185) tenham constatado que 37% corriam risco de fracasso escolar, Rais-Bahrami et al. (189) encontraram um risco semelhante na população de pacientes em ECMO “quase perdidos”, definidos como aqueles encaminhados para ECMO, mas que melhoraram sem ECMO. Wagner et al. (190) acompanharam a população recebendo ECMO analisada no estudo de Glass na escola e verificaram que, de fato, uma elevada porcentagem apresentava problemas acadêmicos (37%). Portanto, embora a grande maioria dos pacientes pós-ECMO esteja bem, uma avaliação neuropsicológica completa deve ser considerada antes de iniciar a escola para identificar as crianças que podem se beneficiar de programas de educação especial. A compreensão do funcionamento na vida adulta do RN tratado com ECMO ainda é uma área de interesse para investigação ativa.

MANEJO NA UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA O manejo de condições respiratórias requer profissionais especializados que atuem efetivamente como equipe e equipamento especializado. Um médico treinado nas técnicas de terapia intensiva neonatal deve estar disponível na unidade em todos os momentos, e outros especialistas devem estar imediatamente acessíveis para consulta. Os enfermeiros têm de ser treinados cuidadosamente nas técnicas de assistência intensiva de RNs. As habilidades essenciais incluem a instalação do equipamento de suporte ventilatório, reconhecimento de mau funcionamento do equipamento, manejo das vias respiratórias, avaliação da ventilação e uso do equipamento de monitoramento. Os terapeutas respiratórios são cruciais ao uso efetivo do equipamento respiratório. A manutenção e a calibração da administração de oxigênio e dos dispositivos medidores do oxigênio exigem a presença contínua de um terapeuta respiratório no hospital. As necessidades de equipamento na UTI neonatal incluem fontes de ar comprimido e oxigênio nas paredes, diluidores de oxigênio, dispositivos de aquecimento e umidificação e sistemas de monitoramento do oxigênio com alarmes. Os RNs em estado crítico precisam de monitoramento contínuo da temperatura, da frequência respiratória e da frequência cardíaca por dispositivos elétricos com sistemas de alarme. Na fase aguda da doença, ou se um cateter arterial umbilical ou periférico estiver instalado, o monitoramento da pressão arterial e a exposição do traçado eletrocardiográfico pecisam estar disponíveis. Os pais de RNs em estado grave precisam de compreensão e apoio. Eles sentem ansiedade, medo, culpa e hostilidade. A maioria das famílias não está preparada para o ônus emocional e financeiro inesperado imposto pela hospitalização da criança. Um assistente social deve estar disponível exclusivamente na UTI neonatal para oferecer auxílio aos pais delineando suas preocupações e ajudando a coordenar a comunicação com a equipe médica e de enfermagem e outros funcionários do hospital. É crucial que a planta física da UTI viabilize o manejo das condições respiratórias aguda. O setor de pacientes deve ser amplo o suficiente para acomodar os profissionais necessários e a enorme quantidade de equipamento, sem gerar aglomeração intolerável. A planta física das UTIs está se adaptando a essa nova realidade. A atenção adequada a essas características adicionais da terapia intensiva respiratória do RN garante o desfecho ideal esperado para os RNs em estado crítico. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO Os cuidados do recém-nascido (RN) prematuro melhoraram dramaticamente ao longo dos últimos 100 anos, período durante o qual a taxa de mortalidade neonatal diminuiu de 40 mortes por 1.000 nascimentos vivos na virada sdo século 20 para as atuais taxas de 4 mortes por 1.000 nascimentos vivos no mundo desenvolvido. Esses avanços são um efeito direto da melhora da saúde materna e do maior acesso aos cuidados obstétricos e intensivos neonatais de qualidade. Embora a sobrevida global dos RNs prematuros em geral tenha melhorado, a taxa de mortalidade ainda é alta, particularmente nos limites da viabilidade. A contribuição do comprometimento do desempenho cardiovascular e/ou da hemodinâmica sistêmica para a persistente morbidade neonatal é mal compreendida. A abordagem para o monitoramento hemodinâmico e a tomada de decisões cardiovasculares em RNs prematuros e a termo em estado crítico tradicionalmente tem sido baseada em informações limitadas e ainda é um aspecto mal compreendido dos cuidados intensivos neonatais. Os desafios têm origem na ausência de informações prontamente disponíveis, que forneçam percepções a respeito da saúde cardiovascular, da sua influência sobre o desempenho do órgão-alvo e dos processos fisiológicos de base. A natureza dinâmica da fisiologia cardiovascular e o seu impacto sobre os mecanismos celulares e metabólicos complicam ainda mais o problema. É possível que a intensificação do monitoramento cardiovascular e a intervenção terapêutica mais precoce sejam uma etapa necessária para a melhora adicional da sobrevida e para a minimização das sequelas adversas para o neurodesenvolvimento.

FISIOLOGIA DA TRANSIÇÃO PÓS-NATAL A condição do RN após o parto depende do bem-estar e do crescimento intrauterinos, além das complicações associadas ao parto ou ao trabalho de parto. Tanto os RNs a termo quanto pré-termo apresentam alterações cardiorrespiratórias dramáticas ao nascimento, que coincidem com a melhora da complacência pulmonar e o término da circulação placentária. Estas alterações adaptativas críticas incluem as seguintes: •

Aumento do fluxo sanguíneo pulmonar para aproximadamente 10 vezes os níveis fetais. O fluxo sanguíneo pulmonar in utero é baixo por causa da constrição dos vasos sanguíneos pulmonares. Isto ocorre em parte em virtude da exposição do leito vascular pulmonar às concentrações de oxigênio alveolar mais altas, em comparação ao ambiente intrauterino relativamente hipóxico. Outras substâncias metabolicamente ativas, tais como metabólitos de prostaglandinas, bradicininas ou histamina, podem desempenhar alguma função por meio da indução da vasodilatação pulmonar

•

A alteração no fluxo pelos canais fetais, tais como o canal arterial e o forame oval, que pode durar por muitos dias. A principal alteração no fluxo pelos canais fetais é um resultado direto do aumento do fluxo para os pulmões, ou da tensão de oxigênio arterial mais alta. O aumento do retorno venoso pulmonar provoca elevação da pressão atrial esquerda, que causa o deslocamento do retalho do forame oval sobre as bordas da fossa, abolindo, assim, qualquer fluxo atrial direita-esquerda. Muitas vezes há fluxo transatrial esquerda-direita residual por um período de tempo, enquanto a circulação é reajustada. O padrão de fluxo pelo canal arterial é influenciado tanto pela resistência vascular sistêmica (RVS) quanto pela resistência vascular pulmonar (RVP). Na medida em que a complacência pulmonar melhora, a RVP diminui, promovendo reversão do sentido do shunt direita-esquerda (torna-se bidirecional) e, por fim, esquerda-direita. O aumento da resistência vascular sistêmica (RVS) após a remoção da placenta complacente do circuito sistêmico e como resultado do aumento da tensão de oxigênio arterial sistêmica, exacerba ainda mais esta alteração. Dados normativos recentes de coortes humanas a termo sugerem que o shunt transcanal arterial é esquerda-direita em 24 horas, após o que um shunt direita-esquerda persistente deve ser considerado patológico (1). Em RNs prematuros, a administração de surfactante pode alterar significativamente o fluxo transcanal arterial por meio da redução da RVP. Finalmente, os processos que levam ao fechamento do canal arterial diferem entre os RNs a termo e os prematuros. A arquitetura do canal arterial imaturo difere de tal modo que o tônus do canal arterial é menos responsivo ao oxigênio, adiando, assim, o fechamento e possivelmente contribuindo para o fluxo excessivo para os pulmões e o comprometimento do fluxo sistêmico. Existem evidências de fechamento funcional em até 6 horas em alguns pacientes imaturos, embora isto seja raro (2) O aumento do débito ventricular esquerdo (DVE) e do débito ventricular direito (DVD) é necessário para atender as necessidades metabólicas do RN imaturo com mecanismos termorreguladores insuficientes e aumento do esforço da respiração. O aumento do DVD está relacionado à melhora do fluxo sanguíneo sistêmico e à pós-carga ventricular direita (VD) inferior secundária à vasodilatação pulmonar. A transição da dominância ventricular direita-esquerda ocorre ao longo de horas e é secundária ao aumento da pré-carga atrial esquerda e da pós-carga ventricular esquerda (VE). No total, existe um

•

aumento de três vezes no DVE, que é necessário para atender o aumento das demandas do corpo. A intensificação da capacidade do ventrículo esquerdo de aumentar o seu débito está relacionada, em parte, à eliminação da restrição por parte do ventrículo direito carregado com pressão. Considerações especiais O processo adaptativo em relação à circulação pré-termo, sobretudo naqueles com menos de 30 semanas de gestação, pode ser complexo e, se anormal, pode resultar no comprometimento de órgãos vulneráveis, tais como cérebro, intestino e rins. A persistência do canal arterial (PCA), o atraso na diminuição pós-natal normal na RVP e a incapacidade de aumentar o débito cardíaco (DC) contribuem, todos, para o adiamento na transição pós-natal normal. Os motivos para esta má adaptação são incertos. Os determinantes potenciais do comprometimento cardiovascular (CV) incluem a imaturidade do miocárdio e dos vasos sanguíneos, a tolerância inadequada da pós-carga, hipovolemia, shunts de alto volume pelo canal arterial ou forame oval, consequência adversa da ventilação com pressão positiva, ou outros tratamentos com consequências cardiovasculares. Todos estes fatores participam da redução do fluxo sanguíneo sistêmico e no fornecimento de oxigênio para os órgãos vitais, possivelmente levando a um dano irreversível. A restrição do crescimento intrauterino (RCIU) é a incapacidade do feto de alcançar o seu potencial genético predeterminado. Tipicamente, o RN com RCIU está abaixo do 3o percentil em relação ao peso, ao comprimento e à circunferência da cabeça. As consequências para o coração em desenvolvimento incluem hipertrofia cardíaca, desempenho diastólico anormal e comprometimento do relaxamento vascular (3). A determinação por Doppler das velocidades transmitrais fetal e neonatal revelaram amplitude da onda E menor, em comparação aos picos E maduros normais da valva mitral (4). O comprometimento do enchimento precoce do VE pode estar relacionado à diminuição da capacidade de relaxamento e à maior rigidez muscular. As implicações incluem comprometimento do desempenho miocárdico, hipertensão arterial e hipotensão. Estes aspectos fisiológicos únicos do estado cardiovascular dos RNs com RCIU devem ocasionar o aumento da vigilância cardiovascular e são considerações importantes para as escolhas do tratamento no RN doente.

Regulação do desempenho miocárdico Arquitetura do miócito O tecido miocárdico fetal difere em muitos aspectos do seu correspondente adulto maduro, o que pode explicar, ao menos em parte, a responsividade diferencial do miocárdio imaturo aos estressores. Primeiro, apenas 30% do miocárdio imaturo são de tecido contrátil, em comparação a 60% no coração adulto maduro, o que o torna menos complacente. Estudos histológicos demonstraram que os miócitos do VE estão dispostos de modo circunferencial na parte intermediária da parede e longitudinalmente nas camadas subepicárdica e subendocárdica das paredes (5). O sarcômero e o aparato contrátil imaturos são relativamente desorganizados. O crescimento cardíaco intrauterino e pós-natal precoce é uma combinação de hiperplasia e hipertrofia. A exposição do coração do roedor em desenvolvimento à dexametasona levou à hipertrofia cardíaca, caracterizada por miócitos que eram mais longos e mais largos, com aumento do volume (6). Em seres humanos, os RNs cujas mães receberam um único ciclo pré-natal de esteroides apresentaram pressões arteriais sistólicas (PAS) mais altas e aumento da espessura miocárdica (7). Controle da ativação dos miócitos Os mecanismos de controle que regulam a contração e o relaxamento do coração imaturo são mal compreendidos, mas acreditase que sejam substancialmente diferentes do coração totalmente maduro. No coração maduro, a graduação do controle da liberação de cálcio está relacionada à assim denominada atividade do tipo L, que aciona a liberação pelo retículo sarcoplasmático. Acredita-se que a graduação do controle da liberação nos miócitos imaturos esteja relacionada a fatores que influenciam a atividade dos canais de sódio e cálcio. Recentemente, a estimulação beta-adrenérgica induzida por isoproterenol do permutador de sódio e cálcio foi identificada em miócitos ventriculares de cobaias. A melhora da compreensão dos fatores que regulam a contratilidade e o relaxamento miocárdico viabilizará a escolha fisiologicamente mais apropriada das intervenções terapêuticas em RNs prematuros. Desempenho e siologia do miocárdio imaturo Nas frequências cardíacas fisiológicas, o miocárdio imaturo demonstra uma relação positiva; a contratilidade diminui com a taquicardia extrema ou prolongada. A função cardíaca depende dos seguintes fatores: pré-carga (sangue residual presente no ventrículo ao final da diástole), que depende do volume intravascular do RN e da complacência diastólica do ventrículo; pós-carga (resistência contra a qual o miocárdio deve contrair), que depende da resistência vascular e da viscosidade sanguínea; desempenho miocárdico (a capacidade intrínseca do miocárdio de contrair) e frequência cardíaca. A força e a velocidade da trajetória e a frequência cardíaca “ótima” refletem a função miocítica e o comportamento contrátil miocárdico global. Em termos de desenvolvimento, já foi demonstrado que o miocárdio imaturo exibe estado contrátil basal superior e maior sensibilidade às alterações da pós-carga (8). A intolerância do miocárdio imaturo ao aumento da pós-carga pode ser atribuível às diferenças na arquitetura miofibrilar, ou à imaturidade do desenvolvimento ou da regulação dos receptores (9). A lei de Frank-Starling aparenta ser menos aplicável ao miocárdio imaturo. Operíodo pós-natal imediato que segue a perda do sistema de baixa pressão da placenta e o período após a ligadura da

persistência do canal arterial (PCA) representam duas situações clínicas nas quais o miocárdio neonatal é submetido a estresse da pós-carga. O efeito final é o comprometimento do desempenho sistólico miocárdico e o consequente fluxo sanguíneo sistêmico inadequado em virtude do DC baixo, com frequência apesar de pressão arterial sistêmica normal. Este problema é complicado, adicionalmente, por quaisquer potenciais estressores, tais como hipoxia, anemia e ventilação mecânica, que reduzem o retorno venoso e causam pressão sobre o miocárdio, evitando a contração efetiva.

Controle do tônus vascular Após o período de transição, o tônus vascular é modulado por um equilíbrio entre vasoconstritores, por exemplo, tromboxano, vasopressina, e vasodilatadores, por exemplo, óxido nítrico (NO), e prostaglandinas. A imaturidade do sistema nervoso central (SNC) também pode impactar as alterações vasculares da transição. O NO é produzido por ações da enzima óxido nítrico sintase (NOS), abundante no tecido muscular liso; atua por meio do monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) nos canais de potássio sensíveis ao cálcio e nas fosfatases de cadeia leve de miosina para causar relaxamento do músculo liso. Endotoxinas e citocinas, tais como o fator alfa de necrose tumoral (TNF-α) e várias interleucinas conseguem induzir a NOS e a síntese de NO, resultando em dilatação profunda e redução do fluxo sanguíneo sistêmico na sepse. Além disso, o excesso de NO leva à formação de radicais livres de oxigênio, causando à lesão da parede vascular. A vasopressina também é importante na regulação pós-natal do tônus vascular; seus efeitos vasoconstritores são modulados por meio de receptores V1 em muitos órgãos (com exclusão do pulmão, cérebro e coração), os quais, por sua vez, aumentam a liberação de cálcio a partir do retículo sarcoplasmático, realizam a suprarregulação dos receptores de epinefrina nas paredes do músculo liso e reduzem a síntese de NO. A sua implicação no choque foi estudada em adultos. Inicialmente, os níveis de vasopressina aumentam em resposta ao choque para manter o tônus vascular; entretanto, na medida em que o choque progride, ocorre a depleção dos depósitos de vasopressina e, portanto, o tônus vascular fica comprometido. As prostaglandinas são eicosanoides derivados do ácido araquidônico da membrana celular por meio das ações das enzimas ciclo-oxigenases (COX) e são importantes na regulação do tônus vascular. A prostaglandina E2 (PGE2), um vasodilatador, e o tromboxano A2, um vasoconstritor, estão ambos implicados na regulação inicial do tônus vascular e podem desempenhar uma função na patogênese da hipovolemia associada ao choque.

AVALIAÇÃO DO SISTEMA CARDIOVASCULAR Avaliação clínica do sistema cardiovascular Um sistema cardiovascular saudável é definido como aquele que assegure o fornecimento de oxigênio suficiente para os tecidos para atender as necessidades metabólicas das células. A avaliação do sistema cardiovascular tem início com um histórico clínico abrangente, para identificar fatores maternos, relacionados ao parto, ou pós-natais relevantes, que aumentam o risco de um adoecimento da saúde cardiovascular. O monitoramento contínuo da frequência cardíaca e da pressão arterial, que são comumente utilizados como marcadores substitutos do DC, proporciona uma avaliação objetiva e longitudinal do bem-estar cardiovascular. O exame físico e as investigações devem ter por alvo a avaliação da saúde e da função do órgão-alvo, bem como marcadores substitutos da adequação do fornecimento de oxigênio. Por exemplo, na ausência de uma patologia primária do sistema nervoso central, a observação geral do nível de consciência e do tônus pode atuar como marcador substituto da perfusão cerebral. Entretanto, existe uma variabilidade considerável na faixa normal em relação a muitas das medidas hemodinâmicas anteriormente mencionadas. Além disso, muitas das ferramentas de medição estão sujeitas à variabilidade dependente do operador e de múltiplos fatores de confusão, o que torna as medidas não confiáveis (Quadro 29.1). A abordagem recomendada é realizar uma análise abrangente do sistema cardiovascular, que facilita percepções mais holísticas sobre a gravidade da doença e a natureza fisiopatológica da doença, que possibilitam uma abordagem mais direcionada para a intervenção terapêutica. Frequência cardíaca Com frequência a taquicardia é citada como um marcador sensível do DC baixo, com base no conceito de que o volume sistólico é relativamente fixo em virtude de limitações na reserva miocárdica. Embora existam algumas evidências fracas de uma correlação direta, muitos estudos neonatais e em animais concluíram que a frequência cardíaca não é um determinante importante do DC em RNs. Em um paradigma experimental em ovinos fetais, o DVE permaneceu estável, apesar de amplas variações na frequência cardíaca, sugerindo que o volume sistólico pode variar significativamente para manter um DC adequado (10). Em RNs humanos pré-termo, o volume sistólico também varia com a alteração da frequência cardíaca. As avaliações do DC com base em ecocardiograma reafirmam esta relação; especificamente, não existe diferença na frequência cardíaca entre os pacientes com fluxo sanguíneo sistêmico baixo e aqueles nos quais o fluxo sanguíneo sistêmico é normal. A elevação na frequência cardíaca além de 160 bpm, ou uma elevação prolongada a partir do valor basal, pode indicar hipervolemia. Entretanto, muitos fatores não cardiovasculares também podem influenciar a frequência cardíaca. E elevação da frequência cardíaca pode ser causada por dor, hipertermia, e medicamentos comumente utilizados, tais como cafeína e atropina. A bradicardia sinusal ocorre comumente no sono, e o RN deve responder com o aumento da frequência cardíaca quando acordado. Outros fatores que devem ser considerados se a frequência cardíaca permanecer baixa incluem hipotermia, hipotireoidismo, desequilíbrio eletrolítico e alguns medicamentos, tais como antagonistas β (p.ex., propranolol).

Pressão arterial A pressão arterial é utilizada como um marcador substituto em relação ao fluxo sanguíneo, tendo em vista que ela é não invasiva e é reproduzível. Na ausência de shunt esquerda-direita, fora do período de transição, a pressão arterial baixa representa um DC baixo ou uma RVS baixa. Ambas estas condições podem levar à perfusão inadequada dos órgãos. Tipicamente, é utilizado um corte da pressão arterial média (PAM) inferior à idade gestacional (IG) em semanas completas; entretanto, a maior parte dos RNs após as primeiras 72 horas de vida manterá a sua PAM superior a 30 mmHg na ausência de uma PCA hemodinamicamente significativa. No período de transição, a pressão arterial e o fluxo sanguíneo sistêmico são pouco correlacionados. Nesta ocasião, a utilização de uma PAM inferior à IG em semanas concluídas demonstrou detectar corretamente apenas 71% dos RNs com fluxo sanguíneo sistêmico baixo e identificou falsamente 12% dos RNs como hipotensos (ver a seção “Hipotensão” para mais detalhes). Tempo de enchimento capilar Estudos sugerem que o tempo de enchimento capilar (TEC) em RNs saudáveis varia consideravelmente. O TEC central inferior a 4 segundos e o TEC periférico inferior a 10 segundos foram documentados em RNs normais. As avaliações comparativas com a utilização de ecocardiograma Doppler são inconsistentes e demonstraram uma correlação variável entre os marcadores do fluxo sanguíneo sistêmico e o TEC central (11). Entretanto, a combinação do TEC central superior a 4 segundos e do lactato arterial superior a 4 demonstrou estar correlacionada com o DC baixo. Cor da pele A cor da pele é modificada por muitos fatores, incluindo temperatura, hemoglobina, transluscência da pele, oxigenação, icterícia, pigmentação de base e fatores ambientais, tais como a luz ambiente. A variabilidade interobservadores da avaliação da cor é alta (12). Quando combinada com outros marcadores do DC baixo, a palidez e/ou a acrocianose podem sugerir vasoconstrição periférica nos vasos da pele. Débito urinário Na ausência de doença parenquimatosa renal e retenção urinária, o débito urinário baixo pode ser um marcador de comprometimento cardiovascular. A filtração glomerular é direcionada pelo gradiente de pressão pela parede do capilar glomerular. A pressão de perfusão renal é gerada pelo fluxo sanguíneo renal, que depende do DC, de shunts sistêmicopulmonares e da RVS. Assim como o rim adulto, o rim pré-termo apresenta a capacidade de autorregular o fluxo sanguíneo acima de um limiar desconhecido da pressão de perfusão renal. Abaixo daquele limiar crítico, a filtração glomerular (e, portanto, o débito urinário) diminui proporcionalmente ao fluxo sanguíneo pré-renal. QUADRO 29.1 Indicadores clínicos da saúde cardiovascular. Indicador clínico

Fisiopatologia

Fatores de confusão

Taquicardia

A aceleração da FC aumenta o DC se o volume sistólico Medicamentos, dor, temperatura, agitação não for alterado

Hipotensão sistólica

Marcador da diminuição do DC

Circulação de transição, shunts esquerda-direita

Hipotensão diastólica

Marcador da RVS e pré-carga

Circulação de transição, shunts esquerda-direita

Aumento do TEC

Vasoconstrição da pele

Variação ampla do normal

Palidez/acrocianose

Vasoconstrição da pele

Iluminação, temperatura, turgor da pele, anemia

Diminuição do nível de consciência

Diminuição da pressão de perfusão cerebral

Medicamentos sedativos, meningite, convulsões

Diminuição do débito urinário

Diminuição da pressão de perfusão renal

Patologia renal, alterações da transição

Elevação de lactato

Metabolismo anaeróbico

Alguns EIM, amostras hemolisadas, neoglicogênese

Acidose metabólica

Metabolismo anaeróbico

Perda de bicarbonato

Saturação venosa central baixa

Aumento do consumo de oxigênio

Inserção de cateter, shunts periféricos, tecido necrótico

FC, frequência cardíaca; DC, débito cardíaco; EIM, erros inatos do metabolismo; TEC, tempo de enchimento capilar. No RN pré-termo, esta relação é obscurecida na primeira semana de vida, e é necessário cautela ao confiar no débito urinário como um marcador da perfusão renal. O débito urinário em RNs pré-termo segue um padrão previsível. Existe um débito urinário mínimo na fase pré-diurética (do nascimento ao 2o dia), seguido por um aumento abrupto durante a fase diurética (dias 1 a 5) e

um nivelamento gradual durante a fase homeostática. Durante este período, o débito urinário alto não é um marcador confiável da perfusão renal adequada, embora uma diminuição significativa além do valor do basal possa ser preocupante (13). Marcadores laboratoriais Pode ocorrer um aumento no lactato sérico em situações clínicas nas quais o metabolismo anaeróbico ocorre quando o fornecimento de oxigênio celular está comprometido. Isto pode ocorrer em virtude do conteúdo inadequado de oxigênio no sangue, como acontece na anemia significativa ou na hipoxemia, do fluxo sanguíneo tecidual inadequado, ou de uma combinação de ambos. Portanto, a elevação do lactato arterial pode ser um marcador do DC baixo, particularmente quando utilizado em combinação com outros marcadores clínicos ou ecocardiográficos do fluxo sanguíneo sistêmico baixo. Também ocorrerá acidose metabólica nas condições que levam à hipoxia tecidual e ao metabolismo anaeróbico; entretanto, o excesso de bases é afetado significativamente pela perda de bicarbonato e foi demonstrado que está inadequadamente correlacionado com a perfusão tecidual. Isoladamente a outros índices clínicos da saúde cardiovascular ou do DC, a elevação do lactato apresenta uma especificidade inadequada (12). O lactato é produzido como um resultado do aumento da gliconeogênese e em alguns erros inatos do metabolismo. Ele está falsamente aumentado com a hemólise da amostra, e é necessário cautela na interpretação quando catecolaminas estão sendo administradas, tendo em vista que medicamentos simpatomiméticos aumentam o lactato por meio de mecanismos independentes da perfusão. Finalmente, o lactato pode ser sequestrado no tecido lesionado, e apenas quando houver a melhora da perfusão os níveis séricos aumentarão. A saturação venosa de oxigênio (svO2) mista é amplamente utilizada nos cuidados intensivos de adultos para medir a extração de oxigênio tecidual. A svO2 baixa (< 70%) está associada a desfechos negativos em crianças, mas faltam estudos no período neonatal (12). Os órgãos inadequadamente perfundidos em situações de fluxo sanguíneo sistêmico baixo extraem tanto oxigênio quando possível para otimizar o metabolismo aeróbico; portanto, a svO2 será baixa. É necessário cautela na interpretação da svO2 em distúrbios tais como a enterocolite necrosante (ECN), tendo em vista que o tecido isquêmico não extrai oxigênio e, portanto, a svO2 alta pode ser enganosa. Em RNs, o posicionamento do cateter é difícil e a aquisição de uma svO2 mista, em relação à qual a posição ideal do cateter é na artéria pulmonar principal, não é tipicamente possível. A saturação venosa central, que é idealmente adquirida a partir do átrio direito, na junção da veia cava superior (VCS) ou da veia cava inferior (VCI), pode ser medida e sofre alteração paralelamente à svO2 mista. Os valores absolutos da svO2 mista e central não são intercambiáveis, e a svO2 central é afetada pela posição do cateter. Em virtude do fluxo sanguíneo diferencial para os órgãos vitais em condições de choque, um cateter inserido na VCS superestimará a svO2 mista, enquanto um cateter inserido na VCI irá subestimá-la. A presença de um shunt periférico de volume alto diminui a perfusão sistêmica dos órgãos e aumenta o fluxo sanguíneo pulmonar e, portanto, leva à superestimativa da svO2. Se a posição do cateter for apropriada, as alterações na svO2 central ao longo do tempo podem ser úteis na avaliação de RNs com DC baixo. Em geral, nenhum marcador individual deve ser utilizado isoladamente. O monitoramento longitudinal da pressão arterial proporciona um substituto objetivo e confiável do bem-estar cardiovascular; entretanto, ele não deve ser utilizado como o único fundamento para informar uma tomada de decisões independente de outros marcadores. Os componentes da pressão arterial, os limiares sistólico e diastólico, podem proporcionar percepções a respeito do processo fisiopatológico específico que podem ser úteis na orientação das opções de tratamento. A avaliação clínica e laboratorial deve ser combinada com um histórico compatível antes que sejam tomadas decisões sobre o tratamento. O ecocardiograma ou outras medidas do fluxo sanguíneo dos órgãos devem ser considerados sempre que possível.

Função do ecocardiograma neonatal direcionado A abordagem para o cuidado cardiovascular em RNs era limitada anteriormente pela ausência de ferramentas clínicas confiáveis que proporcionassem informações longitudinais a respeito do bem-estar cardiovascular. As consequências incluem presunções diagnósticas, opções de tratamento incorretas e capacidade limitada para a avaliação longitudinal. O ecocardiograma neonatal direcionado (END) consiste na utilização do ultrassom por neonatologistas treinados para avaliar a saúde cardiovascular, obter informações fisiológicas relevantes para a situação clínica, formular uma impressão diagnóstica, realizar uma recomendação terapêutica e avaliar a resposta ao tratamento. Ele atualmente se tornou o padrão de cuidado em muitas UTIs neonatais em todo o mundo, e existem cada vez mais evidências sobre o seu benefício para os RNs. No período pós-natal imediato, é difícil determinar se a instabilidade hemodinâmica resulta de shunts intracardíaco e extracardíaco, das alterações da RVS e da RVP, ou de um miocárdio imaturo em termos de desenvolvimento. Os objetivos do END incluem a avaliação longitudinal da função miocárdica, do fluxo sanguíneo sistêmico e do fluxo sanguíneo pulmonar, de shunts, do fluxo sanguíneo dos órgãos e dos tecidos. O END geralmente é realizado por um neonatologista, é direcionado por uma questão clínica específica, e pode fornecer informações hemodinâmicas que complementem os achados clínicos ou que proporcionem novas percepções fisiológicas. Acredita-se que a disponibilidade dos dados fisiológicos em tempo real ajude o médico do atendimento a proporcionar um cuidado cardiovascular mais focado e direcionado. A combinação do exame clínico e do ecocardiograma à beira do leito comprovadamente melhora o diagnóstico clínico e o manejo do paciente na população adulta. Existem algumas evidências de que o uso rotineiro do END na unidade neonatal possa levar à identificação do comprometimento cardiovascular e a alterações no manejo e, possivelmente, melhorar os desfechos a curto prazo. O END possibilitou um manejo cardiovascular mais direcionado,

determinando o tipo de agente inotrópico que mais provavelmente será benéfico e monitorando a resposta ao tratamento. O fornecimento de informações em tempo real sobre o desempenho cardiovascular e a hemodinâmica sistêmica, a natureza não invasiva da técnica, a rapidez na aquisição dos dados e na elaboração de um laudo, e a capacidade de realizar avaliações funcionais longitudinais contribuíram para o aumento da utilização do ecocardiograma funcional pelos neonatologistas na UTI neonatal. Existem cada vez mais evidências do valor do END para auxiliar no diagnóstico e para orientar a terapia hemodinâmica na UTI neonatal. Carmo etal. (14) demonstraram o benefício de ecocardiogramas seriados na orientação da duração do tratamento com indometacina em RNs com PCA. Jain etal. (15) demonstraram os benefícios do END para prevenir a instabilidade cardiorrespiratória pós-operatória após a ligadura da PCA. Existem muitos relatos de caso e estudos com coortes que demonstram os benefícios para pacientes selecionados. As pesquisas futuras devem continuar a investigar o impacto do END “específico para a doença” sobre os desfechos clínicos relevantes. Os neonatologias que desejam se aprimorar no uso do END fazem obrigatoriamente treinamento formalizado e estruturado e provas para assegurar a competência. Especificamente, é imperativo que equipes treinadas sejam capazes de obter imagens de alta qualidade e ter o conhecimento necessário da fisiologia e da terapêutica cardiovasculares, para assegurar que as suas recomendações clínicas sejam justificadas e cientificamente válidas.

Novos métodos para avaliação do sistema cardiovascular Existe uma ênfase crescente, na prática neonatal contemporânea, na importância e a necessidade do monitoramento minuto a minuto dos índices da estabilidade fisiológica, em uma tentativa de compreender a doença neonatal e melhorar os desfechos do paciente. A maior parte destes dispositivos mais novos não é utilizada na prática clínica de rotina, mas eles proporcionam percepções novas, que melhorarão a nossa compreensão da hemodinâmica neonatal, informando, assim, a prática clínica. Monitoramento não invasivo do débito cardíaco O monitoramento contínuo do DC é uma ferramenta possivelmente valiosa na UTI neonatal no manejo de uma ampla diversidade de doenças neonatais. Em adultos e crianças mais velhas, a determinação contínua do DC com frequência é conquistada por meio de métodos invasivos, incluindo termodiluição com a utilização de um cateter na artéria pulmonar, uma sonda intraesofágica para a avaliação contínua do fluxo e da velocidade com Doppler, ou um cateter arterial para a análise do contorno do pulso. As restrições do tamanho e a confiabilidade inferior à ideal impedem o uso destes métodos em RNs pré-termo e a termo e, em vez disto, foram avaliadas diversas modalidades não invasivas e semi-invasivas. As alterações detectáveis nas propriedades elétricas do tórax têm sido utilizadas para estimar o DC. Em crianças, as estimativas do DC por bioimpedância não são confiáveis, em comparação à ressonância magnética e aos métodos de Fick diretos (16,17). Duas abordagens elétricas mais novas, com base em extensões da teoria da bioimpedância, atualmente estão em avaliação. A velocimetria elétrica tem por base o princípio de que a condutividade do sangue na aorta varia durante o ciclo cardíaco. Durante a sístole, os eritrócitos estão alinhados no sentido do fluxo e a corrente elétrica aplicada por eletrodos externos é conduzida com facilidade. Na diástole, a orientação dos eritrócitos se torna aleatória, resultando em condutividade inferior da corrente elétrica injetada. A velocimetria elétrica mede a velocidade máxima da alteração na condutividade ao longo do ciclo cardíaco e a utiliza para derivar o índice da velocidade média do sangue aórtico, a partir do qual o volume sistólico do VE é estimado com o uso do cálculo da área transversal aórtica e dos tempos de ejeção do VE (Figura 29.1). Estudos em crianças pequenas compararam as estimativas do DC por velocimetria elétrica com o ecocardiograma transtorácico (ETT). Em uma população mista de crianças com cardiopatia congênita reparada/não reparada, as estimativas do DC por velocimetria elétrica apresentaram vieses absolutos e percentuais inaceitavelmente altos, em comparação à termodiluição e às medições por Doppler subxifoide (18,19). Noori etal. (20) compararam as estimativas do DC por velocimetria elétrica e por ETT em RNs a termo saudáveis e observaram uma diferença de 4 mℓ/min (limites de concordância – 234 a 242 mℓ/min) e um viés percentual ajustado de 31,6%. Grollmus etal. (21) relataram um viés relativo de velocimetria elétrica-ETT semelhante, de 29%, em uma coorte de RNs no pós-operatório da cirurgia de switch arterial.

Figura 29.1 ECG de superfície, forma de onda de impedância [–dZ(t), também denominada –Z(t)], e a derivativa do primeiro momento diferenciada eletronicamente de –dZ(t), –dZ(t)/dt, obtidos a partir do monitoramento por velocimetria elétrica em um menino de 25 dias de idade (FC = 142 bpm, SV = 3,3 mℓ, DC = 0,47 ℓ/min). O marcador indicado como “Q” ao ECG marca o início da despolarização ventricular e, portanto, o início da sístole eletromecânica. Logo após a abertura da valva aórtica (“B”), a forma da onda –dZ(t) exibe uma inclinação ascendente significativa e, consequentemente, sua derivativa do momento –dZ(t)/dt exibe um nadir (“C”). A amplitude no ponto em que a apresentação tradicional é ilustrada como uma deflexão positiva é a inclinação máxima, ou a velocidade máxima da alteração da impedância elétrica transtorácica durante um ciclo cardíaco particular e é medida a cada batimento. O tempo até o máximo (tempo de elevação) de –dZ(t)/dt está de acordo com o tempo até o máximo de –dv(t)/dt da forma da onda da velocidade sanguínea aórtica. A magnitude no ponto máximo de –dZ (t)/dt, que é | (dZ (t)/dt)MÍN|, é análoga à magnitude |dv (t)/dt)MÍN| desta onda. A derivativa do primeiro momento da forma de onda de impedância, –dZ (t)/dt, exibe uma deflexão no momento do fechamento da valva aórtica (“X”). O intervalo temporal entre os pontos B e X é definido como o tempo de ejeção ventricular esquerda (TEVE). Reproduzida de Norozi K etal. Electrical velocimetry for measuring cardiac output in children with congenital heart disease. Br J Anaesthesia 2008;100:88, Copyright 2008, com autorização do autor e da Oxford University Press.

A biorreatância transtorácica é outro método mais novo de monitoramento não invasivo do DC (NICOM, Cheetah Medical, MA). Ao contrário da bioimpedância, que tem por objetivo detectar alterações na amplitude de uma corrente elétrica aplicada, a biorreatância estima alterações na frequência da corrente (a alteração da fase relativa) entre os sinais de entrada e saída, que é induzida pelo sangue injetado dentro da aorta a partir do veículo esquerdo. O volume sistólico é estimado com a utilização da velocidade máxima medida da alteração da mudança de fase, do tempo de ejeção ventricular e de uma constante de proporcionalidade, que considera a idade, o sexo e o tamanho corporal do paciente. Estudos relataram uma confiabilidade variável do DC medido com o NICOM. O NICOM foi comparado às medições invasivas do DC com a utilização de um cateter na raiz aórtica em cães Beagle anestesiados e demonstrou viés de 63 ± 38 mℓ/min, viés percentual de 6,1%, e alta responsividade às alterações no DC farmacologicamente induzidas (22). Em contrapartida, o NICOM demonstrou confiabilidade e responsividade inadequadas, em comparação ao DC medido por termodiluição na artéria pulmonar, em adultos criticamente enfermos tratados com expansão do volume (viés médio de 0,9 ℓ/min/m2 e limites de concordância de –2,2 a 4,1) (23). Em um grupo heterogêneo de RNs a termo e moderadamente pré-termo, as estimativas do DC pelo NICOM foram fortemente correlacionadas ao ETT (r = 0,95), mas o NICOM subestimou sistematicamente o DC em 31 ± 8% (24). Em uma coorte de RNs extremamente prematuros submetidos à ligadura da PCA, de modo semelhante, o NICOM subestimou o DC em relação ao ecocardiograma (viés médio de 39%, limites de concordância de 8 a 69%), com o aumento do viés ao longo do tempo (25). Coletivamente, estes estudos sugerem que o NICOM é capaz de demonstrar a tendência do DC ao longo do tempo, mas não é intercambiável com medidas invasivas ou não invasivas. O uso como ferramenta de tendência do DC em RNs provavelmente demanda calibração inicial e periódica com o ecocardiograma. São necessários estudos adicionais que demonstrem a confiabilidade adequada antes do uso independente. Exames por imagem não invasivos da perfusão cerebral | Espectroscopia no infravermelho próximo e ressonância magnética com marcação dos spins arteriais A espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) é uma técnica óptica difusa, que mede as variações da absorção e da difusão cerebral dentro da janela espectral da variação do infravermelho próximo. Ela é sensível às concentrações de cromóforos

teciduais (oxi e desoxi-hemoglobina) e, portanto, pode ser utilizada para estimar a saturação de oxigênio cerebral regional (rcSO2), a extração do oxigênio tecidual fracional cerebral (cFTOE) e o volume sanguíneo cerebral. Os RNs são candidatos ideais para o monitoramento por NIRS, tendo em vista que a diminuição da espessura do crânio neonatal possibilita uma penetração mais profunda da luz do infravermelho próximo. As medições por NIRS são realizadas continuamente e de modo não invasivo ao lado do leito, sem a necessidade de anestesia geral. A vigilância e a prevenção da lesão cerebral precoce em RNs é uma área na qual a utilidade clínica da NIRS na UTI neonatal pode ser justificada. As variações normativas da rcSO2 e da cFTOE durante a transição neonatal normal foram estabelecidas para os RNs a termo (26) e pré-termo (27). A rcSO2 mais baixa e a cFTOE mais alta marcam o subsequente desenvolvimento de hemorragia intraventricular (HIVe) e periventricular grave em RNs muito pré-termo (28), o que possivelmente facilita a identificação mais precoce dos RNs de alto risco que possam se beneficiar de uma intervenção para evitar a lesão cerebral. A ressonância magnética com marcação dos spins arteriais (ASL-pRM) é um método não invasivo mais novo de avaliação do fluxo sanguíneo cerebral, que utiliza a água do sangue arterial marcado eletromagneticamente com um agente de contraste endógeno, em vez dos agentes de contraste intravasculares (p.ex., gadolínio), ou dos rastreadores marcados radioativamente. As medições do fluxo sanguíneo cerebral estimadas por ASL-pRM em RNs submetidos a hipotermia em virtude de encefalopatia hipóxico-isquêmica perinatal estão fortemente correlacionadas à NIRS (r = 0,88) (29). A ASL-pRM pode ser utilizada para identificar e quantificar a gravidade da hiperperfusão cerebral após uma lesão cerebral anóxica encefálica global, embora neste estágio a técnica seja útil como uma ferramenta clínica ao lado do leito para orientar a tomada de decisões.

PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL Continuum siopatológico do shunt ductal em recém-nascidos Durante a transição normal ao nascimento, o clampeamento do cordão umbilical e o início da ventilação no ar resultam em elevação da RVS e diminuição da RVP. O padrão do fluxo ductal direita-esquerda in utero torna-se bidirecional e, finalmente, esquerda-direita, na medida em que a RVP diminui até abaixo da pressão arterial sistêmica. Nos RNs doentes, o sentido do shunt ductal é variável, refletindo o fluxo sanguíneo pulmonar e/ou sistêmico desordenado, ou alterações na diminuição pós-natal programada da RVP. O papel do canal arterial (CA) não deve ser considerado binário. A PCA pode desempenhar uma função de suporte ou neutra na síndrome de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (SHPPRN), na qual não ocorre relaxamento pós-natal das arteríolas pulmonares (em virtude de desenvolvimento pulmonar fetal anormal ou adaptação da transição neonatal inadequada), resultando em elevação persistente da RVP. Em casos graves, a RVP permanece suprassistêmica e o shunt ductal é da artéria pulmonar para a aorta, somando-se ao fluxo sanguíneo sistêmico pós-ductal, embora com sangue desoxigenado, que resulta em uma diferença na saturação de oxigênio entre as circulações pré-ductal e pós-ductal. Aqui, a PCA também resulta em redução da pós-carga do VD e ajuda a preservar a função do VD. Em casos leves de HPPRN, o shunt ductal é bidirecional e não contribui significativamente para a redução da hipercirculação pulmonar ou da pós-carga do VD. Em vez disto, a PCA seria um “espectador inocente” que fornece uma medida do gradiente de pressão entre as circulações pulmonar e sistêmica. Em RNs prematuros e uma pequena minoria dos RNs a termo cuja RVP diminui ao nascimento, mas nos quais há persistência do canal arterial, ocorre o desenvolvimento de um shunt contínuo da esquerda para a direita. O volume do shunt é determinado pelo gradiente de pressão entre a artéria pulmonar e a aorta e pela resistência ao fluxo transductal, que é influenciado basicamente pelo diâmetro e pelo comprimento do canal arterial. Determinantes da RVP tais como hipocapnemia, hiperoxemia ou alcalose podem aumentar o volume do shunt. Um shunt grande resulta em sobrecarga de volume da artéria pulmonar, e subsequente edema alveolar, redução da complacência pulmonar e aumento da necessidade de ventilação mecânica. O aumento do fluxo sanguíneo para o coração esquerdo resulta em aumento do volume diastólico final do átrio e ventrículo esquerdos. Ocorre dilatação do VE, e ele compensa por meio do aumento do volume sistólico. O comprometimento da complacência diastólica do VE resulta em sobrecarga de pressão do átrio esquerdo e contribui para a dilatação atrial esquerda. A reversão do fluxo diastólico da aorta descendente para a artéria pulmonar pelo PCA é comum, assim como fluxo diastólico final ausente ou reverso nas artérias sistêmicas, tais como as artérias celíaca e mesentérica superior. O “roubo” diastólico, combinado com tempos diastólicos mais curtos em virtude da taquicardia e do aumento da demanda de oxigênio miocárdico pelo VE dilatado, pode resultar em isquemia subendocárdica.

Importância clínica da persistência do canal arterial em recém-nascidos pré-termo | Morbidades graves da prematuridade Um terço dos RNs com muito baixo peso (MBP) e até 65% dos RNs com IG inferior a 28 semanas apresentam PCA no 3o dia de vida (30). RNs com PCA persistente apresentam aumento da taxa de mortalidade, HIVe, displasia broncopulmonar (DBP), retinopatia da prematuridade e enterocolite necrosante (ECN), em comparação aos RNs sem PCA. A instabilidade hemodinâmica perinatal, a isquemia cerebral e a subsequente lesão por reperfusão contribuem para o desenvolvimento de hemorragia na matriz germinativa e subsequente extensão para os ventrículos cerebrais (HIVe) ou infarto venoso hemorrágico periventricular. A maior parte das HIVe ocorre na primeira semana de vida, que coincide com o aparecimento de um shunt ductal esquerda-direita, que aumenta o fluxo sanguíneo cerebral (pré-ductal) e que pode contribuir para a lesão por reperfusão. Tanto a administração

direcionada quanto a indiscriminada de indometacina profilática reduzem a incidência de todos os graus de HIVe, possivelmente ao aliviar o surgimento de um shunt ductal significativo (31). A hipercirculação pulmonar induzida pela PCA e a hipoperfusão sistêmica podem contribuir para o aumento da DBP e da ECN. O aumento do fluxo sanguíneo pulmonar resulta em edema intersticial pulmonar e maior necessidade de ventilação mecânica invasiva. A lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica promove inflamação alveolar e necessidade contínua de suporte respiratório, um fator de risco importante para o desenvolvimento de DBP. A reversão do fluxo diastólico na aorta abdominal, na artéria celíaca e na artéria mesentérica superior (AMS) é comum em RNs com PCA, e este “roubo” diastólico contribui para a hipoperfusão intestinal e o aumento do risco de ECN. Embora uma relação causal entre PCA e HIVe, DBP, ECN e retinopatia da prematuridade não tenha sido estabelecida definitivamente, uma diversidade de estudos clínicos fisiológicos, observacionais e randomizados apoia fortemente esta associação (30,32). A associação destas morbidades com o aumento da mortalidade e o desfecho adverso do neurodesenvolvimento é o ímpeto por trás da necessidade de identificar e, possivelmente, aliviar os efeitos multissistêmicos de um shunt ductal patológico.

Determinação da importância hemodinâmica da persistência do canal arterial Para os RNs a termo com PCA, o tratamento no primeiro ano de vida é considerado se a sobrecarga do volume do coração esquerdo e a hipercirculação pulmonar provocarem dificuldade na alimentação, ganho de peso inadequado ou insuficiência pulmonar. Na ausência destes achados clínicos, permite-se que os RNs cresçam para possibilitar o fechamento tardio com dispositivo com cateter, em vez de com uma técnica cirúrgica a céu aberto, e o fechamento da PCA é realizado para prevenir alterações irreversíveis na musculatura arteriolar pulmonar e hipertensão pulmonar (HP). A variabilidade na cronologia do fechamento do canal arterial em RNs a termo realça o espectro fisiopatológico associado ao shunt relacionado à PCA. Em contrapartida, a avaliação clínica da importância hemodinâmica da PCA em RNs pré-termo é mais desafiadora por causa da comum coexistência de distúrbios pulmonares e de capacidade de alimentação oral imatura. A síndrome de angústia respiratória (SAR) e a lesão pulmonar induzida pela ventilação mecânica resultam em insuficiência pulmonar, que pode ser exacerbada pelo shunt ductal significativo. A disfunção diastólica miocárdica também é comum em RNs pré-termo (33) e reduz a tolerância do RN à carga do volume do coração esquerdo associada à PCA. A determinação clínica do efeito patológico relativo da PCA e dos distúrbios pulmonares primários também é influenciada pelas expectativas com base na IG e pela evolução da fisiológia respiratória e alimentar do RN na medida em que ele amadurece. A importância hemodinâmica clínica de uma PCA pode, portanto, ser considerada como situada ao longo de um continuum entre um achado acidental e um contribuinte patológico principal. O diagnóstico da PCA, com base no exame clínico, no ECG e na radiografia de tórax, é explorado em detalhes em um capítulo subsequente. O ecocardiograma é o método primário de avaliação da PCA em RNs pré-termo e exige avaliações do que segue: tamanho e padrão de fluxo do canal arterial, hipercirculação pulmonar e sobrecarga do coração esquerdo e reversão do fluxo diastólico arterial sistêmico (“roubo sistêmico”). Avaliação das dimensões do canal arterial e do padrão do uxo transductal O volume do shunt está positivamente correlacionado ao raio da PCA; o tamanho do vaso ≥ 1,5 mm no primeiro dia de vida é preditivo de PCA sintomática subsequente (34) e se correlaciona bem com o padrão de fluxo ao Doppler nas avaliações de importância hemodinâmica (35). Para RNs com peso próximo a 0,5 kg, o limiar de 1,5 mm pode ser insensível e, em vez dele, o diâmetro da PCA pode ser indexado ao peso (> 1,5 mm/kg) ou ao diâmetro da artéria pulmonar esquerda (APE) (razão PCA:APE > 0,5). O espectro dos padrões do fluxo ao Doppler pulsado da PCA reflete o estado variado e em evolução de uma PCA como um barômetro da pressão arteriolar pulmonar versus o contribuinte patológico primário para a carga do volume cardíaco esquerdo e a hipercirculação pulmonar. Na HP neonatal grave, o shunt ductal é da direita para a esquerda quando a pressão da artéria pulmonar é suprassistêmica e bidirecional (da direita para a esquerda na sístole, da esquerda para a direita na diástole) quando a pressão arterial pulmonar é quase sistêmica. Embora um shunt ductal bidirecional seja comum em RNs pré-termo no primeiro dia de vida, um shunt ductal bidirecional persistente foi associado a aumento da taxa de mortalidade, provavelmente um marcador substituto da HP persistente em virtude de doença pulmonar grave. O padrão restrito ou “de fechamento” da PCA ilustra um shunt ductal de velocidade muito alta (velocidade sistólica máxima > 2,0 m/s) e uma razão alta velocidade sistólica máxima/pressão diastólica mínima (< 2,0) (Figura 29.2). Uma PCA hemodinamicamente significativa é caracterizada por um padrão de fluxo da esquerda para a direita não restritivo ou “pulsátil”, com a velocidade máxima mais alta no final da sístole e uma velocidade diastólica muito baixa. Embora a velocidade sistólica máxima inferior a 1,5 m/s tenha sido tradicionalmente descrita como “não restritiva”, velocidades sistólicas máximas mais altas podem ser observadas em RNs com shunts do canal arterial não restritivos grandes, em virtude dos volumes de shunt muito grandes, ou na situação de uma PCA com formato de funil crônica, pós-tratamento, na qual pode haver uma restrição parcial na extremidade pulmonar. Avaliação da hipercirculação pulmonar – sobrecarga do coração esquerdo Um shunt do canal arterial esquerda-direita grande é associado ao aumento do fluxo sanguíneo arterial pulmonar, retorno venoso pulmonar, volume diastólico final do VE e DVE. A velocidade diastólica da artéria pulmonar, os tamanhos da câmara atrial esquerda e do VE, as velocidades da valva mitral ao Doppler e o DVE fornecem estimativas substitutas da hipercirculação pulmonar e do volume do coração esquerdo e da sobrecarga de pressão, embora possam ser de valor reduzido na presença de um

shunt transatrial grande. Um shunt do canal arterial esquerda-direita grande fornece sangue para a artéria pulmonar durante todo o ciclo cardíaco, resultando em um fluxo mais turbulento e no aumento do fluxo diastólico anterógrado nas artérias pulmonares principais e ramificadas. A velocidade diastólica da artéria pulmonar esquerda está correlacionada ao aumento do shunt do canal arterial estimado por meio de cateterização cardíaca e ao prolongamento da necessidade de ventilação mecânica (36). A velocidade diastólica da artéria pulmonar esquerda máxima inferior a 0,2 m/s é sugestiva de um shunt do canal arterial pequeno, enquanto a superior a 0,5 m/s é associada a um shunt grande. RNs com PCA apresentam aumento do DVE e da dimensão diastólica final do VE (DDFVE), que são substitutos em relação ao aumento do volume diastólico final do VE. A DDFVE pode ser comparada aos valores normativos publicados anteriormente em relação ao tamanho da câmara do VE para RNs com MBP. O DVD superior a 300 mℓ/kg/min é altamente específico para predizer uma PCA sintomática (34). A dilatação atrial esquerda ocorre em virtude do volume e da carga da pressão do aumento do retorno venoso pulmonar e da disfunção diastólica do VE. O diâmetro transaórtico relativamente fixo possibilita a indexação do tamanho da câmara do AE para a comparação da razão AE:Ao entre RNs. A AE:Ao superior a 1,4 apresenta uma alta sensibilidade em relação à significância do canal arterial (37); entretanto, razões AE:Ao superiores (≥ 1,6) são mais específicas em relação a um shunt do canal arterial significativo (38). Os índices ao Doppler do fluxo de entrada da valva mitral e o tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) são afetados pelo volume do átrio esquerdo e pela sobrecarga de pressão associados a um shunt do canal arterial grande. Em RNs a termo saudáveis, a razão da onda E (“precoce”) da valva mitral e da onda A (“atrial”) (E:A) é superior a 1, o que significa uma predominância do enchimento diastólico do VE precoce. O miocárdio em RNs pré-termo é menos complacente, o que resulta no comprometimento do enchimento diastólico passivo, na dependência da contração atrial para o enchimento ventricular, e em uma razão E:A da valva mitral resultante inferior a 1. Na presença de um shunt do canal arterial grande, o aumento da pressão atrial esquerda sistólica final resulta na abertura mais precoce da valva mitral e um encurtamento do TRIV (com frequência < 45 milissegundos) (33) e no aumento da velocidade e do fluxo de enchimento passivo precoce, com E:A superior a 1, denominado “pseudonormalização” (Figura 29.2).

Figura 29.2 Exame com Doppler pulsado de uma PCA (A e B) e fluxo de entrada ventricular esquerdo pela valva mitral (C e D). Um shunt ductal esquerda-direita não restritivo (A) apresenta ao Doppler o perfil de uma pulsação arterial, com velocidade diastólica baixa, enquanto um shunt restritivo demonstra velocidades sistólicas e diastólicas máximas altas e uma razão da velocidade máxima sistólica e diastólica baixa. O enchimento ventricular esquerdo na diástole é composto pelas fases inicial (E) e tardia (A, durante a contração atrial), com uma razão E:A normal superior a 1. RNs pré-termo sem PCA apresentam influxo normal e uma razão E:A inferior a 1 em virtude da diminuição da complacência miocárdica relacionada à prematuridade e do comprometimento do enchimento inicial (C). Uma PCA grande está associada a sobrecarga de pressão no átrio esquerdo e aumento do enchimento ventricular diastólico inicial, que resulta em uma razão E:A “pseudonormalizada” superior a 1. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Roubo sistêmico A reversão do fluxo diastólico na aorta abdominal e na circulação esplâncnica em virtude de um shunt do canal arterial ocorre quando o gradiente da pressão aortopulmonar é superior à pressão diastólica na aorta abdominal ou à resistência arterial específica do órgão-alvo. Este “roubo” diastólico na aorta abdominal é um dos indicadores bem reconhecidos e confiáveis de um shunt hemodinamicamente significativo em RNs pré-termo, tanto clinicamente quanto à RM cardíaca (39). A razão do fluxo da artéria celíaca (FAC) ao Doppler e do DVE (FAC:DVE) inferior a 0,1 é altamente sensível em relação à presença de uma PCA significativa (40). RNs com PCA podem apresentar redução do fluxo sanguíneo da AMS, que pode comprometer os aumentos pós-prandiais na perfusão intestinal. Embora a artéria cerebral média (ACM) seja suprida pelo DC pré-canal arterial, um shunt do canal arterial grande pode resultar em redução, ausência, ou reversão do fluxo diastólico da ACM, embora as sequelas clínicas disto sejam desconhecidas. As reduções no fluxo diastólico associadas à PCA podem ser compensadas por aumentos no fluxo sanguíneo sistólico. A ecocardiografia pode avaliar o fluxo sanguíneo arterial, mas não a resistência vascular. A redução da velocidade do fluxo sanguíneo e/ou a reversão do fluxo diastólico na circulação esplâncnica melhoram imediatamente após a ligadura da PCA. Escala ecocardiográ ca da PCA Embora os parâmetros ecocardiográficos individuais sejam variavelmente sensíveis em relação à importância hemodinâmica da PCA, a sua agregação em uma escala da PCA abrangente possibilita a aplicação prática em RNs com índices ecocardiográficos variáveis (Quadro 29.2). Diversos escores da PCA foram relatados e demonstraram uma forte capacidade preditiva em relação aos desfechos neonatais. El-Khuffash etal. (41) combinaram seis marcadores ecocardiográficos em um escore da PCA, que previa incapacidade neurológica grave ou morte em RNs com MBP de 2 dias de idade (Quadro 29.3). Sehgal etal. (42) relataram que um escore ecocardiográfico abrangente de PCA, avaliado logo antes do tratamento com ibuprofeno, predizia o desenvolvimento de doença pulmonar crônica em RNs com MBP com uma PCA. Embora estes sistemas de escore identifiquem RNs com PCA que correm risco de desfecho adverso, ainda precisa ser demonstrado se os tratamentos direcionados ao fechamento do canal arterial ou ao manejo do shunt melhoram os desfechos. QUADRO 29.2 Parâmetros ecocardiográ cos da importância hemodinâmica do canal arterial. Importância hemodinâmica Parâmetro

Leve

Moderada

Grave

< 1,5 mm/kg

1,5 a 3 mm/kg

> 3 mm/kg

< 0,5

0,5 a 1

>1

Doppler da PCA

 

 

 

Velocidade sistólica máximaa

> 2,5

1,5 a 2,5

< 1,5

Velocidade sistólica máxima: velocidade diastólica mínima

4

Dimensões da câmara do VE

 

 

 

Hipertensão no AE

Nenhuma dilatação

Dilatação moderada

Dilatação acentuada

AE:Ao

 

 

 

Razão E:A da valva mitral

< 1,5

1,5 a 2,0

> 2,0

TRIV

 

 

 

> 45 ms

30 a 45 ms

0,5 m/s

Roubo sistêmico

 

 

 

Aorta abdominal

Sem reversão diastólica

Reversão diastólica

Reversão diastólica

Dimensões e padrão do uxo do canal arterial Diâmetro da PCA Diâmetro bidimensional Razão PCA:APE

Hipercirculação pulmonar/sobrecarga do coração esquerdo

APE, Vmáx diástole

Razão da IVT celíaca:aorta a

–

–

< 0,10

Shunts ductais esquerda-direita muito grandes podem apresentar velocidades sistólicas máximas mais altas (> 1,5 m/s), indicando um volume de shunt alto, em vez de

restrição do uxo. Ao, aorta; TRIV, tempo de relaxamento isovolumétrico; AE, átrio esquerdo; APE, artéria pulmonar esquerda; VE, ventrículo esquerdo; PCA, persistência do canal arterial; IVT, integral de velocidade-tempo. QUADRO 29.3 Escore ecocardiográ co da PCA em 48 horas de vida em recém-nascidos pré-termo com menos de 32 semanas de IG e desfecho de morte ou comprometimento neurodesenvolvimental em 2 anos. Escore

  Parâmetro

Não signi cativo (0 ponto)

Signi cativo (1 ponto)

Diâmetro ductal

< 1,5 mm

≥ 1,5 mm

Átrio esquerdo:aorta

< 1,5

≥ 1,5

Velocidade diastólica nal da aorta descendente

Presente

Ausente ou reversa

Débito ventricular esquerdo

< 300 mℓ/kg/min

≥ 300 mℓ/kg/min

E:A da valva mitral

1

Fluxo da artéria celíaca: débito ventricular esquerdo

> 0,15

< 0,15

De El-Khuffash AF, Slevin M, McNamara PJ etal. Troponin T, N-terminal pro natriuretic peptide and a patent ductus arterious scoring system predict death before descharge or neurodevelopmental outcome at 2 years in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011;96(2):F133. Biomarcadores Em resposta à pressão do coração esquerdo e à sobrecarga do volume, os miócitos cardíacos clivam o pró-peptídio natriurético cerebral (BNP) em BNP biologicamente ativo e no fragmento aminoterminal pró-BNP (NT-pBNP) inativo. O BNP inibe o eixo renina-angiotensina aldosterona, dilata a circulação pulmonar e sistêmica e promove natriurese e diurese. Embora as modalidades para medir as concentrações plasmáticas de BNP e NT-pBNP sejam amplamente variáveis, o NT-pBNP apresenta a vantagem de ter meia-vida mais longa (60 minutos versus 20 minutos). O seu uso difundido na UTI neonatal tem sido dificultado pela avaliação de muitos kits de teste diferentes, cada um com a sua própria variação de valores de referência, o que tornou a interpretação dos resultados mais desafiadora. A identificação precoce de RNs de alto risco para o desenvolvimento de PCA sintomática pode ser clinicamente útil em centros que buscam administrar um tratamento direcionado, que tem por objetivo o fechamento precoce do canal arterial. Nos RNs muito prematuros, elevações nas concentrações plasmáticas de BNP e NT-pBNP ao nascimento e no primeiro dia de vida estão correlacionadas a menores peso e idade gestacional ao nascimento, mas não ao desenvolvimento de PCA. Após o 2o dia de vida, concentrações elevadas são preditivas de PCA hemodinamicamente significativa (Quadro 29.4), embora a interpretação de valores de corte do BNP e NT-pBNP amplamente variáveis seja dificultada pelo uso de diferentes kits de teste e critérios diagnósticos em relação à PCA sintomática. Martinovici etal. (43) observaram que os níveis plasmáticos de NT-pBNP inferiores a 10.000 pg/m ℓ medidos no 2o dia de vida apresentaram sensibilidade de 89% e especificidade de 100% em relação ao fechamento ductal espontâneo. Após o aparecimento dos sintomas clínicos de suspeita de shunt ductal, o BNP/NT-pBNP plasmático diferencia RNs com e sem PCA hemodinamicamente significativa, conforme diagnóstico por ecocardiograma. Chen etal. (44) relataram que um valor de corte do BNP plasmático (ensaio Triage BNP, Biosite Diagnostics) de 40 pg/m ℓ apresentou sensibilidade de 92%, especificidade de 46%, razão de probabilidade (RP) positiva de 1,70 e RP negativa de 0,17 para predizer um shunt da PCA moderado ou grande, conforme avaliado por meio de ecocardiograma. A baixa especificidade e a RP positiva refletem a grande sobreposição nos valores entre os RNs com e sem uma PCA hemodinamicamente significativa. Os valores de corte mais altos apresentam sensibilidade inferior, mas especificidade superior. Um valor plasmático de corte do BNP de 200 pg/mℓ apresentou sensibilidade de 59%, especificidade de 91%, RP positiva de 6,91 e RP negativa de 0,46 para predizer um shunt de PCA ecocardiográfico moderado ou grande. Estes achados sugerem que o BNP plasmático inferior a 40 pg/m ℓ ou superior a 200 pg/m ℓ indica uma probabilidade moderada de não apresentar ou de apresentar uma PCA hemodinamicamente significativa, respectivamente. Em centros nos quais o acesso ao ecocardiograma é limitado, estes cortes podem ser úteis para orientar a administração da terapia farmacológica empírica que tem por objetivo o fechamento do canal arterial. Entretanto, as concentrações plasmáticas de BNP na variação de 40 a 200 pg/m ℓ são inadequadamente discriminatórias e é necessário um ecocardiograma.

Manejo da PCA hemodinamicamente signi cativa Manejo conservador – estratégias para limitar o volume do shunt Medidas conservadoras abrangem as estratégias de tratamento que têm por objetivo a redução do volume do shunt do canal arterial ou a melhora da tolerância fisiológica do RN do shunt do canal arterial sem intervenções clínicas ou cirúrgicas para o seu fechamento. A pressão expiratória final positiva (PEEP), as saturações-alvo de oxigênio, diuréticos, restrição de líquidos e direcionamento do hematócrito sanguíneo alto são comumente utilizados. A PEEP mais alta, administrada por meio de ventilação mecânica invasiva ou não invasiva, diminui o retorno venoso sistêmico e pulmonar, reduzindo o edema alveolar pulmonar e o volume diastólico final do VE. Tem sido demonstrado que um aumento na PEEP de 5 a 8 cmH2 O reduz os índices ecocardiográficos do shunt do canal arterial esquerda-direita (45). Isto pode ocorrer, em parte, para a mitigação do shunt do canal arterial por aumentos associados à pressão média nas vias respiratórias (PMVA) na RVP. Diuréticos podem ser utilizados para reduzir o edema pulmonar e o esforço da respiração em RNs com shunts do canal arterial esquerda-direita grandes. A furosemida é o diurético mais comumente prescrito e o seu uso em RNs pré-termo com sobrecarga de volume associada à PCA foi amplamente extrapolado de estudos mais antigos em RNs com edema de diversas etiologias, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Entretanto, a furosemida aumenta a produção renal de prostaglandinas e pode mitigar a constrição do canal arterial (46). Aadministração de furosemida para prevenir a retenção de líquidos em RNs pré-termo com PCA durante o tratamento com indometacina pode resultar em perda de peso excessiva, sem demonstrar um benefício sobre as taxas de fechamento da PCA (47). QUADRO 29.4 Correlação entre a concentração plasmática de BNP/NT-pBNP nos primeiros 3 dias de vida e diagnóstico de PCAhs em recém-nascidos pré-termo. Autor (ano)

Choi (2005)a

Biomarcador Média ou

BNP

No de recém- Idade (dias)

Área sob a

mediana IG

nascidos

curva ROC (IC

(semanas)

(com PCAhs)

de 95%)

29

66 (23)

3

0,997 (0,99 a

Limiar

Sensibilidade Especi cidade (%)

(%)

> 1.100

100

95

1,00) Flynn (2005)a

BNP

28

20 (N/A)

3

N/A

> 300

52

100

Czernik (2008)b

BNP

25

67 (24)

2

0,86 (0,75 a

> 550

83

86

> 5.000

70

87

> 1.347

100

95

> 1.204

100

91

> 1.280

95

58

> 5.160

60

95

> 1.182

89

100

>591

91

100

> 697

96

90

0,96) El-Khuffash (2007)c

NT-pBNP

27

48 (25)

3

0,87 (0,76 a 0,97)

Farombi-Oghuvbu (2008)c

NT-pBNP

30

49 (18)

3

0,98 (0,93 a 1,03)

Nuntnarumit (2009)c

NT-pBNP

29

35 (12)

3

0,96 (0,91 a 1,02)

Ramakrishnan (2009)c

NT-pBNP

28

56 (20)

3

0,90 (0,81 a 0,99)

Martinovici (2011)c

NT-pBNP

28

27 (12)

2 4

0,92 (0,67 a 0,99) 0,98 (0,84 a 1,00)

Buddhe (2012)d

NT-pBNP

27

69 (22)

3a5

0,98 (p < 0,001)

aTeste Triage BNP, Biosite Diagnostics. bAnalisador ADVIA Centaur, Siemens/Bayer. cElecsys proBNP, Roche Diagnostics. dEmbalagem de reagente VITROS NTpBNP, Ortho Clinical Diagnostics.

BNP, peptídio natriurético cerebral; IG, idade gestacional; PCAhs, persistência do canal arterial hemodinamicamente signi cativa; NT-pBNP, terminal amino do própeptídio natriurético tipo B; ROC, curva de operação do receptor. Limiares do BNP expressos em pg/mℓ. Limiares do NT-pBNP expressos em pmol/ℓ. Os estudos que relataram concentrações de NT-pBNP em pg/mℓ foram convertidos para pmol/ℓ. 1 pmol/ℓ = 8,457 pg/mℓ A justificativa para a administração de outros tratamentos conservadores tem por base primariamente os princípios fisiológicos e em geral não é apoiada. Saturações de oxigênio mais altas podem melhorar o fechamento espontâneo do canal arterial em virtude dos efeitos vasoconstritores da tensão de oxigênio arterial mais alta. Entretanto, grandes estudos clínicos randomizados recentes que compararam a saturação-alvo de oxigênio alta versus baixa em RNs extremamente pré-termo não observaram diferenças no desenvolvimento de PCA (48). De modo semelhante, embora um hematócrito mais alto possa aumentar a RVP e mitigar o shunt esquerda-direita entre os defeitos de septo interventricular, estudos clínicos randomizados não observaram diferenças no desenvolvimento de PCA ou no manejo com a utilização de estratégias que aumentam o hematócrito, tais como práticas de transfusões de eritrócitos mais liberais ou demora no clampeamento do cordão ao nascimento (49). Tem sido relatado o uso da restrição de líquidos para reduzir a carga do volume do coração esquerdo em RNs com PCA. Embora a administração excessiva de líquidos nos primeiros dias de vida tenha sido associada a taxas mais altas de desenvolvimento de PCA, a restrição moderada de líquidos não melhora a hemodinâmica pulmonar ou sistêmica em RNs com PCA (50). Mais importante, para alcançar uma redução no volume intravascular, a ingestão diária de líquidos precisaria ser restringida além da capacidade de concentração renal (tipicamente < 100 mℓ/kg/dia) e isto não é recomendado, em virtude da redução da ingestão nutricional e do crescimento somático. Estratégias de fechamento do canal arterial Farmacoterapia | Inibidores de prostaglandina sintase A persistência do canal arterial é promovida pela produção de prostaglandinas circulantes catalisadas pela enzima prostaglandina H2 (PGH2) sintase. A PGH2 sintase apresenta ambas as metades peroxidase (POX) e COX, que atuam em série para produzir a PGH2, a precursora da PGE2. O ácido araquidônico é convertido em PGH2 por meio de reações sequenciais catalisadas pela COX e pela POX. Inibidores da COX e mais recentemente da POX, que diminuem as prostaglandinas circulantes, constituem as terapias farmacológicas dominantes que têm por objetivo o fechamento do canal arterial. Ibuprofeno e indometacina são os inibidores da COX mais comumente utilizados. A sua eficácia no fechamento do canal arterial declina com a diminuição da IG, em virtude de uma ausência relacionada à imaturidade do espessamento da íntima do canal arterial, que é um precursor necessário para a formação do monte da neoíntima e o subsequente fechamento anatômico após a vasoconstrição do canal arterial. O momento ideal da administração do tratamento com inibidor da COX para a PCA permanece incerto. A indometacina profilática reduz o risco de HIVe grave, leucomalacia periventricular, hemorragia pulmonar, PCA sintomática e ligadura da PCA em RNs com extremo baixo peso ao nascer (EBP), em comparação ao tratamento sintomático posterior isoladamente. O uso de indometacina profilática declinou após a publicação de um grande estudo clínico randomizado que não observou melhora no desfecho do neurodesenvolvimento de 18 a 24 meses (31). Entretanto, a melhora do desfecho do neurodesenvolvimento foi demonstrada na infância mais tardia, quando as avaliações psicológicas são mais confiáveis (51). Os claros benefícios a curto prazo, acoplados às evidências de ausência de prejuízo, levaram à continuação do seu uso em alguns centros. A profilaxia direcionada com indometacina, administrada para RNs com PCA superior a 1,5 mm nas primeiras 6 horas de vida, reduz a PCA sintomática e a hemorragia pulmonar e evita a administração indiscriminada para recém-nascidos que podem nunca ter desenvolvido PCA. O rastreamento com ecocardiograma também facilita a identificação da pequena minoria de RNs com um shunt totalmente direita-esquerda (que indica pressões do VD suprassistêmicas), nos quais a PCA reduz a pós-carga do VD e a profilaxia com indometacina é contraindicada (52). As consequências cardiovasculares da profilaxia na condição do shunt bidirecional permanecem desconhecidas. Para o tratamento da PCA sintomática, estudos clínicos pré-era dos surfactantes sugeriram que o tratamento precoce (na primeira semana de vida) melhorou as taxas de fechamento da PCA e reduziu a morbidade pulmonar, tal como a quantidade de dias de oxigenoterapia e um declínio mais rápido da ventilação mecânica, mas sem demonstrar melhora na mortalidade, DBP, ou em outras morbidades (53). Estudos clínicos recentes não relataram diferenças na mortalidade ou nas morbidades neonatais graves em RNs tratados precocemente para PCA levemente sintomática, em comparação ao manejo de espera seguido pelo tratamento tardio (54,55). Entretanto, até o momento os estudos dependeram de critérios clínicos e ecocardiográficos excessivamente simplificados para identificar uma PCA hemodinamicamente significativa. A falha em definir o espectro de distúrbios hemodinâmicos relacionados à PCA pode ter resultado em populações de estudo diluídas, com poder inferior ao ideal para os desfechos-alvo. A decisão clínica contemporânea de administrar o tratamento farmacológico deve integrar uma avaliação ecocardiográfica abrangente da importância hemodinâmica da PCA, em vez de uma abordagem simplificada com base no tamanho. A terapia deve ter por alvo os RNs nos quais o shunt ductal é estimado como sendo um contribuinte patológico primário para a instabilidade fisiológica atual, em comparação a outras patologias concorrentes (mais comumente a imaturidade pulmonar e a SAR grave relacionada à prematuridade).

O uso de inibidores da COX em RNs pré-termo é associado a reduções no fluxo sanguíneo cerebral e esplâncnico. Os efeitos adversos incluem oligúria, ganho de peso, lesão gastrintestinal, disfunção transitória da agregação plaquetária e aumento da hiperbilirrubinemia sérica, em virtude da ligação competitiva com a albumina. O seu uso é contraindicado na condição de insuficiência renal, ECN, hemorragia intracraniana (mas não intraventricular) e icterícia grave. A indometacina não deve ser administrada concomitantemente com corticosteroides sistêmicos, em virtude de um aumento do risco de perfuração intestinal espontânea. O ibuprofeno é tão eficaz quanto a indometacina para alcançar o fechamento da PCA, e RNs tratados com ibuprofeno apresentam riscos mais baixos de ECN e insuficiência renal transitória (56). Embora estudos iniciais que compararam o ibuprofeno e a indometacina tenham identificado um aumento do risco de DBP em RNs tratados com ibuprofeno, uma metanálise recente não revelou diferenças na DBP e no desmame mais precoce do suporte respiratório com o ibuprofeno (56). Ambas as formas oral e intravenosa do ibuprofeno são amplamente utilizadas, e as formulações intravenosas da indometacina predominam. A administração de 0,2 mg/kg de indometacina a cada 12 a 24 horas por três doses é um regime de tratamento comumente utilizado. Doses totais de indometacina prolongadas ou superiores (mais de 0,6 mg/kg) foram associadas ao aumento do risco de ECN, sem melhora nas taxas de fechamento da PCA (57). O ibuprofeno oral e intravenoso apresenta taxas semelhantes de fechamento da PCA e de efeitos adversos, e são tipicamente administrados a uma dose inicial de 10 mg/kg, seguida por duas doses de 5 mg/kg 1 vez/dia. O paracetamol, um inibidor de POX, recentemente foi explorado como uma terapia farmacológica para o fechamento da PCA, com eficácia semelhante à do ibuprofeno (58). O seu excelente perfil de segurança o torna uma alternativa atrativa para os inibidores da COX. Um regime de administração comum é 15 mg/kg/dose a cada 6 horas por 3 a 7 dias. São necessários estudos clínicos adicionais em RNs extremamente pré-termo para avaliar o seu uso como tratamento de primeira linha, como um possível tratamento sinérgico à inibição da COX, a duração ideal da terapia e a eficácia comparativa e os efeitos adversos das preparações orais versus intravenosas. Ligadura cirúrgica da PCA A ligadura é mais comumente realizada em um centro cirúrgico ou à beira do leito na UTI neonatal, por meio de toracotomia lateral esquerda e com a aplicação de um grampo ou da ligadura na PCA. A mortalidade cirúrgica imediata é baixa. A morbidade cirúrgica inclui sangramento e paresia de cordas vocais, que ocorre em virtude da lesão intraoperatória do nervo laríngeo recorrente esquerdo em 5 a 50% dos RNs. Outras complicações incluem sangramento, quilotórax, pneumotórax e oclusão inadvertida do brônquio principal esquerdo, da artéria pulmonar esquerda, ou da aorta. A incapacidade de um desmame da ventilação mecânica é a indicação mais comum para a ligadura cirúrgica em RNs com uma PCA hemodinamicamente significativa persistente, e a ligadura tem sido associada a extubação mais precoce. Hemorragia pulmonar refratária grave, hipotensão diastólica grave e hipoperfusão de órgãos-alvo, e insuficiência de oxigenação grave são indicações raras para o fechamento cirúrgico urgente do canal arterial. A ligadura cirúrgica foi associada ao aumento de DBP, retinopatia da prematuridade e comprometimento neurodesenvolvimental nos primeiros anos de vida, em comparação aos RNs tratados clinicamente, seja com manejo conservador ou com farmacoterapia (59). Entretanto, a ligadura pode ser um marcador substituto da gravidade da doença, por si própria associada a aumento da morbidade, e até o momento, estudos abordaram de modo inadequado os vieses de indicação que confundem as análises. Contudo, estes estudos foram acompanhados por uma tendência secular em direção a uma abordagem permissiva para a PCA. As estratégias de tratamento que evitam ou adiam a ligadura cirúrgica em RNs que não responderam ao tratamento farmacológico resultaram em melhora dos desfechos neonatais e neurodesenvolvimentais (60). Entretanto, evitar ou adiar a ligadura cirúrgica em RNs com uma PCA hemodinamicamente significativa persistente está associado a aumento da taxa de mortalidade e de DBP (61). Uma revisão sistemática e uma metanálise confirmaram a taxa de mortalidade inferior em RNs com ligadura, em comparação aos RNs tratados clinicamente (62). Embora a possibilidade de viés de sobrevida exija cautela na interpretação do achado de menor taxa de mortalidade, ela sugere que associação da ligadura ao aumento da morbidade pode ser influenciada pela melhora da sobrevida de RNs de mais alto risco com a ligadura. A ligadura de rotina precoce submete muitos RNs ao risco da cirurgia quando a PCA pode fechar-se espontaneamente. Um período de manejo conservador após o fracasso do fechamento farmacológico pode ser considerado para reduzir o número de RNs tratados com cirurgia, embora não se saiba a duração ideal da “conduta expectante”. Entretanto, a associação da PCA sintomática persistente com aumento da taxa de mortalidade e DBP sugere que o shunt ductal é possivelmente perigoso e que a ligadura cirúrgica deve ser considerada se a PCA permanecer hemodinamicamente significativa. Considerações pré-operatórias e intraoperatórias A insuficiência adrenocortical é comum em RNs pré-termo com PCA e o teste de estimulação com hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) deve ser realizado no pré-operatório. RNs com respostas de cortisol sérico estimulado por ACTH pré-operatórias inferiores a 750 nmol/ℓ apresentam aumento do risco pós-operatório de insuficiência respiratória e hipotensão. No intraoperatório, a administração de dose alta de fentanila (> 10 mcg/kg) durante a fase de indução da anestesia reduz a instabilidade respiratória pós-operatória em RNs pré-termo e resulta em respostas inferiores ao estresse bioquímico em crianças submetidas a cirurgia cardíaca (63-65).

Fisiologia e manejo pós-operatório A ligadura da PCA resulta em aumento instantâneo na pós-carga do VE e diminuição da pré-carga do VE, resultando em queda rápida do DVE. Isto se manifesta como elevação abrupta da pressão arterial diastólica e da PAM. Mais de 40% dos RNs prétermo apresentam um declínio pós-operatório gradual na função do VE e finalmente demonstram sinais de um estado com DC baixo, hipotensão sistólica e insuficiência de oxigenação e ventilação secundária em 6 a 12 horas no pós-operatório. Esta deterioração clínica foi denominada síndrome cardíaca pós-ligadura (SCPL) e aparenta ocorrer primariamente em virtude do aumento da pós-carga do VE, em vez da redução da pré-carga. Embora a redução da pré-carga do VE seja detectável ecocadiograficamente em 1 hora no pós-operatório, o paciente é clinicamente assintomático; além disso, a expansão do volume intraoperatória não afeta a necessidade de agentes inotrópicos pós-operatórios, sugerindo que a pré-carga do VE não é um determinante importante na evolução da SCPL. Contrariamente, as medidas máximas da pós-carga do VE coincidem com o início clínico da SCPL. A profilaxia com milrinona, que causa redução significativa da pós-carga, além de lusitropia e inotropia leves, reduz o risco de SCPL em RNs de alto risco de 44% para 11%, corroborando a função da pós-carga do VE como o determinante principal da SCPL (15). Os fatores associados ao aumento do risco de SCPL incluem idade mais jovem (< 28 dias) e peso (< 1.000g) no momento da ligadura. No pós-operatório, os RNs pré-termo devem permanecer ventilados invasivamente e deve ser administrada a analgesia adequada. A cessão da hipercirculação pulmonar após a interrupção do shunt do canal arterial pode resultar em uma rápida melhora na complacência pulmonar. A possível necessidade de redução da MAP (pressão média das vias respiratórias) e do volume corrente deve ser prevista e titulada cuidadosamente para evitar a superdistensão pulmonar e o associado comprometimento no retorno venoso sistêmico e pulmonar. Em nosso centro, realizamos o ecocardiograma em 1 hora de pós-operatório para estimar o DVE. RNs com DVE inferior a 200 m ℓ /kg/min recebem uma infusão intravenosa de milrinona profilática a uma dose inicial de 0,33 mcg/kg/min. Esta é coadministrada com um bolus de 10 mℓ/kg de cloreto de sódio a 0,9% para compensar a redução na RVS. Em centros sem acesso ao ecocardiograma, pode ser considerada a administração de milrinona intravenosa profilática aos RNs com base nos fatores de risco peroperatórios. É necessário cautela para assegurar que a milrinona seja administrada apenas para RNs clinicamente estáveis, que demonstrem a esperada elevação imediata pós-operatória na pressão arterial diastólica (PAD), PAS normal ou aumentada, e estado de oxigenação e ventilação estável. Tipicamente, os RNs são hemodinamicamente estáveis no período pósoperatório imediato (< 2 horas) e demonstram um aumento abrupto na PAD, com PAS normal. O desenvolvimento gradual de hipotensão sistólica isolada, mais comumente em virtude do declínio da função sistólica do VE, pode ser tratado com uma infusão intravenosa de dobutamina com expansão do volume isotônica, se a pré-carga estiver comprometida. A hipotensão (diastólica ou combinada) precoce deve ocasionar a avaliação imediata do manejo respiratório, a investigação em relação a hemorragias, obstrução do DVE (p.ex., pneumotórax com tensão), hipertensão arterial pulmonar e etiologias de redução da RVS, tais como insuficiência suprarrenal ou sepse. A expansão do volume intravascular e hidrocortisona em dose para estresse intravenosa devem ser consideradas. A hipotensão diastólica refratária pode ser tratada com o uso criterioso de uma infusão intravenosa de dopamina ou epinefrina. Concentrações de cortisol pós-operatórias baixas foram associadas à hipotensão resistente a catecolaminas, e a reposição inicial com glicocorticosteroide deve ser administrada aos RNs sintomáticos.

HIPERTENSÃO PULMONAR Introdução A HP é um distúrbio cardiopulmonar sério, caracterizado pela elevação prolongada da pressão na artéria pulmonar, que resulta em exposição crônica do ventrículo direito à pós-carga alta. Ela é definida com uma pressão na artéria pulmonar média (PAPm) superior a 25 mmHg quando medida por meio de cateterização cardíaca direita, ou uma pressão sistólica máxima na artéria pulmonar superior a 35 mmHg, conforme medida por ecocardiograma. Em termos fisiológicos, a relação da PAPm com outras variáveis hemodinâmicas pulmonares pode ser descrita por meio da equação PAPm = (FSP × RVP) + PCCP, na qual FSP é o fluxo sanguíneo pulmonar, RVP é a resistência vascular pulmonar e PCCP é pressão em cunha capilar pulmonar, que é essencialmente a mesma que a pressão atrial esquerda. Portanto, a HP pode resultar de um aumento do FSP (p.ex., comunicações interventriculares e interatriais, PCA), da RVP (aumento do tônus das arteríolas da resistência e das arteríolas pré-capilares), da PCCP (disfunção do VE), ou de uma combinação destes fatores. Em RNs, a HP quase sempre é secundária à desregulação da RVP. A HP é uma causa comum de admissão em UTI neonatais terciárias e está associada a significativa mortalidade e morbidade dos pacientes. A etiologia é diversa e pode ser amplamente classificada como aguda ou crônica (Figura 29.3). Embora a maior parte das pesquisas e dos estudos clínicos tenham enfocado na HP aguda que é apresentada no período pós-natal imediato, o ônus da doença secundário à HP crônica em RNs está apenas começando a ser reconhecido. Embora episódios agudos de HP neonatal possam ocorrer tardiamente, a maior parte dos casos é apresentada como hipoxemia no período pós-natal imediato; isto é comumente conhecido como HPPRN. A doença pulmonar crônica neonatal (DPCN) é a doença pulmonar adquirida mais comum em RNs. Ela é uma complicação frequente do nascimento prematuro extremo e é a causa mais comum de HP crônica em RNs. Muito embora tanto as causas agudas quanto crônicas da HP sejam caracterizadas por altas RVP e PAPm, existem distinções relevantes na sua fisiopatologia, nos sintomas e na evolução clínica, que necessitam de uma consideração cuidadosa. Por

exemplo, embora a HPPRN ocorra mais comumente em virtude de uma interrupção da transição fisiológica normal da circulação pulmonar da vida fetal para a pós-natal, a HP crônica ocorre muito mais tarde e representa uma elevação secundária na RVP em virtude de doença pulmonar adquirida ou do desenvolvimento. Tendo em vista a relativa alta prevalência destes distúrbios em UTI neonatais terciárias, é imperativo que os clínicos que cuidam destes bebês se familiarizem com a fisiologia específica da doença e as alterações hemodinâmicas associadas. O reconhecimento imediato e o manejo efetivo precoce são importantes para a otimização dos desfechos do paciente.

Hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido A HPPRN é um distúrbio relativamente comum da transição pós-natal, responsável por até 4% de todas as admissões em UTI neonatais. Fenotipicamente, ela é caracterizada pela insuficiência respiratória hipoxêmica (IRH) grave, que é apresentada logo após o nascimento, secundária à falha da transição da circulação pulmonar de um circuito intrauterino de alta resistência para um circuito extrauterino de baixa resistência. A HPPRN é mais comumente secundária a distúrbios da transição pós-natal, tais como asfixia perinatal, síndrome de aspiração de mecônio (SAM), sepse, ou hipoplasia pulmonar (p.ex., hérnia diafragmática congênita); ocasionalmente, ela pode representar um diagnóstico primário quando nenhuma outra patologia de base é identificada. A incidência de HPPRN relatada nos países desenvolvidos varia de 1 a 2 por 1.000 nascimentos vivos, com uma taxa de mortalidade de aproximadamente 10% (66). A incidência e o ônus da doença provavelmente são muito mais altos no mundo em desenvolvimento. Os RNs que sobrevivem com frequência necessitam de suporte cardiorrespiratório prolongado, apresentam uma longa estadia hospitalar e são de muito mais alto risco para neuroincapacidade a longo prazo (67,68). Fisiopatologia dos distúrbios circulatórios Independentemente da etiologia de base, o fenótipo clínico em RNs com HPPRN com frequência permanece o mesmo e é primariamente regulado pela falha do declínio pós-natal normal na RVP. A persistência da RVP alta é a característica fisiopatológica distinta e a determinante primária de muitas das alterações hemodinâmicas observadas. O acúmulo destas alterações culmina em um ciclo vicioso de redução do fluxo sanguíneo pulmonar (FSP), hipoxemia, acidose, não correspondência da ventilação e da perfusão, e disfunção cardíaca. Embora estes distúrbios hemodinâmicos sejam bem apreciados, a cascata fisiológica é inadequadamente compreendida e provavelmente varia entre os pacientes (Figura 29.4) (69).

Figura 29.3 A hipertensão pulmonar em recém-nascidos pode ser classificada como aguda ou crônica e pode ser causada por vários distúrbios. SAR, síndrome de angústia respiratória; TTRN, taquipneia transitória do recém-nascido; SAM, síndrome de aspiração de mecônio; HDC, hérnia diafragmática congênita; EHI, encefalopatia hipóxico-isquêmica; AV, arteriovenosa; AINE, anti-inflamatório não esteroide; ISRS, inibidores seletivos da recaptação de serotonina; SRIS, síndrome de resposta inflamatória sistêmica; ECN, enterocolite necrosante; DCADVP, displasia capilar alveolar com desalinhamento das veias pulmonares; DPNC, doença pulmonar neonatal crônica; CIA, comunicação interatrial; CIV, comunicação interventricular; PCA, persistência do canal arterial.

O aumento significativo ou prolongado na pós-carga do VD (i.e., RVP) pode resultar no FSP criticamente baixo, que pode ser ainda mais agravado pela presença de disfunção do ventrículo direito. A hipoperfusão pulmonar leva ao desequilíbrio da ventilação-perfusão, à piora da hipoxemia e à acidose, todas as quais induzem a vasoconstrição no leito vascular pulmonar e o aumento da RVP, que podem deter o efeito das terapias vasodilatadoras pulmonares. O ventrículo esquerdo consegue compensar

a redução da pré-carga ao aumentar a sua contratilidade e a frequência cardíaca. O grau de compensação é variável, mas sempre ocorre à custa do aumento do consumo do oxigênio miocárdico. A dilatação do VD, se presente, causa o desvio do septo interventricular para a esquerda, reduzindo, assim, ainda mais a capacidade de enchimento e a complacência do ventrículo esquerdo. Além disso, a disfunção contrátil do ventrículo direito, em virtude das fibras miocárdicas compartilhadas entre os dois ventrículos, também pode resultar diretamente na disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. Este fenômeno é denominado “interação ventrículo-ventricular” (70). A HPPRN significativa comumente é associada à presença do sangue de um shunt da PCA da circulação pulmonar para a sistêmica (i.e., shunt direita-esquerda). Embora por um lado um shunt direita-esquerda entre a PCA possa ser benéfico para alívio da circulação pulmonar e, portanto, proteger o ventrículo direito neonatal da insuficiência, bem como apoiar a perfusão sistêmica, ele também pode potencializar a IRH em andamento por meio da sua contribuição para a redução do FSP. Se não corrigido, este quadro clínico evolui para aquele da hipoperfusão sistêmica grave e do choque.

Figura 29.4 Fisiopatologia circulatória em recém-nascidos com hipertensão pulmonar. Embora em alguns recém-nascidos a RVP alta seja a única anormalidade, outros podem sofrer de alternâncias associadas de gravidade variável, que resultam em um ciclo vicioso e mal compreendido de hipoxemia, desequilíbrio V/Q e disfunção cardíaca, que culmina em hipoperfusão sistêmica e choque. Embora um shunt direita-esquerda na PCA possa aliviar a circulação pulmonar e prevenir falência do VD e hipoperfusão sistêmica, ele também pode aumentar a hipoxemia por meio do seu efeito negativo sobre a redução do fluxo sanguíneo pulmonar. RVP, resistência vascular pulmonar; VD, ventrículo direito; D-E, direita-esquerda; PCA, persistência do canal arterial; PFO, persistência do forame oval; DVD, débito ventricular direito; VE, ventrículo esquerdo; V/Q, ventilação/perfusão; DVE, débito ventricular esquerdo.

Apresentação clínica A cianose central e o desconforto respiratório que têm início logo após o nascimento são as principais características clínicas da síndrome da HP em RNs. A cianose (hipoxemia) pode permanecer parcial ou completamente não resolvida, apesar da terapia com suplementação de oxigênio e ventilação artificial. Um leito vascular pulmonar lábil, que é apresentado clinicamente com a piora da hipoxemia com o manuseio, é um achado comum em RNs com HPPRN. Na presença do sangue desoxigenado do shunt da PCA da artéria pulmonar principal para a aorta descendente (60 a 70% dos casos), a saturação de oxigênio medida no braço esquerdo (i.e., pré-ductal) poderá ser superior àquela medida nos membros inferiores (i.e., pós-ductal). Uma diferença de no mínimo 10% é considerada um sinal de shunt do canal arterial direita-esquerda significativo. A HPPRN grave ou prolongada comumente é acompanhada por hipotensão sistêmica. Os RNs inicialmente demonstram PAS baixas (indicando volume sistólico baixo), que podem se tornar mais profundas nos estágios posteriores, com características clínicas de choque grave (cor da pele pálida, prolongamento do TEC, pulsações arteriais periféricas fracas, débito urinário inadequado). Na doença grave, os sinais de insuficiência circulatória podem estar presentes desde o início, especialmente na concomitância de disfunção cardíaca. Avaliações e investigações clínicas Uma diversidade de etiologias de base pode resultar na síndrome clínica da HPPRN. No mundo desenvolvido, asfixia ao nascimento, SAM e sepse são responsáveis pela maioria dos casos. Uma supervisão geral cuidadosa da situação clínica, com foco

na história e exame clínico, com frequência pode fornecer indicações importantes para o diagnóstico de base. A avaliação clínica normalmente deverá ser rápida e realizada junto com medidas de reanimação inicial para assegurar a estabilização rapidamente. Histórico de asfixia fetal, acidose metabólica grave nos gases do cordão, escore de Apgar baixo com 5 e 10 minutos após o nascimento e exame clínico consistente no mínimo com encefalopatia moderada são características clássicas que sugerem um evento de asfixia perinatal significativo. As investigações iniciais normalmente serão direcionadas ao estabelecimento da adequação da ventilação e à avaliação em relação à disfunção de órgãos-alvo, bem como à avaliação da gravidade da encefalopatia. O líquido amniótico de cor verde e/ou o cordão umbilical corado em verde apontam em direção à SAM, que pode ser um diagnóstico primário, ou que pode ocorrer na condição da asfixia perinatal significativa. A radiografia torácica na SAM pode demonstrar achados consistentes com “aprisionamento de ar” e pneumonite química caracterizada por hiperexpansão e opacidades difusas espalhadas por todos os campos pulmonares. A inflamação em virtude da aspiração do mecônio na SAM com frequência piora ao longo dos primeiros dias antes de demonstrar sinais de recuperação. Outras etiologias que podem estar presentes com o líquido amniótico de cor “verde” incluem sepse por Listeria e obstruções gastrintestinais altas, embora as últimas não sejam particularmente associadas à síndrome da HPP. As características clínicas que podem apontar em direção a uma causa infecciosa incluem histórico de ruptura de membranas prolongada, colonização por Streptococcus do grupo B (SGB) e sinais sugestivos de corioamnionite (incluindo taquicardia materna, febre materna, elevação da contagem de leucócitos maternos, sensibilidade uterina, embora na prática clínica apenas um ou dois destes sinais possam estar presentes). O exame clínico pode revelar sinais de choque séptico (letargia, perfusão inadequada, pressão arterial baixa). As radiografias torácicas podem demonstrar broncopneumonia e os resultados laboratoriais demonstram evidências de resposta inflamatória aguda e/ou coagulopatia consumptiva (leucocitose ou leucopenia, trombocitopenia, proteína C reativa alta, perfil de coagulação anormal). Em casos de pneumonia por SGB, a radiografia torácica não pode ser diferenciável da SAR. Outros aspectos do histórico clínico que podem fazer alusão a etiologias relativamente menos comuns incluem histórico médico materno (p.ex., diabetes inadequadamente controlado e que resulta em SAR), histórico medicamentoso (p.ex., transição tardia da exposição pré-natal a inibidores seletivos de recaptação da serotonina, fechamento intrauterino do canal arterial em virtude do uso materno de anti-inflamatórios não esteroides, rastreamento sérico pré-natal (p.ex., trissomia do 21), ultrassons prénatais que revelem anomalias estruturais (p.ex., hérnia diafragmática congênita, malformações arteriovenosas), e ausência ou excesso de líquido amniótico (p.ex., hipoplasia pulmonar que resulte do oligoidrâmnio grave de longa duração, poli-hidrâmnio na atresia esofágica). A avaliação clínica do RN também pode fornecer indicações importantes, tais como dismorfismos (trissomia do 21, 18 ou 13, ou outros distúrbios genéticos); secreções orais excessivas (fístula traqueoesofágica com atresia esofágica); abdome escafoide com sons cardíacos deslocados para o lado direito do tórax (hérnia diafragmática congênita); contraturas com tônus muscular baixo e diminuição dos movimentos espontâneos (síndrome de acinesia fetal); cor da pele avermelhada (policitemia); detecção de ruídos à auscultação sobre o couro cabeludo ou fígado (malformação arteriovenosa). Entre as causas genéticas mais raras de HPPRN grave, deficiência de proteína surfactante e displasia alveolocapilar com desalinhamento das veias pulmonares (DACDVP) são observadas com mais frequência. Um histórico familiar positivo para mortes neonatais prévias em virtude de insuficiência respiratória e/ou consanguinidade pode apontar para deficiência de proteína surfactante. Tipicamente, as radiografias torácicas demonstram achados consistentes com SAR. RNs com esta condição com frequência respondem bem à primeira dose de surfactante exógeno intratraqueal e em seguida desenvolvem novamente insuficiência de oxigenação e HPPRN logo depois. As doses subsequentes de surfactante exógeno se tornam progressivamente ineficazes. Na DACDVP, os RNs com frequência aparentam estar bem ao nascimento, com escore de Apgar normal, mas minutos ou horas depois apresentam desconforto respiratório grave, hipoxemia e HPPRN, que não é responsiva ao manejo clínico. A DACDVP é um distúrbio genético raro, caracterizado pelo desenvolvimento inadequado do leito vascular capilar ao redor dos alvéolos nos pulmões. Em relação a ambos estes distúrbios, o diagnóstico definitivo pode ser obtido por meio de biopsia pulmonar ou por meio de teste genético em relação às mutações conhecidas – as mutações genéticas de SFTPB, SFTPC e ABCA3são as mutações comuns responsáveis pelo primeiro distúrbio, enquanto o último distúrbio com frequência está associado a mutações (gene FOX 1) ou deleções que envolvem o cromossomo 16. Conforme observado anteriormente, podem ser necessárias diversas investigações para os RNs que apresentam HPPRN. Embora algumas investigações sejam o padrão para todos os casos, outras deverão ser individualizadas com base no índice da suspeita. Uma lista das investigações e de sua justificativa é apresentada no Quadro 29.5. QUADRO 29.5 Investigações padrão e especiais de etiologia especí ca para recém-nascidos com HPPRN. Investigações

 

Padrão – devem ser

•

Hemocultura, proteína C reativa

•

Rastreamento de sepse

•

Hemograma completo, grupo sanguíneo,

•

Avaliação de anemia, hipoglicemia, distúrbios eletrolíticos

consideradas em todos os casos de HPPRN

Justi cativa

glicemia, eletrólitos séricos

 

•

Lactato sérico

•

Avaliação da perfusão sistêmica

•

Gasometria arterial

•

Rastreamento em relação à acidose, hipercarbia

•

Radiogra a de tórax (com tubo nasogástrico • ou orogástrico in situ)

     

•

Descartar extravasamentos de ar

•

Avaliação em relação à doença pulmonar parenquimatosa (p.ex., SAR, SAM)

•

Descartar defeitos pulmonares estruturais (p.ex., HDC, atresia esofágica)

•

Formato anormal do coração (p.ex., formato de “boneco de neve” na DAVPT;

 

mediastino estreito com formato oval na TGA; coração com formato de bota com o ápice “elevado” a partir do diafragma na hipertro a ventricular direita)

 

Casos especiais – a serem consideradas em circunstâncias especí cas

•

Radiogra a abdominal

•

Ecocardiograma transtorácico bidimensional

•

Con rmar a posição dos acessos umbilicais

•

Con rmar o diagnóstico

•

Descartar CC

•

Rastreamento de cardiopatias cianóticas

•

Gasometria arterial com teste de hiperoxia

•

Provas de função hepática e renal, urinálise, •

Pesquisa de disfunção de órgãos-alvo, coagulopatia (sepse, as xia ao

coagulograma (INR, TP, TTPA)

nascimento)

•

Eletroencefalograma (12 derivações ou

•

amplitude de canal único integrada) •

Amônia sérica, lactato orgânico sérico e aminoácidos

Teste genético

Avaliação da atividade elétrica cerebral de fundo e rastreamento de convulsões (encefalopatia consequente a as xia ao nascimento)

•

Rastreamento metabólico

•

Existência de manifestações dismór cas

•

Suspeita de causas genéticas da SHPP (de ciência de proteína do surfactante,

•

Cariotipagem

•

Rastreamento de mutações especí cas

•

Malformações arteriovenosas (malformação de veia de Galeno)

•

Ultrassonogra a, ressonância magnética –

•

Evidências de lesão cerebral (as xia ao nascimento)

•

Linfangiectasia pulmonar

•

DACDVP; de ciência de proteína surfactante

cérebro

Histopatologia

Con rmar a posição do tubo endotraqueal

•

TC de tórax

•

Biopsia pulmonar

DACDVP)

INR, razão normalizada internacional; TP, tempo de protrombina; TTPA, tempo de tromboplastina parcial ativada; DACDVP, displasia alveolocapilar com desalinhamento das veias pulmonares; SAR, síndrome de angústia respiratória; SAM, síndrome de aspiração de mecônio; HDC, hérnia diafragmática congênita; DAVPT, drenagem anômala de veias pulmonares; TGA, transposição de grandes artérias; CC, cardiopatia congênita. Cardiopatia congênita cianótica versus HPPRN A avaliação rápida para descartar uma cardiopatia congênita (CC) cianótica crítica pode ser um fator decisivo para os RNs com suspeita de apresentar HPPRN. O achado de cianose grave na ausência de desconforto respiratório em um RN que de outro modo aparenta estar confortável é fortemente sugestivo de CC cianótica e deve motivar uma avaliação clínica focada no sistema cardiovascular, bem como uma consulta urgente com um cardiologista pediátrico. Os sinais clínicos que devem levantar uma suspeita de CC incluem presença de um sopro, redução das pulsações em membros inferiores, pressão arterial nos membros inferiores (pós-ductal) significativamente inferior à do braço direito (pré-ductal), saturações de oxigênio relativamente “fixas” (i.e., ausência de labilidade do leito vascular pulmonar), falha de resposta à ou piora com a terapia vasodilatadora pulmonar, cianose diferencial reversa significativa (i.e., saturações pré-ductais inferiores às pós-ductais em no mínimo 10%, que indicam um shunt “direita-esquerda” do sangue oxigenado pela PCA; por exemplo, drenagem anômala de veias pulmonares total, transposição de grandes artérias), ausência de hipotensão sistêmica apesar da hipoxemia grave prolongada, formato cardíaco anormal à radiográfica torácica, eletrocardiograma anormal e “falha” no teste de hiperoxia. Embora um exame clínico completo possa fornecer indicações importantes, tendo em vista a baixa sensibilidade e especificidade dos sinais clínicos, no melhor caso ele pode ser apenas indicativo. Um teste de hiperoxia pode ser ambíguo nesta condição. Além disso, em determinadas

cardiopatias congênitas, a HPPRN pode coexistir na apresentação, tornando a distinção clínica ainda mais desafiadora. Uma avaliação ecocardiográfica estrutural completa por parte de um cardiologista pediátrico experiente é o único teste definitivo. Idealmente, todos os casos de HPPRN devem ser submetidos a um ecocardiograma assim que possível para confirmar o diagnóstico e descartar uma CC, mas os recursos podem não estar disponíveis em muitos centros. A avaliação ecocardiográfica é obrigatória na condição de um diagnóstico presuntivo de HPPRN quando houver falha na resolução dos sintomas, apesar de medidas de reanimação e da terapia vasodilatadora pulmonar, ou quando o tratamento com oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) estiver sendo considerado. A falha no reconhecimento precoce de uma CC cianótica e o adiamento no tratamento apropriado podem piorar o prognóstico (71). Além disso, as estratégias terapêuticas utilizadas para reduzir a RVP podem comprometer ainda mais alguns pacientes com determinadas formas de cardiopatias, tais como pacientes com lesões cardíacas associadas ao FSP excessivo (p.ex., drenagem anômala de veias pulmonares total, dupla saída de ventrículo direito) e lesões com obstrução da via de saída do lado esquerdo crítica (p.ex., síndrome do coração esquerdo hipoplásico). Em nossa opinião, os pacientes com um diagnóstico presuntivo de HPPRN, nos quais a probabilidade de cardiopatia congênita cianótica possa ser alta (cianose com desconforto respiratório mínimo, hipoxemia grave não responsiva ao manejo clínico) devem ser avaliados com um teste de hiperoxia e, quando houver falha neste, deve ser organizada uma avaliação urgente por parte de um cardiologista pediátrico experiente. Nos referidos casos, é mais seguro manter uma PCA por meio da infusão intravenosa de prostaglandinas até que uma CC dependente do canal arterial possa ser descartada, especialmente se forem esperadas demoras na consulta de cardiologia. Teste de hiperoxia O teste de hiperoxia é um teste clínico planejado para indicar a patologia de base em RNs que apresentam IRH, ou seja, doença pulmonar parenquimatosa versus distúrbio circulatório. A justificativa é que a IRH, quando de origem circulatória (seja em virtude de FSP gravemente baixo ou em virtude de uma mistura anormal de sangue oxigenado e desoxigenado), não melhorará, apesar do tratamento com oxigênio a 100%. Por outro lado, na doença pulmonar parenquimatosa, o referido tratamento resultará em uma melhora apreciável na oxigenação. O teste de hiperoxia é realizado primeiramente com a obtenção da gasometria arterial para medir a pressão parcial de oxigênio (PaO2) no período basal, com o RN em ar ambiente ou no mais baixo tratamento com oxigênio tolerado. Em seguida, é fornecido oxigênio a 100% continuamente por no mínimo 10 minutos e a PaO2 é medida novamente. A PaO2 pós-tratamento superior a 150 mmHg indica que a IRH provavelmente não é de origem circulatória, enquanto a PaO2 inferior a 50 mmHg é sugestiva de uma causa circulatória e é necessário iniciar uma infusão intravenosa de prostaglandina E1. A PaO2 entre 50 e 150 mmHg é considerada ambígua. Clinicamente, o teste de hiperoxia com frequência é utilizado para o rastreamento de RNs em relação a cardiopatias cianóticas de base. Para minimizar as chances de um resultado errôneo, é importante que haja cautela para a realização deste teste com o uso da técnica ideal. A resposta ao tratamento com oxigênio deve ser estabelecida por meio da medição da PaO2 e não por meio da utilização de medidas substitutas, como oximetria de pulso ou medições de oxigênio transcutâneas. Idealmente, a PaO2 deve ser medida pré-ducto, tendo em vista que a presença de um shunt “direita-esquerda” pela PCA pode afetar os resultados. Finalmente, o oxigênio a 100% deve ser fornecido com uma máscara facial com um bom selo (ou por meio de cânula endotraqueal, se o RN estiver recebendo ventilação invasiva) e não por meio de cânulas nasais ou blow-by, tendo em vista que a mistura com o ar ambiente pode reduzir o conteúdo real de oxigênio no gás inspirado. Os clínicos que realizam e interpretam este teste devem estar cientes de que a HPPRN pode estar associada a uma redução grave no FSP, que pode resultar em um rastreamento falso-positivo. Entretanto, um teste de hiperoxia positivo é considerado uma emergência clínica e deve motivar uma consulta imediata com o serviço de cardiologia pediátrica regional para descartar uma CC cianótica crítica. Abordagem para o manejo A HPPRN é uma das situações clínicas agudas mais desafiadoras manejadas em UTI neonatais de nível terciário. A identificação precoce dos RNs de risco, o início imediato e a escalada apropriada das intervenções cardiorrespiratórias, o monitoramento clínico cuidadoso, o uso criterioso de vasodilatadores pulmonares e o encaminhamento rápido para uma instalação de cuidados clínicos adequados são os princípios-chave para assegurar a estabilização precoce e otimizar os desfechos dos pacientes. Adiamentos no reconhecimento da gravidade da doença e no tratamento adequado podem resultar em súbita deterioração catastrófica. A abordagem para o cuidado intensivo para os RNs com HPPRN pode ser classificada como: (a) manejo geral, que inclui a reanimação e os cuidados pós-reanimação para a “otimização” da condição cardiorrespiratória do paciente e (b) manejo específico, incluindo o estudo clínico de terapias vasodilatadoras pulmonares e avaliação em relação à elegibilidade para o encaminhamento para centros de ECMO regionais. Manejo geral Para os RNs que apresentam IRH, a estabilização rápida e o ajuste do suporte dos cuidados intensivos podem resultar na resolução da IRH sem a necessidade de escalada para terapias vasodilatadoras pulmonares específicas. A reanimação deve ser fornecida com a utilização da abordagem sequencial A-B-C, conforme recomendada nos algoritmos de reanimação neonatal padrão. Isto inclui a avaliação e o manejo das vias respiratórias (A)– o RN está apneico? Visualização direta da cavidade oral e a realização da sucção, se necessário para a remoção de possíveis fontes de obstrução, tais como secreções excessivas, mecônio e sangue; da respiração (B) – existem sinais de desconforto respiratório (leve, moderado, ou grave)? Avaliação da cor da pele

(rósea, cianótica ou pálida) – o RN está hipóxico (saturação de oxigênio pré-ductal inferior a 95%)? – a saturação de oxigênio é recuperada após a administração da oxigenoterapia (estabelecer a quantidade de oxigênio necessária para manter a normoxia)? – avaliar a necessidade e a extensão do suporte ventilatório com pressão positiva (apneia, desconforto respiratório significativo, alta necessidade de oxigênio e/ou hipercapnia); Circulação (C) – existem sinais clínicos de ineficiência circulatória (TEC prolongado, pulsos periféricos fracos, RN aparentemente com coloração pálida, taquicardia e hipotensão)? Obter o acesso intravascular e fornecer o tratamento com bolus de líquido e/ou inotrópicos, conforme necessário. Ao final da reanimação inicial, os clínicos terão estabelecido a magnitude do problema clínico e o nível de suporte necessário para corrigir cada anormalidade. É importante que, durante toda a reanimação e os cuidados pós-reanimação, sejam realizadas reavaliações regulares e rápidas de A-B-C e que os tratamentos sejam titulados de acordo. Pós-reanimação, o manejo clínico deve ser ampliado para identificar indicações em relação à etiologia de base e para estabelecer a adequação do suporte com cuidados intensivos que está sendo fornecido. Isto inclui a obtenção de um histórico detalhado, a realização de um exame clínico completo e a organização das investigações urgentes. O objetivo da estratégia de ventilação deve ser estabelecer o recrutamento alveolar adequado (avaliação qualitativa da radiografia torácica) e a depuração do dióxido de carbono (gasometria arterial), enquanto a hiperexpansão pulmonar é evitada. O suporte circulatório deve ser titulado para manter a perfusão sistêmica adequada (indicada pelos sinais clínicos destacados anteriormente, acidose metabólica à gasometria arterial e lactato arterial alto). Outras investigações padrão, bem como o início do tratamento com antibióticos, se indicado, devem ser instituídos o quanto antes. Para os RNs nos quais a IRH ainda persiste, a oximetria de pulso adicional deve ser aplicada em um dos membros inferiores para a avaliação da diferença da saturação pré e pós-ductal. A possibilidade de CC cianótica e a necessidade do teste de hiperoxia devem ser consideradas. A gravidade da IRH deve ser estabelecida por meio do cálculo do índice de oxigenação (IO) com a utilização da fórmula padrão IO = (FiO2 × PAM)/PaO2 , na qual FIO2 é a fração de oxigênio inspirado, PAM é a pressão média nas vias respiratórias, e PaO2 é a pressão parcial de oxigênio no sangue arterial. Terapias vasodilatadoras pulmonares especí cas As terapias vasodilatadoras pulmonares específicas normalmente são indicadas quando a probabilidade de CC cianótica é considerada baixa e a IRH persiste, apesar da reanimação com a restauração da ventilação adequada e a correção de distúrbios circulatórios. O óxido nítrico inalatório (NOi) é a única terapia vasodilatadora bem testada e aprovada para RNs com HP (72). Uma diversidade de estudos clínicos controlados e randomizados em grande escala e de metanálises demonstraram que o tratamento com NOi reduz a necessidade de ECMO em RNs a termo e quase a termo com IRH (73). Recomenda-se iniciar o tratamento com dose de 20 partes por milhão (ppm), tendo em vista que ela identifica a maioria dos casos “responsivos” (74). Embora alguns RNs possam necessitar de 40 ppm, a escalada da terapia além de uma dose de 40 ppm não proporciona benefícios adicionais e aumenta o risco de meta-hemoglobinemia (75). Foi demonstrado que o NOi melhora os desfechos clínicos para os RNs com IRH com índice de oxigenação entre 15 e 40. Embora uma tentativa com NOi possa ser apropriada para RNs nos quais o IO permanece superior a 40, apesar da reanimação e da otimização do manejo ventilatório, ele não deve adiar a consulta com o centro de ECMO regional a respeito da adequabilidade da transferência. Um ecocardiograma para confirmar o diagnóstico e descartar uma CC cianótica é desejável em todos os RNs com IRH persistente, mas é urgente em RNs que falham em responder ao NOi, ou se a ECMO estiver sendo considerada. Embora a ampla disponibilidade do NOi tenha reduzido significativamente a necessidade de ECMO para a HPPRN, ambas as taxas de mortalidade e de morbidade a longo prazo permaneceram inalteradas. Aproximadamente 30 a 40% dos RNs com HPPRN são não responsivos, ou respondem de modo apenas transitório ao tratamento com NOi. Além disso, o custo crescente e a necessidade de aparatos especiais para o fornecimento o tornam uma opção não viável em muitos centros no mundo em desenvolvimento, onde se suspeita que tanto a incidência quando a mortalidade associadas à HPPRN sejam mais altas. Atualmente estão disponíveis diversas terapias, as quais podem reduzir a RVP por meio de vias biológicas alternativas (76). O mecanismo de ação de alguns destes agentes foram detalhados em outros locais neste capítulo. Embora o uso com sucesso destes agentes tenha sido relatado no manejo da HPPRN (77-79), a sua eficácia e segurança não foram testadas em grandes estudos clínicos (Figura 29.5). Função do ecocardiograma neonatal direcionado Embora a HPPRN seja primariamente um distúrbio da RVP alta, ela pode estar associada a uma diversidade de alterações hemodinâmicas secundárias de gravidade variável. Embora em alguns pacientes a RVP alta possa ser a única anormalidade, em outros ela pode ser complicada pela redução do FSP, disfunção do VD e/ou VE e fluxo sanguíneo sistêmico baixo. Além disso, a IRH em RNs pode resultar da doença pulmonar parenquimatosa exclusiva, da HPPRN, ou de uma combinação de ambas. Em alguns pacientes, a falha em melhorar com as terapias vasodilatadoras pode ocorrer em virtude de a RVP alta ser verdadeiramente não responsiva ao tratamento, enquanto em outros, ela pode sugerir a ausência de HPPRN significativa. Além disso, as terapias que não levam à melhora clínica imediata na oxigenação com frequência são consideradas como uma “falha”. Na nossa experiência, o END pode facilitar a identificação de uma resposta subclínica, na qual existem melhoras mensuráveis nos índices cardiopulmonares, embora o quadro clínico não seja alterado imediatamente. Nas referidas situações, o prolongamento do tratamento antes que ele seja considerado ineficaz, ou a adição de uma terapia sinérgica, pode ser mais benéfico do que a descontinuação do tratamento considerado “falho”, embora isto exija testes adicionais em estudos sistemáticos. Tendo em vista a

natureza inespecífica dos sintomas em RNs e a baixa sensibilidade e especificidade dos sinais clínicos, a integração clínica das informações obtidas a partir de um END pode ajudar a estabelecer o diagnóstico, definir a verdadeira natureza e gravidade dos distúrbios fisiológicos associados, e proporcionar medidas para monitorar a resposta aos tratamentos, todos os quais podem auxiliar na intensificação da tomada de decisões clínicas (Quadro 29.6).

Hipertensão pulmonar crônica A HP neonatal crônica está ligada de modo indissociável aos distúrbios do desenvolvimento do pulmão, mais comumente à DPCN, uma complicação frequente de RNs com ≤ 1.000 g ao nascimento (RNs com EBP). Os avanços nos cuidados neonatais ao longo dos últimos 25 anos apresentaram um impacto importante sobre a sobrevida de RNs com EBP. Isto também resultou em maior ônus das morbidades (80). Em geral, a incidência de DPCN em RNs com EBP é de aproximadamente 50%, levando a mais de 10.000 novos casos ao ano somente nos EUA (81). As características fisiopatológicas da DPCN que contribuem para o desenvolvimento da HP crônica incluem vasoconstrição pulmonar prolongada e vasorreatividade exagerada aos episódios hipoxêmicos durante o início da doença. Após um período de tempo definido pela doença, isto é complicado ainda mais pelas alterações do desenvolvimento características no leito vascular pulmonar – hipoplasia vascular e remodelamento da parede arterial, exemplificados pela hiperplasia do músculo liso e pela extensão distal dentro das artérias normalmente não musculares, resultando em uma elevação da RVP “fixa” e com frequência progressiva. Os fatores de predisposição em relação à vasoconstrição pulmonar funcional precoce e o progresso até as mudanças anatômicas subsequentes, bem como a gravidade destas alterações e a sua relação com a idade pós-natal, podem ser variáveis e permanecem inadequadamente compreendidos. Diversos estudos recentes relataram atualmente uma alta prevalência (aproximadamente 30 a 40%) de HP crônica em RNs com DPCN. Embora a maioria dos estudos tenha sido baseada em uma revisão retrospectiva de ecocardiogramas clínicos em relação aos sinais de HP e tenha apresentado uma idade pós-natal variável à avaliação (na maior parte tardia), eles sugerem que a HP crônica seja uma complicação relativamente comum na DPCN, que pode estar independentemente associada à mais alta mortalidade, ao aumento da duração da necessidade de suporte respiratório, e a uma hospitalização mais longa (82,83). Dos casos de DPCN grave com HP crônica grave, mais da metade pode morrer em virtude de insuficiência do VD dentro de 2 anos do diagnóstico. Tendo em vista a natureza retrospectiva da maioria dos dados publicados, a ausência de dados de acompanhamento a longo prazo e a dependência predominante dos sinais ecocardiográficos tardios para o diagnóstico, a verdadeira incidência, gravidade e prevalência da HP em RNs anteriormente prematuros pode ser muito mais alta. A ocasião do início da HP na DPCN, sua história natural e o efeito a longo prazo, bem como o possível impacto da identificação precoce permanecem desconhecidos. Atualmente não existe uma terapia aprovada para a HP crônica em RNs, presumivelmente em virtude da ausência de estudos clínicos terapêuticos. Apesar das evidências mínimas, uma ampla diversidade de terapias vasodilatadoras pulmonares está sendo utilizada por clínicos para tratar a HP neonatal, na maior parte tardia, e provavelmente em virtude da ausência de alternativas clínicas (84). Os agentes terapêuticos que estão sendo utilizados incluem oxigênio, NOi, sildenafila oral (inibidor de fosfodiesterase 5), bosentana (antagonista de receptor de endotelina) e prostaciclinas. Nenhum destes pode ser recomendado para o uso em RNs, tendo em vista que a sua segurança ou eficácia no tratamento da HP neonatal não é conhecida. A nossa recomendação é que os RNs pré-termo com DPCN moderada ou grave durante a sua estadia inicial na UTI neonatal devem ser regularmente rastreados com a utilização de ecocardiograma em relação à HP crônica. Os RNs que demonstrem sinais de HP devem ser acompanhados regularmente até a alta. É necessária atenção especial para identificar, evitar e tratar os fatores de contribuição adicionais, tais como ventilação com recrutamento alveolar inadequado ou hiperexpansão, hipercapnia, acidose, hipercirculação pulmonar crônica em virtude de shunts esquerda-direita significativos e períodos de hipoxemia. Os RNs nos quais a HP crônica persiste até a alta devem ser encaminhados para uma clínica de HP regional para o acompanhamento a longo prazo, uma consideração em relação a cateterização cardíaca e/ou RM cardíaca para confirmar o diagnóstico e eliminar a CC, e o tratamento específico.

Figura 29.5 Foi identificado que diversas vias celulares alternativas são importantes na regulação da RVP, resultando no desenvolvimento dos agentes terapêuticos correspondentes. O NOi é a única terapia estabelecida e aprovada pela FDA para recémnascidos com HPPRN. Embora tenha sido relatado o uso bem-sucedido de outros agentes, sua eficácia e sua segurança não foram testadas em grandes estudos clínicos controlados e randomizados. NOi, óxido nítrico inalatório; GCs, guanilato ciclase solúvel; GTP, guanosina trifosfato; GMPc, monofosfato cíclico de guanosina; PDE5, fosfodiesterase tipo 5; PGH2, prostaglandina; PGI2, prostaciclina; AC, adenilato ciclase; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato cíclico de adenosina; PDE3, fosfodiesterase tipo 3; ET, endotelina; CLM, cadeia leve de miosina; ECCR, estudos clínicos controlados e randomizados.

QUADRO 29.6 Uso do ecocardiograma neonatal direcionado na HPPRN. Avaliação da resistência e da pressão da artéria Avaliação do impacto sobre a função cardíaca

Avaliação da função do coração direito e uxo

pulmonar

esquerda e a circulação sistêmica

sanguíneo pulmonar

Quantitativa: cálculo da pressão sistólica ventricular

Pré-carga do VE: avaliação subjetiva do Doppler do

Contratilidade do VD: avaliação quantitativa com a

direita com a utilização da equação de Bernoulli

uxo venoso pulmonar e do Doppler do uxo na valva utilização de índices recentemente descritos – medição

modi cada a partir da medição da velocidade máxima mitral na diástole

da oscilação sistólica do plano anular tricúspide,

da RT ou Doppler do uxo da PCA

velocidade miocárdica máxima derivada do Doppler tecidual na base do ventrículo direito e alteração da área da fração; avaliação qualitativa da contratilidade e da dilatação ventricular direita

Semiquantitativa: monitorar o progresso com a

Contratilidade do VE: avaliação quantitativa com a

utilização de medições seriadas das características dos utilização de índices bem estabelecidos – fração de

Fluxo sanguíneo pulmonar: medição quantitativa do DVD e da distância sistólica na artéria pulmonar

intervalos do tempo derivadas do Doppler do uxo

encurtamento, fração de ejeção com o uso do método principal

sanguíneo sistêmico na artéria pulmonar principal –

biplano de Simpson, e velocidade média do

tempo de aceleração na artéria pulmonar e sua razão

encurtamento da bra circunferencial corrigido para a

com o tempo de ejeção ventricular direito

frequência cardíaca; avaliação qualitativa da contratilidade

Qualitativa: estimativa da pressão sistólica ventricular Fluxo sanguíneo sistêmico: medição quantitativa do direita, em comparação à pressão sistólica sistêmica – DVE e da distância de ejeção na aorta ascendente

 

posicionamento septal interventricular ao nal da sístole; padrão do uxo sanguíneo na PCA e no PFO RT, regurgitação tricúspide; PCA, persistência do canal arterial; PFO, persistência do forame oval; VE, ventrículo esquerdo, VD, ventrículo direito.

HIPOTENSÃO De nição A pressão arterial é utilizada como um marcador substituto em relação ao fluxo sanguíneo, tendo em vista que ela é facilmente mensurável por meio de técnicas não invasivas e reprodutíveis. Embora tenha sido demonstrada a sua correlação com o fluxo sanguíneo em adultos, os dois não são equivalentes e esta relação é inadequadamente compreendida em RNs. Apesar das suas limitações, a pressão arterial permanece uma das poucas medidas prontamente acessíveis do bem-estar cardiovascular. Foram realizadas tentativas para definir os limites da PAM “normal” em RNs, particularmente no momento da transição, quando o cérebro neonatal é mais comumente lesionado. Sabe-se que a idade gestacional mais precoce está associada a uma pressão arterial mais baixa e que os valores aumentam gradualmente com o avanço da idade cronológica (85). A definição mais amplamente aceita da hipotensão foi gerada por uma opinião de consenso, com base na observação de que a maioria dos RNs pré-termo “saudáveis” apresenta PAM superior ou igual à sua IG em semanas (86). Esta definição é problemática, tendo em vista que tem por base dados normativos limitados. Ela foi adicionalmente refinada por estudos observacionais, embora o tamanho da amostra desses estudos tenha sido pequeno (Quadro 29.7). Algumas pessoas que fizeram comentários sugerem que a hipotensão seja definida como a PAM inferior a 30, independentemente da IG ou da idade cronológica, com base em observações de aumento das complicações intracranianas em alguns RNs abaixo deste limiar (87). Além disso, após as primeiras 48 a 72 horas, a maioria dos RNs pré-termo sem uma PCA significativa manterá a sua PAM superior a 30 mmHg.

Pressão arterial e débito cardíaco No RN pré-termo, particularmente no período de transição, existem múltiplas diferenças fisiológicas de confusão, que afetam o modo como a pressão arterial interage com o fluxo sanguíneo. Imediatamente após o nascimento, existe um aumento dramático na pós-carga do VE, associado à perda da circulação placentária de baixa resistência. Isto é associado a uma cascata de alterações na RVS, à qual o miocárdio pré-termo precisa se adaptar. A pressão arterial, que é a força exercida pelo sangue arterial na medida em que ele percorre o vaso no qual é mensurada, não consegue capturar de modo confiável a complexidade destas alterações. Fora do período de transição, a presença de um shunt esquerda-direita continua a ofuscar a relação entre a pressão arterial e o fluxo sanguíneo sistêmico. Foi demonstrado, com a utilização de ecocardiograma com Doppler do fluxo sanguíneo na VCS, que existe uma relação fraca entre a pressão arterial e o fluxo sanguíneo em RNs pré-termo nas primeiras 24 horas de vida. Em um grupo de 126 RNs prétermo com 5 horas de idade, a pressão arterial e fluxo sanguíneo com frequência foram discordantes; uma das duas medidas foi baixa em 42% do tempo, mas apenas 19% dos bebês apresentavam fluxo na VCS baixo e pressão arterial baixa simultâneos (88). Outros estudos em RNs pré-termo com menos de 12 horas de idade demonstraram que o limiar da PAM inferior à IG classificou corretamente apenas 71% dos RNs com fluxo na VCS baixo, enquanto 12% dos RNs com fluxo sanguíneo sistêmico normal ou alto foram falsamente identificados como hipotensos. A utilização de um corte da PAM de 30 mmHg nas primeiras 12 horas de vida foi traduzida, em 64% dos RNs que foram classificados como hipotensos, como a apresentação de fluxo na VCS alto ou normal (89). O fluxo sanguíneo sistêmico baixo é comum em RNs pré-termo. As evidências de avaliações ecocardiográficas prospectivas identificaram fluxo baixo em 35% dos RNs que nasceram antes de 30 semanas e 61% dos RNs que nasceram antes de 27 semanas (90). A relevância clínica do fluxo sanguíneo sistêmico baixo é enfatizada pela sua associação com a IRH de início tardio. Portanto, na prática, o fluxo sanguíneo sistêmico baixo deve ser considerado em todos os RNs extremamente prétermo, independentemente da pressão arterial; contrariamente, o tratamento da pressão arterial baixa na ausência de outros marcadores de subperfusão de órgãos-alvo pode levar a uma intervenção desnecessária. O ecocardiograma é uma ferramenta útil para identificar estes pacientes. QUADRO 29.7 Limiares da pressão arterial no 3 o percentil, de acordo com a idade pós-concepção. Idade pós-concepção (semanas)

3o centil sistólico

3o centil médio

3o centil diastólico

24

32

26

15

25

34

26

16

26

36

27

17

27

38

27

17

28

40

28

18

29

42

28

19

30

43

29

20

31

45

30

20

32

46

30

21

33

47

30

22

34

48

31

23

35

49

32

24

36

50

32

25

Adaptado de Northern Neonatal Nursing Initiative. Systolic blood pressure in babies of less than 32 weeks gestation in the rst year of life. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1990;80:38.

Impacto sobre o desfecho neurodesenvolvimental Para ser clinicamente relevante, a definição de uma pressão arterial inaceitável deve levar em consideração o seu impacto sobre os desfechos. Embora alguns estudos tenham demonstrado uma associação entre pressão arterial baixa e hemorragia intracraniana, não houve uma ligação consistente com o comprometimento do desfecho neurodesenvolvimental (91). Isto pode estar relacionado à heterogeneidade na metodologia do estudo, à ausência de controles não tratados, à ausência de padronização da definição de hipotensão, e à falha em considerar a heterogeneidade da doença de base. Além disso, durante o período de transição, quando os RNs apresentam o maior risco de complicações intracranianas, a pressão arterial é um substituto inadequado para o fluxo sanguíneo. Adicionalmente, surgem evidências de que o fluxo sanguíneo cerebral em alguns RNs pré-termo pode ser regulado pelas mesmas regras de autorregulação dos adultos (92), o que adiciona outra camada de complexidade. A consideração da pressão arterial isoladamente em relação aos desfechos relacionados ao cérebro em curto e longo prazos, independentemente do DC e da perfusão cerebral, representa uma hipersimplificação da relação. Embora seja biologicamente plausível que a desregulação do fluxo sanguíneo cerebral, seja por fatores intrínsecos ou extrínsecos, tais como medicamentos vasoativos e administração rápida de líquidos, possa afetar o risco de hemorragia intracraniana e de lesão da substância branca, isto ainda precisa ser comprovado.

Etiologia A maior parte dos clínicos utiliza predominantemente a PAM para definir a hipotensão. Entretanto, os componentes individuais da PAS e da PAD podem fornecer informações adicionais a respeito do estado do sistema cardiovascular. Ao representar a força do sangue exercida sobre a parede arterial na sístole, a PAS é um reflexo da força contrátil do ventrículo esquerdo que impulsiona o sangue adiante. Uma PAS baixa é sugestiva de diminuição do volume sistólico. A PAD é a pressão do sangue em repouso sobre os vasos e é um reflexo de ambos, RVS e estado do volume. Hipotensão sistólica O volume sistólico, o volume de sangue ejetado a cada batimento, é determinado por três fatores: pré-carga, pós-carga e contratilidade ventricular. A imaturidade do miocárdio neonatal, particularmente do pré-termo, compromete a sua capacidade de adaptação às alterações dramáticas nas condições de carga. Além disso, o RN está exposto a condições tanto patológicas quanto iatrogênicas, que podem comprometer ainda mais o desempenho sistólico. Alguns exemplos clínicos comuns de situações clínicas nas quais um RN pode apresentar hipotensão sistólica podem ser encontrados no Quadro 29.8. Quando um RN com hipotensão sistólica apresenta falha de oxigenação concomitante, a HPPRN deve ser considerada. A HPPRN resulta em FSP efetivo baixo e, portanto, pré-carga do VE baixa. O choque cardiogênico pode ser causado pelo comprometimento miocárdico. A arritmia é uma causa importante de choque cardiogênico, e é importante afastar taquicardia supraventricular e arritmias ventriculares quando um RN apresenta disfunção cardiovascular não explicada. O choque séptico tem uma apresentação variável no RN. O choque séptico “frio” ocorre quando o RN comprometido tenta compensar o DC insuficiente por meio do aumento da RVS; a perfusão para a pele é sacrificada, em um esforço para manter a perfusão para os órgãos vitais. Hipotensão diastólica

A PAD é um reflexo do estado do volume e da RVS. A RVS é controlada pela lei de Poiseuille, na qual a resistência do circuito é inversamente proporcional ao raio elevado a quatro. Portanto, um raio do vaso grande resulta em uma RVS baixa e uma PAD baixa, e vice-versa. As condições que causam hipotensão diastólica são aquelas que resultam em uma quantidade de vasos superior à normal no leito vascular, vasodilatação, ou volume circulante inadequado (Quadro 29.9). QUADRO 29.8 Fatores contribuintes comuns para a hipotensão sistólica.  

Fisiopatologia

Exemplos clínicos

Pré-carga baixa

Diminuição do uxo sanguíneo pulmonar

•

HPPRN

•

Pressão média nas vias respiratórias que compromete o retorno venoso pulmonar

 

Comprometimento do enchimento diastólico que causa choque obstrutivo

Pós-carga alta

Falha de adaptação após a alteração nas condições de carga

 

Choque séptico “frio”

•

Obstrução da drenagem venosa pulmonar

•

Miocardiopatia obstrutiva hipertró ca

•

Tamponamento cardíaco, pneumotórax hipertensivo

•

Perda da placenta de “baixa resistência” após o nascimento

•

Ligadura de uma PCA hemodinamicamente signi cativa

•

Vasoconstrição em virtude de redistribuição do sangue para os órgãos vitais

 

RVS elevada iatrogênica

•

Vasopressores exógenos

Choque cardiogênico

Estrutural

•

Cardiopatia congênita

 

Ritmo cardíaco inefetivo

•

Taquicardia supraventricular

•

Taquicardia ventricular (p.ex., associada a desequilíbrio eletrolítico)

 

Comprometimento da contratilidade em virtude de lesão • miocárdica

Envolvimento miocárdico após lesão hipóxico-isquêmica perinatal

•

Miocardiopatia viral ou metabólica

•

Lesão isquêmica em virtude de artérias coronárias anômalas

A sepse apresentada como hipotensão diastólica é semelhante à sepse em adultos. Como parte da resposta inflamatória, ocorrem liberação de citocinas e alteração da função endotelial, que é associada à vasodilatação e ao extravasamento capilar. As consequências destes efeitos biológicos incluem RVS mais baixa e aumento da perda de volume do terceiro espaço. Outro motivo comum para a hipotensão diastólica é a PCA. Na presença de uma PCA hemodinamicamente significativa, o sangue da aorta descendente é desviado para dentro do circuito pulmonar de baixa resistência. O volume arterial sistêmico circulante mais baixo resulta em redução na PAD. Hipotensões sistólica e diastólica combinadas Isto representa um ponto final em comum, que ocorre quando a capacidade do sistema circulatório de compensar o estresse hemodinâmico contínuo está esgotada. Os eventos que levam à hipotensão grave podem proporcionar uma indicação da etiologia de base (Figura 29.6). Quando o processo de doença de base progride rapidamente, tal como no choque séptico fulminante, pode ser difícil determinar a evolução dos eventos. Estes RNs se beneficiam da terapia agressiva e do ecocardiograma precoce.

Apresentação clínica A identificação da etiologia da hipotensão pode ser difícil, tendo em vista que com frequência ela é multifatorial. Na condição do colapso hemodinâmico agudo, é essencial que lesões do fluxo sanguíneo sistêmico dependentes do canal arterial sejam excluídas. Estas incluem distúrbios tais como coarctação da aorta, síndrome do coração esquerdo hipoplásico e estenose aórtica crítica, e a consulta com um cardiologista pediátrico deve ser realizada precocemente. Antes da investigação da causa e da relevância clínica da hipotensão sistêmica, é importante assegurar a precisão do teste. A pressão arterial não invasiva deve ser confirmada por aferição com braçadeira de tamanho apropriado, e se houver um acesso arterial, as formas das ondas devem ser verificadas. As leituras da pressão arterial oscilométricas podem variar consideravelmente com base em vários fatores, e é prudente considerar a

tendência geral das leituras da pressão arterial. Em seguida é recomendada uma avaliação clínica do RN para determinar se existem marcadores de um DC baixo. A história clínica com frequência é esclarecedora, tendo em vista que os RNs podem apresentar fatores de risco previamente identificados para diversas causas de um DC baixo. Em particular, o relato de desidratação ou sangramento, fatores de risco para sepse, e a condição respiratória, incluindo PAM e oxigenação, são importantes. RNs cujas mães são diabéticas representam um grupo especial com risco significativo de miocardiopatia hipertrófica obstrutiva, e isto deve ser altamente considerado no diagnóstico diferencial. A avaliação física deve incluir frequência cardíaca, perfusão, pulsos, cor e atividade, bem como débito urinário. É importante um exame cardíaco para a avaliação dos sons cardíacos e em relação a sopros, assim como exames do abdome e da condição neurológica para a investigação em relação a uma fonte de hipotensão. Os marcadores laboratoriais da perfusão tecidual, tais como acidose metabólica e lactato, podem ser úteis, assim como uma radiografia torácica para a avaliação em relação à cardiomegalia, à hiperinsuflação e ao pneumotórax. Se esta avaliação não detectar aspectos preocupantes em relação a DC baixo ou uma fonte de hipotensão, deve-se considerar um período de observação cuidadosa antes do início do tratamento para a pressão arterial baixa. Se características consistentes com DC baixo forem detectadas, a diferenciação entre hipotensão sistólica e hipotensão diastólica pode possibilitar a caracterização clínica adicional da fisiopatologia de base (Figura 29.6). QUADRO 29.9 Fatores contribuintes comuns para a hipotensão diastólica. Fisiopatologia

Exemplos clínicos

Aumento de volume do leito vascular

•

Persistência do canal arterial

•

Sequestro broncopulmonar, hemangioma gigante, malformação arteriovenosa

•

Síndrome de resposta in amatória sistêmica (ECN ou choque séptico)

•

Medicamento (fenobarbital, midazolam, mor na etc.)

•

Extravasamento capilar (ECN ou choque séptico)

•

Hemorragia (intracraniana, feto-materna etc.)

•

Perda de água transepidérmica

•

Perdas urinárias excessivas (diurese siológica, diurese pós-obstrutiva, diabetes insípido)

Vasodilatação

Hipovolemia

Função do ecocardiograma Alguns RNs apresentam história e/ou sintomas clínicos consistentes com uma causa primária bem definida da hipotensão. Entretanto, deve-se reconhecer que todas as medidas clínicas do fluxo sanguíneo sistêmico são imperfeitas (ver “Avaliação clínica do sistema cardiovascular”), incluindo a pressão arterial (13). Os RNs podem apresentar fluxo sanguíneo sistêmico baixo na ausência de marcadores clínicos; o contrário também é verdadeiro. A avaliação direta do DC com ecocardiograma com frequência é uma adição inestimável para o processo do diagnóstico e do tratamento; nos cuidados intensivos de adultos, já foi demonstrado que isso modifica o manejo em 30% dos pacientes (93). Em determinadas populações, tais como filhos de diabéticas, síndrome de transfusão fetofetal e suspeita de derrame pericárdico, o ecocardiograma pode demonstrar achados que podem ser revelados apenas com um índice de suspeita muito alto com base clínica. Em outras populações, tais como um RN com encefalopatia hipóxico-isquêmica e HPPRN concomitante, a fisiologia pode ser complexa e a visualização direta é o único modo de direcionar a terapia adequadamente. O ecocardiograma em RNs com hipotensão diastólica pode diferenciar entre a circulação hiperdinâmica, como na hipovolemia e no choque séptico quente, e uma PCA hemodinamicamente significativa. Embora a PAS seja um marcador substituto em relação à diminuição do volume sistólico do VE, a avaliação direta do DVE, do enchimento atrial, ou estimativas substitutas da RVS podem proporcionar percepções adicionais para a avaliação clínica. O encaminhamento para o END, se disponível, deve ser considerado na avaliação dos RNs com pressão arterial criticamente baixa ou baixarefratária.

Tratamento A abordagem para o tratamento de um RN hipotenso deve ter por base a etiologia presuntiva e pode ser auxiliada pelas informações obtidas a partir da avaliação por END. Em geral, em comparação a uma população pediátrica ou adulta geral, existe menos ênfase no volume e mais na seleção apropriada de agentes inotrópicos ou vasopressores. Volume O tratamento da hipotensão normalmente tem início com a expansão do volume, que normalmente é uma solução cristaloide, tal como solução fisiológica a 0,9%. Em situações clínicas consistentes com hipovolemia, independentemente da IG, a expansão do

volume é a primeira linha. Exceto se houver hemorragia ativa ou anemia profunda, quando concentrados de hemácias são indicados, estudos clínicos até o momento concluem que cristaloides e coloides apresentam eficácia equivalente. O cristaloide é tipicamente preferido, tendo em vista que a albumina pode estar associada a mais retenção de líquidos e a um aumento do risco de comprometimento das trocas gasosas (94).

Figura 29.6 Algoritmo para avaliação e tratamento de hipotensão de acordo com as categorias sistólica, diastólica, e sistólica e diastólica combinadas.

Em RNs pré-termo com hipotensão sem hipovolemia antecedente, a função do volume é menos certa. A rápida administração de cristaloide para animais hipotensos, sem histórico de hipovolemia, não apresentou efeito sobre o DC ou a pressão arterial (95). A literatura neonatal é limitada a pequenos estudos. Foram documentados aumentos modestos tanto no fluxo na VCS quanto no DVE em alguns RNs com fluxos sanguíneos sistêmicos baixos. Estes estudos sugerem que a pré-carga inadequada foi um componente do DC baixo nestes RNs. Entretanto, muitos RNs não demonstraram benefícios. O uso modesto do volume provavelmente é vantajoso em pacientes com comprometimento da complacência miocárdica, tal como hipertrofia septal ou biventricular no RN de mãe diabética. Embora permaneça biologicamente plausível que a modesta expansão do volume apresente um efeito positivo sobre a hemodinâmica em alguns RNs, é necessária cautela em RNs pré-termo não hipovolêmicos. O aporte excessivo de líquidos está associado ao aumento da morbidade e da mortalidade (96). Além disso, a expansão do volume não apresenta efeitos sobre o fornecimento de oxigênio cerebral, contrariamente a agentes cardiotrópicos tais como a dopamina, que podem proporcionar um pequeno aumento em marcadores da oxigenação cerebral com a utilização de NIRS (97). No momento, 10 a 20 mℓ/kg de cristaloide permanecem uma parte importante do manejo inicial da hipotensão, se considerado clinicamente relevante, pelos motivos descritos anteriormente. Além disso, a hipovolemia pode ser de difícil diagnóstico na prática, particularmente em casos de hemorragia oculta. Se um estudo da terapia com volume não obtiver sucesso, deve ser considerado o início precoce de suporte com inotrópico ou vasopressor. Intervenções farmacológicas Existem diferenças fundamentais no desenvolvimento e na atividade de receptores de catecolamina entre os RNs pré-termo e os adultos. Em estudos em animais, foi demonstrado que o miocárdio de indivíduos com IG extremamente baixa apresenta densidade limitada de ambos os receptores α e β, que são estimulados de modo máximo por pequenas concentrações de catecolaminas; entretanto, estes agentes apresentam um impacto limitado sobre o volume sistólico, em virtude da capacidade limitada do miocárdio pré-termo de aumentar o seu estado contrátil. Contrariamente, a vascularização periférica em desenvolvimento aparenta apresentar poucos receptores β1, mas muitos receptores α1 ativos (98). Portanto, o equilíbrio da resposta aos agentes estimulantes de catecolaminas é inclinado em direção à vasoconstrição periférica, com um aumento menor no DC. Como resultado, é necessário cautela na extrapolação dos dados de adultos para uma população neonatal de pré-termo.

A dopamina é um agente adrenérgico com efeitos variáveis e imprevisíveis no ser humano em desenvolvimento. Em modelos em animais, a dopamina melhora o fluxo sanguíneo renal e mesentérico em doses baixas, aumenta a contratilidade miocárdica por meio de efeitos beta-adrenérgicos em doses moderadas, e apresenta efeitos alfa-adrenérgicos predominantemente vasoconstritores em doses mais altas. Em RNs pré-termo, houve poucos estudos sobre a farmacodinâmica (PD), o que torna esta progressão menos clara. Existe uma variabilidade, entre RNs na resposta à dopamina em doses semelhantes. Quando expostos à dopamina nas doses de 6 a 8 mcg/kg/min, alguns RNs demonstram um aumento no DVE com um aumento modesto na PAM, enquanto outros demonstraram uma redução no DVE com um aumento maior na PAM. Isto provavelmente representa uma diferença no equilíbrio do efeito inotrópico versus vasoconstritor entre os indivíduos (99), que é independente da dose. Aimprevisibilidade destes efeitos é uma preocupação. É necessário cautela com a dopamina em pacientes imaturos, particularmente em doses mais altas. A exceção inclui estados de doença específicos, tal como choque séptico vasodilatador, no qual a vasoconstrição sistêmica é o efeito pretendido. Contrariamente, foi demonstrado que a dobutamina, uma catecolamina sintética com atividade predominantemente betaadrenérgica, aumenta o DC por meio do aumento do volume sistólico, e pode ser mais eficaz na melhora do fluxo sanguíneo sistêmico (100,101). A dopamina tem sido consistentemente identificada como superior à dobutamina no aumento da pressão arterial. Estudos ecocardiográficos consistentemente sugerem que o mecanismo predominante é por meio da vasoconstrição periférica ao documentar aumentos na pressão arterial com pouca alteração no DVE (99) ou no fluxo na VCS. Em um ensaio clínico cego e randomizado, o fluxo na VCS aumentou em 35% em RNs que receberam dobutamina, em comparação a 1% em RNs que receberam dopamina (100). O FSP também foi significativamente mais alto em pacientes tratados com dobutamina, sugerindo que ela seja mais vantajosa como o agente primário na HPPRN. A epinefrina é uma catecolamina endógena produzida pela glândula suprarrenal em resposta a estímulos estressantes. Ela é um estimulador potente de ambos os adrenorreceptores α e β, com efeitos dose-dependentes variáveis. Em modelos em animais, foi demonstrado que infusões de epinefrina aumentam a frequência cardíaca, o volume sistólico e tanto a resistência vascular sistêmica quanto a periférica de modo dose-dependente (102). Em RNs humanos, os estudos dos efeitos da epinefrina são limitados; entretanto, existem algumas evidências de que embora ambas, epinefrina e dopamina, aumentem a pressão arterial, a epinefrina aumenta o índice cardíaco e a frequência cardíaca em um grau maior que a dopamina (103). A epinefrina também está associada a aumento no lactato sérico independente da perfusão tecidual e, por meio da estimulação da gliconeogênese, aumento na glicemia (104). A norepinefrina é a primeira linha no choque vasodilatador em pacientes adultos e pediátricos; ela é um precursor da epinefrina e um potente alfa-agonista. Existem poucos estudos publicados em RNs. Entretanto, existem experiências limitadas em RNs a termo, sugerindo que a norepinefrina possa ser eficaz em alguns pacientes com choque refratário à dopamina e à dobutamina (105). A vasopressina, cada vez mais utilizada para indicações específicas, age nos receptores V1 no sistema circulatório para induzir a vasoconstrição de alguns leitos vasculares (p.ex., esplâncnicos) e a vasodilatação de outros (p.ex., pulmonar, renal, coronariano e cerebral). Ela também apresenta efeitos osmóticos por meio da estimulação do receptor V2. Embora os dados sejam limitados, houve relatos do uso de sucesso da vasopressina no choque resistente às catecolaminas (106). Existe um interesse cada vez maior neste agente como um tratamento para a HPPRN, em virtude do seu aumento seletivo na RVS com diminuição concomitante na RVP. Foi demonstrado em diversos estudos que os glicocorticosteroides elevam a pressão arterial dentro de 2 a 6 horas em RNs pré-termo com hipotensão refratária (107). Acredita-se que o mecanismo seja multifatorial. Os glicocorticosteroides induzem a enzima final envolvida na transformação da norepinefrina em epinefrina e, portanto, podem estar envolvidos na regulação ascendente da produção de epinefrina. Além disso, em modelos fisiológicos, foi demonstrado que a exposição repetitiva desacopla os receptores de catecolamina dos mecanismos de sinalização intracelular e, portanto, realiza a regulação descendente da resposta dos receptores de catecolaminas ao estímulo (108). Isto pode ser compensado pelos corticosteroides, que aumentam a expressão dos receptores adrenérgicos (109). Finalmente, os RNs pré-termo podem ser relativamente incapazes de montar uma resposta adequada em face de estímulos estressantes, em virtude da imaturidade dos sistemas enzimáticos na glândula suprarrenal extremamente pré-termo. A hidrocortisona é o glicocorticosteroide mais bem estudado e normalmente administrada a uma dose de 2 a 4 mg/kg/dia. Um regime comum é a administração de uma dose de ataque de 2 mg/kg, seguida por 0,5 mg/kg a cada 6 horas.

Abordagem clínica para o tratamento A abordagem para o tratamento farmacológico deve ser individualizada. Especificamente, a escolha de um agente específico deve considerar a etiologia presumida, os tratamentos concomitantes e o impacto de outros fatores, tal como a ventilação mecânica. É prudente avaliar primeiramente a relevância clínica da hipotensão, excluir erros de medidas e assegurar que o tratamento seja recomendado (ver “Apresentação clínica” em “Hipotensão”). A avaliação da PAS versus PAD pode fornecer percepções a respeito da possível natureza fisiopatológica da hipotensão (Figura 29.6). Hipotensão sistólica Os agentes utilizados em RNs com débito sistólico do VE baixo são primariamente aqueles que intensificam o desempenho cardíaco sistólico. Neonatos com causas cardiogênicas para a hipotensão, tais como, aqueles com lesão miocárdica após

encefalopatia hipóxico-isquêmica, são mais bem tratados com agentes inotrópicos, tais como a dobutamina. A epinefrina é mais potente e deve ser considerada como uma segunda linha em casos de função miocárdica gravemente deprimida. O uso a longo prazo pode ser associado à pressão miocárdica e, portanto, a epinefrina deve ser reduzida assim que possível. É incomum que a hipovolemia seja um contribuinte significativo para o choque cardiogênico, e a carga extravolume deve ser evitada, exceto se houver uma indicação clínica específica. A arritmia deve ser descartada e tratada, se estiver presente. A apresentação do choque séptico com evidências de perfusão inadequada ou “choque frio” é tratada de modo semelhante. Os antibióticos iniciais apropriados para a situação clínica devem ser uma prioridade. O objetivo da terapia é aumentar a função sistólica cardíaca para superar a RVS alta. Isto pode ser alcançado por meio da utilização da dobutamina e, se a resposta for insuficiente, da epinefrina. O aumento da pré-carga com 10 a 20 mℓ/kg de cristaloide pode levar à melhora do DC; entretanto, o volume adicional na fase inicial provavelmente não é benéfico e pode levar a um adiamento na instituição do suporte inotrópico, que se demonstrou ser mais eficaz. RNs com sepse são de risco para anormalidades hematológicas, tais como trombocitopenia e coagulopatia, e podem ser necessários hemoderivados para a sua correção. A capacidade de transporte de oxigênio deve ser mantida por meio da otimização da hemoglobina. Em RNs com hipoxemia profunda, a HPPRN deve ser considerada, tendo em vista que o FSP baixo causa o retorno venoso insuficiente para o ventrículo esquerdo e um volume sistólico baixo. Isto compromete a pré-carga e, portanto, o DC é comprometido. O objetivo da terapia é melhorar primeiramente a pressão de enchimento atrial. O tratamento do processo de doença de base com a utilização de intervenções que reduzam a RVP (ver “Hipertensão pulmonar persistente no RN”) deve ser considerado como a primeira linha. Após assegurar a otimização do recrutamento pulmonar com a utilização de estratégias de ventilação direcionadas e sedação, o NOi deve ser considerado. A milrinona é um agente auxiliar útil, com propriedades vasodilatadoras pulmonares e inotrópicas positivas; entretanto, recomenda-se cautela ao administrar milrinona para RNs com PAD ou média ou limítrofe, tendo em vista que o excesso de vasodilatador sistêmico pode causar hipotensão significativa. A vasopressina é um agente plausível em RNs com HPPRN e hipotensão sistêmica, tendo em vista que ela aumenta a RVS e pode reduzir a RVP, modulando a resistência transcanal arterial e reduzindo o fluxo direita-esquerda pelo canal arterial; a consequência direta é o aumento da pré-carga atrial esquerda, do DC e da PAS. Ela não é recomendada em RNs com disfunção do VE, nos quais o aumento da pós-carga do VE pode comprometer ainda mais o desempenho miocárdico. A função miocárdica deve ser avaliada em RNs com HPPRN, particularmente na hipoxemia refratária ou na instabilidade hemodinâmica. Os agentes que intensificam o desempenho sistólico, tais como a dobutamina ou a epinefrina, são indicados para pacientes com disfunção do VD. Foi demonstrado que a dobutamina intensifica o DVD em RNs pré-termo e pode apresentar algum efeito de dilatação da vascularização pulmonar. A epinefrina deve ser utilizada com mais cautela, tendo em vista que, por meio do seu efeito alfa-adrenérgico, pode aumentar a RVP até uma medida superior à da RVS, levando à piora da eficácia da oxigenação. Se a função do VD estiver gravemente comprometida, que leva a um DC extremamente baixo e a PCA for fechada, a infusão de prostaglandinas deve ser considerada para o apoio à circulação sistêmica, mas à custa de saturações-alvo de oxigênio mais baixas. É necessário cautela em RNs com HPPRN e comprometimento miocárdico, tendo em vista que as significativas alterações nas condições de carga podem não ser toleradas. Hipotensão diastólica Em situações nas quais a etiologia é a depleção do volume intravascular (p.ex., defeitos da parede abdominal, perda sanguínea aguda), é indicado o uso de volume liberal. A hemorragia aguda exige a reposição com concentrado de hemácias em volumes de 15 a 20 mℓ/kg; a velocidade de administração depende da velocidade da perda sanguínea e do processo da doença de base. Se houver hemorragia maciça, deve-se considerar o uso empírico também de plaquetas e/ou fatores de coagulação. Os agentes inotrópicos devem ser evitados, se possível, tendo em vista que RNs hipovolêmicos tipicamente apresentam ventrículos esquerdos hipercontráteis; o aumento da frequência cardíaca diminuirá o tempo de enchimento do VE e piorará o fluxo sanguíneo sistêmico. Se for necessário o suporte farmacológico, são recomendados agentes com propriedades vasopressoras predominantes (Figura 29.6). Se a hipotensão diastólica ocorrer na condição de uma PCA hemodinamicamente significativa, é necessário o tratamento específico, que pode ser orientado por END. Isto inclui tanto estratégias de limitação do fluxo para minimizar o impacto do shunt esquerda-direita quando o fechamento da PCA com a utilização de AINE, paracetamol, ou ligadura cirúrgica (ver “Persistência do canal arterial”). Em RNs com comprometimento de órgãos-alvo em virtude de fluxo sanguíneo sistêmico baixo, a dobutamina pode ser considerada para aumentar a função sistólica do VE e melhorar a perfusão dos órgãos. Em RNs com síndrome de resposta inflamatória sistêmica, comumente em virtude de sepse ou ECN, a etiologia da hipotensão é multifatorial e é necessária uma abordagem combinada. A terapia inicial é com cristaloides. Tendo em vista que a vasodilatação sistêmica é um componente proeminente, é recomendada a consideração precoce de vasoconstritores sistêmicos, tais como a dopamina. Muitos pacientes com choque quente apresentam evidências de um VE hipercontrátil ao ecocardiograma. Uma abordagem sugerida é fornecer bolus de 10 a 20 m ℓ /kg de volume (até um máximo de 60 m ℓ /kg), seguidos pelo início da dopamina. Neonatos criticamente enfermos com sepse e/ou ECN podem apresentar perdas significativas tanto de líquidos quanto de sais do terceiro espaço, o que torna a avaliação hemodinâmica do estado do volume intravascular difícil; o END pode ser benéfico para orientar a tomada de decisões cardiovasculares em RNs que falharam em responder à reposição agressiva do volume e/ou a um inotrópico único. O uso de vasoconstritores mais potentes, tais como epinefrina, norepinefrina, ou

vasopressina, deve ser orientado pelo END sempre que possível. A hidrocortisona intravenosa deve ser considerada em casos refratários, mas deve-se reconhecer que podem ser necessárias diversas horas para que ela seja efetiva. Hipotensões sistólica e diastólica combinadas Se ocorrer a progressão da gravidade, ela está relacionada normalmente à deterioração da função do VE, ou à perda do tônus vascular. O ecocardiograma pode ser útil nestes pacientes para avaliar o desempenho miocárdico e definir a fisiopatologia específica. Os RNs que apresentam hipotensão profunda devem ser tratados como choque séptico quente grave, com disfunção do VE associada. A expansão modesta do volume com 10 a 20 mℓ/kg de cristaloide, seguida por agentes que aumentam a RVS, deve ser considerada. A dopamina permanece a primeira linha; entretanto, com frequência são necessários múltiplos agentes. Ambas, norepinefrina e vasopressina, podem ser consideradas; entretanto, é necessário cautela, conforme destacado anteriormente. Neonatos com disfunção sistólica do VE podem apresentar deterioração da função miocárdica, se a pós-carga for aumentada sem o suporte da contratilidade. Nestes casos, a epinefrina pode ser mais apropriada. A função da suprarrenal deve ser avaliada e a hidrocortisona deve ser considerada precocemente.

Função do END na orientação do tratamento Em qualquer RN com uma apresentação grave ou refratária, é importante obter um END (se disponível), tendo em vista que esta é a única medida direta da função cardíaca que está disponível. Ele pode ser utilizado para aumentar a suspeita clínica, ao definir a fisiologia de base e identificar as contribuições relativas da pré-carga, pós-carga e contratilidade. De particular importância é documentar a presença ou a ausência de comprometimento sistólico do VE. Os agentes que aumentam a pós-carga podem causar a deterioração adicional da função do VE em RNs que apresentam comprometimento miocárdico preexistente. É importante identificar esta fisiologia e adaptar o manejo para evitar a ocorrência de lesões. Além disso, o estado do volume intravascular pode ser de difícil determinação em RNs com choque séptico ou hipovolemia aguda e a sobrecarga de líquido apresenta implicações negativas. A avaliação direta do enchimento do VE pode orientar o manejo hídrico. Em RNs que apresentam hipotensão profunda, pode ser impossível determinar as indicações clínicas da fisiologia de base. O END é particularmente útil na condição do choque séptico, tendo em vista que determinar se o paciente está em um estado de DC alto versus baixo possibilitará uma via de tratamento fisiologicamente mais apropriada. Também é importante reconhecer que a fisiologia provavelmente será alterada ao longo do tempo, tanto na medida em que o estado da doença evoluir quanto em resposta às opções de tratamento. O END possibilita o monitoramento longitudinal, que possibilitará reavaliação e decisões sobre o tratamento mais enfocadas. Por exemplo, quando utilizadas em combinação, a dopamina e a dobutamina produzem um DC supranormal, sem alterações na pressão arterial (110). A cuidadosa titulação do suporte com inotrópico e vasopressor deve ser orientada pelo monitoramento arterial invasivo, se possível, e são apropriadas reavaliações frequentes de marcadores bioquímicos da perfusão, tais como gasometria e lactato.

CONSIDERAÇÕES ESPECIAIS Ventilação mecânica e hemodinâmica O coração e os pulmões trabalham em conjunto e de modo muito próximo para assegurar o fornecimento adequado de oxigênio para os tecidos. As intervenções que têm por objetivo auxiliar um sistema podem apresentar efeitos benéficos ou prejudiciais sobre o outro. A ventilação mecânica induz alterações na pressão intratorácica e intrapleural e nos volumes pulmonares, as quais podem afetar os principais determinantes do desempenho cardiovascular: a pré-carga atrial, a pós-carga ventricular, a frequência cardíaca e a contratilidade miocárdica. Impacto na pré-carga atrial O retorno venoso sistêmico depende de um gradiente de pressão de orientação entre as grandes veias extratorácicas e o átrio direito. Em RNs saudáveis ventilados espontaneamente, a pressão intratorácica (e intrapleural) negativa gerada pela inspiração aumenta este gradiente, intensificando o retorno venoso sistêmico. A descida diafragmática durante a inspiração simultaneamente eleva a pressão intra-abdominal, aumentando o gradiente das grandes veias intra-abdominais para o átrio direito e promovendo o retorno venoso dos membros inferiores e do abdome (Figura 29.7). Contrariamente, a ventilação mecânica invasiva, que utiliza a pressão nas vias respiratórias positiva contínua, pode resultar em alteração do retorno venoso sistêmico e do DC. As pressões intrapulmonares inspiratórias positivas, dependendo da complacência pulmonar, são transmitidas para o espaço pleural e o pericárdio, resultando em redução do gradiente de pressão entre as grandes veias extratorácicas e o átrio direito. A subsequente redução do retorno venoso sistêmico e da pré-carga atrial direita resulta em redução do DVD e do DVE. A PEEP previne ainda mais o retorno da pressão intratorácica até a pressão atmosférica durante a expiração e, em níveis suficientemente altos, pode comprometer o DC durante todo o ciclo respiratório. A redução no DC é parcialmente compensada pelo aumento da pressão arterial sistêmica em resposta ao aumento da pressão intratorácica. A expansão do volume intravascular pode aumentar o DC quando é necessária uma pressão média nas vias respiratórias alta (111).

Figura 29.7 Modelo da circulação, demonstrando os fatores que influenciam a drenagem venosa sistêmica. O coração direito (CD) e as grandes veias intratorácicas estão sujeitas à pressão pleural (Ppl), que varia durante todo o ciclo respiratório. A pressão intra-abdominal aumenta com a descida diafragmática inspiratória e normaliza até a atmosférica (Patmos) com a expiração. A pressão venosa periférica não é afetada pela respiração e, portanto, permanece à pressão atmosférica durante todo o ciclo respiratório. A drenagem venosa sistêmica (setas tracejadas) depende de um gradiente de pressão de orientação entre as grandes veias extratorácicas (GVE) e o átrio direito e, portanto, durante a respiração espontânea, é maximizada durante a inspiração na medida em que a pressão pleural (e atrial direita) diminui, e a pressão intra-abdominal (e, portanto, das GVE) aumenta. Reproduzida de Shekerdemian L, Bohn D. Cardiovascular effects of mechanical ventilation. Arch Dis Childhood 1999;80:475, Copyright 1999, com autorização de BMJ Publishing Group Ltd.

Em RNs pré-termo com doença pulmonar crônica em evolução, o uso de ventilação mecânica invasiva exige a cuidadosa titulação da MAP. Áreas heterogêneas de atelectasia pulmonar, hiperinsuflação, fibrose e interrupção da alveolização necessitam de pressão suficiente nas vias respiratórias para manter a permeabilidade alveolar e a ventilação no segmento complacente da curva de pressão e volume, sem promover a superdistensão que pode impedir o retorno venoso sistêmico e pulmonar. A superdistensão segmentar (p.ex., secundária à administração assimétrica de surfactante) do lobo médio direito, que margeia o átrio direito, pode impedir o retorno venoso sistêmico na ausência de uma hiperinsuflação mais difusa. O uso de modos de ventilação de alta frequência pode apresentar efeitos importantes sobre a pré-carga atrial, em comparação à ventilação com pressão positiva intermitente (IPPV). Finalmente, o DC é dependente da PAM, com débitos semelhantes em relação a ambos os modos de ventilação, quando a mesma PAM é utilizada (112). Entretanto, na prática, a ventilação de alta frequência oscilatória ou com jato com frequência é iniciada com uma PAM mais alta em relação à IPPV, especialmente quando utilizada como um modo de ventilação de “resgate”, e pode ser associada à redução do DC (113). A PAM deve ser titulada até o equilíbrio ideal entre a oxigenação e o DC adequados. Início da ventilação mecânica, pré-medicação e estado do volume intravascular O possível efeito adverso da ventilação mecânica sobre a pré-carga atrial pode ser exacerbado na ocasião da intubação endotraqueal. É recomendado o uso de pré-medicação, com frequência um analgésico opioide e um bloqueador neuromuscular, para otimizar as condições associadas ao sucesso da inserção rápida da cânula endotraqueal. Entretanto, estes medicamentos podem estar associados a uma diminuição no tônus vascular sistêmico e a uma subsequente redução no retorno venoso sistêmico. Em RNs com depleção do volume intravascular (p.ex., associada a hemorragia grave, sepse ou desidratação), os efeitos aditivos do aumento da pressão intratorácica e o represamento do sangue periférico induzido pela pré-medicação podem precipitar uma diminuição abrupta na pré-carga atrial direita e um colapso circulatório agudo. RNs com FSP de pressão passiva (p.ex., shunt

cavopulmonar), que dependem do retorno venoso sistêmico para manter o DC, são de alto risco para o desenvolvimento de um estado de DC baixo nestas condições. Pressão intratorácica e função e pós-carga ventriculares esquerdas O sangue é ejetado para dentro da aorta quando a pressão diastólica final do VE, determinada pela interação das pressões pleural, pericárdica e transmural do VE excede a pressão aórtica. PVE - Diástole final = PVE - Transmural + PPericárdica + PPleural Em RNs com ventilação espontânea, a pressão pleural é negativa e, portanto, o gradiente de pressão transmural do VE está aumentado. Entretanto, em RNs com ventilação mecânica, o uso de PEEP resulta em aumento da pressão pleural, com uma redução resultante no gradiente de pressão transmural do VE (114,115). A ventilação mecânica com PEEP pode ser proporcionada a RN com disfunção do VE para reduzir a pós-carga, diminuir a carga do volume por meio do retorno venoso sistêmico e pulmonar mais baixo, e melhorar a não correspondência da ventilação e da perfusão causada pelo edema pulmonar secundário. Volumes pulmonares e resistência vascular pulmonar Os volumes pulmonares afetam diretamente a RVP, que é a principal determinante da pós-carga do VD (116). A RVP é minimizada quando os volumes pulmonares estão em uma capacidade residual funcional (CRF), refletindo o equilíbrio ideal das resistências vasculares dos vasos intra-alveolares e extra-alveolares (Figura 29.8). Em RNs com HP persistente, a ventilação mecânica invasiva pode ser utilizada para direcionar os volumes pulmonares à CRF, que facilita a ventilação (incluindo a administração de NOi) e otimiza a RVP. Contrariamente, direcionar as alterações no volume pulmonar para modular a RVP pode ser um auxílio útil no manejo de RNs com cardiopatia congênita. Os shunts acianóticos, tais como a PCA, podem ser modulados por aumentos modestos na PEEP, com a diminuição do shunt do canal arterial quando a PEEP é aumentada de 5 para 8 cmH2 O (45), presumivelmente em virtude de uma diminuição no gradiente de pressão do canal arterial. Em RNs com fisiologia univentricular e FSP excessivo (p.ex., síndrome do coração esquerdo hipoplásico), o uso criterioso da PEEP para aumentar os volumes pulmonares e a RVP pode ajudar a melhorar as condições do fluxo sanguíneo sistêmico baixo.

Filhos de mulheres diabéticas O risco de anomalias congênitas e de transição pós-natal anormal é maior em filhos de mulheres diabéticas (FMD) e estima-se que seja de 2,5 a 12% (117). Acredita-se que a incidência seja maior em relação às mães em tratamento com insulina na ocasião da concepção, ou quando há um controle glicêmico inadequado in utero. A penetrância fenotípica inclui cardiopatia congênita, distúrbios com hipertrofia do músculo cardíaco e distúrbios da adaptação cardiovascular após o nascimento, todos os quais devem ser considerados em RNs que apresentam dificuldade de oxigenação ou instabilidade hemodinâmica após o nascimento.

Figura 29.8 Representação esquemática da correlação entre a resistência vascular pulmonar e o volume pulmonar. Na medida em que o volume pulmonar aumenta a partir do volume residual (VR) até a capacidade pulmonar total (CPT), os vasos alveolares se tornam cada vez mais comprimidos pelos alvéolos em distensão, resultando no aumento da resistência nos vasos intra-alveolares. A resistência

dos vasos extra-alveolares diminui com o aumento progressivo dos volumes pulmonares porque se tornam menos tortuosos. O efeito final do aumento dos volumes pulmonares sobre a vascularização pulmonar produz a curva “em formato de U” típica, com seu nadir (representando a mais baixa RVP) na capacidade residual funcional (CRF). Reproduzida e adaptada de Shekerdemian L, Bohn D. Cardiovascular effects of mechanical ventilation. Arch Dis Childhood 1999;80:475, Copyright 1999, com autorização da BMJ Publishing Group Ltd.

Cardiopatia estrutural Ocorre cardiopatia congênita em 5% dos FMD, com o mais alto risco ocorrendo com o desenvolvimento de diabetes gestacional e resistência insulínica no terceiro trimestre. Os defeitos específicos mais comuns incluem comunicações interventriculares, transposição de grandes artérias e estenose aórtica. A investigação e o manejo destes defeitos devem ser conduzidos assim como em relação a qualquer RN com suspeita de cardiopatia. A prostaglandina E1 intravenosa é recomendada para todos os pacientes com hipoxemia significativa ou choque cardiogênico, nos quais existam sinais clínicos auxiliares de cardiopatia estrutural. Adaptação cardiovascular após o nascimento O fechamento do canal arterial e o declínio pós-natal da RVP são tardios em filhos de diabéticas, em comparação aos RNs saudáveis, o que aumenta a sua vulnerabilidade à HPPRN (118). A natureza histopatológica destas alterações é mal compreendida. O manejo da HPPRN ou da hipotensão sistêmica nestes pacientes deve levar em conta a existência ou não de evidências de hipertrofia miocárdica. Miocardiopatias hipertró cas Um aumento na hipertrofia do músculo cardíaco é um resultado anabólico da hiperinsulinemia fetal ocasionado pela hiperglicemia materna no terceiro trimestre. A hipertrofia septal assimétrica que ocorre em 30% dos RNs cujas mães são diabéticas é o desfecho mais comum e geralmente é assintomática e identificada no ecocardiograma de rastreamento (119). Ocorre miocardiopatia hipertrófica biventricular em 12% dos pacientes, que resulta em comprometimento do fluxo sanguíneo sistêmico e hipotensão sistêmica por meio da limitação da complacência miocárdica, do enchimento diastólico e do DC. A hipertrofia miocárdica deve ser considerada em todos os pacientes com sinais clínicos de DC baixo cujas mães são diabéticas. É recomendado do uso de volume liberal para melhorar as pressões de enchimento atrial e compensar o impacto negativo do comprometimento da complacência miocárdica. São indicados agentes cardiovasculares com propriedades cronotrópicas, tais como dopamina, dobutamina, ou epinefrina, tendo em vista que eles limitarão o tempo de enchimento ventricular, levando ao comprometimento adicional do enchimento cardíaco. A vasopressina aumenta as pressões de enchimento atrial por meio da vasoconstrição sistêmica, da inotropia negativa e de suas propriedades antidiuréticas, que sugerem que ela é um agente plausível; existem evidências episódicas de efeitos benéficos (experiência pessoal), embora existam poucas evidências publicadas. Betabloqueadores, como o propranolol, são utilizados se os sintomas persistem, embora a história natural para a maior parte dos pacientes seja a resolução espontânea dos sinais/sintomas e a regressão da hipertrofia (120).

Encefalopatia hipóxico-isquêmica RNs que sofreram lesão hipóxico-isquêmica com frequência apresentam lesões de órgãos-alvo multissistêmicos. As consequências cardiovasculares deste insulto são menos bem definidas. Embora a hipotermia terapêutica melhore o desfecho neurodesenvolvimental a longo prazo em RNs que apresentaram lesão encefálica hipóxico-isquêmica moderada a grave, existem poucas evidências de como ela modifica a evolução cardiovascular de modo benéfico ou prejudicial. É importante considerar, e sempre que possível confirmar, os contribuintes fisiológicos para a instabilidade cardiovascular que possibilitam o refinamento do processo de tomada de decisões clínicas. Etiologia/considerações siológicas Na condição da encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI), tanto o tipo quanto a gravidade do insulto inicial e a hipotermia terapêutica impactam a função miocárdica, o DC e o fluxo sanguíneo cerebral (121). O escopo e a magnitude da instabilidade hemodinâmica são influenciados por múltiplos fatores de contribuição, incluindo o tônus vasomotor (pós-carga), a isquemia (função miocárdica) e a presença de HP (pré-carga do coração esquerdo). Estes sintomas podem estar relacionados à lesão miocárdica primária, à HP associada, à lesão suprarrenal, ou a uma consequência da hipotermia induzida. Lesão miocárdica primária A isquemia cardíaca tem sido documentada em 29 a 38% dos RNs com lesão hipóxica perinatal (121). Na maior parte das situações, o insulto é reversível e é obtido um diagnóstico de isquemia miocárdica transitória (IMT). Ela é comumente associada à regurgitação mitral (RM) em virtude da necrose isquêmica do músculo papilar; entretanto, raramente ela pode representar ruptura de cordas (122). Hipertensão pulmonar A HP é uma falha da queda pós-natal normal na RVP e comumente está associada à lesão hipóxico-isquêmica. Neonatos com asfixia perinatal apresentam hipoxemia e acidose, que promovem a elevação da RVP. Condições associadas, tais como sepse e SAM, também podem contribuir (ver “Hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido”). As consequências cardiovasculares da elevação da RVP incluem DC baixo secundário ao comprometimento do retorno venoso pulmonar e/ou disfunção do VD. A

hipotermia induzida pode levar à vasoconstrição pulmonar, com a consequente elevação do RVP e piora da eficácia da oxigenação. Recomenda-se continuar a hipotermia terapêutica na condição da HPPRN, exceto se houver hipoxemia refratária apesar dos tratamentos com vasodilatador pulmonar, por exemplo, NO. Lesão suprarrenal Em fetos de ovelhas, foi demonstrado que, embora o fluxo sanguíneo para o sistema digestório e os rins esteja reduzido durante um período de asfixia, o fluxo sanguíneo para o coração e a glândula suprarrenal está aumentado. Esta compensação é mantida apesar de hipoxemia e acidose graves (123) e é acompanhada por um aumento pronunciado na secreção de ACTH e cortisol (124). Um pico de cortisol relacionado ao estresse é típico em RNs asfixiados (125); entretanto, foram observadas concentrações mais baixas de catecolaminas em RNs a termo com EHI moderada, em comparação à EHI leve (126). Isto sugere que o comprometimento suprarrenal possa estar associado à lesão mais grave. Estudos com exames por imagem demonstraram que a lesão hipóxico-isquêmica está associada a áreas de hipoecogenicidade e aumento de volume difuso (127) consistentes com congestão e hemorragia suprarrenal (128). A insuficiência suprarrenal tem sido relatada em 30% dos RNs com hemorragia suprarrenal, que pode se manifestar como hipotensão e/ou hiponatremia(129). Efeitos hemodinâmicos da hipotermia terapêutica Os RNs submetidos à hipotermia terapêutica demonstram alterações previsíveis no sistema cardiovascular. A maioria dos RNs que não sofreram nenhuma lesão cardíaca apresenta pressão arterial normal ou levemente aumentada. A última está relacionada ao aumento na RVS associado à vasoconstrição induzida pela hipotermia. A hipotermia também causa uma redução moderada na frequência cardíaca em virtude do prolongamento dos intervalos QT e RR. Estas alterações em geral são bem toleradas sistemicamente, e raramente ocorre hipoperfusão tecidual clinicamente relevante. Entretanto, existe uma redução acentuada no DC, até níveis de 60 a 70% dos RNs a termo normais (130). Esta redução ocorre em virtude da diminuição na frequência cardíaca, tendo em vista que o desempenho sistólico do VE, conforme medido por meio da fração de encurtamento (FE), permanece inalterado na maior parte das situações. A relevância clínica deste decréscimo no DC é desconhecida. Um estudo sugeriu que pode haver a redistribuição do fluxo sanguíneo regional, com a preservação do fluxo na veia cava superior em RNs com a lesão cerebral mais grave. O mecanismo subjacente a essa associação não foi definido, mas talvez seja um evento de reperfusão. É importante ponderar os efeitos adversos da hipotermia terapêutica em face dos benefícios neurológicos gerais, sobretudo em situações limítrofes. A associação da hipotermia terapêutica e do aumento da RVP é uma consideração importante em RNs com HPPRN. Tendo em vista que a hipotermia terapêutica melhora o desfecho neurodesenvolvimental em RNs com EHI moderada a grave, é recomendada uma abordagem agressiva para o manejo da HPPRN. Em casos clinicamente refratários de HPPRN, a modificação da temperatura-alvo em incrementos de 0,5°C a 1,0°C pode melhorar a eficácia da oxigenação, tendo em vista que a vasoconstrição é menos pronunciada nas temperaturas mais próximas da variação normal. Em algumas situações raras, a hipotermia terapêutica deve ser descontinuada. Além disso, evitar a febre pode ter efeitos benéficos neuroprotetores independentes. Apresentação clínica Os sintomas variam entre os pacientes, de acordo com a fisiopatologia subjacente. Estes incluem hipotensão sistólica, ou sistólica e diastólica combinada, hipoperfusão de órgãos-alvo e/ou sopro sistólico apical. Foi relatada hipotensão após uma lesão hipóxicoisquêmica em 62% dos RNs (121), que pode ser multifatorial. RNs com FSP baixo apresentam falha de oxigenação. Se houver o comprometimento na função do VE, o FSP pode ser superior ao fluxo sanguíneo sistêmico, levando ao edema pulmonar e ao comprometimento da oxigenação. A elevação na RVS secundária à hipotermia induzida pode agravar a função miocárdica nesta situação. Na disfunção crítica do VE, o fluxo sanguíneo sistêmico pode estar gravemente comprometido e se torna dependente da RVP e da persistência do canal arterial. Os RNs podem apresentar hipotensão sistólica ou grave, acidose metabólica e láctica, e dessaturação moderada em virtude da mistura do DVE e do DVD. Em todos os RNs com lesão hipóxico-isquêmica, é recomendado um ECG de rastreamento para a avaliação em relação à IMT. O ecocardiograma deve ser considerado em casos moderados a graves e em RNs com instabilidade hemodinâmica. O diagnóstico de IMT é suspeitado ao ECG e classificado de acordo com o aspecto das ondas T e Q e evidências de alterações no segmento ST (Quadro 29.10). Os biomarcadores séricos de isquemia miocárdica são menos específicos em RNs do que populações adultas. Entretanto, foi demonstrado que a troponina T, um marcador específico cardíaco de lesão muscular, está significativamente mais alta em RNs com EHI grave do que nos controles. A troponina I também está elevada em RNs com asfixia e pode ser um marcador valioso da lesão miocárdica. A CK-MB está significativamente elevada em RNs com encefalopatia moderada a grave e começa a aumentar dentro de 4 a 8 horas após a lesão (121). QUADRO 29.10 Graduação da isquemia miocárdica transitória ao ECG.

Grau

Gravidade

Achado ao ECG

I

Equívoca

Onda T achatada ou invertida em uma derivação apenas

II

Sugestiva

Onda T achatada ou invertida em diversas derivações + onda Q anormal em qualquer derivação

III

Moderada

Onda T achatada ou invertida em diversas derivações OU bloqueio de ramo + Q anormal + segmentos ST anormais

IV

Grave

Padrão de infarto segmentado clássico, com ondas Q anormais + segmentos ST acentuadamente elevados

Adaptado de Jedeikin R, Primhak A, Shennan AT etal. Serial electrocardiographic changes in healthy and stressed neonates. Arch Dis Child 1983;58(8):605. Tratamento Considerações gerais A abordagem para o cuidado do RN na condição hipóxico-isquêmica, na qual a hipotermia é iniciada, é complexa, com diversos fatores antecedentes modificadores que afetam a escolha da terapia apropriada e a resposta do RN. Embora estejam disponíveis evidências limitadas para orientar o ajuste da dose, a hipotermia terapêutica apresenta efeitos fisiológicos que afetam a farmacodinâmica e a farmacocinética de medicamentos comumente utilizados e que apresentam efeitos sobre o sistema cardiovascular, tais como benzodiazepínicos, fenobarbital e narcóticos (125). Estes efeitos estão listados no Quadro 29.11. De modo semelhante, a lesão dos órgãos em virtude da hipoxia e da isquemia, particularmente do fígado e dos rins, pode afetar o metabolismo e a excreção de medicamentos. Por exemplo, a milrinona, que é metabolizada pelo fígado e que apresenta depuração renal, pode acumular-se em RNs com disfunção de múltiplos órgãos, exacerbando a hipotensão como um resultado da diminuição da RVS. A excreção tardia resultará em hipotensão prolongada, que pode comprometer a perfusão dos órgãos em um RN que já foi submetido à lesão de múltiplos órgãos. O último é particularmente relevante na condição da EHI, na qual a HPPRN com frequência está presente; portanto, a milrinona deve ser utilizada com extrema cautela nesta situação e o tratamento em bolus deve ser evitado. É necessário cautela ao iniciar e titular os medicamentos. A farmacodinâmica e a cinética dos medicamentos cardiotrópicos em RNs resfriados e reaquecidos não foram definidas. Ao reaquecimento, as alterações no tônus vascular resultam em alterações na pressão arterial e no volume de distribuição, e as alterações na perfusão dos órgãos afetam o metabolismo e a depuração. Isto pode desestabilizar o sistema cardiovascular. A vasoconstrição induzida pela hipotermia é revertida, e existe uma diminuição na RVS; o reaquecimento tem sido associado a uma diminuição na PAM de aproximadamente 8 mmHg (125). Medicamentos com um grande volume de distribuição apresentarão um efeito exagerado ao reaquecimento, tendo em vista que os medicamentos são mobilizados dos tecidos sequestrados. O metabolismo e a depuração sofrerão uma alteração na medida em que o fluxo sanguíneo for redirecionado para os leitos vasculares renal e hepático e os sistemas enzimáticos que são inibidos pelo resfriamento forem submetidos à regulação ascendente. Estas alterações podem exigir a modificação do suporte cardiovascular. QUADRO 29.11 Efeitos da hipotermia terapêutica sobre os determinantes siológicos da farmacocinética e da farmacodinâmica dos medicamentos. Alteração siológica

Efeito farmacológico

Redução da atividade das enzimas hepáticas (p.ex., CYP450)

Redução da depuração

Redistribuição vascular em direção aos órgãos vitais (p.ex., redução do uxo sanguíneo para o fígado Redução da depuração e os rins) Vasoconstrição periférica

Volume de distribuição menor

Adaptado de Zanelli S, Buck M, Fairchild K. Physiologic and pharmacologic considerations for hypothermia therapy in neonates. J Perinatol 2011;31:377. Manejo da hipotensão sistêmica O cuidado de RNs hipotensos com IMT deve ser de suporte, tendo em vista que a maioria dos RNs melhora ao longo do tempo. Em vista da desregulação do fluxo sanguíneo cerebral (FSC) e da associação entre o FSC alto e o aumento da morbidade e mortalidade, o volume deve ser evitado, exceto se estiver presente uma situação clínica compatível com hipovolemia, tal como hemorragia subgaleal. Em RNs com disfunção miocárdica secundária à IMT, o tratamento deve ser direcionado para a melhora do desempenho sistólico miocárdico sem modular a RVS ou a RVP. Um agente tal como a dobutamina é uma primeira linha adequada. Agentes de segunda linha, tais como a dopamina e a epinefrina, podem ser necessários em casos graves e devem ser orientados pelo END, se possível. Em RNs gravemente afetados, a lesão suprarrenal deve ser considerada e pode ser indicada hidrocortisona.

HPPRN e EHI RNs com ambas, EHI e HPPRN, podem desenvolver comprometimento tanto na pré-carga quanto no desempenho miocárdico, contribuindo para o fluxo sanguíneo sistêmico baixo. O ecocardiograma é muito valioso nestes pacientes. O NOi é o padrão de cuidados na terapia vasodilatadora pulmonar, mas é essencial assegurar o recrutamento pulmonar adequado antes da intervenção. Uma resposta inadequada pode ser observada em até 40% dos RNs (79). As terapias de segunda linha para RNs com hipoxemia refratária incluem milrinona, sildenafila e vasopressina. É necessária extrema cautela ao administrar a milrinona, tendo em vista que o medicamento pode ser acumulado e alcançar níveis tóxicos, levando à hipotensão grave. A dobutamina é o agente cardiovascular mais apropriado para a hipotensão sistêmica associada, tendo em vista que pode melhorar o DC e oferecer alguma melhora no FSP. A vasopressina é um agente biológico com propriedades dicotômicas, incluindo vasoconstrição sistêmica, mas vasodilatador nos leitos pulmonar, coronariano e cerebral. Existem evidências do benefício para RNs com HPPRN (131), mas ela não foi estudada formalmente na população específica de RNs com EHI e HPPRN. Se houver coexistência de IMT, isto pode contribuir para a pressão miocárdica e também pode exacerbar os distúrbios hidreletrolíticos por meio do aumento da retenção de líquidos. EHI e disfunção grave do VE O DVE pode estar criticamente baixo na condição da função gravemente deprimida do VE. São necessárias terapias direcionadas à melhora do desempenho sistólico do VE, tais como dobutamina, dopamina e epinefrina. O tratamento com prostaglandinas intravenosas é recomendado em casos de disfunção grave do VE, apesar da administração de inotrópicos, mas as estratégias (p.ex., hipercapnia permissiva, saturações-alvo de oxigênio mais baixas) para manter a RVP alta são um pré-requisito essencial para esta abordagem de tratamento, na qual o fluxo sanguíneo sistêmico se torna dependente da RVP. O ecocardiograma é inestimável para auxiliar no diagnóstico e orientar a terapia. Função do ecocardiograma neonatal direcionado O benefício primário das informações adicionais do ecocardiograma é ajudar a refinar a fisiologia de base e diferenciar as diversas causas de instabilidade hemodinâmica, incluindo disfunção do VE ou VD, HPPRN, ou comprometimento do VE, conforme descrito anteriormente. A disfunção miocárdica é sugerida pela diminuição da fração de encurtamento (FE) ou da fração de ejeção, regurgitação de valva mitral, diminuição da velocidade sistólica do folheto da valva mitral anterior com o uso de exame por imagem por Doppler tecidual, e da diminuição do índice de desempenho miocárdico. Os marcadores adicionais incluem (121) velocidade máxima na veia pulmonar, tamanho atrial esquerdo e avaliação do volume diastólico final do VE. DVE ou DVD fornecem avaliações substitutas do desempenho miocárdico, mas são influenciados pelas condições de carga cardíaca. Os dados normativos em relação aos RNs com EHI que são hemodinamicamente estáveis são inferiores ao normal. A relevância clínica destes achados não está totalmente clara. Não devem ser iniciadas intervenções terapêuticas apenas com base nas informações do END.

Hipertensão sistêmica A hipertensão em RNs é incomum, com uma incidência relatada de 0,2 a 3%. A maioria dos RNs é assintomática. A medição da pressão arterial em RNs está sujeita a erro dependente do operador; portanto, a padronização da metodologia é imperativa para melhorar a precisão diagnóstica. A emergência hipertensiva, considerada na condição da pressão arterial gravemente aumentada e de evidências de disfunção de órgãos-alvo, é rara em RNs. Se estiverem presentes sinais de hipertensão grave, eles podem incluir ICC, encefalopatia, convulsões, hemorragia intracraniana, ou insuficiência renal. Raramente, quando a elevação da pós-carga é grave, os mecanismos compensatórios do VE falham e o RN desenvolve edema pulmonar progressivo. Estes pacientes também podem desenvolver disfunção diastólica, que pode ser apresentada com fluxo sanguíneo sistêmico baixo e pseudonormalização da pressão arterial (132). Etiologia Existem duas populações distintas de RNs que desenvolvem hipertensão: (a) aqueles com uma única etiologia de base, tipicamente nascidos a termo, e (b) aqueles RNs com hipertensão associada à doença crônica, que provavelmente é multifatorial na condição da prematuridade extrema. A doença vascular é um motivo comum para que os RNs desenvolvam hipertensão; esta forma pode ser grave. Estão incluídos neste grupo os distúrbios do sistema vascular renal, tais como trombose em veia renal, displasia fibromuscular em artéria renal, e processos mais proximais, tais como coarctação da aorta. As doenças parenquimatosas renais e as condições urológicas compõem um segundo grande grupo de RNs afetados. A maioria destes distúrbios é congênita, tal como a doença renal policística ou displasia multicística, ou a uropatia obstrutiva. Menos comumente, RNs com lesão renal adquirida, tal como necrose tubular ou cortical aguda, podem desenvolver hipertensão (Quadro 29.12). QUADRO 29.12 Categorias de doenças que se manifestam como hipertensão no período neonatal.

Categoria

Exemplos selecionados

Vasculares

Coarctação da aorta, trombose em veia renal, estenose em artéria renal, compressão externa dos vasos renais

Renais parenquimatosas

Doença renal policística ou RDMC, obstrução da JPU, NTA, necrose cortical, obstrução urinária (cálculos, tumores)

Endócrinas

HSC, hiperaldosteronismo, hipertireoidismo, neuroblastoma, feocromocitoma

Neurológicas

Dor, elevação da pressão intracraniana, convulsões, hematoma subdural

Medicamentos

Dexametasona, metilxantinas, pancurônio, agentes adrenérgicos

Multifatoriais

Condições de comorbidade de prematuridade extrema: histórico de CAU, DBP, PCA, nefrocalcinose, medicamentos

RDMC, rim displásico multicístico; JUP, junção pieloureteral; NTA, necrose tubular aguda; HSC, hiperplasia suprarrenal congênita; CAU, cateter na artéria umbilical; DBP, displasia broncopulmonar; PCA, persistência do canal arterial. Adaptado de Dionne JM, Abitbol CL, Flynn JT. Hypertension in infancy: diagnosis, management and outcome. Pediatr Nephrol 2012;27:17. Hipertensão no RN anteriormente pré-termo: RNs em IG extremamente baixas são de risco para hipertensão tanto durante a sua estadia na UTI neonatal quanto no período pós-alta. Estes pacientes podem não ser detectados, ou o diagnóstico pode ser tardio, tendo em vista que o início normalmente ocorre durante a fase de reabilitação tardia do cuidado neonatal. Existem diversos fatores de risco. O mais frequente é a cateterização da artéria umbilical (CAU), com aumento do risco proporcional à duração da cateterização. Acredita-se que isto ocorra em virtude de tromboembolismo; entretanto, RNs permanecem em risco até mesmo quando um coágulo não é visualizado na ultrassonografia. A DBP é associada a um aumento de cinco vezes na hipertensão, em comparação aos controles. O mecanismo preciso não é conhecido; entretanto, os fatores de contribuição podem incluir HP, hipoxemia e hipercapnia crônica, uso de esteroide, ou alterações em mediadores hormonais, tais como angiotensina, hormônio antidiurético e catecolaminas. De modo semelhante, a PCA tem sido associada a aumento do risco (3,8 vezes) (133). Os mecanismos não são conhecidos. Medicamentos comumente utilizados, incluindo dexametasona e cafeína, também aumentam a pressão arterial. Avaliação Na fase aguda da doença, a pressão arterial deve ser monitorada no mínimo a cada 4 horas e ajustada para o nível da doença. O diagnóstico é obtido quando são documentadas três medidas sistólicas separadas, realizadas com equipamento e posicionamento apropriados e em um RN tranquilo (Quadro 29.13), que são superiores ao 95o percentil. Na medida em que o RN alcança uma fase convalescente estável, a pressão arterial deve ser monitorada no mínimo a cada 12 horas e aumentada conforme o necessário. A investigação deve ser orientada por um histórico completo, tendo em vista que normalmente muitos fatores de contribuição podem ser prontamente identificados. Isto deve incluir uma revisão do histórico da gravidez para identificar anomalias renais ou outras, histórico de inserção de CAU, condições de comorbidade e exposição a medicamentos. O exame físico deve incluir a medição da pressão arterial nos quatro membros para descartar coarctação da aorta, e um exame abdominal em relação a ruídos e massas renais. A abordagem investigativa depende da evolução clínica do RN; na maior parte das situações, o histórico completo e o exame físico proporcionarão a orientação. A função renal deve ser avaliada com medições de ureia e creatinina, além de eletrólitos. A ultrassonografia com Doppler dos rins deve ser altamente considerada para a investigação de doença renal estrutural e doença vascular renal (Quadro 29.14). O ecocardiograma deve ser realizado para excluir condições cardíacas primárias que estejam associadas à hipertensão sistêmica, incluindo coarctação da aorta. Além disso, a ecocardiografia proporcionará percepções a respeito do impacto da hipertensão prolongada sobre o coração. Os achados específicos sugestivos de ICC incluem disfunção sistólica do VE sem dilatação da câmara, hipertrofia concêntrica, miocardiopatia dilatada, dilatação atrial esquerda com disfunção diastólica ventricular e aortomegalia (134). As complicações retinianas da hipertensão arterial podem ser identificadas na infância, mas são raras no período neonatal. QUADRO 29.13 Protocolo padrão para otimização da aferição não invasiva da pressão arterial. Variável

Técnica de otimização

Equipamento

•

Dispositivo oscilométrico

•

Braçadeira de tamanho adequado (razão largura/circunferência do braço de 0,45 a 0,55)

•

Colocação da braçadeira no braço direito

Posicionamento

Cronologia

•

Recém-nascido em decúbito ventral ou dorsal

•

1,5 h após intervenção ou alimentação

•

Braçadeira posicionada e, em seguida, mantido imóvel por 15 min sem manuseio

•

Dormindo ou em estado acordado e tranquilo

•

Três leituras em intervalos de 2 min

Adaptado de Nwankwo MU, Lorenz JM, Gardiner JC. A standard protocol for blood pressure measurement in the newborn. Pediatrics 1997;99:e10. QUADRO 29.14 Investigações iniciais para recém-nascidos hipertensos conforme a queixa inicial: exames úteis na maioria dos recém-nascidos. Exame complementar

População

Avaliação em relação a

Urinálise

Todas

Sangue e proteína para a doença glomerular

Hemograma completo com contagem de plaquetas

Todas

Evidências de trombose

Eletrólitos séricos, cálcio, ureia e creatinina

Todas

Insu ciência renal (ureia e creatinina anormais): •

Hiperpotassemia

•

Hiponatremia (p.ex., se houver sobrecarga de volume)

Razão proteína:creatinina urinária

Todas

Evidências de lesão parenquimatosa renal e como valor basal

Ultrassonogra a renal com Doppler

Todas

Trombose em veia renal, anormalidades renais anatômicas, ± trombo em artéria renal/aórtico

Estudos endócrinos (tireoide, cortisol, VMA/HVA urinário) Selecionar

Se sintomas compatíveis de hipertireoidismo, HSC, neuroblastoma etc.

Renina, aldosterona

Se hipopotassemia ou outra anormalidade eletrolítica que sugira distúrbio

Selecionar

genético dos túbulos (ATR) HSC, hiperplasia suprarrenal congênita; ATR, acidose tubular renal; VMA, ácido vanilmandélico; HVA, ácido homovanílico. Adaptado de Dionne JM, Abitbol CL, Flynn JT. Hypertension in infancy: diagnosis, management and outcome. Pediatr Nephrol 2012;27:17. A avaliação da pressão arterial deve ser parte do acompanhamento de rotina de todos os RNs extremamente prematuros e daqueles que correm risco por causa de doença renal ou outra doença sistêmica. Os RNs com fatores de risco para o desenvolvimento de hipertensão, incluindo doença pulmonar crônica, PCA, histórico de esteroides sistêmicos, insuficiência renal, nefrocalcinose, ou um distúrbio que sabidamente causa hipertensão secundária, devem ser cuidadosamente acompanhados ao longo dos primeiros 6 meses de vida. Os RNs que recebem alta para o domicílio com medicamentos anti-hipertensivos devem ser considerados para o monitoramento domiciliar da pressão arterial. Não existem recomendações com base em evidências para os RNs. A maioria dos RNs não necessitará de uma escalada do tratamento após os 6 meses de idade, exceto se houver uma causa conhecida de hipertensão secundária. Os RNs pré-termo permanecem de maior risco para hipertensão durante toda a sua vida e é recomendado o monitoramento periódico, particularmente na adolescência e na fase adulta. Tratamento A abordagem para a intervenção terapêutica deve ser direcionada pela causa de base. Os fatores modificáveis que contribuem para a hipertensão, incluindo sobrecarga de líquidos e medicamentos que induzem a hipertensão, devem ser abordados. A terapia farmacológica em RNs não é estudada adequadamente, e as diretrizes de manejo são tipicamente com base em experiências prévias ou opinião de consenso. A hipertensão assintomática pode ser tratada com a utilização de agentes orais ou intravenosos intermitentes. Em um estudo de coortes retrospectivo, foram coletados dados sobre o uso de agentes anti-hipertensivos em RNs em 41 UTI neonatais terciárias na América (135). Os agentes utilizados com mais frequência foram os vasodilatadores, mais comumente a hidralazina, seguidos por inibidores da angiotensina (captopril, enalapril) e bloqueadores de canais de cálcio (anlodipino). Betabloqueadores, tais como o propranolol, foram utilizados com menos frequência. Para o manejo a longo prazo, é recomendado um bloqueador de canais de cálcio. Entretanto, em virtude da sua meia-vida longa, o anlodipino demora de 3 a 5 dias para alcançar o estado de equilíbrio e, portanto, não é ideal para o rápido controle da hipertensão intermitente. Para esta finalidade, a hidralazina é um agente superior.

O manejo da emergência hipertensiva deve ser por meio de infusão intravenosa. A escolha do agente vasoativo deve ser orientada pela experiência clínica, tendo em vista que existem dados farmacológicos limitados disponíveis em RNs. Uma infusão intravenosa de um bloqueador de canais de cálcio de curta ação, tal como o nicardipino, pode ser particularmente útil. Outros medicamentos que têm sido utilizados incluem o nitroprussiato de sódio e betabloqueadores de curta ação, tais como o esmolol; entretanto, é necessário cautela com o uso de betabloqueadores intravenosos se houver preocupação em relação à ICC em virtude dos seus efeitos inotrópicos negativos. É necessária a cuidadosa titulação da pressão arterial para prevenir uma queda aguda da pressão de perfusão dos órgãos, que é mais relevante para o cérebro. Em pediatria, a recomendação é diminuir a pressão arterial em não mais do que 25 a 30% ao longo de 6 a 8 horas (132); entretanto, ainda não foram elaboradas recomendações com base em evidências para RNs. São necessários estudos adicionais para investigar o impacto dos agentes anti-hipertensivos sobre os órgãos em desenvolvimento. Por exemplo, dados em animais sugerem que, no período neonatal, a supressão do sistema reninaangiotensina, como a induzida pelos inibidores da angiotensina, compromete o desenvolvimento renal e leva à diminuição da capacidade do néfron (135). Alguns especialistas recomendam evitar o uso de inibidores da ECA até a IG corrigida de 44 semanas para minimizar o risco desta complicação.

Derrames Os derrames pericárdicos agudos que se desenvolvem no período pós-natal podem apresentar consequências devastadoras. RNs com derrames pericárdicos associados a um cateter venoso central (CVC) apresentam uma taxa de mortalidade de 30 a 65% (136,137). Tanto os cateteres centrais de inserção periférica (PICC) quanto os cateteres venosos na veia umbilical (CVU) têm sido associados a derrames pericárdicos moderados a grandes. É difícil estimar a incidência precisa. Um estudo retrospectivo estimou a incidência em virtude de PICC em 1,8/1.000 cateteres, com aproximadamente 25% dos casos identificados pela primeira vez à necropsia (137). Outras causas de derrames agudos incluem infecção bacteriana ou fúngica e são extremamente raras. O mecanismo por meio do qual os CVC provocam derrames pericárdicos não é bem compreendido. Quando analisados, a maioria dos derrames tem composição semelhante ao infusato sem contaminação significativa por sangue. Formula-se a hipótese de que o estresse mecânico contribuiria para a necrose miocárdica, seguida por lesão osmótica da nutrição parenteral hiperosmolar, que em seguida se difunde para o espaço pericárdico (138). Também pode haver a erosão direta da ponta do cateter. A maioria dos derrames está associada a cateteres mal posicionados. A posição ideal da ponta de um cateter é na junção da veia cava e do átrio direito. Esta localização anatômica precisa na radiografia de tórax varia entre os RNs (139); em cada RN, ocorre movimentação considerável das pontas do cateter com a movimentação do braço (PICC em membro superior) e alterações na cintura ou mumificação do cordão umbilical (CVU). Além disso, o pericárdio se estende sobre a parte proximal das veias cavas superior e inferior em aproximadamente 1cm nos RNs pré-termo e em 2cm nos RNs a termo e, portanto, RNs com CVC bem posicionados continuam a correr risco (136). As manifestações iniciais de derrame pericárdico incluem colapso hemodinâmico agudo em 61% dos casos e instabilidade hemodinâmica não explicada em 36%. A maioria dos derrames sintomáticos ocorre precocemente, com um tempo mediano até a apresentação de 3 dias, mas podem ocorrer a qualquer momento (138). Os sinais clínicos com frequência não são específicos, mas incluem cardiomegalia e bulhas cardíacas hipofonéticas. O índice de suspeita deve permanecer alto em todos os RNs que descompensam agudamente com CVCs inseridos. A drenagem pericárdica de emergência salva vidas nesta situação e não deve ser adiada em uma parada. O ecocardiograma confirma o diagnóstico, e a pericardiocentese guiada por ultrassonografia é indicada para RNs sintomáticos, se disponível. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INCIDÊNCIA A incidência de cardiopatias congênitas detectáveis ao exame físico rotineiro foi cerca de 8 por 1.000 nascidos vivos (1). A incidência de anomalias cardíacas congênitas em recém-nascidos (RNs) examinados com ecocardiograma detalhado é 4 a 10 vezes mais alta, e a maior parte da diferença decorre de defeitos clinicamente insignificantes do septo interventricular (20 a 50 por 1.000) e da valva aórtica bicomissural não estenótica (2). Formas graves de anomalias cardíacas que exigem cateterismo cardíaco ou cirurgia, ou levam à morte, ocorrem em 2,5 a 3 por 1.000 nascimentos (2, 3). Quase metade desses casos é diagnosticada durante a primeira semana de vida. Ademais, formas moderadamente graves de anomalias cardíacas ocorrem em 3 por 1.000 nascidos vivos, e outros 13 por 1.000 nascidos vivos têm uma valva aórtica bicomissural que acaba exigindo tratamento subsequente (2). O Quadro 30.1 mostra a distribuição das anomalias cardíacas congênitas em RNs assistidos em um centro pediátrico primário.

TAXA DE MORTALIDADE INFANTIL Antes da intervenção agressiva, Mitchell constatou que 2,3 de 1.000 nascidos vivos morriam de problemas cardíacos no primeiro ano de vida (1). A taxa de mortalidade cardíaca infantil nos países desenvolvidos declinou progressivamente durante as últimas décadas com o aprimoramento do reconhecimento pré-natal e pós-natal, e com o desenvolvimento e o refinamento de intervenções definitivas e da assistência em torno dos procedimentos. Nos EUA, a taxa de mortalidade cardíaca infantil era de 0,15 por 1.000 nascimentos em 2000, ocupando o décimo lugar dentre as principais causas de morte de lactentes (4). Em centros cirúrgicos de alto volume, as anomalias cardíacas cianóticas de ocorrência comum como a transposição das grandes artérias e a tetralogia de Fallot têm taxas de mortalidade cirúrgica de 1 a 5% ou menos. As anomalias complexas com o risco mais alto também mostraram aumentos significativos da sobrevida neonatal nos países desenvolvidos. Por exemplo, a sobrevida cirúrgica de RNs com a síndrome do coração esquerdo hipoplásico “não complicada” aumentou de 40 a 60% para 74 a 93% em centros cirúrgicos especializados (5), com taxa de mortalidade global no primeiro ano de vida de duas vezes esse valor. Embora os desfechos cirúrgicos tenham melhorado muito, até mesmo em RNs prematuros com múltiplas anomalias, a prematuridade e as anomalias não cardíacas associadas ainda influenciam fortemente a sobrevida de RNs com cardiopatia (Quadro 30.2) (4).

SOBREVIDA A LONGO PRAZO Este capítulo dedica-se ao primeiro ano de vida; contudo, as discussões com os pais acerca do filho com anomalia cardíaca muitas vezes deslocam-se, rápida e apropriadamente, para a duração e a qualidade da vida previstas para o resto da infância e a idade adulta. É importante que os pais sejam aconselhados de modo acurado por cardiologistas ou outros médicos atualizados nos recentes avanços e achados dos desfechos possíveis a longo prazo com os tratamentos atuais. Em geral, aqueles com anomalias acianóticas comuns como defeitos septais não complicados ou estenose da valva pulmonar, e a maioria daqueles com anomalias cianóticas como dextrotransposição simples das grandes artérias tem sobrevida e atividade física quase normal após a intervenção apropriada. Até mesmo com muitas anomalias complicadas, a maioria tem a expectativa de sobreviver pelo menos até a meiaidade, embora a sobrevida a longo prazo seja extremamente dependente do diagnóstico específico, e a taxa de mortalidade mais alta geralmente ocorra no primeiro ano de vida (ver Quadro 30.2). Com poucas exceções, uma cirurgia cardíaca ou intervenção por meio de cateter consegue prolongar e melhorar a qualidade de vida de uma criança com cardiopatia. Mesmo quando a natureza do tratamento a longo prazo é incerta, a assistência tem prosseguido com a convicção de que a sobrevida infantil frequentemente permite a execução posterior de intervenções ainda não planejadas, decorrentes do futuro progresso na área, oferecendo sobrevida mais longa e melhor. As cirurgias de shunt paliativas de 20 a 40 anos atrás produziram inesperadamente candidatos aos procedimentos de Fontan subsequentes. O princípio central continua a ser “onde há vida, há esperança” (ver Eclesiastes 9:4, Teócrito, Cícero em Epístola para Atticus). Por causa das reduções da taxa de mortalidade, e novas gerações de adultos e crianças maiores com anomalias cardíacas submetidas a reparo e paliação, tornou-se evidente que as anomalias cardíacas, e os procedimentos utilizados para tratá-las, às vezes, deixam resíduos e sequelas, incluindo morbidade neurológica e cognitiva inaparente até a idade pré-escolar ou escolar (6 a 8 anos), e arritmias e disfunção ventricular na adolescência e idade adulta. O mais difícil, e ainda não inteiramente delineado, tem sido a morbidade neurológica e cognitiva. Tais anormalidades aparecem raramente nas crianças com malformações septais e valvares comuns, e tendem a ser mais frequentes e graves nas crianças com anomalias e reparos mais complicados. Os desfechos cardíacos, neurológicos e cognitivos após o reparo de defeitos septais, em geral, parecem ser normais (8). Embora a maioria das

crianças com anomalias e procedimentos complexos, como a síndrome do coração esquerdo hipoplásico e parada circulatória cirúrgica, tenha um desfecho neurocognitivo dentro da faixa da normalidade, elas apresentam, em média, desenvolvimento mais lento, escores de QI mais baixos e taxas mais altas de déficits de aprendizado e necessidades especiais. Além disso, um número significativo apresenta comprometimentos importantes (8). As etiologias são complexas e incluem possíveis questões genéticas, anomalia cerebral coexistente, diminuição da oxigenação cerebral fetal (p. ex., dextrotransposição das grandes artérias, atresia pulmonar e tricúspide) e, em algumas anomalias, redução da perfusão cerebral (p. ex., síndrome do coração esquerdo hipoplásico – ver seção sobre circulação fetal), baixo débito cardíaco pré-operatório e/ou peroperatório, cianose, tromboembolia ou hemorragia intracerebral e uso de parada circulatória hipotérmica durante a cirurgia (6-8). Deve-se compreender a possibilidade de que uma lesão cerebral ou outro agravo possa ser adquirido no período pré-natal, antes do tratamento ou no processo do tratamento. A meta é oferecer uma vida satisfatória durante a infância e a idade adulta. O futuro a longo prazo dos pacientes submetidos a reparo intracardíaco, cirurgias de switch arterial, cirurgias paliativas complexas em múltiplos estágios, procedimentos de Fontan ou transplantes cardíacos demanda discussão detalhada. As ramificações do tratamento de uma criança que apresenta anomalias significativas precisam ser discutidas com os pais em linguagem compreensível. Deve-se descrever a capacidade física esperada da criança após o tratamento. Depois de garantir que os pais compreendam minuciosamente os fatos conhecidos, o médico está livre para expressar sua opinião sobre o que poderá ser melhor para a criança. QUADRO 30.1 Distribuição neonatal (no primeiro mês de vida) dos diagnósticos cardíacos.a  

Porcentagem

Comunicação interventricular

41

Comunicação interatrial do tipo óstio secundário

12

Estenose pulmonar valvar

11

Coarctação da aorta

6

Tetralogia de Fallot

5

Miocardiopatia

4

Transposição das grandes artérias

3

Defeitos dos coxins endocárdicos

3

Síndrome do coração esquerdo hipoplásico

2

Estenose aórtica

2

Atresia tricúspide

1

Malposição

1

Conexão venosa pulmonar anômala total

1

Tronco arterioso

1

Janela aorticopulmonar

1

Hemitronco

12 mm na 1a semana, > 16 mm na 2a à 4a semana) e onda Q profunda em V6 (> 4 mm), muitas vezes acompanhada de achatamento ou inversão da onda T em V6. Embora a maioria das anomalias não cause desvio do eixo elétrico para a direita ao nascimento, quando existe desvio do eixo elétrico no ECG, isso pode ser bastante útil para o diagnóstico (ver Figuras 30.9 e 30.10). O desvio do eixo elétrico para a esquerda em RNs acianóticos está associado mais frequentemente à anomalia dos coxins endocárdicos (p. ex., comunicação interatrial do tipo óstio primário, defeito do canal atrioventricular total), enquanto em RNs cianóticos o desvio do eixo elétrico para a esquerda ocorre na atresia tricúspide e outras anomalias cianóticas em combinação com uma anomalia dos coxins endocárdicos (p. ex., tetralogia ou ventrículo direito com dupla saída e defeito do canal atrioventricular total).

Ecocardiograma O exame do coração por ecocardiografia bidimensional com Doppler em cores possibilita análise excelente da anatomia intracardíaca em RNs pequenos. Os RNs são candidatos particularmente bons ao ecocardiograma porque eles são menos ativos e possuem excelentes janelas para se obterem imagens ecocardiográficas. O exame segmentar detalhado através das incidências

subxifoide, paraesternal, apical, da incisura supraesternal e outras incidências modificadas quando necessário delineia quase toda a anatomia cardíaca relevante e anomalias na maioria dos RNs. O situs, a relação ventricular, as relações das grandes artérias, as conexões cardíacas venosas sistêmicas e pulmonares, os septos interatrial e interventricular, a estrutura valvar, a anatomia das grandes artérias e as origens das artérias coronárias podem ser determinados com precisão. O ecocardiograma com Doppler revela o sentido e a velocidade do fluxo sanguíneo dentro do coração e dos vasos. O Doppler em cores visualiza regurgitação valvar e fluxo sanguíneo nas estenoses valvares e subvalvares, persistência do canal arterial, defeitos septais, artérias coronárias anormais, anomalias venosas sistêmicas e malformação arteriovenosa. As técnicas de Doppler pulsado e onda contínua permitem estimar medidas fisiológicas, como o gradiente de pressão através de valvas estenóticas, defeitos septais e persistência do canal arterial (ver Figura 30.14). Quando há regurgitação tricúspide fisiológica ou patológica, pode-se estimar a pressão sistólica máxima ventricular direita por medição com Doppler da magnitude do gradiente de pressão entre o ventrículo e átrio direitos e pelo acréscimo da pressão da onda V atrial direita, seja presumida ou medida diretamente através de um cateter venoso umbilical (em geral, 3 a 10 mmHg) (ver Figura 30.15). A pressão sistólica ventricular direita em relação à pressão ventricular esquerda também pode ser avaliada qualitativamente pela curva do septo interventricular. O ecocardiograma contrastado com injeção de solução salina ou albumina agitada em cateter intravenoso ou na artéria umbilical às vezes serve como exame adjuvante ao Doppler colorido na detecção de shunts.

Figura 30.14 Ecocardiograma da persistência do canal arterial na incidência paraesternal parassagital. A. A análise com Doppler demonstra fluxo afastando-se do transdutor dentro da artéria pulmonar e istmo aórtico e, em branco, um jato de fluxo em direção ao transdutor através do canal arterial persistente para a artéria pulmonar. B. A quantificação da velocidade do jato de fluxo através do canal arterial com a técnica Doppler em onda contínua e a aplicação do princípio de Bernoulli possibilitam a medição do gradiente de pressão sistólica entre a aorta e a artéria pulmonar. Por esta técnica, o gradiente de pressão é 4 × (velocidade instantânea máxima)2. Pode-se estimar a pressão sistólica máxima na artéria pulmonar a partir da diferença na pressão sistólica arterial e o gradiente de pressão através do canal arterial. AO, aorta; DAO, aorta descendente; LA, átrio esquerdo; MPA, artéria pulmonar principal; PDA, persistência do canal arterial.

Figura 30.15 A. Ecocardiograma na incidência apical das quatro câmaras durante a sístole. A análise com Doppler em cores do coração direito demonstra um jato de regurgitação tricúspide delineado pelo jato de fluxo azul (seta branca). (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.) B. Quantificação da velocidade do jato regurgitante pela aplicação da técnica com Doppler em onda contínua ao longo do eixo da linha pontilhada no painel superior. A aplicação da velocidade de regurgitação tricúspide à equação de Bernoulli permite medir o gradiente de pressão máximo entre o ventrículo e átrio direitos e estimar a pressão ventricular direita. MPA, artéria pulmonar principal; PDA, persistência do canal arterial.

Podem-se avaliar o desempenho sistólico, tamanho e espessura da parede do ventrículo. A fração de encurtamento da dimensão transversal interna ventricular esquerda é a medida mais comumente usada para avaliar a função sistólica do ventrículo esquerdo em crianças. No RN enfermo, a pressão sistólica ventricular direita com frequência aproxima-se da pressão sistólica ventricular esquerda, resultando em achatamento da curvatura septal ventricular, de modo que a fração de encurtamento pode não ser indicativa do desempenho sistólico global. Quando há anormalidades regionais do movimento da parede, o desempenho sistólico ventricular é avaliado por estimativa ou medição da alteração relativa do volume ventricular com a contração, a fração de ejeção. Ele é medido por planimetria bidimensional em planos ortogonais ou por ecocardiografia tridimensional. As frações de encurtamento e ejeção medem o desempenho ventricular esquerdo, que é uma função da contratilidade, pós-carga, pré-carga e frequência cardíaca. A contratilidade pode ser avaliada de maneira independente medindo-se a relação da velocidade de estresse sistólico final da parede com o encurtamento das fibras por meio do ecocardiograma em modo M, traçado do pulso central indireto e fonocardiografia. Quando a hipertensão ventricular direita resulta em achatamento sistólico do septo interventricular, as medidas volumétricas são necessárias (consulte o Capítulo 29). O ecocardiograma tem limitações. Como o exame completo da anatomia cardíaca em RNs é demorado e exige tecnologia adicional dispendiosa, o custo muitas vezes aproxima-se daquele da tomografia computadorizada ou ressonância magnética. A avaliação tem sido insatisfatória quando o uso do ecocardiograma para detectar cardiopatias em RNs é infrequente e não há transdutores ecocardiográficos com frequências apropriadas para eles. O treinamento e os padrões de execução do exame ecocardiográfico para cardiopatias congênitas em fetos e crianças foram disseminados (44). Já houve casos de retardo na transferência de RNs em virtude de diagnósticos errôneos de cardiopatia congênita inoperável ou impressão errônea de que não havia lesão significativa. Se a experiência no diagnóstico de cardiopatias congênitas em RNs for limitada, talvez o melhor a fazer seja transportar o RNaté o centro mais próximo para exame ecocardiográfico. Se houver um profissional adequadamente treinado para realizar exame completo à procura de cardiopatias congênitas, pode ser possível, com a tecnologia moderna, transmitir imagens ecocardiográficas pela Internet ou enviar um CD a um centro cardiopediátrico.

Ressonância magnética e tomogra a computadorizada A excelente qualidade de diagnóstico da ecocardiografia do RN, em combinação com os requisitos comuns para anestesia geral na obtenção de imagens de RM e TC adequadas, relega outras modalidades de exames de imagem para funções mais especializadas. A ressonância magnética e a tomografia computadorizada podem auxiliar na avaliação da anatomia e função, fornecendo imagens detalhadas das estruturas intratorácicas, como as artérias pulmonares periféricas, veias pulmonares anômalas, vasos colaterais sistêmico-pulmonares, anéis vasculares, anomalias do arco aórtico e função ventricular direita, que muitas vezes podem não ser exibidos de maneira adequada pelo ecocardiograma (45,46). A escolha da modalidade de exame de imagem deve reconhecer que, enquanto a tomografia computadorizada é menos demorada e fornece mais detalhes anatômicos, a exposição do RN à radiação ionizante deve ser minimizada. Além disso, a RM pode ajudar a diferenciar os tumores cardíacos

com base nas características do tecido não aparentes no ecocardiograma (47). O uso do ecocardiograma e da ressonância magnética ou tomografia computadorizada, juntamente com a anamnese e o exame físico, possibilita um diagnóstico preciso sem a necessidade de cateterismo cardíaco diagnóstico na maioria dos RNs.

Cateterismo cardíaco e angiogra a diagnósticos Anatomia O cateterismo raramente é usado para delinear a anatomia básica do coração. As informações diagnósticas necessárias para a maioria dos procedimentos cirúrgicos cardíacos em RNs atualmente são obtidas de maneira não invasiva com o ecocardiograma. Recorre-se ao cateterismo cardíaco diagnóstico para obter dados específicos indisponíveis através do ecocardiograma, ressonância magnética ou tomografia computadorizada que sejam proveitosos ao planejamento do tratamento (48). Qual é a anatomia das artérias pulmonares e dos colaterais sistêmico-pulmonares no paciente com tetralogia de Fallot e atresia pulmonar? A unifocalização cirúrgica ou fechamento do cateter dos efeitos colaterais específicos são preferíveis? Qual a anatomia das artérias coronárias no paciente com atresia pulmonar e septo interventricular intacto? Qual a anatomia das artérias coronárias com tetralogia de Fallot ou transposição na qual se suspeita de uma anormalidade e/ou as imagens ecocardiográficas não são diagnósticas? Em pacientes selecionados com miocardiopatia, a análise por microscopia óptica e eletrônica da anatomia ultraestrutural e a análise bioquímica do miocárdio obtida por biopsia podem fornecer unicamente o diagnóstico. Em muitas situações, o cateterismo diagnóstico é mais seguro ou mais útil após a cirurgia paliativa inicial, como na síndrome do coração esquerdo hipoplásico ou após procedimentos de shunts naqueles com anomalias intracardíacas complexas e atresia pulmonar. A decisão de realizar cateterismo cardíaco deve ser orientada por avaliação minuciosa dos benefícios a longo prazo do tratamento versus risco do procedimento. Antes do cateterismo, otimiza-se o estado clínico de acordo com as anomalias presentes e a rapidez na qual o cateterismo pode fornecer informações críticas que facilitarão a estabilização do paciente. Os RNs com uma anomalia dependente do canal arterial são mais bem tratados com infusão de prostaglandina E1, iniciada antes e mantida durante todo o cateterismo. O potencial de morbidade e mortalidade do procedimento é maior no RN enfermo (47). A morbidade em potencial inclui perda sanguínea, hipotermia, acidose metabólica e respiratória, arritmia, desequilíbrio eletrolítico, hipoglicemia, trombose das artérias femorais e lesões miocárdicas angiográficas. Medições hemodinâmicas Os dados hemodinâmicos obtidos por cateterismo atualmente podem ser em grande parte deduzidos por medições não invasivas da pressão arterial, saturação de oxigênio e medidas ecocardio- gráficas com Doppler dos gradientes de pressão. A medição direta não ajuda o tratamento cirúrgico neonatal pré-operatório da maioria das anomalias. Quando o cateterismo é realizado principalmente para delinear a anatomia, as medições hemodinâmicas podem ser obtidas prontamente e facilitam a definição do estado clínico e do tratamento. Com frequência, usam-se as medições hemodinâmicas para orientar o cateterismo intervencionista, como a valvoplastia. Às vezes, particularmente no pós-operatório, as informações obtidas por meio de cateteres implantados são úteis ao manejo de RNs enfermos na unidade de terapia intensiva. Podem-se usar cateteres no átrio direito instalados através de uma veia umbilical, veia sistêmica, ou por via transtorácica na sala de cirurgia para medir a pressão venosa central e a saturação sanguínea de oxigênio. Tais dados podem ser usados para inferir a pré-carga e a adequação do débito cardíaco e, em combinação com medições da pressão arterial, inferir a pós-carga relativa. Podem-se usar cateteres na artéria pulmonar, instalados por via transtorácica em cirurgia ou por via transvenosa, para medir shunts esquerda-direita e a pressão pulmonar com a finalidade de titular vasodilatadores pulmonares. Os princípios hemodinâmicos para esses cálculos baseiam-se na lei de Ohm e no princípio de Fick (ver Quadro 30.9) (47). A primeira, quando aplicada à hemodinâmica, estabelece que a queda da pressão através de um leito vascular é igual ao produto do fluxo pela resistência através dele. Portanto, a resistência é igual à diferença das pressões arterial e venosa dividida pelo fluxo. Pode-se calcular o fluxo a partir do princípio de Fick, que se baseia na premissa de que o transporte de oxigênio para o corpo é igual ao consumo corporal de oxigênio. Mede-se o consumo de oxigênio rotineiramente no laboratório de cateterismo e, na unidade de terapia intensiva, presume-se que seja de 200 a 240 mℓ/min/m2 em RNs (48). O transporte de oxigênio é o produto do fluxo pela diferença arteriovenosa do conteúdo de oxigênio. Os conteúdos arterial e venoso de oxigênio são calculados com base nos produtos das saturações sanguíneas de oxigênio medidas pela concentração sanguínea de hemoglobina e pela capacidade de condução de oxigênio da hemoglobina (1,36 mℓ O2/g de hemoglobina). Os fluxos sistêmico e pulmonar são calculados conforme o Quadro 30.8. Naqueles sem shunt hemodinâmico, pode-se medir o débito cardíaco pelo método de termodiluição.

Procedimentos terapêuticos para cardiopatias graves Pré-procedimento O RN em dificuldade nos primeiros dias de vida em decorrência de uma cardiopatia está sob risco de rápida deterioração. Com demasiada frequência, o RN tem a aparência de quem sobreviverá, mas algumas horas depois está à beira da morte. Quanto mais cedo surgirem sintomas, mais rápida pode ser a deterioração. Quando o lactente chega a 1 ou 2 meses de vida, a preocupação com mudanças abruptas no estado clínico diminui. Os RNs que se apresentam com cianose grave nos primeiros dias ou semanas de vida podem estar com o fluxo de saída do ventrículo direito criticamente obstruído, e o fluxo sanguíneo pulmonar adequado depende de um canal arterial que está

fechando, ou porque as grandes artérias estão transpostas e a mistura adequada das circulações pulmonar e sistêmica está diminuindo à medida que o canal arterial fecha. Muitos RNs com insuficiência cardíaca congestiva na primeira semana de vida têm obstrução do trato de saída ventricular esquerdo ou da aorta, com o fluxo da aorta descendente suprido por um canal arterial em fechamento. Nesses RNs, a sobrevida pode depender da persistência do canal arterial; deve-se suspeitar dessa dependência e considerar a infusão de prostaglandina E1. Se possível, deve-se utilizar o ecocardiograma para confirmar um dado diagnóstico anatômico, mas este exame não está disponível em muitas unidades de assistência primária, e o estado do RN pode não conceder tempo suficiente para o seu transporte até uma instituição que ofereça a ecocardiografia. Caso se suspeite de uma anomalia dependente do canal arterial com base no exame físico, ECG e radiografia de tórax (p. ex., atresia pulmonar, síndrome do coração esquerdo hipoplásico), ou se o estado de um RN com anomalia cardíaca não diagnosticada estiver piorando significativamente de modo que a saturação arterial de oxigênio seja inferior a 70% (p. ex., como na dextrotransposição das grandes artérias ou estenose pulmonar crítica) ou se houver insuficiência cardíaca congestiva grave devido ao fechamento do canal arterial (p. ex., na estenose aórtica crítica ou coarctação da aorta), deve-se instituir a terapia com prostaglandina E1 ainda que o ecocardiograma não esteja disponível (ver Figura 30.12). A dose inicial habitual de 0,1 μg/kg/min pode ser reduzida em muitos casos para 0,05 a 0,02 μg/kg/min após a estabilização. Deve-se prever a ocorrência de efeitos colaterais relativamente comuns, em particular apneia central, vasodilatação com hipotensão e febre. Em tais situações, deve-se realizar intubação endotraqueal antes do transporte. QUADRO 30.9 Fórmulas hemodinâmicas Consumo de O2 = transporte de O2 = Q = (conteúdo arterial de O2 – conteúdo venoso de O2) Conteúdo sanguíneo de O2 (mℓ/ℓ) = Hb (g/dℓ) × 10 (dℓ/ℓ) × 1,36 (mℓ O2/g Hb) × Sat. de O2 da Hb Consumo neonatal de O2médio = 200 a 220mℓ/min/m2 Qs (ℓ/min/m2) = consumo de O2/Hb × 13,6 × (Sat. arterial de O2 – Sat. venosa de O2) Qp (ℓ/min/m2) = consumo de O2/Hb × 13,6 × (Sat. venosa pulm. de O2 – Sat. arterial pulm. de O2) Qp/Qs = ΔP (mmHg) = Q × R (unidades Wood) Rs = Qs/(pressão arterial média – pressão AD média) Rp = Qp/(pressão arterial pulm. média – pressão AE média) Q, débito cardíaco ou uxo sanguíneo; Hb, concentração sanguínea de hemoglobina; Sat., saturação; Qs, uxo sistêmico ou débito cardíaco; Qp, uxo pulmonar; ΔP, pressão arterial média menos pressão atrial média; pulm., pulmonar; R, resistência vascular; Rs, resistência vascular sistêmica; Rp, resistência vascular pulmonar. Em Lock JE, Keane JF, Mandell VS, Perry SB. Cardiac catheterization. In: Fyler DC, ed. Nadas’ pediatric cardiology. Philadelphia, PA: Hanley & Belfus, 1992. A despeito da terapia com prostaglandina, esses RNs criticamente enfermos podem ter débito cardíaco baixo, que pode responder à correção de perturbações metabólicas comuns como hipotermia, hipovolemia intravascular, hipocalcemia e hipoglicemia, mas com frequência o suporte inotrópico é necessário. A medição da pressão venosa central orienta a terapia de hidratação e permite a administração de infusões concentradas de glicose, cálcio e aminas vasoativas. Após as medidas apropriadas para corrigir anormalidades metabólicas, pode-se fornecer líquido em etapas rápidas de 5 a 10 mℓ/kg até obter-se resposta adequada ou ocorrer congestão circulatória. Se necessário, deve-se acrescentar a infusão de dopamina e dobutamina ou milrinona ou inanrinona para apoiar a função de bomba. Devem-se considerar a infusão contínua de epinefrina como suporte para RNs refratários até que a paliação cirúrgica seja realizada. A hiperventilação deve ser evitada em RNs com determinadas lesões nas quais as circulações pulmonar e sistêmica estejam em paralelo, como a síndrome do coração esquerdo hipoplásico. A hiperventilação e a administração de oxigênio nesses RNs podem reduzir demais a resistência vascular pulmonar, resultando em escoamento para a vasculatura pulmonar, hipotensão sistêmica e fluxo sanguíneo sistêmico muito baixo. O RN cardiopata acianótico que apresenta sintomas de aumento do trabalho respiratório e recusa alimentar após 2 a 4 semanas de vida muitas vezes tem insuficiência cardíaca congestiva por diminuição da resistência vascular pulmonar e aumento do shunts esquerda-direita. Após a redução, diuréticos e, nos casos refratários, vasodilatadores sistêmicos são indicados com frequência. Raramente, esses RNs têm lesões obstrutivas no lado esquerdo ou miocardiopatia (p. ex., artéria coronária esquerda anômala) que requer tratamento diferente (ver a seguir).

Cateterismo terapêutico

As intervenções atualmente realizadas em RNs incluem a septostomia atrial por balão com a técnica de Rashkind para a transposição das grandes artérias, criação de uma comunicação interatrial na atresia mitral ou síndrome do coração esquerdo hipoplásico com comunicação atrial restritiva através da punção atrial de Brockenbrough e dilatação com balão, valvoplastia pulmonar e aórtica, angioplastia da artéria pulmonar, angioplastia de coarctação aórtica distinta com o resto do arco aórtico de calibre normal e fechamento de vasos colaterais arteriais sistêmico-pulmonares (48-52). A realização de um procedimento terapêutico e a extração de informações diagnósticas vitais com o mínimo perigo para o paciente exigem vigilância contra uma série de armadilhas traiçoeiras e percepção aguda de custo e benefício clínicos de cada manobra contemplada. O RN submetido ao cateterismo está enfermo, com frequência em situação crítica, e pode sofrer flutuações amplas do seu estado fisiológico. Antes do cateterismo, o RN é clinicamente estabilizado tanto quanto possível de acordo com suas anomalias, estado e rapidez com que o cateterismo é necessário para controlar a situação. Os RNs dependentes do canal arterial são tratados com infusão de prostaglandina E1 (53,54). Atenção minuciosa e contínua à manutenção do ambiente térmico adequado, minimização da perda sanguínea, acesso vascular e hemostasia, anticoagulação, estado metabólico, função respiratória e manipulação de cateteres otimizam o desfecho.

Cirurgia As cardiopatias potencialmente fatais em RNs muitas vezes exigem cirurgia (ver Capítulo 31). O reconhecimento precoce, o transporte seguro a um centro cardiológico, o diagnóstico preciso e uma equipe cirúrgica experiente são essenciais ao sucesso. Anestesiologistas familiarizados com os problemas de RNs cardiopatas e uma unidade de terapia intensiva bem equipada com profissionais treinados contribuem para o manejo bem-sucedido desses RNs. A assistência pós-operatória exige ajustes finos do volume sanguíneo, temperatura corporal, equilíbrio hidreletrolítico, oxigenação, ventilação e medições hemodinâmicas. A cooperação próxima entre cardiologistas, intensivistas e cirurgiões responsáveis pela assistência neonatal é obrigatória. A cronologia da intervenção cirúrgica depende do diagnóstico anatômico e do desfecho relativo da cirurgia a curto e longo prazos. O reparo em estágio único deve ser usado, se possível, quando os desfechos são pelo menos equivalentes aos dos procedimentos em dois ou mais estágios para evitar o risco adicional de outros procedimentos antes de um procedimento definitivo. Também há evidências crescentes de que o reparo precoce proporcione estado cardíaco e função neurológica melhores (55). Para as anomalias complexas, sobretudo aquelas com um ventrículo funcional, uma abordagem em estágios muitas vezes é necessária, com uma intervenção inicial paliativa para salvar a vida realizada no primeiro ano de vida, seguida meses ou anos depois por cirurgia reparadora adicional.

LESÕES CIANÓTICAS O diagnóstico diferencial das cardiopatias cianóticas abrange muitos distúrbios (Quadro 30.10). As lesões geralmente associadas a hipofluxo pulmonar incluem tetralogia de Fallot, estenose pulmonar, atresia tricúspide, atresia pulmonar com septo interventricular intacto e doença de Ebstein. As lesões cianóticas geralmente associadas a aumento da trama vascular pulmonar incluem dextroposição das grandes artérias, síndrome do coração esquerdo hipoplásico, veias pulmonares anômalas totais, tronco arterioso e formas de ventrículo único sem estenose pulmonar. QUADRO 30.10 Diagnóstico diferencial das cardiopatias cianóticas. Diagnóstico

Exame físico

Achados radiográ cos

Achados eletrocardiográ cos

Síndrome do coração esquerdo

B2única, ↑ trabalho respiratório, ↓

↑ Trama arterial pulmonar,

Em geral ↓ forças do VE, apresenta AAD,

hipoplásico

amplitude do pulso, ↓ perfusão, +/– SSI cardiomegalia

DED, HVD

Transposição das grandes artérias (SVI,

B2 desdobrada, +/– sopro, +/– ↑

↑ Trama arterial pulmonar, +/–

Apresenta AAD, DED, HVD

CIV)a

trabalho respiratório

cardiomegalia com mediastino estreito

(i.e., cianose tranquila)

(i.e., “ovo em um barbante”)

B2 desdobrada, múltiplos cliques, SSE

↑ Trama arterial pulmonar,

Tronco arterioso

suave a alto, +/– SDR, ↑ trabalho

Apresenta AAD, DED, HBV

cardiomegalia

respiratório Conexão venosa pulmonar anômala

Desdobramento estreito de B2, +/–

total

sopro, ↑ trabalho respiratório

Atresia tricúspide

 

↑ Trama venosa pulmonar,

Apresenta AAD, DED, HVD

↑ trama intersticial difusa  

 

Sem EP Com EP

B2 desdobrada, aumento do impulso de ↑ Trama arterial pulmonar, VE, SSI

cardiomegalia

B2única, SSE

↓ Trama arterial pulmonar, +/–

Desvio do eixo para a esquerda

cardiomegalia Tetralogia de Fallot

 

 

 

Com EP

B2única, SSE

+/– ↓ Trama arterial pulmonar,

Apresenta AAD, DED, HVD

Com AP

B2única, sopro contínuo, borda esternal +/– coração em forma de bota esquerda dorso, axilas

↑, ↓ Trama arterial pulmonar e tamanho cardíaco

Estenose pulmonar (SVI ou VU)

B2 única, clique, SSE

↓ Trama arterial pulmonar

Com SVI, eixo do QRS em 0 a 100°, apresenta AAD, DED, HVD

Atresia pulmonar (SVI ou VU)

B2 única, SSI suave

↓ Trama arterial pulmonar

Com SVI, eixo do QRS em 0 a 80°, ↓ forças do VD, +/– ondas Q

Hipertensão pulmonar persistente

Desdobramento estreito ou B2única,

↓ Trama arterial pulmonar,

↑B2 hiperfonética,

+/– in ltrados parenquimatosos,

+/– SSI

+/– cardiomegalia

Apresenta AAD, DED, HVD

aO ventrículo único geralmente está associado à transposição das grandes artérias, e na ausência de EP ou AP, apresenta-se de maneira semelhante à transposição com comunicações interventriculares. +/–, pode ou não estar presente; ↓, redução; ↑, elevação; HBV, hipertro a biventricular; SDR, sopro diastólico regurgitante; SVI, septo interventricular intacto; VE, ventrículo esquerdo; AP, atresia pulmonar; EP, estenose pulmonar; DED, desvio do eixo para a direita; AAD, aumento do átrio direito; VD, ventrículo direito; HVD, hipertro a ventricular direita; SSE, sopro sistólico de ejeção; SSI, sopro sistólico de insu ciência; VU, ventrículo único; CIV, comunicação interventricular.

Anomalias com cianose causada por transposição separada das circulações sistêmica e pulmonar Dextrotransposição das grandes artérias Na transposição das grandes artérias, a aorta origina-se do ventrículo direito e a artéria pulmonar do ventrículo esquerdo. Na forma mais comum, dextrotransposição, a aorta é anterior e à direita da artéria pulmonar, em vez de na sua posição posterior e à direita normal. A transposição das grandes artérias é uma das lesões cardíacas congênitas mais comuns que se apresentam no período neonatal (ver Quadros 30.1 e 30.2), e uma causa frequente de morte entre RNs com cardiopatia congênita não operados. A razão entre os sexos masculino e feminino é 1,8:1, e o peso ao nascer médio é maior que o de outros pacientes com cardiopatia congênita, embora não que o da população geral. A transposição está associada a outras anormalidades cardíacas, como comunicação interventricular, persistência do canal arterial, estenose da valva pulmonar, ventrículo direito hipoplásico e coarctação. Fisiopatologia As circulações sistêmica e pulmonar estão normalmente dispostas em série uma com a outra, mas na transposição completa estão em paralelo. O sangue venoso sistêmico desoxigenado retorna para o átrio direito, entra no ventrículo direito e sai através da aorta. O sangue venoso pulmonar maximamente oxigenado entra no átrio e ventrículo esquerdos, então retorna para as artérias pulmonares e os pulmões. Sem alguma comunicação entre as circulações sistêmica e pulmonar, a sobrevida é impossível; o sangue oxigenado não é transportado para a circulação sistêmica, tampouco o sangue venoso sistêmico segue para os pulmões, onde seria oxigenado. Uma comunicação interatrial, comunicação interventricular, ou canal arterial persistente, isolado ou em combinação, proporciona a mistura entre as circulações (Figuras 30.16 e 30.17). O forame oval e o canal arterial, normalmente pérvios no feto, costumam fechar logo após o nascimento. Os RNs com transposição e septo interventricular intacto tornam-se extremamente cianóticos nas primeiras horas ou dias de vida, pois ocorre fechamento do forame oval e canal arterial e a mistura entre as circulações diminui. A hipoxemia grave pode acarretar acidose metabólica. A sobrevida depende de assistência de apoio imediata e restabelecimento da perviedade do canal arterial e comunicação interatrial para melhorar a mistura e a oxigenação. Os RNs com transposição e uma comunicação interventricular grande são menos cianóticos porque o defeito no septo interventricular permite a mistura. Essas crianças podem não ser reconhecidas no período neonatal, mas apresentam insuficiência congestiva nas semanas seguintes. A combinação de hiperfluxo pulmonar, hipertensão pulmonar e elevação da pressão atrial

esquerda leva ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (ver Figura 30.16) e à subsequente doença obstrutiva vascular pulmonar. As alterações anatômicas durante os primeiros meses de vida podem acarretar alterações hemodinâmicas importantes. Uma comunicação interventricular grande pode diminuir de tamanho ou fechar espontaneamente, reduzindo a mistura e aumentando a hipoxemia. A intensificação da estenose pulmonar pode reduzir o fluxo pulmonar e, desse modo, aumentar a cianose, mas melhorar a insuficiência cardíaca congestiva. As comunicações interatriais criadas por septostomia com balão e aquelas produzidas por septectomia cirúrgica podem diminuir de tamanho ou fechar espontaneamente. Achados clínicos Os RNs com transposição das grandes artérias e septo interventricular intacto manifestam cianose acentuada, acompanhada de taquipneia leve logo após o nascimento. Muitos desses RNs, embora taquipneicos, não parecem desconfortáveis (i.e., cianose tranquila). O exame cardíaco, a radiografia de tórax e o ECG podem ser normais nos demais aspectos. As bulhas cardíacas são normais (i.e., a segunda bulha está desdobrada), e pode não haver sopro significativo. Como os achados clínicos habituais, afora a cianose, podem ser irrelevantes, um dos testes diagnósticos mais importantes é o teste de hiperoxia. A ausência de elevação significativa da PaO2 arterial (com frequência < 30 mmHg em ar ambiente) após inalação de oxigênio a 100% durante um período de 10 min é uma forte evidência presuntiva de cardiopatia cianótica, mais comumente transposição completa.

Figura 30.16 Diagrama da anatomia e fisiologia da transposição das grandes artérias com uma única comunicação interventricular membranosa em lactente de 1 mês de vida, o qual apresentava cianose leve e insuficiência cardíaca congestiva controlada. Há equilíbrio da pressão entre os ventrículos e elevação das pressões diastólicas no lado esquerdo. Após septostomia com balão, a saturação arterial subiu para 75%. Os números embaixo do nome de cada câmara são medidas da pressão (mmHg) determinadas no cateterismo cardíaco; as porcentagens indicam a saturação de oxigênio. AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; AP, artéria pulmonar; VP, veia pulmonar; AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; VCS, veia cava superior. Adaptada de Mullins CE, Mayer DC. Congenital heart disease: a diagramatic atlas. New York: Alan R Liss, 1988.

O ECG pode mostrar algumas forças ventriculares direitas excessivas. Na radiografia de tórax, o coração e a vasculatura pulmonar podem parecer normais no início, porém cardiomegalia, mediastino estreito e pletora pulmonar frequentemente estão presentes ou surgem mais tarde. A ecocardiografia confirma o diagnóstico. A grande artéria que se origina do ventrículo esquerdo segue um trajeto anormal e então bifurca-se nas artérias pulmonares direita e esquerda. O ventrículo direito dá origem a uma grande artéria que ascende relativamente reta até o arco da aorta posterior (Figura 30.18). O exame ecocardiográfico também pode delinear a perviedade do

forame oval e canal arterial, a natureza das anomalias associadas e a anatomia das artérias coronárias, relevante para o procedimento cirúrgico de switch arterial. Os RNs com transposição e uma grande comunicação interventricular geralmente apresentam-se com insuficiência congestiva e cianose leve, entre zero e 6 semanas de idade. Ganho ponderal insuficiente, taquipneia e sudorese excessiva são comuns, e sibilância ocorre em lactentes maiores. Um sopro sistólico alto exibe intensidade máxima na borda esternal inferior esquerda, muitas vezes associado a um ruflar mesodiastólico leve. A B3 pode produzir ritmo de galope. Podem-se auscultar estertores nos pulmões.

Figura 30.17 Diagrama da anatomia e da fisiologia da transposição das grandes artérias com septo interventricular intacto em menina de 1 dia de vida que estava cianótica ao nascimento. No cateterismo, ela apresentava pressão no ventrículo esquerdo (i. e., pulmonar) inferior à pressão sistêmica. O canal arterial persistente desvia sangue para o circuito pulmonar, e o forame oval desvia igual volume para fora do circuito pulmonar. Se não houvesse esta comunicação, um volume sanguíneo relativo se deslocaria para um lado da circulação em questão de minutos. Se o canal arterial fechasse espontaneamente, o estado do recém-nascido se tornaria precário. Se o canal arterial fosse dilatado com prostaglandinas, o RN se tornaria mais rosado, porém teria dificuldade respiratória em virtude do hiperfluxo pulmonar. Os números embaixo do nome de cada câmara são medidas da pressão (mmHg) determinadas no cateterismo cardíaco; as porcentagens indicam a saturação de oxigênio. AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; AP, artéria pulmonar; VP, veia pulmonar; AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; VCS, veia cava superior. Adaptada de Mullins CE, Mayer DC. Congenital heart disease: a diagramatic atlas. New York: Alan R Liss, 1988.

Figura 30.18 Ecocardiograma na incidência subxifoide de recém-nascido com transposição das grandes artérias. AO, aorta; ARCH, arco aórtico; LA, átrio esquerdo; LV, ventrículo esquerdo; PA, artéria pulmonar; RV, ventrículo direito; TV, valva tricúspide.

O ECG revela desvio do eixo para a direita e hipertrofia atrial direita e ventricular direita. Infrequentemente, o ventrículo direito é hipoplásico, as forças ventriculares direitas estão ausentes ou reduzidas e há hipertrofia ventricular esquerda. A radiografia de tórax mostra tipicamente cardiomegalia marcante e pletora pulmonar. O ecocardiograma deve identificar a localização da comunicação interventricular, sua relação com as grandes artérias e as valvas atrioventriculares e problemas associados complexos, como uma valva tricúspide acavalgada ou anormal, ventrículo direito hipoplásico, estenose pulmonar valvar ou subvalvar, coarctação da aorta, justaposição dos apêndices atriais e drenagem venosa sistêmica ou pulmonar anômala. Diagnóstico diferencial A maioria dos RNs com transposição e septo ventricular intacto é prontamente reconhecida como RNs cianóticos com pouca dificuldade respiratória e sem sopro significativo. Em muitos casos, o exame físico mostra uma segunda bulha cardíaca desdobrada, e os raios X de tórax demonstram cardiomegalia e hiperfluxo pulmonar, o que ajuda a distinguir a transposição de outras lesões com cianose e sem sopro, atresia da valva pulmonar com septo ventricular intacto e conexão venosa pulmonar anômala total. O diagnóstico de transposição das grandes artérias pode ser complicado se houver outras anormalidades, como valva tricúspide acavalgada, hipoplasia do ventrículo direito, coarctação da aorta ou estenose pulmonar (ver Quadro 30.10). De acordo com o tipo e a intensidade das malformações cardíacas associadas, os sintomas clínicos e achados em RNs com transposição complicada das grandes artérias podem assemelhar-se estreitamente a praticamente qualquer outra lesão cardíaca cianótica. O quadro clínico em RNs com a constelação da transposição das grandes artérias, comunicação interventricular e estenose ou atresia pulmonar é quase indistinguível daquele da tetralogia de Fallot ou atresia pulmonar com comunicação interventricular. Se a dextrotransposição das grandes artérias estiver associada a uma grande CIV e cianose limitada, ela pode ser confundida com outras lesões com grande shunt esquerda-direita, como a CIV com raiz aórtica normal ou retorno venoso pulmonar anômalo total sem obstrução. A ausência de cianose identifica a primeira, e o ecocardiograma consegue diferenciar todas essas anomalias. Tratamento Nos pacientes diagnosticados ou suspeitos de transposição com septo interventricular intacto, infunde-se prostaglandina E1 para abrir e manter o canal arterial pérvio, a fim de melhorar a mistura e a oxigenação sistêmica. Como a prostaglandina E1 pode causar apneia central e vasodilatação, pode haver necessidade de suporte com ventilação mecânica, infusão de volume e às vezes agentes inotrópicos. Alguns RNs também precisam de uma comunicação interatrial bem aberta para obter oxigenação adequada, e a maioria evolui melhor com essa comunicação. A septostomia atrial com balão geralmente proporciona melhora clínica expressiva nos RNs com cianose grave, e alguns necessitam dela imediatamente para garantir a sobrevida (ver Figura 30.19). A anatomia das artérias coronárias e lesões associadas também precisa ser mais bem delineada pelo cateterismo. O tipo de procedimento cirúrgico empregado depende dos defeitos cardíacos associados (ver Capítulo 31). Demonstrou-se que o “reparo anatômico” com a cirurgia de switch arterial é o procedimento de escolha em RNs com transposição não complicada (56,57) (ver Capítulo 31). Resumidamente, a aorta e a artéria pulmonar são seccionadas e os vasos

distais são reanastomosados de modo a obter conexões fisiológicas normais. As coronárias com um botão aórtico circundante são movidas para a neoaorta. O canal arterial é ligado e a septostomia atrial fechada e, quando presente, a comunicação interventricular é fechada. O desfecho cardiovascular a longo prazo do procedimento de switch arterial é excelente apesar de um pequeno número ter dificuldade com compressão da artéria pulmonar, ou estreitamento da anastomose, ou “acotovelamento” de uma artéria coronária (58).

Figura 30.19 Ecocardiograma na incidência subxifoide mostra um cateter de septostomia com balão. O balão insuflado (seta) está sendo puxado do átrio esquerdo (LA) para o átrio direito (RA) através do forame oval. Usa-se esta técnica de septostomia em recémnascidos com transposição das grandes artérias para criar uma comunicação interatrial a fim de aumentar a mistura intracardíaca do sangue total e parcialmente oxigenado, desse modo melhorando a oxigenação sistêmica.

A presença adicional de estenose pulmonar ou aórtica valvar ou subvalvar significativa pode impossibilitar um procedimento de switch arterial simples. A estenose grave da valva pulmonar geralmente acompanha-se de uma grande comunicação interventricular, e realiza-se um procedimento de Rastelli ou uma variação desse procedimento. A estenose da valva aórtica nativa pode ser tratada por uma modificação do procedimento do tipo Damus-Kaye-Stansel e colocação de um conduto do ventrículo direito à artéria pulmonar distal (ver Capítulo 31). Esses procedimentos exigem revisão dos condutos implantados cirurgicamente com o crescimento e no evento frequente de compressão extrínseca.

Anomalias com cianose por hipo uxo sanguíneo pulmonar Tetralogia de Fallot A tetralogia de Fallot caracteriza-se por uma grande comunicação interventricular e estenose pulmonar infundibular ou atresia pulmonar. Fatores ambientais e uma série de distúrbios genéticos estão associados à tetralogia de Fallot. Muitos casos exibem microdeleções em uma região crítica do cromossomo 22q11 (10). A anormalidade anatomopatológica primária parece ser o desvio anterior da parte superior do septo interventricular, conhecida como septo conal, que separa o fluxo de saída pulmonar anterior do ventrículo direito do fluxo de saída ventricular esquerdo subaórtico. Isto resulta em comunicação interventricular subaórtica por mal-alinhamento anterior e um infundíbulo ventricular direito hipoplásico e estreito. Com frequência há estenose pulmonar valvar considerável, hipoplasia das artérias pulmonares, hipertrofia ventricular direita, aorta ascendente relativamente grande e arco aórtico direito (25%). Em RNs com atresia pulmonar, o fluxo sanguíneo pulmonar ocorre por meio de um canal arterial persistente ou por vasos colaterais arteriais sistêmico-pulmonares. Cinco por cento dos pacientes têm distribuição coronariana anormal, o que influencia a correção cirúrgica. A tetralogia é uma das lesões cardíacas congênitas cianóticas mais comuns que se apresentam no período neonatal (ver Quadros 30.1 e 30.2) e às vezes (10%) está associada a malformações extracardíacas graves. Fisiopatologia De acordo com a intensidade da obstrução do trato de saída do ventrículo direito, pode haver fluxo esquerda-direita intracardíaco ou shunt direita-esquerda e hipoxemia. As pressões entre os ventrículos se igualam através da grande comunicação interventricular. A saturação arterial periférica de oxigênio depende do grau de mistura venosa sistêmica e do fluxo pulmonar absoluto (Figura 30.20). O grau de mistura venosa sistêmica, isto é, o shunt direita-esquerda do sangue venoso sistêmico para longe do trato de saída pulmonar através da comunicação interventricular para a aorta, está relacionado diretamente com a intensidade da estenose pulmonar e inversamente com a resistência vascular sistêmica. O volume do fluxo sanguíneo pulmonar depende da quantidade de fluxo anterógrado através do trato de saída ventricular direito e da existência de fontes alternativas de

fluxo (através do canal arterial ou de vasos colaterais arteriais sistêmico-pulmonares). Por exemplo, na atresia pulmonar com comunicação interventricular, todo o débito cardíaco direito segue da direita para a esquerda através do defeito septal ventricular, e o fluxo pulmonar é suprido pelo canal arterial ou por vasos colaterais e geralmente é inferior ao normal. O resultado é cianose. Caso o RN tenha grandes vasos colaterais aórtico-pulmonares perfundindo o pulmão, o fluxo sanguíneo pulmonar pode ser alto; e o RN pode ter cianose tênue, enquanto alguns apresentam insuficiência cardíaca congestiva. A estenose do trato de saída pulmonar na tetralogia de Fallot é progressiva. Há cianose clinicamente significativa em 25% ao nascimento, em 75% com 1 ano de idade e quase todos têm cianose aos 20 anos. Hipoplasia e estenose infundibulares são progressivas em termos absolutos e relativos. A progressão da estenose durante o primeiro semestre de vida é mais frequentemente relativa, em decorrência da ausência de expansão infundibular adequada durante o crescimento somático rápido e da necessidade de fluxo pulmonar proporcionalmente maior (59). Com o tempo, pode ocorrer atresia total. O canal arterial persistente costuma fechar-se na primeira semana de vida, resultando em hipoxemia grave e muitas vezes súbita ou episódios de cianose.

Figura 30.20 Diagrama da anatomia e da fisiologia cardíacas em menina com cianose leve e um sopro alto audível ao nascimento. Definiu-se o diagnóstico de tetralogia de Fallot e assistiu-se a criança sem medicação até a cirurgia reparadora primária. Os números embaixo do nome de cada câmara são medidas da pressão (mmHg) determinadas no cateterismo cardíaco; as porcentagens indicam a saturação de oxigênio. AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; AP, artéria pulmonar; VP, veia pulmonar; AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; VCS, veia cava superior. Adaptada de Mullins CE, Mayer DC. Congenital heart disease: a diagramatic atlas. New York: Alan R Liss, 1988.

A hipoxemia de início rápido é típica dos episódios de cianose secundários a espasmo infundibular. Isto pode estar associado a aumento do estado contrátil adrenérgico, vasodilatação sistêmica decorrente de uma refeição, banho quente, ou certos tipos de anestesia, ou constrição do canal arterial. A hipoxemia pode acarretar queda da resistência vascular sistêmica, acidose metabólica, hiperpneia e mais hipoxemia. A compensação hiperventilatória da acidose metabólica pode ser ineficaz em virtude do fluxo sanguíneo pulmonar inadequado. O círculo vicioso de hipoxemia crescente e acidose metabólica pode evoluir para inconsciência e crises convulsivas. Achados clínicos Embora o RN normalmente seja acianótico ao nascer, a cianose de vários graus e a taquipneia leve frequentemente são desenvolvidas logo após o parto. Se a hipoxemia tornar-se grave, o RN pode apresentar hipotonia, hipotensão e bradicardia. Podem ocorrer episódios hipercianóticos caracterizados por início súbito de irritabilidade, hiperpneia e cianose crescente. Os episódios podem evoluir para perda da consciência, convulsões, lesão cerebral, hemiparesia, ou morte. O desaparecimento de um sopro sistólico do trato de saída ventricular direito previamente audível com piora da cianose sugere um episódio e constitui indicação para cirurgia imediata. A segunda bulha cardíaca é única. Na tetralogia típica, os sopros sistólicos da estenose pulmonar e/ou comunicação interventricular situam-se, respectivamente, na borda esternal superior e intermédia esquerda. Na presença de atresia pulmonar, quando o sopro sistólico está ausente, pode haver um clique de ejeção sistólico apical constante e sopros contínuos proeminentes de persistência do canal arterial ou colaterais aórtico-pulmonares, audíveis na base, nas axilas e/ou no dorso. Um canal arterial persistente não costuma causar sopro contínuo nos primeiros meses de vida; portanto, a presença de sopros com cianose e B2única em um RN sugere fortemente a tetralogia de Fallot com atresia pulmonar. Atraso na maturação do peso, comprimento e

esqueleto é comum, sobretudo quando a síndrome de DiGeorge está presente, mas alguns lactentes se desenvolvem apesar da hipoxemia intensa. Alguns RNs com tetralogia de Fallot anatômica porém acianótica apresentam insuficiência cardíaca congestiva por shunt esquerda-direita através do septo interventricular e, com o agravamento da estenose pulmonar, recuperam-se da congestão e tornam-se cianóticos. A insuficiência cardíaca congestiva também ocorre às vezes em RNs com atresia pulmonar quando colaterais aórtico-pulmonares numerosas ou muito grandes estão presentes. Embora a endocardite bacteriana subaguda e o abscesso cerebral sejam comuns em crianças maiores com tetralogia de Fallot, tais complicações são extremamente raras no primeiro ano de vida. Contudo, acidentes vasculares encefálicos (AVEs) espontâneos são comuns, particularmente em lactentes com hipoxemia grave e anemia relativa (< 6 a 8 g/dℓ de oxi-hemoglobina). A radiografia de tórax mostra um coração de tamanho normal, às vezes com aumento do ventrículo direito resultando em elevação do ápice e ausência ou diminuição do segmento da artéria pulmonar (i.e., coração em forma de bota), diminuição da vasculatura pulmonar e, em 25% dos casos, arco da aorta à direita. O ECG revela desvio do eixo elétrico para a direita, aumento do átrio direito e hipertrofia ventricular direita, o que ao nascimento muitas vezes é difícil de diferenciar das forças ventriculares direitas normalmente proeminentes. O ecocardiograma delineia desvio anterior e para a esquerda do septo infundibular, criando estenose subpulmonar e comunicação interventricular por mal-alinhamento com uma grande raiz aórtica acavalgada (Figura 30.21). Defeitos adicionais do septo interventricular ou atrial, hipoplasia da artéria pulmonar central e a anatomia das artérias coronárias geralmente são delineados ao exame ecocardiográfico, mas às vezes exigem cateterismo cardíaco para esclarecimento. A angiografia (Figura 30.22) e, com frequência, a RM podem ser usadas para definir a existência e a anatomia de estenoses das artérias pulmonares distais e colaterais arteriais sistêmico-pulmonares. Diagnóstico diferencial Cianose, sopro de ejeção sistólico superior rude, achados da radiografia de tórax de diminuição da vasculatura pulmonar com um coração de tamanho normal e evidências no ECG de hipertrofia ventricular direita são características da tetralogia de Fallot. Quando existente, um sopro de insuficiência mínimo inferior separado e achados de radiografia do arco aórtico direito e timo ausente embasam o diagnóstico (ver Quadro 30.10). Os mesmos achados com um sopro contínuo sugerem a tetralogia de Fallot com atresia pulmonar. Alguns RNs com tetralogia de Fallot e valva pulmonar subdesenvolvida apresentam-se com um sopro de vaivém típico (i.e., em maquinaria) e dificuldade respiratória intensa devida a compressão brônquica ou traqueal por dilatação aneurismática das artérias pulmonares.

Figura 30.21 Ecocardiograma nas incidências subxifoide (A) e paraesternal transversal (B) de recém-nascido com tetralogia de Fallot. O desvio anterior do septo conal (acima da seta) está associado a comunicação interventricular por mal alinhamento e obstrução do trato de saída do ventrículo direito acima da artéria pulmonar; seta, comunicação interventricular e trato de saída ventricular direito estreitado; ANT, anterior; AV, valva aórtica; LA, átrio esquerdo; LV, ventrículo esquerdo; LVOT, trato de saída do ventrículo esquerdo; PA, artéria pulmonar; RA, átrio direito; RV, ventrículo direito.

Figura 30.22 Angiografias de recém-nascido cianótico com tetralogia de Fallot complexa com atresia do trato de saída ventricular direito, estenose da valva pulmonar e hipoplasia da artéria pulmonar principal proximal demonstram a anatomia das artérias pulmonares mediastinais hipoplásicas e os vasos colaterais que as perfundem. A. Angiografia ventricular esquerda mostra tetralogia de Fallot com comunicação interventricular subaórtica e atresia do trato de saída pulmonar. B. Angiografia por oclusão com balão na aorta torácica descendente revela vasos colaterais da aorta para os pulmões direito e esquerdo. C. Aortografia por oclusão com balão demonstra que o vaso colateral para a artéria pulmonar inferior esquerda está em continuidade com as artérias pulmonares mediastinal central e direita hipoplásicas. A arteriografia subclávia esquerda, não mostrada, detectou outro vaso colateral irrigando sozinho grande parte do lobo pulmonar superior esquerdo. D. Angiografia ventricular direita, após implantação cirúrgica de um conduto de homoenxerto do ventrículo direito para a artéria pulmonar central e angioplastias com balão das artérias pulmonares esquerda e direita, demonstra aumentos substanciais no tamanho das artérias pulmonares. LV, ventrículo esquerdo; LLL-PA, artéria pulmonar do lobo inferior esquerdo; LPA, artéria pulmonar esquerda; LUL-PA, artéria pulmonar do lobo superior esquerdo; PA, artéria pulmonar central; prox, proximal; RLL-PA, artéria pulmonar do lobo inferior direito; RPA, artéria pulmonar direita; RV, ventrículo direito; VSD, comunicação interventricular; collateral, vaso colateral.

Tratamento O tratamento inicial e o momento de realizar a cirurgia dependem da intensidade da estenose pulmonar. Se o RN apresentar cianose intensa, deve-se empregar a prostaglandina E1 para reabrir o canal arterial, melhorar a perfusão pulmonar e estabilizar o RN, e realizar a cirurgia. É muito mais provável a ocorrência de episódios hipercianóticos no RN com grau moderado ou maior de cianose preexistente, e achados ecocardiográficos de estenose e hipoplasia infundibulares subvalvares graves. Os episódios hipercianóticos de início tardio devem ser tratados com oxigênio, sulfato de morfina intramuscular ou subcutâneo (0,1 mg/kg), administração intravenosa de bolus de solução salina e bicarbonato de sódio (aproximadamente 1 mmol/kg) e, se necessário, fenilefrina titulada para elevar a resistência vascular sistêmica e a pressão arterial. O propranolol pode ter algum valor no tratamento do RN com infundíbulo reativo. Deve-se manter a concentração de hemoglobina alta o suficiente para permitir

transporte adequado de oxigênio. A ocorrência de um único episódio hipercianótico é indicação de cirurgia, possivelmente como um procedimento de emergência. O RN com tetralogia de Fallot e cianose leve ou inexistente pode ser observado cuidadosamente com medição repetida da saturação de oxigênio sistêmica transcutânea até que um nível estável seja evidente após o fechamento do canal arterial. Muitos lactentes permanecem assintomáticos durante os primeiros 4 a 6 meses de vida, então podem ser submetidos à cirurgia com maior probabilidade de preservar a função adequada da valva pulmonar. Contudo, como a obstrução do trato de saída do ventrículo direito muitas vezes é progressiva, convém instituir acompanhamento estreito e seriado. Para manejo cirúrgico, consulte o Capítulo 31. Em geral, quanto mais cedo a hipoxemia intensa surge, mais grave é a tetralogia de Fallot e pior o prognóstico sem cirurgia. A taxa de mortalidade geral sem cirurgia foi de aproximadamente 35% até 1 ano de idade. Atualmente, os RNs com tetralogia de Fallot não complicada que precisam de cirurgia são submetidos a procedimentos reparadores em estágio único com excelentes resultados (60). Resumindo, o trato de saída ventricular direito é aumentado e a comunicação interventricular é fechada. Sequelas tardias incluem arritmias e insuficiência pulmonar problemática, porém a maioria dos pacientes com tetralogia de Fallot tem evolução assintomática até o início-meio da idade adulta (61). A maioria das pessoas com retalhos cirúrgicos transanulares pulmonares apresenta insuficiência pulmonar livre, desenvolve sobrecarga do volume ventricular direito e pode, por fim, precisar de substituição da valva pulmonar. Aqueles com peso ao nascer muito baixo, origem anômala da artéria coronária descendente anterior esquerda a partir da artéria coronária direita e aqueles com atresia pulmonar e artérias pulmonares hipoplásico-distorcidas podem precisar de um shunt paliativo, e realiza-se um reparo mais definitivo na infância, com a instalação de um conduto entre o ventrículo direito e a artéria pulmonar (60). Devido a uma série de fatores genéticos, fetais e de oxigenação cerebral pós-natal e outros, aqueles com tetralogia apresentam maior risco de problemas neurodesenvolvimentais para os quais recomenda-se monitoramento a longo prazo (8). Estenose pulmonar Estenose pulmonar valvar e subvalvar A estenose da valva pulmonar é uma das anomalias cardíacas mais comuns detectadas no primeiro mês de vida (Quadro 30.1). Em geral é leve e não progressiva. Até mesmo uma obstrução leve (gradiente de pressão sistólica < 10 mmHg através da obstrução) produz um sopro facilmente audível. A estenose moderada e grave da valva pulmonar detectada na primeira semana de vida muitas vezes agrava-se por um período de tempo limitado durante as semanas ou meses seguintes. Em geral apresenta-se com um sopro isolado que se irradia para a incisura supraesternal, frequentemente mas nem sempre, com um clique protossistólico semelhante a B1 desdobrada, pouca ou nenhuma cianose e ausência de sinais de insuficiência cardíaca congestiva. Um frêmito paraesternal, sopro sistólico de ejeção de tonalidade alta e B2única indicam estenose grave da valva pulmonar. A obstrução valvar grave pode provocar cianose (Figura 30.23) em decorrência do shunt direita-esquerda através do forame oval ou, raramente, pode manifestar-se como insuficiência cardíaca congestiva direita. Na sua forma mais grave, a estenose crítica da valva pulmonar exige um canal arterial pérvio para haver fluxo sanguíneo pulmonar e oxigenação arterial sistêmica adequados. A câmara ventricular direita pode ser pequena e incomplacente, resultando em algum grau de shunt direita-esquerda através do forame oval, mesmo após remoção da estenose. A obstrução infundibular (i.e., subvalvar) como uma lesão isolada é rara; sua presença geralmente indica comunicação interventricular associada. A radiografia de tórax demonstra coração de tamanho normal e contorno razoavelmente normal, exceto por eventual elevação do ápice, e trama vascular pulmonar normal ou reduzida. O eletrocardiograma geralmente é normal ao nascimento, embora na estenose intensa e crítica possa haver desvio leve relativo do eixo para a esquerda (eixo R de 60 a 90°) e forças ventriculares direitas aumentadas ou reduzidas (ver Quadro 30.10). O ecocardiograma pode determinar a mobilidade das cúspides valvares, o gradiente de pressão sistólica, a presença de hipoplasia ventricular direita ou infundibular, a perviedade do canal arterial e possíveis anomalias associadas, como comunicação interatrial. Apenas orientação e observação são necessárias para as estenoses leves porque a obstrução progressiva é rara. Como as obstruções moderadas nos primeiros meses de vida muitas vezes se agravam progressivamente com o crescimento, os pacientes devem ser examinados periodicamente com esta informação em mente. As obstruções graves e críticas são aliviadas por dilatação com cateter-balão (Figura 30.24) (47,49). A recorrência é incomum.

Figura 30.23 Diagrama da anatomia e da fisiologia cardíacas em recém-nascido de 3 dias de vida com cianose desde o nascimento. Não havia sopro. A valva pulmonar era quase atrésica com um óstio diminuto. Foi realizada valvotomia, e a cianose remitiu em 3 semanas. Os números embaixo do nome de cada câmara são medidas da pressão (mmHg) determinadas no cateterismo cardíaco; as porcentagens indicam a saturação de oxigênio. AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; AP, artéria pulmonar; VP, veia pulmonar; AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; VCS, veia cava superior. Adaptada de Mullins CE, Mayer DC. Congenital heart disease: a diagramatic atlas. New York: Alan R Liss, 1988.

Estenose da artéria pulmonar A “estenose” de ramo proximal da artéria pulmonar, muitas vezes referida como “estenose pulmonar periférica”, provavelmente é a condição cardiovascular congênita mais comum percebida pela ausculta de um sopro. Na sua forma habitual, os ramos da artéria pulmonar proximal parecem ter angulação aguda, com tamanho normal pequeno ou, algumas vezes, relativamente pequeno, causando fluxo sanguíneo turbulento e acelerado audível. Uma obstrução mínima provoca sopro audível na borda esternal superior esquerda, que se irradia para as regiões claviculares, axilas e dorso. Com o crescimento do tórax e das artérias, a turbulência do fluxo sanguíneo e o sopro são resolvidos durante alguns meses. A estenose pulmonar periférica grave é rara e em geral está associada a outros problemas, como tetralogia de Fallot, síndrome de Williams, displasia artério-hepática de Alagille e rubéola gestacional. O ecocardiograma pode detectar estreitamento da artéria pulmonar proximal e gradiente de pressão e, quando bilateral e grave, a presença de hipertensão ventricular direita. Angiografia ou RM é necessária para visualizar as artérias pulmonares mais distais. As estenoses da artéria pulmonar geralmente são passíveis de angioplastia por cateter e/ou instalação de stent. Atresia pulmonar com septo interventricular intacto Quando a valva pulmonar está atrésica e não há comunicação interventricular, o sangue não transpõe o ventrículo direito no feto. Sem fluxo normal, a cavidade ventricular direita não cresce normalmente e muda pouco em natureza e tamanho. Se uma valva intensamente estenótica tornar-se atrésica no fim da gestação, o ventrículo direito pode ser quase normal e de tamanho adequado. Contudo, quando a atresia ocorre mais cedo na gestação, o ventrículo direito a termo muitas vezes apresenta-se grosseiramente trabeculado e do tamanho de uma ervilha. Há atresia valvar pulmonar membranosa e, em um terço dos casos, hipoplasia ou atresia infundibular associada. O anel da valva tricúspide permanece proporcionalmente pequeno e pode ser estenótico ou incompetente. Quando a atresia ocorre no início da gestação e o ventrículo direito é hipoplásico, trajetos fistulosos conectando o seio ventricular direito hipertensivo e as artérias coronárias distais muitas vezes persistem com estenose das artérias coronárias proximais. O ventrículo direito sem trato de saída geralmente provoca pressões suprassistêmicas. A pressão elevada provavelmente contribui para o aumento das fístulas que conectam o ventrículo direito às artérias coronárias. A resultante

hipertensão coronariana grave in utero ocorre frequentemente e pode causar arteriopatia coronariana, estenoses das artérias coronárias proximais e fibrose miocárdica. As artérias pulmonares são de tamanho adequado e perfundidas através de um canal arterial persistente ou, raramente, de colaterais aórtico-pulmonares. Uma comunicação interatrial irrestrita é essencial à sobrevida intrauterina e está presente ao nascimento. A atresia pulmonar com septo interventricular intacto raramente está associada a outras malformações cardiovasculares ou somáticas.

Figura 30.24 A. Ventriculografia direita na incidência lateral de recém-nascido com cianose leve, sopro alto e estenose grave da valva pulmonar. A cineangiografia durante injeção de contraste através de cateter (C) no ventrículo direito (RV) demonstra um jato de contraste através do pequeno óstio (seta) de uma valva pulmonar estenótica cupuliforme espessada (PV). Não há dilatação pós-estenótica da artéria pulmonar principal. B. Imediatamente após a angiografia vista acima, introduziu-se um cateter além da valva pulmonar e realizou-se valvoplastia pulmonar com balão sobre um fio-guia, reduzindo o gradiente de pressão sistólica entre os picos de 82 para 2 mmHg.

Fisiopatologia A principal consequência hemodinâmica da atresia pulmonar com septo intacto é a passagem direita-esquerda obrigatória de todo o retorno venoso sistêmico através do forame oval para o átrio esquerdo. O canal arterial pérvio constitui a única entrada para a circulação pulmonar. Quando fecha, a perfusão pulmonar declina, o que resulta em hipoxemia progressivamente intensa, acidose metabólica e morte. Naqueles lactentes com fístulas do ventrículo direito para as artérias coronárias descendente anterior esquerda e/ou direita e estenose das artérias coronárias proximais, a perfusão das artérias coronárias distais às estenoses ocorre a partir do ventrículo direito de alta pressão através das fístulas. Se ocorrerem estenoses da artéria coronária e fístulas, o estabelecimento cirúrgico da continuidade entre o ventrículo direito e a artéria pulmonar pode reduzir a pressão ventricular direita o suficiente para causar hipoperfusão dos leitos coronarianos supridos exclusivamente pelas fístulas e infarto do miocárdio. As dimensões do infarto e seu impacto correlacionam-se diretamente com a área de distribuição da artéria coronária implicada (62). Achados clínicos A maioria dos RNs com atresia pulmonar manifesta cianose progressivamente intensa nas primeiras horas a semana de vida. Quando o canal arterial fecha, ocorrem cianose grave, hipotensão, bradicardia, hipotonia e acidose acentuada. Os sinais de insuficiência direita podem surgir, mas costumam estar ausentes. O precórdio é silencioso, e não há frêmito. A B2 é única e, com frequência, existe um sopro holossistólico de incompetência tricúspide. A radiografia de tórax geralmente mostra um coração de tamanho normal ou algo aumentado, trama vascular pulmonar reduzida e arco aórtico esquerdo (Figura 30.25). O ECG em geral revela eixo elétrico do QRS no plano frontal entre zero e 80°, ausência ou diminuição das forças ventriculares direitas e um padrão de predomínio do ventrículo esquerdo que reflete hipoplasia ventricular direita. O exame ecocardiográfico revela estruturas esquerdas normais ou um pouco aumentadas, uma valva tricúspide e ventrículo direito pequenos e atresia da valva pulmonar. Se houver atresia membranosa da valva pulmonar, a membrana pode mover-se como uma valva criticamente estenótica, e é impossível definir o diagnóstico com certeza sem exame cuidadoso do fluxo com Doppler. Podem-se quantificar as limitações do tamanho da valva tricúspide e do ventrículo direito e a existência de estenose tricúspide. Imagens bidimensionais de alta resolução e o Doppler em cores conseguem detectar fístulas entre o ventrículo direito e as artérias coronárias. Uma vez definido o diagnóstico clínico presuntivo, deve-se administrar prostaglandina E1 para dilatar e manter a perviedade do canal arterial e ampliar o fluxo sanguíneo pulmonar. Nos RNs diagnosticados após fechamento do canal, deve haver melhora rápida da oxigenação e alívio da acidose.

Figura 30.25 Radiografia de tórax mostra redução da vasculatura pulmonar e cardiomegalia leve em recém-nascido de 1 dia de vida com atresia pulmonar e septo interventricular intacto.

O cateterismo cardíaco com ventriculografia direita seletiva e aortografia ascendente é realizado para determinar a existência de fístulas e estenose nas artérias coronárias, informações essenciais ao planejamento cirúrgico (Figura 30.26). Diagnóstico diferencial A atresia pulmonar com septo intacto precisa ser diferenciada de outras causas cardíacas de cianose grave na primeira semana de vida (ver Quadro 30.10). A combinação de cianose tranquila, sopro insignificante, B2única, radiografia de tórax com coração de tamanho normal e trama pulmonar reduzida e ECG com eixo elétrico da onda R em 0 a 80° e amplitude reduzida da onda R em V1 é típica. A estenose valvar pulmonar crítica isolada, ou com tetralogia de Fallot, acompanha-se de sopro sistólico de ejeção e hipertrofia ventricular direita. A tetralogia de Fallot com atresia pulmonar tem um sopro contínuo e o ECG exibe eixo elétrico normal para a idade e forças ventriculares direitas proeminentes. A transposição das grandes artérias com septo interventricular intacto causa cianose tranquila e sopro insignificante, mas está associada a B2 desdobrada, radiografia de tórax com cardiomegalia e aumento da trama vascular e ECG com eixo elétrico normal para a idade e evidências de forças ventriculares direitas proeminentes. Os RNs com atresia tricúspide frequentemente têm sopro proeminente e um eixo superior no plano frontal do ECG. Na anomalia de Ebstein da valva tricúspide, o ECG exibe ondas P largas e altas e um padrão tardio de condução do ventrículo direito, e a radiografia de tórax revela cardiomegalia intensa (ver Figura 30.29). O ecocardiograma diferencia todas essas anomalias.

Figura 30.26 Cineangiografia do ventrículo direito (RV) em recém-nascido que apresentou cianose grave, ausência de sopro, B2 única e trama vascular pulmonar oligêmica na radiografia de tórax. O ecocardiograma confirmou atresia da valva pulmonar, septo ventricular intacto e canal arterial em fechamento. A origem aórtica da artéria coronária direita não pôde ser visualizada, e havia evidências de fístula coronariana. Instituiu-se infusão de prostaglandina. A arteriografia coronariana seletiva e a ventriculografia direita revelam atresia da parte proximal da artéria coronária direita. Uma grande fístula (FISTULA, em letras negras) a partir do pequeno ventrículo direito perfunde a artéria coronária direita distal e, por vasos colaterais, a artéria circunflexa (C). Também havia uma fístula (FISTULA, em letras brancas) a partir do ventrículo direito para a artéria descendente anterior esquerda (LAD). O recém-nascido foi submetido com sucesso à implantação do shunt de Blalock-Taussig modificado, sem a tentativa de conectar o ventrículo direito à artéria pulmonar.

Tratamento Sem tratamento, a malformação costuma ser fatal. Após estabilização com prostaglandinas e a anatomia estabelecida pelo cateterismo, a intervenção é indicada. A natureza da intervenção, por cateter ou cirúrgica, e a natureza da cirurgia, dependem da anatomia cardíaca e das características presentes. Nos RNs com ventrículo direito e anel da valva pulmonar de tamanho adequado, realiza-se valvotomia pulmonar cirúrgica ou por cateter ou valvectomia cirúrgica. Para o manejo cirúrgico, consultar o Capítulo 31. Aqueles com infundíbulo hipoplásico ou anel da valva pulmonar hipoplásico irão necessitar de alargamento cirúrgico. Nos RNs com incomplacência ou hipoplasia grave do ventrículo direito, um shunt sistêmico-pulmonar também pode ser necessário para alívio da hipoxemia. Após um período durante o qual a capacidade e a complacência ventriculares direitas aumentam e a resistência vascular pulmonar diminui, esses RNs podem não precisar mais de shunts para manutenção de fluxo sanguíneo pulmonar adequado. Alguns RNs com câmara ventricular direita inicialmente pequena podem demonstrar crescimento adequado da câmara se o fluxo através do ventrículo for garantido mediante o estabelecimento de continuidade entre o ventrículo direito e a artéria pulmonar, e se a valva tricúspide for adequada. O ventrículo direito não pode ser descomprimido em RNs que têm fístulas entre o ventrículo direito e as artérias coronárias e estenoses envolvendo pelo menos duas artérias coronárias proximais distintas, sem risco de infarto fatal (62). Os RNs com duas ou mais estenoses coronarianas importantes, e aqueles com hipoplasia grave persistente do ventrículo direito, precisam de uma abordagem em estágios com shunt neonatal inicial e depois um procedimento do tipo de Fontan. Atresia tricúspide A atresia tricúspide é uma doença relativamente comum que se caracteriza pela ausência da valva tricúspide. Exceto em casos raros, nos quais não existe valva, agenesia tricúspide é uma descrição mais precisa desta anomalia. Fisiopatologia Todo o retorno venoso sistêmico (i.e., débito cardíaco) entra no átrio direito e sai através do forame oval para o lado esquerdo do coração. As correntes venosas sistêmica e pulmonar misturam-se no átrio esquerdo. Após a passagem para o ventrículo esquerdo, o débito cardíaco segue para a aorta, e uma quantidade variável ganha acesso à artéria pulmonar através de uma comunicação interventricular, ventrículo direito diminuto e estenose pulmonar de grau variável. O fluxo para a artéria pulmonar é limitado pelo tamanho da comunicação ventricular e pelo grau de estenose infundibular e pulmonar valvar. O nível de cianose é determinado pelo volume do fluxo sanguíneo pulmonar. Se não houver comunicação interventricular, também há atresia da valva pulmonar e, a exemplo dos RNs com atresia pulmonar isolada, todo o fluxo pulmonar depende do canal arterial. Se a comunicação

interventricular e o trato de saída do ventrículo direito forem pequenos e o RN estiver muito cianótico, pode-se aumentar o fluxo sanguíneo pulmonar mantendo o canal arterial aberto e depois implantando cirurgicamente um shunt de Blalock-Taussig. Alguns RNs têm circulações naturalmente balanceadas com fluxo suficiente nas artérias pulmonares para permitir saturação arterial de oxigênio adequada de 75 a 88%, embora não a ponto de causar hipertensão pulmonar ou insuficiência cardíaca congestiva. Os RNs com comunicação interventricular grande e trato de saída ventricular direito desobstruído são minimamente cianóticos e apresentam insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão arterial pulmonar. Às vezes, os grandes vasos estão transpostos, com a aorta originando-se do ventrículo direito, e o débito sistêmico pode ser limitado pelo tamanho da comunicação interventricular. Uma veia cava superior esquerda é uma anomalia associada comum, importante para a cirurgia subsequente. Achados clínicos Em geral, os RNs são identificados com atresia tricúspide nos primeiros dias ou semanas de vida em decorrência da cianose. Alguns têm um sopro sistólico rude de frequência mista do fluxo esquerda-direita através da comunicação interventricular ou canal arterial, e/ou um sopro sistólico de ejeção rude de alta tonalidade por estenose pulmonar. A B2 é mais frequentemente única. O ECG exibe tipicamente características que o distinguem da maioria das outras lesões cianóticas. Há um eixo superior à esquerda semelhante ao dos defeitos dos coxins endocárdicos, mas geralmente com forças precordiais direitas reduzidas (ver Figuras 30.27 e 30.10). Na radiografia de tórax, o coração tem tamanho normal ou minimamente aumentado e a vasculatura pulmonar está reduzida quando a comunicação interventricular é restritiva, porém o tamanho cardíaco e a vasculatura pulmonar estão aumentados quando a comunicação interventricular é grande e irrestrita. O diagnóstico é prontamente confirmado pelo ecocardiograma, que identifica um ventrículo direito diminuto, ausência da valva tricúspide e fluxo direita-esquerda através do forame oval (Figura 30.28). O tamanho da comunicação interventricular e o grau de estenose pulmonar subvalvar e valvar são mensuráveis precisamente. Tratamento Os RNs com comunicação interventricular pequena ou inexistente e obstrução grave do fluxo sanguíneo através do ventrículo direito podem precisar da infusão de prostaglandina E1 antes da cirurgia paliativa. A implantação cirúrgica de um shunt do tipo de Blalock-Taussig modificado da artéria subclávia ou do tronco braquiocefálico para uma artéria pulmonar proporciona o meio para oxigenação arterial adequada, sobrevida e crescimento nos lactentes com obstrução intracardíaca grave ao fluxo sanguíneo pulmonar. Após vários meses de idade, a resistência vascular pulmonar geralmente diminui o suficiente para permitir uma cirurgia de Glenn bidirecional bem-sucedida, conectando a parte superior da veia cava superior que conduz o retorno sanguíneo venoso sistêmico da metade superior do corpo diretamente com a artéria pulmonar. As variações na cirurgia de Fontan, na qual o retorno venoso sistêmico do resto do corpo é dirigido para as artérias pulmonares, são realizadas a partir de 1 ano de idade. Para mais informações sobre o manejo cirúrgico, consulte o Capítulo 31. Os desfechos em adolescentes e adultos submetidos aos procedimentos de Fontan estão evoluindo, mas incluem riscos de morbidades de hemodinâmica, arritmia, neurológica, cognitiva, hepática e outras e, atualmente, cerca de 25% de taxa de mortalidade tardia (63-65). Raramente, em um RN com comunicação interventricular grande e sem estenose pulmonar, o fluxo sanguíneo pulmonar é excessivo o bastante para causar insuficiência cardíaca congestiva. Os medicamentos anticongestivos costumam promover o crescimento, porém a cerclagem da artéria pulmonar ou outro procedimento pode ser necessária para diminuir pressão e resistência vasculares pulmonares.

Figura 30.27 Eletrocardiograma de recém-nascido cianótico com atresia tricúspide mostra o típico desvio do eixo elétrico para a esquerda e forças precordiais direitas reduzidas.

Figura 30.28 Ecocardiograma na incidência apical das quatro câmaras em recém-nascido com atresia tricúspide. O sangue venoso sistêmico flui do átrio direito (RA) através de um forame oval amplo (setas duplas) para o átrio esquerdo (LA) e o ventrículo esquerdo (LV). Parte do fluxo de saída do ventrículo esquerdo segue através de uma comunicação interventricular (seta única) e do ventrículo direito hipoplásico (RV) para as artérias pulmonares (não mostradas).

Anomalia de Ebstein da valva tricúspide A anomalia de Ebstein da valva tricúspide é rara. As válvulas da valva tricúspide estão deformadas de forma variável, com as válvulas septais posteriores e, algumas vezes, anteriores, falhando embriologicamente em deslaminar o endomiocárdio, resultando em inserções fibrosas persistentes das válvulas às paredes miocárdicas e no deslocamento apical variável do ponto de movimentação a válvula e insuficiência variável, frequentemente, grave. A partição alterada e a insuficiência resulta em aumento acentuado do átrio direito. A disfunção é complicada pelo fato de que o átrio e o ventrículo direitos contraem-se em momentos

diferentes, e há uma área de ventrículo atrializado ou átrio ventriculizado, dependendo do ponto de vista. Além disso, o volume efetivo do ventrículo direito é reduzido, e há passagem limitada de sangue através do ventrículo direito. Algum sangue atrial direito atravessa o forame oval pérvio, causando cianose. A gravidade funcional do defeito é descrita pelo grau de cianose, o qual no período neonatal pode ser intenso em consequência da elevação persistente concomitante da resistência vascular pulmonar remanescente da vida fetal. À medida que a resistência vascular pulmonar do RN diminui, a cianose com frequência melhora, às vezes de maneira acentuada, porém os RNs com insuficiência valvar grave e hipoplasia pulmonar têm alta taxa de mortalidade. Aqueles com insuficiência tricúspide pré-natal grave apresentam hidropisia fetal e cardiomegalia maciça resultando em hipoplasia pulmonar que é rapidamente fatal após o nascimento (Figura 30.4). A maioria sobrevive ao período neonatal, com sua evolução determinada pelo grau de anormalidade; alguns pacientes sobrevivem até a idade adulta avançada sem limitação importante, mas outros permanecem cianóticos. Além disso, a partição patológica do átrio direito e do ventrículo direito resulta frequentemente em vias acessórias de condução do ventrículo direito ao átrio direito acessório persistente e síndrome de WPW. Isso e o estiramento do átrio direito, frequentemente, resultam em TSV. A doença de Ebstein é reconhecida pelo sopro sistólico, de tom grave, mínimo ou proeminente de insuficiência tricúspide, múltiplos cliques e cianose mínima ou intensa. A radiografia de tórax revela cardiomegalia que varia de mínima a alguns dos maiores corações encontrados no período neonatal (Figura 30.29). O ECG exibe ondas P largas e altas, bem como um padrão tardio de condução do ventrículo direito (ver Quadro 30.12). O ecocardiograma confirma o diagnóstico e delineia a magnitude e a natureza precisa da anomalia tricúspide, a intensidade da insuficiência tricúspide, o volume ventricular direito efetivo, a comunicação interatrial e anormalidades associadas. O tratamento geralmente consiste em medidas de apoio. Um shunt de Blalock-Taussig cirúrgico pode ser necessário em RNs que permanecem intensamente cianóticos. O tratamento da TSV episódica pode ser necessário.

Figura 30.29 Radiografia de tórax de recém-nascido cianótico de 1 dia de vida com anomalia de Ebstein da valva tricúspide mostra cardiomegalia maciça.

Anomalias com cianose em decorrência da mistura completa das circulações sistêmica e pulmonar Síndrome do coração esquerdo hipoplásico A síndrome do coração esquerdo hipoplásico abrange várias malformações cardiovasculares específicas que provocam manifestações clínicas e hemodinâmicas semelhantes, incluindo atresia aórtica, atresia mitral, fechamento prematuro do forame oval, ventrículo esquerdo hipoplásico com estenose mitral crítica e estenose aórtica. Alguns casos de coarctação complexa grave, estenose crítica da valva aórtica e defeitos do canal atrioventricular mal-alinhados também são incluídos nesta categoria. A câmara do coração esquerdo costuma ser muito pequena, e fibroelastose endocárdica é comum. A síndrome do coração esquerdo hipoplásico ocorre em 10,2% dos RNs com cardiopatia grave e é uma das lesões mais comuns que se apresentam na primeira semana de vida (ver Quadros 30.1, 30.2 e 30.7). É menos comum em RNs muito prematuros (< 1,85kg). Em geral é uma lesão isolada, porém foi descrita em associação a síndromes de trissomia e de Turner, valva aórtica bicomissural familiar (p. ex., mutação de Notch 1) e em RNs cujas mães são diabéticas. Fisiopatologia A obstrução ou atresia da valva mitral ou aórtica limita ou impede o fluxo através do lado esquerdo do coração. O retorno venoso sistêmico entra no lado direito do coração e é ejetado para a artéria pulmonar. A circulação sistêmica é, em grande parte ou totalmente, suprida pelo fluxo direita-esquerda através do canal arterial. O sangue que retorna do pulmão entra no átrio esquerdo,

atravessa uma comunicação interatrial ou forame oval dilatado e retorna ao átrio direito, onde se junta ao retorno venoso sistêmico. A mistura completa ocorre no átrio direito, com saturação de oxigênio semelhante medida no ventrículo direito, artéria pulmonar e aorta. Com pouco ou nenhum fluxo de saída do coração esquerdo, o fluxo pulmonar precisa seguir da esquerda para a direita através de uma comunicação interatrial. Qualquer limitação do fluxo através do septo interatrial provoca hipertensão venosa pulmonar. A manutenção das circulações pulmonar e sistêmica exige perviedade do canal arterial ou forame oval, respectivamente. Na atresia aórtica, a aorta ascendente, os vasos braquiocefálicos e as artérias coronárias são perfundidos de maneira retrógrada com sangue oriundo do canal arterial persistente. Com redução maturacional na resistência vascular pulmonar, o débito cardíaco, que ocorre predominantemente ou inteiramente através do ventrículo direito e da artéria pulmonar, vai como preferência cada vez mais para a artéria pulmonar e cada vez menos pelo canal arterial para o corpo. Como resultado, a perfusão pulmonar e o trabalho de respiração aumentam. A saturação sistêmica de oxigênio aumenta, mas diminui o débito cardíaco sistêmico. Por fim, a constrição espontânea do canal resulta em aumento da inundação da circulação pulmonar; há uma redução simultânea do fluxo sanguíneo sistêmico, hipoperfusão coronariana, insuficiência congestiva e choque resultando em acidose metabólica, desequilíbrio eletrolítico e anormalidades da coagulação. O fechamento do canal, causando perfusão sistêmica ausente, resulta em morte imediata. Achados clínicos Esses RNs geralmente tornam-se sintomáticos na primeira semana de vida. A insuficiência congestiva e um quadro semelhante ao choque desenvolvem-se rapidamente. O RN se torna cinza-pálido com hipoperfusão periférica, e todos os pulsos são fracos. A constrição do canal arterial ou o fluxo podem parecer intermitentes, com pulsos femorais palpáveis intermitentemente. Os sinais e sintomas de insuficiência congestiva estão associados a hipotensão e, na fase terminal, bradicardia. A B2 é única, e pode-se auscultar um ritmo de galope. A radiografia de tórax mostra cardiomegalia e pletora pulmonar. O ECG pode ser quase normal, mas em geral tem anormalidades que incluem diminuição acentuada ou ausência das forças ventriculares esquerdas, achatamento ou inversão da onda T no precórdio esquerdo, aumento do átrio direito, hipertrofia ventricular direita e, às vezes, desvio do eixo para a direita (ver Figura 30.30). O ecocardiograma demonstra um ventrículo esquerdo pequeno ou diminuto. A aorta ascendente é pequena com fluxo retrógrado nos casos de atresia aórtica, e frequentemente há hipoplasia do arco aórtico e coarctação justaductal (51) (Figura 30.31). Diagnóstico diferencial O quadro clínico da síndrome do coração esquerdo hipoplásico pode ser simulado por outras condições cardíacas, interrupção do arco aórtico, coarctação complexa grave, miocardite neonatal precoce e estenose crítica isolada da valva aórtica, sepse, distúrbios metabólicos ou síndrome de desconforto respiratório (ver Quadro 30.10).

Figura 30.30 Eletrocardiograma mostra forças precordiais esquerdas reduzidas em recém-nascido cianótico com a síndrome do coração esquerdo hipoplásico.

Figura 30.31 Ecocardiograma na incidência paraesternal longitudinal de recém-nascido com síndrome do coração esquerdo hipoplásico. O ventrículo direito (RV) exibe tamanho quase normal. O átrio esquerdo (LA), ventrículo esquerdo (LV) e aorta ascendente (AO) são diminutos. As valvas mitral e aórtica são atrésicas.

Tratamento Sem cirurgia, a taxa de mortalidade é de 95% até 1 mês de idade. A conduta cirúrgica consiste em converter a circulação na fisiologia do tipo de Fontan (65) com ventrículo único e/ou transplantar um novo coração. Antigamente, a sobrevida com o primeiro estágio da paliação cirúrgica ou com a tentativa de transplante neonatal era de apenas 50%, ou menos, e a assistência paliativa muitas vezes era oferecida como opção. Os desfechos melhoraram significativamente; a sobrevida atual da síndrome do coração esquerdo hipoplásico “descomplicada” submetida a cirurgia em 1 estágio é de 80 a 95% em centros especializados (66,67). Embora os cuidados paliativos com a morte neonatal sejam, tradicionalmente, fornecidos, com melhores desfechos com a intervenção, o uso contínuo dos cuidados paliativos com morte tem sido questionado (68). No pré-operatório, o RN tem de ser estabilizado com prostaglandina E1 e, frequentemente, agentes inotrópicos, infusão de volume e bicarbonato. Evitam-se hiperventilação (i.e., pressão parcial arterial de dióxido de carbono, PaCO2 < 45 mmHg) e administração de oxigênio suplementar desnecessária. Tais medidas reduzem a resistência vascular pulmonar e aumentam o fluxo preferencial do débito ventricular direito para o leito vascular pulmonar em vez de através do canal arterial para a vasculatura sistêmica, reduzindo a perfusão sistêmica. Para estabilização pré-operatória, a ventilação mecânica com relaxamento muscular para manter a PaCO2 em 45 a 55 mmHg e uma FIO2 < 0,21 para manter a saturação arterial de O2 em 70 a 75% podem ser necessárias para suscitar vasoconstrição pulmonar suficiente de modo a fornecer o fluxo sanguíneo sistêmico adequado. Ver o manejo cirúrgico no Capítulo 31. A terapia cirúrgica paliativa consiste em procedimentos cirúrgicos em estágios que convertem a circulação em um ventrículo direito sistêmico que perfunde a aorta, com fisiologia arterial pulmonar do tipo de Fontan. O procedimento de Norwood de primeiro estágio modificado conecta o ventrículo direito à aorta, reconstrói o arco aórtico hipoplásico e fornece uma fonte provisória de fluxo sanguíneo pulmonar com pressão arterial suficiente para superar a resistência vascular pulmonar neonatal relativamente elevada fisiologicamente (66). Até 10 a 20%, existe risco de mortalidade entre as cirurgias de estágio 1 e 2, mas podem apresentar melhora significativa com programas de monitoramento domésticos durante este período (67). Vários meses depois, quando a resistência pulmonar tiver caído dos níveis neonatais relativamente altos, a circulação pulmonar pode ser suprida de maneira direta pelo retorno venoso sistêmico da cava superior. Realiza-se um procedimento de Glenn bidirecional no segundo estágio. Por fim, em um terceiro procedimento do tipo de Fontan, o retorno venoso sistêmico da parte inferior do corpo também é desviado diretamente para a artéria pulmonar. A sobrevida cirúrgica no primeiro estágio na maioria dos centros cirúrgicos de médio a alto volume é de 70 a 93%, a sobrevida de cirurgias de estágio entre 1 e 2 é de 80 a 98% e com procedimentos de estágio 2 e 3 é de 98 a 99% e 98 a 99%, respectivamente (68-70). A sobrevida é dependente da presença de comunicação interatrial de tamanho adequado, tipo de anormalidade da válvula associado (p. ex., estenose valvar mitral e aórtica versus atresia), condição pré-operatória, presença de prematuridade e anomalias não cardíacas, centro cirúrgico e cirurgião (68–70). Os desfechos durante a infância estão evoluindo, mas incluem os riscos de arritmias, neurodesenvolvimento e outras morbidades (8,68,69). O monitoramento prolongado desses desfechos, incluindo neurodesenvolvimental, é recomendado (8). Devido a atrasos na maturação cerebral fetal, o parto prematuro até a 38a semana de gestação influencia adversamente os desfechos neurodesenvolvimentais (8).

O transplante cardíaco tem sido usado como abordagem alternativa com boa sobrevida e capacidade funcional na infância, mas há limitações críticas na disponibilidade oportuna de doadores neonatais e na morbidade e riscos vitalícios. Nem a cirurgia reconstrutora levando a um procedimento de Fontan nem o transplante cardíaco podem ser considerados curativos. Ambos os métodos de tratamento têm riscos de mortalidade, morbidades e altos custos fiscais e emocionais. Tem-se debatido se deve ocorrer intervenção ou não, mas onde os desfechos melhoraram para aqueles aceitos com prematuridade extrema, a ética da não intervenção é motivo de polêmica (71). Veias pulmonares anômalas totais Na eventualidade de ausência de conexão da veia pulmonar comum com o átrio esquerdo no embrião, as comunicações são estabelecidas com canais venosos sistêmicos disponíveis que então drenam as veias pulmonares. A drenagem anatomicamente anormal pode ser supracardíaca (i.e., para a veia cava superior direita ou esquerda), intracardíaca (i.e., para o seio coronário, átrio direito) ou subdiafragmática (i.e., através da veia cava inferior ou porta hepática). Locais de drenagem mista ocorrem em aproximadamente 10% desses pacientes. Um forame oval persistente ou comunicação interatrial sempre está presente, permitindo que o retorno venoso siga para o coração esquerdo. O retorno venoso pulmonar anômalo está frequentemente associado à heterotaxia. Embora o retorno venoso anômalo total isolado responda por apenas 2% dos RNs com cardiopatia grave (ver Quadro 30.2), é uma lesão importante porque é potencialmente curável e muitas vezes é erroneamente diagnosticada como doença pulmonar. Fisiopatologia Os RNs com drenagem venosa pulmonar anômala dividem-se em duas categorias principais de acordo com as alterações hemodinâmicas produzidas: aqueles com veias desobstruídas e aqueles com veias obstruídas. As veias pulmonares desobstruídas que entram na circulação venosa sistêmica ou diretamente no lado direito do coração resultam em um grande shunt esquerdadireita, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão arterial pulmonar. O débito sistêmico é mantido pelo fluxo direitaesquerda através de uma comunicação interatrial. Apesar do shunt direita-esquerda obrigatório através do átrio, o grande fluxo sanguíneo pulmonar que se mistura com o retorno venoso sistêmico no átrio direito possibilita uma tensão de oxigênio periférica razoável e produz cianose apenas leve ou moderada. Se o retorno venoso pulmonar estiver obstruído, os efeitos circulatórios são drasticamente diferentes. A obstrução pode assumir a forma de aumento da resistência ao fluxo produzida por um canal venoso pulmonar comum longo ou obstrução intrínseca ou extrínseca localizada. O retorno venoso pulmonar anômalo subdiafragmático quase sempre está obstruído por constrição do ducto venoso, impedindo o fluxo para a veia cava inferior (Figura 30.32). A obstrução do retorno venoso pulmonar supracardíaco pode advir de compressão do canal venoso pulmonar comum que passa entre o brônquio principal esquerdo e a artéria pulmonar esquerda, ou de estreitamento na entrada da veia pulmonar comum para a veia cava superior direita. A obstrução no forame oval é incomum. Após o nascimento, a resistência significativa ao fluxo através das veias pulmonares torna-se evidente, causando hipertensão venosa pulmonar, edema pulmonar, hipertensão e hipofluxo arteriais pulmonares acentuados e cianose grave. A tensão arterial de oxigênio está baixa porque o fluxo sanguíneo pulmonar é intensamente reduzido, e a contribuição relativa do sangue totalmente oxigenado para o retorno venoso ao coração que se mistura no átrio direito é menor do que na forma desobstruída do distúrbio. Achados clínicos Os RNs com retorno venoso pulmonar anômalo total sem obstrução significativa geralmente tornam-se sintomáticos após o período neonatal, quando a resistência vascular pulmonar cai e sobrevêm um grande shunt esquerda-direita e insuficiência cardíaca congestiva. Eles estão levemente cianóticos com aumentos da frequência e do trabalho respiratórios, muitas vezes apresentam insuficiência cardíaca congestiva e exibem cardiomegalia à radiografia de tórax. Os RNs com retorno venoso pulmonar obstruído costumam estar em estado crítico, intensamente cianóticos e taquipneicos desde a primeira semana de vida. Há insuficiência cardíaca congestiva e hipoperfusão periférica. Na ausência de anomalias associadas como malposição com estenose pulmonar valvar ou subvalvar, em geral há apenas um sopro relativamente suave de persistência do canal arterial e/ou insuficiência da valva tricúspide.

Figura 30.32 A. Radiografia de tórax de recém-nascido a termo de 3 dias de vida com drenagem venosa pulmonar anômala total obstruída mostra um aspecto de vidro fosco dos pulmões e coração de tamanho normal, semelhante ao aspecto radiográfico da síndrome de angústia respiratória em RNs prematuros. B. Angiografia post-mortem mostra obstrução do canal venoso pulmonar comum abaixo do diafragma (seta). C. Ecocardiograma na incisura supraesternal de outro RN com anatomia semelhante revelou as veias pulmonares lobares esquerdas () conectando-se à confluência posterior retrocardíaca, drenadas por uma veia vertical inferior através do diafragma. Imagens adicionais não mostradas demonstraram ligação intra-hepática da veia vertical através de uma constrição do ducto venoso na veia cava inferior. O RN evoluiu bem depois da anastomose cirúrgica emergente da confluência das veias pulmonares para o átrio esquerdo posterior, ligadura da veia vertical inferiormente e fechamento do forame oval. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Na radiografia de tórax, o tamanho do coração frequentemente é normal, e há evidências de edema pulmonar (Figura 30.32). Os quadros clínico e radiográfico podem assemelhar-se aos da doença da membrana hialina ou da pneumonia difusa complicada por hipertensão pulmonar persistente. O ECG ao nascimento pode ser normal ou mostrar desvio do eixo para a direita, hipertrofia atrial direita e hipertrofia ventricular direita. Os achados do ecocardiograma incluem ausência de conexões venosas pulmonares com o átrio esquerdo, abaulamento direita-esquerda do septo interatrial, shunt atrial direita-esquerda e confluência venosa pulmonar posterior ao átrio esquerdo conectando-se com um canal venoso sistêmico. Os achados de cianose grave, sopro insignificante e quadro radiográfico de coração de tamanho normal associado a edema pulmonar são típicos (ver Figura 30.32 e Quadro 30.10). Diagnóstico diferencial A síndrome de angústia respiratória e a pneumonia intersticial podem ser clinicamente indistinguíveis da conexão venosa pulmonar anômala total obstruída. Qualquer sugestão de evolução atípica requer um ecocardiograma, particularmente em RNs a termo com envolvimento igualmente difuso dos dois pulmões, teste de hiperoxia com resposta ausente ou inconclusiva ou um sopro. O ecocardiograma bidimensional mostra as conexões venosas comuns anômalas e obstruções na presença ou ausência de outra anomalia cardíaca. Tratamento O tratamento das veias pulmonares anômalas totais é cirúrgico, e o sucesso está relacionado com a anatomia (p. ex., os resultados são piores na variedade mista) e a idade de início dos sintomas, como nos pacientes com o tipo infradiafragmático. A taxa de sucesso é maior para RNs com drenagem intracardíaca. Resumidamente, a drenagem venosa pulmonar para o átrio esquerdo em geral é estabelecida por anastomose da confluência venosa pulmonar comum retroatrial a uma atriotomia esquerda posterior paralela (ver Capítulo 31 para manejo cirúrgico). Embora os agentes inotrópicos, diuréticos e a assistência clínica de apoio possam auxiliar a estabilização de maneira temporária e parcial, os RNs com retorno venoso anômalo intensamente obstruído precisam de intervenção cirúrgica imediata. A terapia com prostaglandina E1 não é benéfica e pode acarretar piora dramática do edema pulmonar. Na maioria dos pacientes, pode-se realizar a cirurgia com base nas informações do ecocardiograma sem o retardo inerente ao cateterismo cardíaco ou à ressonância magnética. Se houver anomalias congênitas complexas associadas (p. ex., síndrome de heterotaxia) ou uma estenose intrínseca de veia pulmonar for suspeita, o cateterismo pré-operatório, às vezes, ajuda a definir a melhor conduta. Aqueles com veias pulmonares desobstruídas e insuficiência cardíaca congestiva com pressão arterial pulmonar relativamente normal podem beneficiar-se do tratamento clínico, e a cirurgia corretiva pode ser adiada por algumas semanas. Dentre aqueles sem lesões adicionais, os sobreviventes ao pós-operatório têm excelente prognóstico de vida relativamente normal. Alguns lactentes apresentam arritmias atriais após a cirurgia. Como uma obstrução venosa pulmonar progressiva, recorrente e ameaçadora à vida ocorre em 5 a 10% dos lactentes 1 a 12 meses após a cirurgia, sobretudo nos RNs com síndrome de heterotaxia associada e estenose venosa pulmonar pré-operatória, o acompanhamento estreito inicial é obrigatório. Tronco arterioso A incapacidade do conotronco de septar-se na aorta e na artéria pulmonar principal resulta no problema clínico descrito como tronco arterioso. Muitas vezes está associada a microdeleções em região crítica do cromossomo 22q11, que contém genes responsáveis pelo desenvolvimento conotruncal, e a anomalias extracardíacas relacionadas (p. ex., síndrome de DiGeorge). Outros fatores podem ser implicados (28,29). A única artéria que se origina do coração é o tronco arterioso comum. Existe apenas uma valva semilunar, que pode ter cúspides extras (p. ex., quatro ou cinco) e com frequência é incompetente ou raramente estenótica. As artérias pulmonares nascem da face anterior esquerda da raiz truncal como uma artéria pulmonar principal única, na sua bifurcação, ou com ramos direito e esquerdo separados. As classificações atuais baseiam-se no nível em que os vasos pulmonares se originam, mas não são especialmente pertinentes à fisiologia e ao quadro clínico. Quase universalmente, há uma comunicação interventricular, em geral no septo subaórtico, semelhante àquela vista na tetralogia de Fallot. A interrupção do arco aórtico é uma anomalia associada infrequente que deve ser lembrada para permitir diagnóstico e tratamento tempestivos. Fisiopatologia

Em virtude da grande comunicação interventricular e do tronco arterial comum, os retornos venosos sistêmico e pulmonar são misturados, e o paciente é cianótico. O grau de cianose é determinado pelo fluxo pulmonar, que é uma função da obstrução nas artérias pulmonares proximais. Tais obstruções são comuns, raramente intensas e localizadas na junção da artéria pulmonar e do tronco. Se não houver obstrução, o que é provável, o fluxo pulmonar excede o débito sistêmico em várias vezes, produzindo um estado de alto débito e resultando em insuficiência cardíaca congestiva e sobrevida baixa sem cirurgia. Na ausência de cirurgia, uma doença vascular pulmonar irreversível tende a instalar-se a partir do primeiro aniversário do paciente. A insuficiência cardíaca congestiva é menos problemática se houver estenose de ramos da artéria pulmonar, porém o grau de cianose é maior. Obstruções da artéria pulmonar proximal são frequentes após a cirurgia. Quando também há interrupção do arco aórtico, a constrição não tratada do canal arterial acarreta hipotensão e hipoperfusão da parte inferior do corpo, seguidas de morte. Achados clínicos Os RNs com tronco arterioso assemelham-se àqueles com comunicação interventricular mais do que com outras cardiopatias cianóticas. Exceto pela cianose, que pode ser leve, o aparecimento de sintomas é retardado até que a resistência vascular pulmonar tenha caído o bastante para permitir um grande fluxo pulmonar e o início do shunt esquerda-direita. A taquipneia e outros sinais de congestão predominam, porém a cianose pode ser reconhecida e documentada nos primeiros dias de vida. Em geral, há um sopro que se assemelha ao da comunicação interventricular, os pulsos periféricos são céleres e observam-se outros sinais de escoamento aórtico. A B2 é alta e única, e podem-se auscultar cliques sistólicos. Se também houver interrupção do arco aórtico, a constrição do canal arterial induz diminuição dos pulsos e da pressão diferencial na parte inferior do corpo, azotemia e acidose metabólica. Na radiografia de tórax, o coração está aumentado, a vasculatura pulmonar ingurgitada e o arco aórtico pode situar-se à direita (33%). O ECG varia incompreensivelmente, mostrando hipertrofia ventricular direita, esquerda, ou combinada (ver Quadro 30.10). O ecocardiograma demonstra a anatomia (Figura 30.33).

Figura 30.33 Ecocardiograma na incidência subxifoide de recém-nascido com tronco arterioso. Os ventrículos direito (RV) e esquerdo (LV) bombeiam sangue através de uma comunicação interventricular subaórtica (seta) e valva truncal comum para a aorta ascendente (AO). A artéria pulmonar principal (PA) origina-se do lado da aorta ascendente.

Tratamento As medidas anticongestivas para controlar a congestão e promover o crescimento têm efeito limitado. A correção cirúrgica geralmente é realizada nas primeiras 1 a 6 semanas de vida. Quanto mais tarde ocorrer a cirurgia, maior a probabilidade de que a evolução pós-operatória e a sobrevida iniciais serão ameaçadas por elevação acentuada da resistência vascular pulmonar. Resumidamente, esta cirurgia consiste em separar as artérias pulmonares do tronco, estabelecer um conduto a partir do ventrículo direito para as artérias pulmonares e fechar a comunicação interventricular. Consulte o Capítulo 31 para manejo cirúrgico. O manejo pós-operatório e o desfecho são favorecidos pelo uso de vasodilatadores pulmonares, como o óxido nítrico. O desfecho a

longo prazo deste tipo de reparo envolve duas ou três revisões cirúrgicas com condutos arteriais pulmonares maiores para acomodar o crescimento durante a infância. Compressão intensa dos condutos e estenoses naturais ou pós-cirúrgicas das artérias pulmonares proximais podem surgir e exigir intervenções por meio de cateter na infância e no início da segunda infância. A valva semilunar do tronco raramente mostra-se incompetente o suficiente para influenciar o desfecho. Contudo, com as intervenções cirúrgicas em estágios, a sobrevida e o desfecho a longo prazo são bons (68,72).

Anomalias com cianose e anatomia e siologia variáveis e mistas Ventrículo único Existem poucos pacientes que possuem apenas um ventrículo, com duas valvas atrioventriculares ou uma valva atrioventricular comum. A maioria dos pacientes caracterizados como tendo ventrículo único apresenta um ventrículo dominante e uma segunda estrutura diminuta que muitas vezes é caracterizada como câmara de saída. Devido à semelhança desta síndrome com a atresia tricúspide, alguns médicos preferem a designação coração univentricular para descrever todos os pacientes com ventrículo funcionalmente único, independentemente de terem duas valvas atrioventriculares, atresia tricúspide ou atresia mitral. Setenta por cento desses pacientes têm ventrículo esquerdo único com uma câmara de saída ventricular direita anatômica rudimentar, que está no lado esquerdo (posição levotransposta). A câmara de saída ventricular leva a uma aorta anterior e virada para esquerda, semelhante àquela vista na transposição corrigida. A maioria dos demais pacientes tem ventrículo esquerdo único com uma câmara de saída ventricular direita rudimentar, que está no lado direito (posição dextrotransposta). Estenose pulmonar coexiste em 50% desses pacientes. Naqueles sem estenose pulmonar, podem ocorrer estenose subaórtica e coarctação. Quase qualquer outra anomalia cardíaca pode estar associada ao ventrículo único. Ventrículos direitos únicos também ocorrem, particularmente, com a síndrome de heterotaxia. Fisiopatologia De acordo com a presença ou ausência de estenose pulmonar, o quadro clínico pode ser dominado por hipofluxo pulmonar e cianose ou por hiperfluxo pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva de alto débito, respectivamente. Às vezes, os fluxos pulmonar e sistêmico são equilibrados e o paciente apresenta-se apenas um pouco cianótico e de resto está assintomático. Os problemas peculiares à transposição corrigida, como a tendência a ter bloqueio atrioventricular total ou uma valva atrioventricular incompetente (em geral a esquerda), são riscos. A conexão entre o ventrículo direito e a câmara de saída (i.e., a comunicação interventricular) tende a diminuir de tamanho com o tempo em cerca de 50% dos pacientes. Isso tem o efeito fisiológico da estenose subaórtica e deve ser considerado em todo programa terapêutico. Achados clínicos O paciente costuma ter cianose franca durante o período neonatal. Alguns daqueles com hiperfluxo sanguíneo pulmonar, cianose mínima e insuficiência cardíaca congestiva apresentam-se mais tarde em virtude de atraso do crescimento ou taquipneia. A maioria tem sopro sistólico por estenose pulmonar, insuficiência de uma valva atrioventricular ou outros defeitos associados. O ecocardiograma fornece o diagnóstico detalhado. Em alguns casos, utiliza-se o cateterismo ou a ressonância magnética no préoperatório para delinear as características anatômicas ou fisiológicas que poderão influenciar o tratamento cirúrgico. Tratamento O objetivo final do tratamento é separar as circulações pulmonar e sistêmica dirigindo todo o retorno venoso sistêmico através de uma anastomose cavopulmonar ou atriopulmonar (p. ex., procedimento de Fontan) e utilizar o ventrículo único exclusivamente para bombear sangue oxigenado para a aorta. Pacientes muito raros que possuem circulações pulmonar e sistêmica perfeitamente equilibradas, e estão apenas levemente cianóticos e praticamente assintomáticos, se saem bem sem qualquer cirurgia por anos. A maioria requer cerclagem da artéria pulmonar para limitar o fluxo pulmonar ou um procedimento de shunt para aumentar o fluxo pulmonar e a oxigenação arterial até a realização de um procedimento de Fontan modificado (i.e., conexão do retorno venoso sistêmico às artérias pulmonares). Ventrículo direito com dupla saída O ventrículo direito com dupla saída constitui um grupo de anomalias muito incomuns e anatômica e fisiologicamente heterogêneas. Aplica-se o diagnóstico quando exames de imagem demonstraram que ambas as artérias originam-se principalmente do ventrículo direito morfológico, sempre na presença de uma comunicação interventricular. Um cone muscular comumente situa-se embaixo dos tratos de saída das grandes artérias. Embora diversos tipos de ventrículo direito com dupla saída compartilhem uma relação ventriculoarterial direita comum, há variações importantes e fundamentais da anatomia dos ventrículos, tratos de saída conotruncais ventriculares, relações das grandes artérias e presença de outras anomalias. Da maior importância é a relação das grandes artérias entre si e, em consequência, com a comunicação interventricular. Isto determina a fisiologia básica e as opções de tratamento cirúrgico (73). Fisiopatologia e achados clínicos O arranjo mais comum das grandes artérias é uma relação normal, com a valva aórtica posterior e à direita da valva pulmonar, situada à esquerda e anterior. A comunicação interventricular geralmente relaciona-se com o trato de saída subaórtico. Muitos

pacientes têm estenose pulmonar subvalvar e valvar. De acordo com a presença ou ausência de estenose pulmonar, a fisiologia, os achados clínicos, a evolução clínica e a conduta terapêutica são, respectivamente, semelhantes aos daqueles com tetralogia de Fallot com hipofluxo pulmonar ou daqueles com comunicação interventricular subaórtica grande isolada e hiperemia pulmonar e hipertensão. A segunda relação mais frequente das grandes artérias no ventrículo direito com dupla saída exibe a valva aórtica à direita e anterior ou ao lado da valva pulmonar, e as grandes artérias lado a lado. A comunicação interventricular está abaixo do trato de saída pulmonar. A hemodinâmica, os achados clínicos e a evolução são iguais aos da transposição. Tipos menos comuns de ventrículo direito com dupla saída incluem casos com a aorta anterior e à esquerda, casos com uma comunicação interventricular remota não comprometida que não se relaciona com nenhum trato de saída das grandes artérias (p. ex., defeito da entrada atrioventricular) e casos com uma comunicação interventricular duplamente comprometida que se relaciona com ambos os tratos de saída das grandes artérias. As anomalias associadas importantes naqueles sem estenose pulmonar, com grandes artérias normalmente relacionadas ou lado a lado, incluem estenose ou atresia mitral, obstrução do trato de saída subaórtico e hipoplasia e coarctação do arco aórtico. Outras anomalias associadas menos comuns são a heterotaxia com seus muitos defeitos relacionados (ver a seguir e o Quadro 30.11), atresia pulmonar ou aórtica, múltiplas comunicações interventriculares e ventrículos superior-inferior. Tais anomalias associadas podem ter influências profundas sobre a hemodinâmica, a evolução clínica e o tratamento. O exame ecocardiográfico determina o diagnóstico ao mostrar a relação do ventrículo direito com as grandes artérias, em geral define as relações das grandes artérias e da comunicação interventricular e delineia os vários defeitos associados. A necessidade e a época de realizar o cateterismo dependem da anatomia demonstrada pelo ecocardiograma e do tratamento terapêutico. Tratamento O tratamento depende das anormalidades anatômicas específicas. O tratamento clínico e cirúrgico nas crianças com grandes artérias normalmente relacionadas e ausência de estenose pulmonar é igual ao de uma comunicação interventricular grande, e nas crianças com estenose pulmonar é igual ao da tetralogia de Fallot. Os RNs com grandes artérias lado a lado e fisiologia semelhante à transposição podem ser tratados por reparo intracardíaco ou procedimento de switch arterial. As anomalias associadas podem exigir outras intervenções, como shunts arteriais sistêmico-pulmonares, procedimento semelhante ao de Norwood, reparo do arco aórtico e depois um procedimento semelhante ao de Fontan (73). Os desfechos estão associados às anomalias associadas, sobretudo heterotaxia, e abordagem cirúrgica necessária (73). Ver manejo cirúrgico no Capítulo 31. Levotransposição das grandes artérias Na levotransposição das grandes artérias com situs solitus, também chamada de transposição corrigida, a circulação muitas vezes é fisiologicamente corrigida. A terminologia refere-se à posição da aorta, que é anormal, anterior e geralmente à esquerda da artéria pulmonar, bem como à posição dos ventrículos. A levotransposição das grandes artérias também está mais comumente associada à inversão ventricular, ou seja, os ventrículos sofrem levorrotação em vez da dextrorrotação habitual. O sangue venoso sistêmico entra no átrio direito e flui para o ventrículo situado à direita, morfologicamente esquerdo, e então para a artéria pulmonar. O sangue venoso pulmonar retorna para o átrio esquerdo e, através da valva tricúspide, entra no ventrículo à esquerda, morfologicamente direito, e depois na aorta. A aorta está em posição anormal, anterior e geralmente à esquerda da artéria pulmonar. As alterações hemodinâmicas em pacientes com levotransposição das grandes artérias são causadas pelas anormalidades cardíacas comumente associadas que incluem comunicação interventricular (50%), ventrículo único (42%) e estenose ou atresia pulmonar (45%). As últimas três resultam em cianose. A insuficiência da valva atrioventricular esquerda (23%), distúrbios da condução e arritmias, sobretudo TSV e bloqueio atrioventricular (BAV) total, são comuns. Deve-se considerar este diagnóstico nos RNs com BAV total ou TSV. O tratamento clínico e a cirurgia visam à correção ou à paliação das malformações cardiovasculares associadas, como fechamento da comunicação interventricular, valvotomia pulmonar e, se necessário, marca-passo cardíaco. QUADRO 30.11 Anormalidades comuns nas síndromes de asplenia e polisplenia. Asplenia

Polisplenia

Levocardia ou dextrocardia isolada

Dextrocardia ou levocardia

Isomerismo visceral (fígado e estômago na linha média)

Ausência da veia cava inferior (segmento renal a hepático)

Transposição das grandes artérias

Defeito dos coxins endocárdicos

Ventrículo direito com dupla saída

Retorno venoso pulmonar anômalo total

Retorno venoso pulmonar anômalo total

Ritmo do seio coronário

Defeito dos coxins endocárdicos

Brônquios epiarteriais bilaterais

Atresia ou estenose pulmonar

 

Ventrículo único

 

Veia cava superior bilateral

 

Ausência do seio coronário

 

Veia cava inferior e aorta abdominal ipsolaterais

 

Eixo da onda P de inversão atrial

 

Brônquios epiarteriais bilaterais

 

Pulmão trilobado bilateral

 

Malposições A designação malposição cardíaca descreve a posição anormal do coração dentro do tórax ou em relação às vísceras abdominais. A posição, ou malposição, cardíaca é relativamente independente da anatomia ou inter-relações segmentares intracardíacas. Por exemplo, a dextrocardia, posição do coração no lado direito do tórax, e a mesocardia, o coração posicionado na linha média, podem ser acompanhadas de posições normais das vísceras abdominais e situs atrial em decorrência do deslocamento por doença pulmonar (p. ex., hipoplasia pulmonar unilateral, cistos ou pneumatórax) ou hérnia diafragmática. A dextrocardia também pode decorrer da inversão completa orquestrada geneticamente da lateralidade torácica e abdominal (i.e., situs inversus totalis) O situs inversus totalis é raro, e o coração pode ser anatomicamente normal. Também pode existir malposição cardíaca com o coração no lado esquerdo do tórax (levocardia) quando há heterotaxia ou lateralidade discordante das vísceras. Se o coração estiver deslocado para o lado direito do tórax ou se houver situs inversus total, não há heterotaxia. O termo malposição também descreve o deslocamento do coração como na ectopia cordis. A malposição cardíaca fixa ocorre mais comumente com malposição heterotáxica das vísceras, resultando da perda de controle da lateralidade durante o desenvolvimento embrionário. Durante a embriogênese, uma via de sinalização esquerdadireita, NODAL, sob a direção de LEFT2 e ZIC3, é responsável pela lateralidade assimétrica do posicionamento do órgão e da rotação do coração (10). As mutações nesses genes podem resultar em perda de controle do posicionamento embrionário e da rotação do coração (10), resultando nas síndromes de asplenia e polisplenia (Figura 30.34), e caracteriza-se por lateralidade discordante (p. ex., dextrocardia com fígado à direita ou na linha média, ou levocardia com fígado à esquerda ou na linha média). Em termos práticos, o achado de malposição cardíaca ou abdominal é importante como uma evidência de que o paciente tem alta probabilidade de combinações complexas de anomalias cardíacas congênitas. A heterotaxia pode ser descoberta ao exame físico ou em radiografias de tórax em virtude da lateralidade anormal do conteúdo abdominal ou porque o coração está localizado no lado direito do tórax. As anomalias cardíacas são notavelmente variáveis, com frequência múltiplas, complexas e potencialmente fatais. O Quadro 30.11 mostra as anormalidades anatômicas encontradas em pacientes asplênicos e polisplênicos. Com frequência, todas estas ocorrem em combinação. Por exemplo, um RN com asplenia pode ter a combinação da veia cava inferior cruzando de um lado para a linha média e para o outro lado, veia cava superior esquerda única ou bilateral, dextrocardia, conexões venosas pulmonares anômalas totais e, às vezes, mistas, átrio único, valva atrioventricular comum, ventrículo direito único com dupla saída e estenose ou atresia pulmonar. Clinicamente, o objetivo inicial é determinar os detalhes da anatomia e anomalia em cada veia sistêmica central e pulmonar, câmara cardíaca, valva e grande artéria em um esquema segmento a segmento, delinear as interconexões dos vários segmentos do coração e planejar o procedimento ou a sequência de procedimentos necessários para reparar ou realizar a melhor paliação possível do coração do RN. Quando são detectadas evidências de malposição cardíaca ou abdominal, e independentemente do estado clínico do RN, a conduta mais segura é proceder à investigação diagnóstica detalhada por uma equipe cardiológica que tenha os recursos e a experiência para definir as anomalias e o tratamento. A maioria dos pacientes pode receber tratamento paliativo. A taxa de mortalidade geral tende a ser mais alta devido à combinação de lesões, particularmente naqueles com obstrução das veias pulmonares anômalas (ver Quadro 30.2). Aqueles com asplenia devem receber antibióticos profiláticos pelo resto da vida por causa da sua propensão à sepse.

Figura 30.34 Radiografia de tórax de RN com síndrome de asplenia, atresia tricúspide, transposição das grandes artérias e arco aórtico direito. O fígado e o estômago estão no lado direito.

LESÕES ACIANÓTICAS As cardiopatias acianóticas associadas a fluxo pulmonar normal incluem aquelas com obstrução do trato de saída sistêmico, como coarctação da aorta e estenose aórtica, estenose leve e moderada do trato de saída pulmonar, miocardiopatias e arritmias. As lesões acianóticas geralmente associadas a hiperfluxo sanguíneo pulmonar incluem comunicação interventricular, comunicação interatrial, defeitos dos coxins endocárdicos, persistência do canal arterial, janela aorticopulmonar e malformações arteriovenosas (ver Quadros 30.12 e 30.13). QUADRO 30.12 Achados em RNs acianóticos de 0 a 2 semanas de idade com insu ciência cardíaca congestiva a. Diagnóstico

Exame físico

Achados radiográ cos

Achados ecocardiográ cos

Coarctação

↓ Pulsos e PA nas pernas, SSE suave no dorso,

↑ Tamanho cardíaco, edema pulmonar

+/– HVD, apresenta HVE, HBV

↑ Tamanho cardíaco, edema pulmonar

HVE, anormalidades da onda T

↑ Tamanho cardíaco (VE, AE),

Apresenta HVD, HVE, HBV

+/– SSI, +/– clique, B3, +/– cianose diferencial Quadro séptico semelhante ao choque Estenose aórtica crítica

Choque, ↓ pulsos e perfusão, SSE, clique clique, B3, B2única

Persistência do canal arterial no Ictus cordis propulsivo, ↑ pulsos, ↑ pressão RN prematuro

diferencial, SSI ou contínuo

Miocardiopatia

↓ Pulsos, ↓ perfusão, ↓ pressão diferencial,

↑ trama arterial pulmonar Coração globular grande, edema pulmonar

↓ ou ↑ voltagem, alterações da onda T, ondas Q na ACEA

↑ FC, SSI Estenose pulmonar crítica

SSE, clique, B2única, a maioria tem cianose

Normal ou ↓ trama arterial pulmonar, AAD

Eixo do QRS 0 a 90°, +/– HVE, mais tarde HVD

Fístula arteriovenosa sistêmica

Ictus cordis propulsivo, ↑ pulsos, pressão

↑ Tamanho cardíaco, ↑ trama arterial pulmonar

Apresenta HVD, HVE, HBV

diferencial ampla, SSE ou SSI suave, sopros, choque, +/– cianose aA insu ciência cardíaca congestiva com cianose pode ser causada pela síndrome do coração esquerdo hipoplásico, transposição das grandes artérias, tronco arterioso, conexão venosa pulmonar anômala total, atresia pulmonar com tetralogia, atresia tricúspide, malformação de Ebstein, ou hipertensão pulmonar persistente. +/–, pode ou não existir; ↓, redução; ↑, aumento; ACEA, artéria coronária esquerda anômala; HBV, hipertro a biventricular; FC, frequência cardíaca; AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; HVE, hipertro a ventricular esquerda; AAD, aumento do átrio direito; HVD, hipertro a ventricular direita; B2, segunda bulha cardíaca; B3, terceira bulha cardíaca; SSE, sopro sistólico de ejeção; SSI, sopro sistólico de insu ciência. QUADRO 30.13 Achados em RNs acianóticos de 2 a 8 semanas de idade com insu ciência cardíaca congestiva a. Diagnóstico

Exame físico

Achados radiográ cos

Achados eletrocardiográ cos

Comunicação interventricular

Ictus cordis propulsivo, SSI rude, +/– B3,

↑ Tamanho cardíaco (VD, VE, AE), ↑

+/– ru ar diastólico, pulsos normais

trama arterial pulmonar

Defeito dos coxins endocárdicos Igual à comunicação interventricular, B2

Iguais à comunicação interventricular

Precórdio hiperdinâmico, SSE suave, B2 desdobrada xa, +/– ru ar diastólico

Persistência do canal arterial

Desvio do eixo para a esquerda, mais tarde AAD, HVD, HVE, HBV

desdobrada xa Comunicação interatrial

Mais tarde, AAD, HVD, HVE, HBV

↑ Tamanho cardíaco (VD, AE e VE normais), ↑

Mais tarde DED, HVD

trama arterial pulmonar

Igual à apresentação com 0 a 2 semanas de idade  

 

Igual à apresentação com 0 a 2 semanas de idade  

 

em RNs a termo Miocardiopatia

aO sopro pode estar presente antes de 2 semanas de idade, e a insu ciência cardíaca congestiva pode ocorrer mais cedo em RNs prematuros. +/–, pode ou não estar presente; ↓, redução; ↑, aumento; HBV, hipertro a biventricular; AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; HVE, hipertro a ventricular esquerda; DED, desvio do eixo para a direita; AAD, aumento do átrio direito; VD, ventrículo direito; HVD, hipertro a ventricular direita; B2, segunda bulha cardíaca; B3, terceira bulha cardíaca; SSI, sopro sistólico de insu ciência; SSE, sopro sistólico de ejeção.

Anomalias acianóticas com obstrução do trato de saída sistêmico Coarctação e interrupção da aorta Por motivos clínicos, prognósticos e, provavelmente, etiológicos, é melhor considerar a coarctação da aorta em duas categorias distintas: simples e complexa. A coarctação simples geralmente é uma constrição distinta da área do istmo aórtico, às vezes associada à persistência do canal arterial, que se insere nela ou logo abaixo. A coarctação complexa envolve hipoplasia tubular do arco aórtico, com ou sem estreitamento aórtico distinto e uma ou mais das seguintes lesões: persistência do canal arterial, comunicação interventricular, defeito dos coxins endocárdicos, estenose aórtica, estenose subaórtica, estenose ou insuficiência mitral, hipoplasia do ventrículo esquerdo e da aorta ascendente, outras anomalias cianóticas e fibroelastose endocárdica. Na sua forma mais grave, o arco aórtico pode ser atrésico e totalmente interrompido, como na síndrome de DiGeorge. Na coarctação complexa e interrupção da aorta, a combinação de lesões no lado esquerdo cardíaco pode advir de redução do fluxo intrauterino para o coração fetal, com o consequente subdesenvolvimento e hipoplasia estendendo-se do átrio esquerdo ao istmo aórtico. Na coarctação simples e complexa, há grandes variações possíveis na extensão e localização da coarctação.

A coarctação ocorre em 6 a 7% dos RNs com cardiopatia (ver Quadros 30.1 e 30.2). É uma das causas mais comuns de insuficiência cardíaca congestiva no RN (ver Quadro 30.7). Dentre os RNs sintomáticos, 82% têm coarctação complexa e 18%, a forma simples. É mais comum em meninos e prematuros. Algumas meninas têm a síndrome de Turner. Anomalias extracardíacas graves, em geral renais ou gastrintestinais, ocorrem em 6 a 9% desses pacientes (ver Quadros 30.3 e 30.4). Fisiopatologia Coarctação simples O istmo normalmente é menor que a aorta ascendente ou descendente em RNs porque apenas 10% do débito ventricular combinado durante a vida fetal atravessa o istmo até a aorta descendente, enquanto cerca de 60% chegam à aorta descendente através do canal arterial. Após o nascimento, o istmo cresce gradualmente, mas na coarctação simples, há uma faixa constritora logo acima do ponto de conexão do canal arterial. A coarctação aórtica pode constringir-se mais no período neonatal, à medida que ocorre constrição do tecido do canal arterial adjacente. Durante o primeiro ano de vida, pode haver progressão relativa da coarctação devido ao crescimento inadequado, desproporcionalmente pequeno, do istmo aórtico, e talvez à hipertrofia da parede aórtica e ao espessamento endotelial no local da coarctação. Pode existir circulação colateral por ocasião do nascimento. Na coarctação simples, a maior resistência ao fluxo resulta em sobrecarga de pressão ao ventrículo esquerdo. Se a coarctação não for intensa e o canal arterial estiver aberto, com a queda da resistência vascular pulmonar após o nascimento, há inversão do fluxo através do canal arterial da aorta para a artéria pulmonar, e pode sobrevir um shunt esquerda-direita considerável. Se o aumento da carga de pressão e volume exceder a capacidade do coração de compensar por hipertrofia ou dilatação, sobrevém insuficiência congestiva com diminuição do débito sistêmico. A pressão diastólica final ventricular esquerda é elevada, resultando em aumento da pressão venosa pulmonar e edema pulmonar. A hipertensão venosa pulmonar também produz hipertensão arterial pulmonar e insuficiência cardíaca direita. Coarctação complexa e interrupção aórtica A coarctação complexa e a interrupção aórtica caracterizam-se por hipertensão arterial pulmonar com o canal arterial suprindo a aorta descendente, em geral um shunt esquerda-direita intracardíaco grande e hiperfluxo pulmonar. As estruturas cardíacas direitas estão dilatadas e hipertróficas. Há sobrecarga de pressão e volume nos dois ventrículos e insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Naqueles com comunicação interventricular grave e persistência do canal arterial, as pressões sistólicas na artéria pulmonar, aorta descendente, aorta ascendente e ventrículo direito são idênticas. A pressão diferencial periférica é normal, e os pulsos são iguais em todo o corpo. Com a constrição do canal arterial, as pulsações das artérias femorais diminuem. Se a obstrução do arco aórtico for significativa ou total, a perfusão para a metade inferior do corpo, previamente garantida pelo canal arterial aberto, se reduz. Sobrevêm manifestações de choque, hipoperfusão renal e mesentérica e acidose metabólica. O fechamento do canal arterial causa a morte. Achados clínicos Coarctação simples Os RNs com coarctação isolada bem definida podem ser assintomáticos, porém alguns apresentam ICC, frequentemente após 1 mês de vida. Os pulsos arteriais femorais e dos pés estão ausentes ou diminuídos em comparação com os pulsos braquiais ou carotídeos. Os pulsos arteriais radiais e braquiais podem estar reduzidos, se a artéria subclávia daquele lado originar-se no nível ou abaixo da coarctação. A pressão arterial sistólica nos membros superiores é mais alta que nos membros inferiores, mas hipertensão arterial acentuada é incomum. A pressão diferencial nos membros inferiores está estreitada, muitas vezes para 10 a 15 mmHg. Com frequência ausculta-se B3, e pode haver um clique de ejeção sistólico apical (aproximadamente 50% têm valva aórtica bicúspide). Um sopro sistólico de ejeção a partir da coarctação pode ser audível na área interescapular esquerda sobre o dorso, e na borda esternal superior esquerda. No RN, um sopro contínuo, quando presente, geralmente decorre de shunt esquerda-direita através do canal arterial, pois o fluxo nos vasos colaterais geralmente é inaudível até idades maiores. As manifestações da ICC são aquelas da insuficiência cardíaca esquerda e direita combinadas. A radiografia de tórax pode ser quase normal, mas em geral mostra cardiomegalia e congestão venosa pulmonar. O ECG pode ser normal, mas geralmente revela hipertrofia ventricular direita nos primeiros meses e, mais tarde, hipertrofia ventricular esquerda. A visualização ecocardiográfica do arco aórtico em geral delineia o local, extensão e grau de coarctação e o padrão de ramificação do arco aórtico. Há tipicamente constrição da curva posterior externa da parede aórtica, e pode-se identificar uma prateleira anterior em torno do canal arterial. Um gradiente sistólico instantâneo pode ser calculado a partir das velocidades através da coarctação, mas pode subestimar a intensidade da lesão se o débito cardíaco estiver reduzido. O fluxo aórtico descendente tem velocidade tipicamente reduzida na ascensão sistólica e fluxo anterógrado prolongado. Podem-se usar a ressonância magnética e a TC para delinear as características anatômicas inaparentes no ecocardiograma (45,46) (Figura 30.35). Coarctação complexa e a interrupção aórtica Os RNs com coarctação isolada e complexa grave geralmente apresentamse com insuficiência cardíaca congestiva no início do período neonatal. Em geral, quanto menor a idade do RN, mais graves e complexas são as malformações combinadas. A interrupção total do arco aórtico geralmente está associada a comunicação interventricular e persistência do canal arterial sistêmico e é clinicamente indistinguível da coarctação complicada. Ocorre frequentemente como parte da síndrome de DiGeorge, que pode ter as manifestações adicionais de hipocalcemia, ausência da sombra tímica na radiografia de tórax inicial e possivelmente deficiência da resposta imune a leucócitos viáveis não irradiados transfundidos. Além dos achados descritos para a coarctação simples, há evidências de um grande shunt esquerda-direita e

hipertensão arterial pulmonar. As pulsações femorais podem ir e vir, de acordo com o calibre do canal arterial. Pode-se encontrar um sopro holossistólico da comunicação interventricular ou insuficiência mitral. A constrição do canal arterial resulta em um RN criticamente enfermo com hipoperfusão, acidose metabólica e possivelmente coagulação intravascular disseminada, enterocolite necrosante e disfunção renal e hepática. A radiografia de tórax demonstra cardiomegalia considerável, pletora pulmonar e edema. O ECG pode ser normal, mas com frequência exibe desvio do eixo para a direita, hipertrofia atrial direita, hipertrofia ventricular direita e, às vezes, diminuição das forças ventriculares esquerdas. A ecocardiografia delineia a anatomia do arco aórtico e revela lesões associadas, incluindo estenose mitral e aórtica, comunicação interventricular, obstrução subaórtica e anormalidades conotruncais.

Figura 30.35 Ressonância magnética de coarctação da aorta em recém-nascido de 1 dia de vida. A seta indica a coarctação focal na extremidade distal de um arco aórtico hipoplásico.

Diagnóstico diferencial Deve-se suspeitar de obstrução do arco aórtico em todo RN a termo criticamente enfermo em choque semelhante a sepse. Também deve-se suspeitar dela como uma anomalia associada em RNs jovens com anomalias intracardíacas como comunicação interventricular, ventrículo único, tronco arterioso e valvopatia aórtica ou mitral que manifestem sinais de baixo débito sistêmico. Um exame físico cuidadoso, com palpação cuidadosa dos pulsos e medição da pressão arterial nos quatro membros, deve levar ao diagnóstico correto (ver Quadros 30.12 e 30.13). Os RNs sintomáticos antes de 1 mês de idade costumam ter coarctação grave ou complexa. A existência de um canal arterial suprindo a aorta descendente pode ser demonstrada pelo achado de uma PO2 arterial menor nas pernas do que nos braços. A síndrome do coração esquerdo hipoplásico provoca um quadro semelhante ao choque ou insuficiência congestiva na primeira semana de vida, quando o canal arterial fecha. Nesses pacientes, há cianose, os pulsos periféricos estão reduzidos difusamente e o ECG mostra diminuição acentuada das forças ventriculares esquerdas. Tratamento Todos os RNs com insuficiência cardíaca congestiva suspeitos de coarctação da aorta devem ser hospitalizados imediatamente, tratados e examinados por ecocardiograma. Os RNs com coarctação completa e interrupção aórtica tornam-se sintomáticos em decorrência da constrição do canal arterial. A infusão de prostaglandina E1 dilata o canal, restaura a perfusão sistêmica, melhora as anormalidades metabólicas e mantém a vida durante o período de tempo necessário para delinear a anatomia e providenciar a cirurgia. Suporte inotrópico com dopamina ou agentes adrenérgicos intravenosos é necessário em muitos casos. Nos RNs criticamente enfermos, pode haver consequências isquêmicas adversas nos sistemas gastrintestinal, renal, hepático e da coagulação. O ecocardiograma geralmente fornece os detalhes anatômicos essenciais à cirurgia. Se necessário, o cateterismo cardíaco, a angiografia por subtração digital ou a ressonância magnética podem ser úteis para delineamento adicional da anatomia do arco aórtico e intracardíaca. Após o tratamento clínico inicial para alcançar estabilização, independentemente de melhora ou deterioração, a cirurgia não deve ser adiada indevidamente. Os procedimentos cirúrgicos utilizados dependem da intensidade da lesão e incluem ressecção da coarctação com anastomose primária, aortoplastia com retalho subclávio ou protético, ou construção de um conduto a partir da aorta ascendente ou descendente; divisão do canal arterial; e, se necessário, reparo intracardíaco de defeitos adicionais como uma grande comunicação interventricular. A taxa de mortalidade para lactentes com coarctação complicada é 85% sem cirurgia. A

cirurgia aumenta a taxa de sobrevida para, pelo menos, 95% (ver Capítulo 31 para manejo cirúrgico). Seja qual for o tipo de coarctação, a mortalidade está relacionada com a idade à apresentação e é mais alta naqueles com fluxo aórtico descendente dependente do canal arterial. Em alguns RNs com coarctação simples e leve que respondem bem ao tratamento clínico, a cirurgia pode ser adiada. Aqueles que são submetidos ao reparo cirúrgico da coarctação nos primeiros meses de vida podem sofrer reestenose depois, a qual pode exigir nova cirurgia ou dilatação com cateter-balão. Os sobreviventes precisam de supervisão médica cuidadosa durante toda a infância e, talvez, de outras cirurgias para as várias anormalidades associadas mais tarde. A dilatação com cateter-balão de uma coarctação primária bem definida não operada pode ser uma medida paliativa no RN em estado crítico com coarctação complexa, porém apenas em casos selecionados com um arco aórtico de bom tamanho parece oferecer alívio prolongado regularmente (50). Estenose aórtica A fusão das comissuras direita-esquerda ou direita da valva aórtica, resultando em uma valva aórtica bicomissural, funcionalmente bicúspide, é uma das anomalias congênitas mais comuns, ocorrendo em 1,5% da população. O óstio valvar resultante pode estar diminuído, mas a estenose costuma ser leve em RNs. Somente um estreitamento significativo da valva aórtica provoca sintomas ou exige intervenção nos primeiros meses de vida (Figura 30.36). A estenose crítica isolada da valva aórtica é rara e geralmente resulta de fusão das comissuras direita e direita-esquerda, com o óstio valvar pequeno demais para permitir débito cardíaco adequado em pressões ventriculares esquerdas fisiológicas. Nesta situação, o fluxo sanguíneo sistêmico adequado (antes do alívio da estenose aórtica) depende de um canal arterial pérvio que possibilite fluxo sanguíneo direitaesquerda da artéria pulmonar para a aorta. Os sinais/sintomas são de ICC, edema pulmonar e, às vezes, colapso vascular periférico. O RN pode parecer cinzento e cianótico se o edema pulmonar for grave. As manifestações cardinais são taquipneia, sopro sistólico aspirativo na borda esternal superior direita ou intermédia esquerda e um clique protossistólico apical semelhante a B1 desdobrada. Se o óstio valvar for muito pequeno, o fluxo valvar anterógrado é escasso e o sopro pode ser suave. A radiografia de tórax mostra cardiomegalia e congestão venosa pulmonar. O ECG geralmente revela hipertrofia biventricular com alterações da onda T (ver Quadro 30.12).

Figura 30.36 Diagrama da anatomia e fisiologia cardíacas em lactente de 1 mês de vida com estenose aórtica valvar que apresentava gradiente de pressão sistólica de 70 mmHg através da valva aórtica. O sangue que flui da esquerda para a direita através do canal arterial deve retornar de novo através da valva aórtica, com o excesso de fluxo agravando a obstrução. O grande shunt atrial, seja uma anomalia verdadeira ou o forame oval aberto, eleva a pressão atrial esquerda. Os números embaixo do nome de cada câmara são

medidas da pressão em mmHg determinadas no cateterismo cardíaco; as porcentagens indicam dados da saturação de oxigênio. AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; AP, artéria pulmonar; VP, veia pulmonar; AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; VCS, veia cava superior. Adaptada de Mullins CE, Mayer DC. Congenital heart disease: a diagramatic atlas. New York: Alan R Liss, 1988, com permissão.

O exame ecocardiográfico revela uma valva aórtica imóvel deformada com fusão comissural. O exame ecocardiográfico demonstra uma valva aórtica imóvel deformada, fluxo transvalvar reduzido e o sopro sistólico, e o gradiente de pressão medido com Doppler é de baixa amplitude e não reflete a intensidade da lesão. O ventrículo esquerdo se apresenta hipertrófico e pode ter dimensões internas reduzidas ou dilatadas e função sistólica deficiente ou hiperdinâmica. Alguns pacientes têm coarctação e anormalidades da valva mitral. O ecocardiograma também pode identificar os RNs com hipoplasia associada da câmara ventricular esquerda, anéis mitral e aórtico e raiz aórtica que não se beneficiariam adequadamente de valvoplastia e precisam de uma abordagem cirúrgica em estágios do tipo do coração esquerdo hipoplásico para sobreviverem (51). O tratamento da estenose crítica consiste em estabilização com administração de suporte inotrópico, oxigênio e, frequentemente, prostaglandina E1 a fim de permitir suporte ventricular direito à circulação sistêmica; tão logo possível, procedese à valvoplastia com balão ou valvotomia cirúrgica (52). Esta abordagem fornece paliação efetiva no primeiro ano de vida. Embora muitas crianças precisem repetir a valvoplastia durante a infância, este procedimento geralmente é bem-sucedido. Por fim (com sorte após o crescimento da infância), muitas das piores valvas necessitarão de substituição cirúrgica por uma prótese valvar ou autoenxerto pulmonar (procedimento de Ross). O RN assintomático com achados auscultatórios de estenose aórtica e aqueles após valvoplastia precisam de avaliação seriada porque, a longo prazo, a estenose da valva aórtica muito frequentemente agrava-se e recorre em certo grau.

Anomalias acianóticas com shunt esquerda-direita Comunicação interventricular As comunicações interventriculares podem ser pequenas ou grandes, únicas ou múltiplas e isoladas ou associadas a outras malformações cardiovasculares. São uma parte essencial de cardiopatias congênitas complexas, como tetralogia de Fallot, tronco arterioso, ventrículo direito com dupla saída e canal atrioventricular, e estão associadas a praticamente todas as outras malformações cardíacas congênitas conhecidas. Comunicações interventriculares pequenas e isoladas que fecham espontaneamente, detectáveis apenas ao ecocardiograma, são a anomalia cardíaca congênita mais comum, ocorrendo em 2 a 3% dos RNs a termo (2) e com maior frequência em RNs prematuros (ver Quadros 30.1 e 30.2). As comunicações interventriculares grandes ocorrem mais comumente como defeitos únicos no septo membranoso, com menor frequência na parte inferior do septo muscular, infrequentemente embaixo da valva pulmonar, ou, posteriormente, próximo à valva tricúspide. Embora apenas 10% das comunicações interventriculares causem sintomas, elas são a causa mais comum de insuficiência cardíaca congestiva após a segunda semana de vida (ver Quadro 30.7). Embora as comunicações pequenas em geral sejam anomalias isoladas, malformações extracardíacas ocorrem em até 24% dos pacientes com comunicações grandes. O reconhecimento de uma comunicação interventricular grande é fundamental porque, sem fechamento, uma comunicação grande com hipertensão pulmonar pode acarretar doença vascular pulmonar do tipo de Eisenmenger irreversível já no primeiro aniversário. Fisiopatologia A comunicação interventricular pequena comum tem efeito funcional hemodinâmico mínimo e não produz sintomas, mas uma comunicação moderada ou grande no RN pode causar alterações hemodinâmicas significativas. Se a comunicação for grande, as pressões ventriculares direita e esquerda se equilibram e sobrevém hipertensão pulmonar (Figura 30.37). A resistência pulmonar decrescente após o nascimento permite um shunt esquerda-direita crescente através da comunicação interventricular. A regressão normal da resistência pulmonar na primeira semana de vida costuma ser retardada nesses RNs. Não obstante, ocorre redução suficiente da resistência pulmonar na segunda semana de vida para causar sintomas em muitos pacientes. Outros, com comunicações menores ou maior retardo na queda da resistência vascular pulmonar, manifestam sintomas apenas aos 3 ou 4 meses de vida. Os sintomas decorrem de insuficiência cardíaca congestiva, às vezes apresentando-se com problemas pulmonares superpostos como a bronquiolite, pneumonia e atelectasia. A insuficiência cardíaca congestiva é causada pelo débito cardíaco alto obrigatório associado à recirculação de grandes volumes de sangue através do coração e dos pulmões, enquanto tenta simultaneamente satisfazer a demanda de fluxo sistêmico. Portanto, a reserva de bomba cardíaca para esforços como a alimentação está reduzida. O fluxo e a pressão vasculares pulmonares excessivos reduzem a complacência pulmonar, gerando incursões respiratórias mais rápidas e laboriosas, porém mais superficiais. A taquipneia fixa dificulta a alimentação e eleva o dispêndio calórico, o que diminui o crescimento. A congestão pulmonar pode não apenas reduzir a tolerância como também aumentar a suscetibilidade a infecções respiratórias recorrentes. A artéria pulmonar e o átrio esquerdos aumentados podem comprimir brônquios e resultar em atelectasia pulmonar. Como a resistência vascular pulmonar é mais baixa em RNs prematuros ao nascimento, o início dos sintomas de uma comunicação interventricular ocorre mais cedo. A melhora gradual e a diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar em RNs com comunicação interventricular moderada ou grande podem ocorrer se houver redução anatômica do tamanho do defeito. Muitas comunicações fecham espontaneamente, e a maioria – sobretudo as comunicações musculares e membranosas – diminui com o tempo. Durante a infância, mas raramente no

primeiro ano de vida, pode haver o desenvolvimento progressivo e irreversível de alterações obstrutivas anatômicas nas arteríolas pulmonares.

Figura 30.37 Diagrama da anatomia e da fisiologia da comunicação interventricular em lactente de 1 mês de vida. A comunicação permite o equilíbrio da pressão entre os dois ventrículos. Com a resistência pulmonar bem menor que a resistência sistêmica, há um shunt esquerda-direita muito grande que causou insuficiência cardíaca congestiva, evidenciada pelas pressões atriais elevadas e pela redução da saturação venosa pulmonar de oxigênio secundária ao edema pulmonar. Os números embaixo do nome de cada câmara são medidas da pressão em mmHg determinadas no cateterismo cardíaco; as porcentagens indicam dados da saturação de oxigênio. AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; AP, artéria pulmonar; VP, veia pulmonar; AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; VCS, veia cava superior. Adaptada de Mullins CE, Mayer DC. Congenital heart disease: a diagramatic atlas. New York: Alan R Liss, 1988.

Achados clínicos Uma comunicação interventricular pequena caracteriza-se por um sopro sistólico aspirativo isolado de tonalidade média ou alta, que se localiza ao longo da borda esternal esquerda ou no ápice. Os lactentes com comunicações interventriculares grandes apresentam insuficiência congestiva (ICC) nos primeiros meses de vida com sintomas de taquipneia (i.e., frequência respiratória consistentemente > 60/minuto), fadiga às refeições e redução da ingestão oral. Aumento do trabalho respiratório e retrações, sudorese excessiva e infecções respiratórias recorrentes são manifestações subsequentes. O ganho ponderal está bem aquém da maturação do comprimento. Com frequência, o lactente apresenta-se com uma infecção respiratória que precipita ou mascara insuficiência congestiva subjacente. Ao exame físico, o lactente é magro e taquipneico. O ictus cordis é hiperdinâmico. Se houver hipertensão arterial pulmonar, a segunda bulha cardíaca pode parecer única e hiperfonética por fechamento pulmonar precoce e acentuado. Um ritmo de galope pode ser audível e muitas vezes está associado a ruflar mesodiastólico. Um sopro holossistólico de frequência mista, mais bem audível na borda esternal inferior esquerda, é suave ao nascimento e em geral torna-se alto, áspero e bem transmitido através do precórdio embaixo da incisura supraesternal. Há hepatomegalia e infrequentemente sibilos e estertores pulmonares. Os pulsos periféricos podem ser rápidos e o edema periférico é raro. A radiografia de tórax mostra cardiomegalia considerável, hiperfluxo sanguíneo pulmonar e, às vezes, edema pulmonar. O segmento da artéria pulmonar principal e o átrio esquerdo estão aumentados em muitos casos. Atelectasia e infiltrados parenquimatosos são comuns. O ECG geralmente revela hipertrofia ventricular esquerda, e se a lesão estiver associada à hipertensão arterial pulmonar, detecta-se hipertrofia ventricular esquerda.

O exame ecocardiográfico demonstra o tamanho, a localização e o número de comunicações interventriculares (Figura 30.38). As lesões associadas não detectadas ao exame físico, como comunicação interatrial, persistência do canal arterial, coarctação da aorta e obstruções dos tratos de saída ventriculares esquerdo e direito, são reveladas pelo ecocardiograma. As hipertrofias ventricular direita e pulmonar podem ser avaliadas pela curvatura do septo interventricular e pela comparação da medição com Doppler do gradiente de pressão sistólica instantâneo através da comunicação com a pressão arterial. Frequentemente há um grau pelo menos trivial de insuficiência tricúspide, o que permite estimar a pressão ventricular direita a partir do gradiente de pressão entre ventrículo e átrio direitos. As comunicações com grande volume de shunt através delas também mostram evidências de sobrecarga de volume do ventrículo esquerdo, com aumento das dimensões do átrio e ventrículo esquerdos e função ventricular esquerda hiperdinâmica. Às vezes, um lactente com sintomas ou achados congestivos moderados, ou evidências de hipertensão pulmonar limítrofe, ou resistência vascular pulmonar elevada necessita de cateterismo cardíaco para delinear a hemodinâmica. Diagnóstico diferencial No RN, o sopro de uma pequena comunicação interventricular geralmente é típico, mas às vezes é difícil diferenciá-lo daquele causado por um canal arterial persistente pequeno ou insuficiência tricúspide (ver Quadro 30.13). Alguns RNs com grandes defeitos subaórticos têm ou manifestam estenose pulmonar progressiva que proíbe o shunt esquerda-direita, cardiomegalia e insuficiência cardíaca congestiva. Esses RNs podem apresentar as manifestações da tetralogia de Fallot. Mais tarde, a hipertrofia ventricular direita progressiva no ECG sugere o desenvolvimento de estenose pulmonar ou elevação da resistência vascular pulmonar e a necessidade de reavaliação cuidadosa. A coexistência de uma grande CIV com malformações adicionais gerando um volumoso shunt esquerda-direita (p. ex., tronco arterioso) pode ser difícil de distinguir clinicamente de CIVs grandes isoladas; a detecção de malformações associadas muitas vezes demanda exame ecocardiográfico.

Figura 30.38 Ecocardiograma na incidência de quatro câmaras com análise por Doppler em cores demonstra uma comunicação interventricular muscular apical. LA, átrio esquerdo; LV, ventrículo esquerdo; RA, átrio direito; RV, ventrículo direito; VSD, comunicação interventricular. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Tratamento O RN com uma CIV pequena não precisa de tratamento específico, mas deve ser acompanhado. Nos RNs com insuficiência cardíaca congestiva, a administração de diuréticos pode promover melhora expressiva dos sintomas respiratórios e do crescimento. A redução da pós-carga sistêmica com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) (p. ex., captopril) diminui moderadamente a razão de fluxo pulmonar/sistêmico e muitas vezes oferece benefício moderado adicional nos sintomas em pacientes refratários (ver Quadro33.10). As necessidades nutricionais podem ser atendidas por meio do aumento da densidade

calórica das refeições em 1 Cal/mℓ para promover o crescimento em RNs com grandes defeitos. Não se deve restringir o volume total de ingestão livre, pois o atraso do crescimento e o pequeno tamanho são questões comuns nesses lactentes. O fechamento cirúrgico oportuno do defeito é indicado se o lactente não começar a crescer com a intensificação do tratamento clínico ideal, ou tiver hipertensão arterial pulmonar significativa persistente após 6 meses de idade. O reparo primário nos lactentes compreende circulação extracorpórea e, na maioria dos pacientes, atriotomia com fechamento por retalho através da valva tricúspide. Alguns pacientes necessitam de fechamento através da valva pulmonar ou ventriculotomia direita. Os prematuros de muito baixo peso e aqueles com múltiplos defeitos musculares grandes podem precisar de um procedimento inicial de cerclagem da artéria pulmonar, com a cirurgia corretiva realizada em idade maior. Dentre os RNs com grandes defeitos isolados que necessitam de fechamento no primeiro ano de vida, a taxa de mortalidade atual é de 1 a 2% ou menos. A taxa de mortalidade é mais alta se houver anomalias congênitas extracardíacas graves associadas, complicações pulmonares ou prematuridade. O prognóstico a longo prazo após o fechamento cirúrgico transatrial de uma CIV isolada no primeiro ano de vida é excelente, com hemodinâmica essencialmente normal e baixo risco de arritmias sintomáticas para a maioria dos pacientes. Comunicações interventriculares dos tipos óstio secundário e seio venoso Praticamente todos os RNs têm forame oval aberto ao nascimento. Muitos forames ovais fecham funcionalmente dentro de horas de vida, porém muitos outros permanecem abertos pelo menos parcialmente por vários meses e, em quase 20%, o forame permite algum fluxo sanguíneo através dele durante toda a vida. Isto é importante para o neonatologista, porque os cateteres venosos umbilicais tendem a seguir o trajeto da circulação nos 9 meses precedentes e podem passar através do forame oval para o lado esquerdo do coração, gerando medições errôneas dos níveis de oxigênio e possibilitando a passagem de ar ou trombo injetado por via intravenosa para o cérebro, às vezes, com consequências desastrosas. Fisiopatologia e manifestações clínicas As CIAs do tipo óstio secundário são uma anomalia comum que resulta de uma abertura no septo interatrial primário ao redor da região do forame oval, que raramente causa sintomas, ou de sopro alto o suficiente para atrair a atenção em RNs, e muitas vezes fecham espontaneamente (2,74). As bem mais raras comunicações interatriais do tipo seio venoso ocorrem no septo interatrial onde as veias cavas entram, em geral a veia cava superior, muitas vezes com conexão anômala parcial de uma ou mais veias pulmonares direitas, e são clinicamente indistinguíveis das comunicações interatriais do tipo óstio secundário. Como a pressão arterial sistólica, a complacência arterial e a complacência do ventrículo esquerdo diminuem com a idade, um shunt esquerdadireita se desenvolve através da comunicação, resultando em aumento do fluxo através das valvas cardíacas direitas, sopro sistólico de fluxo pulmonar na borda esternal superior esquerda e incisura supraesternal, ruflar diastólico de fluxo tricúspide na borda esternal inferior esquerda, fechamento tardio persistente da valva pulmonar (e desdobramento fixo relativamente amplo da segunda bulha cardíaca), aumento da carga de trabalho ventricular direita e hiperfluxo sanguíneo pulmonar. A maioria dos casos é detectada porque ausculta-se um sopro de estenose pulmonar leve e realiza-se um ecocardiograma (Figura 30.39). Outros são descobertos durante a avaliação de uma anomalia cardíaca coexistente, ou investigação desencadeada por anomalias extracardíacas ou atraso do crescimento. A maioria das comunicações pequenas do óstio secundário (diâmetro < 5 mm), muitas comunicações moderadas (diâmetro de 5 a 8 mm) e algumas comunicações grandes fecham espontaneamente, ou quase fecham nos primeiros anos de vida (2,74). Os defeitos do seio venoso raramente ou nunca fecham espontaneamente. Como raramente há ICC significativa, o manejo inicial consiste em observação e, se o defeito persistir, fechamento por técnicas cirúrgicas ou via cateter. Se um defeito grande permanecer aberto, cerca de 10% dos casos desenvolvem doença vascular pulmonar de Eisenmenger em idade maior. Diagnóstico diferencial Raramente, uma CIA grande se acompanha de redução precoce da resistência pulmonar e grande shunt esquerda-direita nos primeiros meses de vida. Retardo do crescimento e ICC podem levantar a questão de cirurgia cardíaca precoce. Esta é potencialmente uma situação mais complicada e traiçoeira porque uma cardiopatia esquerda oculta (p. ex., miocardiopatia, estenose aórtica, coarctação da aorta) muitas vezes é responsável pelo desequilíbrio incomumente grande das complacências ventriculares, causando um grande shunt atrial esquerda-direita no primeiro ano de vida. O fechamento cirúrgico do defeito sem lidar com o problema adicional pode ter um desfecho funesto. A regra prática simples é investigar minuciosamente anomalias associadas e ter cautela na realização da cirurgia para comunicação interatrial isolada nos primeiros meses de vida.

Figura 30.39 Ecocardiograma na incidência subcostal com análise por Doppler em cores demonstra uma comunicação interatrial do tipo óstio secundário. ASD, comunicação interatrial; LA, átrio esquerdo; RA, átrio direito. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Defeitos dos coxins endocárdicos Os defeitos do desenvolvimento dos coxins endocárdicos podem ser parciais, resultando em uma comunicação interatrial do tipo óstio primário; totais, resultando em deficiência total adicional do septo interventricular na entrada posterior e uma valva atrioventricular comum (i.e., canal atrioventricular total); ou transicionais, com uma combinação de um defeito restritivo menor do septo interventricular na entrada e comunicação interatrial do tipo óstio primário (i.e., defeito do canal atrioventricular transicional). As valvas atrioventriculares, em particular a válvula anterior da valva mitral, geralmente são malformadas, deficientes, ou fixadas anormalmente ao septo interventricular. Na comunicação interatrial do tipo óstio primário, em geral há uma fenda na valva mitral e, com frequência, insuficiência mitral. No canal atrioventricular total, a valva atrioventricular primitiva flutua como uma vela de barco nos dois ventrículos. Esta malformação produz uma grande comunicação entre os átrios direito e esquerdo e os ventrículos direito e esquerdo. Insuficiência significativa da valva atrioventricular é menos comum do que nos pacientes com apenas comunicação interatrial do tipo óstio primário. Em alguns casos, porém mais frequentemente naqueles sem trissomia do 21, a valva mitral tem fixações anormais às cordas tendíneas e é estenótica. Raramente, a grande valva atrioventricular é deslocada lateralmente e centrada basicamente sobre um ventrículo, e o ventrículo contralateral é bem menor que o normal. Os defeitos dos coxins endocárdicos, como lesões primárias, respondem por 4% de todos os RNs com cardiopatias graves (ver Quadros 30.1 e 30.2). Fisiopatologia A consequência hemodinâmica de uma comunicação interatrial do tipo óstio primário é sobrecarga de volume ao ventrículo direito, que é causada por um shunt esquerda-direita através da comunicação, e sobrecarga de volume biventricular variável por regurgitação a partir do ventrículo esquerdo através da valva mitral fendida para os átrios. A sobrecarga de volume, se agravada por insuficiência mitral significativa, pode ser elevada e resultar em insuficiência cardíaca congestiva. O direcionamento do sangue da veia cava inferior através do grande defeito localizado inferiormente e da valva comum fendida acarreta dessaturação arterial sistêmica de oxigênio leve. No canal atrioventricular total, há shunt esquerda-direita adicional através de uma comunicação interventricular e hipertensão ventricular direita e arterial pulmonar até um nível sistêmico. Os RNs com

hipertensão arterial pulmonar são particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de doença obstrutiva vascular pulmonar e suas complicações posteriormente. Achados clínicos As comunicações interatriais do tipo óstio primário isoladas sem insuficiência mitral provocam achados físicos semelhantes às comunicações interatriais do tipo óstio secundário e seio venoso com sopro de fluxo pulmonar, desdobramento fixo da segunda bulha cardíaca e, às vezes, ruflar diastólico tricúspide, e são distinguidas por desvio do eixo elétrico para a esquerda no ECG. Os RNs sintomáticos com comunicação interatrial do tipo óstio primário geralmente têm insuficiência mitral grave. A restrição do crescimento pode ser acentuada, e o peso é bastante defasado em relação à maturação do comprimento. Infecções pulmonares recorrentes são comuns. Os RNs com canal atrioventricular total com frequência apresentam cianose leve. O ictus cordis é hiperdinâmico, e a B1 é obscurecida por um sopro holossistólico alto audível no ápice ou na borda esternal esquerda. Em geral, há hipertensão pulmonar e a B2 é hiperfonética. Com frequência, auscultam-se B3 e ruflar mesodiastólico apical. Em alguns casos, sobretudo nos RNs com síndrome de Down, não há anormalidade perceptível à ausculta. Quando o sopro é sutil, as manifestações cardinais da anomalia cardíaca são um precórdio hiperdinâmico, segunda bulha cardíaca anormal e eixo elétrico superior à esquerda no ECG. Metade dos pacientes com defeitos isolados do canal atrioventricular total tem trissomia do 21 (75). Quarenta por cento dos RNs com síndrome de Down têm uma cardiopatia congênita, sendo a mais comum o canal atrioventricular total. Como os RNs com síndrome de Down exibem uma tendência a hipoventilar, causando dessaturação venosa pulmonar de oxigênio, eles podem apresentar hipertensão pulmonar que, associada ao canal atrioventricular comum, pode limitar o shunt esquerda-direita a um volume que não provoca sopro (Figura 30.40). Todos os RNs com síndrome de Down devem ser submetidos a avaliação para cardiopatia congênita por um cardiologista. A radiografia de tórax mostra cardiomegalia, às vezes desproporcional ao aumento da vasculatura pulmonar, atribuível aos grandes átrios. O segmento da artéria pulmonar principal é proeminente, e há ingurgitamento vascular pulmonar. O ECG mostra tipicamente um eixo elétrico de QRS superior à esquerda no plano frontal, comumente 0 a –60° nos defeitos do óstio primário e –60 a –100° no canal total com uma onda Q pequena na derivação aVL (ver Figura 30.41). Hipertrofia ventricular direita significativa geralmente indica hipertensão ventricular direita (Figura 30.41).

Figura 30.40 Diagrama da anatomia e da fisiologia do canal atrioventricular em menina assintomática com síndrome de Down. Não havia sopro. A. Embora ela estivesse respirando em ar ambiente, a resistência pulmonar era alta; não havia shunt esquerda-direita, e ela apresentava baixa saturação arterial de oxigênio. B. Quando ela respirava oxigênio, surgia um grande shunt esquerda-direita e a resistência pulmonar estimada caía abruptamente. As porcentagens indicam dados da saturação de oxigênio; e os números em itálico são as medições de pressão. Os números embaixo do nome de cada câmara são medidas da pressão (mmHg) determinadas no cateterismo cardíaco; as porcentagens indicam dados da saturação de oxigênio. AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; AP, artéria pulmonar; VP, veia pulmonar; AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; VCS, veia cava superior. Adaptada de Mullins CE, Mayer DC. Congenital heart disease: a diagramatic atlas. New York: Alan R Liss, 1988.

Figura 30.41 Eletrocardiograma de lactente com defeito septal dos coxins atrioventriculares mostra o típico desvio do eixo elétrico para a esquerda.

O ecocardiograma demonstra as características anatômicas relevantes ao reparo cirúrgico, incluindo a anatomia da valva atrioventricular com suas fixações às cordas tendíneas, músculos papilares, relações ventriculares, possível insuficiência ou estenose das valvas atrioventriculares (Figura 30.42) e possíveis anomalias associadas, incluindo anomalias venosas sistêmicas e pulmonares, comunicação interatrial do óstio secundário, comunicações interventriculares musculares, hipoplasia ventricular e estenose do trato de saída ventricular esquerdo ou direito. O cateterismo cardíaco pré-operatório em geral é desnecessário, exceto para avaliar a resistência vascular pulmonar se houver evidências de doença vascular pulmonar. Tratamento Em muitos pacientes, é preciso realizar uma cirurgia paliativa ou corretiva no primeiro ano de vida por causa de ICC refratária ou hipertensão pulmonar. O tratamento oportuno com diuréticos, redução da pós-carga e suplementação calórica da alimentação pode resultar em melhora suficiente do trabalho respiratório e crescimento para permitir aumento substancial do tamanho e bemestar da criança por vários meses antes do reparo cirúrgico. Os RNs/lactentes com sintomas refratários de insuficiência cardíaca congestiva devem submeter-se à cirurgia. Naqueles com canal atrioventricular total, há hipertensão arterial pulmonar, e a cirurgia é obrigatória no primeiro ano de vida para prevenir alterações vasculares pulmonares irreversíveis. O reparo completo primário é o tratamento preferido. Compreende circulação extracorpórea, atriotomia, fechamento com retalho das comunicações interatrial e interventricular e fixação da válvula da valva comum ao retalho ou retalhos. Em RNs com insuficiência cardíaca congestiva refratária e peso inferior a 2 kg ou aqueles com doença não cardíaca grave (p. ex., atresia duodenal), a cerclagem das artérias pulmonares pode ser benéfica, e o reparo completo é realizado mais tarde. As crianças com defeitos isolados não complicados do septo interatrial do tipo óstio primário e poucos sintomas podem sofrer reparo completo com vários anos de idade. O prognóstico a longo prazo após a cirurgia no primeiro ano de vida é excelente (70,76). Às vezes ocorrem arritmias tardias. Com frequência há alguma insuficiência pós-operatória da valva atrioventricular, porém na maioria dos RNs este não é um problema significativo. Os vasodilatadores sistêmicos podem reduzir o volume de regurgitação e ajudar a preservar a função ventricular em pacientes com insuficiência mitral pós-operatória significativa. Quando há insuficiência mitral grave, o fechamento do defeito septal com valvoplastia pode proporcionar melhora clínica, mas a insuficiência mitral residual pode exigir paliação ou substituição valvar subsequente. Sem cirurgia, o prognóstico é reservado. Apenas 50% dos pacientes com defeitos dos coxins endocárdicos que se tornam sintomáticos no primeiro mês de vida sobrevivem além de 1 ano de idade sem tratamento cirúrgico, e muitos deles têm atraso do crescimento acentuado.

Figura 30.42 Ecocardiograma na incidência apical das quatro câmaras de lactente com trissomia do 21 e canal atrioventricular total. , comunicação interventricular da entrada posterior; LA, átrio esquerdo; LV, ventrículo esquerdo; RA, átrio direito; RV, ventrículo direito.

Persistência do canal arterial O canal arterial, oriundo da parte dorsal distal do sexto arco aórtico, está bem desenvolvido a partir da sexta semana de gestação e forma um conduto entre a artéria pulmonar e a aorta dorsal, inserindo-se no istmo aórtico. Consulte a seção sobre circulação fetal anteriormente neste capítulo. A termo, é uma estrutura muscular contrátil. No RN a termo, a constrição e o fechamento funcional normalmente ocorrem durante o primeiro e o terceiro dias de vida. A persistência do canal arterial pode ser assintomática ou produzir alterações hemodinâmicas graves, de acordo com seu tamanho. A persistência do canal arterial isolada, ou seja, não associado à membrana hialina, é comum e responde por 4% de todos os RNs sintomáticos com cardiopatia (4). É mais prevalente em meninas do que em meninos. Em RNs a termo, a persistência do canal arterial é comum em associação a outras lesões cardíacas congênitas (p. ex., coarctação da aorta, comunicação interventricular e anel vascular). Ocorre em 60 a 70% dos RNs com rubéola congênita. É uma complicação frequente da doença da membrana hialina no RN prematuro, em prematuros sobreviventes e RNs em grandes altitudes; nos últimos pacientes, não há diferença sexual. Fisiopatologia O fechamento do canal ocorre por constrição e depois remodelagem com proliferação endotelial e apoptose medial (77). Ao nascimento, a constrição da parede do canal é causada por múltiplos fatores (78), dos quais os mais importantes parecem ser os aumentos da tensão de oxigênio e perda da exposição a prostaglandinas circulantes produzidas pela placenta. A resposta a estes estímulos parece dificultada com a prematuridade. O efeito das prostaglandinas é a base para o tratamento farmacológico. Usa-se a prostaglandina E1 para dilatar um canal arterial em fechamento em diversas formas de cardiopatias congênitas nas quais a perviedade do canal é necessária para sustentar o fluxo sanguíneo pulmonar ou sistêmico (53,54). A inibição da síntese E2 de prostaglandina endógena com administração de um inibidores da ciclo-oxigenase (p. ex., indometacina, ibuprofeno) é usada para promover o fechamento do canal nessa situação (79, 80). A constrição ductal retardada e flutuante ocorre frequentemente em prematuros, proporcionalmente ao grau de prematuridade (consulte o Capítulo 29). O canal arterial que permanece aberto no RN a termo é anormal e raramente é suscetível ao fechamento farmacológico. Embora uma única mutação do gene comprometendo o receptor da prostaglandina E2 provoque persistência do canal arterial em modelos animais, em humanos a termo, a recorrência familiar é incomum e canal arterial patente mais isolado ocorre esporadicamente. Mutações do gene único, tais como síndrome de Char, são raras (16). No entanto, não é raro, em RNs a termo, a persistência do canal arterial ser associada a outras anomalias cardiovasculares. Encontrar uma persistência do canal arterial deverá motivar a avaliação para outras anomalias cardiovasculares. O shunt através de uma persistência do canal arterial depende do tamanho do canal arterial e da resistência vascular pulmonar. Nos primeiros minutos e horas após o nascimento, pode haver um pequeno shunt direita-esquerda ou bidirecional. Com a queda fisiológica da resistência vascular pulmonar e elevação da resistência vascular sistêmica, ocorre um shunt esquerda-direita através do canal arterial. Se o fechamento espontâneo não ocorrer e o canal for pequeno, o shunt esquerda-direita permanece pequeno. Contudo, um canal arterial de tamanho moderado geralmente está associado com o desenvolvimento de um shunt esquerdadireita significativo, resultanto em hiperfluxo sanguíneo pulmonar, sobrecarga de volume do ventrículo esquerdo, elevação de

volume e pressão diastólicos finais ventriculares esquerdos, elevação da pressão atrial esquerda, liberação de peptídios natriuréticos e aparecimento de insuficiência cardíaca congestiva. O maior turgor vascular pulmonar diminui a complacência pulmonar e aumenta o trabalho de respiração. O escoamento através do canal da aorta diminui a pressão diastólica, com efeitos na perfusão cerebral, intestinal e renal e eleva a pressão diferencial, resultando em pulsações periféricas oscilantes. Um canal arterial pérvio grande acarreta hipertensão arterial pulmonar pela transmissão de pressão diretamente da aorta para a artéria pulmonar. Se um grande canal arterial com hipertensão arterial pulmonar persistir para além da idade de 6 a 12 meses, há risco significativo para desenvolvimento de doença vascular pulmonar obstrutiva. A resistência vascular pulmonar rege o volume de shunt através de um grande canal arterial. Por conseguinte, a ausência de um grande shunt através de uma persistência do canal arterial não reflete necessariamente que o canal arterial é pequeno, ou que não haja hipertensão arterial pulmonar ou risco de desenvolvimento de doença vascular pulmonar obstrutiva. O RN prematuro pode apresentar insuficiência cardíaca congestiva mais cedo em virtude do desenvolvimento incompleto da musculatura da túnica média das arteríolas pulmonares pequenas. A função contrátil do coração, essencial para lidar com o aumento da carga de volume, pode estar incompletamente desenvolvida. Dentre aqueles com síndrome de angústia respiratória, pode haver um período inicial de recuperação quando a função pulmonar melhora, seguido de deterioração clínica à medida que o shunt esquerda-direita através do canal arterial aumenta. Achados clínicos Recém-nascidos a termo. No RN com persistência do canal arterial, como em todos os shunts esquerda-direita, a resistência vascular pulmonar elevada porém decrescente determina as manifestações clínicas. Em geral, há um sopro sistólico em crescendo, muitas vezes com clique, às vezes propagando-se até a diástole. Com frequência, a B2 não é audível claramente. Um sopro contínuo surge mais tarde. O RN com canal arterial persistente grande tem pulsos periféricos céleres, pressão diferencial ampla (definida como uma diferença entre as pressões sistólica e diastólica superior à metade da pressão sistólica) e ictus cordis hiperativo (ver Quadro 30.13). Pode haver ruflar diastólico apical e sinais e sinais/sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, ganho ponderal insuficiente e infecções pulmonares recorrentes. No RN a termo com canal arterial persistente grande, a insuficiência franca não costuma ocorrer antes de 3 a 6 semanas de idade. Se a resistência vascular pulmonar permanecer elevada, pode haver um sopro bem leve. A radiografia de tórax mostra cardiomegalia, pletora pulmonar, artéria pulmonar principal proeminente e aumento do átrio esquerdo. O ECG detecta hipertrofia ventricular esquerda, às vezes hipertrofia atrial esquerda e, na insuficiência grave, alterações de ST- T. O ecocardiograma revela o canal arterial, seu tamanho e o sentido do fluxo sanguíneo no canal. O distúrbio do fluxo na artéria pulmonar, mais bem vista com técnicas de Doppler em cores, é particularmente útil na identificação da persistência do canal arterial. O Doppler com ondas contínuas permite a medição do gradiente de pressão através do defeito e, desse modo, a estimativa da pressão pulmonar (Figura 30.14). A hipertensão ventricular direita também é indicada por achatamento da curvatura do septo interventricular. Um grande shunt esquerda-direita é indicado por sobrecarga de volume do coração esquerdo e aumento do átrio e ventrículo esquerdos. Se houver doença pulmonar associada, a resistência pulmonar pode ser alta, permitindo apenas shunt direita-esquerda. Um shunt direita-esquerda através do canal também ocorre nas lesões obstrutivas do lado esquerdo do coração e na coarctação da aorta. Recém-nascidos pré-termo. Os RNs pré-termo com persistência do canal arterial frequentemente têm achados cardiovasculares semelhantes ao dos RNs a termo. Muitos apresentam um sopro sistólico, e o sopro sistólico em um RN extremamente prematuro é altamente provável a partir do fluxo através de uma persistência do canal arterial. Contudo, muitos RNs prematuros com canal arterial grande não apresentam sopro diagnóstico. A maioria exibe aumento da pressão diferencial, pelo menos de maneira intermitente. Embora os RNs prematuros com canal arterial persistente grande possam apresentar congestão vascular pulmonar e sobrecarga circulatória na primeira semana de vida, alguns não têm sinais clínicos ou radiográficos específicos distinguíveis de uma doença respiratória. A elevação dos níveis séricos dos peptídios natriuréticos pode ser útil para discernir a dimensão significativa da persistência do canal arterial naqueles com doença respiratória (81). Ao contrário dos RNs a termo, não há aumento substancial da incidência de outras anomalias cardíacas. Um ecoardiograma estrutural deve ser realizado antes do tratamento farmacológico (Figura 30.14). A significância hemodinâmica do canal está agora sendo avaliada em mais detalhes tanto antes do tratamento como antes da ligadura cirúrgica (consulte o Capítulo 29). Diagnóstico diferencial O RN com insuficiência congestiva e um grande shunt esquerda-direita causado por comunicação interventricular pode ser clinicamente indistinguível daquele com um canal arterial persistente calibroso. Outras lesões que podem resultar em escoamento aórtico volumoso e simular a persistência do canal arterial incluem tronco arterioso, hemitronco (i.e., artéria pulmonar direita a partir da aorta ascendente), janela aorticopulmonar, aneurisma do seio de Valsalva e malformações arteriovenosas grandes (ver Quadro 30.13). No RN enfermo, a diferenciação clínica de outras lesões é possível através do ecocardiograma. Tratamento

Recém-nascidos a termo. O RN a termo com persistência do canal arterial e sem evidências de comprometimento cardiovascular deve ser acompanhado e, mais tarde, ter o canal fechado por cateter ou ligadura toracoscópica ou cirúrgica se a perviedade persistir. A escolha do método e do momento de realizar o fechamento dependem de uma série de fatores, incluindo tamanho do paciente, tamanho do canal, tamanho do shunt, sintomas e pressão arterial pulmonar. Antes do fechamento terapêutico, os RNs a termo com insuficiência cardíaca congestiva muitas vezes obtêm melhora dos sintomas pelo tratamento com diuréticos. Recém-nascidos pré-termo. RNs muito prematuros com persistência do canal arterial hemodinamicamente significativas apresentam risco de sequelas, que incluem piora do estado respiratório, aumento da incidência de hemorragia pulmonar e consequências do “roubo” ductal. O manejo ideal, incluindo abordagem clínica e, especialmente, indicações e o momento certo para ligadura cirúrgica permanecem uma área de controvérsia na neonatologia. A abordagem atual geralmente aceita é descrita no Capítulo 29. Janela aorticopulmonar Os defeitos no septo aorticopulmonar são uma anomalia rara que resulta em uma comunicação, geralmente grande, entre a aorta ascendente e a artéria pulmonar principal. Ao contrário do tronco arterioso, em geral há duas valvas semilunares normais e a maioria não tem comunicação interventricular. Em aproximadamente metade dos casos sem outras anomalias cardiovasculares, a fisiologia e evolução clínica são semelhantes ao tronco arterioso com shunt esquerda-direita grande, sintomas congestivos e hipertensão pulmonar. Aqueles com outras anomalias cardiovasculares apresentam mais frequentemente interrupção do arco aórtico e exibem sinais de obstrução do arco aórtico. A origem anômala da artéria pulmonar direita a partir do tronco aórtico (hemitronco direito), a origem anômala das artérias coronárias a partir do tronco pulmonar e outras anomalias também a acompanham. Estabelece-se o diagnóstico por meio do ecocardiograma. A angiografia às vezes é necessária para delinear os detalhes da anatomia essenciais ao tratamento. O tratamento é cirúrgico (82,82). Malformações arteriovenosas A malformação do sistema vascular periférico em desenvolvimento pode resultar em conexões anormais das artérias, arteríolas e capilares para o sistema venoso (i.e., fístulas arteriovenosas), que criam um grande shunt. Tais fístulas podem envolver vasos de qualquer tamanho e localização. As grandes malformações que se apresentam logo após o nascimento com insuficiência cardíaca congestiva são mais frequentes no fígado e na cabeça. Os hemangiomas capilares envolvem neovascularização anormal ativa. Raramente, RNs com doença respiratória prolongada complicada por pneumotórax que precisam de múltiplos drenos torácicos podem desenvolver vasos colaterais a partir das artérias sistêmicas na parede torácica para as artérias pulmonares. Embora a maioria dos RNs com malformações arteriovenosas não tenha outra anomalia cardiovascular, conexões vasculares sistêmicopulmonares congênitas anormais clinicamente significativas podem ocorrer na tetralogia de Fallot com atresia pulmonar, conexão venosa pulmonar anômala parcial (i.e., síndrome da cimitarra) e sequestro broncopulmonar. Fisiopatologia Embora a maioria dos RNs não manifeste sintomas cardiovasculares, uma grande malformação arteriovenosa sistêmica pode produzir shunt esquerda-direita significativo e insuficiência cardíaca congestiva. Os RNs sintomáticos geralmente têm conexões de artérias e veias relativamente grandes na vasculatura cerebral ou hepática. As malformações arteriovenosas pulmonares resultam em um shunt direita-esquerda intrapulmonar e cianose, mas não produzem insuficiência cardíaca congestiva. Achados clínicos A fístula arteriovenosa é um dos poucos defeitos cardiovasculares que podem produzir insuficiência cardíaca congestiva grave no primeiro dia de vida. Choque cardiovascular pode ser o quadro clínico predominante. Pode haver um precórdio e pulsos hiperdinâmicos, sopro de fluxo, insuficiência cardíaca congestiva grave e cianose. Sopros podem ser audíveis sobre a fontanela, nuca ou abdome, e pode haver macrocefalia ou hepatomegalia. O ecocardiograma demonstra dilatação biventricular e, às vezes, aumento da veia cava com hiperfluxo. A injeção arterial de contraste demonstra fístulas arteriovenosas sistêmicas. Uma injeção de contraste em veia sistêmica ou na artéria pulmonar demonstra as malformações arteriovenosas pulmonares. Ultrassonografia, tomografia computadorizada, RM e angiografia podem ser úteis na detecção e no delineamento da lesão. Tratamento As malformações que causam insuficiência cardíaca congestiva não costumam melhorar espontaneamente, exceto as malformações capilares, que podem responder aos esteroides ou fármacos antiangiogênicos, como a interferona. As malformações dos grandes vasos exigem oclusão mecânica. A cirurgia encerra risco considerável, e a oclusão por meio de cateter com uma variedade de dispositivos, incluindo coils de oclusão, tem sido bem-sucedida em muitos pacientes, em geral, de mais idade.

ANÉIS E ALÇAS VASCULARES Diversas anomalias vasculares intratorácicas podem circundar a traqueia e o esôfago e produzir sintomas no período neonatal. De acordo com o grau de compressão da traqueia ou do esôfago, várias anomalias podem apresentar-se com estridor, sibilos, tosse,

infecções recorrentes, ou dificuldades alimentares. Todos esses sintomas são causados mais comumente por outras anormalidades, como atresia das cóanas, traqueomalacia, membrana laríngea, hemangioma, ou refluxo gastresofágico. Embora incomum, as anomalias vasculares podem acarretar sintomas graves ou ameaçadores à vida, portanto devem ser consideradas em todo RN com sintomas respiratórios inexplicados persistentes.

Arco aórtico direito com artéria subclávia esquerda anômala O espectro de anomalias do arco aórtico é explicado mais comumente pelo modelo do arco duplo proposto por Edwards e subsequentemente modificado por outros (84). Esta hipótese explica todas as variantes do arco observadas pela persistência anormal ou regressão de um arco duplo presente no desenvolvimento embrionário. A mais comum das anomalias do arco que estão associadas a sintomas no RN é o arco aórtico direito com artéria subclávia esquerda anômala. Nesta malformação, o arco aórtico segue para a direita da traqueia sobre o brônquio principal direito e depois dá origem à artéria subclávia esquerda como o último ramo braquiocefálico. Um remanescente do canal arterial no lado esquerdo conecta a artéria pulmonar com a aorta descendente, o que resulta em um anel vascular que circunda a traqueia e o esôfago. Os sintomas, quando presentes, não costumam ser intensos e ocorrem comumente após o período neonatal. Pode-se suspeitar do diagnóstico na radiografia de tórax anteroposterior simples pelo desvio à esquerda da traqueia pelo arco no lado direito. O esofagograma baritado pode demonstrar uma endentação oblíqua posterior do esôfago pela artéria subclávia esquerda (85,86). O ecocardiograma demonstra a posição do arco em relação à traqueia e o padrão de ramificação. As malformações cardíacas associadas, se presentes, também são distinguíveis no momento da avaliação ecocardiográfica. A ressonância magnética e tomografia computadorizada mostraram-se recursos proveitosos para determinar a anatomia vascular, e pode exibir evidências de compressão traqueal (45,86).

Arco aórtico duplo A ausência de regressão normal do arco direito embrionário entre a artéria subclávia direita e a aorta descendente resulta no arco aórtico duplo. O arco à direita é maior e mais cefálico em cerca de 75% dos pacientes. A resultante estrutura vascular circunda totalmente a traqueia e o esôfago. Os sintomas podem ser marcantes, até mesmo fatais, e geralmente surgem nos primeiros meses de vida. O raios X de tórax simples não costumam ser diagnósticos. A anatomia pode ser delineada por ecocardiograma, ressonância magnética, tomografia computadorizada em baixa dose ou aortografia (45,86,87) (Figura 30.43). O esofagograma baritado demonstra a endentação bilateral do esôfago. Se realizada, a broncoscopia revela a compressão pulsátil da traqueia pelo anel vascular. A cirurgia é indicada em lactentes sintomáticos e consiste na divisão do arco menor, em geral o esquerdo. O alívio dos sintomas após a cirurgia e o prognóstico em geral são bons (87).

Origem anômala da artéria pulmonar esquerda (alça pulmonar) A origem anômala da artéria pulmonar esquerda é um defeito vascular raro, porém sério, no qual a artéria pulmonar esquerda origina-se da artéria pulmonar direita proximal e segue entre a traqueia e o esôfago antes de suprir o pulmão esquerdo.

Figura 30.43 Aortografia na incidência anteroposterior (AP) de lactente de 2 meses de idade com história de apneia súbita exigindo reanimação. A anatomia de um típico arco aórtico duplo é demonstrada. A aorta ascendente (AAO) conecta-se com arcos aórticos bilaterais que circundam as vias respiratórias. O arco aórtico direito (RAA), maior e mais cefálico, segue à direita do brônquio principal direito. O arco aórtico esquerdo (LAA), menor e inferior, circunda a traqueia e segue sobre o brônquio principal esquerdo antes de juntar-se ao arco direito para formar a aorta descendente (DAO). As linhas brancas contínuas delineiam a traqueia e os brônquios principais. As setas pretas mostram o trajeto dos arcos aórticos.

Os sintomas respiratórios com frequência são graves, e pode haver hipoplasia ou estenose associada da traqueia ou do brônquio principal direito. Dificuldades à deglutição são incomuns. O esofagograma baritado demonstra compressão anterior pelo vaso aberrante. O raios X de tórax simples podem demonstrar hiperinsuflação do pulmão direito em virtude da compressão seletiva do brônquio direito. O ecocardiograma costuma detectar as características-chave da anatomia (88), porém alguns têm recomendado a RM, tomografia computadorizada em baixa dose, angiografia ou aortografia e broncoscopia para delinear detalhes adicionais (86,87). A cirurgia é indicada e consiste na divisão da artéria pulmonar esquerda com reanastomose à artéria pulmonar principal em localização mais normal (85). O desfecho após a correção cirúrgica da origem da artéria pulmonar tem sido razoável, limitado em parte pelas lesões associadas e por complicações pulmonares persistentes relacionadas com anormalidades residuais das vias respiratórias. Estenose residual da artéria pulmonar esquerda é comum após a cirurgia.

Origem anômala do tronco braquiocefálico A compressão da traqueia pelo tronco braquiocefálico é uma fonte controversa de dificuldade respiratória em RNs e lactentes. Argumentou-se que pode haver comprometimento das vias respiratórias se a origem de um tronco braquiocefálico de resto normal for mais distal que o habitual, resultando em endentação da traqueia quando o vaso segue anteriormente e à direita antes de ramificar-se nas artérias subclávia e carótida direitas. A broncoscopia pode revelar massa pulsátil comprimindo a traqueia distal. Preconizou-se uma intervenção cirúrgica para suspender o tronco braquiocefálico da parede torácica anterior, e relatou-se alívio dos sintomas respiratórios em alguns pacientes. Em algumas séries, esta situação representou uma parcela significativa dos lactentes submetidos a cirurgia para compressão das vias respiratórias (85). Contudo, outros contestaram este mecanismo como uma causa comum de dificuldade respiratória e sugerem conduta conservadora (89).

ANOMALIAS ACIANÓTICAS COM FUNÇÃO OU ESTRUTURA CARDÍACA ANORMAL Miocardiopatia RNs enfermos sem anomalia cardíaca anatômica muitas vezes apresentam sintomas de disfunção cardíaca ou miocárdica. A disfunção sistólica e/ou diastólica decorre mais frequentemente de outra anormalidade, como sepse ou hipotermia, mas, às vezes, de distúrbios que envolvem a bioquímica do miócito. A miocardiopatia é uma função ou estrutura celular miocárdica anormal que acompanha muitas anormalidades e distúrbios (ver Quadros 30.14 e 30.15). A disfunção miocárdica pode ser agrupada de acordo com a determinação clínica e ecocardiográfica da fisiopatologia cardiovascular, independentemente da etiologia, como miocardiopatia dilatada, hipertrófica, não compactação e restritiva. A cardiomiopatia da displasia ventricular direita arritmogênica, embora de origem genética, geralmente se exprime primeiro no final da infância ou na vida adulta. A natureza do tratamento cardíaco de apoio apropriado depende desta classificação fisiológica cardiovascular. Contudo, o desfecho das terapias de apoio isoladas é limitado. Melhora adicional do desfecho pode advir da determinação da causa e do tratamento dirigido à etiologia. Miocardiopatias dilatadas As miocardiopatias dilatadas caracterizam-se por diminuição da contratilidade cardíaca, com aumento ventricular, disfunção diastólica e insuficiência cardíaca congestiva. Os RNs com miocardiopatia dilatada têm uma causa identificada com maior frequência do que crianças maiores e adultos (ver Quadro 30.14). As causas incluem infecção (p. ex., sepse bacteriana ou viral, miocardite por Coxsackie ou adenovírus, toxoplasmose), isquemia (p. ex., asfixia perinatal, origem anômala da artéria coronária esquerda), sobrecarga de trabalho hemodinâmico (p. ex., taquiarritmia incessante) e desequilíbrio eletrolítico ou metabólico (p. ex., hipotermia, policitemia, hipoglicemia, hipocalcemia). A miocardiopatia pode ser decorrente de distúrbios bioquímicos primários da produção de energia e do metabolismo que resultam em miocardiopatia isolada ou miopatia generalizada e encefalopatia. Estas são mais facilmente identificadas e, em alguns casos, mais tratáveis do que anteriormente (27,28). Esses lactentes com frequência sofrem deterioração significativa sob estresse, incluindo o do nascimento. Deve-se ter cautela ao atribuir disfunção cardíaca permanente ou temporária e encefalopatia à “asfixia perinatal” em um RN com baixos escores de Apgar sem causa perinatal identificável de asfixia. Além disso, as miocardiopatias associadas a distúrbios neuromusculares que se apresentam mais comumente em crianças mais velhas algumas vezes se manifestam de modo incomumente precoce no primeiro ano de vida (28). QUADRO 30.14

Miocardiopatias dilatadas. Causas infecciosas Virais (Coxsackie, adenovírus, ECHO, CMV) Sepse bacteriana (endotoxemia, exotoxemia) Isquemia miocárdica As xia Origem anômala da artéria coronária esquerda Causas eletrolíticas e metabólicas reversíveis de disfunção miocárdica Hipoglicemia Hipocalcemia Hipofosfatemia Hipotermia Policitemia Miocardiopatias por sobrecarga de trabalho Induzida por taquicardia (TSV ou TV incessante) Hipertensão pulmonar grave (H e D) Estenose crítica da valva aórtica (H e D) Miocardiopatia isolada genética Miocardiopatia dilatada Miocardiopatia dilatada familiar, 20 anormalidades do gene especí cas identi cadas em cerca de 37%, TTRN mais comum de em cerca de 14% de pacientes com miocardiopatia dilatada (em geral, cerca de 80 a 90% AD) Miocardiopatia dilatada familiar (ligada ao X, promotor da distro na) Displasia ventricular direita arritmogênica, 13 genes identi cados (AD) Não compactação do ventrículo esquerdo, pelo menos, 10 genes (a maioria AD; Barth ligada ao X) Mutações dos RNA de transferência (RNAt) mitocondriais T9997 C RNAt de gly C3303 T RNAt de leu Miocardiopatia restritiva Miocardiopatia restritiva familiar (AD) (R) Doenças neuromusculares Distro a muscular de Duchenne (ligada ao X) Distro a muscular de Becker (ligada ao X) Miopatia miotubular (ligada ao X, também AR, AD) Miopatia de bastões nemalínicos (AD, AR) (H e D) Miopatia de múltiplas zonas (AR, AD também é possível) (D, H, R) Ataxia de Friedreich (AD) (H e D)

Distúrbio de oxidação do ácido tânico (doença de Refsum, AR) (H e D) Doenças metabólicas Redução da produção de energia Distúrbios da oxidação mitocondrial de lipídios De ciência primária da proteína transportadora de carnitina (AR) (H e D) De ciência primária de carnitina-palmitoiltransferase II (AR) (H e D) De ciências de carnitina secundárias (muitas causas, por exemplo, acidemias metilmalônica e isovalérica, de ciências de múltiplas ORT e acil-CoAdesidrogenase, síndrome de Kearns-Sayre etc.) (H e D) Distúrbios do metabolismo do piruvato De ciência de piruvato-desidrogenase (síndrome de encefalopatia necrosante de Leigh, AR) (H e D) De ciência de piruvato-carboxilase (síndrome de Leigh, AR) (H e D) Distúrbios da fosforilação oxidativa Complexo I (NADH-CoQ-redutase) (AR, DNAmt) Complexo III (CoQ reduzida-redutase do citocromo c, citocromo b) (AR, DNAmt) (H e D) Complexo IV (oxidase do citocromo c) (variantes da síndrome de Leigh, AR, DNAmt) (H e D) Complexo V (ATP-sintetase) (variantes da síndrome de Leigh, AR, DNAmt) (H e D) De ciências combinadas da cadeia respiratória (H e D) Miocardiopatia histiocitoide infantil letal (AR, DNAmt) (WPW) Doença mitocondrial infantil letal (DNAmt) Mutações dos RNA de transferência (RNAt) mitocondriais (H e D): síndromes de miocardiopatia e miopatia (múltiplas mutações nos RNAt de leu, iso, gly, glu, pro) (WPW) Síndrome MELAS (múltiplas mutações do RNAt de leu) (D, H, WPW) Síndrome MERRF (múltiplas mutações do RNAt de lys) (D, H) Síndrome de Kearns-Sayre (múltiplos RNAt de leu, asp, cys) (BAV) Mutações e deleções do DNA mitocondrial (DNAmt) Síndrome de Kearns-Sayre (múltiplas mutações do DNAmt, AD) (BAV) outras (p. ex., deleção de 5 kb, deleção de 7,4 kb) Síndrome de Barth (acidúria 3-metilglutacônica do tipo II, ligada ao X) (H e D) Doenças de depósito in ltrativas Doenças de depósito de glicogênio Tipo IV (doença de Andersen, de ciência da enzima rami cadora) (D) Mucopolissacaridose Tipo I (síndrome de Hurler) (AR) (H e D) Tipo VI (síndrome de Maroteaux-Lamy) (AR) Gangliosidose distúrbios de degradação Gangliosidose GM2 (doença de Sandhoff, AR) (H e D) Distúrbios dos aminoácidos e ácidos orgânicos com metabólitos tóxicos Acidemia propiônica (AR)

De ciência de cetotiolase (AR) D, miocardiopatia dilatada; H, miocardiopatia hipertró ca; TSV, taquicardia supraventricular; TV, taquicardia ventricular; WPW, síndrome de Wolff-Parkinson-White; BAV, bloqueio atrioventricular; AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva. Das refs. (16,27-33). Muitas miocardiopatias dilatadas não estão associadas a infecção, isquemia, perturbação metabólica ou distúrbio, mas ocorrem isoladamente como resultado da mutação, seja herdada ou nova, nos genes cardíacos específicos, muitos dos quais são genes do citoesqueleto (p. ex., titina) ou contráteis. Embora com frequência as desenvolvam em idade posterior, esses pacientes por vezes as apresentam precocemente na infância com sintomas ou são identificadas por histórico familiar. Em geral, cerca de 20 a 25% dos pacientes com cardiomiopatia dilatada apresentam um histórico familiar, um máximo de 37% apresentam uma variante causal identificável em um dos 20 genes. As mutações da titina são mais frequentes, envolvidas em até 14% (28-35). As miocardiopatias de não compactação do ventrículo esquerdo são um conjunto de distúrbios genéticos que têm em comum o miocárdio ventricular hipocontrátil espongiforme mais frequentemente no ápice do ventrículo esquerdo, atribuído como resultado da falha embrionária dos miócitos em se compactarem juntos adequadamente. No entanto, outros processos celulares podem estar envolvidos, e a não compactação pós-natal adquirida tem sido descrita. Ocorre esporadicamente, mas normalmente é herdada. A miocardiopatia de não compactação pode se desenvolver em qualquer idade, incluindo logo após o nascimento, por vezes em associação a outras anomalias cardíacas (90,91) ou a síndromes genéticas específicas, tais como síndrome de Barth ligada ao X (gene tafazzin). É associada, com mais frequência, à mutação em 1 de pelo menos dez genes, com herança autossômica dominante (16,90,91) (consulte o Quadro 30.16). A não compactação é caracterizada por ecocardiograma ou ressonância magnética de trabeculações muito proeminentes, resultando em espessamento da parede focal e recessos intertrabeculares profundos, que se comunicam com a cavidade ventricular (91). A miocardiopatia dilatada e hipertrófica também está presente algumas vezes com a não compactação (91,92). A distinção de outras formas de miocardiopatia dilatada é importante devido à incidência aparentemente maior de eventos tromboembólicos, taquicardia ventricular e morte súbita do que em outras miocardiopatias dilatadas pediátricas (91,92). QUADRO 30.15 Miocardiopatias hipertró cas. Causas hormonais Diabetes melito materno Exposição in utero a simpaticomiméticos Feocromocitoma Hipertireoidismo Sobrecarga de trabalho Hipertensão pulmonar grave Estenose crítica da valva aórtica Miocardiopatia isolada genética Mutação de proteínas contráteis, pelo menos, 20 mutações, a maioria com proteínas contráteis, a maioria AD De ciência de fosforilase-quinase cardíaca (AR) Miocardiopatia restritiva familiar (AD) Síndromes genéticas Neuro bromatose (AD) Síndrome cardiofácio-cutânea (AD) Síndrome LEOPARD (AD) Neuro bromatose (AD)

Síndrome Beckwith-Wiedemann (AD) Cútis laxa (ligada ao X) Doenças neuromusculares Miopatia de bastões nemalínicos (AD, AR) (D e H) Miopatia de múltiplas zonas (AR, AD também é possível) (D, H, R) Ataxia de Friedreich (AD) (D e H) Doença de Refsum (D e H) Doenças metabólicas Redução da produção de energia Distúrbios da oxidação mitocondrial de lipídios De ciência primária de carnitina/acilcarnitina-translocase (AR) (H e D) De ciência primária de carnitina/acilcarnitina-translocase (AR) De ciência primária de carnitina-palmitoiltransferase II (AR) (D e H) De ciências secundárias de carnitina (H e D) Muitas causas, por exemplo, acidemias orgânicas, de ciências múltiplas de ORT e da desidrogenase acil-CoA etc. De ciência de desidrogenase da acil-CoA de cadeia muito longa (DACML) De ciência de desidrogenase da acil-CoA de cadeia onga (DACL) De ciência de desidrogenase da 3-hidroxiacil-CoA de cadeia longa (DHACL) Distúrbios do metabolismo do piruvato De ciência de piruvato-desidrogenase (síndrome de encefalopatia necrosante de Leigh, AR) (H e D) De ciência de piruvato-carboxilase (síndrome de Leigh, AR) (H e D) Distúrbios da fosforilação oxidativa Complexo II (succinato-CoQ-redutase) (AR) (WPW) Complexo III (CoQ reduzida-redutase do citocromo c, citocromo b) (AR, DNAmt) (H e D) Complexo IV (oxidase do citocromo c) (variantes da síndrome de Leigh, AR, DNAmt) (H e D) Complexo V (ATP-sintetase) (variantes da síndrome de Leigh, AR, DNAmt) (H e D) De ciências combinadas da cadeia respiratória (D, H e WPW) Miocardiopatia histiocitoide infantil letal (AR, DNAmt) Doença mitocondrial infantil letal (DNAmt) Mutações dos RNA de transferência (RNAt) mitocondriais: síndromes de miocardiopatia e miopatia (múltiplas mutações nos RNAt de leu, iso, gly, glu, pro) (H, D e WPW) Síndrome MELAS (mutações de múltiplos RNAt de leu) (D, H e WPW) Síndrome MERRF (mutações de múltiplos RNAt de lys) (D e H) Síndrome de Kearns-Sayre (múltiplos RNAt de leu, asp, cys) (BAV) Mutações e deleções do DNA mitocondrial (DNAmt) Síndrome de Kearns-Sayre (múltiplas mutações do DNAmt, AD) (BAV) Síndrome de Barth (acidúria 3-metilglutacônica tipo II, ligada ao X) (H e D)

Síndrome de miocardiopatia com cataratas de Sengers (AR) Distúrbios de depósito in ltrativos Doenças de depósito de glicogênio Tipo II (doença de Pompe, de ciência de maltase ácida, AR) Tipo III (doença de Cori, de ciência da enzima rami cadora) Tipo IX (de ciência de fosforilase-quinase cardíaca) Mucopolissacaridose Tipo I (síndrome de Hurler, AR) (H e D) Tipo II (síndrome de Hunter, ligada ao X) Tipo III (síndrome de San lippo, AR) Tipo IV (síndrome de Morquio, AR) Tipo VII (síndrome de Sly, AR) Distúrbios da degradação dos gangliosídios Gangliosidose GGM1 (AR) Gangliosidose GGM2 (doença de Sandhoff, AR) Distúrbios metabólicos das glicoproteínas Síndromes de glicoproteínas de cientes em carboidrato (AR) Outros Distúrbio da degradação de glicoes ngolipídios (doença de Fabry, ligada ao X) Distúrbio da degradação de globosídios (doença de Gaucher, AR) Distúrbio de oxidação do ácido tânico (doença de Refsum, AR) (D e H) Tirosinemia (AR) D, miocardiopatia dilatada; H, miocardiopatia hipertró ca; TSV, taquicardia supraventricular; TV, taquicardia ventricular; WPW, síndrome de Wolff-Parkinson-White; BAV, bloqueio atrioventricular; AD, autossômica dominante; AR, autossômica recessiva. Das refs. (16,27,28,31,33). Fisiopatologia Embora as etiologias sejam diversas, em muitas miocardiopatias dilatadas a evolução clínica, a fisiopatologia e alguns mecanismos moleculares são semelhantes. A lesão dos miócitos por infecção, citocinas, metabólitos tóxicos ou privação de energia por bloqueio metabólico ou isquemia resulta em lesão miocárdica. Isto gera uma sequência de alterações moleculares e celulares com disfunção miocárdica, atordoamento, apoptose, necrose e fibrose intersticial, levando à deficiência da contratilidade sistólica e à complacência diastólica. Em virtude do fenômeno de Frank-Starling, o aumento ventricular e a taquicardia compensam parcialmente a diminuição da fração de encurtamento sistólico e sustentam o débito cardíaco em repouso, mas utilizam a reserva da função de bomba. A redução da complacência diastólica resulta em edema generalizado e ingurgitamento venoso pulmonar com taquipneia. Se a função cardíaca piorar, o débito cardíaco em repouso diminui e sobrevém disfunção de múltiplos sistemas. Achados clínicos As principais manifestações são as de insuficiência cardíaca congestiva direita e esquerda combinadas, incluindo redução da atividade e da alimentação, hepatomegalia, taquipneia, retrações, B3, sopro sistólico de regurgitação variável e sinais variáveis de baixo volume sistólico cardíaco, como taquicardia, pressão diferencial estreita, diminuição dos pulsos radiais e podais, hipotensão sistólica, hipoperfusão e oligúria. A radiografia de tórax mostra cardiomegalia e edema pulmonar.

O ECG detecta taquicardia em repouso, em muitos casos redução difusa da amplitude da voltagem, às vezes aumento difuso da amplitude da voltagem e, frequentemente, alterações difusas da repolarização. O ecocardiograma demonstra aumento ventricular, em geral afetando mais o ventrículo esquerdo que o direito e, com frequência, muito acentuado. Insuficiência mitral e tricúspide, aumento atrial e hipertensão pulmonar são frequentes. Devem-se pesquisar anomalias das artérias coronárias, ou outras anomalias estruturais cardíacas com apresentação semelhante. Como a maior esperança de tratamento bem-sucedido depende do tratamento da causa primária, a avaliação diagnóstica deve identificar a etiologia. O histórico familiar detalhado pode fornecer informações não suscitadas por perguntas genéricas ou revisão de registros médicos resumidos; a natureza de natimortos, SMSL e “infartos” prematuros deve ser explorada. A história obstétrica pode revelar possíveis causas infecciosas e eventos com asfixia. O exame físico pode demonstrar malformações compatíveis com síndromes genéticas, características dismórficas e organomegalia sugestivas de distúrbios peroxissômicos ou de depósito infiltrativos, encefalopatia e hipotonia coerentes com diversas doenças metabólicas e menos frequentemente com doenças neuromusculares. A ausência de achados não cardíacos também fornece informações sobre o diagnóstico. Embora a anamnese e o exame físico ajudem a indicar a direção, o diagnóstico depende de exames laboratoriais. A avaliação inicial em geral deve incluir eletrólitos sanguíneos e a medição do CO2 total ou bicarbonato, glicose, ureia, creatinina e hemograma completo. Se houver suspeita de infecção, devem-se obter culturas bacterianas apropriadas (sangue, aspirado do tubo endotraqueal, urina, líquido cerebrospinal), culturas virais (nasofaríngea, perirretal, líquido cerebrospinal) e testes sorológicos. QUADRO 30.16 Taquiarritmia: diagnóstico e tratamento Tipo de arritmia

Taquicardia recíproca

Taquicardia atrial

AV

ectópica

QRS habitual na arritmia

Inalterado

Inalterado

Inalterado

Inalterado

Anormal

Início e término

Súbitos

Graduais

Súbitos

Súbitos

Súbitos ou graduais

Não

V varia, A xa

Não

Sim ou não

Taquicardia em frequência Sim

Flutter atrial

Fibrilação atrial

Taquicardia ventricular

xa Relação A:V

1:1

A > V ou 1:1

A > V ou 1:1

A>V

V > A ou 1:1

Mecanismo

Reentrada

Automaticidade

Reentrada

Reentrada

Reentrada ou automaticidade

Pode responder a

Sim

Raramente

Raramente

Não

Raramente manobras vagais

Pode responder à

Sim

Raramente

Não

Não

Raramente

Sim

Não

Sim

Não

Não

Sim

Não

Sim

Sim

Sim, se reentrada

Dig, Es, Pro, Proc, Aden

Es, Flec

Dig, Pro, Flec, Sota, Aden

Dig, Pro, Flec, Sota, Aden

Lido, Proc, Es, Bret, Fen

adenosina Pode responder a marcapasso esofágico Pode responder ao contrachoque de CD Agentes antiarrítmicos no tratamento agudo Agentes antiarrítmicos no

Dig, Pro, Sota, Flec, Proc, Q, Pro, Flec, Sota, Amio

Dig, Proc, Q, Flec, Sota,

Dig, Pro, Q, Flec, Sota,

Pro, Proc, Q, Mex, Sota,

tratamento crônico

Vo, Amio

Amio

Amio

Amio

A, atrial; V, ventricular; Dig, digoxina; Es, esmolol; Pro, propranolol; Proc, procainamida; Aden, adenosina; Flec, ecainida; Sota, sotalol; Lido, lidocaína; Bret, bretílio; Fen, fenitoína; Q, quinidina, Vo, verapamil oral; Mex, mexiletina; Amio, amiodarona. Miocardiopatias dilatadas especí cas Embora rara, a origem anômala da artéria coronária esquerda a partir da artéria pulmonar deve ser considerada em todas as crianças com miocardiopatia dilatada, sobretudo se houver um padrão no ECG de infarto miocárdico anterolateral. O ecocardiograma geralmente demonstra a origem anômala da artéria coronária esquerda a partir da artéria pulmonar e o fluxo

retrógrado nas artérias coronárias descendente anterior e principal esquerdas, porém a angiografia é necessária em alguns casos. A identificação dessa anomalia é fundamental; o tratamento é cirúrgico e, em geral, bem-sucedido se realizado imediatamente após o aparecimento de disfunção ventricular e dos sintomas. As miocardiopatias dilatadas da mutação dos genes específicos cardíacos podem se desenvolver na infância com sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, cardiomegalia radiográfica ou arritmia, especialmente sem anomalia coronariana, desequilíbrio ou distúrbio metabólico causador ou infecção responsável. Outros RNs podem ser identificados pelo histórico familiar ou com ecocardigrama de triagem dos pais. Entre aqueles com miocardiopatia dilatada isolada, um máximo de 37% apresentam mutação causal identificável com testes genéticos clinicamente disponíveis (30). Como variantes genéticas irrelevantes e ambíguas são muito comumente encontradas (30), a identificação de variantes genéticas causadoras em membros da família e a consulta com geneticistas são importantes. A não compactação é diagnosticada com ecocardiograma ou ressonância magnética de trabeculações miocárdicas anormais proeminentes por critérios diagnósticos específicos (91). Os distúrbios metabólicos podem apresentar-se com miocardiopatia dilatada ou hipertrófica, e muitas vezes deterioram-se clinicamente com infecção intercorrente. Se houver suspeita de doença metabólica, devem-se realizar exames adicionais, incluindo a medição da amônia sanguínea, gasometria arterial, carnitina total e livre, lactato, piruvato, provas de função hepática, creatinoquinase e níveis urinários de aminoácidos quantitativos, ácidos orgânicos e, se apropriado, mucopolissacarídios e oligossacarídios. Deve-se obter o parecer de um especialista em doenças metabólicas. A análise cromossômica e genética e um inventário ósseo podem ser úteis na presença de características dismórficas. O exame fundoscópico para doença retiniana e cataratas ajuda na avaliação de distúrbios associados a tais achados. A biopsia de músculo esquelético e/ou miocárdio para exame de microscopia óptica e eletrônica, estudos do genoma mitocondrial e somático e testes bioquímicos com frequência são necessários na avaliação de doenças metabólicas (27). A miocardite viral neonatal é uma doença frequentemente fulminante, em muitos casos associada a hepatite e encefalite. As causas mais comumente identificadas são vírus ECHO, vírus Coxsackie, particularmente tipo B e em alguns locais vírus da rubéola. Em casos individuais, a causa pode não ser determinada por cultura de swabs da nasofaringe, traqueia e fezes, testes sorológicos e a análise por PCR podem ser essenciais ao diagnóstico. A infecção pode ser adquirida no período perinatal ou após o nascimento. As terapias com imunoglobulina, interferona, esteroides e ribavirina estão sob investigação na miocardite comprovada por biopsia, mas as medidas de apoio são a base do tratamento. Vários outros vírus, bactérias, micoplasma, riquétsias, espiroquetas e fungos são causas raras de miocardite. Em decorrência de uma reação autoimune, a miocardite pode acompanhar o lúpus eritematoso materno. Os anticorpos maternos IgG anti-Ro cruzam a placenta, ligam-se ao miocárdio fetal e podem bloquear a condução ou causar miocardiopatia. Os esteroides podem ser benéficos nesta doença. A taquicardia supraventricular e a ventricular crônica podem acarretar disfunção miocárdica persistente com o quadro de miocardiopatia. Algumas arritmias supraventriculares incessantes, como a taquicardia atrial ectópica e a taquicardia recíproca permanente, podem ser relativamente ocultas com frequências cardíacas de 180 a 210 bpm, mas distinguem-se da taquicardia sinusal de outras miocardiopatias dilatadas por ondas P anormais. De novo, a identificação é fundamental; o tratamento eficaz da miocardiopatia depende do tratamento das arritmias. Tratamento As medidas de apoio gerais agudas consistem na correção de anormalidades eletrolíticas, acidobásicas e do cálcio coexistentes, oferta abundante de glicose intravenosa para manter a produção de energia potencialmente ameaçada, hidratação criteriosa para manter o débito cardíaco e ao mesmo tempo minorar o edema, suporte da função miocárdica com agentes inotrópicos intravenosos (p. ex., dopamina, dobutamina, epinefrina, milrinona) e uso de medicamentos antiarrítmicos, quando necessário. Ademais, podem-se empregar antibióticos, hiperventilação, paralisia, sedação e vasodilatadores. Nos casos com insuficiência cardiopulmonar grave, mas supostamente autolimitada, refratária à terapia convencional, a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) venoarterial tem sido usada com sucesso. Embora continuem a existir complicações sérias, a ECMO tornou-se tratamento padrão para RNs criticamente enfermos com insuficiência cardiopulmonar autolimitada. A terapia de apoio crônica institui medidas gerais para maximizar a força e longevidade do desempenho cardiovascular e controlar sintomas de insuficiência cardíaca congestiva e as arritmias. A otimização do desfecho dos mais enfermos depende de profissionais experientes e de monitoramento e ajustes cuidadosos. Espironolactona, doses cuidadosamente ajustadas de inibidores da ECA e o uso criterioso de bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos (p. ex., carvedilol) conseguem promover benefícios significativos à função hemodinâmica e aumentar bastante a sobrevida. A função renal e os níveis de potássio devem ser monitorados meticulosamente durante o uso de espironolactona e inibidores da ECA, e suas doses ajustadas de acordo com a idade gestacional, idade pós-natal e uso de outras drogas. Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos, como o carvedilol, devem ser iniciados em doses muito baixas e aumentados lentamente, se tolerados, nos esquemas convencionais. Os inibidores da ECA e o carvedilol são administrados por via oral e, atualmente, exigem manipulação de comprimidos. A digitalização pode reduzir os sintomas, mas parece não aumentar a sobrevida e, caso seja realizada, deve ser feita com cautela e, se possível VO nos lactentes com miocardite, porque eles são intensamente suscetíveis a arritmias induzidas por drogas. Os diuréticos ajudam nos sintomas relacionados aos edemas pulmonar e sistêmico, mas não parecem influenciar a sobrevida. Deve-se considerar o

transplante cardíaco se a evolução sugerir provável êxito letal a despeito do uso ideal de medidas estabilizadoras e tratamento do distúrbio primário, se não houver disfunção grave irreversível de outros órgãos e se a doença primária subjacente provavelmente não recorrer no coração transplantado ou outros órgãos. Miocardiopatias hipertró cas A miocardiopatia hipertrófica é um distúrbio caracterizado por espessamento excessivo das paredes ventriculares, com desempenho sistólico normal, hiperdinâmico ou diminuído e tamanho normal ou reduzido das câmaras ventriculares. Existem muitas causas (ver Quadro 30.15). Mais comumente em RNs, a miocardiopatia transitória (embora algumas vezes grave) ocorre como um distúrbio secundário em RNs de mães diabéticas, ou com exposição in utero a agentes simpaticomiméticos. Doenças miocárdicas permanentes que se apresentam mais comumente em crianças maiores e adultos, como a miocardiopatia hipertrófica isolada associada a mutações dos genes das proteínas contráteis, também se manifestam no primeiro ano de vida. Miocardiopatia hipertrófica menos frequente pode ocorrer em lactentes em associação a síndromes genéticas (p. ex., síndrome de Noonan) e doenças de depósito infiltrativas (p. ex., doença de Pompe e outras doenças de depósito de glicogênio, mucopolissacaridose). Os distúrbios metabólicos primários da produção de energia (distúrbios da oxidação dos ácidos graxos, anormalidades genômicas nucleares e mitocondriais na fosforilação oxidativa) causam miocardiopatia hipertrófica ou dilatada isolada, ou disfunção de múltiplos sistemas com miopatia cardíaca e esquelética e encefalopatia (27). Fisiopatologia Embora resultantes de diferentes etiologias, a maioria das miocardiopatias hipertróficas compartilha certas manifestações clínicas e a fisiopatologia. Anormalidades endócrinas, genéticas, mitocondriais ou metabólicas específicas suscitam uma sequência de alterações moleculares e celulares com produção sarcomérica e muitas vezes disfunção miocárdica, o que resulta em espessamento dos miócitos e redução da complacência diastólica. As paredes ventriculares com frequência tornam-se espessas a ponto de estreitar a via de saída ventricular intensamente, acarretando a fisiologia de estenose aórtica. Em alguns casos, o espessamento acentuado das paredes ventriculares oblitera significativamente e limita o tamanho das câmaras ventriculares. A redução da complacência diastólica gera edema generalizado e ingurgitamento venoso pulmonar. Os distúrbios de “depósito” metabólicos, como as doenças de depósito de glicogênio, induzem espessamento das paredes ventriculares por infiltração do miocárdio com produtos metabólicos acumulados, não por hipertrofia anormal dos miócitos, mas apresentam-se com as manifestações clínicas da doença metabólica e miocardiopatia hipertrófica. Achados clínicos Pode haver história de diabetes materno, exposição a medicamentos simpaticomiméticos ou esteroides, ou história familiar de miocardiopatia hipertrófica ou doença metabólica. Um sopro sistólico proeminente por estenose do trato de saída ventricular e/ou insuficiência mitral geralmente está presente. Os sinais de insuficiência cardíaca congestiva direita e esquerda, como hipoatividade, hepatomegalia, taquipneia, retrações e B3, com frequência, estão presentes. Pode haver sinais de baixo volume sistólico cardíaco, como taquicardia, pressão diferencial estreita, redução difusa dos pulsos e hipotensão. Distúrbios primários associados podem causar características dismórficas, hipotonia, encefalopatia e organomegalia desproporcional ao grau de comprometimento hemodinâmico. A radiografia de tórax, ao contrário dos achados em pacientes mais velhos, frequentemente revela cardiomegalia e edema pulmonar. O ECG em geral detecta aumento difuso da amplitude da voltagem do QRS e alterações da repolarização. Ademais, o ECG na doença de Pompe mostra tipicamente um intervalo PR curto. O ecocardiograma revela espessamento das paredes ventriculares, com estenose muitas vezes extremamente significativa do trato de saída subvalvar esquerdo e direito e insuficiência mitral e tricúspide. Devem-se detectar estenose subaórtica anatômica fixa e outras anomalias estruturais que podem resultar em hipertrofia ventricular secundária. Se não houver história familiar de miocardiopatia hipertrófica conhecida e os exames laboratoriais de triagem iniciais para doenças metabólicas forem negativos, os parentes em primeiro grau devem ser submetidos a triagem de miocardiopatia hipertrófica assintomática com eletrocardiograma e ecocardiograma. Se houver relato de um membro da família com miocardiopatia hipertrófica genética, então pode ser interessante testar o RN para a mutação carreada pelo(s) parente(s). Se o exame físico ou os exames laboratoriais sugerirem uma doença metabólica, ou se a avaliação ecocardiográfica dos parentes em primeiro grau for negativa ou inexequível, a investigação laboratorial adicional para doenças metabólicas pode ser útil (27). Miocardiopatias hipertró cas especí cas Os RNs de mães diabéticas apresentam miocardiopatia hipertrófica que em geral é autolimitada, porém, às vezes, grave. Resulta da resposta trófica miocárdica à hiperinsulinemia fetal provocada pela passagem transplacentária de altas cargas maternas de glicose. Os achados clínicos incluem sopro sistólico de ejeção, às vezes discreto aumento de frequência e trabalho respiratórios e, raramente, evidências de ICC franca. Há aumento do risco de cardiopatia estrutural nos RNs de mães diabéticas. O exame ecocardiográfico revela hipertrofia ventricular esquerda que às vezes é grave, em geral com envolvimento do septo, e às vezes obstrução da via de saída (Figura 30.44). O tratamento consiste em medidas de apoio. Os agentes inotrópicos podem

agravar a obstrução do trato de saída e são contraindicados se a obstrução for grave. As miocardiopatias hipertróficas permanentes mais comuns são distúrbios genéticos em uma das proteínas contráteis cardíacas, mais frequentemente a cadeia pesada da miosina. Em 50% dos casos, o defeito é herdado de modo autossômico dominante com penetrância variável e em outros ocorre como mutação nova. A cardiopatia isolada caracteriza-se por hipertrofia e desarranjo dos miócitos, propensão ao desenvolvimento de gradientes de pressão sistólica no trato de saída ventricular esquerdo ou intracavitários, sintomas de ICC causados por baixa complacência diastólica das câmaras, arritmias ventriculares e morte súbita. Pode haver progressão significativa ao longo do tempo, e um ecocardiograma normal ao nascimento não exclui a possibilidade de expressão fenotípica em idade maior. Como pode ser subclínica e causar morte súbita em crianças maiores e adultos, devem-se obter ecocardiogramas e ECGs em todos os parentes em primeiro grau e aqueles sintomáticos. Os testes do gene clinicamente disponíveis conseguem identificar mutações causadoras em, pelo menos, 20 genes identificados em familiares afetados e secundariamente em pacientes. Os pacientes que se apresentam ao nascimento parecem ser os de pior prognóstico. Os agentes inotrópicos e diuréticos são potencialmente nocivos e não costumam ser usados. Os bloqueadores dos canais de cálcio reduzem o gradiente de pressão sistólica, melhoram a complacência diastólica e podem aumentar a sobrevida em adultos. Em virtude dos riscos associados aos bloqueadores dos canais de cálcio em lactentes, seu uso em menores de 1 ano ainda é experimental. Os bloqueadores dos receptores beta-adrenérgicos conseguem aliviar os sintomas, mas não parecem influenciar a progressão da hipertrofia ou a sobrevida. A miomectomia septal ventricular pode reduzir os sintomas nos casos refratários ao tratamento clínico. O monitoramento com Holter de arritmias ventriculares deve ser realizado rotineiramente, e amiodarona ou cardioversor-desfibrilador implantado automático considerados para os pacientes com taquicardia ventricular. O transplante cardíaco pode ser essencial à sobrevida nos pacientes refratários e gravemente afetados.

Figura 30.44 Ecocardiograma na incidência paraesternal longitudinal de um recém-nascido de mãe diabética com miocardiopatia hipertrófica grave e comunicação interventricular subaórtica. < comunicação interventricular; AV, valva aórtica; IVS, septo interventricular; LA, átrio esquerdo; LV, ventrículo esquerdo; RV, ventrículo direito.

Os distúrbios metabólicos da produção celular de energia envolvendo o metabolismo do piruvato, a oxidação dos ácidos graxos e a fosforilação oxidativa e as doenças de “depósito” metabólicas, como as doenças de depósito de glicogênio, podem manifestar-se no primeiro ano de vida com achados clínicos de miocardiopatia hipertrófica isolada. Contudo, tais distúrbios são particularmente prováveis quando há um ou mais achados associados, como hipotonia, encefalopatia, cataratas, hepatomegalia ou disfunção hepática desproporcional ao comprometimento hemodinâmico, hipoglicemia, acidose metabólica, cetose ou elevação do lactato ou piruvato. As opções de tratamento dependem da enzima afetada.

Insu ciência da valva tricúspide neonatal Regurgitação de uma valva tricúspide anatomicamente normal é um achado comum em RNs. Pode ser um achado isolado e leve, causando apenas sopro suave temporário de regurgitação na borda esternal inferior esquerda. Graus maiores de insuficiência da

valva tricúspide anatomicamente normal muitas vezes acompanham a doença miocárdica do ventrículo direito, como a miocardiopatia por asfixia, e a hipertensão sistólica ventricular direita, como na hipertensão pulmonar persistente ou doença do parênquima pulmonar. Se houver disfunção diastólica ventricular direita, pode haver shunt direita-esquerda através do forame oval aberto. A explicação de um sopro esternal inferior pode ser documentada ao ecocardiograma e controlada com observação, pois a insuficiência tricúspide deste tipo tende a regredir à medida que a hipertensão ou disfunção ventricular direita subjacente se resolve (ver Figura 30.15).

Hipertensão pulmonar crônica A hipertensão pulmonar crônica no RN, na ausência de anomalia cardiovascular bruta estrutural, é mais frequentemente secundária à doença pulmonar, mais comumente displasia broncopulmonar (consulte o Capítulo 29). Existem muitas outras causas pulmonares, como obstrução das vias respiratórias, hipoventilação central, síndromes de hipoplasia pulmonar, estenose arterial pulmonar (p. ex., displasia artério-hepática de Alagille), anormalidades do diafragma e doença pulmonar intersticial. Alguns podem apresentar hipertensão arterial pulmonar persistente do RN. Muito raramente existem outras condições ameaçadoras, incluindo formas genéticas e idiopáticas de hipertensão arterial pulmonar primária, doença veno-oclusiva, displasia capilar alveolar congênita com desalinhamento das veias pulmonares, tromboembolismo pulmonar, distúrbios autoimunes e outros. Fisiopatologia A pressão arterial pulmonar é controlada pela resistência vascular, que é função do número de pequenas artérias pulmonares e do tamanho médio do lúmen arterial. O número de vasos pode diminuir em virtude de hipoplasia pulmonar congênita ou lesão adquirida do parênquima. Além disso, a musculatura abundante nas artérias pulmonares suficiente para prevenir um fluxo pulmonar maior do que o mínimo in utero está presente ao nascimento e pode persistir e constringir-se em resposta a certos estímulos, agravando a hipertensão pulmonar. Os fatores que acarretam hipertensão pulmonar pós-natal persistente incluem hipoxia alveolar, acidemia, hipertensão venosa pulmonar, policitemia e bacteriemia. Quando a resistência pulmonar é fixa, aumentos do débito cardíaco na vigência de infecção ou anemia também elevam a pressão arterial pulmonar. A hipertensão pulmonar induz hipertrofia e, se grave, disfunção diastólica e dilatação do ventrículo direito. Além da hipertensão pulmonar, prematuridade e displasia broncopulmonar também está frequentemente associada a hipertensão sistêmica e hipertrofia do ventrículo esquerdo. O deslocamento da posição do septo interventricular, pressão ventricular elevada e hipertrofia biventricular reduzem a complacência diastólica biventricular e aumentam a sensibilidade ao volume intravascular. A hipertensão pulmonar e as sequelas cardíacas observadas na doença pulmonar crônica geralmente remitem com a resolução da doença do parênquima pulmonar. Em contrapartida, alterações vasculares pulmonares permanentes (i.e., síndrome de Eisenmenger) podem ocorrer em pacientes com cardiopatias congênitas após 1 ano ou mais de exposição a shunt esquerda-direita grande com hipertensão arterial pulmonar. Achados clínicos Hepatomegalia variável e congestão venosa sistêmica secundárias a hipertensão atrial direita são achados predominantes. A hipertensão atrial esquerda, sobretudo quando existe doença parenquimatosa pulmonar, pode predispor a sintomas e estertores pulmonares. O impulso do ventrículo direito pode estar aumentado e a segunda bulha cardíaca hiperfonética pode parecer única. Pode haver um sopro relativamente suave de insuficiência tricúspide, mas um sopro proeminente é incomum e sugere a possibilidade de cardiopatia congênita. A cianose pode advir de disfunção alveolar com shunt intrapulmonar e de shunt direitaesquerda através do forame oval persistente. Os lactentes com hipertensão pulmonar parecem correr risco mais alto de morte súbita (10), como pacientes maiores com hipertensão pulmonar. O grau de hipertensão arterial pulmonar e sintomatologia cardíaca varia quando existem condições ventilatórias ou pulmonares lábeis. Podem-se usar diversos métodos ecocardiográficos, alguns razoavelmente acurados, outros nem tanto e a maioria aplicável a circunstâncias específicas, para avaliar a pressão ventricular direita (ver Figura 30.14). A sedação, às vezes imprescindível para exames tecnicamente aceitáveis em RNs maiores ativos, pode deprimir a ventilação e deve ser instituída com cautela. Diagnóstico diferencial Em pacientes com hipertensão pulmonar, mesmo naqueles com doença pulmonar, deve-se pesquisar anomalia cardiovascular congênita. A incidência de várias anomalias cardiovasculares congênitas, por exemplo, persistência do canal arterial, comunicação interventricular, é aumentada com a prematuridade. Portanto, a prematuridade com doença pulmonar crônica pode também estar associada a anomalia cardíaca, contribuindo para a hipertensão arterial pulmonar. A ausência de um sopro alto não exclui um defeito septal ou persistência do canal arterial quando existe elevação da resistência vascular pulmonar. Visto que muitos dos sintomas e achados da hipertensão pulmonar sobrepõem-se àqueles da cardiopatia congênita, o exame ecocardiográfico tem sido útil para a exclusão de lesões cardiovasculares ocultas com shunts intracardíacos, persistência do canal arterial, estenose da artéria pulmonar central, obstrução venosa pulmonar e anomalias obstrutivas do coração esquerdo. Se houver doença pulmonar, contudo, as janelas ultrassonográficas muitas vezes são precárias. Essas limitações devem ser consideradas, e os resultados correlacionados com os achados. Se as avaliações adequadas não revelarem doença respiratória ou anomalia

cardiovascular, e houver hipertensão pulmonar grave, uma avaliação adequada para causas mais raras em um centro com especialistas é indicada. Tratamento O tratamento da hipertensão pulmonar secundária a doença pulmonar visa principalmente ao distúrbio subjacente. O oxigênio pode ser útil não apenas para prevenir a cianose e exacerbações da hipertensão pulmonar, mas também como broncodilatador pulmonar. Óxido nítrico inalatório, sildenafila e outros medicamentos têm sido utilizados em situações refratárias (consulte o Capítulo 29). Com a resolução da doença subjacente, a hipertensão pulmonar também remite.

Tumores cardíacos Os tumores intracardíacos são raros em RNs. O rabdomioma é responsável pela maioria dos casos. Os teratomas, fibromas, tumores malignos, tumores vasculares e mixoma ocorrem muito menos frequentemente (93). A maior parte dos RNs com rabdomioma cardíaco tem esclerose tuberosa (ver Quadro 30.3) e vice-versa (94). O achado de um deve suscitar a pesquisa do outro. O rabdomioma cardíaco pode ser a única manifestação da esclerose tuberosa em RNs. Os rabdomiomas cardíacos neonatais em geral são múltiplos e costumam regredir, com frequência, totalmente. Os tumores cardíacos com diâmetro igual ou maior que 2 mm são facilmente demonstrados pelo ecocardiograma, até mesmo no feto. Muitos RNs são assintomáticos, mesmo quando os tumores são grandes e múltiplos, porém massas perivalvares podem obstruir o fluxo e o desenvolvimento valvares. Às vezes, também ocorrem arritmias graves.

ARRITMIAS Todas as formas de arritmias cardíacas podem ocorrer no feto ou RN. As encontradas mais comumente incluem a taquicardia e a bradicardia sinusais, despolarizações atriais prematuras e TSV; e, menos comumente, flutter atrial, arritmias ventriculares e bloqueio atrioventricular (BAV) total. Muitas arritmias são benignas, ocorrem em corações de resto normais e não têm consequências hemodinâmicas. Outras podem resultar em comprometimento cardiovascular agudo significativo, sobretudo se forem muito rápidas ou houver cardiopatia estrutural ou funcional coexistente. A taquiarritmia incessante pode levar à miocardiopatia dilatada reversível (95). Assim, na avaliação de pacientes com arritmias, é importante analisar o estado hemodinâmico e a estrutura e função cardíacas. Raramente, as arritmias são o sinal de apresentação de uma anormalidade cardíaca subjacente como miocardiopatia, anomalia de Ebstein, ou levotransposição das grandes artérias. As arritmias também podem advir de doença não cardíaca; em RNs, taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, parada sinusal e bradicardia extrema ocorrem em associação a hipoxemia grave precedente, hipotensão, acidose, perturbação eletrolítica, ou toxicidade medicamentosa (p. ex., digital).

Arritmias benignas Bradicardia sinusal Muitos RNs têm bradicardia transitória associada a atividades específicas como o choro, esforço ou micção. Alguns RNs sadios possuem frequência cardíaca persistentemente em torno de 80 bpm. A bradicardia persistente inferior a 70 bpm é anormal em RNs. As causas não cardíacas, como refluxo gastresofágico levando à estimulação vagal, são comuns. A bradicardia também pode ser produzida por estimulação do nervo vago durante procedimentos como intubação endotraqueal, nasogástrica e orogástrica. Menos comumente, anormalidades eletrolíticas, hipotireoidismo e exposição a fármacos (p. ex., bloqueadores betaadrenérgicos pré-natais) são a causa. A bradicardia sinusal persistente isolada deve desencadear inspeção cuidadosa do ECG à procura de ondas P não conduzidas, que podem ocorrer nas despolarizações prematuras atriais não conduzidas, bloqueio de condução atrioventricular de segundo grau e síndrome do QT longo congênita (96). Arritmia sinusal A arritmia sinusal é a causa mais comum de frequência e ritmo cardíacos irregulares e é mais proeminente em frequências cardíacas mais baixas, como em lactentes maiores. Representa variabilidade fisiológica normal da frequência sinusal, em fase com a respiração e outras variáveis. A morfologia e o eixo da onda P não mudam. Uma vez identificada, nenhuma avaliação adicional ou tratamento é necessário. Taquicardia sinusal A taquicardia sinusal ocorre associada a doença grave, febre, hipovolemia, anemia, ansiedade ou dor e medicamentos simpaticomiméticos (p. ex., dopamina, dobutamina, isoproterenol, epinefrina, cafeína, teofilina e aminofilina) em frequências cardíacas de até 230 bpm em lactentes. Na taquicardia sinusal, há maior variabilidade da frequência do que em muitas taquiarritmias, e ondas P normais precedem o complexo QRS, muitas vezes “fundidas” com a onda T precedente em frequências acima de 180 bpm (ondas P positivas nas derivações I, II e aVF; negativas na derivação aVR). As taquiarritmias supraventriculares patológicas distinguem-se da taquicardia sinusal por frequências geralmente mais altas, eixo da onda P ou intervalo PR anormal e (quando presente) por início e término abruptos ou complexos QRS largos.

DESPOLARIZAÇÕES PREMATURAS ATRIAIS As despolarizações prematuras ou extrassístoles podem originar-se de qualquer tecido condutor. As despolarizações prematuras atriais ocorrem em até 30% dos RNs (97). O diagnóstico é atribuído com segurança quando há uma onda P não sinusal precoce identificável. Contudo, a onda P pode ocultar-se na onda T precedente. As despolarizações prematuras atriais podem ser conduzidas aos ventrículos normalmente ou, com um padrão de bloqueio de ramo resultando em complexo QRS largo (se o bloqueio de ramo for refratário ao batimento precedente), “bloqueadas” e não conduzidas aos ventrículos (quando muito precoces e ocorrendo enquanto o nó AV ou feixe de His proximal está refratário). Se frequentes, as despolarizações prematuras atriais resultam em taquicardia ventricular em decorrência do reajuste do nó sinoatrial a cada despolarização atrial prematura. Em RNs com cateteres venosos centrais, as despolarizações prematuras atriais frequentes podem advir do contato do cateter com uma parede atrial, e constituem uma indicação para retirar o cateter do átrio. As extrassístoles atriais também poderiam ser secundárias a anormalidades eletrolíticas ou substâncias (p. ex., dopamina, dobutamina, isoproterenol, epinefrina, cafeína, teofilina e aminofilina). Muito raramente, decorrem de miocardite ou tumores cardíacos. Em RNs hemodinamicamente estáveis e de resto sadios, as despolarizações atriais prematuras geralmente não necessitam de avaliação adicional. As extrassístoles atriais ectópicas isoladas e o bigeminismo atrial estão associados apenas raramente a taquicardia e em geral não têm consequências sérias. Na maioria dos RNs, tais arritmias resolvem-se ao longo de alguns meses.

Despolarizações prematuras ventriculares As despolarizações ventriculares prematuras são complexos QRS precoces com uma morfologia diferente dos batimentos sinusais e sem uma onda P identificável. Em RNs, as extrasístoles ventriculares podem não ser bem mais largas do que complexos QRS normais. Os complexos ventriculares prematuros ocorrem em < 1% dos RNs sadios (98). Embora costumem ser benignos, sua identificação deve suscitar avaliação de uma possível cardiopatia estrutural ou funcional, anormalidades eletrolíticas (p. ex., hipopotassemia, hiperpotassemia e hipocalcemia), hipoglicemia, hipoxia ou a síndrome do QT longo congênita. As extrassístoles ventriculares também podem estar relacionadas com a administração de substâncias (p. ex., dopamina, dobutamina, epinefrina, cafeína, aminofilina, teofilina, digoxina, ou outros agentes antiarrítmicos). Na ausência desses problemas, com frequência resolvem-se ao longo de vários meses. Não existem dados sugerindo que o número diário ou a morfologia desses complexos influenciem o prognóstico.

Ritmo ventricular acelerado Um ritmo ventricular acelerado é uma arritmia menos comum. O ritmo tem QRS largo, e geralmente sua frequência não é 10% maior que a frequência sinusal subjacente. Isso provavelmente representa automaticidade aumentada de um foco ventricular. Pode haver acelerações ou desacelerações leves da frequência. Em geral, observa-se dissociação atrioventricular. A duração dos episódios é variável. Embora ocorra em RNs de resto sadios, esta arritmia está associada a cardiopatia estrutural, anormalidades eletrolíticas, tumores cardíacos, cateteres intracardíacos, uso materno de heroína e cocaína e dificuldade respiratória. Os pacientes geralmente são assintomáticos e não precisam de tratamento. A arritmia em geral remite dentro de meses (99).

Taquiarritmias A frequência cardíaca isolada nem sempre é suficiente para estabelecer o diagnóstico de taquicardia patológica. Os RNs podem apresentar taquicardia sinusal com frequências de 230 bpm em resposta a doenças graves, febre, hipovolemia, anemia, dor ou infusão de agentes inotrópicos/cronotrópicos. Ademais, algumas TSVs patológicas incomuns podem ter frequências inferiores a 180 bpm. Na avaliação de uma criança com frequência cardíaca acelerada, deve-se determinar se o complexo QRS é estreito ou largo durante a taquicardia, se a frequência é fixa ou variável, se há uma onda P visível e, nesse caso, o eixo elétrico da onda P. As TSVs exibem tipicamente um complexo QRS estreito (normal). Em geral, se o complexo QRS permanecer largo na taquicardia, o ritmo deve ser considerado taquicardia ventricular. Contudo, não é incomum que os primeiros batimentos da TSV sejam largos em virtude de condução aberrante (bloqueio de ramo direito ou esquerdo) antes de mudar para um complexo QRS estreito. Deve-se avaliar cuidadosamente o paciente com frequência cardíaca alta aparentemente fixa. A frequência cardíaca fixa pode representar taquicardia sinusal secundária a um estado hipercatecolaminérgico em RN enfermo. Deve-se obter um ECG, e estabelecer claramente a morfologia da onda P. Se não houver onda P bem definida, ou se a onda P não tiver morfologia sinusal (positiva nas derivações I, II e aVF; negativa na derivação aVR), deve-se considerar fortemente taquicardia patológica ou cardiopatia estrutural com heterotaxia (ver Quadro 30.15). Todos os RNs com taquiarritmias documentadas devem ter uma avaliação cardiológica completa, incluindo ECG de 12 derivações (durante a taquicardia se hemodinamicamente estáveis e, depois, em ritmo sinusal) e ecocardiograma para avaliar a estrutura e função cardíacas. Estima-se que entre 8 e 25% dos RNs com TSV tenham cardiopatias estruturais, mais frequentemente a malformação de Ebstein da valva tricúspide, transposição corrigida das grandes artérias ou miocardiopatia hipertrófica (100). Raramente, os tumores cardíacos e a miocardite são causas predisponentes de arritmias ventriculares. O estado clínico dos RNs com taquiarritmias depende da frequência ventricular, duração da taquicardia, presença de cardiopatia estrutural ou funcional subjacente e outros problemas clínicos. Os pacientes podem ser totalmente assintomáticos,

com a arritmia observada durante avaliação rotineira ou monitoramento por outras razões. O RN pode parecer alterado, com irritabilidade, recusa alimentar, inquietude, ou dificuldade respiratória com taquipneia, retrações e sibilos. Na presença de taquiarritmia persistente, a criança pode ter sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva ou acidose, tornando-se pálida e apática. Se a taquicardia persistir por tempo suficiente, podem sobrevir insuficiência cardíaca e miocardiopatia dilatada secundária. No feto com taquicardia persistente ou recorrente, esta se manifesta como hidropisia não imune. O desenvolvimento de miocardiopatia relacionada com a taquicardia depende da frequência ventricular, de a taquiarritmia ser intermitente ou incessante, da frequência de recorrências se for intermitente e da presença de cardiopatia estrutural.

Taquicardias supraventriculares Taquicardia recíproca atrioventricular e síndrome de Wolff-Parkinson-White O tipo mais comum de TSV fetal e neonatal é a taquicardia recíproca atrioventricular com circuito de reentrada por uma via de condução atrioventricular acessória (101). Mais frequentemente, essas vias de condução acessórias ocorrem como anormalidades isoladas, mas podem ocorrer em associação a anomalias cardíacas estruturais como a anomalia de Ebstein. Durante um tipo de taquicardia recíproca atrioventricular de TSV, há condução anterógrada dos átrios para os ventrículos no nó AV e sistema de His-Purkinje, com condução retrógrada na via acessória dos ventrículos para os átrios. Como a condução anterógrada é normal no nó AV e no sistema de His-Purkinje, em geral o complexo QRS é normal (estreito) durante a taquicardia. Comumente, a via de condução atrioventricular acessória conduz apenas de maneira retrógrada. Portanto, durante o ritmo sinusal toda a condução anterógrada se dá apenas através do nó AV, e o ECG parece normal. A taquicardia recíproca atrioventricular caracteriza-se pelo início abrupto e subsequente término repentino, uma frequência cardíaca razoavelmente fixa de 230 a 300 bpm, ondas P anormais ou não identificáveis que podem estar superpostas às ondas T e em geral morfologia do QRS normal (ver Figura 30.45 e Quadro 30.16). O RN pode estar assintomático no início, mas depois pode tornar-se irritável e inquieto e recusar a alimentação se TSV persistir, com a insuficiência cardíaca congestiva manifestandose em cerca de 20% após 36 horas e 50% após 48 horas.

Figura 30.45 Eletrocardiograma durante a conversão da taquicardia supraventricular em ritmo sinusal com a administração de adenosina. Durante a taquicardia na frequência de 230 bpm, o complexo QRS exibe aspecto normal sem onda delta (não há pré-excitação ventricular) e não há onda P distinta. Após a conversão em ritmo sinusal, o intervalo PR é curto (80 ms) e o complexo QRS é positivo e largo (90 ms) representando pré-excitação ventricular, indicativa da síndrome de Wolff-Parkinson-White.

Algumas vias acessórias conduzem impulsos em ambas as direções, resultando na síndrome de WPW. Durante o ritmo sinusal, a condução atrioventricular anterógrada sobre a via acessória resulta em intervalo PR curto e complexo QRS largo com onda delta típica, resultante da despolarização “ectópica” rápida dos ventrículos, sem o retardo da condução que ocorre no nó AV. De acordo com a localização da via acessória e a derivação do ECG examinada, a onda delta pode ter tamanho e sentido variáveis. Em alguns pacientes, a onda delta aparece apenas de forma intermitente nos eletrocardiogramas ou somente após a interrupção de TSV. A ausência de uma onda delta em um ECG não descarta completamente a síndrome de WPW. Como a condução anterógrada durante a TSV geralmente se dá através do nó AV e sistema de His-Purkinje, o diagnóstico da síndrome de WPW geralmente não pode ser definido durante a taquicardia. Raramente, uma taquicardia recíproca atrioventricular ocorre em pacientes com a síndrome de WPW com condução anterógrada na via acessória, e condução retrógrada através do nó AV, resultando em taquicardia com QRS largo, a qual pode ser indistinguível no ECG da taquicardia ventricular. Alguns pacientes com a síndrome de WPW têm o potencial de condução anterógrada muito rápida por meio da sua via acessória; se tais indivíduos apresentarem taquicardia atrial primária como a fibrilação atrial, eles podem evoluir para fibrilação ventricular (103). Felizmente, a fibrilação atrial é rara em crianças. Os pacientes com a síndrome de WPW em geral não devem ser tratados com digoxina ou verapamil, pois esses medicamentos às vezes agravam a condução anterógrada através da via acessória. As vias de condução atrioventriculares acessórias que resultam na síndrome de WPW são raramente herdadas de modo autossômico dominante, associadas à miocardiopatia hipertrófica (102). Aproximadamente 30 a 40% dos lactentes com tipo de taquicardia recíproca atrioventricular de TSV, com ou sem a síndrome de WPW, parecem perder espontaneamente a condução anterógrada pela via acessória (e o potencial para TSV recorrente) durante o primeiro ano de vida. Os RNs que não perdem a condução anterógrada pela via acessória espontaneamente não apresentam, muitas vezes, TSV recorrente entre cerca de 1 e 8 anos de idade. Taquicardia recíprova juncional persistente

Uma forma importante, porém incomum, de TSV envolve uma via acessória com condução retrógrada lenta, resultando em TSV denominada taquicardia recíproca juncional persistente (TVJP). Essas taquicardias geralmente são mais lentas do que outras TSVs, com frequência abaixo de 200 bpm em RNs. Muitas vezes causam taquicardia incessante ou frequentemente recorrente, que pode levar à miocardiopatia dilatada reversível. No início, esta arritmia é bem tolerada em virtude da frequência cardíaca mais lenta. Pode-se reconhecê-la pela frequência cardíaca rápida fixa na qual o eixo elétrico da onda P é anormal (não sinusal; geralmente negativo nas derivações II e aVF e positivo em aVR e aVL). Pode haver um intervalo PR de aspecto normal devido à condução retrógrada lenta, mas o eixo anormal da onda P a diferencia da taquicardia sinusal. Este tipo de TSV pode cessar com manobras vagais, adenosina, controle do ritmo atrial ou cardioversão, mas com frequência a arritmia recorre rapidamente. Como com outros TSV mediados por via acessória, alguns RNs com TVJP irão perder espontaneamente a condução anterógrada pela via acessória e o potencial de TSV recorrente durante o primeiro ano de vida. Taquicardia atrial ectópica Outra causa em potencial de miocardiopatia dilatada é uma taquicardia atrial ectópica (104). Este tipo de TSV resulta de automaticidade aumentada de uma única célula ou pequeno grupo de células em um dos átrios. Em geral, a morfologia da onda P é anormal em pelo menos uma derivação. O mecanismo de arritmia não envolve os ventrículos. De acordo com a frequência atrial e as propriedades de condução do nó AV, pode haver uma relação A:V variável (com mais complexos atriais do que ventriculares). Este tipo de TSV caracteriza-se por uma frequência variável e início e término graduais (ver Quadro 30.16). O bloqueio transitório da condução AV por manobras vagais ou administração de adenosina não interrompe a taquicardia atrial, mas demonstra o diagnóstico pela presença de ondas P rápidas persistentes. A taquicardia atrial ectópica também não cessa com manobras para controlar o ritmo ou a cardioversão, mas frequentemente responde a bloqueadores dos receptores betaadrenérgicos. Os RNs podem perder o substrato para taquicardia atrial ectópica ao longo do tempo. Taquicardia ectópica juncional A taquicardia ectópica juncional é uma taquiarritmia rara, com frequência incessante, devida a aumento da automaticidade do nó AV ou feixe de His. Em geral, a morfologia do QRS é normal (estreita) com frequências ventriculares variáveis. Se houver ondas P visíveis, a frequência ventricular é maior do que a frequência atrial e não responde a manobras para controlar o ritmo ou a cardioversão, esta é difícil de controlar com medicamentos antiarrítmicos mais leves. A taquicardia ectópica juncional isolada é familiar em muitos casos. Alguns pacientes depois apresentam bloqueio atrioventricular total (105). Mais frequentemente, a taquicardia ectópica juncional é observada cedo, temporariamente após uma cirurgia cardíaca em lactentes, e pode resultar em comprometimento hemodinâmico até ser controlada. A amiodarona intravenosa pode ser o melhor tratamento, mas resfriar o paciente até 33°C a 35°C com administração de procainamida intravenosa pode ser útil. Essa arritmia geralmente é interrompida poucos dias após a cirurgia. Flutter e brilação atriais O flutter atrial é menos comum que outros tipos de TSV paroxística em fetos e RNs. Pode ser idiopático ou associado às mesmas lesões cardíacas congênitas de outras TSVs. A frequência atrial pode ser de 200 a 500 bpm. O nó AV não costuma fazer parte do circuito de taquicardia, portanto, não precisa haver uma relação 1:1 das frequências atrial:ventricular. Em muitos casos, há algum grau de bloqueio do nó AV resultando em condução variável, muitas vezes com relação atrial:ventricular de 2:1 ou 3:1. Com um bloqueio 2:1, a frequência ventricular na frequência atrial mais rápida deve ser de 250 bpm, a qual é suficiente para provocar insuficiência cardíaca no primeiro ano de vida. O intervalo RR é constante, exceto quando o bloqueio atrioventricular muda. O raro lactente sem bloqueio da condução no nó AV apresenta frequência muito rápida e choque. Com graus mais altos de bloqueio da condução no nó AV, observa-se tipicamente um padrão atrial serrilhado, mais evidente nas derivações II ou V1. Em alguns pacientes, o diagnóstico não pode ser confirmado pelo ECG de superfície, especialmente se houver uma relação 1:1 das frequências atrial:ventricular. Traçados esofágicos podem demonstrar a atividade atrial mais claramente, ou pode-se usar a adenosina para causar BAV transitório e demonstrar as ondas de flutter. Embora útil ao diagnóstico, a adenosina não converte o flutter atrial (Figura 30.46). Pode-se usar a digoxina para reduzir a frequência ventricular, mas é improvável que ela converta o flutter atrial. O controle do ritmo atrial por overdrive a partir do esôfago e, se necessário, a cardioversão sincronizada (dose inicial, 0,5 a 1 joule/kg) podem ser usados para converter a arritmia em ritmo sinusal. Na ausência de cardiopatia estrutural, a evolução geralmente é benigna depois que a arritmia é convertida em ritmo sinusal, e muitas vezes não há necessidade de terapia antiarrítmica crônica subsequente (106). A fibrilação atrial é reconhecida por um ritmo ventricular irregularmente irregular. É rara em RNs e geralmente é vista em pacientes com cardiopatia estrutural. Pode-se usar a digoxina para reduzir a frequência ventricular. A cardioversão sincronizada (dose inicial, 0,5 a 1 joule/kg) costuma ser necessária para converter um episódio persistente.

Figura 30.46 Eletrocardiograma mostrando o efeito da adenosina sobre o flutter atrial. Antes da adenosina, há flutter atrial com condução AV de 2:1. É difícil discernir as ondas do flutter. Após a adenosina, há alentecimento transitório da condução no nó AV sem interrupção do flutter atrial. Isto permite que as ondas do flutter sejam prontamente identificadas, o que confirma o diagnóstico. A frequência atrial durante o flutter atrial é de 500 bpm.

Tratamentos da taquicardia supraventricular O tratamento depende em parte do mecanismo da taquicardia (ver Quadros 30.16) (100). Nas arritmias que envolvem o nó AV, como as taquicardias recíprocas atrioventriculares com ou sem síndrome de WPW, a redução transitória ou o bloqueio da condução no nó AV pode interromper a taquicardia. As manobras vagais são, com frequência, efetivas na interrupção desses tipos de TSV. Tais manobras incluem a aplicação de gelo ou um tecido molhado em água gelada no rosto ou a estimulação retal. Embalagens resfriadas de produtos químicos não devem ser utilizadas. Existe a possibilidade de virar o RN com cuidado de maneira que a cabeça fique abaixo do nível das pernas, segurando a cabeça e o dorso. A compressão ocular não deve ser usada em virtude dos riscos para a visão da criança. Uma injeção IV (bolus) rápida de adenosina intravenosa (0,1 mg/kg, se necessário aumentada para 0,2 mg/kg) é o tratamento de escolha para a maioria dos RNs com arritmias supraventriculares envolvendo o nó AV que sejam refratárias às manobras vagais. A adenosina é um nucleosídio endógeno de meia-vida curtíssima que bloqueia a condução do nó AV transitoriamente, interrompendo essas arritmias, o que resulta em conversão abrupta no ritmo sinusal. Convém registrar o ECG do paciente durante as tentativas de conversão, de modo que se possa avaliar se houver um efeito da intervenção sobre a arritmia. Também pode haver evidências da síndrome de WPW quando a condução do nó AV é bloqueada brevemente, na forma de uma onda delta por condução anterógrada através de uma via acessória. Se houver interrupção transitória com rápido reinício da arritmia, um agente de ação mais longa pode ser necessário para controlar a arritmia. Efeitos colaterais significativos parecem ser raros, mas incluem a precipitação de fibrilação atrial. Raramente, em pacientes com a síndrome de WPW, isto pode causar taquicardia ou fibrilação ventricular. Portanto, recomenda-se que um desfibrilador esteja prontamente acessível durante a administração de adenosina. As metilxantinas (p. ex., teofilina e cafeína) são antagonistas competitivos da adenosina e podem dificultar a utilização de uma dose eficaz. Outros agentes antiarrítmicos podem ser usados para interromper e controlar as TSVs em RNs, nos quais as manobras vagais ou a adenosina resultaram em interrupção apenas transitória da arritmia, ou as TSVs que não envolvem o nó AV (p. ex., taquicardia atrial ectópica). Incluem os betabloqueadores (i.e., esmolol ou propranolol), agentes antiarrítmicos da classe I (i.e., procainamida ou flecainida), digoxina, ou antiarrítmicos da classe III (i.e., sotalol ou amiodarona). Para as taquicardias atriais ectópicas, um betabloqueador muitas vezes é eficaz, e a infusão intravenosa de esmolol é a terapia de primeira linha até que a arritmia seja controlada. Contudo, agentes antiarrítmicos da classe I ou III podem ser necessários para suprimir adequadamente as taquicardias atriais ou juncionais ectópicas. O verapamil intravenoso está associado a colapso cardiovascular e morte em RNs e lactentes e não deve ser usado em menores de 1 ano (107). Se disponível, o controle do ritmo atrial através de cateter esofágico de estimulação pode ser efetivo no tratamento das taquicardias recíprocas AV e do flutter atrial. Esta intervenção não interrompe as taquicardias atriais ou juncionais ectópicas, mas o cateter atrial pode ser útil para confirmar o mecanismo da taquicardia. Se o paciente estiver hemodinamicamente instável, deve-se tentar a cardioconversão sincronizada (dose inicial de 0,5 a 1,0joule/kg) para as TSVs do tipo de reentrada conhecidas ou suspeitas, incluindo a taquicardia recíproca AV, flutter atrial e fibrilação atrial. A terapia antiarrítmica profilática é prescrita para a maioria dos RNs com TSV, pois há um risco de recorrência de aproximadamente 20% das taquicardias recíprocas atrioventriculares. Com frequência, o risco de recorrência diminui após os primeiros 6 a 12 meses, e a medicação pode ser suspensa (108). A digoxina pode ser usada em pacientes com taquicardia recíproca atrioventricular sem síndrome de WPW evidente. O uso de digoxina em pacientes com a síndrome de WPW franca é controverso. Há evidências de que a digoxina às vezes intensifica a condução anterógrada pela via acessória, o que pode permitir condução muito rápida através da via acessória se o paciente apresentar fibrilação atrial, possivelmente causando taquicardia ventricular hemodinamicamente instável ou fibrilação ventricular. Os bloqueadores beta-adrenérgicos como o propranolol ou atenolol muitas vezes são usados em pacientes com taquicardias recíprocas atrioventriculares, sobretudo com a síndrome de WPW, e com taquicardias atriais ectópicas. Deve-se ter cautela no emprego dos bloqueadores beta-adrenérgicos em lactentes com doença pulmonar significativa. Para os pacientes mais refratários, a terapia de combinação com propranolol e digoxina pode ser efetiva (101).

Se houver recorrência da TSV, a troca por outros agentes de maior potência (e toxicidade), sob orientação de um cardiologista pediátrico, pode suprimi-la. Os outros agentes podem incluir fármacos com ações combinadas como o sotalol (que possuem tanto bloqueadores beta como propriedades antiarrítmica classe III) ou medicamentos usados de maneira isolada ou em combinação com agentes do tipo IA (p. ex., quinidina, procainamida, disopiramida), agentes do tipo IC (p. ex., flecainida ou propafenona), ou amiodarona. Digoxina, procainamida e flecainida têm a vantagem potencial de medir os níveis séricos do fármaco para ajudar a determinar se o RN é suscetível a desenvolver efeitos adversos ou apresenta um nível suficiente para desenvolver um efeito terapêutico. A amiodarona apresenta uma longa meia-vida incomum, muitos efeitos adversos potenciais incomuns e deve ser manejada com cuidado por um cardiologista pediátrico com experiência no uso de agentes antiarrítmicos mais potentes. Os esquemas terapêuticos recomendados variam entre as instituições e mudarão à medida que mais dados sobre os agentes existentes e novos medicamentos se tornarem disponíveis. Os testes eletrofisiológicos esofágicos ou intracardíacos com estimulação atrial programada podem ser usados para determinar a probabilidade de recorrência, durante o uso ou após a interrupção dos medicamentos, naqueles com TSV por reentrada. Raramente, recorre-se à ablação por radiofrequência em RNs com TSV particularmente refratária, com disfunção ventricular associada (109). A ablação por radiofrequência é realizada com maior segurança em idades maiores naqueles com arritmias problemáticas persistentes. Os fetos com TSV podem ser reconhecidos in utero por uma frequência cardíaca incomumente alta. O mecanismo da arritmia geralmente pode ser elucidado através do ecocardiograma, e em geral envolve um mecanismo de reentrada (Figura 30.6). Se a arritmia estiver presente há algum tempo, os fetos podem apresentar hidropisia. O tratamento intrauterino pela administração de digoxina, flecainida, quinidina, procainamida ou sotalol à mãe, ou procainamida ou amiodarona diretamente à veia umbilical, pode ser eficaz na interrupção ou supressão da arritmia. Taquicardias ventriculares As taquiarritmias com complexo largo podem representar taquicardia ventricular, TSV com condução aberrante (normalmente da taxa relacionada ao bloqueio de ramo), taquicardia recíproca atrioventricular na síndrome de WPW com condução anterógrada pela via acessória e condução retrógrada pelo sistema de His-Purkinje e nó AV, ou qualquer taquicardia associada a bloqueio de ramo ou da condução intraventricular (p. ex., após cirurgia cardíaca, hiperpotassemia). Em lactentes, o complexo QRS na taquicardia ventricular pode medir apenas 0,06 a 0,11s, mas sempre é diferente do ritmo sinusal (Figura 30.47). Embora a dissociação dos ventrículos dos átrios, com mais batimentos ventriculares, seja uma característica da taquicardia ventricular (razão ventricular:atrial > 1), pode haver uma razão das frequências ventricular:atrial de 1:1 se houver condução retrógrada no nó AV. Para a finalidade de manejo inicial, uma taquicardia com complexo QRS largo deve ser considerada taquicardia ventricular, a menos que se tenha um ECG em ritmo sinusal mostrando o mesmo complexo QRS largo (geralmente secundário a bloqueio de ramo fixo). As taquicardias ventriculares recorrentes crônicas são raras em RNs e, em geral, estão associadas a cardiopatias estruturais ou funcionais. As miocardiopatias genéticas dilatada e hipertrófica e a displasia ventricular direita arritmogênica estão associadas a taquicardia ventricular (28). Muito raramente, uma taquicardia ventricular monomorfa incessante é encontrada em RNs com tumores cardíacos (110). Quando há arritmia ventricular polimorfa na ausência de cardiopatia estrutural ou funcional evidente, deve-se considerar a arritmia torsade de pointes associada à síndrome do QT longo. A síndrome do QT longo é uma anormalidade geralmente congênita da repolarização ventricular que pode gerar taquicardia ventricular. Inicialmente, a síndrome do QT longo foi classificada como um tipo autossômico dominante (síndrome de RomanoWard, sem perda auditiva neurossensorial) ou tipo autossômico recessivo (síndrome de Jervell e Lange-Nielsen, com perda auditiva neurossensorial) ou adquirida (geralmente induzida por fármaco). Estudos recentes identificaram pelo menos 13 genes responsáveis pela síndrome do QT longo em diferentes famílias. As mutações em 3 genes são responsáveis pela síndrome do QT longo mais familiar (chamados de LQT1, LQT2 e LQT3). A maioria desses genes codifica canais iônicos transmembrana ou proteínas de ancoragem estruturais associadas (33,111). Os pacientes com esta síndrome, incluindo lactentes, costumam ter um intervalo QT corrigido prolongado (QT÷(RR)½ > 0,48 ms). Raramente, os lactentes com a síndrome do QT longo têm bloqueio da condução AV 2:1 porque os ventrículos estão refratários quando o próximo impulso atrial é conduzido através do nó AV e sistema de His-Purkinje (96). Os pacientes com a síndrome do QT longo correm risco da arritmia torsade de pointes (taquicardia ventricular polimórfica caracterizada por morfologia/eixo elétrico do QRS variável que parece girar em torno da linha de base) e morte súbita. Para ajudar a definir o diagnóstico da síndrome do QT longo, um sistema de escore foi desenvolvido e atualizado recentemente (Quadro 30.17) (112). Deve-se ter cautela no diagnóstico da síndrome do QT longo nos primeiros dias de vida, especialmente sem história familiar positiva ou torsade de pointes documentada, porque muitos RNs têm um QTc > 440 ms nos primeiros dias. Se não houver conhecimento de nenhum diagnóstico familiar da síndrome do QT longo, deve-se obter um histórico familiar detalhado para possíveis eventos sugerindo uma arritmia (p. ex., SMSL, morte súbita inexplicada, síncope com exercício ou esforço, acidentes graves, afogamento ou convulsões). A obtenção de eletrocardiogramas dos pais ou outros membros da família dos RNs com um QTc prolongado persistentemente pode ajudar a estabelecer o diagnóstico. Além disso, causas de prolongamento adquirido devem ser excluídas (ver a seguir).

O diagnóstico genotípico da síndrome do QT longo pode ser realizado ou confirmado por testes genéticos. Uma série de laboratórios comerciais estão habilitados para teste de mutações genéticas associadas à síndrome do QT longo. Uma declaração de consenso entre especialistas do Heart Rhythm Society e da European Heart Rhythm Association recomenda teste abrangente ou genético da síndrome do QT longo dirigida para LQT de qualquer paciente para o qual um cardiologista tenha estabelecido um forte índice de suspeita clínica para a síndrome do QT longo (com base no histórico clínica, histórico familiar e achados eletrocardiográficos). Testes específicos da mutação são recomendados para os membros da família de um indivíduo identificado como transportador de uma mutação causal da síndrome do QT longo (33). Os resultados dos testes genéticos devem ser discutidos com os membros da família por um cardiologista ou consultor em genética com conhecimento da síndrome do QT longo. A identificação de uma mutação genética associada à síndrome do QT longo não implica que o indivíduo nunca apresentará arritmias clínicas, síncope ou morte súbita. Os pacientes identificados com a síndrome do QT longo devem receber betabloqueadores, porém outros agentes antiarrítmicos podem ser preferíveis para alguns genótipos. Os pacientes com taquicardia ventricular maligna a despeito de betabloqueadores às vezes necessitam de simpatectomia cervicotorácica, marca-passos, ou desfibriladores cardíacos implantáveis automáticos (113). Pais e cuidadores devem ser treinados em RCP e no uso de um desfibrilador externo automático (DEA). A síndrome do QT longo adquirida com risco de torsade de pointes pode advir de medicamentos, anormalidades eletrolíticas (p. ex., hipopotassemia, hipocalcemia, ou hipomagnesemia), anormalidades endócrinas (p. ex., hiperparatireoidismo, hipotireoidismo, ou feocromocitoma), ou distúrbios do SNC (p. ex., encefalite, traumatismo craniano, hemorragia subaracnóidea).

Figura 30.47 Eletrocardiograma mostrando taquicardia ventricular em recém-nascido com uma frequência de 158 bpm. Em virtude de bloqueio da condução retrógrada, eventuais batimentos sinusais são conduzidos aos ventrículos através do nó AV e sistema de HisPurkinje, resultando em complexo QRS normal. Repare que a duração do complexo QRS durante a taquicardia ventricular é de 0,08 s, em comparação com uma duração do QRS de 0,06 s dos batimentos sinusais conduzidos.

QUADRO 30.17 Critérios diagnósticos da síndrome do QT longo. Achados eletrocardiográ cosa A QTcb

Pontos  

≥ 480 ms

3

460 a 479 ms

2

450 a 459 ms (em homens)

1

B QTc 4 o minuto de recuperação do esforço físico

1

teste ≥ 480 ms

 

C arritmia torsade de pointesc

2

D Onda T alternante

1

E Ondas T chanfradas em 3 derivações

1

F Frequência cardíaca baixa para a idaded

0,5

História clínica

 

A Síncopec

 

Com esforço

2

Sem esforço

1

B Surdez congênita

0,5

História familiar

 

A Parentes com síndrome de QT longo de nida

1

B Morte súbita cardíaca inexplicada abaixo de 30 anos de idade em membros da famíliae

0,5

aNa ausência de medicamentos ou distúrbios que sabidamente afetem essas características eletrocardiográ cas. bQTc calculado pela fórmula de Bazett em que QTc = QT/√RR. cMutuamente exclusivas. dFrequência cardíaca em repouso abaixo do 2 o percentil para a idade. eO mesmo parente não pode contar em A e B. Escore ≤ 1 ponto: baixa probabilidade de síndrome de QT longo Escore 1,5 a 3 pontos: probabilidade intermediária de síndrome de QT longo Escore ≥ 3,5 pontos: baixa probabilidade de síndrome de QT longo Tratamento das taquicardias ventriculares Como a taquicardia ventricular pode ameaçar a vida, com o potencial de degeneração para fibrilação ventricular, o mais seguro é tratar todas as taquicardias com complexo largo como taquicardia ventricular. Se o paciente estiver hemodinamicamente estável com taquicardia ventricular monomorfa, a terapia antiarrítmica com lidocaína, procainamida ou amiodarona pode suprimir a arritmia. A fenitoína pode ser especialmente útil se a arritmia estiver relacionada com toxicidade da digoxina. Para a arritmia torsade de pointes, o tratamento deve incluir sulfato de magnésio, lidocaína e possivelmente isoproterenol ou um marca-passo cardíaco. Se o paciente estiver ou tornar-se hemodinamicamente instável, deve-se realizar desfibrilação imediatamente (e não cardioconversão sincronizada) com dose inicial de 1 a 2 joules/kg. A terapia antiarrítmica profilática crônica deve ser orientada pelo tipo de taquicardia ventricular, qualquer cardiopatia subjacente e alterações hemodinâmicas associadas à arritmia. A ablação por radiofrequência raramente é necessária para lactentes com taquicardia ventricular monomorfa não suprimida adequadamente com agentes antiarrítmicos. Raramente, desfibriladores cardíacos implantáveis automáticos são necessários para lactentes com arritmias ventriculares ameaçadoras à vida a despeito da medicação antiarrítmica. Bloqueio atrioventricular Bloqueio atrioventricular de primeiro grau O BAV de primeiro grau caracteriza-se por um intervalo PR anormalmente prolongado para a idade e a frequência cardíaca. Mais comumente, isso resulta de aumento do tônus vagal e é observado durante o sono. Raramente, pode ser secundário a medicamentos antiarrítmicos (p. ex., digoxina), hipotermia, aumento do tônus parassimpático, hipotireoidismo, ou distúrbios eletrolíticos (hipo ou hiperpotassemia, hipo ou hipercalcemia, hipoglicemia e hipomagnesemia). O BAV de primeiro grau geralmente é bem tolerado e não exige tratamento específico. No entanto, o RN com distrofia muscular, síndrome de KearnsSayre, lúpus neonatal, história familiar de BAV total ou doença do tecido conjuntivo materna deve ser acompanhado devido à possibilidade de progressão da anormalidade da condução. Bloqueio atrioventricular de segundo grau O BAV de segundo grau é definido como a falha intermitente da condução de algumas despolarizações atriais para os ventrículos. O BAV de segundo grau subdivide-se em tipo I de Mobitz (de Wenckebach) e tipo II de Mobitz. No BAV do tipo I de Mobitz (de Wenckebach), há retardo progressivo da condução AV até que um único batimento atrial deixa de ser conduzido. Geralmente é causado por fatores semelhantes àqueles que geram o BAV de primeiro grau; é bem tolerado e raramente causa bradicardia sintomática. O BAV do tipo II de Mobitz é reconhecido pela falha intermitente da condução atrioventricular, sem prolongamento associado do intervalo PR. Com frequência, há uma razão fixa entre as despolarizações atriais e ventriculares, porém esta relação pode variar ao longo do tempo. Os pacientes assintomáticos com BAV do tipo II de Mobitz não exigem marca-passo permanente, mas devem ter acompanhamento estreito para possível progressão para BAV de terceiro grau (total). Bloqueio atrioventricular de terceiro grau (total) O BAV de terceiro grau (total) é definido pela ausência de condução dos impulsos atriais aos ventrículos. O ritmo ventricular pode originar-se do nó AV ou feixe de His (ritmo de escape juncional) e, nesse caso, o complexo QRS geralmente é estreito. De outro modo, o ritmo ventricular pode originar-se dos ventrículos, resultando em complexo QRS largo. A frequência ventricular

está relacionada com a origem do ritmo de escape, e os ritmos de escape juncionais AV costumam ser mais rápidos que os ritmos idioventriculares. O BAV total congênito é reconhecido in utero frequentemente. Estima-se que ocorra em 1 de 20.000 nascidos vivos. Em cerca de 50% dos RNs com BAV congênito, há malformação cardiovascular associada (p. ex., levotransposição das grandes artérias, síndrome de heterotaxia, defeito dos coxins endocárdicos). Na ausência de cardiopatia estrutural, o BAV geralmente está relacionado com autoanticorpos maternos (anti-Ro e/ou anti-La) que atravessam a placenta e interagem com o sistema de condução em desenvolvimento (115). Tais anticorpos estão associados a uma doença do tecido conjuntivo materna, sobretudo lúpus eritematoso e síndrome de Sjögren. Em RNs com BAV e sem anormalidades cardíacas estruturais, a pesquisa desses anticorpos nas suas mães é indicada porque elas podem não ter sinais ou sintomas de doença do tecido conjuntivo. RNs eventuais apresentam-se com BAV de segundo grau e depois evoluem para BAV total. Portanto, os RNs com BAV de segundo grau persistente (especialmente o tipo II de Mobitz) devem ser submetidos a um ecocardiograma para pesquisar cardiopatias estruturais, e suas mães devem realizar teste de anticorpos anti-Ro e anti-La. Raramente, a miocardite com fibrose do nó AV ou feixe de His foi implicada na etiologia do BAV neonatal. O BAV total pode ocorrer como complicação da cirurgia cardíaca, sobretudo da correção de levotransposição, defeitos dos coxins endocárdicos, tetralogia de Fallot e comunicações interventriculares. Os RNs com BAV total congênito geralmente têm um ritmo de escape juncional com QRS estreito de 30 a 110 bpm. A frequência ventricular tende a diminuir com o aumento da idade. O volume sistólico aumenta para compensar a baixa frequência ventricular, a fim de manter um débito cardíaco adequado. A avaliação costuma revelar cardiomegalia por aumento do volume diastólico final ventricular esquerdo, e um sopro sistólico de ejeção e ruflar mesodiastólico apical por hiperfluxo sistólico. A maioria dos RNs com BAV total congênito isolado sem malformação cardíaca hemodinamicamente significativa tolera bem a bradicardia, sem sintomas, com crescimento e desenvolvimento normais e não exige intervenção imediata. Os sintomas geralmente estão relacionados com a intensidade da malformação cardiovascular associada e o grau de bradicardia. Com menor frequência, um feto desenvolve hidropisia ou um RN desenvolve ICC secundária a bloqueio cardíaco total congênito isolado, e alguns não sobrevivem (115). Os pacientes com síncope ou quase síncope (crises de Stokes-Adams), ICC ou bloqueio pós-cirúrgico precisam de instituição precoce de marca-passo ventricular permanente. O tratamento clínico com isoproterenol ou marca-passo cardíaco transcutâneo ou transvenoso é útil na situação aguda, antes da cirurgia. A época de implantar o marca-passo em outros pacientes é mais controversa. Os critérios usados para selecionar os pacientes que necessitam de marca-passo permanente em RNs incluem: frequências ventriculares em repouso durante a vigília inferiores a 50 bpm; frequências atriais em repouso durante a vigília superiores a 140 bpm; ritmos de escape com QRS largo; intervalos QT prolongados; ectopia ventricular complexa frequente; ou taquicardia ventricular (117). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO A cardiopatia congênita (CC) é o defeito congênito mais comum, ocorrendo em aproximadamente 8 por 1.000 nascimentos vivos. Aproximadamente um terço de todos os pacientes com CC é submetido a uma intervenção cirúrgica ou transcateter enquanto recém-nascido ou nos primeiros meses de vida. Esta estratégia limita as sequelas da cianose prolongada e a insuficiência cardíaca. Entretanto, diversos fatores complicam os cuidados peroperatórios dos recém-nascidos. A imaturidade de muitos sistemas de órgãos está associada a uma reserva fisiológica limitada. Os recém-nascidos apresentam uma reserva contrátil miocárdica limitada, provavelmente relacionada às diferenças do desenvolvimento em filamentos de miócitos, proteínas contráteis e manipulação do cálcio (1). A capacidade residual funcional (CRF) pulmonar, as reservas de gorduras e carboidratos, e a capacidade de regular a temperatura são limitadas. O metabolismo dos fármacos é alterado pela imaturidade hepática e renal, bem como pelo conteúdo de água corporal total. Este capítulo proporciona uma visão geral de importantes questões, conceitos e estratégias relativos aos cuidados peroperatórios de recém-nascidos com CC crítica. Existe alguma sobreposição de informações entre este capítulo e o Capítulo 30 para fins de clareza. São discutidas a apresentação e a evolução clínica esperadas de lesões cardíacas congênitas comuns, e são revisados os princípios gerais que são amplamente aplicados ao manejo dos pacientes. A fisiopatologia peroperatória geral e as estratégias de manejo descritas neste capítulo têm por objetivo proporcionar um quadro de referências para a avaliação e o manejo desta população de pacientes. Existem variações sutis na anatomia e na fisiologia cardíaca dentro de cada categoria principal de cardiopatia, as quais precisam ser totalmente apreciadas ao desenvolver os planos de manejo clínico individualizados. Um continuum de cuidados é essencial para que sejam alcançados os desfechos ideais para os recém-nascidos com cardiopatias complexas e, portanto, este capítulo contém uma revisão do manejo pré-operatório, intraoperatório e pós-operatório. A primeira seção abrange as questões pré-operatórias gerais relevantes para os recém-nascidos com CC crítica. Em seguida fornecemos uma visão geral da circulação extracorpórea (CEC) e de suas sequelas. Os estados fisiopatológicos pós-operatórios comuns e as complicações pós-operatórias precoces são revisados. Em relação aos tipos de CC comuns, discutiremos a apresentação, a fisiologia, a intervenção operatória e as complicações pós-operatórias. O transplante de coração é discutido brevemente.

CUIDADOS PRÉ-OPERATÓRIOS Diagnóstico pré-natal A CC crítica pode ser definida como uma cardiopatia que tipicamente exige intervenção cirúrgica ou transcateter durante o primeiro mês de vida para prevenir a morte. Recém-nascidos com CC crítica não reconhecida podem desenvolver cianose grave, angústia respiratória e choque, que cumulam na lesão de órgãos-alvo. Os referidos pacientes podem inicialmente ser diagnosticados de modo errôneo com sepse ou condições respiratórias. O diagnóstico pré-natal de CC crítica está associado a diversos benefícios potenciais. Podem ser realizados testes genéticos e aconselhamento familiar. A seleção de um hospital apropriado para o parto é facilitada, tendo em vista que os fetos que provavelmente necessitarão de intervenção cardíaca cirúrgica ou transcateter no período neonatal devem idealmente nascer em maternidades adjacentes a um centro terciário de atenção em cardiologia pediátrica (2). As informações do ecocardiograma fetal são úteis para orientar o planejamento para a estabilização inicial após o nascimento, tal como a administração de uma infusão de prostaglandina E1 (PGE1), ou a possível necessidade de uma septostomia atrial com balão de emergência. Diversos estudos observaram que um diagnóstico pré-natal de CC foi associado a redução das taxas de morbidade e mortalidade pré-operatórias (3,4). Em contrapartida, o impacto do diagnóstico de CC crítica in utero sobre a taxa de mortalidade pós-operatória ainda não foi esclarecido. Alguns investigadores relataram uma taxa de mortalidade pós-operatória mais baixa em pacientes com um diagnóstico pré-natal de síndrome do coração esquerdo hipoplásico (SCEH) ou dextrotransposição das grandes artérias (d-TGA), enquanto outros não encontraram esse impacto (4-7). Na maior parte dos casos em que é obtido um diagnóstico pré-natal, há suspeita de cardiopatia durante o rastreamento por ultrassonografia (US) no segundo trimestre da gravidez, que resulta no encaminhamento para um cardiologista pediátrico para um ecocardiograma fetal. Menos comumente, existem um ou mais fatores de risco maternos para CC, que recomendam um ecocardiograma fetal (Quadro 31.1) (8). Aproximadamente metade dos fetos com CC é diagnosticada no período pré-natal (9-11).

As taxas de detecção variam de aproximadamente 30 a 70%, dependendo do tipo de cardiopatia, da intensidade do rastreamento e da localização geográfica (10-12). A maioria dos diagnósticos perdidos é consequente à falha de detecção durante o rastreamento por US obstétrica. O ecocardiograma fetal também apresenta diversas limitações conhecidas. A qualidade da imagem é influenciada pela posição fetal e pelo biotipo materno. A obtenção de imagens precisas dos vasos extracardíacos pode ser desafiadora. Por exemplo, resultados falso-positivos e falso-negativos podem ocorrer durante a avaliação de um feto em relação a uma suspeita de coarctação da aorta (10). Os fetos com um diagnóstico pré-natal de CC crítica tendem a nascer com uma idade gestacional mais precoce do que aqueles com um diagnóstico pós-natal (5,9,13-15). Este achado pode ser explicado, em parte, pelo fato de que as gestantes com um feto com CC são submetidas a monitoramento fetal frequente no final da gestação, com a possibilidade de falso-positivos dos referidos testes ocorrerem com mais frequência do que verdadeiro-positivos. Os partos programados com 37 a 38 semanas de idade gestacional também podem contribuir. Dados observacionais recentes sugerem que desfechos ótimos são alcançados quando os fetos com CC crítica nascem com 39 a 40 semanas de idade gestacional (16-18). Se não houver indicações fetais ou maternas para o parto precoce, em geral deve-se evitar a programação do parto eletivo dos fetos com CC antes da 39a semana de idade gestacional. QUADRO 31.1 Fatores de risco para CC que recomendam considerações para o encaminhamento para ecocardiograma fetal. Fatores de risco maternos

Fatores de risco fetais

Histórico Familiar de CC

Anomalias extracardíacas

Doença materna (p.ex., lúpus, diabetes melito)

Anomalias cromossômicas

Ambientais (p.ex., álcool, determinados vírus, medicamentos)

Arritmia Crescimento fetal anormal Sofrimento fetal Suspeita de CC por meio de US obstétrica de rastreamento

CC, cardiopatia congênita; US, ultrassonogra a.

Circulação transicional É necessária uma avaliação da circulação feto-placentária, bem como da transição normal da circulação fetal para a do recémnascido, para compreender a cronologia e as manifestações iniciais em recém-nascidos com CC (ver os Capítulos 11 e 16). Ocorre troca de gases, nutrientes e excretas entre as circulações fetal e materna na placenta. Em seguida o sangue oxigenado retorna para o feto por meio da veia umbilical, com desvio parcial do fígado por meio do ducto venoso, e drena na veia cava inferior. O sangue oxigenado é desviado preferencialmente através do forame oval para o átrio esquerdo, a partir do qual ele enche o ventrículo esquerdo e é ejetado para fora da aorta para suprir a circulação coronariana e o cérebro. O sangue desoxigenado das partes distais das veias cavas superior e inferior flui preferencialmente para o ventrículo direito e em seguida é bombeado para a artéria pulmonar. Em virtude da alta resistência vascular pulmonar in utero, a maior parte do sangue desoxigenado da artéria pulmonar é desviada dos pulmões e flui pelo canal arterial para a aorta descendente, suprindo a parte inferior do corpo e a placenta. A circulação transicional tem início quando o cordão umbilical é clampeado imediatamente após o nascimento. O ducto venoso é fechado funcionalmente pela ausência de fluxo a partir da placenta. Tendo em vista que a circulação placentária de baixa resistência deixa de existir, a resistência vascular sistêmica aumenta. A resistência vascular pulmonar diminui em virtude da expansão mecânica dos pulmões com a respiração e o aumento da tensão de oxigênio. O sangue ejetado do ventrículo direito agora perfunde os pulmões, em vez de entrar no canal arterial, e o aumento do sangue que retorna para o átrio esquerdo leva ao fechamento funcional do forame oval. O aumento resultante da tensão de oxigênio contribui para o fechamento funcional do canal arterial. Quando os eventos mencionados anteriormente, em particular a diminuição na resistência vascular pulmonar e o fechamento do canal arterial, ocorrerem na vigência da CC crítica, haverá o desenvolvimento de sinais e sintomas.

Apresentação da cardiopatia congênita crítica Muitos recém-nascidos com CC crítica não reconhecida aparentam estar bem durante as primeiras poucas horas após o nascimento. Antes do aparecimento dos sintomas, a CC pode ser detectada em virtude de achados anormais ao exame físico (p.ex., cianose persistente, angústia respiratória, um sopro cardíaco patológico ou diminuição dos pulsos femorais). A radiografia de tórax (RXT) pode aumentar a suspeita de CC. As cardiopatias também podem ser detectadas durante o rastreamento ecocardiográfico realizado em recém-nascidos com anormalidades cromossômicas conhecidas ou malformações congênitas não

cardíacas. Na medida em que o canal arterial se contrai, podem surgir sinais e sintomas de cianose (fluxo sanguíneo pulmonar inadequado), choque (fluxo sanguíneo sistêmico inadequado), ou alguma combinação destes estados fisiológicos. Recémnascidos mais velhos e lactentes com shunt esquerda-direita significativo no nível ventricular ou das grandes artérias podem apresentar evidências de insuficiência cardíaca congestiva. Nestes pacientes, na medida em que a resistência vascular pulmonar (RVP) diminui, o fluxo sanguíneo pulmonar aumenta e o ventrículo sistêmico se torna sobrecarregado em volume. Apesar dos testes pré-natais de rotina, do exame físico pós-natal e da observação em relação aos sintomas, aproximadamente 20% dos recém-nascidos com CC crítica recebem alta do berçário para recém-nascidos normais antes do reconhecimento da cardiopatia (19). Recentemente foi demonstrado que o rastreamento por oximetria de pulso em relação a cardiopatias congênitas em berçários para recém-nascidos normais aumenta a detecção de cardiopatias congênitas críticas insuspeitas (20-22). Uma saturação de oxigênio pós-canal arterial inferior a 95% entre 24 e 48 horas de vida com frequência é considerada um resultado anormal. O uso rotineiro do rastreamento por oximetria de pulso tem sido recomendado por diversos grupos de especialistas e está aumentando na América do Norte e na Europa. A CC crítica pode ser amplamente classificada em quatro grupos principais: fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial, fluxo sanguíneo pulmonar dependente do canal arterial, fisiologia da transposição, e drenagem anômala total das veias pulmonares (DATVP). Cada uma destas categorias é discutida a seguir. Fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial Recém-nascidos com fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial desenvolvem choque progressivo com a constrição do canal arterial. Exemplos incluem coarctação crítica da aorta, estenose crítica de valva aórtica SCEH e interrupção do arco aórtico (IAA). Se não forem reconhecidos ao nascimento, esses pacientes tipicamente apresentam, na 1a ou na 2a semana de vida, dificuldades de alimentação, taquipneia, perfusão inadequada e acidose metabólica, um conjunto de achados que podem ser erroneamente considerados como sepse. Em virtude da disfunção miocárdica e do débito cardíaco baixo, os recém-nascidos podem não apresentar sopros cardíacos patológicos e pode ser difícil obter aferições acuradas da pressão arterial nos quatro membros. Pulsos diminuídos ou ausentes nos membros inferiores em comparação ao pulso axilar direito e aumento do impulso ventricular direito são, geralmente, evidentes no exame físico. É necessário um alto índice de suspeita para a obtenção de um diagnóstico oportuno. Fluxo sanguíneo pulmonar dependente do canal arterial Recém-nascidos com fluxo sanguíneo pulmonar dependente do canal arterial desenvolverão cianose progressiva com a constrição do canal arterial. Estenose crítica de valva pulmonar, tetralogia de Fallot grave e atresia pulmonar são exemplos de lesões com obstrução importante da via de saída do ventrículo direito. O fluxo sanguíneo pulmonar inadequado leva à hipoxemia progressiva que, se grave, levará à disfunção miocárdica e ao comprometimento de outros órgãos e sistemas. Lesões com mistura intracardíaca completa das circulações venosa sistêmica e venosa pulmonar, tais como a atresia tricúspide, ou ventrículos únicos complexos, normalmente apresentam graus variáveis de obstrução das circulações sistêmica ou pulmonar. Menos comumente, não existe obstrução do fluxo sanguíneo sistêmico ou pulmonar e, nestes casos, há hipoxemia leve e insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ocorre nas primeiras semanas a meses de vida. Fisiologia da transposição A mistura inadequada entre a circulação sistêmica e pulmonar é um estado fisiológico único observado em pacientes com dextrotransposição das grandes artérias (d-TGA). Nesta cardiopatia cianótica comum, as circulações sistêmica e pulmonar são paralelas (Figura 31.1). Recém-nascidos com d-TGA, septo interventricular íntegro e nenhuma obstrução significativa da via de saída geralmente apresentam cianose logo após o nascimento, que se agrava com a constrição do canal arterial. Aqueles com comunicação interventricular (CIV) significativa apresentam menos dessaturação e podem apresentar ICC posteriormente. Drenagem anômala total das veias pulmonares Recém-nascidos com DATVP apresentam cianose logo após o nascimento. A cianose pode ser leve nos pacientes sem obstrução das veias pulmonares e podem existir sintomas limitados. Os recém-nascidos com obstrução da drenagem das veias pulmonares apresentam angústia respiratória, edema pulmonar, cianose moderada a grave e acidose.

Figura 31.1 A circulação da transposição das grandes artérias (TGA). A. As circulações sistêmica e pulmonar estão em série na circulação normal, enquanto estão em paralelo na TGA. Setas sólidas, sangue relativamente desoxigenado; setas pontilhadas, sangue oxigenado; setas tracejadas, shunts intercirculatórios. B. Esquema da circulação demonstrando os fluxos e os shunts em recém-nascidos com TGA/septo interventricular íntegro. Observe que o shunt esquerda-direita anatômico constitui o FSS efetivo, e o shunt direita-esquerda anatômico constitui o FSP efetivo. Ao, aorta; VCI, veia cava inferior; AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; E → D, esquerda-direita; AD, átrio direito; VD, ventrículo direito; D → E, direita-esquerda; AP, artéria pulmonar; FSP, fluxo sanguíneo pulmonar; VP, veias pulmonares; FSS, fluxo sanguíneo sistêmico; VCS, veia cava superior. Reimpressa de Paul MH, Wernovsky G. Transposition of the great arteries. In: Emmanouilides GC, Riemenschneider TA, Allen HD etal., eds. Moss and Adams’ heart disease in infants, children and adolescents, including the fetus and young adult. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1995:1154-1225, com permissão.

Avaliação inicial e estabilização do neonato com suspeita de cardiopatia congênita Avaliação inicial Qualquer recém-nascido com suspeita de CC deve ser submetido a uma avaliação direcionada. A evolução do trabalho de parto deve ser revisada e os fatores que sugiram infecção aguda, síndrome de angústia respiratória ou aspiração de mecônio devem ser observados, tendo em vista que podem indicar uma causa respiratória primária para a hipoxemia. Uma revisão do histórico materno pode identificar um fator de risco conhecido para CC (Quadro 31.1). O exame físico enfoca na detecção de características dismórficas, cianose, ou pulsos anormais. Pode existir angústia respiratória. Aqueles com cardiopatia com frequência apresentam um padrão respiratório superficial e rápido (taquipneia silenciosa), contrário ao padrão respiratório com mais esforço dos recém-nascidos com um processo pulmonar primário. O precórdio deve ser inspecionado e palpado em relação a impulsos anormais e o coração deve ser auscultado em relação a estalidos, galopes e/ou um sopro patológico. A pressão arterial deve ser aferida nos quatro membros. Um gradiente de pressão arterial braço-perna superior a 10 mmHg é sugestivo de obstrução do arco aórtico. Contudo, quando existe persistência do canal arterial (PCA), as pressões podem ser iguais, apesar de coarctação crítica da aorta ou de interrupção do arco aórtico. Medições por oximetria de pulso pré-canal arterial e pós-canal arterial devem ser obtidas inicialmente em um recém-nascido com suspeita de CC crítica. A cianose diferencial se refere a uma condição na qual a parte inferior do corpo está mais dessaturada

do que a parte superior do corpo em virtude de shunt direita-esquerda no canal arterial. A cianose diferencial pode estar presente em um paciente com hipertensão pulmonar grave (na ausência de CC) ou obstrução do arco aórtico. A cianose diferencial reversa é observada quando a parte superior do corpo está mais dessaturada do que a parte inferior do corpo. A cianose diferencial reversa é observada apenas em recém-nascidos com d-TGA que também apresentam obstrução do arco aórtico ou hipertensão pulmonar grave. Nos referidos pacientes, o sangue oxigenado é ejetado do ventrículo esquerdo para a artéria pulmonar e, em seguida, pela PCA para a aorta descendente, enquanto o sangue desoxigenado do coração direito é ejetado dentro da aorta ascendente. Em um recém-nascido com suspeita de CC, a interpretação de uma RXT e de um eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações pode proporcionar percepções adicionais sobre o diagnóstico cardíaco de base (ver o Capítulo 30). Se um ecocardiograma não puder ser prontamente obtido para um recém-nascido cianótico, um “teste de hiperoxia” pode ajudar a diferenciar a cardiopatia cianótica da doença pulmonar. O teste de hiperoxia envolve a obtenção de uma análise por gasometria arterial radial direita no ar ambiente e com inalação de oxigênio a 100%. A pCO2 tipicamente está levemente diminuída em recém-nascidos com cardiopatia e levemente elevada naqueles com doença pulmonar. A PaO2 com frequência está entre 25 e 40 mmHg no ar ambiente em ambos os grupos de pacientes. Na FIO2 a 100%, a PaO2 normalmente será elevada até 100 mmHg ou mais nos pacientes com doença pulmonar, desde que não esteja presente hipertensão significativa na artéria pulmonar. Entretanto, na maior parte dos recém-nascidos com cardiopatia cianótica, a PaO2 permanecerá inalterada ou apenas discretamente aumentada. Existem limitações importantes no teste de hiperoxia. Por exemplo, alguns pacientes com fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial (p. ex., SCEH, coartação crítica da aorta, estenose crítica da valva aórtica, IAA) podem apresentar uma PaO2 alta (> 60 mmHg) em qualquer amostra de sangue arterial, ou uma PaO2 muito alta (> 150 mmHg) em uma gasometria obtida a partir da artéria radial direita. Se a avaliação anteriormente mencionada for consistente com a presença de CC crítica, o recém-nascido deverá ser estabilizado. Uma infusão de PGE1 deverá ser iniciada empiricamente em recém-nascidos com suspeita de CC que apresentam choque e naqueles com cianose. O transporte para um centro de cardiologia pediátrica deverá ser providenciado imediatamente. Se o tempo de transporte for prolongado, poderá ser realizado um ecocardiograma na instituição de origem para confirmar o diagnóstico e orientar a estabilização inicial. O ecocardiografista e o sonografista idealmente devem ter experiência com lesões cardíacas congênitas; de outro modo, podem ocorrer avaliações falso-negativas e falso-positivas (23). Estabilização inicial | Prostaglandina E1 A introdução de infusões de prostaglandina para manter a permeabilidade do canal arterial no final da década de 1970 representou um importante avanço para os recém-nascidos com CC crítica (24). Enquanto recebem PGE1, os recém-nascidos podem ser transportados de modo seguro por longas distâncias até centros de cardiopatias congênitas (25,26). Testes diagnósticos cardíacos podem ser obtidos para possibilitar o planejamento ideal para as intervenções e quaisquer anomalias não cardíacas podem ser avaliadas. Os pacientes que apresentam choque podem ser tratados clinicamente com uma infusão de PGE1 por diversos dias, o que possibilita tempo para a recuperação da função do órgão-alvo antes da cirurgia. A PGE1 pode ser administrada com segurança por meio de um acesso intravenoso periférico ou central. A dose varia, dependendo da situação clínica. Uma infusão de 0,01 μg/kg/min manterá a permeabilidade do canal arterial em recém-nascidos com circulação sistêmica ou pulmonar dependente do canal arterial presumida (27). Uma dose mais alta, de 0,05 a 0,1 μg/kg/min, é utilizada quando o canal arterial está constrito ou funcionalmente fechado e existe um estado de choque ou cianose grave. Os efeitos colaterais da PGE1 estão listados no Quadro 31.2 (27,28). O efeito colateral mais problemático da infusão de PGE1 é a apneia, a qual foi anteriormente relatada como ocorrendo em até um terço dos recém-nascidos (27,28). Entretanto, na ausência de prematuridade ou sedação, a apneia é muito incomum quando são utilizadas doses mais baixas de PGE1 (p.ex., 0,005 a 0,01 μg/kg/min) e, portanto, a maior parte dos pacientes pode ser tratada sem intubação (27,29). A intubação tem sido tradicionalmente recomendada quando recém-nascidos com infusões de PGE1 necessitam de transporte inter-hospitalar. Entretanto, dados recentes indicam que, em comparação aos recém-nascidos com PGE1 que respiram espontaneamente, aqueles que são intubados eletivamente para o transporte inter-hospitalar apresentam mais complicações (25,30). Portanto, na ausência de choque, cianose grave, ou outras circunstâncias de confusão, é razoável realizar o transporte inter-hospitalar dos recém-nascidos que recebem uma infusão de PGE1 com vias respiratórias naturais, desde que os membros da equipe de transporte sejam experientes e estejam preparados para intubar a traqueia do paciente caso surja uma necessidade. Em um estudo clínico randomizado, foi demonstrado que a aminofilina minimiza a ocorrência de apneia em recém-nascidos que recebem infusão de PGE1 (31). A PGE1 é um vasodilatador potente, e pode ocorrer hipotensão após o início do medicamento, em particular com doses mais altas ou se narcóticos são administrados concomitantemente para facilitar os procedimentos. A hipotensão normalmente é resolvida com uma redução da dose de PGE1 e a administração de volume. Diversas nuances a respeito do uso da PGE1 em recém-nascidos recomendam comentários. Naqueles com CC crítica que apresentam cianose grave na sala de parto, a etiologia mais provavelmente é uma obstrução grave da drenagem das veias pulmonares ou da via de saída atrial esquerda (p.ex., SCEH com septo interatrial íntegro ou DATVP com obstrução grave). Pacientes com d-TGA e septo interatrial quase íntegro também podem apresentar cianose grave logo após o nascimento. Nestes pacientes, está presente uma mistura inadequada entre as circulações sistêmica e pulmonar (ver a Figura 31.1) e doses mais altas

de PGE1não aliviarão a cianose. É necessária a transferência de emergência para um centro cardiológico, de modo que uma septostomia atrial ou cirurgia possa ser realizada. Em recém-nascidos com obstrução da drenagem das veias pulmonares (i.e., obstrução da DATVP) ou da saída atrial esquerda (i.e., transposição das grandes artérias [TGA] com septo interventricular íntegro e comunicação atrial restritiva), pode ocorrer deterioração clínica após o início de uma infusão de PGE1. Estes recém-nascidos também não melhorarão com doses mais altas de PGE1 e necessitarão de intervenção cirúrgica ou transcateter de emergência. No recém-nascido ocasional com ausência congênita do canal arterial (p.ex., tetralogia de Fallot com síndrome de valva pulmonar ausente; recém-nascidos selecionados com atresia pulmonar, CIV e vasos colaterais aortopulmonares principais [VCAPP]), uma infusão de PGE1 pode piorar a cianose, ao reduzir a resistência vascular sistêmica e, assim, diminuir o fluxo sanguíneo pulmonar. QUADRO 31.2 Efeitos colaterais da infusão de PGE1. Órgãos e sistemas

Efeito colateral

Respiratório

Depressão respiratória, apneia

Cardiovascular

Hipotensão, taquicardia

Sistema nervoso central

Febre, convulsões

Endócrino/metabólico

Hipocalcemia, hipoglicemia, hiperostose corticala

Gastrintestinal

Diarreia, obstrução da saída gástricaa

Hematológico

Inibição da agregação plaquetária

Dermatológico

Rubor, erupção cutânea em arlequim

a

Observado com o uso a longo prazo.

Estabilização inicial | Vias respiratórias, acesso e fornecimento de oxigênio Quando a intubação endotraqueal é realizada em um recém-nascido com CC crítica, deve ser considerado que o uso de agentes de indução reduz o estresse e as respostas vagais à laringoscopia, diminui o consumo de oxigênio e proporciona paralisia farmacológica para facilitar o procedimento. A escolha e a administração de medicamentos específicos dependem da situação clínica e das capacidades do clínico com as vias respiratórias. É necessário um acesso intravenoso estável para todos os recém-nascidos com CC crítica. Um cateter intravenoso periférico pode ser inicialmente adequado para alguns pacientes. A necessidade de acesso arterial e venoso central deve ser individualizada, com base na cardiopatia, na apresentação clínica e na evolução pré-operatória esperada. Deve ser considerado o uso dos vasos umbilicais para o acesso vascular inicial, tendo em vista que a permeabilidade de outros vasos sanguíneos pode ser importante para cateterizações cardíacas e procedimentos cirúrgicos futuros. Durante o período de estabilização inicial, deve ser realizada uma avaliação do fornecimento de oxigênio sistêmico. A maior parte dos recém-nascidos com CC crítica apresenta débito cardíaco e perfusão sistêmica adequados após a estabilização inicial e uma infusão de PGE1. Aqueles com depressão da função miocárdica e evidências de choque podem se beneficiar de infusões inotrópicas. As estratégias de oxigenação e ventilação devem ser utilizadas com o objetivo de minimizar a hipercirculação pulmonar. Arritmias e quaisquer possíveis etiologias não cardíacas para o choque (p.ex., pneumotórax, sepse, insuficiência suprarrenal) devem ser excluídas. A anemia pode ser inadequadamente tolerada nesta população de pacientes, e a hemoglobina deve ser avaliada. O pH, a glicemia e os níveis de cálcio devem ser monitorados e corrigidos conforme o necessário. Pneumonia bacteriana e sepse com frequência são consideradas quando um recém-nascido apresenta cianose e choque, e podem ser prescritos antibióticos empíricos antes que o diagnóstico de CC crítica seja confirmado. Se nenhuma fonte de infecção bacteriana for identificada dentro de 48 horas, os antibióticos normalmente podem ser descontinuados. Embora tenha sido sugerido que o uso de PGE1 aumente o risco de infecção bacteriana, não existem dados publicados que apoiem este conceito. Transporte inter-hospitalar A vasta maioria dos recém-nascidos com CC crítica nasce em maternidades de atenção secundária. Estes bebês necessitam de transporte inter-hospitalar até um centro de cardiopatias congênitas para uma avaliação adicional e intervenção. Equipes de transporte pediátrico experientes devem ser utilizadas quando disponíveis (25,26). A tomada de decisões para esta população de pacientes é um processo interativo na medida em que o estado clínico evolui, e a necessidade de uma comunicação próxima entre os médicos no hospital-maternidade, a equipe do transporte e os clínicos no centro cardíaco recebedor não pode ser excessivamente enfatizada. Durante o transporte, é necessário cautela para manter a temperatura normal do paciente. A hipotermia pode aumentar a resistência vascular sistêmica, e a febre pode aumentar o consumo de oxigênio e promover a

vasodilatação sistêmica; ambas podem ser inadequadamente toleradas em pacientes com reservas cardíacas limitadas. Os alvos da pressão arterial e da saturação de oxigênio sistêmica devem ser estabelecidos e discutidos com os membros da equipe de transporte com base na fisiologia cardíaca e na idade gestacional do recém-nascido. Todos os clínicos envolvidos no processo de transporte devem apreciar o impacto possivelmente deletério da hiperventilação ou da suplementação de oxigênio excessiva em alguns recém-nascidos com fluxo sanguíneo sistêmico ou pulmonar dependente do canal arterial.

Avaliação no centro de cardiopatia congênita Após a chegada ao centro terciário de cuidados cardíacos, os clínicos do recebimento devem obter um relatório da equipe de transporte. Além das atuais terapias de suporte, os detalhes que são úteis para direcionar a avaliação diagnóstica e o manejo inicial incluem os resultados de quaisquer ecocardiogramas fetais, as complicações da gravidez, o histórico familiar, o peso e a idade gestacional ao nascimento, a presença e a gravidade da cianose ou do choque antes da reanimação inicial, a presença de quaisquer fatores de risco para infecções, e as suspeitas de anomalias congênitas não cardíacas. Avaliação cardíaca Um exame físico detalhado inclui uma revisão dos sinais vitais recentes e atuais. Devem ser obtidas medições da pressão sanguínea nos quatro membros para a avaliação em relação a sinais de obstrução do arco aórtico. Os níveis da oximetria de pulso pré-canal arterial e pós-canal arterial devem ser interpretados no contexto da fisiologia do paciente. O exame cardíaco tem início com a inspeção e a palpação do precórdio. Com frequência está presente um aumento do impulso ventricular direito com a obstrução significativa da via de saída do ventrículo esquerdo e/ou hipertensão pulmonar. A auscultação é realizada com atenção à divisão e à qualidade da segunda bulha cardíaca, aos estalidos de ejeção sistólica e à presença de sopros sistólicos ou diastólicos patológicos. A extensão do fígado é determinada, e é observada a qualidade dos pulsos e da perfusão periférica. O ECG e uma radiografia torácica/abdominal (“babygrama”) são revisados com atenção em relação às características que possam sugerir um diagnóstico cardíaco específico de base (ver o Capítulo 30). O babygrama deve ser avaliado em relação a sinais de posicionamento visceral anormal ou heterotaxia e para assegurar que quaisquer tubos ou acessos inseridos antes do transporte permaneçam nas posições adequadas. É obtido um ecocardiograma para esclarecer os detalhes anatômicos e fisiológicos. Informações diagnósticas completas podem ser obtidas na vasta maioria dos recém-nascidos com CC com o uso do ecocardiograma transtorácico (32). Uma ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) cardíaca pode ser útil para quantificar os volumes ventriculares ou esclarecer a anatomia dos vasos extracardíacos em casos selecionados. No momento atual, existem indicações limitadas para uma cateterização cardíaca diagnóstica. A anatomia coronariana normalmente pode ser esclarecida por meio de ecocardiograma, mas ocasionalmente é necessária uma angiografia (p.ex., em recém-nascidos com atresia pulmonar com septo interventricular íntegro). Neonatos com atresia pulmonar, CIV e VCAPP tipicamente necessitam de cateterização cardíaca para definir todas as fontes de fluxo sanguíneo arterial pulmonar. Dados hemodinâmicos (p.ex., razão do fluxo sanguíneo pulmonar e sistêmico, resistência vascular pulmonar) são obtidos ocasionalmente por meio de cateterização cardíaca em recém-nascidos mais velhos e crianças selecionados, mas estes dados raramente são necessários em recém-nascidos. Avaliação não cardíaca Os órgãos e sistemas não cardíacos devem ser avaliados seletivamente em recém-nascidos que apresentam CC crítica. São obtidos estudos laboratoriais básicos para avaliar o estado acidobásico, a oxigenação e a ventilação, e os sistemas renal e hematológico. O rendimento de ultrassonografias de cabeça de rotina em recém-nascidos a termo e quase a termo assintomáticos com CC crítica é extremamente baixo (33). Uma ultrassonografia de cabeça deve ser considerada em recém-nascidos que nasçam com menos de 35 semanas de gestação, ou que apresentem cianose grave, choque, ou sinais de lesão ou malformação do sistema nervoso central. A necessidade de uma avaliação específica dos sistemas gastrintestinal e renal é determinada com base nos sintomas ou em suspeitas de anomalias. Anomalias estruturais não cardíacas Defeitos não cardíacos importantes ao nascimento podem ser observados em até 25% dos recém-nascidos com CC significativa. Por exemplo, pacientes com cardiopatias conotruncais (p.ex., tetralogia de Fallot, atresia pulmonar com CIV, IAA, truncus arteriosus) são de maiores riscos, em comparação à população geral, para a apresentação de fenda labiopalatina, onfalocele, fístula traqueoesofágica ou ânus imperfurado, associados (34). Existe um aumento da incidência de anomalias renais em recémnascidos com CC que apresentam outras anomalias congênitas importantes, e pode ser indicada uma ultrassonografia renal de rastreamento neste subconjunto de pacientes (35). A heterotaxia visceral (i.e., síndrome de heterotaxia) se refere uma diversidade de anomalias caracterizadas pela posição e simetria anormais de determinadas vísceras e veias que normalmente estão associadas à CC complexa. Asplenia e polisplenia quase sempre estão presentes, assim como conexões sistêmicas e venosas pulmonares anormais. Ambos os pulmões são tipicamente trilobados (asplenia) ou bilobados (polisplenia). A simetria anormal do fígado e do estômago é comum, assim como os anexos mesentéricos anormais e a rotação inadequada dos intestinos. Nos referidos pacientes, uma ultrassonografia abdominal

pode indicar a lateralidade do fígado e do baço. Pode ser obtida uma série de exames gastrintestinais altos para a avaliação em relação à presença de rotação inadequada intestinal. Anomalias e síndromes genéticas Uma anormalidade cromossômica ou síndrome genética pode ser identificada em aproximadamente 20% dos recém-nascidos com CC. O Quadro 31.3 lista anormalidades cromossômicas e as síndromes genéticas comuns selecionadas e as lesões cardíacas congênitas às quais elas estão associadas (36). Prematuridade e baixo peso ao nascimento Neonatos com CC apresentam um risco aproximadamente duas vezes maior de nascimento prematuro, em comparação aos bebês sem defeitos ao nascimento (37,38). Com exceção daqueles com d-TGA, recém-nascidos com CC em média apresentam um peso mais baixo ao nascimento e risco duas vezes maior de nascimento com baixo peso (< 2,5kg), em comparação aos controles saudáveis (Figura 31.2) (37,39). Esta população de pacientes também carrega um risco duas vezes maior de nascer pequena para a idade gestacional (PIG) (40,41). Todas as questões inerentes à prematuridade, ao baixo peso ao nascimento e aos PIG (ver os Capítulos 22 e 23) podem complicar a evolução peroperatória para os recém-nascidos com CC. Não é surpreendente que os desfechos sejam piores para os recém-nascidos prematuros e com baixo peso ao nascimento e para os recém-nascidos jovens que são submetidos à cirurgia cardíaca. Dados multicêntricos indicam que a prematuridade implica uma probabilidade de mortalidade ajustada de duas vezes em recém-nascidos que são submetidos à cirurgia cardíaca (38,42). Consistente com os dados em bebês sem defeitos ao nascimento, aqueles com CC crítica que nascem a termo precoce (37 a 38 semanas de gestação) também apresentam desfechos piores (16-18). A idade gestacional mais precoce ao nascimento também pode afetar adversamente os desfechos do neurodesenvolvimento em recém-nascidos submetidos à cirurgia cardíaca (43). A mortalidade hospitalar é aproximadamente o dobro para os pacientes com um peso inferior a 2,5kg, em comparação aos pacientes que são submetidos a cirurgias semelhantes com um peso entre 2,5 e 4,0 kg (44). Estão disponíveis dados limitados a respeito dos desfechos de recém-nascidos PIG com CC. Em um estudo monocêntrico, a mortalidade foi significativamente mais alta para os recém-nascidos PIG com SCEH, em comparação a pacientes semelhantes cujo peso ao nascimento foi apropriado para a idade gestacional (45). QUADRO 31.3 Anormalidades cromossômicas comuns e síndromes genéticas selecionadas associadas à CC (ver também o Quadro 30.5). Grupo de pacientes

Incidência de CC

Lesões mais comuns

 

 

1

2

3

Trissomia do 21 (S. Down)

40 a 50%

DSAV

CIV

CIA

Trissomia do 18 (S. Edwards)

90%

CIV

PCA

CIA

Trissomia do 13

80%

CIV

PCA

CIA

4p-(S. Wolf-Hirschhorn)

50%

CIV

PCA

CIA

5p-(S. do miado de gato)

30%

Variável

Monossomia do X (S. Turner)

20%

CoA

VAB

EA

S. Noonan

66%

EP

MCH

S. Holt-Oram

90%

CIA

CIV

PVM

S. Williams

75%

EA

EPP

EP

Supravalvar Deleção de 22 q 11 (DiGeorge)

80%

IAA

Truncus

T4F

S. Goldenhar

25%

CIV

PCA

T4F

VATER/VACTERL

Variável

Associação de CCARGO

75%

Conotruncal

S. Beckwith-Wiedemann

Comum

MCH

S. Marfan

100% (neonatal)

AoA dilatada

PVM/RM

RA

RA, regurgitação aórtica; EA, estenose de valva aórtica; AoA, aorta ascendente; CIA, comunicação interatrial; DSAV, defeito do septo atrioventricular; VAB, valva aórtica bicúspide; CCARGO, coloboma, cardiopatias, atresia da cóana posterior, retardo do crescimento/desenvolvimento, hipoplasia genital, anomalias de ouvido/surdez; CoA, coarctação da aorta; MCH, miocardiopatia hipertró ca; IAA, interrupção do arco aórtico; PVM, prolapso de valva mitral; RM, regurgitação mitral; PCA, persistência do canal arterial; EPP, estenose pulmonar periférica; EP, estenose de valva pulmonar; S., síndrome de; T4F, tetralogia de Fallot; VATER/VACTERL, anomalias vertebrais, aresia anal, defeitos cardíacos, fístula traqueoesofágica, atresia esofágica, defeitos renais, defeitos em membros (lembs); CIV, comunicação interventricular.

Figura 31.2 Distribuição da frequência do peso ao nascimento, expressa como o desvio padrão em relação à média de controle da idade gestacional no programa cardíaco em recém-nascidos regional na Nova Inglaterra, em comparação ao normal. A diferença entre os bebês normais e aqueles com CC é significativa (p < 0,001), independentemente da coexistência de anomalias extracardíacas (AEC). De Levy RJ, Rosenthal A, Fyler DC etal. Birthweight of infants with congenital heart disease. Am J Dis Child 1978;132:249-254, com permissão.

Tendo em vista estes desfechos, a tomada de decisões a respeito do momento da cirurgia para os pacientes nascidos com idades gestacionais mais precoces ou com baixo peso ao nascimento é complexa. As vantagens da intervenção precoce incluem o estabelecimento de uma fisiologia cardíaca mais favorável, incluindo (em alguns pacientes) a mitigação da cianose e das condições da sobrecarga de pressão e volume ventricular. O estado pós-operatório pode conduzir a um ganho de peso melhor. Alternativamente, uma estratégia cirúrgica tardia pode possibilitar tempo para a maturação dos órgãos e sistemas e o ganho de peso, que podem facilitar a condução técnica da cirurgia. Os avanços nas técnicas de CEC e a miniaturização dos equipamentos cirúrgicos possibilitam a condução razoavelmente segura de uma cirurgia cardíaca a céu aberto em pacientes prematuros e com baixo peso ao nascimento, com a ocorrência rara de hemorragia intraventricular. Alguns estudos concluíram que uma estratégia de manejo com terapia clínica prolongada para alcançar o ganho de peso antes da cirurgia envolve complicações relacionadas a infecções, à insuficiência cardíaca e à intolerância alimentar (46,47). Outros relatos descrevem desfechos melhores com um período de manejo clínico, seguido pela intervenção cirúrgica tardia (48). Tendo em vista os dados conflitantes a respeito do momento da cirurgia nesta população de pacientes, a tomada de decisões deve ser individualizada e talhada para a experiência institucional.

Cuidados de suporte pré-operatórios | Princípios gerais Manejo cardiopulmonar Uma circulação “equilibrada” proporcionará um fluxo sanguíneo sistêmico e pulmonar ideal em recém-nascidos com CC dependente do canal arterial. Aqueles com fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial (p.ex., SCEH, IAA) são de risco para o desenvolvimento de perfusão sistêmica inadequada, disfunção miocárdica em virtude de sobrecarga de volume, bem como isquemia coronariana, insuficiência renal e enterocolite necrosante (ECN). Nestes pacientes, a hiperventilação e o fornecimento de oxigênio suplementar podem ser prejudiciais ao diminuir a resistência vascular pulmonar, aumentando, assim, a razão do fluxo sanguíneo pulmonar e sistêmico (i.e., aumento de Qp/Qs), e criando um “roubo” adicional das circulações sistêmica e coronariana.

Pode ser possibilitado aos recém-nascidos com fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial que estão razoavelmente estáveis à apresentação que respirem espontaneamente enquanto aguardam pela intervenção cirúrgica. Estes recém-nascidos tipicamente apresentarão saturações de oxigênio sistêmicas relativamente altas (90% ou mais) e desenvolverão “taquipneia silenciosa” na medida em que a resistência vascular pulmonar diminui nos primeiros dias de vida, mas normalmente manterão uma perfusão sistêmica adequada. Diuréticos e suporte com dose baixa de inotrópico são utilizados ocasionalmente para aliviar o edema pulmonar e apoiar o miocárdio ventricular com sobrecarga de volume. O manejo de pacientes com fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial que desenvolvem hipercirculação significativa e choque é discutido em detalhes na seção sobre o manejo pré-operatório da SCEH. Em recém-nascidos com fluxo sanguíneo pulmonar dependente do canal arterial, o canal arterial com frequência adota um trajeto tortuoso a partir da aorta até a artéria pulmonar. Esta anatomia do canal arterial está associada ao aumento da resistência em relação àquela observada com o fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial. A hipercirculação pulmonar excessiva clinicamente é menos preocupante nestes pacientes. Nutrição O fornecimento da nutrição pré-operatória aos recém-nascidos com CC crítica é um tópico inadequadamente estudado e controverso. As possíveis vantagens da nutrição enteral devem ser ponderadas em face do risco de perfusão mesentérica inadequada e da predisposição à ECN. Em alguns pacientes, a possível combinação de disfunção miocárdica, cianose e escoamento diastólico pelo canal arterial pode resultar no inadequado fornecimento de oxigênio mesentérico. Em um grande estudo retrospectivo, aproximadamente 3% dos recém-nascidos admitidos em uma movimentada unidade de terapia intensiva (UTI) cardíaca desenvolveram ECN (49). Os fatores de risco independentes para o desenvolvimento de ECN foram a prematuridade, um histórico de reanimação em virtude de cianose grave ou choque, SCEH, ou a presença de escoamento diastólico pelo canal arterial ou por outras conexões aortopulmonares. A razão do risco e do benefício do fornecimento da nutrição enteral deve ser determinada individualmente para cada paciente e reavaliada ao longo do tempo. Diversos relatos sugerem que a cuidadosa alimentação enteral dos pacientes de risco é apropriada, mas a prática varia amplamente dentro dos e entre os centros (50).

CUIDADOS INTRAOPERATÓRIOS Estratégia cirúrgica Os relatos iniciais de reparo completo de cardiopatias congênitas selecionadas em recém-nascidos surgiram no final da década de 1960 e no início da década de 1970 (51-53). Auxiliada pelos avanços na técnica cirúrgica e nos equipamentos cirúrgicos, pela proteção do miocárdio, pela anestesia cardíaca e pelos cuidados peroperatórios, a estratégia do reparo primário precoce atualmente é aplicada às lesões cardíacas congênitas mais complexas (54). Neonatos com determinadas lesões que eram consideradas inoperáveis antes da década de 1980, tais como a SCEH, atualmente são submetidos à cirurgia paliativa em etapas com desfechos relativamente favoráveis (55,56). A justificativa para a intervenção precoce é amplamente baseada no desejo de minimizar as sequelas da CC complexa não corrigida. Em pacientes não operados, a cianose e a insuficiência cardíaca podem levar à falha de desenvolvimento, ao comprometimento da função cognitiva em virtude da hipoxemia crônica, ao tromboembolismo paradoxal e ao desenvolvimento de doença obstrutiva vascular pulmonar. Portanto, para a maior parte dos pacientes, a intervenção cirúrgica cardíaca precoce é desejável, com a finalidade de limitar a duração da cianose e a insuficiência cardíaca pré-operatórias, bem como as muitas complicações associadas a estes estados (57-59). As complicações pós-operatórias, incluindo crises hipertensivas pulmonares, também são reduzidas com a utilização de uma estratégia de intervenção cirúrgica precoce (60).

Manejo intraoperatório e circulação extracorpórea É necessária a compreensão dos eventos intraoperatórios, incluindo da condução da CEC, para fornecer os cuidados para os pacientes que se recuperam da cirurgia cardíaca. Após o paciente ter sido anestesiado no centro cirúrgico, é obtido um acesso arterial e venoso central adicional, se necessário. Tipicamente, é inserido um cateter de Foley. Na ausência de contraindicações, uma sonda de ecocardiograma transesofágico pré-operatória pode ser inserida para os exames por imagem pré-circulação extracorpórea e pós-circulação extracorpórea. A maioria das cirurgias cardíacas realizadas em recém-nascidos requer o uso de CEC. A função primária da CEC é substituir temporariamente as principais funções do coração e dos pulmões, enquanto as intervenções cirúrgicas são realizadas nestes órgãos. Um circuito de CEC típico utilizado para realizar estas funções inclui cânula(s) venosa(s) que drena(m) o sangue venoso sistêmico das veias cavas ou do átrio venoso sistêmico, um reservatório, um trocador de calor, um oxigenador de membrana, uma bomba de rolete, um filtro e uma cânula arterial para o retorno do sangue para a aorta. Antes do início da CEC, o circuito é “preparado” com quantidades padronizadas de solução cristaloide, albumina, manitol, bicarbonato de sódio, heparina, cálcio e concentrado de hemácias. O paciente recebe anticoagulação com heparina durante o período da CEC e é resfriado, em uma extensão variável, para minimizar as necessidades metabólicas e o consumo de oxigênio. Tendo em vista que a hipotermia causa o aumento da viscosidade e da rigidez dos eritrócitos, é utilizada hemodiluição durante a CEC hipotérmica.

Para obter um coração imóvel para os reparos intracardíacos, a aorta é clampeada transversalmente, e uma solução de cardioplegia rica em potássio é injetada na aorta ascendente proximal. Ocorre o desenvolvimento de assístole após a perfusão da circulação coronariana pela cardioplegia. A proteção miocárdica é alcançada por meio de uma combinação de administração de cardioplegia e hipotermia. Após a inserção do clampeamento transversal aórtico, o sangue dos vasos colaterais aortopulmonares colaterais continuará a retornar para o átrio esquerdo. Para eliminar o retorno do sangue atrial esquerdo e facilitar determinadas cirurgias complexas do coração esquerdo, pode ser utilizada parada circulatória hipotérmica profunda (PCHP). A “hipotermia profunda” se refere ao resfriamento da temperatura central até 18°C a 20°C. Durante a parada circulatória, a bomba da CEC é desligada e a cânula de perfusão pode ser removida do campo cirúrgico, criando condições ideais para um reparo preciso. Períodos de parada circulatória superiores a 45 a 50 minutos podem estar associados ao aumento das complicações neurológicas pós-operatórias (61). Recentemente foram projetadas técnicas de perfusão regional para minimizar ou evitar o uso da parada circulatória, embora estejam ausentes evidências de que as referidas técnicas melhorem os desfechos do neurodesenvolvimento (62,63). Após o reaquecimento e a retirada gradual da CEC, a adequação do reparo é avaliada por meio de alguma combinação de medições da pressão vascular, oximetria de CO e ecocardiograma transesofágico (para recém-nascidos pequenos e aqueles com uma contraindicação à inserção de uma sonda de ecocardiograma transesofágico, pode ser obtido um ecocardiograma epicárdico). Após o cirurgião estar satisfeito com o reparo, é administrada protamina para reverter o efeito da heparina. Componentes sanguíneos adicionais e agentes antifibrinolíticos podem ser administrados para controlar a hemorragia. A exposição à CEC aciona uma cascata de respostas neuro-humorais e inflamatórias complexas, que podem comprometer a função miocárdica, pulmonar, renal e hematológica. Durante a CEC, os elementos formados do sangue são expostos a superfícies artificiais e ao estresse absoluto. Ocorre lesão por isquemia-reperfusão, assim como ocorre a microembolização de bolhas de gás e matérias particuladas. Ocorre a liberação de catecolaminas endógenas, vasopressina e endotelina e a ativação do eixo reninaangiotensina-aldosterona, todas as quais contribuem para a elevação das resistências vasculares, sistêmica e pulmonar e a retenção de líquidos. Ocorre uma resposta inflamatória generalizada e os sistemas do complemento, da coagulação e fibrinolítico são ativados. Também ocorre extravasamento capilar, relacionado à retenção de líquidos, à resposta inflamatória e à diluição das proteínas plasmáticas. Leucócitos e plaquetas também são ativados, levando a uma liberação adicional de mediadores inflamatórios e de enzimas proteolíticas. Ocorre leucossequestro pulmonar, assim como a geração de radicais livres de oxigênio, a troca gasosa anormal e a diminuição da complacência pulmonar podem estar evidentes. A contagem de plaquetas diminui após a CEC e os fatores da coagulação são diluídos, predispondo os pacientes a hemorragias. Pode ocorrer disfunção sistólica miocárdica, que se manifesta como um estado de débito cardíaco baixo. Os pacientes que são expostos a períodos prolongados de CEC são de risco para morbidade e mortalidade pós-operatória. Diversos agentes farmacológicos e diversas estratégias de manejo podem ser empregados no centro cirúrgico para minimizar estes efeitos adversos da CEC. Manitol é administrado para a solução de preparo, para induzir a diurese osmótica e atuar como um antioxidante. Diversos estudos clínicos pequenos demonstraram que a administração de corticosteroide reduz a resposta inflamatória à CEC; entretanto, os dados a respeito do impacto sobre desfechos clínicos importantes são conflitantes (64-67). Para auxiliar na remoção do edema e na hemoconcentração do sangue do recém-nascido, a ultrafiltração é tipicamente utilizada durante o reaquecimento com a CEC. Uma técnica adicional, conhecida como ultrafiltração modificada (UFM) pode ser utilizada imediatamente após a CEC. Ao remover o líquido e os mediadores inflamatórios, a UFM pode apresentar efeitos favoráveis sobre os índices hemodinâmicos, as exigências de hemoderivados e o equilíbrio hídrico corporal total.

Cuidados pós-operatórios Estabilização na unidade de terapia intensiva após a cirurgia Após a cirurgia, o serviço de UTI deve obter uma transferência padronizada do anestesiologista e do cirurgião (68). Nesta transferência estão incluídos detalhes sobre o regime anestésico, os achados cirúrgicos e o procedimento cirúrgico realizado, bem como a duração da CEC, do clampeamento transversal aórtico e da parada circulatória (se aplicável). Se realizados, os resultados do ecocardiograma transesofágico e de quaisquer medições da pressão e da oximetria de CO devem ser comunicados. As informações a respeito do acesso vascular, dos fios de estimulação cardíaca, dos drenos torácicos e das arritmias intraoperatórias ou de outras complicações devem ser discutidas. O monitoramento hemodinâmico invasivo é utilizado em quase todos os recém-nascidos após a cirurgia cardíaca. Um ou mais acessos venosos centrais são tipicamente inseridos no centro cirúrgico. Os locais para a inserção dos acessos são escolhidos dependendo da anatomia do paciente, da evolução pós-operatória esperada e da preferência do clínico. Alguns clínicos preferem evitar a inserção de acessos venosos centrais nas veias subclávia e jugular em pacientes com fisiologia de ventrículo único em virtude de preocupações em relação à trombose das veias sistêmicas dos membros superiores. Acessos intracardíacos podem ser inseridos pelo cirurgião antes do fechamento do tórax por meio do apêndice atrial direito até o átrio direito (acesso do AD) ou por meio da veia pulmonar superior direita ou do apêndice atrial esquerdo até o átrio esquerdo (acesso do AE). Um cateter na artéria pulmonar pode ser inserido por meio de uma veia jugular interna ou veia subclávia, do átrio direito, ou da via de saída do ventrículo direito. Estes cateteres atualmente não são utilizados com frequência, mas podem ser informativos em pacientes selecionados de alto risco para hipertensão pulmonar pós-operatória, CIV residual, ou obstrução residual da via de saída do ventrículo direito. O monitoramento continuo da pressão na artéria pulmonar proporciona um conhecimento preciso da

gravidade da hipertensão pulmonar e um feedback imediato a respeito da eficácia das intervenções para reduzir a pressão na artéria pulmonar. A labilidade significativa nas pressões na artéria pulmonar durante a sucção da cânula endotraqueal ou o retorno da sedação pode ser um sinal de que o paciente não está pronto para a retirada gradual. A medição de um aumento na saturação de oxigênio a partir de um cateter na veia cava superior ou atrial direito até um cateter na artéria pulmonar pode ser útil para a detecção de um shunt esquerda-direita residual significativo (69). Um traçado da pressão de recuo a partir da artéria pulmonar até o ventrículo direito pode ser obtido na ocasião da remoção do cateter na artéria pulmonar, que quantifica qualquer gradiente residual ao longo da via de saída do ventrículo direito. Alguns cateteres para a artéria pulmonar também têm uma ponta com termistor, possibilitando, assim, que o débito cardíaco seja calculado por meio da técnica de termodiluição. A interpretação adequada das medições da pressão intracardíaca e vascular (marcadores das condições de carga ventricular) é benéfica para a detecção de lesões residuais, a titulação da administração de volume e a implementação de intervenções que modifiquem o tônus vascular. A interpretação das formas das ondas atriais pode proporcionar percepções sobre a presença de regurgitação significativa de valva atrioventricular ou distúrbios do ritmo. Um acesso arterial facilita o monitoramento contínuo da pressão arterial e a amostragem frequente de gasometria arterial. É necessário cautela para assegurar que as medições da pressão arterial sejam precisas. Formas de ondas atenuadas ou pressões medidas distais às artérias estenóticas podem dar uma falsa impressão de hipotensão. Por exemplo, as medições da pressão arterial no braço de um paciente que apresenta, ou que apresentou no passado, um shunt de Blalock-Taussig ipsolateral podem estar diminuídas em virtude da estenose ou da oclusão na artéria subclávia. A forma de onda e a pressão de pulso podem ser informativas no que se refere à fisiopatologia cardíaca. Por exemplo, o escoamento diastólico significativo produz uma pressão de pulso ampla na presença de um shunt sistêmico-pulmonar, artérias colaterais aortopulmonares, ou regurgitação aórtica grave. Uma pressão de pulso estreita, com taquicardia e hipotensão, pode significar tamponamento cardíaco. Os pacientes que foram submetidos ao reparo da coarctação ou à reconstrução do arco aórtico devem realizar medições da pressão arterial nos quatro membros para documentar qualquer gradiente residual do arco aórtico. Uma diversidade de fatores pode contribuir para os dados errôneos obtidos a partir do monitoramento invasivo, incluindo altura inadequada do transdutor, e bolhas ou coágulos nos cateteres. As informações obtidas a partir do monitoramento invasivo não podem ser utilizadas isoladamente, mas quando inseridas no contexto do quadro clínico geral, podem ser muito úteis para orientar o manejo no período pós-operatório imediato. Complicações associadas aos acessos centrais são incomuns, mas incluem embolia gasosa, trombo, infecção, hemorragia e arritmias (70). Ao utilizar acessos no AE em pacientes com reparos biventriculares, e com qualquer acesso central naqueles com fisiologia de ventrículo único, é necessário cautela para não injetar ar na circulação sistêmica. As complicações no momento da remoção do cateter intracardíaco incluem retenção e hemorragia; foi demonstrado que a última ocorre mais comumente com os cateteres na artéria pulmonar (71,72). Deve-se considerar o estado da coagulação e a disponibilidade cirúrgica ao remover os acessos intracardíacos e cateteres na artéria pulmonar. A avaliação do ritmo cardíaco é uma parte importante da avaliação inicial após a cirurgia. A frequência e o ritmo cardíacos devem ser monitorados continuamente à beira do leito e estes dados devem ser revisáveis em um sistema de telemetria. Normalmente é obtido um ECG no período pós-operatório imediato para atuar como um novo valor basal, caso o paciente desenvolva subsequentemente uma taquiarritmia ou isquemia do miocárdio. A sincronia atrioventricular é importante para otimizar o débito cardíaco. Podem ser inseridos fios temporários de estimulação cardíaca antes do fechamento do tórax no centro cirúrgico. Estes fios de estimulação cardíaca podem ser avaliados ao tentar esclarecer o mecanismo da arritmia. Eles também podem ser utilizados para encerrar determinadas taquiarritmias com a estimulação e são eficazes para a estimulação cardíaca na condição de taquicardia ectópica juncional (TEJ), bloqueio atrioventricular, ou outras bradiarritmias. Os limiares de sensibilização e captura devem ser avaliados regularmente. Estes fios são razoavelmente seguros e podem ser removidos ao lado do leito quando deixam de ser clinicamente indicados. A temperatura deve ser monitorada e regulada cuidadosamente. A temperatura alta aumenta as demandas metabólicas e pode afetar adversamente a hemodinâmica e os desfechos do neurodesenvolvimento, enquanto a hipotermia pode aumentar a resistência vascular sistêmica e causar bradicardia. Deve ser realizado um exame físico direcionado para avaliar o estado cardiopulmonar e a adequação do reparo cirúrgico. Quaisquer sopros ou galopes devem ser observados, embora os curativos e os tubos torácicos possam limitar os achados à auscultação. É comum ouvir um atrito nos primeiros poucos dias após a cirurgia cardíaca, normalmente em virtude do acúmulo de uma pequena quantidade de líquido no espaço pericárdico. A extensão do fígado deve ser observada. A elevação torácica e os sons respiratórios adequados devem ser observados bilateralmente. A qualidade e a simetria dos pulsos periféricos e a perfusão dos membros são meios úteis para avaliar a adequação da circulação sistêmica. É necessário cautela ao tentar estimar a adequação do débito cardíaco por meio da avaliação do enchimento capilar ou dos gradientes de temperatura periférica e central, tendo em vista que ambos apresentam correlação inadequada com o índice cardíaco, o índice de resistência vascular sistêmica e os níveis de lactato (73). Os tubos torácicos devem ser avaliados em relação à localização e à função adequada. Em recém-nascidos, os tubos em geral podem ser removidos quando a drenagem diminui para menos de 20 a 30 mℓ/d e quando não existem evidências de quilotórax ou extravasamento de ar. Uma radiografia de tórax (RXT) deve ser obtida à admissão na UTI e durante os primeiros poucos dias

após a cirurgia, tendo em vista que recém-nascidos criticamente enfermos apresentam uma alta porcentagem de imagens radiológicas com uma anormalidade que necessita de intervenção (74). Deve ser dada atenção em particular à localização de todos os tubos e acessos, bem como ao tamanho do coração e aos campos pulmonares. Ocasionalmente o cirurgião deixará o tórax “aberto” após um procedimento de Norwood e outras cirurgias neonatais complexas, com a pele fechada com a utilização de um retalho Silastic®, até que a estabilidade hemodinâmica possa ser alcançada, a hemorragia esteja controlada e o edema miocárdico possa diminuir (75,76). O risco de mediastinite pode aumentar quando o tórax permanece aberto e, geralmente, são mantidos os antibióticos profiláticos durante este período de tempo (75). O fechamento tardio do esterno pode ser realizado em alguns poucos dias no centro cirúrgico ou na UTI. Digno de nota, são necessárias doses muito mais altas de narcóticos durante o fechamento do esterno, em comparação à maior parte dos outros procedimentos realizados na UTI. Quando o esterno é fechado, a complacência respiratória pode diminuir, exigindo o suporte ventilatório adicional. As interações cardiopulmonares desempenham uma função importante na fisiologia dos recém-nascidos após a cirurgia cardíaca (77). A saturação de oxigênio arterial é monitorada continuamente por meio de oximetria de pulso. As análises de gasometria arterial são obtidas com frequência e é necessário atenção para assegurar a oxigenação e a ventilação adequadas para a fisiologia individual do paciente. Manipulações da PaCO2, da PaO2 , do pH e da pressão média nas vias respiratórias podem ser utilizadas no contexto da fisiologia do paciente para modular a hemodinâmica. A ventilação mecânica e a sedação também são úteis para minimizar o consumo de oxigênio em pacientes com reserva cardiopulmonar limitada. A acidose respiratória pode aumentar a resistência vascular pulmonar e na maior parte dos casos devem ser envidados esforços para evitá-la (78). A baixa capacidade residual funcional pode predispor os pacientes à atelectasia e ao aumento da resistência vascular pulmonar, enquanto a distensão pulmonar excessiva pode aumentar a resistência vascular pulmonar e diminuir o débito cardíaco. Com frequência são necessários volumes correntes mais generosos após a CEC, em comparação àqueles tipicamente utilizados em pacientes que recebem ventilação mecânica para doença pulmonar parenquimatosa. Embora tenham sido relatadas políticas de extubação precoce para lactentes mais velhos e crianças, a maior parte dos recémnascidos recebe no mínimo 12 a 24 horas de ventilação mecânica após a cirurgia de anomalia cardíaca congênita. Os critérios para a extubação após a cirurgia cardíaca em recém-nascidos são semelhantes àqueles utilizados em outras populações de pacientes. Estes incluem a presença de débito cardíaco adequado, estado neurológico apropriado para manter as vias respiratórias, força muscular para apoiar a função da bomba respiratória, troca gasosa aceitável, e a ausência de arritmias significativas, hemorragia, ou febre. Os valores laboratoriais padrão devem ser avaliados no período pós-operatório imediato. Os eletrólitos, incluindo os níveis de magnésio e cálcio ionizado, são monitorados e corrigidos conforme o necessário. Inicialmente, um hemograma completo é obtido diariamente e os níveis de hemoglobina são monitorados com mais frequência. Em geral, um nível de hemoglobina de 10 a 12 g/dℓ é apropriado para os recém-nascidos após um reparo biventricular, e um nível de hemoglobina de 13 a 15 g/dℓ é razoável para recém-nascidos após uma cirurgia paliativa com cianose contínua. A anemia relativa pode impor uma carga de trabalho desnecessária ao miocárdio, e a transfusão de eritrócitos melhorará o fornecimento de oxigênio após a cirurgia cardíaca pediátrica. Uma avaliação do estado da coagulação (tempos de protrombina e tromboplastina parcial [TTP] e contagem de plaquetas) com frequência é obtida logo após a CEC e repetida conforme o clinicamente indicado. Além do exame físico, diversos parâmetros clínicos podem ser utilizados para avaliar a adequação do débito cardíaco e do fornecimento de oxigênio no período pós-operatório imediato. A presença de acidose metabólica, conforme quantificada por meio de um déficit de bases ou do nível de lactato, sugere débito cardíaco sistêmico inadequado e necessita de investigação. Ocorre o desenvolvimento de acidose láctica quando o fornecimento de oxigênio para os tecidos inadequado leva ao metabolismo anaeróbico. Após a cirurgia de anomalia cardíaca congênita, níveis elevados de lactato em recém-nascidos e crianças à admissão na UTI são associados ao aumento da morbidade e da mortalidade (79). A saturação de oxigênio venoso pode ser medida para estimar o débito cardíaco. O débito urinário e os marcadores da função renal (ureia e creatinina séricas) proporcionam uma boa estimativa do débito cardíaco sistêmico. Pode ser observada oligúria por 12 a 24 h após casos complexos, mas a melhora deve ocorrer posteriormente na maior parte dos pacientes. Recém-nascidos com frequência necessitam de suporte inotrópico após a CEC, e dopamina ou milrinona em dose baixa são os medicamentos iniciais de escolha em muitos centros. O suporte inotrópico é discutido em mais detalhes na seção “Débito cardíaco baixo” a seguir. Os recém-nascidos podem desenvolver retenção de líquidos significativa após a CEC, que pode comprometer a função miocárdica, respiratória e gastrintestinal. As estratégias utilizadas para minimizar este problema no centro cirúrgico, incluindo o uso de esteroides e ultrafiltração, foram discutidas anteriormente. Apesar da presença de sobrecarga de líquido corporal total, a depleção do volume intravascular é comum nas primeiras poucas horas após a cirurgia, em parte em virtude do extravasamento capilar, e podem ser necessários um ou mais bolus de líquidos. Diuréticos são tipicamente iniciados em 12 a 24 horas após a cirurgia, seja como doses em bolus ou como infusões contínuas. Distúrbios eletrolíticos, em particular hipopotassemia, hiponatremia e alcalose metabólica hipoclorêmica, são comumente observados, tendo em vista que ocorre diurese nos primeiros poucos dias após a CEC. É fornecida analgesia para todos os pacientes após a cirurgia cardíaca. Fentanila em doses altas é bem tolerada e reduz a resposta ao estresse em recém-nascidos após a CEC (80). Morfina ou outros narcóticos são comumente utilizados no período pós-

operatório imediato. Benzodiazepínicos ou dexmedetomidina podem ser administrados para amnésia e sedação. Agentes de bloqueio neuromuscular podem ser utilizados em pacientes selecionados para eliminar a dissincronia do ventilador e minimizar o consumo de oxigênio em pacientes com hemodinâmica lábil. A motilidade do sistema digestório está diminuída após a cirurgia cardíaca. Os fatores de contribuição incluem os efeitos inflamatórios da CEC, anestesia, retenção de líquidos, narcóticos e (em alguns casos) pressões venosas centrais altas ou débito cardíaco baixo. Espera-se que estas considerações impeçam o início da nutrição enteral por diversos dias; poderá, então, ser administrada nutrição parenteral. Antagonistas de receptores de histamina 2 podem ser administrados para minimizar o risco de hemorragia gastrintestinal alta.

Complicações pós-operatórias comuns Débito cardíaco baixo O produto da frequência cardíaca e do volume sistólico determina o débito cardíaco. O volume sistólico é determinado pela précarga, pós-carga e contratilidade. Portanto, o débito cardíaco baixo pode ser causado por anormalidades em uma ou mais destas variáveis. Uma alteração na frequência ou no ritmo cardíaco pode impactar o débito cardíaco, e isto é discutido adicionalmente na seção subsequente sobre as arritmias. A diminuição da pré-carga pode estar relacionada à depleção do volume intravascular, a qual pode ocorrer em virtude de hemorragia, diurese, extravasamento capilar, ou tamponamento cardíaco. O aumento da póscarga pode resultar da hipertensão pulmonar, da vasoconstrição periférica, ou da obstrução da via de saída do ventrículo. Diminuição na contratilidade miocárdica pode resultar de uma combinação de fatores, incluindo acidose, desequilíbrios eletrolíticos, hipotermia, ou lesão miocárdica secundária à inflamação, uma ventriculotomia, ou lesão por isquemia-reperfusão. O débito cardíaco baixo, quando definido como um índice cardíaco inferior a 2 ℓ/min/m², ocorre após aproximadamente 25% dos reparos biventriculares neonatais complexos (Figura 31.3) (81). Os sinais de débito cardíaco baixo incluem taquicardia, hipotensão, perfusão periférica inadequada, débito urinário inadequado e acidose metabólica. Deve ser realizada uma avaliação detalhada para identificar a causa com a finalidade de iniciar o tratamento adequado e rápido para evitar a insuficiência de órgãos-alvo.

Figura 31.3 Gráfico de dispersão demonstrando medições seriadas do índice cardíaco, conforme determinadas por meio de técnicas de termodiluição em 122 pacientes após a cirurgia de switch arterial para TGA. O índice cardíaco diminuiu durante a primeira noite pós-operatória, retornando aos valores basais em 24 horas após a cirurgia. Não houve diferença significativa entre os pacientes randomizados para PCHP e aqueles randomizados para CEC com fluxo baixo (FB). Os valores são demonstrados como a média e um lado de cada IC de 95%. Reimpressa de Wernovsky G, Wypij D, Jonas RA etal. Postoperative course and hemodynamic profile after the arterial switch operation in neonates and infants. A comparison of low-flow cardiopulmonary bypass and circulatory arrest. Circulation 1995;92:22262235, com permissão.

Um reparo cirúrgico inferior ao ideal, com shunts intracardíacos residuais significativos, obstrução da via de saída do ventrículo ou aórtica, estenose venosa sistêmica ou pulmonar e/ou lesões valvares pode ser a etiologia primária do débito cardíaco baixo. A incidência de reintervenções cardíacas não planejadas após a cirurgia cardíaca neonatal pode ser tão alta quanto de 5 a 10% (82). A identificação precoce de lesões residuais significativas exige uma apreciação da evolução pós-operatória “normal” esperada, a cuidadosa atenção ao exame físico e aos dados obtidos por meio de diversas modalidades de monitoramento, a comunicação aberta com o cirurgião cardiovascular e um alto índice de suspeita. Em pacientes com suspeita de lesão residual, exames por imagem do coração (normalmente iniciando com um ecocardiograma) serão úteis para definir a extensão do problema (83). O tratamento do débito cardíaco baixo em recém-nascidos difere em alguns aspectos daquele em crianças mais velhas e adultos, em virtude das diferenças na fisiologia cardiovascular dependente da maturação. Tendo em vista que os recém-nascidos apresentam maior razão da massa miocárdica não contrátil e contrátil, a complacência diastólica ventricular é diminuída. Eles

também apresentam uma capacidade limitada de aumentar o volume sistólico, o qual é relativamente fixo em aproximadamente 1,5 mℓ/kg. Portanto, o débito cardíaco é dependente da frequência cardíaca nesta população de pacientes. A frequência cardíaca pode ser otimizada por meio de estimulação cardíaca ou por meio da utilização de infusões intravenosas de agentes cronotrópicos, incluindo dopamina ou epinefrina. Para os recém-nascidos com bloqueio atrioventricular de segundo grau avançado ou completo, a estimulação sequencial atrioventricular aumentará o débito cardíaco. Outras arritmias pós-operatórias são discutidas em detalhes a seguir. A otimização das condições de carga cardíaca é um componente importante para o manejo do recém-nascido com débito cardíaco baixo. Conforme descrito pelo mecanismo de Frank-Starling, o aumento no volume diastólico final eleva a quantidade de interações das moléculas de actina e miosina, resultando em um volume sistólico maior e, portanto, no débito cardíaco mais alto. A hipovolemia pode resultar na diminuição do enchimento ventricular e no débito cardíaco mais baixo. Determinadas cirurgias cardíacas em recém-nascidos, tais como o reparo de tetralogia de Fallot ou do truncus arteriosus, podem resultar em comprometimento da complacência ventricular direita, e pode ser necessária uma pré-carga adicional logo após a cirurgia para manter o débito cardíaco. A reposição do volume deve ser orientada pela cuidadosa atenção às pressões de enchimento, pressões arteriais e aos sinais ao exame físico, incluindo galopes, distensão hepática e pulsos periféricos. O tipo e a quantidade de reposição de líquidos têm por base o hematócrito, o nível de albumina e a porcentagem de perda do volume. Bolus de líquido são administrados tipicamente em alíquotas de 5 a 10 mℓ/kg ao longo de diversos minutos. Uma pressão atrial esquerda superior a 14 a 16 mmHg raramente produz um aumento adicional no débito cardíaco, e uma pressão atrial esquerda superior a 20 mmHg pode causar edema pulmonar. Digno de nota, em virtude da grande capacitância venosa, as pressões atriais direitas podem não necessariamente refletir o volume administrado e não devem ser utilizadas isoladamente para estimar a pré-carga. A pós-carga, definida como a soma das forças que se opõem ao desempenho sistólico, é mais bem quantificada por meio do estresse sistólico da parede e pela impedância vascular, ambos os quais são difíceis de medir à beira do leito. A elevação da resistência vascular pode reduzir significativamente o volume sistólico e a extensão e a velocidade do encurtamento da parede, resultando em diminuição do débito cardíaco e da função ventricular. O aumento da resistência vascular é comumente observado após a CEC em recém-nascidos (81). Fatores fisiológicos tais como hipoxia, acidose, hipotermia e dor podem aumentar ainda mais a resistência vascular sistêmica e pulmonar. O aumento da pós-carga pode ocorrer em virtude da obstrução residual da via de saída do ventrículo direito ou esquerdo. Na condição da diminuição da contratilidade cardíaca, o aumento da pós-carga pode ser uma resposta compensatória necessária para manter a pressão arterial sistêmica. A resistência vascular e, portanto, a pós-carga, pode ser diminuída farmacologicamente por meio da vasodilatação dos leitos vasculares, sistêmico e pulmonar. A redução da pós-carga sistêmica pode ser benéfica para os pacientes com regurgitação de valva aórtica ou mitral significativa, disfunção ventricular esquerda, hipertensão, ou fisiologia de Norwood. A redução da póscarga na circulação pulmonar pode ser benéfica para os recém-nascidos com regurgitação de valva tricúspide, disfunção ventricular direita e hipertensão pulmonar. Além das suas propriedades inotrópicas, a milrinona é um vasodilatador direto dos leitos vasculares, sistêmico e pulmonar. Foi demonstrado que a milrinona reduz a incidência de síndrome de baixo débito cardíaco em recém-nascidos e crianças que são submetidos a reparos biventriculares complexos em um estudo clínico multicêntrico (84). Outros vasodilatadores, tais como nitroprussiato de sódio, nitroglicerina e nicardipino, podem ser administrados na forma de infusões para reduzir a pós-carga. Com o uso de quaisquer vasodilatadores, pode ser necessário o aumento do volume para encher o espaço vascular expandido e manter a pré-carga adequada. O óxido nítrico inalatório é utilizado como um vasodilatador seletivo do leito vascular pulmonar, diminuindo, assim, a pós-carga ventricular direita. A ventilação com pressão positiva pode ser utilizada para reduzir o estresse da parede e a pós-carga ventricular esquerda em corações biventriculares (85,86). A contratilidade cardíaca é a capacidade do miocárdio, independente da carga, de gerar força. A contratilidade pode estar intrinsecamente comprometida no pré-operatório. No intraoperatório, a contratilidade pode estar deprimida por medicamentos, anestesia, lesão miocárdica por isquemia-reperfusão, uma ventriculotomia extensiva, ou ressecção miocárdica. No pós-operatório, hipoxia, acidose e determinados agentes farmacológicos podem, todos, comprometer a contratilidade. A contratilidade miocárdica pode ser intensificada com agentes farmacológicos. Atualmente estão disponíveis diversos medicamentos inotrópicos, e cada um apresenta seus próprios efeitos característicos, que podem ser mais adequados para o uso em diversas situações clínicas. A dopamina ativa os receptores dopaminérgicos, alfa e beta, dependendo da dose utilizada. Quando prescrita a 1 a 5 μg/kg/min, a dopamina dilata preferencialmente os vasos mesentéricos e renais e aumenta o fluxo sanguíneo renal. A administração de 5 a 10 μg/kg/min tende a elevar o débito cardíaco com um aumento leve na frequência cardíaca. Doses mais altas de dopamina (10 a 20 μg/kg/min) normalmente são evitadas após a cirurgia cardíaca, exceto se a vasoconstrição for desejada. A dopamina em dose baixa é o medicamento inicial de escolha para aumentar a contratilidade miocárdica em muitos centros. A dobutamina, uma catecolamina sintética, atua primariamente sobre os receptores beta miocárdicos. A contratilidade aumenta com a infusão de dobutamina, mas pode haver menos efeito sobre a frequência cardíaca ou o tônus vascular do que com a dopamina.

A milrinona é um inibidor da fosfodiesterase que exerce um efeito inotrópico positivo por meio do aumento dos níveis intracelulares de AMP cíclico, levando à melhora da contratilidade cardíaca. Ela também apresenta propriedades lusitrópicas e atua como um vasodilatador direto dos leitos vasculares, sistêmico e pulmonar. Foi demonstrado que a milrinona melhora a hemodinâmica em recém-nascidos com baixo débito cardíaco existente e diminui a incidência de síndrome de baixo débito cardíaco em pacientes com menos de 6 anos de idade que são submetidos a um reparo biventricular (84). Os pacientes que apresentam disfunção miocárdica acentuada que não melhora com um ou com uma combinação dos agentes de primeira linha listados anteriormente podem responder à epinefrina intravenosa a 0,01 a 0,05 μg/kg/min. Quando administrada nesta variação de doses, a epinefrina ativa primariamente receptores cardíacos beta-1, causando aumento do inotropismo, e receptores periféricos beta-2, causando redução da pós-carga. A epinefrina em dose alta (> 0,1 μg/kg/min) não é utilizada com frequência, em virtude da acentuada ação alfa-adrenérgica e do efeito adverso sobre a perfusão renal. Ocasionalmente, um recémnascido pode apresentar choque vasodilatador com resistência vascular sistêmica inadequadamente baixa refratária a inotrópicos ou vasopressores convencionais. A terapia auxiliar com infusão de vasopressina pode restaurar o débito cardíaco e reduzir a necessidade de inotrópicos (87). Recém-nascidos com débito cardíaco baixo refratário, disfunção miocárdica e colapso cardiovascular iminente podem se beneficiar da reabertura da incisão da esternotomia na UTI. A combinação de edema do miocárdio e de outras estruturas mediastinais e de quaisquer coleções de líquidos ou sangue ao redor do coração pode contribuir para enchimento e complacência ventriculares inadequados. A reabertura do tórax expandirá o espaço mediastinal até que o edema melhore, e quaisquer coleções de líquidos ou coágulos sanguíneos podem ser facilmente removidos. Em pacientes que necessitam de inotrópicos ou vasopressores excessivos ou prolongados após a CEC, pode existir um estado de insuficiência adrenocortical relativa. Pode ocorrer a regulação descendente de receptores beta miocárdicos em recém-nascidos e crianças pequenas com CC no período peroperatório. Corticosteroides, que provavelmente atuam por meio da melhora do tônus vascular e da regulação ascendente de receptores adrenérgicos, podem facilitar a retirada gradual das infusões de catecolaminas em doses altas (88). Os hormônios tireoidianos desempenham uma função importante na regulação do sistema cardiovascular. Ocorre diminuição dos níveis de tri-iodotironina (T3) e dos níveis de tiroxina em alguns recém-nascidos após a CEC (89). Estudos clínicos nos referidos pacientes observaram benefícios marginais com a repleção de hormônios tireoidianos após a CEC (90,91). Arritmias As arritmias podem comprometer o débito cardíaco após a cirurgia cardíaca. Tempos de CEC e clampeamento transversal aórtico prolongados e níveis séricos de troponina mais altos no pós-operatório estão associados ao desenvolvimento de arritmias (92). Quando os átrios contraem contra uma valva atrioventricular fechada durante determinadas arritmias, ondas A em canhão (i.e., um aumento na amplitude da forma de onda da pressão atrial) são tipicamente observadas. Com frequência pode ser obtido um diagnóstico de arritmia específico com um ECG de 12 derivações. Se o mecanismo permanecer incerto, poderá ser obtido um eletrograma atrial. Uma técnica é conectar as derivações das duas pernas do ECG aos fios temporários de estimulação atrial, e as derivações dos dois braços são posicionadas nos braços do paciente, da maneira habitual. Em seguida é registrada uma fita com o ritmo das derivações I, II e III. Com esta configuração, a derivação I será um eletrograma de superfície, e um eletrograma atrial significativo (que indica a despolarização atrial) é produzido nas derivações II e III, as quais podem ser comparadas ao complexo QRS de superfície na derivação I para determinar a relação das ondas P com os complexos QRS. Pode ocorrer quase qualquer tipo de arritmia após a CEC de um recém-nascido. Extrassístoles atriais (EA) são observadas ocasionalmente e podem estar relacionadas a acessos centrais, distúrbios eletrolíticos, ou incisões cirúrgicas; normalmente elas são benignas. Formas reentrantes de taquicardia supraventricular (TSV), tais como flutter atrial e taquicardia reentrante atrioventricular, ocorrem ocasionalmente após a cirurgia cardíaca em recém-nascidos. Embora possa ocorrer aberração relacionada à frequência e condução anterógrada ao longo de conexões acessórias, na maior parte dos casos de TSV, o complexo QRS na taquicardia é semelhante em morfologia e eixo àquela observada no ECG pós-operatório basal. Observe que o complexo QRS basal pode ser amplo se houver o desenvolvimento de um bloqueio de ramo durante a cirurgia. O flutter atrial é observado mais provavelmente após procedimentos de tunelização (em inglês, baffling) atrial complexo. O flutter atrial é caracterizado por uma frequência atrial rápida e regular, com condução atrioventricular variável. A adenosina pode ser útil em termos diagnósticos, tendo em vista que as ondas do flutter persistirão na presença de um bloqueio atrioventricular. O flutter atrial poderá ser encerrado com a utilização de uma estimulação atrial rápida ou de cardioversão sincronizada. Pode ser observada taquicardia reentrante atrioventricular em recém-nascidos com conexões acessórias (i.e., anomalia de Ebstein, inversão ventricular com alça em L). Pode estar presente pré-excitação (síndrome de Wolff-Parkinson-White) ao ECG no ritmo sinusal. A taquicardia atrioventricular é caracterizada por ondas P retrógradas após o complexo QRS em uma relação de um para um e é encerrada com adenosina, estimulação atrial rápida, ou cardioversão sincronizada. A taquicardia reentrante nodal atrioventricular é incomum em recém-nascidos. Ondas P retrógradas estão tipicamente escondidas no complexo QRS. O encerramento pode ser alcançado com o uso de adenosina, estimulação atrial rápida, ou cardioversão sincronizada. A taquicardia atrial ectópica é uma forma incomum de TSV após a cirurgia de anomalia cardíaca congênita. Ela é caracterizada por um ritmo atrial automático com um comportamento de “aquecimento” e “resfriamento” no seu início e

encerramento. As estratégias de tratamento incluem normalização de eletrólitos e da temperatura, minimização de infusões inotrópicas, e administração de uma diversidade de agentes antiarrítmicos, incluindo betabloqueadores e amiodarona. A TEJ é um tipo comum de TSV, observado no período pós-operatório em recém-nascidos, particularmente após o reparo de tetralogia de Fallot ou CIV (93). A TEJ é um ritmo automático com origem no feixe de His e, embora se acredite que seja causado por algum tipo de traumatismo do nó AV durante a cirurgia, pode ser ocasionalmente observado após intervenções cirúrgicas cardíacas distantes do nó AV. As características eletrofisiológicas da TEJ incluem morfologia do QRS semelhante àquela observada no ritmo sinusal; dissociação atrioventricular, com a frequência ventricular mais rápida do que a frequência atrial, ou condução retrógrada 1:1; comportamento de “aquecimento”, conforme observado com as arritmias automáticas; e falha em responder à adenosina, estimulação com frequência acima do marca-passo, ou cardioversão. As ondas A em canhão apresentarão amplitude variável em pacientes com TEJ se estiver presente uma dissociação ventriculoatrial (V-A), mas um aumento constante da amplitude estará presente se o ritmo juncional for conduzido até o átrio em um padrão retrógrado 1:1. Um ECG de 12 derivações, ou a interrogação dos fios de estimulação atrial temporários, confirmará o diagnóstico. Embora a TEJ normalmente seja resolvida espontaneamente nos poucos primeiros dias após a cirurgia, com frequência ocorre o comprometimento hemodinâmico quando a frequência ventricular excede 170 a 180 bpm. O tratamento é individualizado com base na frequência cardíaca e no estado hemodinâmico do paciente. As estratégias incluem controle da febre, fornecimento da analgesia adequada para limitar a liberação de catecolaminas endógenas, minimização do uso de catecolaminas exógenas, normalização de eletrólitos e do estado acidobásico, estimulação atrial a uma frequência mais rápida do que a frequência juncional, e hipotermia leve (94,95). Se estas medidas forem insuficientes, os medicamentos a serem considerados incluem amiodarona, esmolol e procainamida. Tendo em vista que estes medicamentos apresentam propriedades inotrópicas e cronotrópicas negativas, é desejável o cuidadoso monitoramento da hemodinâmica e das capacidades de estimulação de apoio. As extrassístoles ventriculares (ESV) podem refletir a irritabilidade do miocárdio, distúrbios eletrolíticos, ou hipoxia. Com frequência é administrada lidocaína para ESV frequentes ou taquicardia ventricular (TV) não sustentada. A TV é caracterizada por um complexo QRS rápido e alargado, que difere em morfologia e eixo em comparação aos basais pós-operatórios e que apresenta condução V-A retrógrada 1:1, ou dissociação V-A. O achado de ectopia ventricular complexa ou TV é sugestivo de isquemia do miocárdio, e nos pacientes que apresentaram manipulação coronariana como um componente da sua cirurgia, pode ser recomendada uma avaliação da função miocárdica e do fluxo sanguíneo coronariano. A TV sustentada com comprometimento hemodinâmico pode ser encerrada por cardioversão sincronizada. A terapia farmacológica, que tem início com lidocaína ou procainamida, pode ser considerada para os pacientes com TV hemodinamicamente estável. A fibrilação ventricular (FV) é caracterizada por um ritmo amplo, complexo e irregular que demanda desfibrilação imediata, com início a 2 J/kg. Devem ser realizadas compressões torácicas durante a TV ou FV sem pulso, até que seja restabelecido um ritmo de perfusão. O BAV completo cirúrgico ocorre tipicamente quando o paciente é reaquecido após a CEC, mas menos comumente pode se desenvolver nos primeiros poucos dias após a cirurgia. É utilizada a estimulação sequencial atrioventricular temporária para o tratamento inicial. O limiar de captura do fio de estimulação ventricular temporário deve ser determinado com frequência em pacientes que desenvolveram ou que são de alto risco para o bloqueio atrioventricular completo. Se a condução atrioventricular não retornar por no mínimo 7 dias, é indicada colocação de marca-passo permanente para prevenir o débito cardíaco baixo e a morte súbita (96). Hipertensão pulmonar A prática contemporânea da intervenção cirúrgica cardíaca nos primeiros meses de vida tem sido associada a diminuição da incidência de crises hipertensivas pulmonares nos pacientes com muitas cardiopatias congênitas complexas. Entretanto, esta complicação continua a complicar a evolução pós-operatória de pacientes selecionados atualmente (97,98). A hipertensão pulmonar após a CEC no recém-nascido pode ser causada por uma combinação de fatores pré-operatórios, intraoperatórios e pósoperatórios (Quadro 31.4). Recém-nascidos com obstrução da drenagem das veias pulmonares, estenose mitral, hipertensão pulmonar de longa duração, ou obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (estenose crítica da valva aórtica ou coarctação da aorta) podem apresentar aumento da resistência vascular pulmonar. A síndrome de Down também é um fator de risco para hipertensão pulmonar pós-operatória grave (99). A CEC é associada ao aumento da resistência vascular pulmonar em recémnascidos e em crianças (81,100). A condução da CEC está associada à isquemia parcial da vascularização pulmonar, que leva à disfunção das células endoteliais e à diminuição da produção endógena de óxido nítrico. A CEC leva ao aumento dos níveis plasmáticos de catecolaminas, endotelina 1 e outros vasoconstritores pulmonares. Em recém-nascidos, um tempo de CEC prolongado tem sido associado ao aumento da resistência vascular pulmonar no período pós-operatório (97). A ocorrência de hipertensão pulmonar significativa logo após a retirada gradual da CEC é preditiva de hipertensão pulmonar subsequente na UTI e da necessidade de suporte ventilatório prolongado. No pós-operatório, shunts esquerda-direita residuais grandes ou obstrução do fluxo sanguíneo venoso pulmonar ou arterial pulmonar distal, ou obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo podem, todos, causar hipertensão pulmonar. Estímulos nocivos, em particular a aspiração do tubo endotraqueal, podem desencadear uma crise hipertensiva pulmonar. QUADRO 31.4

Fatores que contribuem para a hipertensão pulmonar peroperatória em recém-nascidos com CC complexa. Pré-operatórios Shunts esquerda-direita Obstrução da drenagem das veias pulmonares Intraoperatórios Microêmbolos Leucossequestro pulmonar Excesso de produção de tromboxano Duração da CEC Lesão endotelial Pós-operatórios Obstrução mecânica do uxo sanguíneo pulmonar Shunt esquerda-direita residual Atelectasia Vasoconstrição pulmonar hipóxica Catecolaminas (endógenas e exógenas) A hipertensão pulmonar pode se manifestar como um débito cardíaco baixo após um reparo biventricular, particularmente quando ambos os septos estão completamente íntegros, ou como a cianose excessiva em pacientes com paliação da fisiologia de ventrículo único. Cateteres na artéria pulmonar, embora não sejam utilizados comumente, proporcionam a medição direta e contínua da pressão na artéria pulmonar após reparos biventriculares. A gravidade da hipertensão pulmonar pode ser estimada de modo não invasivo por meio de interrogação por Doppler de um jato de regurgitação tricúspide com a utilização de um ecocardiograma. Uma combinação de estratégias pós-operatórias relativamente simples deve ser suficiente para prevenir o desenvolvimento de crises de hipertensão pulmonar em muitos pacientes de risco (Quadro 31.5) (101). O reparo definitivo precoce pode reduzir a incidência da hipertensão pulmonar pós-operatória (60). A oxigenação e a ventilação adequadas são importantes no período pósoperatório imediato para manter a resistência vascular pulmonar baixa, assim como é importante a manutenção de volumes pulmonares relativamente normais. Sedação profunda e analgesia também são utilizadas para minimizar a incidência de crises de hipertensão pulmonar. Também foi demonstrado que o fentanila reduz a elevação na pressão na artéria pulmonar e a resistência vascular pulmonar relacionada à sucção endotraqueal após o reparo de cardiopatias congênitas em recém-nascidos (80). Benzodiazepínicos são comumente utilizados para a sedação adicional. Todas as estratégias de manejo anteriormente mencionadas a respeito da prevenção da hipertensão pulmonar podem ser empregadas no caso de uma crise hipertensiva pulmonar. A hiperventilação tipicamente reduzirá a pressão na artéria pulmonar e a resistência vascular pulmonar. A função dos vasodilatadores não seletivos utilizados no passado para tratar a hipertensão pulmonar pós-operatória grave tem sido substituída pelo óxido nítrico inalatório. O óxido nítrico é difundido até as células de músculo liso adjacentes, nas quais o relaxamento ocorre por meio da ativação da guanilato ciclase, que aumenta o 3’,5’monofosfato cíclico de guanosina (GMP cíclico). Tendo em vista que o óxido nítrico inalatório é rapidamente inativado pela hemoglobina, ele atua como um vasodilatador pulmonar seletivo. Diversos estudos publicados relatam os efeitos benéficos do óxido nítrico inalatório no alívio da hipertensão pulmonar após a CEC em recém-nascidos e crianças (102-104). A disfunção ventricular direita transitória após o reparo de cardiopatias congênitas pode ser exacerbada pela hipertensão pulmonar. O óxido nítrico melhora a fração de ejeção ventricular direita e o débito cardíaco, ao mesmo tempo que diminui a pressão na artéria pulmonar e a resistência vascular em recém-nascidos e crianças jovens após um reparo biventricular (104). Os efeitos colaterais associados ao óxido nítrico incluem um efeito rebote após a retirada do medicamento e a meta-hemoglobinemia. A sildenafila pode ser utilizada para minimizar a hipertensão pulmonar rebote e, portanto, facilita a retirada gradual do óxido nítrico inalatório (105,106). QUADRO 31.5 Estratégias de cuidados críticos para o tratamento da hipertensão pulmonar.

Encoraje

Evite

1. Investigação anatômica

1. Doença anatômica residual

2. Desprendimento atrial direita-esquerda

2. Septo interatrial íntegro

3. Sedação/analgesia

3. Agitação/dor

4. Hiperventilação moderada

4. Acidose respiratória

5. Alcalose moderada

5. Acidose metabólica

6. Oxigênio inalatório adequado

6. Hipoxia alveolar

7. Volumes pulmonares normais

7. Atelectasia ou hiperdistensão

8. Hematócrito ideal

8. Hematócrito excessivo

9. Suporte inotrópico

9. Baixo débito e perfusão coronariana

10. Vasodilatadores pulmonares

10. Vasoconstritores pulmonares

Modi cado de Wessel DL. Managing low cardiac output syndrome after congenital heart surgery. Crit Care Med 2001;29:S220-S230, com permissão. Cianose A cianose excessiva após o reparo cirúrgico ou a paliação pode ser causada por um ou mais problemas anatômicos ou fisiológicos. Em um paciente com paliação da fisiologia de ventrículo único, a cianose pode ser atribuível ao fluxo sanguíneo pulmonar inadequado, à dessaturação venosa pulmonar e/ou à dessaturação venosa sistêmica (Quadro 31.6). O manejo ventilatório do recém-nascido com cianose excessiva após a cirurgia de Glenn/hemi-Fontan bidirecional merece considerações especiais. Tendo em vista que o fluxo sanguíneo pulmonar é passivo e influenciado pela pressão intratorácica, as configurações do ventilador que minimizam a pressão média nas vias respiratórias e maximizam o tempo de exalação intensificarão o fluxo sanguíneo pulmonar. Tendo em vista que estas cirurgias posicionam os leitos vasculares cerebral e pulmonar em série, o fluxo sanguíneo pulmonar é derivado, em grande parte, da drenagem das veias do cérebro para a veia cava superior. Trabalhando com o princípio de que o aumento da PaCO2 resulta em vasodilatação arterial cerebral e aumento do fluxo sanguíneo cerebral, investigadores demonstraram que a hipoventilação e a hipercarbia permissiva melhoram a SaO2 após a cirurgia de Glenn/hemi-Fontan bidirecional (107,108). Hemorragia Pode ocorrer hemorragia excessiva em virtude das linhas de sutura e/ou de anormalidades no sistema da coagulação após a cirurgia cardíaca. A hemorragia excessiva pode ser definida como superior a 5 mℓ/kg de sangue do tubo torácico em qualquer hora determinada, ou superior a 3 m ℓ /kg/h durante 3 horas. Os fatores de risco para a hemorragia pós-operatória incluem esternotomia de repetição, cianose e cirurgias que envolvem linhas de sutura extensivas na aorta. Ácido aminocaproico e ácido tranexâmico, ambos agentes antifibrinolíticos, podem ser administrados no intraoperatório para pacientes de risco para hemorragias. A contagem de plaquetas geralmente é mantida superior a 50.000 a 100.000/mℓ no período pós-operatório imediato. Plasma fresco congelado pode ser administrado para um tempo de protrombina (TP) de aproximadamente 25 segundos ou mais, ou para a hemorragia excessiva. A hipertensão pode exacerbar a hemorragia e deve ser controlada. Um TTP prolongado pode ocorrer em virtude da reversão inadequada da heparina, para a qual pode ser considerada a administração adicional de protamina. A hemorragia pode ocorrer quando os acessos intracardíacos são removidos, conforme discutido anteriormente. QUADRO 31.6 Etiologias da cianose após a cirurgia cardíaca paliativa. Categoria

Etiologias especí cas

Fluxo sanguíneo pulmonar inadequado

Estenose ou trombose em shunt ou nas artérias pulmonares Hipertensão pulmonar Obstrução venosa pulmonar ou obstrução da saída atrial esquerda

Dessaturação venosa pulmonar

Doença pulmonar parenquimatosa Derrames pleurais Vasos colaterais venosos sistêmico-pulmonares

Dessaturação venosa sistêmica

Débito cardíaco baixo Aumento do consumo de oxigênio Anemia

Pode ocorrer tamponamento cardíaco quando a hemorragia significativa não é evacuada por meio do tubo torácico. A compressão externa do coração pelo sangue ou por coágulos sanguíneos leva ao comprometimento do enchimento ventricular, ao aumento da pressão venosa central, à taquicardia, a uma pressão de pulso estreita e, finalmente, à hipotensão sistêmica. O tamponamento é um diagnóstico clínico, e embora um ecocardiograma possa ser útil, a exploração cirúrgica não deve ser adiada enquanto se espera por este teste. Parada cardíaca Ocorre parada cardíaca em aproximadamente 5% de todas as admissões em UTI cardíaca, e recém-nascidos que são submetidos à cirurgia cardíaca correm maior risco (109). Existem algoritmos para o manejo de recém-nascidos que apresentam uma parada cardiopulmonar e eles não serão repetidos aqui (110). Os pacientes que apresentam uma parada cardíaca após uma cirurgia de anomalia cardíaca congênita apresentam uma taxa de sobrevida melhor, em comparação a outros pacientes pediátricos internados (111). A taxa de sobrevida melhor pode ser atribuída a diversos fatores singulares à população cardiopata, incluindo o aumento da incidência de arritmia ventricular aguda, a ausência de insuficiência de múltiplos órgãos e sistemas na maioria dos pacientes cardiopatas, bem como a presença comum de acessos venosos centrais, acesso arterial e fios de estimulação epicárdica. Suporte cardíaco mecânico O suporte circulatório mecânico é utilizado em aproximadamente 2,4% das crianças que são submetidas à cirurgia cardíaca, e recém-nascidos são de maior risco (112). A oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) é a modalidade mais comumente utilizada. O uso da ECMO para proporcionar o suporte cardiopulmonar mecânico em recém-nascidos com cardiopatia tem aumentado nos últimos anos (113). Os pacientes que não podem ser submetidos à retirada gradual da CEC podem ser convertidos a um circuito de ECMO antes de deixar o centro cirúrgico. Uma vez na UTI, aqueles recém-nascidos que desenvolvem débito cardíaco baixo refratário, cianose grave, arritmias, ou hipertensão pulmonar apesar da terapia clínica máxima, ou que apresentam uma parada cardíaca inesperada, podem ser candidatos para o suporte cardiopulmonar mecânico. O suporte mecânico pode ser utilizado como medida contemporizadora até a recuperação do miocárdio ou o transplante cardíaco. A ECMO venoarterial é utilizada em quase todos os recém-nascidos que necessitam de suporte mecânico em virtude de insuficiência cardíaca primária, ao contrário dos recém-nascidos com insuficiência respiratória primária, que pode ser apoiada com a ECMO venovenosa. As contraindicações relativas à ECMO incluem insuficiência de múltiplos órgãos e sistemas, processo de doença irreversível ou inoperável, comprometimento neurológico significativo, hemorragia não controlada, e extremos de tamanho e peso. A decisão de empregar a ECMO após a cirurgia cardíaca idealmente deve ser tomada antes do desenvolvimento de insuficiência irreversível de órgãos-alvo, tendo em vista que os pacientes que foram submetidos à ECMO após esforços prolongados no manejo clínico demonstraram resultados desfavoráveis (114). O manejo com cuidados intensivos dos pacientes com ECMO está além do escopo deste capítulo. Entretanto, diversas questões críticas que são importantes para os pacientes cardiopatas merecem comentários. Naqueles com fisiologia biventricular com ECMO, a descompressão do átrio esquerdo e do ventrículo esquerdo é importante para reduzir o estresse da parede do miocárdio e o edema pulmonar. A hipertensão atrial esquerda pode se manifestar como edema pulmonar à RXT, e a distensão ventricular esquerda pode ser avaliada por meio de ecocardiograma. A descompressão do coração esquerdo pode ser realizada com o aumento da taxa de fluxo da ECMO, por meio do uso de agentes inotrópicos em dose baixa e a redução da pós-carga para melhorar a ejeção miocárdica e/ou por meio da descompressão do átrio esquerdo com a utilização de técnicas cirúrgicas ou transcateter. A estratégia com ventilador utilizada para pacientes com ECMO cardíaca é importante para otimizar a probabilidade de recuperação do miocárdio. Até mesmo com o fluxo da ECMO venoarterial total, a circulação coronariana provavelmente é perfundida pelo sangue ejetado do ventrículo esquerdo. Portanto, as configurações do ventilador devem ser selecionadas para manter o recrutamento pulmonar e minimizar a correspondência errônea da ventilação e da perfusão, de modo que o sangue venoso pulmonar, que finalmente perfunde o miocárdio, seja adequadamente oxigenado. Os ciclos de ECMO cardíaca com frequência são breves e é importante a manutenção dos pulmões abertos para facilitar a retirada gradual precoce. Esta estratégia contrasta com o manejo com ventilador inicial típico utilizado em recém-nascidos com insuficiência respiratória primária com ECMO, a qual enfoca no repouso pulmonar e na prevenção do barotrauma. O uso da ECMO em recém-nascidos com fisiologia de ventrículo único é desafiador. Assim como é o caso antes do início do suporte mecânico, a fisiologia nestes pacientes com ECMO é tal que o escoamento do fluxo arterial sistêmico por meio de uma PCA ou de um shunt sistêmico-pulmonar pode levar à isquemia coronariana, à sobrecarga de volume do ventrículo único e à hipoperfusão sistêmica. Portanto, se um canal arterial estiver presente ou se o shunt sistêmico-pulmonar permanecer permeável quando a ECMO for iniciada, o fluxo no circuito de ECMO deverá ser aumentado para compensar o escoamento sistêmicopulmonar. A oclusão completa do shunt sistêmico-pulmonar eliminará o escoamento, mas poderá levar ao infarto pulmonar e à

trombose no shunt (115). O grampeamento parcial do shunt durante a ECMO é um comprometimento razoável, tendo em vista que os grampos podem ser removidos no momento da decanulação da ECMO. É necessário um alto índice de suspeita de lesões residuais para que qualquer paciente em pós-operatório seja submetido à ECMO. Se as janelas ecocardiográficas transtorácicas não forem adequadas, o ecocardiograma transesofágico poderá ser utilizado com segurança em recém-nascidos com ECMO para a obtenção de informações diagnósticas. A cateterização cardíaca também pode ser realizada com segurança nos pacientes com ECMO para avaliar a presença de lesões residuais que possam ser passíveis de intervenção transcateter ou cirúrgica, ou para descomprimir o coração esquerdo (116). A reanimação cardiopulmonar extracorpórea (também denominada como “RCP-E” ou “ECMO de implementação rápida”) é útil para o resgate dos pacientes que não respondem à reanimação cardiopulmonar convencional (117). As atuais recomendações da American Heart Association apoiam o uso da RCP-E para a parada cardíaca refratária em crianças, desde que a causa da parada possivelmente seja reversível e que o evento ocorra em um ambiente com protocolos estabelecidos, equipamentos e especialização para rapidamente implementar a ECMO (110). Os dados de registro da Extracorporeal Life Support Organization indicam que a sobrevida à alta hospitalar após a ECMO cardíaca em recém-nascidos é de aproximadamente 40 a 50% (113). Crianças com miocardite viral que necessitam de suporte circulatório mecânico apresentam uma taxa de sobrevida mais alta (60%) (118). Em uma análise multicêntrica recente de pacientes que necessitaram de ECMO após uma paliação de Norwood, a sobrevida à alta hospitalar foi de 43% (112). A incapacidade de realizar a retirada gradual da ECMO dentro de 3 a 5 dias e o desenvolvimento de insuficiência renal são sinais ameaçadores para os pacientes cardiopatas pediátricos. A sobrevida em prazo intermediário é favorável para a maior parte dos recém-nascidos que sobrevivem à ECMO pós-pericardiotomia. Aproximadamente um terço dos referidos pacientes apresenta questões do neurodesenvolvimento, e estão presentes déficits significativos em aproximadamente 10% (119). A etiologia destes déficits neurológicos é multifatorial. A qualidade de vida para os sobreviventes da ECMO cardiopatas pediátricos é semelhante àquela de outras crianças com distúrbios cardíacos complexos (120). Atualmente estão disponíveis dados limitados a respeito do uso de dispositivos de assistência ventricular em recém-nascidos, e os desfechos atuais não são encorajadores. Em uma experiência multicêntrica, 66% dos pacientes com peso inferior a 5 kg morreram enquanto estavam sendo auxiliados por um dispositivo de assistência ventricular (121). A ECMO pode ser o modo preferido de suporte circulatório mecânico contínuo para estes pequenos pacientes, contrariamente às crianças mais velhas, que podem se beneficiar de uma transição para um dispositivo de assistência ventricular. Complicações pulmonares A disfunção pulmonar ocorre após a CEC em virtude de uma diversidade de fatores, incluindo resposta inflamatória difusa, aumento da permeabilidade capilar, sobrecarga de líquido e microêmbolos. Em recém-nascidos, a diminuição da complacência pulmonar e o aumento do gradiente de oxigênio alveoloarterial são comumente observados, e a resistência vascular pulmonar pode estar elevada. Várias estratégias planejadas para combater estes efeitos adversos da CEC foram discutidas anteriormente, incluindo o uso de UFM, corticosteroides e estratégias para prevenir e tratar a hipertensão pulmonar. Os pacientes que não podem realizar a retirada gradual da ventilação mecânica ou ser extubados de modo oportuno podem apresentar uma lesão cardíaca residual de base e/ou uma condição não cardíaca (82). Os motivos não cardíacos para uma difícil retirada gradual são diversos e podem incluir um ou mais dos que seguem: anormalidades na condução respiratória (p.ex., lesão do sistema nervoso central, sedação), bomba respiratória (p.ex., polineuropatia por enfermidade crítica, lesão do nervo frênico), troca gasosa (p.ex., lesão do parênquima pulmonar), ou aumento da carga ventilatória (p.ex., hiperalimentação com aumento da carga de carboidratos, aumento do espaço morto). A compressão externa das vias respiratórias centrais ocasionalmente pode complicar a evolução pré ou pós-operatória em recém-nascidos com CC. Por exemplo, após a reconstrução aórtica (p.ex., após a cirurgia de Norwood ou o reparo da IAA), pode ocorrer compressão das vias respiratórias centrais. Alguns recém-nascidos com tetralogia de Fallot e síndrome de valva pulmonar ausente apresentam dilatação significativa da artéria pulmonar, que leva à compressão traqueal e brônquica do tronco principal no período pré-operatório, e a malacia traqueobrônquica pode persistir após a cirurgia. Pode haver o desenvolvimento de estenose traqueal ou traqueomalacia no pós-operatório em virtude de lesão da mucosa relacionada ao tubo endotraqueal. Estridor e outras formas de obstrução de vias respiratórias superiores tornarão a pressão intratorácica significativamente mais negativa no paciente com respiração espontânea, e o aumento da pós-carga ventricular resultante pode ser pouco tolerado pelo recém-nascidos com reserva cardíaca limitada. Os nervos frênicos correm risco de paresia ou transecção durante a cirurgia cardíaca, e a paralisia de um hemidiafragma pode dificultar a retirada gradual da ventilação mecânica dos recém-nascidos. O diagnóstico pode ser confirmado por meio de ecocardiograma ou fluoroscopia durante a respiração espontânea. Pode ser necessária a plicatura diafragmática para facilitar a retirada gradual do ventilador. O nervo laríngeo recorrente pode ser lesionado durante a cirurgia do arco aórtico ou a ligadura da PCA, resultando em paralisia unilateral de cordas vocais. Após a cirurgia, esses recém-nascidos podem apresentar problemas com a manutenção da capacidade residual funcional e a aspiração. A isquemia traqueobrônquica, que leva à obstrução das vias respiratórias inferiores, tem sido relatada após procedimentos de unifocalização em recém-nascidos com atresia pulmonar, CIV e VCAPP. A isquemia traquebrônquica provavelmente está relacionada à interrupção do suprimento sanguíneo arterial peribrônquico durante a mobilização dos VCAPP.

O desenvolvimento de quilotórax pós-operatório é uma complicação relativamente infrequente (aproximadamente 1% dos casos) após a cirurgia de anomalia cardíaca congênita. Pode haver o desenvolvimento de quilotórax após a lesão do ducto torácico, e a elevação das pressões venosas sistêmicas ou a trombose das veias subclávias pode exacerbar a condição. Há suspeita diagnóstica quando o débito do tubo torácico se torna de aspecto leitoso ou é prolongado. A confirmação laboratorial do quilotórax inclui o achado de elevação dos níveis de triglicerídios no líquido pleural e das contagens de linfócitos. As estratégias de tratamento têm início com a drenagem do tubo torácico e a modificação da dieta com uma fórmula à base de triglicerídios de cadeia média (TCM) (122). A drenagem prolongada pode levar à depleção das proteínas plasmáticas (albumina, fatores da coagulação, imunoglobulinas) e linfócitos, e deve-se considerar a reposição com albumina, plasma fresco congelado e/ou imunoglobulinas intravenosas (IGIV). As opções de tratamento adicionais estão resumidas na Figura 31.4. Complicações gastrintestinais Problemas alimentares, retardo do crescimento e refluxo gastresofágico são, todos, comuns em recém-nascidos com CC complexa (123). A disfagia orofaríngea é particularmente problemática em pacientes com determinadas anomalias genéticas (p.ex., síndrome de DiGeorge), naqueles que não tiveram a oportunidade de adquirir as capacidades de sucção e deglutição antes da cirurgia, e naqueles que apresentam intubação orotraqueal prolongada. Alimentação nasogástrica pode ser necessária inicialmente após a cirurgia, e a contribuição de um fonoaudiólogo pode ser útil (50). Pode ocorrer ECN antes ou depois da cirurgia de anomalia cardíaca congênita, particularmente em recém-nascidos com fisiologia de escoamento sistêmico-pulmonar (p.ex., paciente com ventrículo único com shunt sistêmico-artéria pulmonar) (49). Em virtude da disfunção intestinal relacionada à anestesia e aos narcóticos, bem como da preocupação em relação à ECN, a nutrição parenteral total pode ser administrada durante os primeiros dias após a cirurgia cardíaca em recém-nascidos. Em pacientes com síndrome de heterotaxia, pode existir rotação inadequada intestinal, que predispõe os pacientes afetados ao vólvulo de intestino médio. Hemorragia gastrintestinal significativa em virtude de úlceras pépticas ou gastrite é incomum após a cirurgia cardíaca em recém-nascidos. Com frequência, são administrados antagonistas de histamina-2 até que a alimentação enteral tenha sido estabelecida. Complicações infecciosas Vários fatores predispõem os recém-nascidos a infecções após a cirurgia cardíaca. A CEC dá origem a uma resposta próinflamatória e anti-inflamatória complexa; a última contribui para um estado de imunossupressão generalizada (124). Os recémnascidos em particular podem apresentar estadias prolongadas na UTI no pré-operatório e no pós-operatório após a cirurgia cardíaca, durante as quais estão expostos a uma diversidade de cateteres e tubos permanentes. Fatores de risco importantes para a infecção da corrente sanguínea relacionada a cateteres em crianças que são submetidas à cirurgia cardíaca incluem peso inferior a 5 kg, maior exposição a hemoderivados, e ventilação mecânica prolongada (125). Recentemente foram publicadas diretrizes para a prevenção e o manejo de infecções relacionadas a cateteres em crianças (126).

Figura 31.4 Fluxograma dos cuidados para o diagnóstico e o manejo do quilotórax. US, ultrassonografia; ECO, ecocardiograma; IV, intravenosa; TCM, fórmula de triglicerídios de cadeia média; DPO, dia pós-operatório; q8h, a cada 8 horas; q24h, diariamente; tPA, ativador

de plasminogênio tecidual; NPT, nutrição parenteral total. Reproduzida de Chan EH, Russell JL, Williams WG etal. Postoperative chylothorax after cardiothoracic surgery in children. Ann Thorac Surg 2005;80:1864-1870, com permissão.

Infecções em local cirúrgico ocorrem em aproximadamente 2% das crianças que se recuperam de uma cirurgia cardíaca. Fatores de risco importantes incluem idade inferior a 1 ano, hospitalização pré-operatória, maior exposição a hemoderivados, tempo de CEC prolongado e fechamento tardio do esterno (127,128). Foram publicadas recomendações abrangentes para o monitoramento e a prevenção de infecções em local cirúrgico (129). Antibióticos profiláticos que proporcionam cobertura para microrganismos gram-positivos (p.ex., cefalosporina de primeira geração) são administrados no período pós-operatório imediato, em geral pelas primeiras 24 a 48 horas após a cirurgia. A maior parte das infecções em local cirúrgico pode ser tratada com antibióticos; os pacientes com mediastinite tipicamente também são submetidos ao desbridamento cirúrgico. Insu ciência renal A CEC em recém-nascidos está associada à retenção de líquido e à redução do débito urinário nas primeiras 12 a 24 horas após a cirurgia. A lesão renal aguda é comum após a cirurgia de anomalia cardíaca congênita, e recém-nascidos que são submetidos a cirurgias complexas correm maior risco (130). A manutenção da pressão de perfusão renal adequada provavelmente é a estratégia preventiva mais importante. A pressão de perfusão renal é calculada como a pressão arterial média menos a pressão venosa central. Em geral, é desejável uma pressão de perfusão renal de no mínimo 40 mmHg em recém-nascidos e de 50 mmHg em lactentes. Diuréticos de alça podem ser utilizados para melhorar o débito urinário no período pós-operatório imediato. A espironolactona pode ser útil, em virtude do seu efeito poupador de potássio. Insuficiência renal aguda que exige diálise ocorre em 1% ou menos das crianças que são submetidas à cirurgia cardíaca, mas os pacientes afetados apresentam um risco de mortalidade de no mínimo 20% (131). A diálise peritoneal ou a ultrafiltração venovenosa contínua (UVVC) é utilizada tipicamente enquanto se aguarda pela recuperação da função renal. Complicações neurológicas Vários fatores pré-operatórios, intraoperatórios e pós-operatórios impõem aos recém-nascidos que são submetidos à cirurgia cardíaca o risco de desfechos do neurodesenvolvimento inferiores aos ideais após a cirurgia cardíaca no primeiro ano de vida. Exames por RM e espectroscopia com ressonância magnética de prótons obtidos em fetos com SCEH e d-TGA demonstraram o comprometimento do metabolismo e do desenvolvimento estrutural do cérebro (132). Estes achados podem estar relacionados à fisiologia circulatória cerebral in utero anormal. Após o nascimento, a cianose, a instabilidade hemodinâmica e o tromboembolismo podem, todos, contribuir para a lesão da substância branca e o acidente vascular cerebral em recém-nascidos com CC crítica (133,134). A exposição à CEC está associada à embolização de bolhas gasosas ou trombos. Períodos mais longos de PCHP podem estar associados a um aumento da incidência de convulsões pós-operatórias precoces e novas lesões da substância branca (61,134). Ambos as convulsões pós-operatórias precoces e os tempos mais longos de parada circulatória têm sido associados a déficits neurológicos após as cirurgias de switch arterial e de Norwood (135,136). Com a finalidade de minimizar o uso da parada circulatória, pode ser utilizada perfusão com fluxo baixo regional para reconstruções complexas do arco aórtico (62). Entretanto, um estudo clínico randomizado que comparou a perfusão com fluxo baixo regional e a PCHP não observou diferenças nos desfechos neurodesenvolvimentais (63). Outros avanços na condução da CEC, incluindo melhor compreensão sobre o hematócrito-alvo ótimo com a circulação extracorpórea, podem levar à melhora dos desfechos neurodesenvolvimentais (137). Por exemplo, a incidência de convulsões clínicas pós-operatórias precoces após PCHP foi de 8% no Boston Circulatory Arrest Study (realizado entre 1988 e 1992), mas de apenas 2% uma década depois (61,138). Os pacientes podem estar expostos a episódios hipotensivos ou hipóxicos adicionais na UTI após a cirurgia, os quais podem contribuir para os desfechos do neurodesenvolvimento. A estadia pós-operatória de duração mais longa após a cirurgia cardíaca em recém-nascidos também tem sido associada a desfecho cognitivo mais desfavorável (139).

Fisiologia e manejo do período pós-operatório imediato | Lesões especí cas Paliação do recém-nascido com um ventrículo único funcional Recém-nascidos que apresentam anatomia cardíaca inadequada para um reparo biventricular tipicamente apresentam atresia ou hipoplasia significativa das valvas atrioventriculares e/ou hipoplasia significativa de qualquer ventrículo. A maioria dos pacientes com fisiologia de ventrículo único é submetida à paliação cirúrgica inicial no período neonatal. Uma conexão cavopulmonar superior (i.e., cirurgia de Glenn bidirecional ou hemi-Fontan) é então realizada, dos 4 aos 6 meses de idade, seguida por uma conexão cavopulmonar total (i.e., cirurgia de Fontan) enquanto crianças pequenas. A cirurgia de Fontan implica redirecionamento do fluxo sanguíneo da veia cava inferior diretamente para as artérias pulmonares. Tendo em vista que a fisiologia de Fontan é caracterizada pelo fluxo sanguíneo pulmonar passivo, esta circulação depende da pressão na artéria pulmonar baixa, da ausência de distorção da artéria pulmonar, obstrução das veias pulmonares, regurgitação da valva atrioventricular e hipertrofia ventricular. Estas exigências determinam a estratégia cirúrgica no período de recém-nascidos. Para limitar a hipertrofia ventricular, deve existir um fluxo sanguíneo sistêmico não obstruído e, se não presente ao nascimento, este poderá ser alcançado com a utilização de uma cirurgia de Norwood ou um procedimento de Damus-Kaye-Stansel. O fluxo sanguíneo pulmonar deve ser regulado restritamente para evitar a sobrecarga do volume ventricular, a regurgitação da valva atrioventricular e a hipertensão na artéria pulmonar. Isto normalmente exige a inserção de um shunt de Blalock-Taussig ou de uma bandagem na artéria pulmonar. É

necessário cautela com ambos estes procedimentos para minimizar a distorção da artéria pulmonar. Finalmente, a drenagem das veias pulmonares não deve ser obstruída, tendo em vista que isto pode causar hipertensão na artéria pulmonar. É necessária uma septectomia atrial em alguns recém-nascidos, conforme realizada durante a cirurgia de Norwood. Shunt sistêmico-artéria pulmonar Um shunt sistêmico-artéria pulmonar pode ser utilizado para proporcionar uma fonte confiável de fluxo sanguíneo pulmonar. O tipo mais comum de shunt sistêmico-artéria pulmonar é um shunt de Blalock-Taussig modificado, que implica inserção cirúrgica de um enxerto de tubo de Gore-Tex® entre a artéria subclávia ou inominada e uma artéria pulmonar, tipicamente sem o uso de CEC. Esta cirurgia é amplamente utilizada para o cuidado paliativo de recém-nascidos com fisiologia de ventrículo único e diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar (Figura 31.5), bem como de recém-nascidos selecionados com dois ventrículos funcionais e obstrução do fluxo sanguíneo pulmonar cujo reparo completo será adiado. Outro tipo de shunt sistêmico-artéria pulmonar é um shunt central, que envolve a inserção de um tubo de Gore-Tex® entre a aorta ascendente e a artéria pulmonar. Um shunt central é tipicamente inserido apenas quando questões anatômicas impedem um shunt de Blalock-Taussig modificado. Um shunt sistêmico-artéria pulmonar pode ser realizado isoladamente ou como parte de um procedimento maior, tal como a cirurgia de Norwood para SCEH.

Figura 31.5 A cirurgia de shunt de Blalock-Taussig modificada. Reimpressa de Wernovsky G, Bove EL. Single ventricle lesions. In: Chang A, Hanley FL, Wernovsky G etal., eds. Pediatric cardiac intensive care. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1998:271-287, com permissão.

Podem ocorrer diversas complicações pós-operatórias após a inserção de um shunt sistêmico-artéria pulmonar. Se o shunt for grande em relação ao tamanho do bebê, o fluxo sanguíneo pulmonar poderá ser excessivo, o ventrículo sistêmico estará sobrecarregado em volume e poderá haver o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva. Contrariamente, um shunt relativamente pequeno resultará em cianose pós-operatória excessiva. O diâmetro médio de um shunt é de 3,5 mm para um recém-nascido a termo. Também pode haver desenvolvimento de distorção ou a cicatrização das artérias pulmonares no local de inserção do shunt, que pode se manifestar como cianose. A trombose aguda do shunt tipicamente resulta no rápido desenvolvimento de cianose grave. A tromboprofilaxia com ácido acetilsalicílico inicialmente após a inserção de um shunt de Blalock-Taussig modificado tem sido associada à redução da mortalidade (140). As possíveis complicações neurológicas com este shunt incluem síndrome de Horner, lesão do nervo laríngeo recorrente e lesão do nervo frênico. A mortalidade hospitalar após um shunt de Blalock-Taussig modificado é de aproximadamente 7%: os pacientes de maior risco incluem aqueles com atresia pulmonar com septo interventricular íntegro, ventrículos únicos funcionais, peso inferior a 3 kg, e aqueles que recebem ventilação mecânica pré-operatória (141). Bandagem da artéria pulmonar Em recém-nascidos selecionados com ventrículos únicos funcionais e fluxo sanguíneo pulmonar e sistêmico não obstruído, ou ocasionalmente em recém-nascidos com dois ventrículos funcionais e hipercirculação pulmonar, é inserida uma bandagem

restritiva sobre a artéria pulmonar principal, realizada sem CEC. A finalidade desta cirurgia é diminuir a razão do fluxo sanguíneo pulmonar e sistêmico (i.e., Qp/Qs) e, portanto, limitar os sintomas da insuficiência cardíaca congestiva, a carga do volume sobre o ventrículo sistêmico, e o desenvolvimento de doença obstrutiva vascular pulmonar (Figura 31.6). O fluxo pulmonar (Qp) deve ser monitorado após a inserção da bandagem da artéria pulmonar. Uma circulação bem equilibrada está associada a uma saturação de oxigênio sistêmica de aproximadamente 80 a 85%. Entretanto, na medida em que a resistência vascular pulmonar diminui ao longo do tempo, o fluxo sanguíneo pulmonar pode aumentar, e ocorrerá o desenvolvimento de sinais insuficiência cardíaca congestiva. Se a bandagem da artéria pulmonar se deslocar distalmente sobre a artéria pulmonar principal, poderá haver o desenvolvimento de distorção das artérias pulmonares do ramo. A bandagem pode ser removida no momento do reparo cirúrgico completo ou da cirurgia paliativa subsequente. Conexão cavopulmonar superior Uma conexão cavopulmonar superior (i.e., cirurgia de Glenn bidirecional ou hemi-Fontan) envolve o redirecionamento do fluxo sanguíneo da veia cava superior para ambas as artérias pulmonares (Figura 31.7). Esta cirurgia é realizada comumente em recémnascidos com fisiologia de ventrículo único entre os 4 e os 6 meses de idade. Tendo em vista que após uma conexão cavopulmonar superior o fluxo sanguíneo pulmonar passivo está presente, a cirurgia não pode ser realizada no período de recémnascido, quando a resistência vascular pulmonar é alta. Os benefícios da realização de uma conexão cavopulmonar superior como um procedimento em etapas intermediárias antes da conclusão de Fontan incluem descarregamento do volume do ventrículo único, diminuição da regurgitação da valva atrioventricular e melhora da saturação de oxigênio sistêmica, bem como diminuição dos derrames pleurais e da mortalidade após a conclusão de Fontan. A cirurgia de Glenn bidirecional, também conhecida como a cirurgia de shunt cavopulmonar bidirecional, envolve uma anastomose extremidade-lateral entre a veia cava superior e a artéria pulmonar. O termo “bidirecional” se refere ao fato de que o sangue da veia cava superior perfunde ambas as artérias pulmonares, esquerda e direita. A cirurgia de hemi-Fontan envolve a anastomose extremidade-lateral entre a veia cava superior e a artéria pulmonar, conforme descrito anteriormente, mas, além disso, é realizada a anastomose da veia cava superior proximal com a superfície inferior da artéria pulmonar, e é inserido um retalho na junção da veia cava superior e do átrio direito. O resultado funcional desta cirurgia é o mesmo da cirurgia de Glenn bidirecional, mas ela torna a cirurgia de conclusão de Fontan mais simples se o cirurgião ao final utilizar um tipo de túnel lateral de Fontan.

Figura 31.6 Bandagem da artéria pulmonar. Reimpressa de Wernovsky G, Bove EL. Single ventricle lesions. In: Chang A, Hanley FL, Wernovsky G etal., eds. Pediatric cardiac intensive care. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1998:271-287, com permissão.

A conexão cavopulmonar superior está associada a mortalidade relativamente baixa em pacientes de risco padrão, e muitos apresentam uma evolução pós-operatória relativamente sem complicações. Pode haver o desenvolvimento de síndrome da veia cava superior, identificada pela presença de congestão venosa cerebral e dos membros superiores, logo após a cirurgia. A obstrução anatômica do trajeto da veia cava superior-artéria pulmonar, a elevação da resistência vascular pulmonar, ou a trombose podem ser contribuições. As saturações de oxigênio sistêmicas tipicamente são de aproximadamente 90% após uma conexão cavopulmonar superior. Os recém-nascidos que são submetidos a esta cirurgia a uma idade relativamente precoce (p.ex., 2 a 3 meses de idade) podem apresentar cianose pós-operatória significativa, que normalmente melhora em 24 a 48 horas. A avaliação e o manejo do paciente com conexão cavopulmonar superior no pós-operatório com hipoxemia excessiva são discutidos em detalhes na seção anterior sobre a cianose.

Figura 31.7 Cirurgia de Glenn bidirecional. Reimpressa de Wernovsky G, Bove EL. Single ventricle lesions. In: Chang A, Hanley FL, Wernovsky G etal., eds. Pediatric cardiac intensive care. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1998:271-287, com permissão.

Figura 31.8 Estenose da valva pulmonar crítica. A. Ecocardiograma bidimensional da vista do eixo longo paraesternal, demonstrando folhetos da valva pulmonar espessados e em cúpula. Observe a dilatação pós-estenótica da artéria pulmonar principal. B. A aplicação do Doppler colorido durante a sístole ventricular demonstra um jato de fluxo turbulento com origem nos folhetos da valva pulmonar e que se estende para dentro da artéria pulmonar principal. APM, artéria pulmonar principal; VP, valva pulmonar; VSVD, via de saída do ventrículo direito. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

A conclusão de Fontan em geral é realizada aproximadamente dos 2 aos 3 anos de idade. Durante esta cirurgia, o sangue da veia cava inferior é canalizado diretamente para as artérias pulmonares com a utilização de diversas técnicas diferentes, funcionalmente circulando o coração e, portanto, separando as circulações sistêmica e pulmonar e eliminando essencialmente a cianose. Tendo em vista que este capítulo se refere aos recém-nascidos, a cirurgia de Fontan não será discutida adicionalmente. Obstrução da via de saída do ventrículo direito Estenose crítica da valva pulmonar Em recém-nascidos com estenose crítica da valva pulmonar, os folhetos da valva pulmonar estão espessados e fundidos em uma extensão variável, e a sua mobilidade está diminuída (Figura 31.8). O anel da valva pulmonar pode ser hipoplásico, e as artérias pulmonares podem ser de tamanho normal, estenóticas, ou dilatadas. O ventrículo direito com frequência está hipertrofiado e levemente hipoplásico. A regurgitação tricúspide significativa e um shunt atrial direita-esquerda pelo forame oval com frequência estão presentes após o nascimento. Recém-nascidos com estenose crítica da valva pulmonar isolada desenvolverão cianose significativa após o fechamento do canal arterial e, nos referidos pacientes, uma infusão de PGE1 deve ser administrada para manter a permeabilidade do canal arterial e o fluxo sanguíneo pulmonar adequado. A maior parte dos pacientes é de candidatos para uma valvoplastia com balão no laboratório de cateterização cardíaca. Após este procedimento, os pacientes podem apresentar complacência do ventrículo direito muito inadequada, relacionada à hipertrofia ventricular e (em alguns casos) à isquemia do miocárdio e à fibroelastose endocárdica. Ocorre shunt direita-esquerda através do forame oval, que resulta em cianose significativa. Esses pacientes podem necessitar de alguns dias adicionais de uma infusão de PGE1 para manter a permeabilidade do canal arterial e proporcionar o fluxo sanguíneo pulmonar adequado enquanto aguardam pela melhora na complacência ventricular. Raramente, estes pacientes desenvolvem espasmo infundibular (“ventrículo direito suicida”) após a valvoplastia com balão, que se manifesta como cianose e débito cardíaco baixo. Nesta situação, expansão do volume e betabloqueadores são os tratamentos iniciais, caso ocorra espasmo infundibular. Os recém-nascidos que não conseguem suspender a PGE1 após diversas tentativas podem apresentar valva displásica, complacência do ventrículo direito particularmente inadequada e/ou estruturas cardíacas direitas de tamanho inadequado. Nos referidos pacientes, uma valvotomia cirúrgica e/ou um shunt sistêmico-artéria pulmonar podem ser considerados. A inserção de um stent no canal arterial durante a cateterização cardíaca é uma estratégia alternativa. Após a melhora da complacência do ventrículo direito, o shunt sistêmico-artéria pulmonar (ou o canal arterial com stent) pode ser ligado cirurgicamente ou embolizado com mola. Tetralogia de Fallot A tetralogia de Fallot, a lesão cardíaca congênita cianótica mais comum, é composta por uma CIV com alinhamento inadequado anterior em um coração com dois ventrículos e continuidade fibrosa aórtica a mitral. Os detalhes anatômicos que precisam ser esclarecidos no momento do diagnóstico incluem a gravidade e a localização da obstrução da via de saída do ventrículo direito, a anatomia da artéria pulmonar, a presença de CIV adicionais, a lateralidade do arco aórtico (à direita em 25%) e a anatomia da artéria coronária. A artéria coronária esquerda pode ter origem na artéria coronária direita e cruzar a via de saída do ventrículo direito em 5% dos casos e, nos referidos casos, o cirurgião precisa estar ciente disto durante a reconstrução da via de saída do ventrículo direito. A síndrome de DiGeorge é encontrada em aproximadamente 15% dos pacientes com tetralogia de Fallot, e aqueles com arco aórtico direito são de maior risco. Aproximadamente 7% dos pacientes com tetralogia de Fallot apresentam trissomia do 21. Em recém-nascidos com tetralogia de Fallot, existe um amplo espectro de apresentações. Pacientes com um grau mínimo de obstrução do fluxo sanguíneo pulmonar normalmente são assintomáticos e são razoavelmente bem oxigenados (saturações sistêmicas >85%) logo após o nascimento. Eles comumente permanecem em observação no hospital até que o canal arterial feche e em seguida são enviados para o domicílio para aguardar pelo reparo cirúrgico eletivo. Estes pacientes tipicamente desenvolvem obstrução da via de saída do ventrículo direito progressiva e cianose. O momento do reparo para estes pacientes depende de diversas variáveis, incluindo o desenvolvimento de cianose crescente, episódios hipercianóticos (episódios de tetralogia de Fallot [T4F]) e preferência institucional. Recém-nascidos com tetralogia de Fallot e obstrução grave da via de saída do ventrículo direito ou atresia pulmonar desenvolverão cianose excessiva (saturação de oxigênio inferior a 75 a 80%) com o fechamento do canal arterial. Esses pacientes apresentam fluxo sanguíneo pulmonar dependente do canal arterial e necessitarão de intervenção cirúrgica durante a hospitalização inicial. É realizado reparo completo ou um shunt sistêmico-pulmonar, dependendo dos detalhes anatômicos e da preferência do cirurgião (142). Qualquer estímulo que aumente transitoriamente a demanda metabólica ou que reduza a resistência vascular sistêmica em um paciente com tetralogia de Fallot não reparada, tal como exercício ou choro, pode levar à piora transitória da cianose. Esta fisiologia deve ser esperada e em geral é autolimitada. Os pacientes com tetralogia de Fallot não reparada são de risco para o desenvolvimento de episódios hipercianóticos ou de “Tet”. Estes episódios são eventos possivelmente de risco à vida, notáveis

pela dessaturação significativa e pela irritabilidade em virtude de uma diminuição aguda no fluxo sanguíneo pulmonar. A etiologia precisa é incerta, mas tem sido atribuída ao espasmo do cone infundibular, desequilíbrio entre as resistências vasculares, sistêmica e pulmonar, aumento do retorno venoso sistêmico e/ou taquicardia. Todas estas alterações podem levar a um ciclo progressivo de diminuição do fluxo sanguíneo pulmonar, aumento da cianose e, finalmente, acidose metabólica. Embora episódios de Tet possam ocorrer em qualquer idade, a incidência aparenta aumentar após os 4 a 6 meses de idade, que é um dos diversos motivos pelos quais o reparo antes desta idade é comumente recomendado. Os episódios de Tet podem ser acionados por procedimentos clínicos, incluindo inserção de cateteres intravenosos e cateterização cardíaca. É necessária a avaliação clínica para diferenciar um episódio de Tet verdadeiro dos eventos de dessaturação transitória mais comuns e benignos observados anteriormente. A ausência de um sopro durante um episódio de Tet verdadeiro, que significa uma redução substancial do fluxo sanguíneo pela via de saída do ventrículo direito, pode ser útil neste sentido. As estratégias de tratamento são implementadas com o objetivo de diminuir a agitação e a frequência cardíaca do paciente, aumentando a resistência vascular sistêmica e o fluxo sanguíneo pulmonar, e corrigindo a acidose metabólica (Quadro 31.7). A intervenção cirúrgica imediata deve ser considerada assim que um recém-nascido tenha apresentado um episódio de Tet verdadeiro. Recém-nascidos com tetralogia de Fallot e estenose pulmonar que apresentam a inserção de um shunt sistêmico-artéria pulmonar são de risco para o desenvolvimento de hipercirculação pulmonar. O fluxo sanguíneo pulmonar total do shunt e o fluxo nativo pela via de saída do ventrículo direito podem ser excessivos. Nesta situação, esforços para aumentar a resistência vascular pulmonar podem ser úteis. Em geral é necessário cuidado de suporte durante alguns dias, até que o sistema circulatório se adapte à nova carga de volume. Trombose aguda no shunt e distorção da artéria pulmonar também são possíveis complicações deste procedimento. O reparo cirúrgico completo da tetralogia de Fallot inclui o fechamento da CIV e a reconstrução da via de saída do ventrículo direito e das artérias pulmonares para reduzir ou eliminar a obstrução do fluxo sanguíneo. A cirurgia envolve tipicamente a ressecção de feixes musculares na via de saída do ventrículo direito, uma valvotomia pulmonar ou ressecção do folheto, e aumento das artérias pulmonares proximais com retalho. Em pacientes com anatomia favorável, a cirurgia pode ser realizada com a utilização de uma abordagem transatrial-transpulmonar. Entretanto, é necessária a ventriculotomia direita com retalho transanular em alguns casos, para aumentar a via de saída do ventrículo direito. O forame oval pode permanecer permeável, de modo que o coração direito possa descomprimir no átrio esquerdo, que atua para manter o débito cardíaco sistêmico à custa de uma cianose leve. Em recém-nascidos com tetralogia de Fallot e atresia pulmonar, é necessária uma ventriculotomia se um reparo completo for realizado com a utilização de um canal ventrículo direito-artéria pulmonar. Após o reparo completo da tetralogia de Fallot, lesões residuais que podem complicar a evolução pós-operatória incluem uma CIV ou uma obstrução significativa da via de saída do ventrículo direito. QUADRO 31.7 Tratamento para episódios hipercianóticos (episódios de Tet). Intervenção

Efeito sobre a siopatologia

Posição sobre os joelhos-tórax

↑ Resistência vascular sistêmica

Oxigênio

↓ Resistência vascular pulmonar

Mor na

↓ Agitação

Quetamina

↓ Agitação, ↑ resistência vascular sistêmica

Propranolol

↓ Espasmo infundibular, ↓ frequência cardíaca

Bicarbonato de sódio

↓ Acidose metabólica

Fenilefrina

↑ Resistência vascular sistêmica

Circulação cardiopulmonar

Terapia de resgate quando as medidas anteriores falham

Uma das questões pós-operatórias relativamente únicas das reconstruções complexas do coração direito é o potencial de desenvolvimento de fisiologia ventricular direita restritiva. Além da tetralogia de Fallot, também pode haver o desenvolvimento de fisiologia ventricular direita restritiva após o reparo cirúrgico de atresia pulmonar ou de truncus arteriosus. Recém-nascidos são particularmente de risco. A fisiologia restritiva tem sido definida como o fluxo anterógrado persistente do ventrículo direito dentro da artéria pulmonar durante a diástole, conforme documentado com a utilização de ecocardiograma com Doppler pulsado, sugerindo que a pressão diastólica final do ventrículo direito está elevada. A causa de base primária é o comprometimento da elasticidade do ventrículo direito. Há a contribuição de vários fatores, conforme descrito no Quadro 31.8. Pacientes com fisiologia ventricular direita restritiva apresentam aumento da pressão de enchimento atrial direito (p.ex., 10 a 15 mmHg) e

hipertensão venosa sistêmica. Observe que as pressões atriais direitas não são tão elevadas quanto se poderia esperar, em virtude da alta capacitância da circulação venosa sistêmica neonatal. Pode haver o desenvolvimento de congestão hepática, ascite, aumento das perdas pelo dreno torácico e derrames pleurais. Em virtude do fenômeno de interdependência ventricular, as alterações na função diastólica ventricular direita e a posição septal, por sua vez, afetarão a complacência e a função do ventrículo esquerdo. A pré-carga ventricular esquerda e o volume sistólico são comprometidos ao final. A fisiologia ventricular direita restritiva pode se manifestar com um estado de débito cardíaco baixo. Taquicardia, hipotensão, perfusão inadequada e uma pressão de pulso estreita podem estar presentes, junto com oligúria e acidose metabólica. O tratamento preventivo para a fisiologia ventricular direita restritiva tem início no centro cirúrgico (Quadro 31.9). Embora quaisquer comunicações interatriais (CIA) normalmente sejam fechadas no momento da cirurgia em pacientes mais velhos, em recém-nascidos que são submetidos a um reparo biventricular que envolva a reconstrução do coração direito, é benéfico deixar uma comunicação atrial de 3 a 4 mm (143). Em face da disfunção diastólica e do aumento da pressão diastólica final ventricular direita, o shunt atrial direita-esquerda resultante manterá a pré-carga para o ventrículo esquerdo e, portanto, o débito cardíaco. Inicialmente os pacientes podem estar levemente dessaturados após a cirurgia (SaO2 de 85 a 95%), mas na medida em que a elasticidade e a função do ventrículo direito melhoram (normalmente dentro de alguns poucos dias), a quantidade de shunt diminui e tanto o fluxo sanguíneo pulmonar anterógrado quanto a SaO2 aumentam. Se não existir uma comunicação atrial e houver o desenvolvimento de fisiologia ventricular direita restritiva significativa refratária, poderá ser criada uma comunicação atrial no laboratório de cateterização cardíaca. QUADRO 31.8 Fatores que podem contribuir para a siologia ventricular direita restritiva após a reconstrução da saída do ventrículo direito neonatal. Fator de risco

Etiologias

Disfunção diastólica

Complacência inadequada, ventrículo direito hipertro ado; ventriculotomia direita; ressecção de feixe muscular do ventrículo direito; lesão do miocárdio por isquemia-reperfusão; retalho em CIV não contrátil

Diminuição da pré-carga ventricular direita

Estenose tricúspide

Isquemia do miocárdio

Lesão do ramo conal da artéria coronariana que cruza a VSVD Pressão de perfusão coronariana inadequada

Carga de volume

CIV ou regurgitação pulmonar residual

Aumento da pós-carga ventricular direita

Estenose residual do infundíbulo ventricular direito, da valva pulmonar ou das artérias pulmonares

CIV, comunicação interventricular; VSVD, via de saída do ventrículo direito. QUADRO 31.9 Opções de tratamento para siologia ventricular direita restritiva. Objetivos siológicos

Estratégias de tratamento especí cas

Otimizar a pré-carga ventricular

Pressão-alvo do átrio direito de 10 a 15 mmHg Drenar a ascite Deixar a PFO para preservar a pré-carga ventricular esquerda Manter a sincronia atrioventricular; tratar as arritmias

Suporte inotrópico

Uso criterioso de dopamina, milrinona e/ou epinefrina

Lusitropismo

Milrinona

Otimizar o fornecimento de oxigênio miocárdico Manter a pressão de perfusão coronariana e a demanda

Controle da frequência cardíaca Uso criterioso de inotrópicos

Manter a pós-carga ventricular direita baixa

Usar a mais baixa pressão média nas vias respiratórias possível para manter a CRF dos pulmões Evitar a acidose Drenar derrames pleurais, pneumotórax, ou hemotórax

Minimizar o consumo de oxigênio sistêmico

Manter a normotermia Fornecer sedação e analgesia adequadas Considerar um relaxante muscular

PFO, persistência do forame oval; CRF, capacidade residual funcional. Diversas outras estratégias devem ser utilizadas para o manejo da fisiologia ventricular direita restritiva, e cada uma deve ser implementada com o objetivo abrangente de manter o fornecimento adequado de oxigênio sistêmico ao mesmo tempo que o consumo de oxigênio miocárdico é minimizado. Tendo em vista que a taquicardia e o estresse da parede influenciam o consumo de oxigênio miocárdico, as terapias que influenciam estas variáveis devem ser utilizadas criteriosamente. A pré-carga deve ser mantida, apesar da elevação das pressões de enchimento do lado direito. Em casos selecionados, epinefrina em dose baixa (p.ex., 0,05 a 0,1 μg/kg/min) pode ser benéfica, desde que não ocorra taquicardia excessiva. A milrinona pode ser benéfica, em virtude das suas propriedades inotrópicas, lusitrópicas e vasodilatadoras; entretanto, é necessário cautela para assegurar que a pressão de perfusão coronariana seja adequada para evitar a isquemia subendocárdica ventricular direita. São recomendados esforços para manter a pós-carga ventricular direita baixa. A hipoxemia, a hipotermia e a acidose podem contribuir para a elevação da resistência vascular pulmonar e devem ser evitadas. A hipoinsuflação ou a hiperinsuflação do pulmão também podem aumentar a pós-carga ventricular direita e impedir o fluxo sanguíneo pulmonar e promover a regurgitação pulmonar. Pressões nas vias respiratórias mais altas também podem limitar a pré-carga ventricular direita. Portanto, durante a ventilação mecânica, os objetivos são manter a capacidade residual funcional, limitar a pressão média nas vias respiratórias e evitar a hipoxia e a acidose respiratória. É desejável a utilização de ventilação com pressão positiva intermitente, tempo inspiratório breve, pressão expiratória final positiva (PEEP) baixa (p.ex., 4 a 5 cmH2O), e volume corrente (p.ex., 10 mℓ/kg) e FIO2 adequados para a maior parte dos pacientes. Quaisquer derrames pleurais significativos e outros fatores que possam contribuir para a elevação da resistência vascular pulmonar devem ser imediatamente abordados. Com frequência são necessárias sedação e paralisia durante as primeiras 24 a 48 horas para minimizar a resposta ao estresse e a carga de trabalho miocárdica associada. A complacência ventricular direita geralmente melhora em alguns poucos dias. A perda do ritmo sinusal pode ser inadequadamente tolerada após o reparo da tetralogia de Fallot. A perda da sincronia atrioventricular aumentará a pressão atrial direita e comprometerá o débito cardíaco e a pressão arterial. Na condição da fisiologia ventricular direita restritiva, arritmias supraventriculares podem levar à perda da contribuição da sístole atrial para o fluxo sanguíneo pulmonar anterógrado. A TEJ é a arritmia mais comum observada logo após o reparo da tetralogia de Fallot, enquanto a TV (de modo um tanto surpreendente) raramente é observada em recém-nascidos. Digno de nota, é comum um padrão de bloqueio de ramo direito ao ECG pós-operatório, mas normalmente de pouca significância a curto prazo. A síndrome de valva pulmonar ausente, identificada pela presença de folhetos rudimentares da valva pulmonar e insuficiência pulmonar livre, é uma lesão relativamente rara, presente em aproximadamente 3% de todos os pacientes com tetralogia de Fallot. Esta lesão é mais digna de nota em relação ao desenvolvimento, in utero, de dilatação aneurismática das artérias pulmonares, que pode ocorrer em virtude de ausência do canal arterial, ou em virtude do padrão de fluxo sanguíneo pulsátil pela via de saída do ventrículo direito. Em comparação aos recém-nascidos com tetralogia de Fallot típica, pode haver uma incidência mais alta de síndrome de DiGeorge naqueles com ausência de valva pulmonar. É auscultado um sopro para frente e para trás (semelhante à madeira sendo serrada) quase patognomônico, em virtude da estenose do anel pulmonar e da insuficiência pulmonar livre (Figura 31.9). Os referidos pacientes podem apresentar sintomas respiratórios mínimos, se existentes, que se comportam de modo muito similar a uma “Tet rosa”, ou apresentam problemas graves com a oxigenação e a ventilação logo após o nascimento, em virtude da compressão dos brônquios pelas artérias pulmonares dilatadas. Intubação, ventilação mecânica (com uso criterioso de PEEP) e sedação profunda podem ser benéficas em recém-nascidos com obstrução das vias respiratórias sintomática. A posição prona pode ser vantajosa, tendo em vista que a gravidade possibilitará que as artérias pulmonares se afastem dos brônquios do ramo principal, possibilitando, assim, a troca gasosa adequada. O reparo cirúrgico é indicado em recém-nascidos sintomáticos. O reparo cirúrgico para a tetralogia de Fallot com síndrome de valva pulmonar ausente inclui uma arterioplastia pulmonar de redução, o fechamento da CIV e a inserção de um homoenxerto com valva na via de saída do ventrículo direito. A substituição das artérias pulmonares centrais dilatadas pelo homoenxerto pulmonar com valva bifurcado é uma modificação cirúrgica que tem

sido associada à melhora da sobrevida em recém-nascidos sintomáticos. Uma abordagem cirúrgica alternativa inclui a translocação da artéria pulmonar anterior à aorta (manobra de LeCompte) e longe da árvore traqueobrônquica. Além das questões anteriormente mencionadas após o reparo da tetralogia de Fallot, a evolução pós-operatória para os recém-nascidos com síndrome de valva pulmonar ausente pode ser significativamente complicada pela obstrução das vias respiratórias em virtude da traqueobroncomalacia que persiste até mesmo depois da plicatura e da redução das artérias pulmonares aneurismáticas. Alguns destes recém-nascidos necessitarão de uma traqueostomia e ventilação com pressão positiva a longo prazo, até que “superem” a malacia.

Figura 31.9 Tetralogia de Fallot com valva pulmonar ausente. A. Ecocardiograma bidimensional da vista do eixo longo paraesternal, demonstrando folhetos da valva pulmonar rudimentares e dilatação aneurismática da artéria pulmonar principal. B. Aplicação do Doppler colorido durante a diástole ventricular, revelando regurgitação livre a partir da artéria pulmonar principal e para dentro da via de saída do ventrículo direito. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.) C. Ressonância magnética axial sanguínea em preto em um paciente com tetralogia de Fallot com síndrome de valva pulmonar ausente. Observe as artérias pulmonares, direita e esquerda, dilatadas, com compressão do brônquio do ramo principal direito e esquerdo (setas). APM, artéria pulmonar principal; VP, valva pulmonar, VSVD, via de saída do ventrículo direito. Imagem de ressonância magnética cortesia da Dra. Cynthia Rigsby, Department of Medical Imaging, Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital de Chicago.

A tetralogia de Fallot está associada a um defeito do canal atrioventricular em aproximadamente 2 a 5% dos casos. A avaliação e as estratégias de manejo são semelhantes àquelas utilizadas na tetralogia de Fallot simples com estenose pulmonar. Em virtude das questões habituais a respeito da disfunção ventricular direita após o reparo da tetralogia de Fallot, a presença de regurgitação tricúspide residual após a divisão da valva atrioventricular comum pode ser inadequadamente tolerada. Tetralogia de Fallot, atresia pulmonar e vasos colaterais aortopulmonares principais Em um subconjunto de pacientes com tetralogia de Fallot com atresia pulmonar, as artérias pulmonares centrais podem ser diminutas e pode estar presente um ou mais vasos colaterais aortopulmonares principais (VCAPP). Em aproximadamente 15 a 25% dos casos, não existem artérias pulmonares centrais. Os VCAPP são variáveis em quantidade e normalmente têm origem na aorta descendente, embora a sua origem possa ser na aorta ascendente, no arco aórtico, nos vasos braquiocefálicos, ou nas artérias coronárias (Figura 31.10). Pode haver estenoses múltiplas e diminuição da área transversal total do leito vascular pulmonar. Em recém-nascidos com tetralogia de Fallot, atresia pulmonar e VCAPP, o fluxo sanguíneo pulmonar pode ser razoavelmente variável, dependendo do tamanho e da quantidade VCAPP e da gravidade das estenoses dentro destes vasos. Artérias pulmonares verdadeiras, VCAPP, ou ambos, podem fornecer o sangue para os segmentos individuais dos pulmões. Em geral, os referidos pacientes não são dependentes da PGE1, exceto se um vaso colateral aortopulmonar principal tiver origem no canal arterial. O exame físico pode ser digno de nota em relação à presença de um sopro contínuo com irradiação ampla, produzido pelo fluxo sanguíneo colateral aortopulmonar. Embora a TC ou RM cardíaca proporcione uma visualização adequada das artérias pulmonares centrais e do trajeto proximal de VCAPP importantes, a cateterização cardíaca é necessária, finalmente, para esclarecer a anatomia da artéria pulmonar distal e identificar todas as fontes de fluxo sanguíneo pulmonar para cada segmento pulmonar. Assim como com outros defeitos conotruncais, estes recém-nascidos devem ser submetidos a testes genéticos em relação à síndrome de DiGeorge.

Figura 31.10 Angiograma na aorta descendente da tetralogia de Fallot, com atresia pulmonar demonstrando VCAPP. CAP, artérias colaterais aortopulmonares; AoD, aorta descendente.

As indicações para a intervenção cirúrgica inicial em recém-nascidos com tetralogia de Fallot, atresia pulmonar e VCAPP incluem cianose excessiva, insuficiência cardíaca congestiva refratária, ou artérias pulmonares centrais diminutas que necessitam de uma fonte confiável de fluxo sanguíneo para promover o crescimento. Na ausência de sintomas, a intervenção cirúrgica eletiva pode ocorrer dentro dos primeiros poucos meses de vida para maximizar o potencial de crescimento das artérias pulmonares centrais. O objetivo final da intervenção é otimizar a área transversal efetiva do leito vascular arterial pulmonar, eliminar quaisquer VCAPP que representem o suprimento sanguíneo duplo, com a finalidade de minimizar o risco de doença obstrutiva vascular pulmonar para os segmentos pulmonares e, portanto, limitar a hipertensão ventricular direta após o fechamento final da CIV. Em situações nas quais existe o suprimento sanguíneo duplo para um segmento pulmonar, os VCAPP são ocluídos com mola no laboratório de cateterização cardíaca ou ligados no momento da cirurgia para eliminar o shunt esquerda-direita. Embora seja possível o reparo completo primário nos primeiros meses de vida em pacientes selecionados, em muitos casos são necessárias séries em etapas e intervenções transcateter, cujo momento e condução devem ser individualizados com base na anatomia e na fisiologia de base à apresentação. Se as artérias pulmonares centrais forem pequenas, mas confluentes, a cirurgia inicial deverá incluir o estabelecimento de uma fonte confiável de fluxo sanguíneo anterógrado, que promoverá o crescimento destes vasos ao longo do tempo. As opções incluem a inserção de um shunt sistêmico-pulmonar, a criação de uma janela aortopulmonar, ou a inserção de um conduto entre o ventrículo direito e a artéria pulmonar. A última abordagem pode ser vantajosa, no sentido de que proporciona o fácil acesso transcateter anterógrado para as artérias pulmonares distais para a subsequente angioplastia com balão. Se as artérias pulmonares centrais estiverem ausentes, elas podem ser construídas com a utilização do pericárdio ou de aloenxerto pulmonar. A intervenção para cada VACPP é individualizada, dependendo do seu tamanho, da presença ou da ausência de estenose proximal dentro do vaso, e ao determinar se ele representa um suprimento sanguíneo redundante para os segmentos pulmonares individuais. VCAPP redundantes podem ser ocluídos com mola no laboratório de cateterização cardíaca, ou ligados no momento da cirurgia para eliminar o shunt esquerda-direita e prevenir o desenvolvimento de doença vascular pulmonar. Se um VCAPP representar a única fonte de fluxo sanguíneo pulmonar para um segmento pulmonar, a extremidade proximal do VCAPP é removida da sua fonte e incorporada nas artérias pulmonares centrais nativas ou recentemente construídas, de modo que o fluxo sanguíneo para o pulmão seja fornecido a partir de uma fonte única (procedimento de unifocalização). Após os procedimentos de unifocalização, pode ocorrer limitação grave das vias respiratórias secundária à isquemia traqueobrônquica, que pode ter origem na interrupção do suprimento sanguíneo arterial peribrônquico durante a mobilização dos VCAPP. Após o leito vascular pulmonar ter sido recrutado de modo ideal, o reparo intracardíaco poderá ser concluído, incluindo o fechamento da CIV e (se não concluída anteriormente) a reconstrução da via de saída do ventrículo direito. A incidência de insuficiência ventricular direita no pós-operatório imediato pode ser diminuída com a permanência da permeabilidade do forame oval ou com a inserção de um retalho fenestrado na CIV em pacientes com um leito vascular pulmonar inadequado, ambas as quais possibilitam o shunt direita-esquerda para preservar o débito cardíaco sistêmico à custa de uma cianose pós-operatória leve. O prognóstico em médio prazo é reservado para esta população de pacientes, secundário à hipertensão pulmonar e à insuficiência ventricular direita. Com frequência são necessárias cateterizações cardíacas seriadas com angioplastia com balão das artérias pulmonares e reoperações (p.ex., para a substituição do canal). Atresia pulmonar com septo interventricular íntegro A atresia pulmonar com septo interventricular íntegro é uma lesão incomum, caracterizada por uma obstrução membranosa ou muscular da valva pulmonar, associada a graus variáveis de hipoplasia do ventrículo direito e da valva tricúspide. As artérias pulmonares esquerda e direita normalmente apresentam um tamanho normal. Estão presentes fístulas ventrículo direito-artéria coronária em quase metade dos casos, particularmente naqueles com hipoplasia de valva tricúspide e do ventrículo direito mais significativas. Estenose, interrupções, ou oclusões do óstio de artérias coronárias estão presentes em um ou mais vasos coronarianos em 9 a 34% dos pacientes. O miocárdio suprido por estas artérias coronárias comprometidas é, portanto, dependente do fluxo do ventrículo direito pelas fístulas coronarianas, uma condição conhecida como circulação coronariana dependente do ventrículo direito (CCDVD) (145). Por definição, recém-nascidos com atresia pulmonar e septo interventricular íntegro apresentam fluxo sanguíneo pulmonar dependente do canal arterial. Ocorre a mistura intracardíaca completa, tendo em vista que toda a drenagem venosa sistêmica para o átrio direito flui por meio de uma comunicação atrial obrigatória para o átrio esquerdo. O ventrículo direito é descomprimido pela regurgitação tricúspide ou pela saída por meio da fístula coronariana para a aorta. Se a regurgitação tricúspide for limitada, normalmente estão presentes pressão ventricular direita suprassistêmica e hipertrofia ventricular direita acentuada. O ecocardiograma inicial deve definir o tamanho e a função da valva tricúspide e do ventrículo direito e a anatomia da via de saída do ventrículo direito. Deve ser feita uma avaliação a respeito de as estruturas do coração direito serem adequadas (seja atualmente ou no futuro) para suportar uma circulação biventricular (146). Fístulas ventrículo direito-artéria coronária podem ser identificadas por meio de ecocardiograma com o uso de Doppler colorido. Recém-nascidos com um escore Z da valva tricúspide igual ou inferior a –2,5 muito provavelmente apresentam CCDVD (144). Se as fístulas coronarianas forem observadas ao ecocardiograma, a anatomia coronariana deve ser definida com precisão por meio de cateterização cardíaca (Figura 31.11) (146). Se houver estenoses, interrupções ou oclusões do óstio tais que uma quantidade significativa do miocárdio seja dependente do fluxo do ventrículo direito por meio das fístulas coronarianas, a descompressão cirúrgica ou transcateter do ventrículo direito é então contraindicada.

Figura 31.11 Injeção angiográfica no ventrículo direito de um recém-nascido com atresia pulmonar com septo interventricular íntegro, demonstrando diversas conexões fistulares para a circulação coronariana. VD, ventrículo direito; FC, fístula coronariana. De Costello JM, Laussen PC. Congenital heart disease: cyanotic lesions with decreased coronary blood flow. In: Wheeler DS, Wong HR, Shanley TP, eds. Pediatric critical care medicine: basic science and clinical evidence. London: Springer-Verlag, 2007:679-691, (Figura 60.6). Com a gentil permissão de Springer Science&Business Media B.V.

Desde que a valva tricúspide e o ventrículo direito sejam de tamanho razoável e não haja evidências de CCDVD, é razoável prosseguir com reparo biventricular. A descompressão ventricular direita pode ser alcançada por meio da inserção de um retalho na via de saída do ventrículo direito para encorajar o crescimento ventricular direito e possibilitar a regressão da hipertrofia ventricular direita. A CIA é deixada aberta para possibilitar a descompressão do coração direito e a manutenção do débito cardíaco sistêmico, e normalmente é inserido um shunt sistêmico-pulmonar concomitantemente para assegurar o fluxo sanguíneo pulmonar adequado. Alternativamente, o ventrículo direito pode ser descomprimido por meio de perfuração transcateter da valva pulmonar com o uso de um fio rígido ou de cateter de ablação por radiofrequência, seguida por valvoplastia com balão (Figura 31.12). Entretanto, no melhor dos casos a intervenção transcateter evita a necessidade de intervenção cirúrgica precoce em apenas aproximadamente um terço dos pacientes (147-149). Se existir CCDVD, a cirurgia inicial é um shunt sistêmico-artéria pulmonar como a primeira etapa da paliação do ventrículo único (150). O transplante de coração pode ser considerado para o paciente incomum com CCDVD grave e disfunção miocárdica que impeçam a paliação do ventrículo único (151).

Figura 31.12 Angiogramas em projeção lateral obtidos durante cateterização cardíaca terapêutica em um recém-nascido com atresia pulmonar e septo interventricular íntegro. A. Angiograma no ventrículo direito demonstrando um infundíbulo adequado e ausência de fluxo anterógrado pela valva pulmonar. B. Angiogramas simultâneos da artéria pulmonar principal e do ventrículo direito. O cateter na artéria pulmonar principal pode ser utilizado como um alvo durante a perfuração subsequente da valva pulmonar com atresia. C. Um fio de radiofrequência é utilizado para perfurar a valva pulmonar com atresia. D. Um balão de angioplastia é utilizado para dilatar a valva pulmonar. Observe a cintura no balão, que define a localização do anel da valva pulmonar. E. Injeção ventricular direita demonstrando fluxo anterógrado pela valva pulmonar. De Hasan BS, Bautista-Hernandez V, McElhinney DB etal. Outcomes of transcatheter approach for initial treatment of pulmonary atresia with intact ventricular septum. Catheter Cardiovasc Interv 2013;81:111-118, com permissão.

Em pacientes com paliação com um shunt sistêmico-pulmonar, existe o potencial de hipercirculação pulmonar (Qp:Qs alta), perfusão sistêmica inadequada, pressão arterial diastólica baixa, e perfusão coronariana inadequada. Nesta condição, são indicadas manobras para aumentar a resistência vascular pulmonar e, portanto, “equilibrar” a circulação, tais como o uso de aumento da pressão média nas vias respiratórias e a prevenção de suplementação de oxigênio e alcalose respiratória. Após a inserção de um retalho na saída do ventrículo direito no período neonatal, pode ser necessário o tratamento de suporte, conforme descrito anteriormente em relação aos pacientes com tetralogia de Fallot e fisiologia ventricular direita restritiva. Em recém-nascidos com shunt com CCDVD, é necessário cautela para evitar a vasodilatação sistêmica excessiva. Norepinefrina ou vasopressina podem ser necessárias para manter a pressão de perfusão coronariana. É necessário o cuidadoso monitoramento em relação a alterações no segmento ST por meio de ECG e, se houver o desenvolvimento de quaisquer sinais de isquemia do miocárdio, deve ser obtido um ecocardiograma imediato para avaliar anormalidades na movimentação da parede. Se a CCDVD não foi reconhecida e foi aberta uma via de saída do ventrículo direito, provavelmente haverá o desenvolvimento de

isquemia do miocárdio, disfunção ventricular e arritmias imediatamente após o procedimento (145). A recriação da atresia pulmonar por meio de ligadura da artéria pulmonar principal pode ser realizada como uma tentativa de salvamento dos referidos pacientes. Após a descompressão ventricular direita neonatal inicial, os pacientes com paliação com atresia pulmonar e septo interventricular íntegro são avaliados em relação ao crescimento das estruturas do lado direito do coração e à complacência ventricular direita no intervalo. Durante a cateterização cardíaca, teste de oclusão da CIV e shunt sistêmico-pulmonar podem ser realizados para determinar se há o desenvolvimento de cianose e de hipertensão venosa sistêmica. Caso negativo, o fechamento da comunicação atrial e a remoção ou oclusão com mola do shunt são realizados para separar as circulações sistêmica e pulmonar. O reparo de um ventrículo e meio e a paliação de Fontan são opções para pacientes mais velhos cujo coração direito não se desenvolveu adequadamente para suportar a circulação inteira (152). A mortalidade em relação aos pacientes com atresia pulmonar e septo interventricular íntegro nos primeiros meses de vida é de aproximadamente 10%, e os pacientes com CCDVD ou anomalia de Ebstein correm maior risco (149). Com a utilização das intervenções em etapas apropriadas em pacientes com atresia pulmonar e septo interventricular íntegro, podem ser alcançadas taxas de sobrevida em 5 anos superiores a 80% (148,152). Anomalia de Ebstein A anomalia de Ebstein é uma lesão cardíaca congênita rara, que representa menos de 1% de todos os casos de CC. Os folhetos septais e posteriores da valva tricúspide estão deslocados no ventrículo direito anatômico e variavelmente aderidos ao septo interventricular. O folheto anterior pode ser fenestrado e redundante, ou “semelhante a uma vela” e causar obstrução da via de saída do ventrículo direito. As cordas tendíneas e os músculos papilares da valva tricúspide podem ser anormais, o anel da valva tricúspide verdadeiro pode estar dilatado, e a regurgitação tricúspide pode ser grave (Figura 31.13). O átrio direito funcional pode estar aumentado em tamanho em virtude da regurgitação tricúspide e do fato de que a parte interna do ventrículo direito está “atrializada” pelos folhetos da valva tricúspide inferiormente deslocados. As CIA (comumente) e a estenose ou atresia da valva pulmonar anatômica (menos comuns) estão associadas à anomalia de Ebstein. Ocasionalmente estão presentes anormalidades do lado esquerdo do coração, incluindo não compactação ventricular. Pode existir uma ou mais vias de condução acessórias no anel da valva tricúspide, criando o substrato necessário para a taquicardia atrioventricular reentrante. Muitos pacientes com anomalia de Ebstein não desenvolvem sintomas até a adolescência ou o início da fase adulta, quando pode haver o desenvolvimento de uma combinação de insuficiência cardíaca congestiva do lado direito, cianose, arritmias e morte súbita. Entretanto, recém-nascidos com anomalia de Ebstein grave (i.e., regurgitação tricúspide grave, hipoplasia ventricular direita, disfunção miocárdica e cardiomegalia grave) (Figura 31.14) podem apresentar hidropisia fetal ou cianose grave e insuficiência cardíaca logo após o nascimento. Ocorre shunt direita-esquerda no nível atrial, que pode existir em virtude de hipertensão pulmonar, estenose ou atresia da valva pulmonar, ou obstrução da via de saída do ventrículo direito pelo folheto anterior semelhante a uma vela da valva tricúspide. Em alguns recém-nascidos, existe atresia pulmonar funcional, que se desenvolve quando a pressão na artéria pulmonar é superior à pressão que o ventrículo direito ebsteinoide pode gerar, e os folhetos da valva pulmonar falham em abrir. A regurgitação tricúspide grave e o aumento de volume do átrio direito extremo podem resultar em represamento da drenagem venosa no átrio direito complacente, com shunt limitado da CIA para o átrio esquerdo. A redução da pré-carga para o ventrículo esquerdo pode contribuir para o subdesenvolvimento do lado esquerdo do coração e um estado de débito cardíaco baixo. A função biventricular também pode estar diminuída pela fibrose miocárdica. Recém-nascidos com anomalia de Ebstein que apresentam cianose significativa (saturação sistêmica < 75 a 80%) devem receber PGE1 inicialmente. Os pulmões podem estar comprimidos pela cardiomegalia grave (Figura 31.14) e, portanto, a ventilação mecânica com uso criterioso de PEEP pode ser útil.

Figura 31.13 Anomalia de Ebstein da valva tricúspide. A. Ecocardiograma bidimensional demonstrando anomalia de Ebstein grave da valva tricúspide (VT) em um recém-nascido. Observe o deslocamento significativo dos folhetos da valva tricúspide dentro do ventrículo direito. B. Durante a diástole ventricular, Doppler colorido demonstrando o fluxo retrógrado livre pelo anel da valva tricúspide. VDA, ventrículo direito atrializado; AE, átrio esquerdo; VE, ventrículo esquerdo; AD, átrio direito. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Figura 31.14 Radiografia torácica de um recém-nascido com anomalia de Ebstein grave. De Costello JM, Laussen PC. Congenital heart disease: cyanotic lesions with decreased coronary blood flow. In: Wheeler DS, Wong HR, Shanley TP, eds. Pediatric critical care medicine: basic science and clinical evidence. London, UK: Springer-Verlag, 2007:679-691, (Figura 60.2). Com a gentil permissão de Springer Science&Business Media B.V.

O tamanho do átrio direito, a anatomia e a função da valva tricúspide e a via de saída do ventrículo direito são avaliados por meio de ecocardiograma (Figura 31.13). Com a utilização das medições ecocardiográficas da vista apical das quatro câmaras, a razão do átrio direito e do ventrículo direito atrializado, e da área do ventrículo direito funcional, átrio esquerdo e ventrículo esquerdo superior a 1 é forte preditor independente da mortalidade (153-156). Outros preditores da mortalidade no período neonatal incluem presença de cianose, obstrução da via de saída do ventrículo direito e disfunção sistólica ventricular esquerda (154-156). A tomada de decisões em relação aos recém-nascidos sintomáticos com anomalia de Ebstein grave é complexa e exige uma compreensão completa da fisiologia em evolução. Se a atresia pulmonar estiver presente, determinar se ela é anatômica ou funcional deve ser uma consideração inicial. Se houver suspeita de atresia funcional, a descontinuação da PGE1 pode levar à constrição do canal arterial. A diminuição da pressão na artéria pulmonar resultante pode possibilitar a abertura dos folhetos da valva pulmonar (157). A atresia pulmonar anatômica pode recomendar uma tentativa de dilatação com balão ou a inserção de um shunt sistêmico-pulmonar. Em pacientes sem atresia pulmonar, a resistência vascular pulmonar pode diminuir, e pode ocorrer escoamento sistêmico-pulmonar pelo canal arterial, que leva a um estado de débito baixo. O aumento da drenagem das veias pulmonares leva à elevação da pressão atrial esquerda, que pode inibir o shunt atrial direita-esquerda e, portanto, contribuir para a hipertensão venosa sistêmica. Nesta situação, a PGE1 deve ser descontinuada com a esperança de que a constrição do canal arterial leve à diminuição da pressão na artéria pulmonar, promovendo, assim, o aumento do fluxo anterógrado por meio da via de saída do ventrículo direito e o desaparecimento dos sintomas de insuficiência cardíaca. A persistência da permeabilidade de um canal arterial grande pode recomendar a ligadura cirúrgica, a qual pode resultar em melhora dramática. O uso criterioso de ventilação mecânica, suplementação de oxigênio e óxido nítrico inalatório também pode facilitar um declínio na resistência

vascular pulmonar, promovendo, assim, o fluxo anterógrado pela via de saída do ventrículo direito (155,157,158). Se a cianose diminuir, então a intervenção cirúrgica na valva tricúspide pode ser adiada. Para os recém-nascidos sintomáticos que apresentam falha no manejo clínico, não existe um procedimento reparador ou paliativo único que tenha sido associado ao amplo sucesso. Para os recém-nascidos tanto com cianose quanto com insuficiência cardíaca, uma opção cirúrgica é inserir um shunt sistêmico-artéria pulmonar, suturar o anel da valva tricúspide e realizar uma septectomia atrial como a primeira etapa de um procedimento em direção à cirurgia paliativa de Fontan (159). Normalmente é necessária a plicatura do átrio direito para reduzir o seu tamanho e volume e promover o shunt direita-esquerda pelo septo interatrial. Alternativamente, pode haver uma tentativa de reparo biventricular, composta por uma atrioplastia de redução, fechamento fenestrado do septo interatrial e valvoplastia tricúspide complexa (160). O transplante de coração também pode ser considerado, mas apesar da inserção precoce em uma lista, o manejo clínico destes pacientes enquanto aguardam até que um enxerto de doador seja disponibilizado pode ser difícil. Apesar dos cuidados agressivos, um subconjunto de recém-nascidos com anomalia de Ebstein grave apresenta débito cardíaco baixo persistente e cianose profunda, que resultam em mortalidade precoce (155,158). Recém-nascidos com anomalia de Ebstein que necessitam de intervenção cirúrgica precoce apresentam um risco significativo de desenvolvimento de um estado de débito cardíaco baixo, e uma diversidade de fatores pode contribuir (155,158,161). Em recém-nascidos com canal arterial ou shunt sistêmico-pulmonar e regurgitação tricúspide e pulmonar, o shunt circular pode contribuir para um estado de débito cardíaco baixo. Um shunt circular implica fluxo sanguíneo aórtico pelo canal arterial ou pelo shunt aortopulmonar, retrógrado pela artéria pulmonar principal até o ventrículo direito e a valva tricúspide, pela comunicação atrial, e fora do ventrículo esquerdo e da aorta, com um resultante fluxo sanguíneo sistêmico inadequado (Figura 31.15). Portanto, o sangue pode deixar a aorta e retornar para a aorta sem cruzar o leito capilar, criando uma carga de volume significativa e roubo sistêmico (157). Nesta situação, pode ser necessária uma reoperação de emergência para ligar o canal arterial, limitar as dimensões do shunt, ligar a artéria pulmonar principal, ou reduzir a regurgitação tricúspide com uma valvoplastia (157). Embora os pulmões possam aparentar ser pequenos à RXT, devem ser utilizadas pressões nas vias respiratórias criteriosas e pressões médias nas vias respiratórias excessivas devem ser evitadas, tendo em vista que a distensão excessiva dos pulmões pode aumentar a resistência vascular pulmonar e limitar a pré-carga ventricular esquerda. Em geral, desfechos favoráveis são alcançados em relação aos recém-nascidos com doença de Ebstein que não necessitam de intervenção precoce, desfechos intermediários para aqueles nos quais é realizado apenas um shunt sistêmico-pulmonar, e desfechos inferiores aos ideais (taxa de mortalidade que se aproxima de 50%) para os pacientes que são submetidos ao reparo ou fechamento da valva tricúspide (exclusão ventricular direita) (162). Entretanto, em um relato, uma estratégia de manejo conservador que reconheceu as possíveis dificuldades da persistência do canal arterial prolongada e o potencial para um shunt circular foi associada a uma taxa de mortalidade neonatal geral de 7% (157).

Figura 31.15 Diagrama linear demonstrando o “shunt circular” na anomalia de Ebstein da valva tricúspide com insuficiência pulmonar. Existe um fluxo sanguíneo ineficaz da aorta para a aorta (1), sem atravessar o leito capilar. Este ocorre por meio da PCA até a artéria pulmonar (2), até o ventrículo direito por meio da insuficiência pulmonar para o átrio direito através da valva tricúspide regurgitante pelo forame oval (3) para o átrio esquerdo e o ventrículo esquerdo (4) e retorna para a aorta (1). Reimpressa de Wald RM, Adatia I, Van Arsdell GS etal. Relation of limiting ductal patency to survival in neonatal Ebstein’s anomaly. Am J Cardiol 2005;96:851-856, (Figura 4), com permissão.

Obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo Estenose crítica da valva aórtica A estenose da valva aórtica pode estar presente de diversos modos, dependendo primariamente da gravidade da estenose. Os recém-nascidos com uma valva aórtica bicúspide sem obstrução da via de saída e aqueles com estenose leve a moderada serão assintomáticos. No outro extremo, aqueles com estenose crítica da valva aórtica não reconhecida desenvolvem hipertensão atrial esquerda, edema pulmonar e choque na medida em que há a constrição do canal arterial. Em pacientes com estenose crítica da valva aórtica, o sopro da ejeção sistólica é tipicamente mais suave do que o esperado, em virtude do estado de débito cardíaco baixo, e o gradiente estimado por meio de ecocardiograma pode não estar correlacionado com a gravidade da estenose. Em recém-nascidos com estenose crítica da valva aórtica, existe o fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial, e o início de uma infusão de PGE1 possibilita que o sangue ejetado do ventrículo direito proporcione a perfusão sistêmica até que uma intervenção possa ser realizada. A função sistólica ventricular esquerda está tipicamente deprimida em recém-nascidos com estenose crítica da valva aórtica. É realizada uma avaliação cuidadosa da valva aórtica e de outras estruturas do lado esquerdo do coração por meio de ecocardiograma, com a finalidade de avaliar se elas são adequadas para suportar a circulação sistêmica após uma intervenção e com o fechamento do canal arterial (163,164). Neonatos com estenose crítica da valva aórtica que se acredita serem adequados para uma circulação biventricular normalmente serão encaminhados para uma valvoplastia aórtica com balão, embora uma valvotomia aórtica cirúrgica seja uma opção aceitável (165,166). Em pacientes com hipoplasia importante de diversas estruturas do lado esquerdo do coração, pode ser preferível uma cirurgia de Norwood. O suporte inotrópico pode ser administrado por alguns poucos dias após o alívio da estenose crítica da valva aórtica enquanto se aguarda pela recuperação da função sistólica ventricular esquerda. A infusão de PGE1 pode ser descontinuada imediatamente após o procedimento ou após a observação de um fluxo esquerda-direita no nível do canal arterial por meio de ecocardiografia. Observe que o gradiente na valva aórtica pode ser mínimo imediatamente após a intervenção, mas com frequência aumentará na medida em que a função miocárdica e o débito cardíaco melhorarem. Aproximadamente metade dos recém-nascidos com estenose crítica da valva aórtica que são submetidos à valvoplastia com balão necessitam de reintervenção na valva aórtica durante os primeiros 5 anos de vida (167). Coarctação crítica da aorta A coarctação da aorta implica estreitamento significativo na aorta torácica, logo distal à artéria subclávia esquerda. Uma “plataforma posterior” está presente, oposta ao local de inserção da PCA. A coarctação da aorta pode existir isoladamente, ou pode ser associada à hipoplasia do arco aórtico, uma CIV, ou outras lesões intracardíacas complexas. Uma valva aórtica bicúspide está presente em no mínimo 50% dos casos. Uma coarctação da aorta é considerada “crítica” quando existe fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial, o que representa apenas aproximadamente 10% dos casos. Pode haver suspeita de coarctação da aorta ao exame físico por meio da detecção de uma discrepância do pulso braquiofemoral, a qual pode ser confirmada por meio da medição do gradiente de pressão arterial sistólica braço-perna. Um gradiente de pressão arterial sistólica entre os membros superiores e inferiores acima de 10 mmHg é clinicamente significativo. Em aproximadamente 5% dos recém-nascidos com coarctação da aorta isolada, a artéria subclávia direita terá uma origem aberrante na aorta torácica descendente, distal à coarctação, tornando os achados de exames e dos gradientes da pressão arterial descritos anteriormente não confiáveis. Em recém-nascidos com uma coarctação da aorta crítica não reconhecida, pode haver o desenvolvimento de hipertensão atrial esquerda e choque com a constrição do canal arterial (Figura 31.16). Nos referidos pacientes, há o desenvolvimento de disfunção sistólica ventricular esquerda em virtude da alta pós-carga imposta sobre o ventrículo esquerdo pela coarctação e da hipertensão pulmonar resultante. Ocasionalmente, existe cianose diferencial, tendo em vista que a parte inferior do corpo está sendo perfundida pelo sangue desoxigenado do canal arterial. Uma infusão de PGE1 reabrirá o canal arterial de modo confiável, possibilitando a melhora na função miocárdica e dos órgãos-alvo antes do reparo cirúrgico. Nos recém-nascidos e nos lactentes, a coarctação pode ser adequadamente visualizada na maior parte dos casos por meio de ecocardiograma transtorácico. Ocasionalmente, uma RM ou TC cardíaca é útil para esclarecer os detalhes da anatomia do arco. Estão disponíveis diversas técnicas cirúrgicas para o reparo da coarctação. Estas incluem ressecção com anastomose entre as extremidades, aortoplastia com retalho, aortoplastia com retalho subclávio, e resseção com anastomose entre as extremidades estendida. A última técnica pode ser utilizada para abordar a hipoplasia do arco aórtico e aparenta estar associada a uma baixa taxa de recoarctação (168). Em virtude de uma taxa de recoarctação significativa e da possibilidade de formação de aneurisma, em geral a angioplastia com balão primária não é recomendada no primeiro ano de vida.

Figura 31.16 Diagrama esquemático dos dados hemodinâmicos e dos níveis da saturação de oxigênio em um recém-nascido com coarctação da aorta crítica. A. Dados hemodinâmicos e níveis de saturação de oxigênio antes do fechamento do canal arterial. B. Dados hemodinâmicos e níveis de saturação de oxigênio após o fechamento do canal arterial. Observe o desenvolvimento de hipertensão sistêmica e de hipertensão atrial esquerda, a persistência da hipertensão pulmonar, e a diminuição no débito cardíaco, conforme demonstrado pelo nível de saturação de oxigênio mais baixo na veia cava inferior (a, atrial; v, ventrículo; m, média). Reimpressa de Rudolph AM. Aortic arch obstruction. In: Congenital diseases of the heart: clinical-physiological considerations, 2 nd ed. Armonk, NY: Futura, 2001:382-383, com permissão.

Após o reparo de uma coarctação da aorta crítica isolada, pode ser observada hipertensão sistêmica. Medições da pressão arterial nos quatro membros devem ser obtidas para a avaliação em relação à presença de obstrução residual do arco aórtico. Recém-nascidos e lactentes correm risco mais baixo de isquemia da medula espinal ou de hipertensão pós-operatória significativa após o reparo da coarctação, em comparação a crianças mais velhas e adultos. Assim como com qualquer intervenção cirúrgica no arco aórtico, os nervos frênico e laríngeo recorrente são de risco para lesões. Morte após o reparo de uma coarctação da aorta isolada é rara. Síndrome do coração esquerdo hipoplásico A SCEH descreve a estenose ou atresia grave das valvas mitral e aórtica, ventrículo esquerdo, aorta ascendente e arco aórtico diminutos, com frequência uma coarctação da aorta justaductal. As estruturas do lado esquerdo do coração são incapazes de suportar a circulação sistêmica. Também é necessária uma CIA adequada para possibilitar a saída do fluxo sanguíneo venoso pulmonar do átrio esquerdo para o átrio direito (Figura 31.17). Ao nascimento, a maior parte dos recém-nascidos com SCEH apresentará cianose leve e hemodinâmica estável. É necessária a PCA para possibilitar que o fluxo sanguíneo do ventrículo direito alcance a circulação sistêmica, e provavelmente haverá o desenvolvimento de choque após a constrição do canal arterial. Portanto, é indicada uma infusão de PGE1 para manter a persistência do canal arterial. O ecocardiograma é utilizado para esclarecer os detalhes anatômicos. A análise cromossômica pode identificar síndrome de Turner ou outras anomalias. Os pacientes que apresentam disfunção miocárdica podem ser tratados com suporte inotrópico para melhorar o débito cardíaco e o fornecimento de oxigênio sistêmico. Entretanto, é necessário cautela para evitar agentes inotrópicos que aumentem a resistência vascular sistêmica, tendo em vista que isto favorecerá o fluxo sanguíneo pulmonar ao fluxo sanguíneo sistêmico. Epinefrina em dose baixa, dopamina em dose baixa ou milrinona são agentes inotrópicos razoáveis para o uso nesta condição. Ao longo dos primeiros poucos dias de vida, na medida em que a resistência vascular pulmonar diminui, a razão do fluxo sanguíneo pulmonar e sistêmico (Qp/Qs) aumentará. Esta fisiologia em evolução leva à sobrecarga do volume ventricular direito, bem como ao potencial de perfusão sistêmica inadequada e isquemia de órgãos-alvo. A Qp/Qs pode ser calculada por meio da equação a seguir, que é derivada do princípio de Fick: Qp/Qs = (SaO2 – SVO2)/(PVO2 – PaO2), em que SaO2 = saturação aórtica; SVO2 = saturação venosa mista (estimada por meio da saturação de oxigênio na veia cava superior); PVO2 = saturação de oxigênio na veia pulmonar (presume-se que seja >95%, se não medida diretamente); e PaO2 = saturação de oxigênio na artéria pulmonar (presume-se que seja igual à saturação aórtica). A maior parte dos recém-nascidos no pré-operatório não terá um cateter venoso central posicionado na veia cava superior para a medição da SVO2 e, portanto, a Qp/Qs não pode ser calculada com precisão. A

determinação de um valor absoluto para a Qp/Qs é de menor importância do que a realização de uma apreciação em relação ao distúrbio fisiológico que se desenvolve na medida em que estes recém-nascidos se tornam progressivamente hipercirculados. Modelos computadorizados da fisiologia da SCEH demonstram que o fornecimento máximo de oxigênio ocorre a uma Qp/Qs discretamente inferior a 1,0 (Figuras 31.18 e 31.19) (169,170). Estes modelos também demonstram que uma SVO2 inferior a 40% ou uma diferença de SaO2 – SVO2 superior a 40% provavelmente está associada a disfunção grave no fornecimento de oxigênio sistêmico, relacionada a Qp/Qs alta ou débito cardíaco baixo (170).

Figura 31.17 Síndrome de hipoplasia do coração esquerdo. O sangue oxigenado reflui do átrio esquerdo cruza uma CIA até se juntar ao sangue desoxigenado no átrio direito. Este sangue misto é ejetado pelo ventrículo direito dentro da artéria pulmonar. Uma parte deste sangue prossegue até os pulmões, e o restante cruza o canal arterial para suprir a circulação sistêmica. De Ohye RG, Sleeper LA, Mahony L etal. Comparison of shunt types in the Norwood procedure for single-ventricle lesions. N Engl J Med 2010;362:1980-1992, com permissão. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

No recém-nascido típico com SCEH, as intervenções que reduzem a resistência vascular pulmonar, tais como a suplementação de oxigênio e a hiperventilação, podem aumentar a Qp/Qs e em geral devem ser evitadas. Pacientes com hipercirculação pulmonar (Qp/Qs alta) e evidências de perfusão inadequada dos órgãos-alvo podem ser tratados com hipoventilação ou suplementação de dióxido de carbono inalatório, com a intenção de aumentar a resistência vascular pulmonar. Estas estratégias exigem o uso concomitante de um relaxante muscular para prevenir a hiperventilação compensatória. A

administração de FIO2 subambiente é uma estratégia alternativa para aumentar a resistência vascular pulmonar (RVP) que tenha diminuído muito em virtude de um efeito neutro com o fornecimento de oxigênio sistêmico (171). Um septo interatrial gravemente restritivo ou íntegro está presente em 5% dos recém-nascidos com SCEH, e estes pacientes desenvolvem tipicamente cianose profunda, edema pulmonar e choque quase imediatamente após o parto. Os referidos pacientes desenvolvem hipertensão venosa pulmonar e anormalidades linfáticas in utero, que persistem após o nascimento (172,173). O manejo imediato destes recém-nascidos criticamente enfermos envolve uma intervenção de emergência para descomprimir o átrio esquerdo. Uma septoplastia atrial de Brockenbrough (punção transcateter, com agulha transeptal, seguida por dilatação seriada com balão da nova CIA e possivelmente inserção de stent) servirá para descomprimir o átrio esquerdo, aumentar a drenagem das veias pulmonares e o fluxo sanguíneo pulmonar, e aliviar a cianose (174). Após a descompressão atrial, o paciente pode ser manejado clinicamente por alguns poucos dias com uma infusão de PGE1 e diuréticos para possibilitar que a resistência vascular pulmonar diminua e o edema pulmonar melhore antes da cirurgia de Norwood. Uma taxa de sobrevida de 53% após a cirurgia de Norwood tem sido relatada com esta estratégia, que é melhor do que os resultados obtidos com outras estratégias de manejo para esta lesão, mas permanece inadequada quando comparada ao desfecho de recém-nascidos sem obstrução atrial que são submetidos à cirurgia de Norwood (175).

Figura 31.18 Saturação de oxigênio arterial sistêmica versus fornecimento de oxigênio (O2) sistêmico no recém-nascido teórico com síndrome de hipoplasia e do coração esquerdo. Foi utilizado um modelo de computador para gerar as curvas, configurando o débito

cardíaco (DC) a 300 ou 450 mℓ/kg/min e a Qp/Qs variando de 0,2 a 10. A linha curta em cada curva representa o ponto no qual Qp/Qs = 1. Na medida em que a SaO2 aumenta, o fornecimento de oxigênio aumenta e alcança um pico, e em seguida diminui rapidamente. O pico do fornecimento de oxigênio ocorre a Qp/Qs < 1. Reimpressa de Barnea O, Santamore WP, Rossi A etal. Estimation of oxygen delivery in newborns with a univentricular circulation. Circulation 1998;98:1407-1413, com permissão.

Figura 31.19 Fornecimento de oxigênio (O2) sistêmico versus Qp/Qs no recém-nascido teórico com síndrome de hipoplasia do coração esquerdo. Foi utilizado um modelo de computador para gerar as curvas, configurando o débito cardíaco (DC) em 300 ou 450 mℓ/kg/min. Observe que o aumento do débito cardíaco pode aumentar o fornecimento de oxigênio, e que o fornecimento de oxigênio diminui significativamente assim que a Qp/Qs excede 1. Reimpressa de Barnea O, Santamore WP, Rossi A etal. Estimation of oxygen delivery in newborns with a univentricular circulation. Circulation 1998;98:1407-1413, com permissão.

Durante a cirurgia de Norwood para a SCEH, a artéria pulmonar distal é suturada, a artéria pulmonar proximal e a aorta são anastomosadas, e o arco aórtico é reconstruído para possibilitar o fluxo sanguíneo sistêmico não obstruído. É realizada uma septectomia atrial para possibilitar a passagem facilitada da drenagem das veias pulmonares para o átrio direito, e um shunt sistêmico-pulmonar é inserido para proporcionar o fluxo sanguíneo pulmonar (Figura 31.20). Após esta cirurgia, o ventrículo direito único bombeia o sangue para a circulação sistêmica e as artérias coronárias por meio da aorta reconstruída (neoaorta) e para a circulação pulmonar por meio do shunt. Historicamente, o shunt de Blalock-Taussig modificado foi utilizado de modo rotineiro como a fonte de fluxo sanguíneo pulmonar durante a cirurgia de Norwood. Em virtude das preocupações a respeito do escoamento diastólico, da carga do volume e da insuficiência coronariana associada a este shunt, nos últimos anos, tem sido utilizado um canal ventrículo direito-artéria pulmonar para proporcionar o fluxo sanguíneo pulmonar. Esta modificação foi descrita originalmente pelo Dr. William Norwood, mas foi aplicada com sucesso pelo Dr. Shunji Sano e colegas e, portanto, se tornou conhecida como o “shunt de Sano” (Figura 31.20) (176). A fisiologia pós-operatória após a modificação de Sano é razoavelmente diferente da cirurgia de Norwood padrão e merece comentários. Pacientes com um shunt de Sano apresentam pressão arterial diastólica mais alta e melhora da pressão de perfusão coronariana (177). Em virtude da ausência de escoamento diastólico por meio de um shunt de Blalock-Taussig, recémnascidos com “fisiologia de Sano” não apresentam hipercirculação pulmonar (ou uma Qp/Qs grande) e, portanto, podem se beneficiar menos da redução agressiva da pós-carga. De fato, a vasodilatação sistêmica excessiva pode levar ao fluxo sanguíneo pulmonar inadequado e à cianose grave (semelhante à fisiologia de um paciente com tetralogia de Fallot não reparada). Os riscos relacionados a esta modificação estão centrados nos efeitos da realização de uma ventriculotomia em um recém-nascido com um ventrículo direto único e incluem disfunção miocárdica, arritmias e formação de falso aneurisma. Em um estudo clínico multicêntrico e randomizado, pacientes com Norwood atribuídos para o grupo com shunt ventrículo direito-artéria pulmonar apresentaram uma sobrevida livre de transplante em 1 ano superior, em comparação ao grupo com shunt de Blalock-Taussig modificado (56). Entretanto, o acompanhamento subsequente dos pacientes nesse estudo clínico não revelou diferenças significativas na sobrevida livre de transplante. Outra alternativa para a cirurgia de Norwood é um procedimento denominado híbrido (178). Este envolve a inserção de stent transcateter no canal arterial e a inserção de bandagens pulmonares bilaterais durante o período neonatal (Figura 31.21). Em seguida, a reconstrução do arco aórtico é realizada concomitantemente à conexão cavopulmonar superior bidirecional aos 4 a 6 meses de idade. Idealmente, as circulações serão equilibradas após a cirurgia de Norwood, de modo que a razão Qp/Qs será de aproximadamente 1:1. Presumindo uma CIA não restritiva criada cirurgicamente e um fluxo sanguíneo venoso pulmonar não obstruído, o fluxo sanguíneo pulmonar será determinado pela resistência vascular pulmonar e pela resistência proporcionada pelo

shunt sistêmico-artéria pulmonar. O fluxo sanguíneo sistêmico será determinado pela resistência vascular sistêmica e, se presente, qualquer obstrução residual do arco aórtico. O fluxo sanguíneo pulmonar excessivo com perfusão sistêmica inadequada, semelhante àquele observado em um recém-nascido com SCEH típico no pré-operatório, historicamente era considerado um problema importante após a cirurgia de Norwood. O entendimento atual é que a hipercirculação não é uma questão tão importante, em particular se foi inserido um shunt de Sano ou um shunt de Blalock-Taussig com tamanho adequado. A razão do fluxo sanguíneo sistêmico e pulmonar pode ser calculada por meio da equação de Fick modificada (discutida anteriormente). Observe que o cálculo da Qp/Qs apenas com a utilização da SaO2 arterial pode ser enganoso sem o conhecimento da SVO2 e da PVO2 (Figura 31.22). A dessaturação venosa pulmonar é comum no período pós-operatório imediato em algum ponto após a cirurgia de Norwood, até mesmo na ausência de anormalidades radiográficas à RXT (179). Contrariamente ao período préoperatório, após a cirurgia de Norwood, a provisão de uma quantidade criteriosa de suplementação de oxigênio pode melhorar a saturação de oxigênio na veia pulmonar e, finalmente, o fornecimento de oxigênio sistêmico.

Figura 31.20 O procedimento de Norwood. Pode-se observar a aorta reconstruída (neoaorta) e a artéria pulmonar isolada. O fluxo sanguíneo pulmonar é suprido por um shunt de Blalock-Taussig modificado (parte superior) ou um canal ventrículo direito-artéria pulmonar (parte inferior). De Ohye RG, Sleeper LA, Mahony L etal. Comparison of shunt types in the Norwood procedure for single-ventricle lesions. N Engl J Med 2010;362:1980-1992, com permissão.

O débito cardíaco baixo é um problema comum após a cirurgia de Norwood. Os fatores de contribuição podem incluir disfunção do miocárdio, regurgitação de valva atrioventricular, hipercirculação pulmonar, isquemia coronariana, obstrução residual do arco aórtico, ou uma combinação destes fatores. Um limiar anaeróbico é alcançado quando a SVO2 diminui para menos

de 30% após a cirurgia de Norwood, e os esforços para manter a SVO2 acima deste valor têm sido associados a mortalidade precoce muito baixa (180). O suporte inotrópico e a redução da pós-carga podem ser benéficos para os referidos pacientes.

Figura 31.21 A etapa 1 do paliativo híbrido. Bandagens do ramo da artéria pulmonar e um stent na PCA são inseridos em um procedimento, enquanto a septostomia atrial com balão é realizada como um procedimento separado. De Galantowicz M, Cheatham JP, Phillips A etal. Hybrid approach for hypoplastic left heart syndrome: intermediate results after the learning curve. Ann Thorac Surg 2008;85:2063-2070; discussão 2070-2071, com permissão. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Pode ocorrer cianose excessiva após a cirurgia de Norwood. O diagnóstico diferencial e as estratégias de manejo são discutidos anteriormente, na seção sobre cianose pós-operatória. Taxas de sobrevida à alta hospitalar de aproximadamente 90% após a cirurgia paliativa inicial para a SCEH atualmente são alcançadas em centros de alto desempenho. Os fatores de risco que contribuem para a mais alta mortalidade após a cirurgia de Norwood incluem a prematuridade, a presença de diversas anomalias congênitas e um septo interatrial íntegro. O transplante de coração também pode ser considerado como uma estratégia de manejo primária para recém-nascidos com SCEH, embora o limitado grupo de doadores resulte em mortalidade significativa na lista de espera, e as complicações inerentes ao transplante de coração também devam ser consideradas. Interrupção do arco aórtico A IAA é classificada pela localização da interrupção do arco em relação aos vasos braquiocefálicos (Figura 31.23) (181). A IAA tipo B é o subtipo mais comum (> 50% dos casos), e o tipo C é raro. A IAA é mais comumente associada a uma CIV, mas também é observada com uma diversidade de outras malformações cardíacas congênitas, incluindo truncus arteriosus e d-TGA.

Figura 31.22 Análise de regressão da SaO2 em face da Qp/Qs verdadeira após a cirurgia de Norwood. A SaO2 é um preditor inadequado da Qp/Qs (R2 = 0,08, p < 0,05). A variabilidade na Qp/Qs é mais pronunciada nos valores da SaO2 na variação de 65 a 85%, a variação-alvo habitual para os pacientes após a cirurgia paliativa de Norwood. Reimpressa de Taeed R, Schwartz SM, Pearl JM etal. Unrecognized pulmonary venous desaturation early after Norwood palliation confounds Qp:Qs assessment and compromises oxygen delivery. Circulation 2001;103:2699–2704, com permissão.

Figura 31.23 Os três tipos de interrupção do arco aórtico. No tipo A, a interrupção é no istmo da aorta, entre a artéria subclávia esquerda e o canal. No tipo B, a interrupção é no arco aórtico distal, entre as artérias carótida esquerda e subclávia esquerda. No tipo C, a interrupção é no arco aórtico proximal, entre as artérias inominada e carótida esquerda. O tipo B é a forma mais comum desta lesão. O tipo C é raro. Reimpressa de Chang AC, Starnes VA. Interrupted aortic arch. In: Chang AC, Hanley FL, Wernovsky G etal., eds. Pediatric cardiac intensive care. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1998:243-247, com permissão.

Recém-nascidos com IAA estarão tipicamente estáveis ao nascimento. Existe cianose diferencial porque o fluxo sanguíneo sistêmico para a parte inferior do corpo é suprido pelo canal arterial. Aqueles com uma IAA não reconhecida apresentarão choque, semelhante a uma coarctação crítica, com a constrição do canal arterial. As estratégias de manejo pré-operatório para equilibrar as circulações sistêmica e pulmonar mimetizam aquelas utilizadas em recém-nascidos com SCEH. A anatomia cardíaca normalmente pode ser claramente definida por meio de ecocardiograma. Síndrome de DiGeorge está presente em aproximadamente 60% dos recém-nascidos com IAA tipo B (36). O reparo completo, incluindo o fechamento da CIV e a reconstrução do arco aórtico, é a cirurgia preferida para recémnascidos com IAA. Se existir estenose subaórtica significativa, uma cirurgia do tipo Norwood pode ser utilizada como uma etapa para o paciente que será submetido a um futuro reparo biventricular. As possíveis lesões anatômicas residuais após o reparo da IAA incluem uma CIV, obstrução subaórtica, ou obstrução do arco aórtico. Pacientes com comprometimento respiratório após a cirurgia podem apresentar compressão do brônquio do ramo principal esquerdo pelo arco aórtico reconstruído. Lesões mistas Transposição das grandes artérias Na d-TGA, a aorta tem origem no ventrículo direito anatômico e a artéria pulmonar tem origem no ventrículo esquerdo anatômico. Aproximadamente 40% dos pacientes com d-TGA apresentam uma CIV associada, a qual ocasionalmente é um defeito do tipo alinhamento inadequado. Se existe um alinhamento inadequado anterior, pode haver a associação de uma obstrução da via de saída do ventrículo direito, estenose valvar aórtica, coarctação da aorta, ou raramente uma IAA. Uma CIV

com alinhamento inadequado posterior é associada a obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo, estenose pulmonar, ou atresia. Estão presentes anormalidades de ramificação da artéria coronária em aproximadamente 30% dos casos. Nesta circulação paralela única, o sangue venoso sistêmico desoxigenado retorna para o coração direito e é bombeado de volta para a circulação arterial sistêmica, e o sangue venoso pulmonar desoxigenado passa pelo coração esquerdo e é bombeado de volta para os pulmões. Exceto se houver uma mistura adequada entre estas circulações paralelas, ocorrerá cianose grave, acidose metabólica e morte. A referida mistura intercirculatória representa os fluxos sanguíneos, pulmonar e sistêmico efetivos e pode ocorrer no nível atrial, ventricular, ou das grandes artérias (Figura 31.1). Recém-nascidos com d-TGA e um septo interventricular íntegro apresentam tipicamente persistência do forame oval (PFO) ou CIV, o que possibilita alguma mistura no nível atrial. Uma infusão de PGE1 é administrada de modo rotineiro para abrir ou manter a persistência do canal arterial, o que aumentará o fluxo sanguíneo pulmonar efetivo, desde que a resistência vascular pulmonar seja inferior à resistência vascular sistêmica e que exista comunicação atrial adequada. Se a PFO for restritiva, conforme avaliado por meio de ecocardiograma, e houver cianose excessiva, deve ser realizada uma septostomia atrial com balão de emergência para aumentar o volume da comunicação atrial (Figura 31.24). A septostomia atrial com balão pode ser realizada ao lado do leito com a utilização de orientação ecocardiográfica ou no laboratório de cateterização cardíaca. Em uma minoria dos casos, a cianose excessiva pode persistir, apesar de uma septostomia atrial com balão tecnicamente bem-sucedida. Nesta situação, a resistência vascular pulmonar alta pode limitar o fluxo sanguíneo efetivo, e devem ser adotadas medidas para reduzir a resistência vascular pulmonar. Tendo em vista que a maior parte do fluxo sanguíneo sistêmico tem origem na circulação venosa sistêmica na d-TGA, os recém-nascidos que permanecem excessivamente cianóticos após uma septostomia atrial com balão podem melhorar após as intervenções direcionadas ao aumento da saturação de oxigênio venosa mista. Estas incluem o uso de sedativos e relaxantes musculares para diminuir o consumo de oxigênio e a transfusão de sangue e o uso de agentes inotrópicos para melhorar o fornecimento de oxigênio. Alguns médicos recomendam que seja realizada uma septostomia atrial com balão semieletiva em pacientes com d-TGA e um septo interventricular íntegro, até mesmo naqueles sem cianose excessiva. Após o aumento de volume do septo interatrial, a PGE1 com frequência pode ser descontinuada com segurança, evitando, assim, as complicações relacionadas àquela medicação e à presença de um canal arterial grande (p.ex., apneia, ECN). Além disso, a descompressão do átrio esquerdo e a redução no shunt esquerdo do canal arterial da esquerda para a direita podem promover redução da resistência vascular pulmonar antes da cirurgia. Os principais riscos associados a septostomia atrial com balão incluem a perfuração do miocárdio ou a avulsão da veia cava inferior do átrio direito após o retrocesso do balão, ambos os quais são raros.

Figura 31.24 Septo interatrial restritivo em um recém-nascido com transposição das grandes artérias. A. Ecocardiograma bidimensional com Doppler colorido da janela subcostal, demonstrando uma pequena PFO com fluxo esquerda-direita pelo septo interatrial. B. Após a septostomia atrial com balão de sucesso, agora existe uma ampla comunicação entre os átrios esquerdo e direito. (Estas figuras encontram-se reproduzidas em cores no Encarte.)

Recém-nascidos com d-TGA, septo interventricular íntegro e nenhuma obstrução da via de saída significativa tipicamente são encaminhados para cirurgia de switch arterial. A cirurgia de switch arterial para esses pacientes idealmente é realizada nas primeiras semanas de vida, antes que o ventrículo esquerdo se torne descondicionado. A cirurgia de switch arterial envolve a transecção da aorta e das artérias pulmonares acima das valvas semilunares e a anastomose da aorta à raiz neoaórtica, de modo que o ventrículo esquerdo ejete para a circulação sistêmica. A artéria pulmonar é trazida anteriormente à aorta, de modo que os seus ramos sejam drapeados sobre a aorta (manobra de LeCompte), e a artéria pulmonar é anastomosada de modo que ela receba o sangue da via de saída ventricular direita. As artérias coronárias são mobilizadas com um botão de tecido ao redor os óstios e reimplantadas na neoaorta. A CIV (se existente) é fechada (Figura 31.25). Recém-nascidos com d-TGA e septo interventricular íntegro que são apresentados para a cirurgia após 1 a 2 meses de idade podem ser submetidos à inserção de uma bandagem na artéria pulmonar para “preparar” o ventrículo esquerdo antes da cirurgia

de switch arterial (182). Também é inserido um shunt sistêmico-artéria pulmonar por ocasião da bandagem da artéria pulmonar, para assegurar o fluxo sanguíneo pulmonar adequado. Com frequência estes pacientes estão em estado crítico após esta cirurgia, com insuficiência biventricular (insuficiência ventricular direita em virtude da sobrecarga de volume aguda criada pelo shunt e insuficiência ventricular esquerda relacionada ao aumento agudo na pós-carga em virtude da bandagem da artéria pulmonar) e débito cardíaco baixo (183). Suporte inotrópico e medidas para diminuir a hipercirculação pulmonar com frequência são necessários por diversos dias, até que a hemodinâmica estabilize. Após preparo do ventrículo esquerdo, o shunt da artéria pulmonar e da bandagem pulmonar são removidos e a cirurgia de switch arterial é realizada.

Figura 31.25 Cirurgia de switch arterial para transposição das grandes artérias (TGA). A. É demonstrada a anatomia externa. O procedimento é realizado com a utilização de CEC e hipotermia moderada ou profunda, com ou sem parada circulatória. As linhas fragmentadas demonstram os locais de transecção dos dois grandes vasos. B. A aorta e as artérias pulmonares principais foram transeccionadas cirurgicamente, e os óstios coronarianos foram removidos da raiz aórtica nativa. C. Os botões coronarianos estão no processo de transferência para a raiz aórtica nativa. D. A transferência coronariana foi concluída, e a raiz aórtica foi anastomosada com a aorta ascendente. Os locais de explantação coronariana na raiz neopulmonar foram reparados com um retalho, e a artéria neopulmonar está no processo de anastomose com a artéria pulmonar distal. Observe que a artéria pulmonar distal foi movida anteriormente até a aorta ascendente, conforme descrito por LeCompte. O procedimento também envolve o fechamento da CIA e a divisão da PCA. Reimpressa de Wernovsky G, Jonas RA. Other conotruncal lesions. In: Chang A, Hanley FL, Wernovsky G etal. eds. Pediatric cardiac intensive care. Baltimore, MD: Williams and Wilkins, 1998:289-301, com permissão.

Recém-nascidos com d-TGA, uma CIV moderada a grande, e nenhuma obstrução da via de saída significativa em geral estão bem oxigenados e, portanto, não necessitam de infusão de PGE1. Tipicamente, há o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva precoce, e com frequência o reparo cirúrgico é realizado nas primeiras semanas de vida. Aqueles que são encaminhados para a cirurgia após os primeiros meses de vida (tipicamente de nações subdesenvolvidas) são de risco para o desenvolvimento de doença obstrutiva vascular pulmonar. Esses pacientes podem necessitar de cateterização cardíaca para avaliar a resistência vascular pulmonar antes da cirurgia. Recém-nascidos com d-TGA e uma CIV do tipo alinhamento inadequado podem apresentar obstrução significativa da via de saída do ventrículo esquerdo ou direito. Aqueles com obstrução da via de saída do ventrículo direito (i.e., obstrução subaórtica) podem apresentar coarctação da aorta ou IAA associada. Os referidos pacientes podem apresentar o achado bastante único de cianose diferencial reversa, com saturação de oxigênio baixa no braço direito e saturação de oxigênio alta na perna. É indicada uma infusão de PGE1 nos referidos pacientes, seguida pela intervenção cirúrgica precoce. Se a valva aórtica for adequada para uso como a valva neopulmonar, são realizados switch arterial e reparo da CIV. Se a hipoplasia significativa da valva aórtica impedir seu uso como a valva neopulmonar, pode ser realizado um procedimento de Damus-Kaye-Stansel com a inserção de um shunt sistêmico-pulmonar ou como parte de um reparo completo, que inclui o fechamento da CIV e a inserção de um canal ventrículo direito-artéria pulmonar. Se houver obstrução significativa da via de saída do ventrículo esquerdo, o reparo cirúrgico clássico é o procedimento de Rastelli. Esta cirurgia envolve a tunelização da CIV até a aorta e a inserção de um canal ventrículo direito-artéria pulmonar. Outra opção é a cirurgia de Nikaidoh, que envolve a translocação da raiz aórtica na via de saída do ventrículo esquerdo aumentada cirurgicamente, o fechamento da CIV e a reconstrução da via de saída do ventrículo direito. A taxa de mortalidade esperada para a cirurgia de correção arterial é muito baixa, e muitos pacientes apresentarão uma evolução pós-operatória sem complicações. Um período de débito cardíaco baixo imediato tem sido documentado em aproximadamente 25% destes pacientes (81). Atualmente a isquemia coronariana é muito incomum, mas pode ocorrer se houver dobramento ou estenose de uma artéria coronária após a reimplantação na neoaorta. A sobrecarga de volume no período pósoperatório imediato pode causar distensão cardíaca, que estica as artérias coronárias recentemente implantadas, o que resulta em isquemia e/ou infarto do miocárdio. A insuficiência coronariana pode se manifestar como débito cardíaco baixo com alterações eletrocardiográficas isquêmicas ou arritmias ventriculares. A obstrução significativa da anastomose aórtica ou pulmonar é incomum no período pós-operatório imediato. Podem ser observadas CIV e obstrução da saída do ventrículo residuais em casos complexos. Atresia tricúspide A atresia tricúspide está presente quando há agenesia da valva tricúspide e ausência de comunicação entre o átrio direito e o ventrículo direito. A apresentação é variável e depende primariamente da presença e do tamanho de uma CIV, se as grandes artérias estão relacionadas normalmente ou transpostas, e do grau de obstrução da via de saída do ventrículo (Quadro 31.10). Estes fatores determinam quais recém-nascidos com atresia tricúspide apresentarão fluxo sanguíneo pulmonar dependente do canal arterial, fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial, ou uma circulação “equilibrada”, na qual a persistência do canal arterial e a cirurgia neonatal não são necessárias. Na atresia tricúspide, todo o sangue venoso sistêmico deve passar por uma comunicação atrial obrigatória com o átrio esquerdo, onde ele é misturado com o sangue venoso pulmonar. Na presença de ventrículos fechados normais e grandes artérias normalmente relacionadas, o ventrículo esquerdo único em seguida ejeta o sangue para a aorta, e por meio da CIV, se presente, para a artéria pulmonar. Se as grandes artérias estiverem transpostas, o ventrículo esquerdo bombeia o sangue para artéria pulmonar (exceto se estiver presente atresia pulmonar) e por meio da CIV para a aorta. Embora essencialmente todos os pacientes com atresia tricúspide finalmente sejam submetidos a uma cirurgia de Fontan, o tipo de paliação inicial no período neonatal depende da extensão da cianose ou da obstrução da saída sistêmica. Por exemplo, recém-nascidos com atresia tricúspide, ventrículos fechados normalmente e grandes vasos relacionados normalmente, e uma CIV grande e nenhuma ou mínima obstrução da via de saída do ventrículo direito (tipo I-C) serão bem oxigenados e desenvolverão insuficiência cardíaca precoce. Estes pacientes são tipicamente encaminhados para a inserção de bandagem da artéria pulmonar. Aqueles com uma CIV de tamanho moderado e um grau moderado de obstrução da via de saída do ventrículo direito (tipo I-B) podem apresentar uma circulação equilibrada, com uma quantidade de cianose aceitável. Os referidos pacientes podem receber alta para o domicílio com a expectativa de que uma conexão cavopulmonar superior será realizada dentro dos primeiros 6 meses de vida. Pacientes com atresia tricúspide e uma CIV pequena ou ausente (tipo I-A ou I-B) apresentam fluxo sanguíneo pulmonar dependente do canal arterial. Eles necessitam de uma infusão de PGE1 e tipicamente são submetidos à inserção de um shunt sistêmico-artéria pulmonar. Recém-nascidos com atresia tricúspide e transposição de grandes artérias, uma CIV pequena ou ausente (tipo II-A ou II-B), e obstrução do arco aórtico apresentam fluxo sanguíneo sistêmico dependente do canal arterial e podem desenvolver choque, exceto se a persistência do canal arterial for mantida. Estes pacientes inicialmente são submetidos a uma cirurgia de Norwood modificada. A evolução pós-operatória após a cirurgia paliativa neonatal para atresia tricúspide depende da cirurgia realizada. As questões pós-operatórias após shunt sistêmico-artéria pulmonar, bandagem da artéria pulmonar e cirurgia de Norwood foram descritas nas seções anteriores deste capítulo.

Drenagem anômala total das veias pulmonares Em pacientes com DATVP, todas as quatro veias pulmonares drenam para uma veia sistêmica ou para o átrio direito. A DATVP resulta de uma falha da veia pulmonar comum em se fundir à superfície posterior do átrio esquerdo inicialmente na vida fetal. As veias pulmonares em seguida descomprimem por meio do seio coronariano ou de estruturas venosas primitivas, que finalmente levam ao átrio direito, onde ocorre a mistura com o sangue venoso sistêmico. A DATVP pode ser classificada nos tipos supracardíaco, cardíaco, infracardíaco e misto, dependendo de quais vias venosas primitivas são empregadas. Existe DATVP supracardíaca quando todas as veias pulmonares chegam a uma confluência atrás do átrio esquerdo e drenam por meio de uma veia vertical para a veia inominada ou a veia cava superior. Ocasionalmente, a veia vertical é obstruída na medida em que passa entre o brônquio do ramo principal esquerdo e a artéria pulmonar esquerda. Existe DATVP cardíaca quando as veias pulmonares drenam para o seio coronariano ou para o átrio direito. A obstrução é incomum na DATVP cardíaca. Na DATVP infracardíaca, a confluência venosa pulmonar drena inferiormente por meio do diafragma e das veias porta ou hepáticas, onde a obstrução é comum. Os pacientes com DATVP mista apresentam drenagem para mais de um local. Existe uma comunicação intracardíaca obrigatória (normalmente atrial) em recém-nascidos com DATVP para possibilitar que algum sangue oxigenado chegue ao coração esquerdo e à circulação arterial sistêmica. A DATVP pode estar associada a lesões intracardíacas significativas, conforme observado em pacientes com síndrome de heterotaxia, ou pode existir como uma lesão isolada. QUADRO 31.10 Sistema de classi cação de atresia tricúspide. Tipo e descrição

Frequência

Tipo I: Normalmente relacionada às grandes artérias

70 a 80%

A. Septo interventricular íntegro com atresia pulmonar B. Pequena CIV com estenose pulmonar C. Grande CIV sem estenose pulmonar Tipo II: d-TGA

12 a 25%

A. CIV com atresia pulmonar B. CIV com estenose pulmonar C. CIV sem estenose pulmonar Tipo III: levotransposição das grandes artérias

3 a 6%

A apresentação da DATVP isolada tem por base primariamente o grau de obstrução (se existente) entre as veias pulmonares e o coração direito. A maior parte dos pacientes com DATVP infracardíaca e alguns com DATVP supracardíaca apresentarão vias venosas pulmonares obstruídas. Nestes pacientes, edema pulmonar, hipertensão pulmonar, cianose e insuficiência respiratória significativa normalmente estão evidentes logo após o nascimento. A apresentação clínica e a RXT podem mimetizar aquelas observadas com a pneumonia neonatal ou a síndrome de desconforto respiratório, levando a atrasos no diagnóstico. A estabilização do recém-nascido com obstrução da DATVP envolve ventilação mecânica, sedação e intervenção cirúrgica urgente. A hipoxemia pode ser razoavelmente reduzida por intervenções que aumentem a saturação de oxigênio venoso mista, incluindo paralisia farmacológica, correção da anemia e suporte inotrópico. Embora os recém-nascidos com obstrução da DATVP possam ser razoavelmente cianóticos, medidas para reduzir a resistência vascular pulmonar, incluindo o uso de hiperventilação e óxido nítrico, normalmente não são benéficas. O uso de infusão de PGE1 nos referidos pacientes em geral não é benéfico, tendo em vista que qualquer shunt esquerda-direita no canal arterial pode exacerbar o edema pulmonar. Recém-nascidos com DATVP isolada não obstruída e uma comunicação atrial adequada serão levemente hipoxêmicos, sem cianose clínica óbvia ao nascimento. Pode haver o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em alguns destes pacientes em algumas semanas a meses. O reparo cirúrgico geralmente é realizado de modo eletivo nos primeiros dias a semanas de vida. Em muitos pacientes com DATVP, a anatomia cardíaca pode ser bem definida por meio de ecocardiograma. Um subconjunto de pacientes pode se beneficiar de uma TC ou RM cardíaca para esclarecer a anatomia venosa pulmonar. Em recém-nascidos com DATVP supracardíaca ou infracardíaca, é realizada a anastomose da confluência venosa pulmonar com a parte posterior do átrio esquerdo com a utilização de parada circulatória, a veia vertical primitiva é ligada e a CIV é fechada. Se a veia pulmonar drenar para o seio coronariano, a intervenção cirúrgica envolve a retirada da cobertura do seio coronariano e o fechamento da CIV. No período pós-operatório, podem ocorrer crises hipertensivas pulmonares, relacionadas em parte com os músculos anormais das artérias e veias pulmonares, que se desenvolvem in utero. O edema pulmonar e a complacência pulmonar inadequada podem

estar evidentes. O átrio esquerdo pode ser pequeno e inadequadamente complacente, e infusões de volume rápidas podem exacerbar o edema pulmonar e a hipertensão pulmonar nesta condição. A sedação profunda e o uso criterioso de PEEP podem ser úteis no período pós-operatório imediato para facilitar a troca gasosa. A hipertensão pulmonar observada em alguns pacientes após o reparo da DATVP é muito responsiva ao óxido nítrico inalatório (184). Aproximadamente 10% dos pacientes com DATVP que são submetidos ao reparo enquanto recém-nascidos desenvolvem estenose venosa pulmonar durante o primeiro ano de vida. Esta condição pode ser de difícil tratamento, particularmente se estiverem envolvidas veias pulmonares bilaterais. Truncus arteriosus O termo truncus arteriosus é usado quando um tronco arterial único (comum) dá origem à aorta, a pelo menos uma artéria coronária e no mínimo uma artéria pulmonar. Sempre existe valva semilunar única (truncal), e uma CIV não restritiva quase sempre é encontrada. Aproximadamente um terço dos pacientes com truncus arteriosus apresenta microdeleção de 22 q11.2 (síndrome de DiGeorge) (185). Existem diversos sistemas de classificação que podem ser utilizados para descrever as origens das artérias pulmonares do tronco arterial e a existência ou não de uma IAA (186,187). Recém-nascidos com truncus arteriosus apresentarão cianose leve em virtude da mistura intracardíaca completa obrigatória. Eles não necessitam de infusão de PGE1, exceto se existir IAA (aproximadamente 10% dos casos) ou a origem de uma das artérias pulmonares no canal arterial. Na medida em que a resistência vascular pulmonar diminui algumas poucas semanas após o nascimento, recém-nascidos com truncus arteriosus geralmente desenvolvem hipercirculação pulmonar e insuficiência cardíaca congestiva. Estes pacientes também correm risco de ECN. Em geral deve ser evitada suplementação de oxigênio, para minimizar a hipercirculação. A insuficiência cardíaca congestiva pode estar exacerbada quando existe insuficiência de valva truncal significativa, que ocorre em 50% dos casos, ou de estenose de valva truncal significativa (menos comum). Em geral é recomendado o reparo cirúrgico do truncus arteriosus no período neonatal. A cirurgia envolve o fechamento da CIV, a remoção das artérias pulmonares do tronco arterial, e a inserção de um conduto desde o ventrículo direito até as artérias pulmonares. Se existente, também é conferida atenção cirúrgica para a IAA e/ou insuficiência de valva truncal. É necessário cautela para identificar a origem e o trajeto das artérias coronárias, de modo que elas não sejam lesionadas durante a cirurgia. Após o reparo do truncus arteriosus, os recém-nascidos correm risco de fisiologia ventricular direita restritiva (ver a discussão a respeito da fisiologia ventricular direita restritiva na seção anterior sobre a tetralogia de Fallot). Qualquer estenose residual da artéria pulmonar do ramo pode exacerbar esta fisiologia. Para mitigar esta questão, o cirurgião pode deixar uma comunicação atrial para descomprimir o coração direito e manter o débito cardíaco, à custa da cianose pós-operatória leve. A valva truncal atua como a valva aórtica após o reparo cirúrgico e pode estar estenótica ou regurgitante. A gravidade da estenose da valva truncal pré-operatória geralmente diminui no período pós-operatório, tendo em vista que a sobrecarga de volume foi eliminada. A insuficiência de valva truncal grave será pouco tolerada no período pós-operatório e pode exigir uma valvoplastia ou substituição cirúrgica. A hipertensão pulmonar pode ser problemática, particularmente em pacientes encaminhados para cirurgia após o período neonatal. O ventrículo esquerdo é exposto ao aumento da pós-carga após a cirurgia em virtude da eliminação da circulação pulmonar de resistência vascular baixa e dos efeitos da CEC, o que pode dar origem à insuficiência ventricular esquerda temporária. Uma CIV residual adicionará carga de volume para o ventrículo esquerdo e contribuirá para a hipertensão pulmonar. Se houve o reparo de uma IAA, é necessário cautela para assegurar que não haja obstrução residual do arco aórtico, que exacerba a disfunção miocárdica e a insuficiência da valva truncal. Pode existir um estado de débito cardíaco baixo relacionado a um ou mais dos problemas anteriores. A mortalidade operatória atualmente é inferior a 10% (188). Shunts esquerda-direita Comunicação interatrial As CIA podem estar presentes isoladamente ou com quase qualquer outro tipo de cardiopatia congênita. As CIA são classificadas pela localização e incluem o tipo ostium secundum, ostium primum e seio venoso. O tipo mais comum é a CIA do tipo ostium secundum, que existe quando há uma deficiência na parte central do septo interatrial, na região do forame oval. Embora as CIA do tipo ostium secundum possam se tornar menores e fechar espontaneamente, em particular aqueles com diâmetro inferior a 5 mm, os defeitos do tipo ostium primum e seio venoso sempre necessitarão de intervenção cirúrgica. Os defeitos do tipo ostium primum estão localizados na região inferior do septo interatrial e quase sempre estão associados a uma anormalidade do coxim endocárdico adicional. Os defeitos do tipo seio venoso estão localizados na junção entre a veia cava superior (comum) ou inferior (rara) e no átrio direito e quase sempre estão associados à drenagem anômala parcial das veias pulmonares. As CIA isoladas apenas raramente causam sintomas em recém-nascidos, tendo em vista que o shunt esquerda-direita significativo não ocorre até que a complacência do ventrículo direito diminua e seja inferior à complacência do ventrículo esquerdo, e isto com frequência demora anos para ocorrer. Entretanto, é necessária a avaliação clínica a respeito do manejo clínico e do momento da intervenção cirúrgica no recém-nascido com uma CIA grande e problemas clínicos adicionais (p.ex., doença pulmonar crônica). A indicação primária para a cirurgia no primeiro ano de vida é a ocorrência de sintomas secundários ao shunt esquerda-direita.

Crianças com 1 a 3 anos de idade são tipicamente encaminhadas para o fechamento eletivo da CIA se apresentarem evidências de sobrecarga de volume do ventrículo direito. A justificativa para a intervenção eletiva nos primeiros anos de vida é prevenir as complicações tardias, incluindo doença obstrutiva vascular pulmonar, eventos tromboembólicos, arritmias e insuficiência cardíaca direita. As CIA do tipo ostium secundum podem ser fechadas cirurgicamente de modo primário, ou com um retalho pericárdico ou de Gore-Tex®. Vários dispositivos podem ser utilizados para fechar as CIA do tipo ostium secundum no laboratório de cateterização. As CIA do tipo ostium primum tipicamente exigem fechamento com retalho, e a fissura na valva mitral comumente associada geralmente é fechada com sutura. As CIA do tipo seio venoso são tipicamente associadas à drenagem anômala das veias pulmonares direitas, que deve ser redirecionada ao átrio esquerdo. Após o fechamento da CIA, a maior parte dos pacientes pode ser extubada no centro cirúrgico ou no laboratório de cateterização. Podem ocorrer arritmias atriais após o fechamento de qualquer CIA. Existe um aumento na incidência de disfunção do nó sinusal após o reparo da CIA do tipo seio venoso, que normalmente é transitório. Pode ocorrer síndrome póspericardiotomia nas semanas seguintes ao fechamento cirúrgico da CIA. Os pacientes que são submetidos ao fechamento com dispositivo correm risco de erosão tardia do dispositivo na aorta, que pode se manifestar como tamponamento pericárdico. Comunicação interventricular As CIV podem ser observadas em uma diversidade de lesões cardíacas congênitas complexas, ou podem existir isoladamente. As CIV são classificadas pela localização e pelo tamanho. As CIV podem estar localizadas nas regiões perimembranosa, muscular, interna, ou conal (externa, subarterial, supracristal) do septo interventricular, e pode estar presente mais de uma CIV. Pode existir alinhamento inadequado do septo conal, que resulta em graus variáveis de obstrução da via de saída do ventrículo direito ou esquerdo. As CIV conais com frequência desenvolvem o envolvimento da valva aórtica ao longo de muitos anos. O tamanho de uma CIV pode ser inserido no contexto clínico por meio da determinação do diâmetro da CIV em relação ao anel aórtico e do grau de restrição do fluxo sanguíneo, conforme estimado por meio de ecocardiograma Doppler. As CIV perimembranosas e musculares podem se tornar menores ou fechar com o tempo, particularmente se o diâmetro inicial da CIV for inferior a 5 mm. Em pacientes com CIV isoladas moderadas a grandes ocorre o desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva ao longo do tempo assim que existe um desequilíbrio entre a resistência vascular sistêmica e pulmonar e há o desenvolvimento de um shunt esquerda-direita significativo. Recém-nascidos com CIV grandes tipicamente desenvolverão hipercirculação pulmonar, sobrecarga de volume ventricular esquerdo e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva dentro das primeiras diversas semanas a meses de vida, na medida em que a resistência vascular pulmonar diminuir. Qualquer obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo associada (p.ex., coarctação da aorta) exacerbará este problema. Recém-nascidos prematuros com shunt esquerdadireita no nível ventricular ou das grandes artérias poderão desenvolver ICC mais precocemente, em virtude da diminuição da musculatura nas arteríolas pulmonares, o que pode possibilitar uma queda brusca na resistência vascular pulmonar. Um estudo do manejo clínico é razoável em recém-nascidos com CIV moderadas a grandes. O fornecimento da nutrição adequada e a administração de medicamentos, incluindo diuréticos de alça e por vezes digoxina e/ou inibidores da enzima conversora da angiotensina (inibidores da ECA), podem possibilitar que a cirurgia seja adiada por alguns poucos meses em alguns pacientes. Em geral devem ser evitadas a suplementação de oxigênio e a hiperventilação, tendo em vista que elas podem causar a diminuição da resistência vascular pulmonar e a elevação da Qp/Qs. Os recém-nascidos que continuam a apresentar falha de desenvolvimento ou sintomas de ICC, apesar destas medidas, são encaminhados para o reparo cirúrgico. A abordagem cirúrgica para uma CIV depende da sua localização. As CIV perimembranosas e internas são abordadas por meio do átrio direito, as CIV conais são abordadas por meio da artéria pulmonar, e as CIV musculares podem ser abordadas por meio do átrio, embora defeitos musculares apicais com frequência necessitem de uma pequena ventriculotomia. Recém-nascidos selecionados com CIV grandes que não sejam considerados candidatos para um reparo primário em virtude do tamanho do paciente, da presença de múltiplas de CIV com uma esperada difícil exposição cirúrgica, ou com comorbidades não cardíacas, podem ser submetidos à paliação com uma bandagem da artéria pulmonar. A evolução pós-operatória após um reparo de CIV grandes e isoladas pode ser complicada pela hipertensão pulmonar, embora isto seja razoavelmente incomum no atual momento do reparo nos primeiros meses de vida. A incidência de uma CIV residual significativa, que também causará hipertensão pulmonar, é minimizada com o uso rotineiro do ecocardiograma transesofágico. Os dados que sugeririam uma CIV residual significativa incluem elevação das pressões atrial e na artéria pulmonar, um aumento superior a 10% na saturação de oxigênio da veia cava superior ou do átrio direito para a artéria pulmonar, a presença de síndrome de débito cardíaco baixo, cardiomegalia persistente e aumento da trama vascular pulmonar à RXT, e dificuldade na retirada gradual do ventilador. Pode ocorrer TEJ ou bloqueio atrioventricular cirúrgico após o reparo de uma CIV. Ocasionalmente ocorre bloqueio de ramo direito, mas ele não aparenta ser importante a longo prazo. Comunicação atrioventricular A existência ou não de uma valva atrioventricular comum e as dimensões relativas da abertura da CIV caracterizam os diferentes tipos de comunicações atrioventriculares, também denominadas defeitos do coxim endocárdico. Em pacientes com uma comunicação atrioventricular incompleta, existe uma CIA do tipo ostium primum com uma fissura na valva mitral. Não há CIV. Uma comunicação atrioventricular transicional apresenta uma CIA do tipo ostium primum, adesões densas das válvulas da valva

atrioventricular à crista do septo interventricular, de modo que existem duas valvas atrioventriculares funcionalmente separadas, e uma pequena abertura da CIV. Uma comunicação atrioventricular completa apresenta uma CIA do tipo ostium primum, uma valva atrioventricular comum e uma grande abertura da CIV. As anomalias associadas incluem uma veia cava superior esquerda até o seio coronariano, CIV adicionais e obstrução do arco aórtico. Raramente é observada a obstrução da via de saída do ventrículo direito, e esses pacientes apresentam características da tetralogia de Fallot e um canal atrioventricular. Na maior parte dos casos, os ventrículos estão equilibrados, de modo que ambos são de tamanho adequado para suportar o débito cardíaco total após a cirurgia. Ocasionalmente um dos ventrículos é hipoplásico (desequilibrado), o que impede um reparo biventricular. Esses pacientes podem ser considerados para o reparo de um ventrículo e meio, a via de ventrículo único, ou transplante de coração. Existe um aumento da incidência de síndrome de Down (trissomia do 21) em pacientes com defeitos do coxim endocárdico, e esses pacientes são predispostos ao desenvolvimento precoce de doença obstrutiva vascular pulmonar. Pacientes com comunicações atrioventriculares completas tipicamente desenvolvem ICC nas primeiras semanas a meses de vida. A insuficiência cardíaca congestiva será exacerbada se estiver presente regurgitação de valva atrioventricular significativa ou hipoplasia do arco aórtico. Um estudo do manejo clinico é indicado em recém-nascidos sintomáticos, conforme discutido anteriormente em relação aos pacientes com CIV grandes. Em geral o reparo cirúrgico é indicado nos primeiros 3 a 6 meses de vida para eliminar os sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, prevenir o desenvolvimento de doença obstrutiva vascular pulmonar, e minimizar a incidência de crises hipertensivas pulmonares pós-operatórias. Em geral o reparo cirúrgico não é realizado no período de recém-nascido, em parte em virtude da dificuldade com a sutura dos folhetos da valva atrioventricular, com espessura de um papel. Recém-nascidos com defeitos do canal atrioventricular incompletos ou transitórios com frequência seguem a evolução clínica dos pacientes com CIA isoladas, e estas lesões são tipicamente reparadas em algum momento entre os 6 meses e os 4 anos de idade. O reparo da comunicação atrioventricular completa pode ser alcançado com a utilização de uma técnica com um retalho, dois retalhos, ou retalho único modificada, dependendo da anatomia do paciente e da preferência cirúrgica (189). A valva atrioventricular comum é dividida para criar valvas tricúspide e mitral separadas. Neonatos com uma comunicação atrioventricular e obstrução do arco aórtico representam um grupo particularmente desafiador de pacientes. Uma abordagem em etapas, que envolve um reparo inicial da obstrução do arco aórtico, seguida pelo reparo tardio da comunicação atrioventricular, tem sido associada a desfechos mais favoráveis, em comparação a um reparo neonatal completo (190). Todas as preocupações pós-operatórias após o fechamento da CIV, conforme discutido anteriormente, também se aplicam ao recém-nascido após o reparo do canal atrioventricular. Estas incluem hipertensão pulmonar, CIV residuais e arritmias (especificamente, TEJ e BAV completo). Além disso, pode ocorrer regurgitação de valva mitral, causando sobrecarga do volume ventricular, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão pulmonar. Pode haver suspeita de regurgitação mitral por meio da auscultação e da identificação de ondas ventriculares grandes no traçado da linha da pressão atrial esquerda (se presente) e da quantificação adicional por ecocardiograma. O suporte inotrópico e a redução da pós-carga podem ser benéficos no período pósoperatório imediato, quando é identificada a regurgitação mitral significativa, e deve ser evitada a sobrecarga de volume. A estenose mitral é menos comum, mas causará elevação das pressões atriais esquerdas e ondas atriais grandes no traçado da pressão atrial esquerda. Defeitos do canal atrioventricular incompletos e transitórios são tipicamente reparados com um fechamento da CIA com retalho e, comumente, fechamento com sutura da fissura na valva mitral. A evolução pós-operatória é semelhante àquela observada após o fechamento da CIA, conforme descrito anteriormente. Persistência do canal arterial O canal arterial normalmente fecha funcionalmente nas primeiras horas a dias de vida. A PCA pode existir isoladamente ou com muitos outros tipos de CC. Uma PCA isolada e grande causará sintomas de insuficiência cardíaca congestiva após a diminuição da resistência vascular pulmonar, possibilitando um shunt esquerda-direita da aorta para a artéria pulmonar. Está presente a sobrecarga de volume atrial esquerdo e ventricular esquerdo, e pode haver o desenvolvimento de edema pulmonar. Existe escoamento diastólico, que leva a “roubo” do fluxo sanguíneo sistêmico, o qual pode contribuir para a isquemia mesentérica e, portanto, predispor os pacientes à ECN. As PCA são mais comuns e causam mais sintomas em recém-nascidos prematuros. PCA pequenas tipicamente não causam sintomas, mas são um risco a longo prazo para a endocardite bacteriana. Os sinais/sintomas de insuficiência cardíaca congestiva podem ser tratados com diuréticos, digoxina e o fornecimento da nutrição adequada. Aproximadamente dois terços das PCA em recém-nascidos prematuros fecham após um ciclo de indometacina ou ibuprofeno (191). A ligadura cirúrgica pode ser considerada para as PCA que não respondem à terapia clínica em recém-nascidos prematuros e nas PCA sintomáticas em quaisquer recém-nascidos. Crianças mais velhas com sopro contínuo, mas sem sintomas, podem ser encaminhadas para o fechamento cirúrgico ou transcateter da PCA para minimizar o risco de endocardite. A maior parte dos pacientes não neonatais que é submetida ao fechamento da PCA pode ser extubada imediatamente após o procedimento. Recémnascidos prematuros com frequência desenvolvem um estado de débito cardíaco baixo transitório após a ligadura da PCA. As complicações específicas que são comumente observadas após o fechamento da PCA estão relacionadas à lesão das estruturas próximas, incluindo os nervos laríngeo recorrente e frênico. Após o fechamento transcateter, pode ocorrer hemólise ou obstrução aórtica ou de artéria pulmonar.

Janela aortopulmonar Uma janela aortopulmonar é uma comunicação incomum e tipicamente grande entre a aorta ascendente e a artéria pulmonar na presença de duas valvas semilunares. De modo geral, esta lesão existe isoladamente, mas pode estar associada a IAA, CIV, ou a outras cardiopatias congênitas. Recém-nascidos com janelas aortopulmonares grandes geralmente desenvolvem insuficiência cardíaca congestiva em algumas semanas de vida. O reparo cirúrgico imediato é indicado na maior parte dos casos para eliminar os sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, prevenir o desenvolvimento de doença obstrutiva vascular pulmonar e minimizar a incidência de hipertensão pulmonar pós-operatória. Embora diversas técnicas cirúrgicas possam ser utilizadas para reparar uma janela aortopulmonar, atualmente o reparo com retalho transaórtico é favorecido por muitos cirurgiões (192). Quaisquer lesões cardíacas associadas são reparadas durante a mesma cirurgia. Os problemas pós-operatórios que podem ser observados incluem hipertensão pulmonar e shunt esquerda-direita residual. Uma lesão relacionada e razoavelmente rara, na qual uma artéria pulmonar tem origem na aorta ascendente e a outra no ventrículo direito, merece considerações especiais. Antes da cirurgia, a artéria pulmonar que tem origem na aorta ascendente está exposta às pressões sistêmicas, e a outra artéria pulmonar recebe todo o débito cardíaco do ventrículo direito. Esta combinação única de pressão alta em um leito vascular pulmonar e fluxo alto no outro predispõe estes recém-nascidos à apresentação de problemas significativos com a hipertensão pulmonar no período pós-operatório imediato.

Bloqueio atrioventricular completo congênito O bloqueio atrioventricular (BAV) completo congênito é diagnosticado eletrocardiograficamente quando existe dissociação atrioventricular com uma frequência atrial que é apropriada para a idade e uma frequência ventricular lenta. O bloqueio atrioventricular completo congênito pode estar associado a uma cardiopatia estrutural, incluindo defeitos do canal atrioventricular e lesões complexas com inversão ventricular. Em recém-nascidos com anatomia intracardíaca normal, existe uma alta incidência de doença autoimune materna (p.ex., lúpus eritematoso sistêmico) (193). O diagnóstico pode ser feito in utero por meio de ecocardiograma fetal e pode estar associado à hidropisia fetal. A inserção de um marca-passo epicárdico de câmara dupla é indicada quando o BAV congênito de terceiro grau está associado a um ritmo de escape com QRS alargado, ectopia ventricular complexa, ou disfunção ventricular. Um marca-passo também é indicado em um recém-nascido com uma frequência ventricular inferior a 50 a 55 bpm, ou com CC e uma frequência ventricular inferior a 70 bpm (194).

Miocardiopatia e transplante de coração Miocardiopatia Recém-nascidos e lactentes podem desenvolver insuficiência cardíaca agudamente descompensada em virtude de uma diversidade de causas. Estas incluem infecção, cardiopatia estrutural, arritmia crônica, distúrbios metabólicos e miopatias primárias. O amplo diagnóstico diferencial para as miocardiopatias infantis é abrangido em detalhes no Capítulo 31 não será repetido aqui. Entretanto, diversas condições que são difíceis de diagnosticar e que por vezes são erroneamente encaminhadas para o transplante de coração, ainda que sejam prontamente tratáveis, merecem comentários. Recém-nascidos com artéria coronária esquerda com origem anômala na artéria pulmonar (ALCAPA) desenvolvem isquemia coronariana quando as pressões na artéria pulmonar diminuem após o nascimento. Estes pacientes tipicamente apresentam, nos primeiros meses de vida, disfunção ventricular esquerda grave, regurgitação mitral (em virtude da isquemia do músculo papilar) e edema pulmonar. O diagnóstico pode ser suspeitado devido à presença dos achados característicos de ondas Q profundas e amplas nas derivações I, aVL e V5-V7 no ECG e confirmados por meio de ecocardiograma, com o cuidadoso exame da anatomia coronariana e do padrão do fluxo sanguíneo (195). Após a reimplantação da artéria coronária esquerda na aorta, a vasta maioria dos recém-nascidos com ALCAPA recupera a função ventricular esquerda e da valva mitral. Pacientes com taquiarritmias incessantes, tais como taquicardia atrial automática, também podem apresentar insuficiência cardíaca agudamente descompensada, que fenotipicamente mimetiza a miocardiopatia dilatada. O ritmo inicial pode ser considerado uma taquicardia sinusal, mas o diagnóstico correto com frequência pode ser obtido pelo cuidadoso exame da morfologia da onda P ao ECG. A função miocárdica será recuperada assim que a arritmia for tratada. A miocardite viral é outra condição que pode ser difícil de diferenciar de uma miocardiopatia primária. A biopsia miocárdica pode proporcionar o esclarecimento, mas não é sem riscos em recém-nascidos doentes. Muitos recémnascidos com miocardite viral recuperarão a função ventricular ao longo do tempo com o cuidado de suporte. Pacientes com cardiopatias congênitas que realizaram cirurgia de arco aórtico anteriormente podem apresentar coarctação da aorta recorrente e diminuição da função ventricular. O manejo inicial desses pacientes é direcionado para o alívio da obstrução do arco aórtico. Pacientes com miocardiopatia primária ou secundária podem apresentar insuficiência cardíaca congestiva ou choque cardiogênico. Muitos dos princípios para o suporte do débito cardíaco e o monitoramento dos pacientes com miocardiopatia grave foram discutidos nas seções anteriores deste capítulo e, portanto, serão revisados apenas brevemente. Agentes inotrópicos, vasodilatadores e diuréticos podem ser úteis para modular as condições da carga cardíaca. A ventilação mecânica pode ser benéfica para minimizar o consumo de oxigênio, e a PEEP reduzirá o estresse da parede e, portanto, proporciona a redução da pós-carga para um ventrículo sistêmico insuficiente. A anticoagulação pode ser útil em recém-nascidos com disfunção miocárdica grave, para minimizar a chance de formação de um coágulo luminal (196). O suporte circulatório mecânico pode ser utilizado

como uma ponte para a recuperação miocárdica ou o transplante. As indicações para o suporte circulatório mecânico em um recém-nascido com miocardiopatia grave incluem piora da função dos órgãos-alvo e acidose metabólica apesar do suporte clínico máximo. A ECMO normalmente é utilizada em recém-nascidos pequenos, tendo em vista que os desfechos com dispositivos de assistência ventricular são inferiores aos ideais em pacientes que pesam menos de 5 kg (121). Transplante de coração O transplante de coração é uma opção para muitos pacientes com CC grave e miocardiopatias irreversíveis. Aproximadamente 100 transplantes de coração de recém-nascidos são relatados anualmente para o registro da International Society for Heart and Lung Transplantation. Aproximadamente três quartos destes transplantes ocorrem em virtude de CC, e a maioria dos remanescentes ocorre em virtude de miocardiopatias primárias. O transplante de coração pode ser considerado uma opção primária em algumas instituições para recém-nascidos com CC complexa, se for considerado que a intervenção cirúrgica resulte em uma taxa de mortalidade inaceitavelmente alta. O transplante também é uma opção se questões anatômicas não corrigíveis e/ou disfunção miocárdica irreversível estiverem presentes após a intervenção cirúrgica inicial. O grupo de doadores é muito limitado e, como resultado, até 25% dos recém-nascidos morrerá enquanto aguarda para que um coração seja disponibilizado. O transplante com incompatibilidade ABO pode abreviar os tempos de espera (197). As contraindicações relativas para o transplante de coração incluem resistência vascular pulmonar alta e fixa; malignidade recente ou recorrente; infecção séria; doença sistêmica significativa; outra doença de órgão ou sistema (p.ex., hepática, renal, ou neurológica); e anormalidades cromossômicas, metabólicas ou genéticas com um prognóstico desfavorável a longo prazo. Embora a sobrevida em 1 ano após o transplante de coração no primeiro ano de vida seja inferior àquela relatada para crianças mais velhas, a sobrevida a longo prazo aparenta ser melhor, talvez relacionada à tolerância imune ou à melhor adesão aos medicamentos. Os recém-nascidos com transplante cardíaco bem-sucedido enfrentam possíveis complicações a longo prazo relacionadas à imunossupressão (p.ex., insuficiência renal, infecção, diabetes melito e malignidade), coronariopatia e rejeição do transplante. São importantes conversas aprofundadas com os pais a respeito destas questões antes que um recém-nascido seja colocado na lista para um transplante. A técnica cirúrgica clássica utilizada no transplante de coração envolve uma anastomose biatrial, bem como a conexão dos grandes vasos no nível da aorta ascendente e da artéria pulmonar principal. Muitos cirurgiões atualmente realizam uma anastomose bicaval, que elimina as linhas de sutura no átrio direito, inclui o nó sinusal do doador no transplante, e pode reduzir a incidência de arritmias atriais. Diversas questões únicas devem ser consideradas durante o período pós-operatório imediato após o transplante de coração. As características do coração do doador podem apresentar um impacto sobre a evolução pós-operatória. As circunstâncias que levaram à morte cerebral do doador, a quantidade de suporte inotrópico necessária antes da coleta do órgão e a duração do tempo de isquemia total podem, todas, influenciar a função do miocárdio. O tamanho do coração do doador em relação ao receptor também é importante. Por exemplo, um coração de doador maior pode ser útil para superar a hipertensão pulmonar no receptor, mas pode dificultar o fechamento do esterno. A condição do receptor que é submetido ao transplante certamente impactará a evolução pós-operatória. Por exemplo, hipertensão pulmonar, insuficiência renal, ou desnutrição podem ter estado presentes antes da cirurgia e influenciarão o manejo pós-operatório. É necessário imunossupressão para prevenir a rejeição. A estratégia inicial tipicamente é composta por um corticosteroide, um inibidor de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo) e um agente antiproliferativo (azatioprina ou micofenolato de mofetila) (198). Esta combinação de medicamentos suprime o sistema imune em diversos níveis diferentes, ao mesmo tempo que minimiza a toxicidade dos agentes individuais. O uso de imunoterapia de indução, que se refere à administração de anticorpos anticélulas T, pode ser considerado imediatamente após o transplante nos pacientes (199). A imunoterapia de indução pode possibilitar a redução da dose ou o adiamento da introdução de inibidores de calcineurina. O risco de rejeição é mais alto imediatamente após o transplante e, portanto, a imunossupressão intensa é iniciada e em seguida reduzida gradualmente ao longo do tempo. Ecocardiogramas seriados e biopsias miocárdicas são necessários para a cuidadosa vigilância. Os sinais e sintomas de rejeição grave incluem taquicardia, hipotensão, taquipneia, perfusão inadequada e arritmias. Ocorre o tratamento de centros de rejeição com o aumento da supressão imune e os cuidados de suporte até a recuperação da função do miocárdio. A hipertensão pulmonar grave pode levar à insuficiência ventricular direita após o transplante de coração, e podem ser necessárias medidas agressivas para reduzir a resistência vascular pulmonar e apoiar a função sistólica ventricular direita. Em pacientes que sabidamente são de risco para hipertensão pós-operatória, pode ser vantajoso transplantar um coração de doador com tamanho discretamente maior. A hipertensão sistêmica é comum após o transplante de coração, relacionada, em parte, à retenção de líquidos e aos efeitos colaterais de corticosteroides e da ciclosporina. O tratamento tem por base a gravidade da hipertensão e a disponibilidade da via enteral para a administração dos medicamentos. Vasodilatadores intravenosos e agentes anti-hipertensivos orais, tais como bloqueadores de canais de cálcio e inibidores da enzima conversora da angiotensina, são utilizados comumente. Também podem ocorrer convulsões, por vezes relacionadas à hipertensão grave ou à toxicidade da ciclosporina. O risco de infecção após o transplante de coração aumenta em virtude de uma diversidade de fatores. Muitos recém-nascidos apresentam estadias na UTI pré-operatórias prolongadas, exposição prolongada a cateteres venosos centrais e desnutrição. A

imunossupressão é intensa no período pós-operatório imediato. Portanto, a vigilância em relação a infecções é alta imediatamente após a cirurgia. Além da profilaxia cirúrgica padrão com antibióticos contra organismos gram-positivos, medicamentos profiláticos adicionais são comumente prescritos para minimizar a incidência de infecção por citomegalovírus, herpes-vírus e pneumonia por Pneumocystis carinii. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO A icterícia é a condição mais comum e uma das mais complicadas que podem ocorrer no recém-nascido (RN). Como Hansen assinalou em sua primorosa revisão histórica (1): “a icterícia neonatal foi obrigatoriamente percebida ao longo dos séculos por aqueles que cuidavam de recém-nascidos…”; entretanto, a primeira descrição científica documentada da icterícia neonatal apareceu no final do século 18, quando Baumes recebeu um prêmio da Universidade de Paris pela sua descrição da evolução clínica da icterícia em 10 RNs (1,2). Embora a maioria dos RNs tenha uma saúde perfeita nos demais aspectos, a icterícia provoca ansiedade porque a bilirrubina é potencialmente tóxica para o sistema nervoso central (SNC). A icterícia ocorre quando o fígado não consegue eliminar bilirrubina suficiente do plasma. Quando ocorre formação excessiva de bilirrubina ou captação e conjugação limitadas, verifica-se o aparecimento de bilirrubina não conjugada (i.e., de reação indireta) no sangue. Quando há comprometimento da excreção de glicuronídio de bilirrubina (i.e., colestase), o monoglicuronídio e o diglicuronídio de bilirrubina conjugados (i.e., de reação direta) acumulam-se no plasma e, graças à sua solubilidade, também aparecem na urina. Existe também uma quarta fração da bilirrubina (além da bilirrubina não conjugada, o monoglicuronídio e o diglicuronídio), conhecida como δ-bilirrubina, que é formada não enzimaticamente a partir da bilirrubina conjugada e que reage diretamente com o reagente diazo (3). Na maioria dos RNs ictéricos, encontra-se apenas a bilirrubina não conjugada no sangue, e a bilirrubina acumulada distribuise por todo o corpo graças à circulação sanguínea, provocando icterícia clínica. Em geral, presume-se que, para atravessar as barreiras das membranas celulares intactas, a bilirrubina precisa estar livre, ou dissociada, de sua ligação à albumina.

FORMAÇÃO, ESTRUTURA E PROPRIEDADES DA BILIRRUBINA A bilirrubina é o produto final do catabolismo da protoporfirina férrica ou heme, cuja maior fonte é a hemoglobina circulante (Figura 32.1). A formação de bilirrubina a partir da hemoglobina envolve a remoção do ferro e do componente proteico, seguida por um processo oxidativo catalisado pela enzima microssômica hemeoxigenase, encontrada no sistema reticuloendotelial (SER), bem como em muitos outros tecidos. A ponte de α-metano do anel de heme porfirina é aberta, e formam-se monóxido de carbono (CO) e biliverdina. Uma molécula de CO e uma molécula de biliverdina (e, subsequentemente, de bilirrubina) são formadas para cada molécula degradada de heme (Figura 32.1). É provável que a estrutura prevalente da bilirrubina no plasma tenha a configuração de uma cumeeira, que é compatível com suas propriedades biológicas. Nessa configuração, os grupos polares da molécula de bilirrubina estão envolvidos em pontes de hidrogênio intramoleculares, restringindo a solvatação e tornando o pigmento quase insolúvel em água, em pH de 7,4, porém solúvel em solventes apolares, como clorofórmio (4). Nessas circunstâncias, a bilirrubina comporta-se como outras substâncias lipofílicas – é difícil de ser excretada, porém atravessa com facilidade as membranas biológicas, como a placenta, a barreira hematencefálica (BHE) e a membrana plasmática do hepatócito (4-6). O acréscimo de metanol ou etanol interfere na ponte de hidrogênio e resulta em uma reação diazo imediata, a base da determinação da bilirrubina indireta pelo teste de van den Bergh (3).

METABOLISMO DA BILIRRUBINA FETAL A bilirrubina já pode ser detectada no líquido amniótico normal depois da 12a semana de gestação, porém desaparece até a 36a a 37a semanas. A capacidade do fígado fetal humano de remover a bilirrubina da circulação e de conjugá-la é muito limitada. Entre a 17a e a 30a semanas de gestação, a atividade da uridina difosfoglicuronosil transferase (UGT1A1) no fígado fetal corresponde a apenas 0,1% dos valores adultos; entretanto, aumenta 10vezes, atingindo 1% dos valores adultos entre a 30a e a 40a semana de gestação. Após o nascimento, a atividade aumenta de modo exponencial, atingindo os níveis adultos até a 6a a 14a semanas de vida pós-natal independente da gestação (6). A principal via de excreção da bilirrubina fetal é através da placenta. Visto que praticamente toda a bilirrubina plasmática do feto é não conjugada, ela é facilmente transferida através da placenta para a circulação materna, onde é excretada pelo fígado materno. Assim, o RN raramente nasce com icterícia, exceto quando existe doença hemolítica grave com acúmulo de bilirrubina não conjugada no feto. A bilirrubina conjugada não é transferida através da placenta e se acumula no plasma e em outros tecidos fetais.

Figura 32.1 Metabolismo neonatal dos pigmentos biliares. RE, reticuloendotelial.

Hiperbilirrubinemia materna e seu efeito no feto Obstetras e pediatras às vezes defrontam-se com uma gestante que apresenta hiperbilirrubinemia em consequência de anemia hemolítica ou doença hepática. Os casos relatados na literatura fornecem evidências de transferência da bilirrubina não conjugada da mãe para o feto, mas não fornecem diretrizes bem definidas para o seu manejo (7-9). É possível que a exposição prolongada do feto a um grau moderado de hiperbilirrubinemia não conjugada in utero possa resultar em lesão neurológica (9).

METABOLISMO NEONATAL DA BILIRRUBINA Produção de bilirrubina A destruição normal dos eritrócitos circulantes representa cerca de 75% da produção diária de bilirrubina no RN. Os eritrócitos senescentes são removidos e destruídos pelo SRE, no qual o heme é catabolizado e convertido em bilirrubina (Figura 32.1). O catabolismo de 1 g de hemoglobina produz 35 mg de bilirrubina. No RN, outras fontes além dos eritrócitos senescentes contribuem significativamente (25% ou mais) para a produção diária de bilirrubina (Figura 32.1). Essa bilirrubina consiste em dois componentes principais: 1. Um componente não eritropoético, resultante da renovação da proteína heme não hemoglobínica e do heme livre, basicamente no fígado.

2. Um componente eritropoético, que se origina primariamente da eritropoese não efetiva e da destruição de precursores eritroides imaturos, tanto na medula óssea quanto na circulação, logo depois de sua liberação.

Transporte e captação hepática da bilirrubina Após deixar o SRE, a bilirrubina é transportada no plasma e está ligada à albumina de modo firme, mas reversível em sítios primários (de alta afinidade), bem como secundários (de baixa afinidade). Embora a magnitude da constante da afinidade no sítio de ligação primário ainda seja motivo de debate (5,6), as concentrações de bilirrubina livre ou não ligada no plasma são muito baixas (na faixa de nmol), mesmo na vigência de hiperbilirrubinemia significativa. As células parenquimatosas do fígado apresentam capacidade seletiva e extremamente eficiente de remover a bilirrubina não conjugada do plasma. Quando o complexo bilirrubina-albumina alcança a membrana plasmática do hepatócito, parte da bilirrubina, mas não a albumina, é transferida para o hepatócito através da membrana celular em um processo que envolve potencialmente quatro proteínas de transporte diferentes (10). No interior do hepatócito, a bilirrubina liga-se principalmente à ligandina e, possivelmente, a outras proteínas de ligação citosólicas (Figura 32.1). Uma rede de membranas microssômicas intracelulares também pode desempenhar papel importante na transferência da bilirrubina no interior da célula e para o retículo endoplasmático.

Conjugação e excreção da bilirrubina Por causa de sua conformação ligada ao hidrogênio (ver Formação, estrutura e propriedades da bilirrubina, anteriormente), a bilirrubina não conjugada (i.e., de reação indireta) é apolar e insolúvel em soluções aquosas, em pH 7,4, precisando ser convertida em seu conjugado hidrossolúvel (i.e., bilirrubina de reação direta) antes de poder ser excretada (ver Figura 32.1). Esse processo ocorre quando a bilirrubina é enzimaticamente combinada a um açúcar, o ácido glicurônico, produzindo os pigmentos monoglicuronídio e diglicuronídio de bilirrubina, que são hidrossolúveis e polares o suficiente para serem excretados na bile ou filtrados através dos rins. Concentrações elevadas de bilirrubina in utero induzem prematuramente a atividade da enzima bilirrubina-uridina difosfoglicuronato glicuronosil transferase 1A1 (UGT1A1), sugerindo que a bilirrubina seja importante no desencadeamento de sua própria conjugação após o nascimento (11).

Estrutura e função do gene da uridina difosfoglicuronato glicuronosil transferase 1A1 O processo de conjugação é catalisado por uma isoforma enzimática hepática específica (1A1) que pertence à família de enzimas da UGT. Essas enzimas metabolizam compostos endógenos e várias substâncias químicas alimentares na maioria dos tecidos. Embora a família da UGT1 contenha diversas isoformas, apenas a isoforma A1 (UGT1A1) participa da conjugação da bilirrubina (12). A enzima glicuronosil transferase é sintetizada no hepatócito, e sua estrutura é determinada pelo gene UGT1A1 (Figura 32.2). O gene que codifica a enzima UGT1localiza-se no cromossomo 2, em 2q37 (13), e consiste em quatro éxons comuns e 13 éxons variáveis (ver Figura 32.2) (13). O gene também possui uma área reguladora proximal que controla a expressão gênica. O promotor da UGT1A1 contém um boxe TATAA, constituído por uma sequência de ácido desoxirribonucleico (DNA) de timina (T) e adenina (A). Mutações no éxon UGT1A1 ou no seu promotor afetam a conjugação da bilirrubina. São exemplos desse efeito a síndrome de Gilbert e a síndrome de Crigler-Najjar (ver Causas patológicas da icterícia | Diminuição da depuração da bilirrubina, adiante).

Transferência da bilirrubina para a bile e transporte intestinal Após conjugação, a bilirrubina é rapidamente excretada para os canalículos biliares pelas células hepáticas, processo que exige trabalho metabólico para o transporte ativo da bilirrubina através de um grande gradiente de concentração (5,6). Qualquer interferência nesse processo é provavelmente responsável pela hiperbilirrubinemia associada a distúrbios hepatocelulares, como a hepatite. Uma vez no intestino delgado, a bilirrubina conjugada não é reabsorvida. No adulto sadio, é reduzida, em grande parte, pela ação das bactérias colônicas em vários tetrapirróis incolores, coletivamente conhecidos como urobilinogênio, e uma quantidade insignificante é hidrolisada em bilirrubina não conjugada e reabsorvida pela circulação êntero-hepática. No RN, contudo, essa circulação êntero-hepática da bilirrubina é significativa e importante (ver Icterícia no recém-nascido sadio | Icterícia fisiológica, adiante). Além disso, em condições que envolvem níveis plasmáticos elevados de bilirrubina e excreção hepática escassa, observa-se um gradiente de bilirrubina não conjugada do plasma para o lúmen intestinal, e quantidades significativas de bilirrubina não conjugada podem ser depuradas por difusão através da parede intestinal (6). A Figura 32.1 resume o metabolismo dos pigmentos biliaresno RN.

MECANISMOS FISIOLÓGICOS DA ICTERÍCIA NEONATAL Durante os primeiros dias após o nascimento, os níveis séricos de bilirrubina do RN refletem uma combinação dos efeitos da produção, da conjugação e da circulação êntero-hepática da bilirrubina. Utilizando medições da carboxi-hemoglobina sanguínea

(COHb), corrigida para o CO do ambiente (COHbc) como índice de produção de bilirrubina e medições da bilirrubina conjugada através de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC), Kaplan etal. (14) demonstraram que a ocorrência de um desequilíbrio entre a produção e a conjugação da bilirrubina é fundamental na patogenia da bilirrubinemia neonatal. Pequenas alterações nesses dois processos junto com a circulação êntero-hepática são responsáveis pelo fato de que mais de 80% dos RNs a termo, quase a termo e pré-termo tardios apresentam icterícia na primeira semana (15,16). O Quadro 32.1 lista os mecanismos responsáveis pela bilirrubinemia que ocorre nessesRNs.

Figura 32.2 Representação esquemática do gene UG1A1. O painel superior representa todo o complexo gênico UGT1A, abrangendo: (a) o éxon A1, (b) mais nove éxons que codificam proteínas funcionais (éxons 3 a 10, 13), (c) três pseudogenes (éxons 2P,11Pm12P), e (d) a sequência de éxons de 2 a 5 de domínio comum compartilhada em todos as transcrições de UGT1A. O locus do UTG1A1 e os éxons 2 a 5 comuns são mostrados no painel central, incluindo o módulo intensificador responsivo ao fenobarbital (PBREM) acima (i), abrangendo seis motivos do receptor nuclear (e variante hipomórfica (UGT1A1*60) e (ii) sequência do promotor de boxe TATA. Os painéis inferiores mostram os alelos variantes de tipo selvagem UTG1A1*1 e UGT1A1*28, UGT1A1*37 e UGT1A1*6 e alteração relevante na função da expressão. Adaptada de Clarke DJ, Moghrabi N, Monaghan G etal. Genetic defects of the UDP-glucuronosyltransferase-1 (UGT1) gene that cause familial nonhemolytic unconjugated hyperbilirubinemias. Clin Chim Acta 1997;166:63-74, com autorização de Elsevier Science; Perera MA, Innocenti F, Ratain MJ. Pharmacogenetic testing for uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1polymorphisms. Are we there yet? Pharmacotherapy 2008;28:755-768, com autorização de Pharmacotherapy; Li Y, Buckely D, Wang S etal. Genetic polymorphisms in the TATA box and upstream phenobarbital-responsive enhancer module of the UGT1A1 promoter have combined effects on UDPglucaronosyltransferase 1A1 transcription mediated by constitutive androstane receptor, pregnane x receptor, or glicocorticol receptor in human liver. Drug Metab Dispos 2009;37:1978–1986, com permissão.

TOXICIDADE DA BILIRRUBINA Kernicterus Patologia A primeira descrição do kernicterus (ou icterícia cerebral) em RNs foi feita por Hervieux, em 1847 (1), e, em 1875, Orth detectou o pigmento de bilirrubina no cérebro em necropsias de RNs que apresentaram icterícia grave. Depois, Schmorl (37) descreveu duas formas de “icterícia cerebral”, a primeira “caracterizada por coloração amarela difusa de toda a substância cerebral”, e a segunda forma, em que “a coloração ictérica parece estar totalmente circunscrita e… limitada ao denominado ‘cerne’ ou região nuclear do cérebro (1)”.

Topogra a Os RNs a termo que morrem de kernicterus apresentam coloração pela bilirrubina de distribuição típica (Quadro 32.2), embora vários padrões macroscópicos e microscópicos já tenham sido descritos (2,18). Os prematuros com kernicterus e os ratos Gunn com deficiência hereditária de UGT1A1 exibem uma topografia semelhante de lesão neuronal (ver Quadro 32.2) (2,18). As regiões mais comumente afetadas são os núcleos da base, sobretudo o núcleo subtalâmico e o globo pálido; o hipocampo; os corpos geniculados; diversos núcleos do tronco encefálico, incluindo o colículo inferior, os núcleos oculomotor, vestibular, coclear e olivar inferior; e o cerebelo, particularmente o núcleo denteado e o verme do cerebelo (2,18). Ahdab-Barmada preparou uma revisão detalhada da neuropatologia do kernicterus e suas características anatômicas, citológicas e histológicas (18). QUADRO 32.1 Mecanismos siológicos da icterícia neonatal. Aumento da carga de bilirrubina no hepatócito (valores do RN versus do adulto) 8 a 10mg/kg/dia versus 3,8mg/kg/dia (17) Aumento do volume eritrocitário Hematócrito 56% ± 5,5% (DP), versus 41% ± 2,5% (mulheres), 47% ± 3,0% (homens) Diminuição do tempo de sobrevida dos eritrócitos Aproximadamente 80 versus 110 a 120dias Aumento da bilirrubina precoce marcada – a bilirrubina produzida por renovação dos precursores eritroides na medula óssea e da proteína heme e do heme livre (Figura 32.1) 25% versus 15% de produção de bilirrubina (17) Aumento da circulação êntero-hepática da bilirrubina Poucas bactérias (que convertem bilirrubina em urobilinogênio) nos intestinos delgado e grosso e mais β-glicuronidase. Bilirrubina conjugada não convertida em urobilinogênio, mas hidrolisada em bilirrubina não conjugada que é reabsorvida Diminuição da captação hepática de bilirrubina do plasma Diminuição da ligandina Diminuição da conjugação da bilirrubina Diminuição da atividade de uridina difosfoglicuronosil-transferase (aproximadamente 1% dos valores adultos no a termo) De ciência da excreção da bilirrubina Comprometimento da excreção, porém, normalmente, não limitante de velocidade. Com hemólise, pode obter aumento da bilirrubina conjugada Anatomia macroscópica Ocorre coloração amarela do cérebro quando este é exposto a níveis elevados de bilirrubina. Pode haver certa confusão quanto ao diagnóstico de kernicterus quando há coloração amarela do tecido do SNC. O Quadro 32.3 fornece os três padrões de coloração do cérebro pela bilirrubina, observados no RN (18) e apenas um deles caracteriza o kernicterus. Ahdab-Barmada (18) enfatiza que o diagnóstico de kernicterus só deve ser aplicado quando neurônios coroados de bilirrubina mostram danos microscópicos. Histologia e citologia O padrão topográfico singular do comprometimento nuclear, conforme descrito anteriormente (ver Topografia), em combinação com a coloração laranja-amarelada clara desses núcleos cerebrais com evidências de lesão neuronal e degeneração dos núcleos é necessária para que se possa estabelecer o diagnóstico post mortem de kernicterus (18). As necropsias de RNs ictéricas revelam a existência de coloração bilirrubínica na aorta, no líquido pleural e no líquido ascítico, ou o achado de tonalidade amarelada generalizada em todas as vísceras. Em geral, a coloração não é considerada um sinal de lesão tecidual, a menos que sejam observadas outras alterações citológicas (19). A coloração produzida pela bilirrubina também pode ser encontrada em tecidos necróticos em qualquer parte do corpo, e a sua ocorrência já foi descrita no sistema digestório, nos pulmões (membranas hialinas), nos rins, nas glândulas suprarrenais e nas gônadas. Nos RNs com doença hemolítica, é comum detectar tampões de bile nos canalículos entre os hepatócitos, sobretudo nas áreas periportais. Os rins podem apresentar cilindros tubulares corados de bilirrubina, cristais de bilirrubina nos pequenos vasos ou no interstício

edematoso e necrose tubular renal. Os infartos de bilirrubina (i.e., manchas de coloração amarela na medula renal) resultam provavelmente de áreas focais de necrose tubular aguda que foram coradas pela bilirrubina (19). QUADRO 32.2 Neuropatologia comparativa do kernicterus. Topogra a das lesões

Recém-nascidos a termo,

Ratos Gunn homozigotos

hiperbilirrubinemia

Prematuros, baixos níveis de bilirrubina

Globo pálido

+

+

+

Subtálamo

+

+

+

Hipotálamo

+

–

–

Corno de Ammon

+

+

+

Zona reticulada da substância negra

+

+

+

Núcleos dos nervos cranianos

+

+

+

Formação reticular

+

 

+

Locus ceruleus

–

+

+

Núcleo cuneiforme lateral do bulbo

+

+

+

Cerebelo

 

 

 

Núcleos denteados

+

–

+

Núcleos do teto do quarto

+

+

+

–

+

+

+

+

+

Núcleos pontinhos centrais Núcleo intersticial

ventrículo Células de Purkinje Medula espinal

+, Presença de pigmento amarelo; –, ausência de pigmento amarelo. Em Ahdab-Barmada M, Moossy J. The neuropathology of kernicterus in the premature neonate: diagnostic problems. J Neuropathol Exp Neurol 1984;43:45-56, com permissão. QUADRO 32.3 Padrões de coloração da bilirrubina do cérebro na hiperbilirrubinemia. Coloração amarela difusa de áreas que normalmente carecem de barreira hematencefálica, por exemplo, leptomeninges, epêndima, plexo corioide, líquido cerebrospinal Coloração amarela difusa dos tecidos cerebrais em áreas onde houve comprometimento da integridade da barreira hematencefálica (como pode ocorrer após encefalopatia hipóxico-isquêmica, leucomalacia periventricular, infarto cerebral isquêmico) Coloração amarela de grupos neuronais especí cos (kernicterus) Em Ahdab-Barmada M. The neuropathology of kernicterus: de nitions and debate. In: Maisels MJ, Watchko JF, eds. Neonatal jaundice. London, UK: Harwood Academic, 2000:75-88. A necrose neuronal é a característica histopatológica predominante após 7 a 10 dias de vida pós-natal. Sua distribuição corresponde, na maior parte, à distribuição da coloração de bilirrubina, embora haja algumas exceções a essa regra. Por exemplo, verifica-se o desenvolvimento de intensa coloração nos núcleos olivar e denteado, porém ocorre pouca necrose neuronal nessas regiões. As áreas importantes de lesão neuronal (em contraste com a coloração) incluem os núcleos da base, os núcleos oculomotores do tronco encefálico e os núcleos auditivos (cocleares) do tronco encefálico (20). O comprometimento dessas

regiões explica algumas das sequelas clínicas da encefalopatia bilirrubínica (ver Manifestações clínicas da encefalopatia bilirrubínica, adiante). A neuropatologia do kernicterus difere daquela da encefalopatia hipóxico-isquêmica. Embora os insultos isquêmicos hipóxicos possam predispor o cérebro ao depósito de bilirrubina em alguns RNs de baixo peso (BP), em outros, encontram-se as características histológicas típicas do kernicterus.

Fisiopatologia da toxicidade da bilirrubina A patogenia do kernicterus é extremamente complexa e o risco de kernicterus está relacionado com múltiplos fatores. Os supostos processos metabólicos, moleculares e celulares afetados pela toxicidade da bilirrubina têm sido extensivamente revisados e são destacados na Figura 32.3 (20,29,30). Aspectos selecionados da neurotoxicidade da bilirrubina são detalhados a seguir. Química e neurotoxicidade da bilirrubina Conforme discutido anteriormente, na seção sobre Formação, estrutura e propriedades da bilirrubina, os grupos polares da molécula de bilirrubina, em sua configuração mais estável, estão envolvidos nas pontes de hidrogênio intramoleculares, que restringem a solvatação e tornam o pigmento quase insolúvel em água, em um pH de 7,4. Quando duplamente ionizada em meio alcalino, a molécula é bem mais solúvel. A baixa hidrossolubilidade da bilirrubina e a sua tendência a sofrer agregação e precipitar em pH fisiológico, particularmente em pH ácido, são há muito consideradas fatores essenciais na sua toxicidade. Assim, quando a concentração do ácido de bilirrubina ultrapassa sua solubilidade, a bilirrubina gradualmente apresenta agregação e precipita da solução (31). Encontraram-se cristais de bilirrubina nas células cerebrais de RNs que morreram de kernicterus, e observaram-se concentrações de bilirrubina de 2 mg/dℓ (34 μmol/ℓ – 1 mg/dℓ = 17,1 μmol/ℓ) em cérebros com kernicterus (32). É provável que existam concentrações locais ainda maiores de pigmento no cérebro de pacientes com kernicterus, podendo ser observadas quando os agregados precipitam no interior das células cerebrais (33,34). Wennberg (35) sugeriu que a formação de complexos reversíveis entre monoânion de bilirrubina e as membranas também seja importante no desenvolvimento da encefalopatia bilirrubínica.

Figura 32.3 Tipos celulares e processos metabólicos afetados pela bilirrubina no SNC. Os principais efeitos da bilirrubina nos neurônios são a redução do consumo de oxigênio e aumento da liberação de cálcio e de caspase 3, resultando em apoptose (21-23). Há também menor arborização axonal e dendrítica, sugerindo comprometimento da troca intercelular (24). Um padrão semelhante é observado em oligodendrócitos, com aumento da apoptose, comprometimento do estado redox (estresse oxidativo) e reduziu a síntese de mielina (25). A micróglia reage aos efeitos tóxicos associados à bilirrubina pelo aumento da liberação de citocinas pró-inflamatórias e atividade das metaloproteinases conforme as células manifestam o fenótipo fagocítico (26). Um padrão pró-inflamatório semelhante é observado nos astrócitos, com maior liberação de glutamato e consequente apoptose (25). Ao mesmo tempo, as células podem reduzir a concentração intracelular de bilirrubina por extrusão do pigmento através dos transportadores ABC ou por aumento da formação de produtos de oxidação da bilirrubina menos tóxicos (BOXes) através das enzimas do citocromo P-450 de oxidase da bilirrubina (1a1 e 1a2, em particular), ou ambos (27,28). Estas respostas são protetoras, considerando que todas as outras resultam em danos celulares; isso sugere que uma vez que a concentração intracelular de bilirrubina ultrapassa um limiar tóxico (ainda a ser definido), resulta em cascata metabólica polimórfica que leva à neurotoxicidade. O termo cPARP denota poli(difosfato de adenosina-ribose) polimerase clivada, fator alfa de necrose tumoral (TNF-alfa) e resistência intracelular. Em Watchko JF, Tiribelli C. Bilirubin-induced neurologic damage-mechanisms and management approaches. N Engl J Med 2013;369(21):2021-2030, com permissão.

Patogênese molecular A patogênese molecular da lesão celular neuronal induzida por bilirrubina, embora não completamente compreendida e um foco constante de debate, provavelmente reflete os efeitos negativos de concentrações de bilirrubina não conjugadas perigosas nas membranas plasmática, mitocondrial e/ou do retículo endoplasmático. Essas alterações da membrana, por sua vez, seriam

responsáveis pela gênese (a) da excitotoxicidade neuronal, (b) da falha de energia mitocondrial, (c) do estresse oxidativo e (d) do aumento da concentração intracelular de cálcio [iCa2+] (36). Eventos posteriores desencadeados por aumento da [iCa2+] podem incluir, entre outros, a ativação de enzimas proteolíticas, vias apoptóticas e/ou necrose. A ativação da micróglia e astrócitos e uma resposta neuroinflamatória robusta parecem acompanhar esse agravo e podem participar na sua evolução e resolução (26,37). Não se sabe por que ocorre depósito preferencial de bilirrubina nos núcleos da base, mas é possível que diferenças regionais na captação, na ligação tecidual, no metabolismo ou na depuração celular tenham uma participação nisso (30). Investigações recentes demonstram uma estreita relação inversa entre conteúdo cerebral da bilirrubina e a expressão de várias das enzimas que metabolizam a bilirrubina do citocromo P-450, sugerindo seu possível papel na definição dos efeitos tóxicos específicos da bilirrubina em determinadas regiões e nas células cerebrais (27). É também possível que haja diferenças regionais no fluxo sanguíneo ou na permeabilidade da barreira hematencefálica. Supostos transportadores de bilirrubina nas barreiras hematencefálica (ABCB1) e hematoliquórica (ABCC1) também facilitam o efluxo e a remoção da bilirrubina do SNC (30) (ver seção a seguir Proteção celular contra a neurotoxicidade e limitação do acesso da bilirrubina ao cérebro). Ligação à albumina e conceito de bilirrubina livre A bilirrubina é transportada no plasma na forma de diânion ligado firmemente, porém de modo reversível, à albumina sérica, enquanto a parte não ligada ou frouxamente ligada (às vezes denominada bilirrubina livre) consegue abandonar mais facilmente o espaço intravascular e atravessar a barreira hematencefálica íntegra (38). A albumina possui um sítio de ligação primário de alta afinidade, no qual a constante de associação, derivada das concentrações de bilirrubina ligada e livre em equilíbrio, é de cerca de 107 a 108moles–1 (39). Por causa dessa alta afinidade de ligação, as concentrações plasmáticas de bilirrubina não ligada ou livre em equilíbrio são muito baixas. É amplamente aceito que os efeitos tóxicos da bilirrubina ocorrem quando a bilirrubina livre penetra o cérebro e liga-se às membranas celulares (3,31), e que a albumina atenua os efeitos tóxicos da bilirrubina in vitro e in vivo (40). A correlação entre os níveis de bilirrubina livre, o kernicterus e o desfecho desenvolvimental é discutida adiante, na seção sobre as sequelas clínicas da hiperbilirrubinemia (ver Sequelas clínicas da hiperbilirrubinemia | Capacidade de ligação da bilirrubina, kernicterus e desfecho desenvolvimental). Os fármacos que diminuem a ligação da bilirrubina à albumina, como sulfissoxazol, elevam o risco de kernicterus (41). Essas observações são consistentes com a hipótese de que a bilirrubina consegue atravessar livremente a barreira hematencefálica, ligar-se aos tecidos e causar lesões nas células do SNC. Ostrow etal. (42) questionaram o valor numérico da constante de associação do sítio de ligação de alta afinidade da albumina para bilirrubina e a significância de alguns dados publicados dos modelos in vitro da citotoxicidade da bilirrubina devido às altas concentrações de bilirrubina não conjugada utilizadas. Esses autores sugerem que os efeitos tóxicos da bilirrubina poderiam ocorrer em níveis de bilirrubina livre significativamente inferiores aos previamente documentados, e que a precipitação da bilirrubina não conjugada nas células pode não ser essencial para provocar neurotoxicidade. Essas questões só poderão ser resolvidas quando forem conduzidos estudos clínicos em crianças, nas quais tenham sido efetuadas medições apropriadas da bilirrubina livre no período neonatal (43), sendo essas medidas acompanhadas na infância. Medição da bilirrubina livre Amin e Lamola (44) revisaram as técnicas que existem para medir ou estimar a bilirrubina livre ou fracamente ligada e a capacidade de ligação e afinidade da bilirrubina pela albumina. Todavia, é importante notar que as alterações nas concentrações de bilirrubina livre podem ser transitórias porque há um equilíbrio rápido e redistribuição de bilirrubina entre o plasma (ou seja, albumina) e os tecidos. Mesmo em condições experimentais que resultam em aumento significativo do conteúdo de bilirrubina no cérebro, as diferenças nas concentrações séricas de bilirrubina livre entre animais controles e casos são pequenas e Brodersen manifestou dúvida quanto à medição acurada da bilirrubina livre ser possível ou clinicamente útil (39). Entretanto, existem algumas evidências sugerindo que as estimativas da bilirrubina não ligada podem fornecer informações clinicamente relevantes sobre alterações das respostas auditivas do tronco encefálico (RATE) (45), sobre o comprometimento neurodesenvolvimental (46) e sobre o kernicterus franco (47). Há uma extensa literatura acerca dos testes de ligação da bilirrubina, porém nenhum desses testes está atualmente em uso geral nos EUA para a tomada de decisões clínicas, embora no Japão seja utilizada uma forma semiautomática e relativamente simples do teste de oxidação da peroxidase (48), o qual foi aprovado nos EUA pela Food and Drug Administration (FDA). Contudo, o método da peroxidase emprega uma diluição da amostra de 40vezes, o que pode alterar a ligação da bilirrubina intrínseca (68). Ahlfors desenvolveu um teste que combina a técnica da peroxidase com um método diazo para determinar a bilirrubina conjugada e não conjugada. Esse método utiliza uma diluição mínima e deve fornecer dados mais confiáveis sobre os níveis de bilirrubina livre. Como uma molécula de albumina consegue ligar-se fortemente a uma molécula de bilirrubina no sítio de ligação primário, uma razão molar bilirrubina/albumina de 1 representa cerca de 8,5 mg de bilirrubina por grama de albumina. Por conseguinte, um RN a termo com concentração sérica de albumina de 3 a 3,5 g/dℓ deve ser capaz de ligar 25 a 28 mg/dℓ de bilirrubina (428 a 479 μmol/ℓ) se não houver nenhum outro ligante endógeno ou exógeno competindo pelo mesmo sítio. A capacidade de ligação da albumina de RNs enfermos de baixo peso é muito menor que a dos RNs a termo, e seus níveis séricos de albumina frequentemente são mais baixos, de modo que conseguem se ligar efetivamente a muito menos bilirrubina. Ahlfors sugeriu uma

faixa de razões bilirrubina:albumina (em mg/g) que possa ser utilizada como guia no processo de decisões acerca da necessidade ou não de efetuar exsanguinotransfusão em RNs a termo ou prematuros com diferentes níveis de risco, uma abordagem que foi aprovada pela American Academy of Pediatrics (AAP) (50) (ver Tratamento, adiante). Entretanto, deve ser mencionado que há variabilidade significativa na ligação bilirrubina-albumina nos RNs (51), o que pode afetar a validade da razão bilirrubina:albumina. Como a ligação melhora com o aumento do peso ao nascer, Ahlfors (47) sugeriu um nível de 1,3 μg/dℓ por kg como nível de bilirrubina livre em que se deve considerar a necessidade de exsanguinotransfusão, embora não se disponha de dados que relacionem esses níveis de bilirrubina livre ao desfecho a longo prazo. Existe urgência na obtenção desses dados. Fatores que afetam a ligação da bilirrubina à albumina sérica Esse assunto foi revisto em detalhes (39); e são discutidos aqui alguns fatores pertinentes. Ácidos graxos Os ácidos graxos livres no plasma podem competir com a bilirrubina pela sua ligação à albumina; entretanto, é improvável que ocorra interferência significativa na ligação da bilirrubina até que a razão molar entre ácidos graxos livres e albumina (AGL:A) ultrapasse 4:1 (39). A infusão de 1g/kg de Intralipid® durante um período de 15 horas a RNs com menos de 30 semanas de gestação produziu uma razão AGL:A de menos de 3 e aumentos mínimos nas concentrações de bilirrubina não ligada (52). Apesar de maiores proporções serem observadas com doses de 2 a 3g/kg, os lipídios intravenosos, administrados na forma de infusão contínua de 2g/kg/dia durante 7 dias para lactentes com 32 semanas ou menos de gestação (peso ao nascer médio de 1.200g), produziram uma razão AGL:A de apenas 0,1 a 1,8 (53). Dados mais recentes sugerem, no entanto, que alguns RNs de extremo baixo peso (< 1.000g) recebendo 3g/kg/dia de Intralipid® podem apresentar níveis de ácidos graxos não ligados acentuadamente elevados que podem deslocar a bilirrubina da albumina, produzindo níveis potencialmente neurotóxicos de bilirrubina livre (54). pH Acredita-se que a ligação da bilirrubina à albumina não seja afetada por alterações do pH sérico (55,56). Entretanto, a correção da acidose neonatal em 11 RNs enfermos parece ter diminuído as concentrações séricas de bilirrubina livre, com base em medidas efetuadas por uma técnica de peroxidase (57). O pH é fundamental, no entanto, na determinação da ligação da bilirrubina às células e distribuição para o tecido extravascular e, portanto, o seu depósito no SNC (35,38). Fármacos O efeito de numerosas substâncias sobre a ligação bilirrubina-albumina foi testado in vitro por métodos diferentes. O efeito medido varia de acordo com o método empregado; alguns sistemas necessitam de concentrações muito maiores do fármaco do que outros para demonstrar um aumento da bilirrubina não ligada. Obviamente, o efeito das substâncias in vivo e o seu potencial de induzir kernicterus dependem não apenas de sua capacidade de deslocar a bilirrubina da albumina, mas também de sua via e modo de administração. Assim, um fármaco que desloque a bilirrubina tende a ser mais perigoso quando administrado por via intravenosa na forma de injeção do que na forma de infusão. Robertson etal. (41) analisaram o efeito dos fármacos de deslocamento da bilirrubina utilizada na neonatologia (Quadro 32.4). Eles escolheram arbitrariamente considerar um aumento na concentração de bilirrubina livre de 5% como potencialmente perigoso, e consideraram um fármaco como potencialmente capaz de deslocamento se ocupasse 5% ou mais da albumina disponível. O conhecimento das concentrações séricas máximas habituais de bilirrubina e da porcentagem de ligação do fármaco à albumina também pode ser utilizado para calcular a concentração do fármaco ligado. Se a concentração do fármaco ligado for inferior a 15 μmol/ℓ, é improvável que cause deslocamento significativo da bilirrubina (41). Robertson etal. calcularam um fator de deslocamento máximo, δ, a partir do valor de KD, utilizando a seguinte equação: δ = KD d + 1 em que d é a concentração do fármaco livre no plasma do paciente, e KD, a constante de deslocamento, que representa o efeito competitivo da fármaco com a bilirrubina pela sua ligação à albumina. Se KD é 0, então δ = 1 e o fármaco não desloca a bilirrubina. Se δ = 1,2, houve um aumento de 20% na concentração de bilirrubina livre após a administração do fármaco. Embora se tenha sugerido um valor arbitrário de 1,2 como limite superior permissível para o deslocamento da bilirrubina, recomenda-se que, na medida do possível, sejam selecionadas substâncias com os menores valores de δ. O Quadro 32.4 fornece uma lista dos efeitos das substâncias utilizadas em neonatologia sobre a ligação bilirrubina-albumina. A concentração do fármaco livre é calculada a partir da concentração sérica e da porcentagem do fármaco ligado, a partir dos dados disponíveis na literatura. Também avaliaram-se outros medicamentos utilizados (ou com potencial de uso) na unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN). Os aminoglicosídios têm ligação mínima à albumina e não devem ter efeito de deslocamento. Isso foi confirmado para gentamicina (58). Sugeriu-se o uso do ibuprofeno como alternativa à indometacina para fechamento do canal arterial em RNs prematuros. Embora exerça algum efeito sobre a ligação bilirrubina-albumina, a indometacina só o faz quando atinge níveis plasmáticos bem acima daqueles observados clinicamente (59). Com o uso do método peroxidase-diazo (43), Ahlfors encontrou aumento significativo da concentração de bilirrubina livre com níveis séricos de ibuprofeno de 100 μg/mℓ ou mais. Esse efeito foi

semelhante ao observado com o sulfissoxazol. No primeiro dia de vida, os níveis séricos de bilirrubina estão muito baixos, porém o ibuprofeno apresenta meia-vida longa e, no decorrer dos próximos dias, poderia deslocar a bilirrubina de sua ligação à albumina e distribuí-la para os espaços extravasculares. Utilizando uma técnica diferente, outros pesquisadores também constataram deslocamento significativo da bilirrubina pelo ibuprofeno (60). Após uma dose de 10mg/kg, os níveis plasmáticos de ibuprofeno variam de 181 μg/m ℓ no 1o dia a 33 μg/m ℓ no 3o dia (61,62). Esses dados proporcionam um argumento contra o uso do ibuprofeno no RN enfermo de baixo peso ao nascer, que já está sob risco mais alto de kernicterus. O álcool benzílico tem sido utilizado como agente bacteriostático em frascos de múltiplas doses. Mostrou-se uma associação significativa entre o uso de álcool benzílico e o desenvolvimento de kernicterus e hemorragia intraventricular (63). O álcool benzílico é um fluidificador da membrana (35), que pode atuar aumentando a permeabilidade da barreira hematencefálica (64). Por outro lado, o benzoato, um metabólito do álcool benzílico, é um poderoso deslocador da bilirrubina e isso resulta em elevação dos níveis de bilirrubina não ligada (65). Robertson etal. (66) também avaliaram o efeito de combinações de substâncias sobre a ligação bilirrubina-albumina. Esse aspecto é importante, visto que é comum a administração de combinações de fármacos a RNs enfermos, e os dados disponíveis mostram que o efeito de deslocamento dessas combinações sobre a bilirrubina não pode ser previsto com base no efeito de cada um dos agentes. Se não houver dados publicados, devem ser selecionadas substâncias com baixa afinidade pela albumina e que atinjam concentrações terapêuticas bem menores do que a concentração usual de albumina (cerca de 1,9 g/dℓ [IC de 90%: 1,2 a 2,9 g/dℓ] em lactentes < 30 semanas de gestação) (67). O tratamento simultâneo com vários fármacos deve ser limitado sempre que possível (66). Por fim, conforme discutido adiante na seção Barreiras hematencefálica e hematoliquórica, fármacos que não afetam a ligação da bilirrubina a albumina podem, todavia, afetar a captação cerebral de bilirrubina através da inibição da função transportadora da ABCB1 (glicoproteína P) (68). Idade gestacional e estado clínico do recém-nascido Em RNs pré-termo, alguns estudos encontraram relação entre a idade gestacional do RN e a capacidade de ligação da bilirrubina (69), mas outros não encontraram isso (70,71). RNs de “alto risco” de 23 a 31 semanas de idade gestacional apresentam níveis mais elevados de bilirrubina livre do que RNs de baixo risco em níveis semelhantes de bilirrubina sérica total (BST) (69). Bilirrubina e cérebro Em circunstâncias normais, acredita-se que haja um movimento constante de bilirrubina livre para dentro e para fora do cérebro. Em condições experimentais, porém, é difícil induzir kernicterus ou alterações elétricas do SNC em animais sadios pela infusão de bilirrubina, independentemente da dose administrada. Isso pode estar relacionado à dificuldade prática de preparar infusões homogêneas com altas concentrações de bilirrubina, bem como aos mecanismos eficientes de depuração da bilirrubina em animais de laboratório. Entretanto, a coloração visível do cérebro e as alterações eletrofisiológicas são facilmente observadas em animais asfixiados, bem como naqueles submetidos a perturbações da barreira hematencefálica ou da ligação bilirrubinaalbumina (38). QUADRO 32.4 Efeito das substâncias utilizadas em neonatologia na ligação bilirrubina-albumina. Agente

δ

Anticonvulsivantes

 

Diazepam

1,00

Fenobarbital

1,04

Fenitoína

1,02

Valproato

1,09

Não exige teste: lorazepam Agentes anti-hipertensivos Diazóxido

  ?

Não exigem teste: hidralazina, metildopa, nitroprussiato, reserpina Cardiotônicos

 

Lidocaína

1,00

Procainamida

1,00

Não exigem teste: digoxina, disopiramida, quinidina, tosilato de bretílio, verapamil Diuréticos

 

Acetazolamida

1,10

Ácido etacrínico

1,07

Bumetanida

1,00

Clorotiazida

1,03

Furosemida

1,27

Hidroclorotiazida

1,04

Não exige teste: espironolactona Agentes anti-infecciosos

 

Aciclovir

1,00

Ampicilina

1,00

Andinocilina

1,33

Azlocilina

1,08

Aztreonam

1,12

Carbenicilina

1,35

Cefalotina

1,03

Cefamandol

1,17

Cefapirina

1,03

Cefazolina

1,07

Cefmenoxima

1,10

Cefmetazol

2,01

Cefonicida

1,71

Cefoperazona

1,18

Ceforanida

1,04

Cefotaxima

1,05

Cefotetana

1,74

Cefoxitina

?

Ceftazidima

1,02

Ceftizoxima

1,03

Ceftriaxona

3,00

Cefuroxima

1,02

Cefradina

1,02

Cilastatina

1,00

Clindamicina

1,00

Cloranfenicol

1,02

Cloroquina

1,00

Fusidato

1,00

Imipeném

1,00

Lincomicina

1,17

Meticilina

1,00

Metronidazol

1,11

Mezlocilina

 

Espiramicina

1,00

Estreptomicina

1,00

Moxalactam

1,63

Nafcilina

1,05

Oxacilina

1,07

Penicilina G

1,06

Piperacilina

1,03

Polimixina B

1,00

Quinina

?

Sulfadiazina

1,18

Sulfametoxazol

1,69

Sul ssoxazol

2,43

Tazobactam

1,00

Ticarcilina

1,27

Trimetoprima

1,01

Vancomicina

1,01

Vidarabina

1,00

Não exigem teste: anfotericina B, cipro oxacino, eritromicina, isoniazida, miconazol, netilmicina, pirimetamina, tobramicina Diversos

 

Carnitina

1,00

Clo brato

1,00

Cloreto de cálcio

1,00

Diatrizoato

1,24

Gliconato de cálcio

1,00

Indometacina

1,00

Lactato de cálcio

1,00

Manitol

1,00

Protopor rina estanho

?

Sulfato de magnésio

1,00

Tolazolina

1,00

Trometamina

1,00

Não exigem teste: bicarbonato, cetamina, cimetidina, dextrina, enalapril, umecinol, heparina, metoclopramida, naloxona, nicardipino, prostaglandina E1 Agentes de junção neuromuscular Pancurônio

  1,01

Não exigem teste: besilato de atracúrio, neostigmina, tubocurarina, vecurônio Sedativos e agentes analgésicos

 

Hidrato de cloral

1,00

Para-aldeído

1,00

Pentobarbital

1,03

Tiopental

1,04

Não exigem teste: alfentanila, clorpromazina, fentanila, meperidina, midazolam, mor na Estimulantes

 

Amino lina

1,24

Doxapram

1,00

Agentes simpáticos e parassimpáticos Cloreto de edrofônio

  1,00

Não exigem teste: atropina, dobutamina, dopamina, epinefrina, isoproterenol, propranolol As substâncias estão listadas de acordo com a categoria de uso. O símbolo δ representa o fator de deslocamento máximo. Se δ = 1,2, ocorre aumento de 20% na concentração de bilirrubina livre após a administração da substância. As substâncias citadas entre as que não exigem teste apresentam baixa ligação às proteínas e baixas concentrações séricas máximas médias. O sinal de interrogação indica que a substância exige teste, porém a técnica da peroxidase não é aplicável. Em Robertson A, Carp W, Broderson R. Bilirubin displacing effect of drugs used in neonatology. Acta Paediatr Scand 1991;80:1119-1127, com permissão. Fatores genéticos estão envolvidos na determinação da suscetibilidade dos pacientes à neurotoxicidade induzida pela bilirrubina. Por exemplo, em diferentes estirpes de ratos Gunn expostos a concentrações semelhantes de bilirrubina e de albumina, houve diferenças significativas na suscetibilidade a kernicterus e à taxa de mortalidade, sugerindo que fatores genéticos ou outros fatores são relevantes na determinação da suscetibilidade individual à toxicidade da bilirrubina (72). Barreiras hematencefálica e hematoliquórica A barreira hematencefálica (BHE) é a barreira que existe entre o endotélio capilar cerebral e o parênquima cerebral. Limita a entrada de certas substâncias no sistema nervoso central (SNC) (Figura 32.4). O plexo corioide é a barreira entre o sangue e o líquido cerebrospinal (73). A BHE consiste em um revestimento contínuo de células endoteliais unidas por zônulas de oclusão, que restringe a difusão intercelular. Normalmente, a BHE exclui a maioria das substâncias hidrossolúveis, proteínas e macromoléculas, mas é permeável a substâncias lipossolúveis de baixo peso molecular que não estejam altamente ligadas às proteínas. As grandes moléculas, como a albumina, são excluídas do cérebro, mas conseguem penetrar quando a BHE torna-se permeável em decorrência da infusão de uma solução hipertônica (40,74,75). As células endoteliais do plexo corioide não têm zônulas de oclusão e são fenestradas, permitindo a entrada de algumas proteínas e seus ligantes no líquido cerebrospinal (73). Embora a concentração liquórica total de proteínas no RN seja de apenas cerca de 2% da concentração plasmática de proteínas, as razões entre BST e proteína são semelhantes no líquido cerebrospinal e no plasma, sugerindo que o acentuado gradiente entre o plasma e o líquido cerebrospinal resulte das concentrações muito mais baixas de proteína de ligação à bilirrubina no líquido cerebrospinal (73).

Figura 32.4 Possíveis mecanismos de entrada da bilirrubina no cérebro e de ligação às membranas das células neuronais. Estão indicados os diferentes fatores que afetam esse processo. A, albumina; AB, complexo albumina-bilirrubina; B–, monoânion de bilirrubina; B=, diânion de bilirrubina; FSC, fluxo sanguíneo cerebral. De Bratlid D. How bilirubin gets into the brain. Clin Perinatol 1990;17:449, com permissão.

A abertura da BHE permite a entrada de bilirrubina ligada à albumina nos neurônios. A separação de bilirrubina suficiente da albumina para as membranas neuronais provoca alterações no eletroencefalograma (40). A ruptura da BHE e o maior aporte de bilirrubina ao cérebro são importantes na patogenia da toxicidade da bilirrubina. Proteção celular contra neurotoxicidade e limitação do acesso da bilirrubina ao cérebro Determinados fatores – incluindo a ligação intracelular da bilirrubina não conjugada às proteínas citossólicas (73), as proteínas inibidoras da apoptose neuronal (NAIP), enzimas que metabolizam a bilirrubina do citocromo P-450 e a suposta oxidação da bilirrubina nas células cerebrais (30) – protegem as células do sistema nervoso central durante a exposição a altas concentrações de bilirrubina não conjugada. A bilirrubina também parece ser eliminada do SNC por efluxo impulsionado por transportador nas barreiras hematencefálica e hematoliquórica (30). As supostas bombas de efluxo do SNC da membrana plasmática da bilirrubina incluem, pelo menos, dois tipos de transportadores – transportador BI/glicoproteína P do cassete de ligação do ATP (ABCB1), que está localizado na face luminal (lado sanguíneo) das células do endotélio capilar do BBB e transportador C1/MRP1 do cassete de ligação do ATP (ABCC1), que está localizado na face basolateral do epitélio do plexo corioide da barreira hematoliquórica. ABCB1 e ABCC1são os transportadores ABC mais abundantemente expressos em suas respectivas interfaces do SNC no SNC humano e do roedor adulto em desenvolvimento (30). A P-gp é uma bomba de efluxo da membrana plasmática dependente de ATP, expressa nas células endoteliais capilares do cérebro e astrócitos da barreia hematencefálica. Limita a passagem de substratos lipofílicos e, possivelmente, da bilirrubina no cérebro (76). Após infusão de uma alta carga de bilirrubina, os camundongos com deficiência de glicoproteína P apresentam um conteúdo de bilirrubina no cérebro mais alto do que os controles (76). Os fármacos que inibem a função da glicoproteína P aumentam a captação de bilirrubina no cérebro nas mesmas condições experimentais (68). ABCB1 e ABCC1 poderiam exercer uma influência importante no depósito de bilirrubina nas células do SNC (77), porém os seus papéis específicos ainda não foram definidos. Lipossolubilidade As substâncias lipossolúveis que não estão ligadas às proteínas e os gases, como o dióxido de carbono e o oxigênio, atravessam facilmente a BHE por difusão simples, enquanto as substâncias hidrossolúveis, as proteínas e os compostos polares (i.e., íons) não o fazem. Fatores que afetam a permeabilidade da barreira hematencefálica Anoxia, hipercapnia e hiperosmolalidade promovem a abertura da BHE e aumentam o depósito de bilirrubina e de albumina no cérebro, provocando alterações neurofisiológicas e bioquímicas, bem como modificações na fisiologia e no metabolismo energético do cérebro (ver Figura 32.4) (38). Assim, a abertura da BHE provavelmente representa um mecanismo importante na patogenia do kernicterus, embora outros mecanismos também existam, sem dúvida alguma. Por exemplo, durante a hipercapnia, a bilirrubina aumentada que é depositada no cérebro consiste predominantemente na forma livre, embora também seja observada alguma albumina ligada (78). O depósito regional de bilirrubina no cérebro de porquinhos ocorre em áreas onde a hipercapnia provoca maior aumento no fluxo sanguíneo regional (79). A acidose respiratória aumenta o depósito de bilirrubina no cérebro, enquanto a acidose metabólica não tem esse efeito (79,80). Efeito da maturidade sobre a permeabilidade da barreira hematencefálica A BHE do RN é mais permeável à bilirrubina e à albumina do que a de crianças maiores ou adultos? O cérebro imaturo exibe maior permeabilidade passiva entre o sangue e o SNC para moléculas lipoinsolúveis (81). Estudos realizados em porquinhos RNs mostraram que a BHE é mais permeável à bilirrubina em filhotes de 2 dias do que de 2 semanas de idade, enquanto não ocorre mudança na permeabilidade à albumina (82). Outros estudos constataram que a transferência da albumina para o cérebro de ratos Gunn RNs diminui com a idade (83).

Mecanismos pelos quais a bilirrubina penetra o cérebro Bratlid (38) criou um esquema simplificado que não envolve transportadores de membrana na entrada da bilirrubina no cérebro, sua ligação às membranas das células neuronais e os sinais clínicos em potencial que podem sobrevir (ver Figura 32.4). Em circunstâncias normais, a bilirrubina consegue penetrar o cérebro desacompanhada de albumina. A confirmação clínica desse fato é fornecida pela observação de que até mesmo elevações moderadas dos níveis séricos de bilirrubina podem, algumas vezes, provocar alterações clínicas e eletrofisiológicas em RNs a termo sadios, conforme demonstrado por alterações do comportamento (84), características do choro (85) e alterações na resposta evocada auditiva do tronco encefálico (BAER) (86). Esses sintomas desaparecem à medida que o nível de bilirrubina diminui (86,87). A probabilidade de entrada da bilirrubina no cérebro em níveis tóxicos aumenta quando os níveis séricos do pigmento não ligado aumenta, como mostra o painel central da Figura 32.4. Por fim, se houver ruptura da BHE, tanto a albumina quanto a bilirrubina podem penetrar o cérebro; entretanto, mesmo na presença de lesão da BHE, parece haver depósito de mais bilirrubina do que albumina em base molar (78,80). Em todas essas situações, a acidose aumenta o depósito de bilirrubina nas células cerebrais. Oxidação da bilirrubina no cérebro

Existem algumas evidências de que as mitocôndrias no cérebro e em outros tecidos contenham uma bilirrubina-oxidase que converte a bilirrubina em biliverdina e outros produtos atóxicos (88,89). Embora a especificidade e a relevância clínica dessa suposta enzima ainda não tenham sido estabelecidas, Hansen mostrou que não é uma bilirrubina-oxidase (ECI, 3.5), mas, provisoriamente, um membro das oxidases do citocromo P-450 (89).

ENCEFALOPATIA BILIRRUBÍNICA CRÔNICA E KERNICTERUS Incidência A encefalopatia bilirrubínica aguda e o kernicterus continuam a ser vistos em todo o mundo com estimativas baseadas na população de incidência na Europa e na América do Norte, variando de 0,5 a 2,4 casos por 100.000 nascidos vivos (Quadro 32.5), enquanto a incidência em países em desenvolvimento pode ser tão elevada quanto 73/100.000 a cada 100.000 nascidos vivos (97). As descrições iniciais da encefalopatia bilirrubínica e do kernicterus envolveram lactentes com doença hemolítica por Rh (2), uma condição agora raramente vista no mundo ocidental (97), mas ainda prevalecente em outros locais. Em países onde a taxa de mortalidade neonatal é maior do que 5/1.000 nascidos vivos, Bhutani etal. (97) estimaram que 373.300 nascidos vivos foram afetados pela doença do Rh em 2010 (uma taxa de 277/100.000 nascidos vivos). Em países com amplos recursos, a maioria dos lactentes que agora desenvolve kernicterus não são aqueles com doença do Rh e muitos deles não têm evidências documentadas de doença hemolítica (98). Muitos RNs a termo e pré-termo tardios que receberam alta do berçário como “RNs saudáveis” retornaram ao consultório pediátrico, clínica ou emergência com níveis de BST muitas vezes superiores a 30 mg/dℓ (50,99) e desenvolveram os clássicos achados neurodesenvolvimentais associados a kernicterus (50,99). Outros, mais difíceis de identificar, apresentaram um aumento repentino imprevisto no BST enquanto ainda estavam no hospital ou logo após a alta e encefalopatia bilirrubínica aguda (98,100). QUADRO 32.5 Estimativas com base na população da incidência de kernicterus. Autor(es)

País

Anos

De nição do caso de veri cação

Bjerre e

Dinamarca

1994-2002

Registro; relatórios voluntários; ≥ 35 semanas de gestação; BST ≥ 8

Ebbesen (90) Bjerre etal.

No de casos

Denominador Taxa 576.000

1,4/100.000

1

249.308

0,4/100.000a

7

1.500.052

0,46/100.000

13

640.000

2/100.000

17a,b

740.000

2,3/100.000b

436

Não declarado

2,7/100.000

25c

5.697.147

0,49/100.000

31,1 mg/dℓ; sintomas de encefalopatia bilirrubínica crônica Dinamarca

2002-2005

(91)

Sistema de informações do laboratório nacional associado a relatórios clínicos; ≥ 35 semanas de gestação e ≤ 28 dias de idade; BST ≥ 26,5mg/dℓ e sintomas de estágio avançado de encefalopatia bilirrubínica

Manning etal. Reino Unido

2003-2005

(92)

Relatórios voluntários; ≥ 35 semanas de gestação e < 1mês de idade; BST ≥ 30mg/dℓ; morte OU sequelas típicas no acompanhamento de 12 meses

Sgro etal. (93) Canadá

2002-2004

Programa de vigilância; relatórios voluntários; – 35 semanas de gestação e ≤ 60 dias de idade BST ≥ 25mg/dℓ e/ou exsanguinotransfusão e anormalidades neurológicas clinicamente importantes na alta nal

Sgro etal. (94) Canadá

2007-2008

Programa de vigilância; relatórios voluntários; ≥ 35 semanas de gestação no nascimento; BST > 425 μmol/ℓ (≥ 24,8mg/dℓ) ou exsanguinotransfusão e dois ou mais sinais/sintomas de kernicterus; OU RM anormal com história de hiperbilirubinemia

Burke etal.

EUA

1998-2005

(95) Brooks etal. (96) a

Resumos de alta hospitalar; ≤ 30 dias de idade; ICD-9 para kernicterus E CPT para fototerapia ou exsanguinotransfusão

Califórnia

1988-1997

Registro estadual para serviços de desenvolvimento; ICD-9 para kernicterus

Dez casos identi cados, 3 normais aos 12 a 19 meses. Seis casos perdidos para acompanhamento. Dependendo de quantos desses eram normais, a taxa poderia variar de 1,5 a 2,3/100.000.

b

Com base nessas estimativas, o Canadá (370.000 nascimentos anuais) poderia esperar cerca de 8 casos por ano, e os EUA (4 milhões de nascimentos anuais), cerca de 20 casos por ano. Nos EUA, há 8.000 a 10.000 novos casos de paralisia cerebral todos os anos. c

Com base nessas estimativas, o Canadá (370.000 nascimentos anuais) poderia esperar cerca de 8 casos por ano, e os EUA (4 milhões de nascimentos anuais), cerca de 20 casos por ano. Nos EUA, há 8.000 a 10.000 novos casos de paralisia cerebral todos os anos. BST, bilirrubina sérica total; RM, ressonância magnética; ICD-9, International Statistical Classi cation of Diseases-Ninth Revision; CPT, Current Procedural Terminology. Modi cado de Burgos AE, Flaherman VJ, Newman TB. Screening and follow-up for neonatal hyperbilirubinemia: a review. Clin Pediatr 2012;51(1):7. A deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) é uma causa importante da hiperbilirrubinemia em alguns desses RNs (98,101). Alguns autores sugeriram que nos anos 1970 e 1980, o kernicterus havia desaparecido essencialmente nos EUA (102), mas reapareceu nos anos 1990. Ebbesen (103) não encontrou casos de kernicterus na Dinamarca durante duas décadas antes de 1994 enquanto seis casos foram diagnosticados entre 1994 e 1998. Brooks etal. (96) usaram os dados do California Department of Developmental Services para identificar casos de kernicterus em crianças nascidas entre 1988 e 1997 e certidões de óbito dados do EUA no U.S. National Center for Health Statistics para identificar a mortalidade por kernicterus de 1979 a 2006. Não houve tendência significativa na incidência de kernicterus de 1988 a 1997 (p = 0,77) e nenhum aumento na mortalidade por kernicterus de 1979 a 2006. Burke etal. (95) descobriram um declínio de 70% nas internações neonatais com um diagnóstico de kernicterus de 1988 a 2005. Esses achados não embasam a sugestão de um ressurgimento do kernicterus nos EUA.

Terminologia Embora fosse originalmente um diagnóstico patológico, caracterizado por coloração dos núcleos do tronco encefálico e do cerebelo pela bilirrubina, o termo kernicterus passou a ser utilizado de modo intercambiável com os achados agudos e crônicos de encefalopatia bilirrubínica. A encefalopatia bilirrubínica descreve os achados clínicos do SNC produzidos pela toxicidade da bilirrubina nos núcleos da base e em vários núcleos do tronco encefálico. Para evitar confusão e incentivar maior coerência na literatura, a AAP recomenda (50) que o termo encefalopatia bilirrubínica aguda seja utilizado para descrever as manifestações agudas da toxicidade da bilirrubina observadas nas primeiras semanas após o nascimento, enquanto o termo kernicterus deve ser reservado para as sequelas clínicas crônicas e permanentes da toxicidade da bilirrubina. Esta é a terminologia utilizada neste capítulo. Recentemente, usa-se a designação disfunção neurológica induzida por bilirrubina ou DNIB para descrever a intensidade do quadro clínico associado à encefalopatia bilirrubínica aguda e para fornecer um sistema de pontuação que quantifica a gravidade das manifestações clínicas e sua associação com o desfecho desenvolvimental (104). Outros têm usado o termo DNIB para descrever as crianças que apresentam alterações sutis no neurodesenvolvimento, as quais acredita-se que se devam à neurotoxicidade causada pela bilirrubina, mas que não demostram achados clássicos de kernicterus (105).

Encefalopatia bilirrubínica aguda Na encefalopatia aguda clássica por bilirrubina, os RNs com icterícia acentuada passam por uma evolução em três fases clínicas bastante distintas (20) listadas no Quadro 32.6. A hipertonia envolve os grupos musculares extensores e a maioria dos RNs exibe arqueamento para trás do pescoço (retrocolo) e do tronco (opistótono) (Figura 32.5). Achados adicionais incluem febre que pode ser causada por comprometimento diencefálico e apneia, observados mais frequentemente em RNs pré-termo (106). A fase avançada caracteriza-se por retrocolo-opistótono proeminente, choro estridente, recusa alimentar, apneia, febre, torpor profundo a coma e, às vezes, convulsões e morte (105). Subsequentemente, em geral, após 1 semana, a hipertonia cede e é substituída por hipotonia. Os lactentes que manifestam hipertonia durante a segunda fase quase sempre apresentam as manifestações clínicas da encefalopatia crônica por bilirrubina, embora em alguns casos a exsanguinotransfusão de emergência possa reverter as alterações do SNC (107,108). Alguns RNs não manifestam qualquer um dos sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda, mas, não obstante, continuam a desenvolver as características clássicas de kernicterus (109). O Quadro 32.7 mostra a diversidade observada na apresentação clínica da encefalopatia bilirrubínica aguda. QUADRO 32.6 Principais manifestações clínicas da encefalopatia bilirrubínica aguda. Fase inicial Torpor leve (“letárgico”, “sonolento”) Hipotonia discreta, movimentos escassos Sucção débil; choro ligeiramente agudo Fase intermediária

Torpor moderado – irritável Tônus variável – habitualmente aumentado; alguns com retrocolo-opistótono Alimentação mínima; choro agudo Fase aguda Torpor profundo a coma Tônus habitualmente aumentado; alguns com retrocolo-opistótono Não se alimenta; choro estridente Em Volpe JJ. Neurology of the newborn, 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2008, com permissão.

Figura 32.5 Esse lactente apresentou, aos 30 dias de idade, níveis séricos de bilirrubina de 30 mg/dℓ (513 mol/ℓ) secundariamente à síndrome de Crigler-Najjar do tipo I. Apresenta retrocolo e opistótono, sinais do estágio intermediário a avançado de encefalopatia aguda por bilirrubina.

Encefalopatia bilirrubínica crônica | Kernicterus Manifestações clínicas As sequelas clássicas da encefalopatia pós-kernicterus estão listadas no Quadro 32.8 (20). Shapiro sugere que o kernicterus seja classificado em quatro categorias principais com base na localização e nas características predominantes da apresentação clínica (Quadro 32.9). Distúrbios extrapiramidais A atetose (i.e., movimentos de contorção, sinuosos e involuntários) pode surgir em uma fase precoce, aos 18 meses de idade, mas o seu aparecimento pode ser adiado até os 8 ou 9 anos de idade (111). Quando grave o suficiente, a atetose pode impedir a função dos membros. Esses movimentos são escritos como “incontroláveis, despropositados, involuntários e incoordenados. Podem ser rápidos e espasmódicos (coreiformes), lentos e semelhantes aos de um verme (atetose ortodoxa) ou tão lentos em virtude da hipertonicidade que o paciente pode assumir atitudes fixas momentâneas, com rigidez dos membros (distonia)” (112). As crianças gravemente acometidas também podem ter disartria, caretas, sialorreia e dificuldade em mastigar e deglutir. QUADRO 32.7 Ocorrência de manifestações clínicas na encefalopatia pós- kernicterus. Manifestações clínicas

Porcentagem (%) de casos

Ausência de sinais neurológicos nítidos

15

Sinais neurológicos duvidosos

20 a 30

Sinais neurológicos nítidos

55 a 65

Adaptado de Volpe JJ. Neurology of the newborn, 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2008;15:248. QUADRO 32.8 Principais manifestações clínicas da encefalopatia bilirrubínica crônica pós-kernicterus. Anormalidades extrapiramidais, sobretudo atetose Anormalidades do olhar, especialmente do olhar para cima Distúrbio auditivo, particularmente perda auditiva neurossensorial Dé cits intelectuais, porém com minoria na faixa de retardo mental Em Volpe JJ. Neurology of the newborn, 4th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2001, com permissão. QUADRO 32.9 Proposta de classi cação de kernicterus por localização. Subtipo de kernicterus

Descrição

Kernicterus clássico

Tríade clássica ou tétrade de (a) neuropatia auditiva/dissincronia auditiva ± perda auditiva ou surdez, (b) manifestações neuromotoras, por exemplo, distonia, hipertonia ± atetose, (c) paresia oculomotora de olhar para cima e (d) displasia do esmalte dos dentes decíduos. Observe que os critérios oculomotores e dentários podem não ser atendidos

Kernicterus auditivo

Sintomas predominantemente auditivos, ou seja, neuropatia auditiva/dissincronia auditiva com sintomas motores mínimos

Kernicterus motor

Sintomas predominantemente motores, por exemplo, distonia ± atetose com sintomas auditivos mínimos

Kernicterus sútil ou disfunção neurológica

Comprometimentos sutis no neurodesenvolvimento sem achados clássicos ou kernicterus que, após uma avaliação

induzida por bilirrubina

cuidadosa e consideração, pareçam ocorrer devido a neurotoxicidade por bilirrubina. Eles podem incluir anormalidades de integração sensorial e sensorimotora, processamento auditivo central, coordenação e tônus muscular

De Shapiro SM. Chronic bilirubin encephalopathy: diagnosis and outcome. Semin Fetal Neonatal Med 2010;15(3):157-163, com permissão Anormalidades auditivas Com frequência, observa-se algum grau de perda auditiva em crianças com kernicterus. Os estudos patológicos e de BAER indicam que a lesão do tronco encefálico, especificamente dos núcleos cocleares, é a principal causa da perda auditiva, embora estudos eventuais também tenham sugerido um possível comprometimento do sistema auditivo periférico (48,113). Em geral, a perda auditiva é mais acentuada nas altas frequências e, em RNs de baixo peso ao nascer, foi descrita uma associação entre a hiperbilirrubinemia moderada e a perda auditiva neurossensorial subsequente (ver Sequelas clínicas da hiperbilirrubinemia, adiante). O transtorno do espectro da neuropatia auditiva (TENA) ou neuropatia auditiva/dissincronia está cada vez mais associado a encefalopatia bilirrubínica crônica e pode ser o achado predominante em alguns lactentes, embora a maioria também apresente anormalidades de tônus ou movimento (105). Esta condição é funcionalmente definida como BAER anormal ou ausente com função normal da orelha interna. Assim, as otoemissões acústicas (OEAs), que testam a integridade mecânica da orelha interna e as respostas microfônicas cocleares, que testam a integridade das células pilosas externas da orelha interna, são normais, enquanto a via auditiva ascendente no nervo ou tronco encefálico (BAER) é anormal (105,113). Esses RNs apresentam problemas de processamento auditivo devido à dissincronia no nervo auditivo e/ou nas vias auditivas do tronco encefálico, causando problemas auditivos e neurais, em vez de perda auditiva e sensorial (105,113). Eles podem ter pouca ou nenhuma perda de audição, mas aprsentar dificuldade no processamento dos sons. Como descrito por Shapiro (105), a gravidade da deficiência auditiva varia de dificuldade de “compreensão da fala em ambientes com ruídos… à surdez profunda (105).” Ele observa que “crianças com TENA apresentam uma grave ruptura na codificação temporal da fala e uma incapacidade de lidar com a dinâmica do discurso”. Mais de 50% dos casos de TENA são resultado de hiperbilirrubinemia (105). Anormalidades oculares

Pode haver limitação do olhar dirigido para cima e outras anormalidades do olhar, embora os movimentos oculares verticais durante a manobra dos olhos de boneca ocorram na maioria das crianças afetadas. Isso sugere que a lesão situa-se acima do nível dos núcleos oculomotores (20). Alguns pacientes apresentam paralisia do olhar. As paralisias supranucleares podem ser explicadas pelo depósito de bilirrubina e lesão neuronal no mesencéfalo rostral, enquanto as paralisias nucleares podem ser explicadas por lesão dos núcleos oculomotores (114). Displasia dentária Cerca de 75% das crianças com encefalopatia pós-ictérica apresentam algum grau de hipoplasia do esmalte dentário. Uma porcentagem menor exibe coloração esverdeada dos dentes. Ressonância magnética A ressonância magnética (RM) em RNs com encefalopatia bilirrubínica aguda e/ou kernicterus muitas vezes mostra uma característica e imagens quase patognomônicas. O achado típico é um sinal bilateral, simétrico e de alta intensidade no globo pálido visto inicialmente em T1 e posteriormente nas imagens ponderadas em T2 (105) (Figura 32.6), embora deva-se salientar que achados semelhantes no globo pálido têm sido descritos nos distúrbios mitocondriais, na deficiência de piruvatodesidrogenase (115) e nas imagens iniciais ponderadas em T1 de RNs saudáveis (116). A alta intensidade do sinal também pode ser observada (menos facilmente) no núcleo subtalâmico. Alterações semelhantes nos núcleos do tronco encefálico auditivo e cerebelo também têm sido relatadas, mas geralmente são demasiado pequenas para serem vistas em uma RM de rotina (105). No entanto, deve-se observar que uma RM normal não exclui o diagnóstico de kernicterus (105), nem uma RM anormal descarta um desfecho desenvolvimental normal (108).

Figura 32.6 Ressonância magnética de uma criança do sexo masculino de 21 meses de idade que apresentou eritroblastose fetal, hiperbilirrubinemia extrema e sinais clínicos de kernicterus com 54 horas de vida. Observe o sinal hiperintenso anormal simétrico na área do globo pálido bilateral em ambos os lados.

SEQUELAS CLÍNICAS DA HIPERBILIRRUBINEMIA Níveis de bilirrubina e desfecho desenvolvimental

Embora não reste dúvida quanto à correlação existente entre os níveis elevados de BST e a ocorrência de lesão cerebral, a capacidade de um dado nível máximo de bilirrubina de predizer o desfecho neurodesenvolvimental a longo prazo é relativamente precária (117-119). Além disso, nossas conclusões sobre a hiperbilirrubinemia e os desfechos neurodesenvolvimentais são limitadas pela qualidade dos dados publicados. Em muitos relatos de casos de kernicterus, analisados detalhadamente por Ip etal. (117,118), é impossível saber se os níveis máximos de BST relatados (medidos, em alguns casos, mais de 7 dias após o nascimento) são verdadeiros níveis máximos. Além disso, muitos estudos de coortes apresentam problemas significativos no cegamento dos examinadores e na taxa de abandonos (117,118,120). Ver uma análise detalhada da literatura publicada entre 1966 e 2001 relativa a essas questões nos relatos de Ip etal. (117,118). Hsia etal. (121) e Mollison e Cutbush (122) foram os primeiros a estabelecer a ligação entre os níveis de bilirrubina e a ocorrência de lesão cerebral na década de 1950, quando demonstraram que o risco de kernicterus em RNs com doença hemolítica por Rh aumentava drasticamente com a elevação dos níveis de bilirrubina, e que a exsanguinotransfusão era capaz de reduzir esse risco sobremodo. Estudos subsequentes sugeriram que, em RNs com doença hemolítica não tratados, a incidência de kernicterus foi muito maior do que a incidência observada em RNs acentuadamente ictéricos, porém sem doença hemolítica (123). Os relatórios do Collaborative Perinatal Project (CPP), um estudo de 53.000 mulheres grávidas e seus filhos, iniciado em 1967 e que prosseguiu até o final da década de 1970, estabeleceram uma ligação entre as elevações moderadas da bilirrubina sérica neonatal e escores mais baixos do desenvolvimento, níveis de QI inferiores e risco aumentado de anormalidades neurológicas. Esses achados estiveram associados a níveis de BST previamente considerados seguros e sugeriram que a encefalopatia aguda por bilirrubina ou o kernicterus clássico eram apenas a manifestação mais óbvia e extrema de um espectro de toxicidade da bilirrubina. No outro extremo do espectro, encontram-se formas mais sutis de neurotoxicidade, que ocorrem com níveis muito mais baixos de bilirrubina, na ausência de qualquer achado clínico anormal óbvio no período neonatal (105,118,124,125).

Efeito da hemólise Newman etal. (126) avaliaram 140 RNs pré-termo e a termo com níveis de BST ≥ 25mg/dℓ. Cento e trinta e dois (94%) RNs foram acompanhados por pelo menos 2 anos, e 82 (59%), por 5 anos com avaliações de neurodesenvolvimento de modo cego. Não foi encontrada nenhuma diferença nos desfechos neurodesenvolvimentais entre os RNs com hiperbilirrubinemia e controles. Mas nove crianças no grupo da hiperbilirrubinemia com testes da antiglobulina direta positivos (TDAs) apresentavam escores no QI de execução global que estavam, em média, 17,8 pontos abaixo daqueles com um TDA negativo. Em uma nova análise dos dados a partir do Collaborative Perinatal Project, Kuzniewicz e Newman (127) verificaram que o nível máximo de BST não foi um preditor significativo de escores no QI, mas houve uma interação significativa a termo de –6,7 pontos de QI de execução global para aqueles com um TDA positivo e um BST ≥25mg/dℓ. Em um estudo de RNs turcos a termo (128), aqueles que tiveram incompatibilidade por ABO TDA-positiva ou imunização por Rh versus RNs sem doença hemolítica apresentaram maior risco de anormalidades neurológicas e níveis mais baixos de QI quando os níveis de bilirrubina de reação indireta ultrapassaram 20 mg/dℓ (342 μmol/ℓ). Duzentos e quarenta e nove RNs foram internados no Cairo University Children’s Hospital com níveis de BST de ≥ 25mg/d ℓ (129), e 44 (17,7%) apresentaram evidências de encefalopatia bilirrubínica aguda (ABE) moderada ou grave. A presença de incompatibilidade do Rh (OR 48,6) e sepse (OR 20,6) aumentou o risco de neurotoxicidade. Esses dados reforçam a convicção de que a hemólise isoimune é um fator importante de risco em lesão cerebral associada à bilirrubina, embora o mecanismo para esta associação ainda não tenha sido elucidado. A hemólise associada à deficiência de G6PD e à hiperbilirrubinemia também é considerada um fator de risco adicional para desfecho desenvolvimental ruim (130), embora uma análise dos casos no U.S. Kernicterus Registry não tenha achado ser esse o caso (119).

Recém-nascidos sem hemólise Dois problemas em neonatologia que vêm gerando constante controvérsia são a relação entre a hiperbilirrubinemia e o desfecho desenvolvimental adverso em RNs sem hemólise e as indicações para o tratamento. Essas questões são consideradas em múltiplos estudos, e o leitor poderá consultar extensas revisões para maiores detalhes de cada estudo em particular (117,118,123,131,132). Embora em muitos estudos com RNs antes saudáveis sem doença hemolítica não haja demonstração convincente de qualquer efeito adverso dos níveis de BST abaixo de 25 mg/dℓ nos QIs, anormalidades neurológicas definitivas ou perda auditiva neurossensorial (117,118,123,126,131-134), alguns estudos mais antigos (135) e mais recentes (136-139) têm levantado a possibilidade de anormalidades sutis no desenvolvimento em alguns lactentes com graus modestos de hiperbilirrubinemia. Nenhum dos estudos analisou especificamente RNs com 35 a 37 semanas de gestação, embora os dados analisados por Ip etal. (117,118) tenham incluído RNs de 34 semanas ou mais. No grande estudo CPP, a população incluiu todos os RNs com peso ao nascer ≥ 2.500 g (123,135). Presumivelmente, alguns desses RNs estavam na categoria de 34 a 37 semanas de idade gestacional. Quando reuniram os resultados de exames neurológicos anormais e suspeitos, Newman e Klebanoff (135), em sua análise do CPP, demonstraram um aumento significativo nas anormalidades associadas a níveis crescentes de bilirrubina. As anormalidades “suspeitas” consistiram em anormalidades inespecíficas da marcha, inabilidade, reflexo de Babinski equívoco, reflexo cremastérico anormal, reflexo abdominal anormal, deficiência da estereognosia, hipotonia duvidosa e anormalidades do

olhar. Quando as crianças anormais e suspeitas de anormalidade foram reunidas, o risco de anormalidades aumentou de 14,9% para aquelas com níveis de BST inferiores a 10,0 mg/d ℓ (171 μmol/ ℓ ) para 22,4% para aquelas cujos níveis de BST ultrapassaram 20 mg/d ℓ (340 μmol/ ℓ ). Como 41.324 RNs foram incluídos nesse estudo, essas diferenças demonstraram alta significância estatística, porém esse achado deve ser visto dentro de uma perspectiva. Mesmo se a relação entre esses achados for causal, não há evidências de que o uso de uma intervenção para reduzir a bilirrubina, como a fototerapia, nesses baixos níveis de bilirrubina influenciaria o desfecho. Por fim, como os autores (135) ressaltaram, mesmo se fossem utilizadas medidas para impedir que os níveis de bilirrubina ultrapassassem 10 mg/dℓ (171 μmol/ℓ) em cada um dos RNs, a taxa esperada de resultados anormais ou suspeitos no exame neurológico declinaria de 15,13 para 14,85%. Foram obtidas informações menos animadoras em um estudo de um grupo de recrutas do exército israelense (n = 1.948), em que seus exames psicológicos e físicos antes da convocação, aos 17 anos de idade, foram comparados com os níveis de bilirrubina obtidos quando RNs. Seidman etal. (140) constataram a existência de uma associação entre o risco de um QI inferior a 85 e níveis de BST acima de 20 mg/dℓ (342 μmol/ℓ) em RNs a termo do sexo masculino (mas não do sexo feminino) com teste de Coombs negativo (p = 0,01). Não se observou nenhuma associação entre os níveis de bilirrubina e o QI médio, o risco de anormalidade física ou neurológica ou a perda de audição. Três estudos mais recentes identificaram “sinais sutis” de disfunção neurológica em RNs expostos a níveis moderados de bilirrubina (137-139). Os investigadores holandeses (139) observaram que cinco dos oito (63%) RNs com 1 ano de idade que, como os RNs, apresentavam níveis de BST entre 19,6 e 26 mg/dℓ (335 e 444 μmol/ℓ), demonstraram anormalidades secundárias no tônus muscular e postura em comparação com 0 de 20 RNs do controle (p < 0,001). Esse grupo posteriormente avaliou 42 RNs a termo saudáveis cujos níveis de BST neonatal foram ≥ 12,9mg/dℓ (137) e 68controles. Um exame neurológico aos dezoito meses de idade com o examinador cego para a história e o nível de BST não encontrou qualquer diferença na incidência de disfunção neurológica secundária (MND) entre os dois grupos, mas um nível de BST ≥ 17,5mg/dℓ foi associado a um maior risco de MND complexa (OR ajustada de 4,21, IC de 95%: 1,02 a 17,37). Em um estudo realizado na Alemanha, crianças de 7 anos de idade cujos níveis de BST neonatais ultrapassaram 20 mg/dℓ (342 μmol/ℓ) tiveram pontuação significativamente menor em uma escala concebida para medir os movimentos coreiformes e atetoides. Oito de 16crianças (50%) no grupo de hiperbilirrubinemia versus 3 de 18 (17%) no grupo controle apresentaram escores anormais (dados não incluídos no artigo original, porém gentilmente fornecidos pelos autores) (120,138). Em Milwaukee, 39/93 RNs cujos níveis de BST como RNs foram maiores que 20 mg/dℓ foram acompanhados até as idades de 2,5 a 3,5 anos e comparados com os do controle sem icterícia (141). Não foram observadas diferenças entre os dois grupos com relação aos índices de desenvolvimento psicomotor ou mental, fala expressiva ou receptiva, audição anormal ou anormalidades neurológicas secundárias. O tamanho da amostra foi pequeno, entretanto, e, em cada uma dessas áreas, os RNs com icterícia apresentaram o pior desempenho. Embora as diferenças não tenham importância estatística, a possibilidade de um erro tipo II é alta. No norte da Califórnia, Newman etal. (126) identificaram 140 lactentes com níveis de BST neonatal ≥ 25mg/dℓ, 10 dos quais tinham níveis de BST ≥ 30mg/dℓ, e 492 de controle selecionados aleatoriamente. Cento e trinta e seis RNs receberam fototerapia, e cinco, exsanguinotransfusão. Cento e trinta e dois (94%) RNs foram acompanhados por pelo menos 2 anos, e 82 (59%), por 5 anos com avaliações do neurodesenvolvimento de modo cego realizadas por psicólogos infantis e neurologistas e avaliações detalhadas do desenvolvimento e comportamento utilizando questionários dos pais. Não houve diferença nos desfechos neurodesenvolvimentais entre os RNs com hiperbilirrubinemia e de controle; embora, conforme indicado antes (consulte Efeito da hemólise), RNs com hiperbilirrubinemia com um TDA positivo apresentaram menores escores cognitivos, mas não apresentaram mais problemas comportamentais ou neurológicos. Wong etal. (134) estudaram 99 RNs a termo chineses com níveis de BST não hemolíticos de 16,8 a 29,2 mg/d ℓ . Todos receberam fototerapia, e três, uma exsanguinotransfusão. Esses RNs recebiam avaliações físicas neurológicas, visuais e auditivas regulares a cada 3 a 6 meses até a idade de 3 anos. Todos exceto dois RNs com leve atraso motor apresentavam estado neurodesenvolvimental normal aos 3 anos de idade. Mais recentemente, Vandborg etal. (133) solicitou aos pais que preenchessem os Questionários de Idades e Estágios de 162 RNs, com ≥ 35 semanas de idade gestacional e 1 a 5 anos de idade, cujos níveis de BST neonatal foram de ≥ 25mg/dℓ. Quando comparados com 146 do controle, não foram descobertas evidências de atraso do desenvolvimento em RNs com hiperbilirrubinemia.

Duração da exposição à hiperbilirrubinemia É intuitivo presumir que, quanto mais tempo alguém for exposto a uma toxina, mais provável será que a toxina tenha efeitos. No estudo da Turquia mencionado anteriormente (128), o risco de danos neurológicos aumentou de 2,3% para 18,7% e 26% naqueles RNs expostos a níveis de bilirrubina indireta de ≥ 20mg/dℓ por menos de 6 horas, 6 a 11 horas, e ℓ12 horas, respectivamente. Em um estudo com 83 RNs a termo e pré-termo tardios expostos a níveis de bilirrubina indireta ≥ 15mg/dℓ (142), houve um aumento linear nos achados neurológicos anormais daqueles expostos por menos de 1 dia (5%) para 65% naqueles expostos por ≥ 6 dias. Estes e outros dados (143) sugerem que a duração da hiperbilirrubinemia esteja relacionada ao risco de desfecho neurodesenvolvimental a longo prazo, embora isso não tenha sido observado no estudo colaborativo de fototerapia no NICHHD (144), no qual não se encontrou associação entre QI e duração da exposição à bilirrubina.

Fatores comórbidos e desfecho

É mais provável que a hiperbilirrubinemia cause danos quando existem fatores de risco de neurotoxicidade (130,145) ou se o RN estiver doente ou instável (ver Quadro 32.10). QUADRO 32.10 Fatores clínicos e laboratoriais que aumentam o risco de neurotoxicidade na vigência de níveis elevados de bilirrubina. Doença hemolítica autoimune De ciência de G6PD Sepse Acidose Idade gestacional inferior Instabilidade clínica, como apneia e bradicardia, hipotensão, necessidade de ventilação mecânica Albumina sérica < 2,5 g/dℓ

Capacidade de ligação da bilirrubina, kernicterus e desfecho desenvolvimental Como é mais provável que a bilirrubina “livre” ou fracamente ligada à albumina atravesse a barreira hematencefálica (ver Química e neurotoxicidade da bilirrubina e Barreiras hematencefálica e hematoliquórica, anteriormente), é possível melhorar a capacidade de prever o risco de encefalopatia bilirrubínica através da determinação da bilirrubina não ligada ou da reserva da capacidade de ligação da albumina (119). Wennberg etal. (119) resumiram os dados clínicos limitados em RNs a termo e prétermo, sugerindo que a medição da bilirrubina livre é melhor do que a BST para prever a toxicidade da bilirrubina e, no mínimo, reduziria o risco de intervenção desnecessária. No momento atual, não existe teste de ligação da bilirrubina em uso clínico rotineiro nos EUA, embora um método de peroxidase semiautomático seja utilizado no Japão (119). Além disso, há problemas na precisão e padronização das medições de bilirrubina livre e do potencial de interferência dos fotoisômeros (146).

Perda auditiva e respostas evocadas audiométricas O teste de BAER é um método acurado e não invasivo para avaliar o estado funcional do nervo auditivo e da via auditiva do tronco encefálico. A latência da onda I representa o tempo de condução periférica. A latência das ondas III e V e a latência entre os picos das ondas I a III, III a V e I a V representam medições do tempo de condução central. A latência entre os picos I a V é descrita como tempo de condução do tronco encefálico. Os relatos também incluem as amplitudes das formas das ondas, que podem diminuir ou que podem ser perdidas em resposta a diversos insultos (20,113). Vários estudos documentaram uma relação entre os níveis de BST e a BAER (87), e as alterações agudas observadas na BAER podem ser revertidas ao diminuir os níveis de BST com fototerapia ou exsanguinotransfusão (147). As anormalidades da BAER estão mais estreitamente relacionadas com os níveis de bilirrubina não ligada do que os de BST (45,148). Conforme observado anteriormente (Kernicterus, Anormalidades auditivas), podem ocorrer déficits na audição central, fala e linguagem na ausência de perda auditiva para tons puros, e essas deficiências podem ser manifestações de neuropatia ou dissincronia auditiva (149). Esta entidade é definida como uma BAER anormal ou ausente com função normal da orelha interna conforme testado por respostas microfônicas cocleares ou OEAs (149). É notável assinalar que em um acompanhamento de 36crianças com síndrome de Crigler-Najjar não houve nenhuma evidência de perda auditiva neurossensorial (150).

Análise do choro O choro anormal é um sinal de distúrbio neurológico associado à encefalopatia bilirrubínica aguda (20). A presença de graus moderados de hiperbilirrubinemia também afeta o choro do bebê (87).

Comportamento do recém-nascido Os pesquisadores usaram a Escala Brazelton de Avaliação do Comportamento Neonatal para avaliar o efeito da hiperbilirrubinemia sobre o comportamento do RN. A maioria dos estudos revela algum efeito, embora muitos sejam confundidos pelo uso de fototerapia (87). Os RNs ictéricos tiveram pontuações mais baixas do que os controles na habituação, orientação, desempenho motor, regulação do estado e estabilidade autonômica (87,151).

Hiperbilirrubinemia, transtorno do espectro autista e transtorno de dé cit de atenção Alguns autores identificaram uma associação entre hiperbilirrubinemia, autismo e transtorno de déficit de atenção (TDA) (152, 153), mas outros não (154). Em uma coorte de base populacional de RNs com ≥ 35 semanas em Nova Scotia, Jangaard etal. (136) identificaram 3.779 RNs (6,7%) com níveis de BST de ≥ 13,5mg/d ℓ (hiperbilirrubinemia moderada) e 348 (0,6%) com BST ≥ 19mg/d ℓ (hiperbilirrubinemia grave). Quando comparados ao grupo de controle sem icterícia, não houve aumento na

paralisia cerebral, atraso do desenvolvimento ou surdez em lactentes com BST ≥ 19mg/dℓ, mas aqueles com hiperbilirrubinemia moderada apresentaram um aumento no risco de atraso de desenvolvimento (RR ajustado: 1,6; IC de 95%: 1,3 a 2,0). Houve também um aumento significativo do risco de transtorno do déficit de atenção naqueles expostos a uma BST de ≥19mg/dℓ (RR ajustado: 1,9; IC de 95%: 1,1 a 3,3) e um aumento não signicativo do risco de autismo (RR ajustado: 1,6; IC de 95%: 1,0 a 2,5). Em resposta a este estudo, Kuzniewicz etal. (155) avaliaram os dados do Northern California Kaiser Permanente Medical Care Program de RNs ≥ 34 semanas. Não encontraram associação entre os níveis de BST e um diagnóstico de TDA. Usando o mesmo banco de dados, Croen etal. (154) compararam 338crianças com diagnóstico de transtorno do espectro autista (TEA) com 1.817 do grupo de controle e também não encontraram associação entre a hiperbilirrubinemia neonatal e o TEA. A associação entre TEA e hiperbilirrubinemia descrita por Maimburg etal. (152) foi posteriormente corrigida (156). Na sua revisão global e metanálise, Gardener etal. (153) avaliaram a associação com TEA de mais de 60 fatores perinatais e neonatais. Dezessete fatores de risco incluindo hiperbilirrubinemia foram associados a maior risco de TEA. Concluíram que “não há evidências suficientes para implicar qualquer fator neonatal ou perinatal na etiologia do autismo, embora haja algumas evidências sugerindo que a exposição a uma ampla classe de condições cujo reflexo compromete a saúde perinatal e neonatal pode aumentar o risco”. É importante lembrar que a análise de bancos de dados muito grandes irá identificar, com frequência, associações que podem ser falsas ou reais, e, se reais, podem não representar uma relação causa-efeito (157).

RECÉM-NASCIDOS BAIXA PREMATUROS E KERNICTERUS COM BILIRRUBINA Kernicterus e desfecho desenvolvimental RNs prematuros correm maior risco de apresentar kernicterus ou encefalopatia bilirrubínica do que os RNs a termo expostos a níveis semelhantes de bilirrubina (158). Entre 1958 e 1972, vários estudos relataram a ocorrência de kernicterus em RNs com níveis de BST variando de 10 a 18 mg/dℓ (158) e levaram ao uso de “kernicterus com bilirrubina baixa”; porém, vários estudos de acompanhamento neurodesenvolvimental, recentemente revisados em detalhes (158), não conseguiram demonstrar uma associação entre níveis máximos de BST e desfechos adversos tardios em RNs de muito baixo peso. No estudo cooperativo de fototerapia do National Institute of Child Health and Human Development (NICHHD), os RNs entre 1974 e 1976 foram aleatoriamente distribuídos entre um grupo-controle, que não recebeu fototerapia, e um grupo tratado com fototerapia na presença de níveis predeterminados de BST. Os critérios para exsanguinotransfusão em todos os RNs exigiram a realização de exsanguinotransfusões na presença de baixos níveis séricos de bilirrubina (10 mg/dℓ [171 μmol/ℓ]) em RNs de alto risco com peso ao nascer < 1.250g) (159). Detectou-se kernicterus em 4 dos 76 RNs submetidos à necropsia, cujos pesos ao nascer variaram de 760 a 1.270 g (160). Os níveis máximos de BST variaram de 6,5 a 14,2 mg/dℓ (111 a 243 μmol/ℓ). Todos estavam asfixiados ou apresentavam doença da membrana hialina, e todos exibiam algum grau de hemorragia periventricular-intraventricular (HPIV). Dois desses RNs tinham leucomalacia periventricular (LPV). Os RNs sobreviventes desse estudo foram acompanhados e avaliados aos 6 anos de idade com o teste de Wechsler de QI Verbal e Desempenho. Não foi encontrada nenhuma diferença entre os grupos-controle e os de fototerapia na incidência de paralisia cerebral franca ou suspeita, movimentos desajeitados ou anormais, hipotonia ou QI inferior a 70. Não houve diferença entre os dois grupos quanto ao crescimento, fala, perda auditiva ou evidências de hiperatividade (144). Scheidt etal. (161) publicaram um acompanhamento de 6 anos de duração de 224crianças controles do estudo NICHHD, cujos pesos ao nascer eram inferiores a 2.000g. Nenhum desses RNs foi submetido à fototerapia, porém os níveis de bilirrubina permaneceram abaixo dos níveis especificados para o uso de exsanguinotransfusão. Não se encontrou nenhuma relação entre os níveis séricos de bilirrubina e a incidência de paralisia cerebral, nem qualquer associação entre o nível máximo de bilirrubina e o QI. O QI não esteve associado a um nível médio de bilirrubina, ao tempo e à duração de exposição à bilirrubina ou a medidas da ligação bilirrubina-albumina.

Relatos recentes de kernicterus e desfechos neurodesenvolvimentais Embora hoje o kernicterus seja raramente visto na população da UTI neonatal, relatórios recentes nos recordam que ele não desapareceu completamente. Hipotonia e coreatetose (em um RN), juntamente com os achados clássicos de kernicterus na RM, foram observados em dois RNs prematuros com 31 e 34 semanas de idade gestacional (162). Nenhum dos RNs estava agudamente enfermo, e os níveis de BST foram de 13,1 mg/dℓ (224 μmol/ℓ) e 14,7mg/dℓ (251 μmol/ℓ), respectivamente (162). Govaert etal. (163) relataram achados típicos na RM em cinco prematuros de 25 a 29 semanas de idade gestacional com kernicterus. Os níveis de BST variaram de apenas 8,7 a 11,9 mg/dℓ (148 a 204 μmol/ℓ), e os níveis de albumina sérica foram acentuadamente baixos (1,4 a 2,1 g/dℓ). Okumura etal. (164) e Moll etal. (165) também relataram os achados clássicos de RM de kernicterus em RNs de 24 a 26 semanas de idade gestacional com níveis máximos de BST de 7,1 a 9,9 mg/d ℓ . Coreatetose ocorreu em 15/16 dos RNs pré-termo relatados pelos investigadores citados (162-165). Associações significativas entre os níveis máximos de BST e a perda auditiva foram documentadas em RNs de baixo peso ao nascer (166-168) e recentemente confirmadas em uma população de RNs de extremo baixo peso ao nascer (169). Mais recentemente, o maior ensaio randomizado controlado já realizado em uma população de RNs de extremo baixo peso ao nascer (< 1.000g) foi concluído pela NICHHD Neonatal Research Network (NRN) (170). O protocolo do estudo e os detalhes dos

resultados são apresentados a seguir (consulte Fototerapia | Manejo de recém-nascidos com menos de 35 semanas de idade gestacional). Nesse ensaio, os RNs submetidos a fototerapia “agressiva” (FT profilática administrada assim que possível logo após o nascimento) em comparação com a fototerapia “conservadora” (instituída em níveis de BST ≥ 8,0mg/dℓ [500 a 750] ou 10,0 mg/d ℓ [751 a 1.000]) apresentaram níveis médios de BST inferiores e taxas inferiores de comprometimento neurodesenvolvimental, perda auditiva e atetose (170). Assim, o cérebro do RN de muito baixo peso ao nascer parece ser mais suscetível à lesão de diversas fontes, e que, considerando-se o fato de que os prematuros apresentam níveis séricos de albumina mais baixos e ligação menos efetiva da albumina e é muito mais provável que adoeçam do que os RNs a termo, há sentido em optar por uma abordagem mais agressiva com o objetivo de manter níveis de bilirrubina baixos nessa população.

Hiperbilirrubinemia e hemorragia pulmonar Estudos realizados entre o final da década de 1940 e o início da década de 1950 sugeriram a existência de associação entre a hemorragia pulmonar e o kernicterus (171) em RNs que morreram com eritroblastose fetal grave. Esses RNs eram profundamente anêmicos, tinham acentuada hipoalbuminemia, trombocitopenia e distúrbios da coagulação. Não surpreende que alguns tenham apresentado edema pulmonar hemorrágico. Em uma série de necropsias de RNs de baixo peso ao nascer com kernicterus, a hemorragia pulmonar não foi detectada com maior frequência nos RNs com kernicterus, em comparação com aqueles sem kernicterus (172).

ICTERÍCIA NO RECÉM-NASCIDO SADIO Níveis séricos de bilirrubina normais Os níveis de BST variam consideravelmente, de acordo com a composição racial da população, a incidência do aleitamento materno e outros fatores genéticos e epidemiológicos. Métodos laboratoriais diferentes de medição da BST fornecem uma variação adicional (173) (consulte Determinação laboratorial da bilirrubina a seguir). O uso da fototerapia nos impede de obter um quadro fiel da história natural da bilirrubinemia neonatal porque tratamos alguns RNs com níveis de BST crescentes nas primeiras 24 a 72 horas, embora muitos não apresentassem causa patológica definida ou outra causa conhecida para o aumento do nível de bilirrubina. Assim, o que geralmente se vê é um quadro “embotado” da história natural. A idade da população estudada também afeta a nossa definição de valores normais, particularmente os limites superiores, visto que os RNs que desenvolvem níveis mais elevados de BST não podem observados até que tenham 6 a 10 dias de idade. Esses RNs não são incluídos em estudos restritos a populações internadas. Dados do Collaborative Perinatal Project (174) realizado de 1955 a 1961 (quando 30% ou menos mães amamentavam seus bebês e a fototerapia não era utilizada) mostrou que cerca de 95% de todos os RNs tiveram uma concentração de BST que não excedeu 12,9 mg/dℓ (215 μmol/ℓ), e este (percentil 95) se tornou o limite superior aceito de “icterícia fisiológica” (174). Estudos mais recentes que incluíram RNs internados novamente definiram o percentil 95 como um nível de 15,5 a 17,5 mg/dℓ (265 a 299 μmol/ℓ) (175,176). Em um estudo multicêntrico de RNs ≥ 36 semanas em berçários nos EUA, Hong Kong, Japão e Israel, 2 desvios padrão (DP) acima da média para os níveis máximos de BST em 96 ± 6,5 horas foram de 17mg/dℓ (291 μmol/ℓ), e o percentil 95 foi de 15,5 mg/dℓ (265 μmol/ℓ) (177). Em uma população grega (178), o percentil 95 em 108 horas foi um nível de TcB de 15,1 mg/dℓ. Ao reconhecer a variabilidade entre populações, nos EUA, onde aproximadamente 70% das mães iniciam a amamentação no hospital (179), esses dados sugerem que o percentil 95 para níveis de BST após 96 h de idade está geralmente na faixa de 15,5 a 17,5 mg/dℓ. Do ponto de vista clínico, isso significa que um RN de 4 a 5 dias de idade, amamentado ao seio materno, cujo nível de BST é de 14 a 15 mg/d ℓ (291 μmol/ ℓ ), não necessita de qualquer investigação laboratorial para descobrir por que ele está ictérico, embora seja necessário acompanhamento para assegurar que os níveis de bilirrubina não se tornarão excessivos (130,180). Dados obtidos de estudos de lactentes predominantemente alimentados ao seio materno sugerem que o nível máximo normal de BST é, em média, de 8 a 9 mg/dℓ (137 a 154 μmol/ℓ) (177,181,182). No estudo multicêntrico internacional, o nível médio de BST em 96 ± 6,5 horas foi de 8,9 ± 4,4 (DP) mg/dℓ em lactentes amamentados e 7,6 ± 3,58 mg/dℓ naqueles alimentados com fórmula (p < 0,0001) (177). Como muitos RNs de baixo, muito baixo e extremamente baixo peso ao nascer receberam fototerapia, não é possível fornecer valores de referência para esses RNs.

História natural de icterícia neonatal A disponibilidade de medições eletrônicas da TcB tornou possível o estudo da história natural da bilirrubinemia em grandes populações contemporâneas (183). Os nomogramas da TcB para populações de RNs têm sido desenvolvidos nos EUA, Canadá, Itália, Grécia, Tailândia, China, Japão e em outras partes do mundo (184). Estes estudos fornecem dados normativos para diferentes populações, e os nomogramas têm sido utilizados para identificar níveis e tendências elevados na taxa de aumento do BST e, ainda, para avaliar o risco de desenvolvimento posterior de hiperbilirrubinemia grave. De Luca etal. (185) compararam quatro nomogramas da TcB publicados e analisaram as diferenças nos níveis de TcB e na cinética dessas populações. O valor de TcB da média ponderada em 73 a 96 horas foi de 8,6 ± 3,3 mg/dℓ com uma faixa de 6,9 a 10,4 mg/dℓ. Os dados de Maisels e

Kring (186) demonstraram claramente as diferenças na história natural entre os RNs de idade gestacional ≥ 40 semanas e aqueles com menos de 40 semanas, mostrando como os valores de TcB atingem seu máximo mais cedo e declinam nos RNs mais maduros (Figura 32.7). Nesses e em outros estudos, os RNs com um TDA positivo e aqueles que necessitavam de fototerapia nas primeiras 24 horas foram excluídos; então, os percentis são inferiores se refletirem a verdadeira história natural. Devido à tendência de usar mais fototerapia em RNs menos maduros, a exclusão de RNs que recebem fototerapia pode também ter atenuado a associação entre idade gestacional inferior e percentis de bilirrubina mais elevados em cada idade. A Figura 32.8 mostra curvas niveladas, com base nos dados reunidos de diversos estudos, que fornecem uma diretriz para a evolução esperada dos níveis de bilirrubina em uma população ocidental de RNs primariamente alimentados ao seio materno (60 a 70%). Bhutani etal. (176) desenvolveram um nomograma que define zonas de risco pré-alta para o aparecimento subsequente de hiperbilirrubinemia (ver Prevenção da hiperbilirrubinemia extrema e do kernicterus, adiante). Entretanto, devido ao viés de amostragem, esse nomograma não descreve a história natural da bilirrubinemia neonatal (189), embora constitua uma ferramenta muito útil para predizer o risco de hiperbilirrubinemia subsequente (176), e o seu uso é recomendado pela AAP para esse propósito.

EPIDEMIOLOGIA DA HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL Uma etapa inicial importante no diagnóstico e tratamento de qualquer RN com icterícia é a compreensão dos fatores que normalmente afetam os níveis de bilirrubina no período neonatal. Alguns desses fatores foram identificados apenas em grandes estudos epidemiológicos, e a sua relevância clínica é questionável, mas aqueles listados no Quadro 32.11têm demonstrado, consistentemente, exercer uma influência importante sobre os níveis de BST.

Figura 32.7 Níveis de bilirrubina transcutânea nas primeiras 96 horas em uma população de recém-nascidos normal de ≥ 35 semanas de idade gestacional. Efeito da idade gestacional nos níveis de bilirrubina transcutânea e no período de tempo da bilirrubinemia. Curvas suavizadas dos percentis 50, 75 e 95. Dados de 9.397 medições de TcB em 3.984recém-nascidos saudáveis. RN que necessitaram de fototerapia antes da alta foram excluídos (n = 139). Reproduzida de Maisels MJ, Kring E. Transcutaneous bilirubin levels in the first 96 hours in a normal newborn population of 35 or more weeks’ of gestation. Pediatrics 2006;117:1169-1173, com permissão. Copyright 2006 by the American Association of Pediatrics.

In uências genéticas e familiares Os RNs do Leste Asiático, latinos (principalmente mexicanos) e indígenas norte-americanos apresentam concentrações máximas médias de BST significativamente mais altas do que os níveis observados em RNs brancos (10,13). Em uma população hispânica, 31% dos RNs apresentavam níveis de BST ≥ 15mg/d ℓ (190) em comparação com 3 a 10% dos RNs em outras populações (175,191). RNs negros nos EUA e na Grã-Bretanha apresentam níveis de BST inferiores aos dos RNs brancos (10,13); porém, provavelmente, devido à prevalência da deficiência de G6PD nesses RNs, eles apresentam maior risco de hiperbilirrubinemia perigosa (BST ≥ 30 mg/dℓ) (192). A icterícia neonatal ocorre em famílias (193). Em uma população de 3.301 RNs de veteranos do exército dos EUA do sexo masculino, se um ou mais irmãos anteriores tivessem apresentado BST >12mg/dℓ (205 μmol/ℓ), o irmão subsequente apresentaria três vezes mais probabilidade do que os do grupo de controle (10,3% versus 3,6%) de desenvolver BST >12mg/dℓ, e se um irmão anterior apresentasse BST >15mg/dℓ (257 μmol/ℓ), o risco de o irmão subsequente apresentar BST semelhante seria aumentado em 12,5 vezes (10,5% versus 0,9%). Essas relações aplicam-se independentemente de os irmãos terem sido amamentados ou alimentados com fórmula (193).

Figura 32.8 Curvas uniformes de estudos realizados em diversas populações (175-177,181,182,187,188), ilustrando a velocidade esperada dos níveis de BST e valores aproximados para os percentis 50 e 95 em uma população ocidental predominantemente amamentada (60 a 70%).

QUADRO 32.11 Fatores de risco para o desenvolvimento de hiperbilirrubinemia em recém-nascidos com 35 semanas de gestação ou mais. Níveis elevados de BST ou de TcB antes da alta hospitalar Idade gestacional inferior Observação de icterícia nas primeiras 24 horas ou antes da alta hospitalar Incompatibilidade de grupos sanguíneos com teste da antiglobulina direta positivo, outra doença hemolítica conhecida (p.ex., de ciência de G6PD, esferocitose hereditária) Irmão mais velho com icterícia ou submetido à fototerapia Parto com extração a vácuo, céfalo-hematoma ou equimoses signi cativas Alimentação com leite materno exclusivamente, sobretudo se a amamentação não for adequada e houver perda excessiva de peso Ascendência do Leste Asiático RN macrossômico de mãe diabética Idade materna ≥ 25 anos Sexo masculino

Fatores genéticos

A genética da icterícia neonatal e os erros inatos da expressão uridina difosfato glicuronosil transferase (UGT) da bilirrubina hepática foram discutidos em detalhes anteriormente (Metabolismo neonatal da bilirrubina) e a seguir (Hiperbilirrubinemia não conjugada hereditária).

Fatores maternos Tabagismo Alguns estudos sugerem que os RNs de mães que fumam durante a gravidez apresentam níveis séricos de bilirrubina mais baixos do que os RNs de não fumantes (194), porém outros estudos não encontraram esses resultados (195). Esses dados tornam-se confusos pelo fato de que as fumantes têm tendência muito menor a amamentar os filhos, e a probabilidade de amamentação está inversamente relacionada com o número de cigarros por dia (196). Diabetes melito Os RNs macrossômicos de mães diabéticas dependentes de insulina produzem mais bilirrubina (197) e apresentam BSTs mais elevadas do que os RNs do grupo de controle (198). Eles apresentam níveis elevados de eritropoetina e aumento da eritropoese, de modo que a eritropoese ineficaz e a policitemia são provavelmente responsáveis pela produção aumentada de bilirrubina (199,200). Além disso, o leite de mães diabéticas possui uma concentração de β-glicuronidase três vezes maior que o leite de mães não diabéticas (200). Essa enzima aumenta a reabsorção êntero-hepática da bilirrubina (ver Aleitamento materno e icterícia, adiante). Eventos durante o parto e o nascimento Indução e acelaração do trabalho de parto pela ocitocina Numerosos estudos e vários ensaios clínicos controlados demonstraram uma associação entre o uso de ocitocina para induzir ou acelerar o trabalho de parto e aumento da incidência de hiperbilirrubinemia neonatal, embora o mecanismo envolvido não esteja bem esclarecido (201). Anestesia e analgesia Vários estudos associaram a anestesia peridural, especificamente com bupivacaína, ao desenvolvimento de icterícia neonatal (202). Esses agentes atravessam facilmente a placenta e produzem níveis mensuráveis no RN (203). Outras substâncias Os agentes tocolíticos não afetaram os níveis de carboxi-hemoglobina durante o período neonatal ou a necessidade de fototerapia (204). A administração de agentes narcóticos, barbitúricos, ácido acetilsalicílico, hidrato de cloral, reserpina e fenitoína sódica a mães foi associada a concentrações mais baixas de BST nos RNs, enquanto o uso do diazepam aumentou os níveis de BST em menos de 1 mg/dℓ (205). A antipirina administrada à mãe antes do parto diminuiu os níveis de BST, e os RNs de mães adictas em heroína apresentam níveis inferiores de BST (206). O fenobarbital, quando administrado à mãe em doses suficientes, diminui significativamente os níveis de BST durante a primeira semana de vida(201). Via do parto RNs a termo de parto vaginal apresentam maiores níveis de BST do que aqueles cujo parto foi por via cesárea (207). A extração a vácuo aumenta o risco de hematomas no couro cabeludo e céfalo-hematomas, e ambos aumentam o risco de hiperbilirrubinemia. Como o catabolismo de 1 g de hemoglobina produz 35 mg de bilirrubina, os hematomas e céfalo-hematomas podem contribuir significativamente para a carga de bilirrubina do RN. Transfusão placentária e momento de ligadura do cordão umbilical A revisão do banco de dados de Cochrane de 11 ensaios clínicos de 2.989mães e seus RNs (208) verificou que entre aqueles cujos cordões haviam sofrido ligadura anteriormente, muito poucos precisaram de fototerapia para icterícia. O grupo de ligadura tardia apresentou maiores níveis de hemoglobina. Quando a ligadura do cordão foi retardada em RNs de 28 a 36 semanas de idade gestacional, o nível médio de BST com 72 horas foi de 7,7 mg/dℓ, em comparação com 3,2 mg/dℓ no grupo em que a ligadura foi precoce (209). Um estudo mais recente de RNs pré-termo tardios (210), entretanto, não descobriu qualquer relação entre a ligadura tardia e a icterícia patológica, policitemia ou a necessidade de fototerapia.

Fatores neonatais Gestação Quando não existe hemólise franca, o fator clínico único mais importante associado ao risco subsequente de hiperbilirrubinemia é a idade gestacional do RN (211-214), e a magnitude do risco tem sido quantificada (Quadro 32.12). Como isso influencia o nosso manejo do RN é discutido em detalhes a seguir (consulte Tratamento). Sexo

Os RNs do sexo masculino, como grupo, apresentam consistentemente níveis mais elevados de bilirrubina do que as meninas RNs (211,213). Taxa calórica e perda de peso Uma taxa calórica reduzida está associada a aumento nos níveis séricos de bilirrubina em animais e seres humanos (215). O mecanismo primário responsável parece ser aumento da circulação êntero-hepática da bilirrubina (215,216). Existe também uma associação significativa entre hiperbilirrubinemia e perda de peso nos primeiros dias após o nascimento (212,213). QUADRO 32.12 Efeito da gestação no risco de hiperbilirrubinemia subsequente. Estudo

Desfecho variável

Gestação (semanas)

Odds Ratio (IC de 95%) para risco de hiperbilirrubinemia subsequente

Maisels e Kring (213)

Newman etal. (211)

Reinternação para fototerapiaa

BST ≥ 25mg/dℓ

35 0/7 a 36 0/7

13,2 (2,7 a 64,6)b

36 1/7 a 37 0/7

7,7 (2,7 a 22,0)b

36 0/7 a 42 6/7

1,7 (1,4 a 2,5) por semana de gestação abaixo de 40 semanas

Keren etal. (212)

Dentro de 1mg/dℓ de AAP especí co das quatro

35 0/7 a 37 6/7

9,2 (4,4 a 19,0) bivariado

35 0/7 a 36 6/7

20,8 (2,3 a 184,7)b

37 0/7 a 37 6/7

14,9 (1,91 a 115,4)b

horas de vida para nível de fototerapia (ou superior)a Maisels (214)

BST ≥ 17mg/dℓ

aAssociação parcialmente consequente a limiar terapêutico inferior em RNs menos maduros. bComparado com gestação de 40 semanas. Em Maisels MJ, Newman TB. The epidemiology of neonatal hyperbilirubinemia. In: Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds. Care of the jaundiced neonate. New York: McGraw Hill, 2012:97-113, com permissão. Tipo de dieta Os RNs alimentados com fórmula láctea de hidrolisado de caseína apresentaram níveis de BST significativamente mais baixos entre 10 e 18 dias do que os RNs alimentados com fórmulas lácteas convencionais contendo predominantemente caseína ou lactalbumina (217,218). A produção cumulativa de fezes nos RNs alimentados com hidrolisado de caseína foi menor que a dos bebês alimentados com outras fórmulas (217), sugerindo que outros fatores, além da produção de fezes e seu efeito sobre a circulação êntero-hepática, devem explicar essas observações. A fórmula do hidrolisado de caseína (Nutramigen®) contém um inibidor de β-glicuronidase (219), uma enzima que atua na hidrólise do glicuronídio de bilirrubina e, por isso, facilita a absorção êntero-hepática da bilirrubina não conjugada (220). Quando alimentados com sacarolactona, um inibidor de β-glicuronidase, os ratos excretam menos bilirrubina em sua bile, sugerindo que a inibição da β-glicuronidase diminuiu a absorção intestinal da bilirrubina(221). Aleitamento materno e icterícia Vários estudos ao longo dos últimos 30 anos encontraram uma forte associação entre aleitamento materno e aumento da incidência de hiperbilirrubinemia neonatal (222), e o Quadro 32.13 lista alguns estudos que têm quantificado o risco de hiperbilirrubinemia em lactentes amamentados exclusivamente ao seio. A icterícia associada ao aleitamento materno na primeira semana tem sido chamado de “icterícia do leite materno” ou “icterícia associada ao leite materno” e aquela que aparece mais tarde e está associada à icterícia prolongada tem sido chamada de “síndrome de icterícia do leite materno” (224), mas há uma considerável sobreposição entre essas duas entidades. Como um grupo, as crianças amamentadas apresentam níveis de BST que são maiores do que em lactentes alimentados com fórmula por pelo menos 3 a 4 semanas (217,225). Porém esses são os mesmos RNs que apresentam altos níveis de BST na primeira semana, então não está claro se os RNs que ainda apresentam icterícia com 3 a 4 semanas de idade representam um grupo distinto. Patogenia da icterícia associada ao aleitamento materno O Quadro 32.14 enumera os fatores, que se acredita terem um papel na fisiopatologia da icterícia associada à amamentação. Ingestão calórica

Nos primeiros dias, os RNs amamentados recebem menos calorias e perdem mais peso do que os RNs alimentados com a fórmula (Quadro 32.15). A associação entre a ingestão calórica insuficiente e aparecimento de hiperbilirrubinemia levaram alguns especialistas a classificar a icterícia associada ao aleitamento materno nos primeiros poucos dias após o nascimento como “icterícia de inanição” ou “icterícia do não aleitamento materno” (224). A implicação é a de que, se os RNs alimentados ao seio materno fossem amamentados efetivamente desde o nascimento, não teriam mais icterícia do que os bebês alimentados com mamadeira, e existem algumas evidências que corroboram esse ponto de vista (226-228). QUADRO 32.13 Efeito do aleitamento materno exclusivo no risco de hiperbilirrubinemia em recém-nascidos com > 35 semanas de idade gestacional. Estudo

N

Bilirrubina variável no desfecho

N com desfecho

(mg/dℓ)

Odds ratio (IC de 95%) versus fórmula ou amamentação parcial

Maisels e Kring (213)

29.934

19,3 ± 2,7

127 (0,4%)

4,2 (1,8 a 9,9)

Newman etal. (211)

51.387

≥ 25

73 (0,14%)

5,7 (2,1 a 15,5)

Maisels etal. (214)

11.456

≥ 17

75 (0,65%)

10,75 (2,37 a 48,8)

Huang etal. (223)

a

≥ 20

72

4,6 (2,40 a 8,81)

aNenhum denominador fornecido. Em Maisels MJ, Newman TB. The epidemiology of neonatal hyperbilirubinemia. In: Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds. Care of the jaundiced neonate. New York: McGraw Hill, 2012:97-113, com permissão. Bertini etal. (226) estudaram 2.174 RNs em bom estado de saúde com ≥ 37 semanas de idade gestacional. Todos os RNs tiveram alojamento conjunto com suas mães, e os níveis de BST foram medidos em RNs com icterícia 2 vezes/dia até que houvesse uma diminuição na BST. Os RNs do berçário foram amamentados exclusivamente 6 a 12 vezes/dia, e esses lactentes receberam rotineiramente complementação com fórmula se seu peso fosse ≤ 2.500 g ou se sua perda de peso fosse ≥4% em 24 horas, ≥ 8% em 48 horas, ou ≥ 10% após 72 horas. QUADRO 32.14 Patogenia da icterícia associada ao aleitamento materno. Aumento da circulação êntero-hepática da bilirrubina Diminuição da taxa calórica Débito fecal cumulativo menor e fezes contendo menos bilirrubina (em comparação com RNs alimentados com fórmulas lácteas) Aumento da absorção intestinal de lipídios Menor formação de urobilina no sistema digestório Atividade aumentada da β-glicuronidase no leite materno Diminuição da conjugação da bilirrubina Mutações do gene UGT1A1 (síndrome de Gilbert) – icterícia QUADRO 32.15 Comparação da perda ponderal e ingestão em RNs amamentados e alimentados com fórmulas lácteas (Média ± DP).  

Amamentados, n = 15

Alimentados com fórmula láctea, n

p

= 28 Peso ao nascer (kg)

3,26 ± 0,41

3,35 ± 0,35

ns

Gestação (semanas)

39,6 ± 0,9

39,7 ± 1,2

ns

Paridade

2,3 ± 1,3

2,4 ± 0,9

ns

Perda ponderal dia 1 (g)

149 ± 96

130 ± 56

ns

Perda ponderal dia 2 (g)

67 ± 58

21 ± 46

0,015

Ingestão dia 1 (mℓ/kg)

9,6 ± 10,3

18,5 ± 9,6

0,011

Ingestão dia 2 (mℓ/kg)

13,0 ± 11,3

42,2 ± 14,2

< 0,001

Modi cado de Dollberg S, Lahav S, Mimouni FB. Comparison of intakes of breastfed and bottle-fed infants during the rst two days of life. J Am Coll Nutr 2001;20(3):209. Os RNs alimentados com fórmula não receberam leite materno. Os pesquisadores verificaram uma correlação positiva entre os níveis de BST >12,9 mg/dℓ, a perda de peso após o nascimento e a amamentação ao seio materno exigindo suplementação com mamadeira. A alimentação ao seio materno em si não esteve associada à hiperbilirrubinemia. Concluíram que os RNs que são alimentados ao seio materno com sucesso e que, portanto, perdem pouco peso não são mais propensos a apresentar icterícia do que os RNs alimentados com fórmula láctea, enquanto aqueles que necessitaram de suplementação com mamadeira, devido à perda excessiva de peso, tiveram maior tendência a apresentar icterícia. Esses dados suportam a opinião de que é a amamentação menos eficaz, do que a amamentação ou leite materno per se, a responsável pela associação entre a amamentação e a hiperbilirrubinemia. Em adultos normais e naqueles com síndrome de Gilbert, a privação calórica aumenta a hemólise e a produção de bilirrubina (229) de modo que, além de seu efeito sobre a circulação êntero-hepática, a ingestão calórica deficiente em RNs também pode produzir um aumento na produção de bilirrubina devido à hemólise. Reabsorção intestinal de bilirrubina A reabsorção intestinal de bilirrubina (conhecida como circulação êntero-hepática) parece ser um mecanismo importante responsável pela icterícia associada ao aleitamento materno (10). Os RNs alimentados ao seio ingerem um volume menor e, portanto, menos calorias do que aqueles alimentados com fórmula láctea nos primeiros dias após o nascimento (Quadro 32.15), e há uma relação entre a taxa calórica reduzida e o aumento da circulação êntero-hepática de bilirrubina (10). A Figura 32.9 mostra que, embora os RNs amamentados ou alimentados com fórmula eliminem o mesmo número de fezes nos primeiros 3 dias de vida, os RNs alimentados com fórmula eliminam significativamente mais fezes por peso e o teor de bilirrubina daquelas fezes é significativamente maior do que dos RNs amamentados (10). A taxa de produção de bilirrubina é semelhante em RNs amamentados e em RNs alimentados com fórmula (10). Assim, além de receber mais calorias, os RNs alimentados com fórmula apresentam uma reabsorção êntero-hepática da bilirrubina significativamente menor do que os RNs amamentados (10). Um aumento na excreção de fezes nos primeiros 21 dias está associado a níveis de BST inferiores e, nas primeiras 3 semanas, RNs alimentados com leite humano eliminam significativamente menos fezes do que os RNs alimentados com fórmulas com predomínio de caseína (10). Os RNs alimentados com fórmulas de hidrolisado de caseína eliminam menos fezes, cumulativamente, do que aqueles alimentados com fórmulas com predomínio de lactalbumina ou caseína (10).

Figura 32.9 Peso cumulativo médio ± EPM de fezes e fecal. A excreção de bilirrubina fecal e a concentração de bilirrubina sérica em lactentes alimentados com leite humano e fórmula infantil. Em De Carvalho M, Robertson S, Klaus M. Fecal bilirubin excretion and serum bilirubin concentration in breastfed and bottle-fed infants. J Pediatr 1985;107:786, com permissão.

A relação entre a excreção fecal de bilirrubina e os níveis de BST pode estar associada à excreção fecal de lipídios não absorvidos (10). A bilirrubina não conjugada associa-se aparentemente aos lipídios não absorvidos no lúmen intestinal. Quando ratos Gunn são alimentados com orlistate, substância que inibe a lipase, os animais excretam mais gordura nas fezes, e os níveis de BST tornam-se significativamente mais baixos (10). Isso sugere que uma substância que aumente a excreção fecal de gordura diminuirá a absorção êntero-hepática da bilirrubina não conjugada e facilitará a excreção de bilirrubina no intestino. Os RNs alimentados ao seio materno apresentam maior absorção de gordura do que aqueles alimentados com fórmula láctea (possivelmente devido à presença de lipase estimulada pelos sais biliares no leite humano [10]). É possível prevenir ou diminuir a hiperbilirrubinemia através da administração de orlistate a RNs (10). Todos esses achados indicam que a circulação ênterohepática desempenha um papel importante na icterícia associada ao aleitamento materno. Formação de urobilinogênio Nos adultos, a bilirrubina no intestino é rapidamente reduzida em urobilinogênio pela ação das bactérias do cólon. Após o nascimento, a flora intestinal neonatal não converte a bilirrubina conjugada em urobilina. Em consequência, a bilirrubina permanece no intestino, onde pode ser desconjugada, tornando-se disponível para reabsorção. Os RNs alimentados com fórmulas lácteas excretam urobilina nas fezes mais cedo do que os RNs alimentados ao seio materno, talvez em consequência do efeito da alimentação com fórmula láctea sobre a flora intestinal (230). Assim, o efeito do leite materno sobre a flora intestinal, ao retardar a formação de urobilina, aumenta mais a possibilidade de reabsorção intestinal da bilirrubina. β-Glicuronidase A β-glicuronidase é uma enzima que cliva a ligação éster do glicuronídio de bilirrubina, produzindo bilirrubina não conjugada, que então pode ser reabsorvida através do intestino. São encontradas concentrações significativas de β-glicuronidase no intestino neonatal, e sua atividade é maior no leite humano do que nas fórmulas para lactentes (10). Icterícia prolongada em recém-nascidos amamentados A hiperbilirrubinemia de reação indireta prolongada (BST ≥ 5mg/dℓ em 4 semanas de idade) é observada em 20 a 34% dos RNs alimentados ao seio materno exclusivamente (231-233) e, em alguns lactentes, pode persistir por até 3 meses (224). Evidências

recentes sugerem que a ocorrência de mutações no gene UGT1A1 (síndrome de Gilbert) desempenhe um papel na patogenia da hiperbilirrubinemia prolongada (231,234,235). Como observado antes, vários mecanismos têm sido propostos para explicar a razão pela qual os RNs amamentados são mais suscetíveis de ter icterícia nos primeiros 7 a 10 dias do que aqueles alimentados com fórmula, mas a explicação pela qual as crianças amamentadas são mais suscetíveis a apresentarem icterícia prolongada não progrediu. Arias e Gartner (236), há cerca de 50 anos, identificaram um esteroide progestacional pregnano-3 (α), 20 (β)-diol no leite das mães cujos RNs apresentavam hiperbilirrubinemia prolongada. O esteroide demonstrou inibir a conjugação da bilirrubina in vitro e foi capaz de produzir hiperbilirrubinemia quando administrado em RNs saudáveis (237), mas estudos subsequentes não puderam confirmar esses achados (238,239). Como observado a seguir (consulte a seção sobre Hiperbilirrubinemia não conjugada hereditária), a era contemporânea do diagnóstico genético levou à identificação da causa da hiperbilirrubinemia não explicada anteriormente em muitos RNs (240-242), e a icterícia do leite materno prolongada é agora uma condição para a qual, em alguns RNs, talvez a maioria (231,234,235,243), existe uma clara patogênese genética caracterizada por polimorfismos do gene UGT1A1 (234,235). Além disso, demonstrou-se agora que, em presença da mutação polimórfica UGT1A1*6 do UGT1A1, a adição de pregnano-3 (α), 20 (β)-diol irá inibir a conjugação. Esse mecanismo poderia, portanto, explicar a icterícia do leite materno prolongada em alguns RNs asiáticos (235). Talvez, haja um papel adicional para pregnano-3 (α), 20 (β)-diol no leite materno e na síndrome de Gilbert em alguns RNs brancos. Gourley e Arend (220) encontraram uma relação positiva entre os níveis de BST e a atividade da β-glicuronidase no leite materno durante os primeiros 3 a 4 dias após o nascimento; entretanto, outros pesquisadores não confirmaram esses achados (244). Eliminação de mecônio Como a circulação êntero-hepática da bilirrubina contribui significativamente para a hiperbilirrubinemia neonatal, o aumento na taxa de evacuação da bilirrubina do intestino deve diminuir a incidência de icterícia neonatal. Estudos randomizados produziram resultados conflitantes. Em dois estudos randomizados, a eliminação precoce de mecônio (estimulada por um termômetro retal ou supositório) reduziu os níveis máximos de BST em cerca de 1 mg/d ℓ (17 μmol/ ℓ ), em comparação com grupos-controle (245,246). Em outros dois ensaios randomizados, no entanto o uso de enemas de glicerina ou supositórios de glicerina após o nascimento não afetou o número de RNs que apresentaram um nível de BST ≥ 15mg/dℓ (1.538) ou os níveis médios de BST com 48 horas de idade (247). O efeito, se houver, da evacuação precoce do mecônio nos níveis de BST é modesto.

Outros fatores que in uenciam os níveis de bilirrubina Níveis de bilirrubina no cordão umbilical Os níveis médios de bilirrubina no sangue do cordão umbilical variam de 1,4 a 1,9 mg/dℓ (24 a 32 μmol/ℓ) (182,187,248), e a presença de níveis elevados de bilirrubina no cordão umbilical está associada a um risco aumentado de hiperbilirrubinemia (182,187,248). Nível de bilirrubina após a alta Os RNs que apresentam icterícia clínica nos primeiros dias (213) e principalmente aqueles que apresentam icterícia nas primeiras 24 horas (249) são muito mais suscetíveis de desenvolver hiperbilirrubinemia significativa subsequente, e uma medição do nível de BST ou TcB antes da alta é um forte preditor do risco de hiperbilirrubinemia subsequente (176,211, 214). Esta questão é discutida em pormenor a seguir (consulte a seção Prevenção da hiperbilirrubinemia extrema e do kernicterus). Sangue extravascular O catabolismo de 1 g de hemoglobina produz 35 mg de bilirrubina, e os céfalo-hematomas, hematomas, hemorragia pulmonar ou intracraniana ou qualquer sangramento oculto podem levar a uma BST elevada da quebra de eritrócitos extravasculares (10). Policitemia Como a hemoglobina é a fonte primária de bilirrubina, é lógico concluir que a policitemia é um fator de risco para a icterícia neonatal. Entretanto, os níveis médios de BST e a incidência de hiperbilirrubinemia foram semelhantes em RNs policitêmicos aleatoriamente distribuídos para receber exsanguinotransfusão parcial ou tratamento sintomático (250,251). Em um estudo de RNs pré-termo tardios, embora o grupo de ligadura tardia tenha apresentado níveis de hemoglobina mais elevados, não houve relação entre a ligadura em atraso e a policitemia e a necessidade de fototerapia (210). Em uma revisão de Cochrane de 15 ensaios clínicos envolvendo 3.911 pares de mães e RNs, menos RNs no grupo da ligadura precoce do cordão umbilical necessitaram de fototerapia do que no grupo de ligadura tardia (RR: 0,62, IC de 95%: 0,41 a 0,96), mas as indicações para fototerapia não eram consistentes entre todos os ensaios. Parece que o efeito da ligadura tardia do cordão umbilical nos níveis de BST é, na melhor das hipóteses, modesto e não prevalece sobre os muitos benefícios de permitir que ocorra a transfusão placentária (252,253). Detergentes fenólicos

O uso de detergentes fenólicos para desinfetar incubadoras e outras superfícies em berçários esteve associado a uma epidemia de hiperbilirrubinemia neonatal em dois hospitais (10). Esses detergentes não devem ser utilizados no berçário. Altitude Trinta e nove por cento dos lactentes nascidos 3.100 m acima do nível do mar apresentavam BST ≥ 12mg/dℓ (205 μmol/ℓ) versus 13 a 16% daqueles nascidos a 1.600 m (10). Mecanismos possíveis para essas observações incluem aumento na carga de bilirrubina devido a maior renovação de eritrócitos e hematócritos elevados. Substâncias administradas ao recém-nascido O uso do pancurônio e do hidrato de cloral em RNs está associado a aumento do risco de hiperbilirrubinemia (10). O hidrato de cloral é metabolizado em ácido tricloroacético e tricloroetanol tóxico, com acúmulo de ambos os produtos nos tecidos dos RNs comprometidos. A administração de hidrato de cloral está associada à hiperbilirrubinemia de reação direta e indireta. Produção de radicais livres A bilirrubina parece desempenhar uma função fisiológica importante como antioxidante e pode ter um papel na prevenção da lesão oxidativa das membranas in vivo (ver Papel fisiológico da bilirrubina, adiante) (254). Os RNs com insuficiência circulatória, sepse, síndromes de aspiração e asfixia – distúrbios que se acredita poderem aumentar a produção de radicais livres – apresentaram uma elevação diária significativamente menor nos níveis médios de BST do que os RNs do grupo-controle (255). Esses achados são compatíveis com a hipótese de que a bilirrubina é um removedor de radicais livres e é consumida como antioxidante (256,257).

CAUSAS PATOLÓGICAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA DE REAÇÃO INDIRETA O Quadro 32.16 cita as causas de hiperbilirrubinemia de reação indireta patológica no RN. Para as causas da colestase neonatal, consulte o Capítulo 37. QUADRO 32.16 Causas da hiperbilirrubinemia indireta nos recém-nascidos. Aumento da produção ou carga de bilirrubina no fígado Doença hemolítica Imunomediada Aloimunização por Rh, ABO e outras incompatibilidades do grupo sanguíneo Hereditária Defeitos da membrana eritrocitária Esferocitose hereditária, eliptocitose, piropecilocitose, estomatocitose De ciências de enzimas eritrocitárias De ciência de glicose-6-fosfato-desidrogenase, de ciência de piruvatoquinasea e outras de ciências de enzimas eritrocitárias Hemoglobinas instáveis Anemia hemolítica com corpúsculos de Heinz congênita Outras causas de aumento da produção Sepsea,b Coagulação intravascular disseminada Extravasamento de sangue; hematomas; e hemorragia pulmonar, abdominal, cerebral ou outras ocultas Policitemia Recém-nascido macrossômico cuja mãe é diabética Aumento da circulação êntero-hepática da bilirrubina Icterícia do leite materno

Estenose pilóricaa Obstrução dos intestinos delgado ou grosso ou íleo paralítico Redução da depuração Prematuridade De ciência de glicose-6-fosfato-desidrogenase Erros inatos do metabolismo Síndrome Crigler-Najjar, tipos I e II Síndrome de Gilbert Galactosemiab Tirosinemiab Hipermetioninemiab Metabólicas Hipotireoidismo Hipopituitarismob a

Redução da depuração também faz parte da patogênese.

b

Elevação da bilirrubina de reação direta também ocorre.

Aumento da carga de bilirrubina | Doença hemolítica Doença hemolítica mediada imunologicamente Eritroblastose fetal por Rh Patogênese. As causas hemolíticas da hiperbilirrubinemia são descritas em detalhes no Capítulo 43. A maioria dos casos de imunização por Rh resulta do antígeno Rh (D), embora possa ocorrer aloimunização a outros antígenos de superfície dos eritrócitos fetais, incluindo os outros antígenos do sistema de grupo sanguíneo Rh (c, C, e, E, cc e Ce) e aqueles pertencentes aos sistemas Kell, Duffy, Kidd e MNS (258). Ocorre aloimunização por Rh quando os eritrócitos fetais de um feto Rh-D-positivo atravessam a placenta e penetram a circulação de uma mãe Rh-D-negativa, e uma quantidade de menos de 0,1 mℓ de eritrócitos fetais é suficiente para provocar sensibilização. Embora as medições de Kleihauer-Betke indiquem que uma hemorragia fetomaterna ocorre em 75% das mulheres, as técnicas mais sensíveis de detecção molecular mostram que os eritrócitos fetais penetram a circulação materna em todas as gestações (259). Se o feto Rh-D-positivo exibir compatibilidade por AB0 com a mãe, a probabilidade de imunização por Rh-D é de 16%, mas é de apenas 1,5 a 2% se forem AB0-incompatíveis. Isso se deve ao fato de os eritrócitos fetais AB0-incompatíveis serem rapidamente destruídos na circulação materna, diminuindo a oportunidade para o antígeno Rh induzir uma resposta imune (260). Entretanto, uma vez desencadeada uma resposta imune primária ao antígeno Rh-D, a incompatibilidade por AB0 entre mãe e feto não confere nenhuma proteção contra uma resposta imune secundária (260). O risco de aloimunização após aborto induzido é de 4 a 5%, enquanto é de 2% após aborto espontâneo. Outros procedimentos invasivos, como amniocentese, coleta de amostra de vilosidades coriônicas e amostra de sangue fetal, aumentam o risco de hemorragia fetomaterna e, portanto, de aloimunização (259). A resposta inicial ao antígeno estranho na circulação materna consiste na produção, pelo sistema imune materno, de anticorpos imunoglobulina (Ig) M que não atravessam a placenta. Essa resposta é seguida pela produção de anticorpos IgG, que então atravessam a barreira placentária. A resposta imune secundária à exposição repetida ao antígeno estranho do eritrócito produz mais anticorpos IgG. Essa resposta pode ser induzida por apenas 0,03 m ℓ de eritrócitos D-positivos (261). O grau de sensibilização está relacionado com a dose de exposição ao antígeno e, portanto, ao volume da hemorragia transplacentária (260). A detecção de anticorpos maternos é fornecida pelas informações na triagem dos anticorpos maternos que são essenciais para os profissionais de cuidado neonatal. Evolução clínica. Cerca de 50% dos pacientes acometidos não necessitam de tratamento; apresentam anemia leve ao nascimento e jamais manifestam hiperbilirrubinemia grave. Vinte e cinco a trinta por cento necessitam de intervenção com fototerapia e/ou exsanguineotransfusão, e 20 a 25% estão afetados gravemente a ponto de terem hidropisia in utero (259). Metade deste último grupo apresenta hidropisia antes de 34 semanas de gestação e necessita de transfusão fetal intravascular direta (260).

Um hematócrito fetal de menos de 30% é geralmente considerado como indicação de transfusão intrauterina, que é efetuada, quando necessário, até 34 a 35 semanas de gestação, com planejamento do parto próximo ao termo (259). Prevenção de sensibilização por Rh-D. A sensibilização por Rh-D pode ser quase sempre impedida pela administração de imunoglobulina anti-Rh-D para mulheres negativas para Rh-D em 28 semanas de idade gestacional e novamente 72 horas após o parto de um RN positivo para Rh-D (262). Nos EUA, a dose é de 300 μg, mas, em muitos outros países, é de 100 a 125 μg. Se o teste de Kleihauer-Betke ou o ensaio de eritrócitos fetais indicarem a ocorrência de hemorragia transplacentária de mais de 30 mℓ de sangue fetal (que ocorre em 1 em 400gestações), a dose de imunoglobulina anti-Rh-D deve ser de pelo menos 10 μg/mℓ de sangue fetal na circulação materna (259). A imunoglobulina Rh também deve ser administrada após aborto ou ameaça de aborto e após amniocentese, obtenção de amostra de vilosidades coriônicas ou qualquer outro procedimento intrauterino invasivo. Essas intervenções reduziram notavelmente a incidência da eritroblastose fetal causada por sensibilização por Rh (D), que, hoje em dia, apresenta uma incidência estimada em países de amplos recursos em cerca de 1 por 1.000 nascimentos vivos (263). A maioria dos laboratórios substituiu o ensaio de Kleihauer-Betke por um ensaio de eritrócitos fetais (FetalscreenTM, OrthoClinical Diagnostics, Raritan, NJ) (264). Nesse ensaio, adiciona-se um anticorpo anti-hemoglobina F ao sangue da mãe para marcar as moléculas de hemoglobina F nos eritrócitos fetais. A citometria de fluxo quantifica o número de eritrócitos fetais (de um total de 50.000células maternas) marcados. Se menos de 0,1% das células maternas for marcado, o resultado é considerado negativo. Os resultados positivos podem ser quantificados para obter o volume de sangue fetal presente na circulação materna e a dose apropriada de imunoglobulina anti-Rh (D) a ser administrada. Nas mães que já estão sensibilizadas, a administração de imunoglobulina intravenosa (IgIV) no início da gravidez tem tido algum benefício nos casos de aloimunização fetal grave (265). O mecanismo da ação da IgIV parece envolver o bloqueio dos receptores Fc nos macrófagos do sistema reticuloendotelial do feto. Em um estudo, a sobrevida fetal foi 36% maior quando o tratamento com alta dose de IgIV precedeu a transfusão intrauterina do que quando consistiu apenas em transfusão (265). Hidropisia fetal. A patogenia da hidropisia fetal, com edema e derrames serosos, ainda não foi esclarecida. Ocorre comumente quando a hemoglobina fetal cai abaixo de 6 a 7 g/dℓ. A produção rápida de anemia grave em ovelhas fetais causou hidropisia associada a um aumento da pressão venosa central e edema placentário, enquanto o mesmo grau de anemia, produzido ao longo de um período mais longo, não resultou em hidropisia, edema placentário ou elevação da pressão venosa central (266). Na isoimunização por Rh, o edema fetal pode resultar da eritropoese extensa que ocorre no fígado do feto. Isso pode comprometer a circulação portal e a síntese de albumina (267,268). Os fetos com hidropisia grave também apresentam altas concentrações do fator natriurético atrial (269). A hipoxia provoca disfunção miocárdica, com elevação da pressão venosa umbilical, induzindo a liberação de fator natriurético atrial (270). Os RNs gravemente acometidos morrem de insuficiência cardiorrespiratória progressiva, na qual a asfixia e a doença da membrana hialina desempenham um papel importante. Em um feto hidrópico com eritroblastose fetal, foram efetuados estudos de pulso-Doppler dos débitos ventriculares esquerdo e direito com o decorrer do tempo. Apesar da anemia intensa, o débito cardíaco estava normal e assim permaneceu após transfusões intravasculares percutâneas in utero, que reverteram a hidropisia. Essas medições do débito cardíaco normal in utero sugerem que a insuficiência de alto débito causada pela anemia não foi o mecanismo da hidropisia nesses fetos e corrobora a hipótese segundo a qual a hipertensão portal e a disfunção hepática em decorrência da hematopoese extramedular são o principal mecanismo de desenvolvimento da hidropisia na doença hemolítica isoimune do feto (270). Tratamento de recém-nascidos com doença hemolítica por Rh e hidropisia fetal. Consulte as seções sobre Tratamento, Fototerapia e Exsanguinotransfusão, a seguir. Anemia tardia. O aparecimento de anemia nos primeiros meses de vida é uma complicação tardia bem conhecida da doença hemolítica devido à transfusão intrauterina de aloimunização do eritrócito. Esse risco pode abranger 80% dos casos em que a transfusão intrauterina foi necessária para tratar o feto afetado (271). A anemia é comumente observada após 2 semanas de idade e caracteriza-se por uma contagem de reticulócitos persistentemente baixa. Embora originalmente considerada uma anemia hiporregenerativa (260,272), a redução na produção de eritropoetina pode não ser a sua causa primária. A anemia é mais provavelmente causada pela persistência de anticorpos e destruição dos precursores eritroides na medula óssea ou dos reticulócitos na circulação periférica (273). Em um estudo de 30 RNs com eritroblastose, dos quais 18 receberam transfusões intrauterinas e 12não tiveram esse tratamento (273), foram obtidas amostras de sangue para determinação da hemoglobina, eritropoetina e reticulócitos. Quando a hemoglobina declinou entre 10 e 80 dias de vida, houve elevação correspondente na eritropoetina, que ocorreu tanto nos lactentes que receberam transfusões intrauterinas quanto naqueles não transfundidos. Por conseguinte, as transfusões intrauterinas em si podem não desempenhar um papel importante na supressão da eritropoese. Além disso, as contagens de reticulócitos permaneceram persistentemente baixas, apesar da elevação da eritropoetina e do declínio dos níveis de hemoglobina. Uma possível explicação é o efeito dos anticorpos circulantes sobre os precursores eritroides na medula óssea e os reticulócitos na circulação periférica (273). Doença hemolítica por ABO Cerca de 45% dos norte-americanos de descendência da Europa Ocidental possuem sangue tipo 0, com uma porcentagem semelhante possuindo o tipo A. Os tipos B e AB completam o equilíbrio. Os afrodescendentes são 50% do tipo 0, 29% do tipo A,

17% do tipo B e 4% do tipo AB (274). Em geral, a doença hemolítica relacionada à incompatibilidade por AB0 limita-se a RNs do grupo A ou B de mães do grupo 0 e tende a ocorrer em famílias. Em um estudo, observou-se um risco de 88% de recorrência da doença hemolítica por AB0 em RNs AB0-incompatíveis de pais cujo primeiro filho fora afetado de modo semelhante (275). Em um estudo prospectivo de 4.996 RNs vivos consecutivos (276) (Quadro 32.17), o sangue do cordão umbilical foi analisado pela determinação do tipo sanguíneo, hematócrito e TAD ou teste de Coombs e teste de Coombs indireto (311). O TAD detecta anticorpos fixados aos eritrócitos, enquanto o teste de Coombs indireto pesquisa anticorpos IgG no soro. Apenas 0,29% dos RNs do tipo A, B ou AB que foram incompatíveis com suas mães do tipo A ou B apresentaram um resultado positivo do TAD, enquanto 32% dos RNs do tipo A ou B de mães do tipo 0 apresentaram resultados positivos. Um TAD positivo foi o melhor preditor de um nível de bilirrubina elevado, mas apenas 20% dos RNs com um TAD positivo desenvolveram níveis de BST de ≥ 12,8mg/dℓ (224 μmol/ℓ). Esse grande estudo prospectivo confirma os achados de outros estudos menores: embora um terço dos RNs do grupo A ou B de mães do grupo 0 tenha anticorpos anti-A ou anti-B fixados aos eritrócitos, apenas 1 em 5 daqueles com TAD positivo apresentam um grau leve de hiperbilirrubinemia. Em consequência, embora os RNs com incompatibilidade por AB0 e TAD positivo tenham uma probabilidade de cerca de duas vezes a dos RNs compatíveis de ter hiperbilirrubinemia moderada, a ocorrência de icterícia grave nesses RNs é incomum (276-278). No entanto, com o desaparecimento da doença hemolítica por Rh-D, a doença hemolítica por AB0 permanece uma das importantes causas da hiperbilirrubinemia extrema e kernicterus (92,94,98,279-281). Assim, RNs com incompatibilidade por AB0 e TAD positivo requerem um monitoramento estreito e acompanhamento. Diagnóstico da doença hemolítica por ABO. A doença hemolítica por AB0 apresenta um amplo espectro de gravidade. Entretanto, esse diagnóstico geralmente só deve ser definido se houver um TAD positivo e ocorrer icterícia clínica nas primeiras 12 a 24 horas de vida. A reticulocitose e a presença de microesferócitos no esfregaço ajudam a confirmar o diagnóstico (Quadro 32.18). QUADRO 32.17 Níveis de bilirrubina em recém-nascidos com incompatibilidade por AB0 de acordo com o teste de Coombs. Resultados do teste de Coombs

Bilirrubina sérica máxima ≥ 12,8 mg/dℓ (224 µmol/ℓ)

Teste de antiglobulina direto (Coombs positivo)

46/225 (20,4%)

Teste de Coombs indireto positivo

29/309 (9,4%)

Ambos os testes negativos

38/488 (7,8%)

Em Ozolek J, Watchko J, Mimouni F. Prevalence and lack of clinical signi cance of blood group incompatibility in mothers with blood type A or B. J Pediatr 1994;125:8791, com permissão. QUADRO 32.18 Critérios para o diagnóstico da doença hemolítica AB0 como causa de hiperbilirrubinemia neonatal. Mãe do tipo O, recém-nascido de tipo A ou B e TAD positivo Aparecimento de icterícia dentro de 12 a 24 horas Achado de microesferócitos no esfregaço sanguíneo TAD negativo, porém homozigoto para a síndrome de Gilbert (282) Incompatibilidade por ABO, hiperbilirrubinemia e teste de antiglobulina direto negativo. Embora os dados epidemiológicos indiquem o contrário, a maioria dos médicos já se deparou com um RN com incompatibilidade por AB0 e elevação precoce dos níveis de BST, cujo TAD forneceu um resultado negativo. No passado, esses casos foram frequentemente considerados como doença hemolítica por AB0, e o TAD negativo era atribuído a vicissitudes técnicas do teste de Coombs no laboratório. Dados recentes sugerem, contudo, alguns mecanismos alternativos para este fenômeno. Uma das possibilidades é a existência de outra causa da hemólise. Utilizando determinações da concentração de monóxido de carbono corrente final (COCF), uma medida direta do catabolismo do heme, Herschel etal. (283) identificaram quatro RNs com incompatibilidade por AB0 e resultado negativo do TAD, que apresentaram níveis elevados de COCF. Investigações subsequentes revelaram que dois desses RNs tinham deficiência de G6PD, enquanto um deles apresentava eliptocitose. É

possível que a incompatibilidade por AB0 com um TAD negativo possa contribuir para a hiperbilirrubinemia? Kaplan etal. (282) constataram que 43% dos pacientes com incompatibilidade por AB0 e TAD negativo, que eram homozigotos para o promotor variante de UGT associado à síndrome de Gilbert, tiveram níveis de BST ≥ 15 mg/dℓ (256 μmol/ℓ) versus nenhum dos RNs com incompatibilidade por AB0 e TAD negativo que eram homozigotos normais (para o promotor variante) (Figura 32.10). Não houve nenhuma diferença entre RNs com TAD negativo AB0-compatíveis e AB0-incompatíveis, desde que os últimos não tivessem a síndrome de Gilbert (ver Hiperbilirrubinemia não conjugada hereditária). Essas observações confirmam pela primeira vez que, na presença de outro fator icterogênico, os RNs com incompatibilidade por AB0 correm risco de hiperbilirrubinemia, ainda que o TAD seja negativo (282). É necessário determinar o tipo sanguíneo e o TAD no sanguedo cordão umbilical de todos os RNs de mães do grupo 0? Nos dias atuais de contenção de custo, esta pergunta é frequente. Um inquérito recente verificou que 58% dos bancos de sangue hospitalares nos EUA estavam efetuando rotineiramente teste de Coombs e tipagem sanguínea no sangue do cordão umbilical de RNs (284). Cerca de 36% dos hospitais testaram todas as amostras de sangue do cordão umbilical rotineiramente, e 35% testaram os RNs de mães de tipo 0 ou Rh-negativas, mesmo quando os dados indicavam que não havia justificativa para a triagem de rotina de RNs de mães do tipo 0 (285). Além disso, mesmo quando esse teste é efetuado, há evidências de que o seu resultado seja frequentemente ignorado pelo pediatra responsável (284,286). A AAP assinala que a triagem de rotina do sangue do cordão umbilical de RNs de mães do tipo 0 Rh-positivas é uma opção, porém não necessária “desde que haja vigilância apropriada, bem como avaliação dos riscos antes da alta e acompanhamento” (50), de modo a não omitir os RNs com icterícia significativa. Um estudo da Noruega (287) encontrou uma forte relação entre os títulos anti-A e anti-B de IgG maternos e o risco de hiperbilirrubinemia grave nos RNs com incompatibilidade por AB0. Títulos de anticorpos maternos de ≥ 512 foram fortemente preditivos da necessidade de fototerapia.

Figura 32.10 Incidência de hiperbilirrubinemia definida por um nível de BST ≥ 15 mg/dℓ (≥ 256 μmol/ℓ) em recém-nascidos AB0incompatíveis e AB0-compatíveis (controles), de acordo com o genótipo do promotor UGT. Os RNs AB0-incompatíveis e TAD negativos que também eram homozigotos para o promotor variante de UGT (síndrome de Gilbert) apresentaram incidência bem mais alta de hiperbilirrubinemia do que os RNs AB0-incompatíveis com TAD negativo, que eram homozigotos normais para o promotor de UGT. O primeiro grupo também apresentou incidência bem maior de hiperbilirrubinemia do que qualquer dos três subgrupos de genótipo do promotor de UGT nos RNs controles (AB0-compatíveis). De Kaplan M, Hammerman C, Renbaum P et al. Gilbert’s syndrome and hyperbilirubinaemia in ABO-incompatible neonates. Lancet 2000;356:652-653, com permissão.

Causas hereditárias de hemólise Defeitos da membrana eritrocitária Os defeitos da membrana do eritrócito capazes de produzir hemólise e hiperbilirrubinemia nos RNs incluem as síndromes hereditárias de esferocitose, eliptocitose, piropecilocitose, picnocitose e estomatocitose (288,289). As descrições detalhadas do quadro clínico e do tratamento dessas síndromes encontram-se em outras referências (288,289). O diagnóstico desses distúrbios pode ser difícil, visto que os RNs costumam exibir uma variação acentuada no tamanho e na forma das membranas eritrocitárias. Em 75% dos pacientes com esferocitose hereditária, a herança é autossômica dominante, de modo que muitas vezes é possível obter uma história familiar positiva de anemia, icterícia, cálculos biliares e esplenectomia. Como na deficiência de G6PD (ver Deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase, adiante), a presença de icterícia grave o suficiente para exigir fototerapia em RNs com esferocitose hereditária está fortemente relacionada a uma interação com o alelo da síndrome de Gilbert (234). Ocorreram anemia grave e hidropisia fetal em RNs com esferocitose hereditária associada a genes defeituosos para a banda 3 ou proteína espectrina (290). Estudos recentes sugerem que uma concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM)

maior do que 36,0 e uma razão de CHCM/volume corpuscular médio (VCM) superior a 0,36 em RNs com icterícia são sugestivos de esferocitose hereditária (291,292). O diagnóstico pode ser estabelecido através do teste de fragilidade osmótica incubado, que é um recurso diagnóstico confiável em RNs quando acoplado a controles de eritrócitos fetais (290). De ciências das enzimas eritrocitárias De ciência de glicose-6-fosfato-desidrogenase Epidemiologia. A deficiência de G6PD é o defeito enzimático mais comum e clinicamente significativo dos eritrócitos, que acomete até 4,5milhões de RNs a cada ano (288,293). Apesar de ser conhecida pela sua prevalência nas populações do Mediterrâneo, Oriente Médio, Península Arábica, Sudeste Asiático e a África, a imigração e os casamentos entre diferentes grupos étnicos transformaram a deficiência de G6PD em um problema global. Entretanto, a maioria dos pediatras nos EUA não considera a possibilidade de deficiência de G6PD quando confrontados com um RN ictérico. Eles devem, especialmente em RNs negros, porque, apesar de RNs afro-americanos, como um grupo, apresentarem níveis inferiores de BST do que RNs brancos (10,13), os RNs negros nos EUA são mais suscetíveis do que os brancos de desenvolver hiperbilirrubinemia extrema (192). A deficiência de G6PD é encontrada em 11 a 13% de RNs afro-americanos. Isso significa que cerca de 32.000 a 39.000bebês do sexo masculino negros, hemizigotos para deficiência de G6PD, devem nascer anualmente nos EUA (293), e o kernicterus ocorreu em alguns desses RNs (288). Em relatórios recentes de kernicterus, a deficiência de G6PD foi uma causa proeminente de hiperbilirrubinemia extrema (93,101,294). Em um registro de kernicterus dos EUA, a deficiência de G6PD foi a causa suposta de hiperbilirrubinemia em 26 de 122 RNs (21%) que apresentaram kernicterus (294). Evolução clínica. Como a deficiência de G6PD em RNs afrodescendentes resulta da mutação Gd A menos grave (288), a maioria desses pacientes não apresenta hiperbilirrubinemia grave. Entretanto, quando submetidos a algum estresse oxidativo, podem sofrer hemólise aguda, com súbita elevação dos níveis de BST. Embora os estudos anteriores tenham sugerido diferentemente (293), estudos recentes mostram que, quando considerados como grupo, os RNs negros com deficiência de G6PD têm tendência significativamente maior a ter hiperbilirrubinemia e probabilidade três vezes maior de necessidade de fototerapia, em comparação com RNs-controle (296). A hemólise e a hiperbilirrubinemia em RNs com deficiência de G6PD podem ser desencadeadas pela exposição a certos agentes (288). Entre esses agentes, destacam-se a naftalina (encontrada em bolinhas para traças), agentes antissépticos do cordão umbilical, leite materno de mãe que consumiu feijões-fava (288) e, talvez, exposição a uma variedade de produtos químicos de limpeza (288). A infecção neonatal também é um fator desencadeante bem conhecido (288). Todavia, na maioria dos casos, não é possível identificar nenhum agente ou distúrbio específico desencadeante, e a ocorrência de um evento hemolítico agudo representa antes a exceção do que a regra (101). A maioria dos RNs com deficiência de G6PD apresenta início mais gradual de hiperbilirrubinemia, e existem evidências de que esta hiperbilirrubinemia origine-se in utero (297). Patogenia da hiperbilirrubinemia na deficiência de G6PD. O gene da G6PD (Gd) localiza-se no cromossomo X, e indivíduos do sexo masculino hemizigóticos com deficiência de G6PD apresentam a deficiência enzimática completa e podem ser identificados através de testes de triagem (288). Por outro lado, os indivíduos do sexo feminino heterozigóticos exibem uma ampla faixa de atividade enzimática como um resultado da inativação do cromossomo X e, com frequência, não são identificados nos testes de triagem, embora também corram risco de hiperbilirrubinemia (298,299). Na maioria dos casos de hiperbilirrubinemia em RNs com deficiência de G6PD não há sinais francos de hemólise, como anemia e reticulocitose (288,299), embora, em algumas populações, sejam encontrados os índices habituais de hemólise (300). Por outro lado, as concentrações sanguíneas de COHb e de COCF estão consistentemente elevadas em RNs com deficiência de G6PD (301). Entretanto, Kaplan etal. (302) não observaram nenhuma diferença nos níveis de COHb entre RNs com deficiência de G6PD com hiperbilirrubinemia (nível de BST >15 mg/d ℓ [256 μmol/ ℓ ]) e sem hiperbilirrubinemia. Esses pesquisadores também constataram que, embora os valores da COHb fossem mais elevados nos RNs com deficiência de G6PD do que nos RNs normais, não houve nenhuma correlação entre os níveis de BST e os valores de COHb no grupo de RNs com deficiência de G6PD (301). Todas essas observações sugerem que, embora haja claramente um aumento da renovação do heme nos RNs com deficiência de G6PD, exceto aqueles que sofrem um evento hemolítico agudo, a hemólise por si só não pode ser implicada como principal mecanismo responsável pela hiperbilirrubinemia. As determinações das frações da bilirrubina conjugada por HPLC fornecem um índice da capacidade de conjugação hepática. As frações da bilirrubina conjugada sérica mais baixas em relação às concentrações de bilirrubina sérica total indicam redução da capacidade de conjugação (303). Em RNs com deficiência de G6PD que tiveram níveis de BST superiores a 15 mg/d ℓ (256 μmol/ℓ), as frações de bilirrubina sérica total, bilirrubina mono e diconjugada foram significativamente mais baixas do que em RNs com deficiência de G6PD sem hiperbilirrubinemia (303), sugerindo que o comprometimento da conjugação desempenha um papel na patogenia da hiperbilirrubinemia. Por fim, Kaplan etal. (304) demonstraram uma notável interação da deficiência de G6PD com a síndrome de Gilbert. Nesse estudo de RNs israelenses, nem a presença do promotor variante de UGT1A1 (para síndrome de Gilbert) em si, nem a deficiência de G6PD isolada tiveram qualquer efeito significativo sobre a incidência de hiperbilirrubinemia (níveis de BST >15 mg/dℓ [256 μmol/ ℓ ]); entretanto, observou-se um aumento significativo da hiperbilirrubinemia em RNs com deficiência de G6PD que

também apresentavam o promotor variante de UGT1A1 (Figura 32.11). A incidência de hiperbilirrubinemia em RNs com deficiência de G6PD aumentou de 9,7% nos homozigotos normais para 31,6% nos heterozigotos com promotor variante de UGT1A1, até 50% nos homozigotos para o promotor variante. Não foi observado nenhum efeito significativo do promotor variante de UGT nos RNs com níveis normais de G6PD. Por conseguinte, nem a deficiência de G6PD isolada nem o promotor UGT1A1 anormal por si só (síndrome de Gilbert) foram responsáveis pela maior incidência de hiperbilirrubinemia; ambos os fatores foram necessários para induzir elevação significativa dos níveis de BST. Entretanto, é interessante observar que, em RN italianos com deficiência de G6PD, a homozigosidade para o promotor 7/7 variante não elevou o risco de hiperbilirrubinemia (305). A triagem de rotina para a deficiência de G6PD atualmente não é realizada nos EUA (306). Tratamento. O risco de kernicterus em RNs com deficiência de G6PD, cujos níveis de BST ultrapassam 20 mg/dℓ (342 μmol/ ℓ ), parece ser comparável àquele associado à doença Rh. Por conseguinte, na presença de deficiência de G6PD, esses RNs necessitam de tratamento mais agressivo (300,308,309).

Figura 32.11 Incidência de hiperbilirrubinemia, definida por níveis de BST ≥ 15,0 mg/dℓ (256 μmol/ℓ), para recém-nascidos com deficiência de G6PD e controles, estratificados para os três genótipos do promotor do gene que codifica a enzima de conjugação da bilirrubina, UGT1A1. De Kaplan M, Renbaum P, Levi-Lahad E et al. Gilbert syndrome and glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: a dose-dependent genetic interaction crucial to neonatal hyperbilirubinemia. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:12128-12132, com permissão.

Deficiência de piruvatoquinase. Esse distúrbio autossômico recessivo é menos prevalente do que a deficiência de G6PD e, em contraste com esta última, manifesta-se tipicamente na forma de icterícia, anemia e reticulocitose (289). A hiperbilirrubinemia grave ocorre (310) e relatou-se kernicterus (311). Esse distúrbio deve ser considerado em RNs com hiperbilirrubinemia acentuada, com quadro de anemia hemolítica não esferocítica e TAD negativo, especialmente em populações com consanguinidade considerável (310). Outros distúrbios da via de Embden-Meyerhof. Os distúrbios como a deficiência de hexoquinase, deficiência de glicosefosfato-isomerase e deficiência de fosfofrutoquinase às vezes estão associados a hemólise e hiperbilirrubinemia neonatal (289). Foi também descrita a ocorrência de icterícia e anemia em casos isolados de deficiência de 2,3-difosfoglicerato-mutase e deficiência de fosfogliceratoquinase (289). Hemoglobinopatias Em geral, esses distúrbios não se manifestam no período neonatal. A hemoglobina fetal (hemoglobina [Hb]F) é constituída de cadeias alfa (α2) e gama (α2). A α-talassemia homozigótica (ausência completa de síntese de cadeias α) resulta em hemólise profunda, anemia, hidropisia fetal e quase sempre natimorto ou morte no período neonatal imediato (289). Como não há nenhuma cadeia β na hemoglobina F, a β-talassemia não se manifesta nos RNs. A anemia falciforme é assintomática no RN, devido ao efeito inibitório da Hb F sobre a polimerização da Hb S e o afoiçamento celular (289). Assim, a expressão da anemia falciforme permanece mascarada até haver um aumento dos níveis de Hb S para mais de 75% em torno de 6 meses de idade. Sangue extravascular

Os céfalo-hematomas, as equimoses, a hemorragia intracraniana ou pulmonar ou qualquer sangramento oculto podem levar a níveis elevados de BST em consequência da degradação dos eritrócitos extravasculares. (O catabolismo de 1 g de hemoglobina produz 35 mg de bilirrubina.) Em dois relatos, a absorção tardia de sangue intraperitoneal em RNs que receberam transfusões fetais intraperitoneais antes do nascimento foi seguida de hiperbilirrubinemia grave (312). Em ambos os casos relatados, apesar de múltiplas exsanguinotransfusões, a hiperbilirrubinemia não foi controlada até a lavagem peritoneal. A hemorragia suprarrenal maciça também provocou hiperbilirrubinemia grave (313). No RN de muito baixo peso ao nascer, a presença de HPIV está associada a aumento dos níveis séricos de bilirrubina em alguns estudos (314), mas não em outros (315). Amato etal. (315) estudaram 88 RNs com pesos ao nascer inferiores a 1.500g. A fototerapia só foi iniciada quando os níveis séricos de bilirrubina ultrapassaram 12 mg/dℓ (205 μmol/ℓ). A incidência de níveis séricos de bilirrubina acima de 12 mg/dℓ foi de 39% no grupo com HPIV e de 46,8% nos RNs sem HPIV. Não houve nenhuma diferença na duração da fototerapia nesses dois grupos. Policitemia O catabolismo de 1 g de hemoglobina produz 35 mg de bilirrubina, e, com frequência, existe a pressuposição de que um hematócrito elevado é um fator de risco da icterícia neonatal, visto que um aumento na massa eritrocitária deve aumentar a carga de bilirrubina apresentada ao fígado. Entretanto, os níveis médios de bilirrubina e a incidência de hiperbilirrubinemia foram semelhantes em RNs policitêmicos aleatoriamente distribuídos para receber exsanguinotransfusão parcial ou tratamento sintomático (ver Epidemiologia da icterícia neonatal) (250,251,316). Entretanto, em um estudo, os RNs foram mantidos a uma distância de 30 cm abaixo do introito após o parto. Quando a ligadura do cordão foi retardada, o nível médio de BST com 72 horas foi de 7,7mg/dℓ (132 μmol/ℓ), em comparação com 3,2 mg/dℓ (55 μmol/ℓ) no grupo em que a ligadura foi precoce (209). Recém-nascidos de mães diabéticas Apenas os RNs macrossômicos de mães com diabetes insulinodependente correm risco aumentado de hiperbilirrubinemia (198). Isso provavelmente resulta do aumento na produção de bilirrubina (197,199,200) (ver Epidemiologia da hiperbilirrubinemia neonatal | Fatores maternos).

Aumento da circulação êntero-hepática (Ver anteriormente Mecanismos fisiológicos da icterícia neonatal, Epidemiologia da hiperbilirrubinemia neonatal e Aleitamento materno e icterícia para a contribuição da circulação êntero-hepática na icterícia neonatal). A ocorrência de obstrução intestinal ou a demora no trânsito intestinal aumentam a circulação êntero-hepática ao diminuir a taxa calórica e ao propiciar mais tempo para a desconjugação e a reabsorção da bilirrubina. A icterícia é comum em RNs com obstrução do intestino delgado e ocorre naqueles com estenose pilórica (317). A correção da obstrução produz um declínio imediato nos níveis de bilirrubina. A patogenia da icterícia associada à estenose pilórica vem sendo debatida há muitos anos, e foi sugerido que a privação calórica, assim como a redução da atividade da UGT1A1, possa desempenhar um papel importante (317). Na síndrome de Gilbert, a privação calórica eleva os níveis de BST, e observou-se uma baixa atividade da UGT1A1 em RNs ictéricos com estenose pilórica (317). Em um relato de três RNs alimentados com fórmula láctea com estenose pilórica hipertrófica e icterícia (317), dois eram homozigotos para o promotor variante do gene UGT1A1 da síndrome de Gilbert, enquanto um deles era heterozigoto para o promotor. Essas observações confirmam que a síndrome de Gilbert desempenha um papel crítico na patogenia da icterícia associada à estenose pilórica (ver Síndrome de Gilbert, adiante).

Redução da depuração da bilirrubina Hiperbilirrubinemia não conjugada hereditária | Erros inatos da atividade da bilirrubina uridina difosfoglicuronatoglicuronosil transferase A estrutura e a função do gene UGT1A1 e a genômica da hiperbilirrubinemia foram revistas de modo detalhado (318,319). (Ver Figura 32.2 e Estrutura e função do gene da uridina difosfoglicuronato glicuronosil transferase 1A1, anteriormente). Como uma única forma de bilirrubina UGT1A1 responde por quase toda a atividade da glicuronidação da bilirrubina no fígado humano, os defeitos hereditários de uma única enzima provocam icterícia. São reconhecidos três tipos de deficiência hereditária de UGT1A1 (Quadro 32.19). Síndromes de Crigler-Najjar As síndromes de Crigler-Najjar tipos I e II (CN-1, CN-2) são causadas por uma ou mais mutações em qualquer um dos cinco éxons do gene UGT1A1 (318), bem como por mutações na região intrônica não codificadora do gene (ver Figura 32.2) (319). Identificaram-se mais de 30mutações genéticas diferentes na síndrome CN-1 e a frequência gênica para a CN-1 foi estimada em 1:1.000 (318). Os RNs com CN-1têm ausência quase total de atividade da bilirrubina UGT1A1. Esses bebês apresentam hiperbilirrubinemia grave nos primeiros 2 a 3 dias de vida e, com frequência, necessitam de exsanguinotransfusão na primeira semana. Subsequentemente, a fototerapia intensiva efetuada no lar controla, em certo grau, os níveis de bilirrubina; entretanto, à medida que essas crianças crescem, o aumento na espessura da pele e na pigmentação e a redução da relação entre área de superfície e massa corporal tornam a fototerapia menos eficaz. É necessária uma configuração de terapia em “cama bronzeadora” para obter irradiação e exposição adequadas da área de superfície (ver Fototerapia, adiante) (320). Pode ocorrer lesão cerebral a

qualquer momento, incluindo a idade adulta, e a plasmaférese tem sido utilizada para reduzir as concentrações de bilirrubina durante as exacerbações agudas da hiperbilirrubinemia (321). Um rapaz de 16 anos de idade com CN-1 foi submetido a 72 exsanguinotransfusões no decorrer de um período de 28 meses antes de receber um transplante de fígado ortotópico (322). Hoje em dia, o transplante de fígado é a única terapia definitiva disponível, e verifica-se uma redução drástica das concentrações séricas de bilirrubina dentro de poucas horas após o procedimento (323). QUADRO 32.19 Erros inatos da expressão da bilirrubina UGT hepática. Característica

Crigler-Najjar tipo I

Crigler-Najjar tipo II (síndrome de Arias)

Síndrome de Gilbert

Herança

Autossômica recessiva

Autossômica recessiva ou dominante

Autossômica dominante ou recessiva

Atividade de UGT1

Ausente

< 10%

50%

Genética

Mutação nonsense ou de

Mutação missense

Promotor variante

interrupção Hiperbilirrubinemia

> 20mg/dℓ

5 a 15mg/dℓa

3 a 5mg/dℓ

Kernicterus

Alto risco

Baixo riscoa

Nenhum risco aparente

a

Hiperbilirrubinemia acentuada pode ocorrer em alguns casos de síndrome de Arias, que pode colocar o RN em alto risco de kernicterus.

Em Watchko JF. Indirect hyperbilirubinemia in the neonate. In: Maisels MJ, Watchko JF, eds. Neonatal jaundice. London, UK: Harwood Academic Publishers, 2000:51-66, com permissão. Outra opção consiste no uso de transplante de hepatócitos humanos (324,325). Como a arquitetura e a função hepáticas são normais na CN-1, à exceção da bilirrubina UGT1A1, o transplante de células hepáticas isoladas é uma opção atraente. A infusão de hepatócitos (obtidos de um doador de fígado) na veia porta de uma menina de 10 anos de idade com CN-1 reduziu os níveis de BST em 50% (324). A atividade da bilirrubina UGT1A1 hepática aumentou de 0,4 para 5,5% da atividade enzimática normal média, e mais de 30% dos pigmentos biliares da paciente passaram a ser de glicuronídios de bilirrubina. Entretanto, o tratamento definitivo da síndrome de Crigler-Najjar baseia-se no desenvolvimento de terapia gênica eficaz (326), embora essa abordagem ainda não tenha sido realizada em um ser humano. A administração de estanho-protoporfirina e estanho-mesoporfirina a crianças com síndrome CN-1 (327,328) reduziu os níveis de BST e a necessidade de fototerapia. A administração de fosfato de cálcio VO diminuiu sobremodo os níveis de BST em pacientes com CN-1 que estavam recebendo fototerapia (329). O diagnóstico da síndrome de Crigler-Najjar é estabelecido por análise do soro e da bile duodenal por HPLC, ensaio enzimático de tecido de biopsia hepática, avaliação da resposta ao fenobarbital (330,331) e análise molecular do gene UGT1A1 (332). Na doença CN-1, o fenobarbital tem pouco ou nenhum efeito sobre as concentrações de BST, ao passo que, nas crianças com doença CN-2, os níveis de BST podem diminuir em 30 a 80% durante o tratamento com fenobarbital (375). O fenobarbital atua através de um módulo intensificador responsivo ao fenobarbital, que estimula o gene UGT1A1 a induzir a produção de glicuronosil transferase (334). Hoje em dia, existe um registro mundial da síndrome de CN-1, que representa uma fonte única de informações sobre essa doença rara (335). Suresh e Lucey (150) conduziram um inquérito de 42 pacientes de 2 meses a 21 anos de idade que apresentavam CN-1. A fototerapia domiciliar durante 10 a 16 horas, principalmente à noite, era a base da terapia pós-neonatal. O transplante hepático foi realizado em 15 das crianças. Todos os pacientes cresceram normalmente; em 77%, o estado de neurodesenvolvimento mostrouse normal. As crianças que frequentavam a escola estavam bem, apesar de níveis de BST de 15 a 29 mg/dℓ (257 a 496 μmol/ℓ) durante muitos anos. É notável que a perda auditiva neurossensorial não tenha sido registrada em qualquer uma das 36crianças. Nessas crianças, é importante o manejo imediato das exacerbações da hiperbilirrubinemia e das infecções intercorrentes. As infusões de albumina e a plasmaférese mostram-se eficazes no tratamento das exacerbações agudas de icterícia (335,337). Em uma revisão de sua experiência no manejo de 20 pacientes com doença Crigler-Najjar, Strauss etal. (337) destacam a importância de manter a razão entre a bilirrubina e a albumina em menos de 0,5 em RNs e menos de 0,7 em crianças mais velhas e adultos. Os fármacos conhecidos por deslocar a bilirrubina da albumina devem ser evitados, e a hiperbilirrubinemia causada por doenças intercorrentes ou cálculos biliares deve ser manejada com medidas agressivas (337). Os RNs com doença CN-2 (também conhecida como síndrome de Arias) geralmente apresentam hiperbilirrubinemia menos grave, embora possa ocorrer, e relatou-se kernicterus em alguns RNs. Observa-se superposição considerável entre as síndromes CN-1 e CN-2. Tanto os RNs quanto os adultos com síndrome CN-2 respondem prontamente à terapia com fenobarbital, com acentuado declínio dos níveis séricos de bilirrubina dentro de 7 a 10dias. Essa resposta pode ser utilizada para diferenciar as duas síndromes (330).

Síndrome de Gilbert Os indivíduos com síndrome de Gilbert apresentam hiperbilirrubinemia não conjugada leve, benigna, crônica ou recorrente, sem qualquer evidência de hepatopatia ou de hemólise franca. Entretanto, hoje em dia, há evidências de que esses indivíduos também apresentem um aumento da renovação do heme (338) (ver adiante). A síndrome de Gilbert é comum e acomete 9% da população geral, e foram sugeridos padrões de herança autossômico dominante e recessivo. Tipicamente, a hiperbilirrubinemia de reação indireta só é reconhecida depois da puberdade e também manifesta-se durante o jejum ou uma doença intercorrente. A base genética desse distúrbio foi esclarecida (318) e envolve mutações do promotor do gene UGT1A1 (ver Figura 32.2). Nos indivíduos brancos e afro-americanos com síndrome de Gilbert, existe comumente um promotor variante para o gene que codifica o UGT1A1. (Este não é o caso observado em populações do Leste Asiático.) Esse promotor contém uma adição de dois pares de bases (TA) no elemento TATAA, dando origem a sete repetições (TA)7TAA(7/7) nos indivíduos acometidos, em lugar das seis repetições (TA)6TAA(6/6) habituais (379). Existe uma relação inversa entre o número de repetições e a atividade do promotor: conforme o número de das repetições TA aumenta, a atividade do UGT1A1 diminui (339,340). Os indivíduos com síndrome de Gilbert são homozigotos para o promotor variante, proporcionando um marcador genético exclusivo para esse distúrbio. Os heterozigotos apresentam um alelo do tipo selvagem e um alelo do promotor variante (6/7) (339). A frequência gênica do padrão 7/7 é de 0,3, de modo que 9% da população geral são homozigotos, enquanto 42% são heterozigotos (295). Por conseguinte, metade da população branca possui um promotor de Gilbert em pelo menos um alelo. Apesar de ser mais comumente diagnosticada no adulto jovem, tornou-se claro que a síndrome de Gilbert exerce um papel na patogenia da icterícia neonatal (13). Vários pesquisadores constataram que os RNs homozigóticos para o promotor 7/7 variante do gene UGT1A1 exibem elevação mais rápida dos níveis de BST (341) e níveis de BST mais elevados com 96 horas de idade (Figura 32.12) (342). Entre os RNs com concentrações de BST superiores a 13 mg/dℓ (222 μmol/ℓ), 26,8% eram homozigóticos para o promotor 7/7variante, versus 12,2% daqueles com níveis de BST ≥ 13mg/dℓ (341). Em uma população de RNs escoceses, primariamente alimentados ao seio materno, com níveis de BST superiores a 5,8 mg/dℓ (100 μmol/ℓ) depois de 14 dias de vida, 31% eram homozigotos para o genótipo do promotor 7/7 da síndrome de Gilbert, em comparação com apenas 6% de um grupocontrole com icterícia aguda (234). Assim, a síndrome de Gilbert desempenha um papel onipresente na patogenia da hiperbilirrubinemia neonatal. A combinação do genótipo de Gilbert com outros fatores icterogênicos, como aleitamento materno (343), deficiência de G6PD (304), incompatibilidade por AB0 (282) e estenose pilórica (317), aumenta drasticamente o risco de hiperbilirrubinemia no RN. No entanto, em uma população de RNs da Itália, o polimorfismo de Gilbert não foi mais comum naqueles RNs com um BST ≥ 20mg/dℓ versus aqueles cuja BST foi inferior a 20 mg/dℓ (344). Mutações da área codificadora do gene da uridina difosfoglicuronato glicuronosil transferase 1A1 associada à síndrome de Gilbert. Ao contrário das populações brancas com síndrome de Gilbert, as variações do promotor TATAA são raras nas populações do Leste Asiático (319). Nessas populações, a síndrome de Gilbert parece resultar de mutações de sentido errôneo na área codificadora do gene UGT1A1. A mais comum é uma transição G ≥ A no nucleotídio 211, que determina a substituição da glicina pela arginina na posição 71 do produto proteico correspondente (345,346). De 170 RNs amamentados do Japão com icterícia depois de 3 semanas de idade, 52% eram homozigotos para mutações da área codificadora do UGT1A1, UGT1A1*6 (235). A variante G71R prevalece em populações do Japão, Coreia e China (235,346), e foram também relatadas outras mutações em associação à síndrome de Gilbert nessas populações (13). A prevalência dessas mutações contribui para o fundamento biológico para a observação de que os níveis mais elevados de BST são observados em RNs japoneses e outros RNs do Leste Asiático.

Figura 32.12 Níveis séricos médios de bilirrubina no recém-nascido, como função da idade pós-natal e presença da anormalidade do promotor de Gilbert. Genótipo UGT normal homozigótico (6/6); genótipo UGT variante heterozigótico (6/7); genótipo UGT variante homozigótico (7/7). Redesenhada de Watchko JF. Indirect hyperbilirubinemia in the neonate. In: Maisels MJ, Watchko JF, eds. Neonatal jaundice. London, UK: Harwood Academic Publishers, 2000:51-66, com autorização, a partir dos dados de Roy-Chowdhury N, Deocharan B, Bejjanki HR etal. Presence of the genetic marker for Gilbert syndrome is associated with increased level and duration of neonatal jaundice. Acta Paediatr 2002;91:100-101.

Heterozigosidade para mutações da área não codificadora e codificadora do gene da uridina difosfoglicuronato glicuronosil transfase 1A1. Como cerca de 50% da população possui um promotor do tipo Gilbert em pelo menos um alelo, não surpreende que alguns indivíduos possam ser heterozigotos para o gene promotor variante e também heterozigotos para uma mutação da região codificadora do gene (318). A coerança do promotor de Gilbert e de uma mutação da região codificadora do gene também pode resultar em icterícia (318). Este é o caso não apenas dos pacientes homozigóticos para o genótipo de Gilbert, mas também para heterozigotos compostos de um promotor tipo Gilbert e de uma mutação na região estrutural do UGT1A1 (295). Um exemplo notável dessa situação foi recentemente descrito em gêmeas que apresentaram hiperbilirrubinemia acentuada e kernicterus e eram heterozigóticas compostas para o promotor UGT1A1 do tipo Gilbert e uma mutação da região codificadora do gene UGT1A1 (295). Huang etal. (223) estudaram 72 RNs da Tailândia com níveis de BST ≥ 20mg/dℓ. Fatores que contribuíram para o risco de hiperbilirrubinemia incluíram: polimorfismo genético da proteína transportadora do ânion orgânico OATP-2; sequência de codificação e polimorfismo do gene para a enzima UGT1A1; e amamentação. O aleitamento exclusivo foi associado a odds ratio (OR) de 4,6 para o risco de desenvolvimento de uma BST ≥ 20mg/dℓ. A combinação do polimorfismo do gene OATP-2 com uma variante do gene UGT1A1 no nucleotídio 211 aumentou a OR para 22 e, quando estas duas variantes genéticas foram combinadas com a amamentação, a OR foi de 88 (223). Com base nas frequências gênicas do promotor de Gilbert e das mutações estruturais do gene UGT1A1, pelo menos 1 em 3.300 RNs será heterozigoto composto para Gilbert e mutações da região codificadora do UGT1A1, correndo risco de hiperbilirrubinemia significativa (318). Watchko assinala que a probabilidade de 1 em 3.300 dessa heterozigosidade composta assemelha-se à frequência dos níveis de BST superiores a 30 mg/dℓ em algumas populações (175). Vale observar do ponto de vista fisiológico que a fração de bilirrubina monoconjugada predomina em relação à diconjugada na síndrome de Gilbert e, portanto, aumenta a circulação êntero-hepática da bilirrubina, considerando que a hidrólise de monoglicuronídios de volta à bilirrubina não conjugada ocorre em taxas quatro a seis vezes maiores que a de diglucuronídio (347). Esses estudos em conjunto demonstram que a síndrome de Gilbert é um fator contribuinte para a icterícia neonatal, especialmente quando coexpressa com as condições icterogênicas. Ainda resta esclarecer o papel que a síndrome de Gilbert pode desempenhar na gênese da hiperbilirrubinemia extrema, embora se possa sugerir uma possível contribuição devido à baixa fração de bilirrubina direta e à evidência de alimentação insuficiente e proeminente perda de peso (ou seja, estado semelhante ao jejum) relatados em vários casos de kernicterus (98,99). Outros erros inatos do metabolismo Galactosemia A galactosemia é uma doença rara (incidência de 1 em 35.000 a 60.000 nascidos vivos), e a icterícia pode ser uma de suas manifestações iniciais (348). Entretanto, quase todos os RNs com hiperbilirrubinemia significativa causada por galactosemia apresentam outras manifestações da doença, incluindo, mais frequentemente, recusa alimentar, vômitos, perda excessiva de peso, irritabilidade e letargia. A hiperbilirrubinemia durante a primeira semana de vida é quase exclusivamente não conjugada e a fração conjugada tende a aumentar durante a segunda semana, provavelmente como reflexo da lesão hepática. A presença de história familiar positiva de letargia, recusa alimentar ou outros sinais de doença merece uma avaliação diagnóstica adicional, incluindo exame da urina para substâncias redutoras com Clinitest® (Miles Inc., Diagnostic Division, Elkhart, IN). A sepse por Escherichia coli é a complicação mais devastadora no RN (348). Tirosinemia e hipermetioninemia A relação entre esses erros inatos do metabolismo e a icterícia resulta, primariamente, da presença de hepatopatia neonatal, que pode manifestar-se inicialmente como hiperbilirrubinemia de reação indireta, mas, em geral, é acompanhada de alguma evidência de colestase (i.e., hiperbilirrubinemia de reação direta). Hipotireoidismo A hiperbilirrubinemia de reação indireta prolongada é uma das manifestações clínicas do hipotireoidismo congênito (349,350), afecção que precisa ser excluída em todo RN com hiperbilirrubinemia de reação indireta depois de 2 a 3 semanas de idade. Embora a ampla disponibilidade de programas de triagem para o hipotireoidismo congênito deva permitir a identificação precoce desse problema como possível causa da icterícia, os programas de triagem não detectam todos os RNs, e é provável que sejam cometidos erros com a alta hospitalar precoce de RNs nos quais os níveis de tiroxina (T4) ainda podem estar espuriamente elevados.

A patogenia da hiperbilirrubinemia associada ao hipotireoidismo ainda não foi esclarecida, e a administração de triiodotironina a RNs a termo e prematuros não diminui os níveis séricos máximos de bilirrubina (351,352). Em um RN com icterícia prolongada, a atividade de UGT em uma amostra de biopsia hepática foi indetectável (350), mas a icterícia desapareceu após a administração de tiroxina. Por outro lado, quando ratos foram submetidos à tireoidectomia, a atividade de UGT aumentou, e os animais também apresentaram colestase (353). Fármacos O uso de pancurônio e de hidrato de cloral está associado a níveis mais elevados de bilirrubina em RNs prematuros (307,354,355), e o hidrato de cloral está associado a aumento do risco de hiperbilirrubinemia de reação direta (354). Icterícia do leite materno Ver Epidemiologia da hiperbilirrubinemia neonatal e Aleitamento materno e icterícia, anteriormente. Hiperbilirrubinemia de reação indireta prolongada A hiperbilirrubinemia de reação indireta prolongada é definida como aquela que persiste no RN a termo depois de 2 semanas de idade. O Quadro 32.20 cita as causas de hiperbilirrubinemia indireta prolongada. A associação da hiperbilirrubinemia de reação indireta prolongada com a estenose pilórica está bem descrita, porém a patogenia dessa associação jamais foi esclarecida, embora se acredite que o esvaziamento gástrico tardio e a circulação êntero-hepática possam desempenhar um papel. Em um relato de três RNs com estenose pilórica e hiperbilirrubinemia, dois eram homozigotos, e um heterozigoto para o promotor variante da síndrome de Gilbert (317), indicando um papel fundamental da síndrome de Gilbert na patogenia da hiperbilirrubinemia prolongada que às vezes ocorre em pacientes com estenose pilórica.

Formas mistas de icterícia Sepse e infecção do trato urinário A icterícia é citada como um sinal de sepse bacteriana, e alguns relatos sugeriram que a presença de hiperbilirrubinemia inexplicada possa representar a única manifestação de sepse em RNs sadios nos demais aspectos (356-358). Os RNs com hiperbilirrubinemia inexplicada devem ser submetidos a punção lombar e culturas de sangue e urina, mesmo quando parecem estar bem sob os demais aspectos? O autor avaliou 306 RNs internados no período de 21 dias após o nascimento com hiperbilirrubinemia de reação indireta (nível máximo de BST 18,5 ± 2,8 mg/dℓ; faixa: 12,7 a 29,1 [316 ± 48 μmol/ℓ; faixa: 217 a 498]). Nenhum caso de sepse foi diagnosticado (359). QUADRO 32.20 Causas de hiperbilirrubinemia indireta prolongada. Icterícia do leite materno

Estenose pilórica

Doença hemolítica

Síndrome de Crigler-Najjar Síndrome de Gilbert

Hipotireoidismo

Sangue extravascular

Em um estudo de 160 RNs assintomáticos com icterícia admitidos em um pronto-socorro em Los Angeles, as uroculturas (amostras coletadas por sonda) foram positivas (> 10.000 unidades formadoras de colônias [cfu]/m ℓ ) em 12 (7,5%) dos RNs (360) (0 de 44 meninos circuncidados, 9 de 94não circuncidados e 3 de 62 meninas). Verificou-se maior tendência de urocultura positiva quando a icterícia foi observada pela primeira vez depois de 8 dias de idade e nos casos em que houve elevação das concentrações de bilirrubina de reação direta. Os autores recomendaram a realização de urocultura de todos os RNs assintomáticos com icterícia que chegam ao pronto-socorro, porém essa conduta tem sido contestada (361). Em virtude da prevalência de icterícia no RN, a presença de hiperbilirrubinemia de reação indireta como única manifestação de bacteriemia ou sepse incipiente deve ser um evento muito raro. Além disso, o achado de cultura de sangue ou de urina positiva em um RN com hiperbilirrubinemia de reação indireta não prova que a infecção seja a causa da icterícia. Entretanto, seria conveniente proceder a uma cuidadosa avaliação à procura de sepse ou infecção do trato urinário em RNs com aspecto enfermo ou que apresentem icterícia de início tardio após resolução da icterícia inicial, ou naqueles com hiperbilirrubinemia de reação direta (362) ou algum achado incomum na anamnese, no exame físico ou nos testes laboratoriais. Hipopituitarismo Em RNs com hipopituitarismo congênito, descreveu-se uma icterícia prolongada que é predominantemente colestática (bilirrubina de reação direta elevada) (363), embora, em alguns casos, a hiperbilirrubinemia seja indireta. A patogenia da hiperbilirrubinemia neste distúrbio ainda não foi elucidada. Outras causas

A sífilis congênita, o grupo TORCH de infecções intrauterinas crônicas (toxoplasmose, outros agentes, rubéola, citomegalovírus e herpes simples) e a infecção por coxsackie B são outras causas importantes de icterícia mista. As manifestações clínicas e o diagnóstico dessas afecções são descritos no Capítulo 45.

Prevenção, Identi cação e Tratamento da Hiperbilirrubinemia Neonatal Como observado anteriormente (Encefalopatia bilirrubínica), a encefalopatia bilirrubínica e o kernicterus ainda ocorrem em todo o mundo com estimativas baseadas na população de incidência na América do Norte e Europa variando de 0,5 a 2,4 casos a cada 100.000 nascidos vivos (ver Quadro 32.5). A AAP em 2004 (50) e a Canadian Paediatric Society em 2007 (365) publicaram orientações sobre o manejo da hiperbilirrubinemia em RNs com 35 ou mais semanas de idade gestacional, e orientações baseadas no consenso semelhantes foram publicadas recentemente em Israel, Noruega, África do Sul, Reino Unido e Holanda (180). Os principais elementos das orientações da AAP são listados no site da Sociedade Brasileira de Pediatria (ver http://www.sbp.com.br/fileadmin/user_upload/2015/02/Ictericia_sem-DeptoNeoSBP-11nov12.pdf) e, embora um comentário recente (130) tenha fornecido algumas modificações importantes a essas orientações, os princípios básicos ainda são aplicáveis.

Icterícia siológica e patológica Durante muitos anos, o termo icterícia fisiológica foi aplicado ao RN com ictérica cuja BST não ultrapassou o percentil 95 em relação à idade do RN. O problema com esta definição é que o percentil 95 varia entre as populações. Além disso, as baterias de testes frequentemente não rendem patologias identificáveis em muitos RNs cuja BST ultrapassa o percentil 95. Por último, parece paradoxal que utilizemos a fototerapia para tratamento de RNs de muito baixo peso ao nascer cujos níveis de BST são satisfatórios dentro da “faixa de fisiológica”. Em vez dos termos fisiológico e patológico, preferimos a terminologia “bilirrubinemia neonatal” com diferentes descritores sendo aplicados, de acordo com os níveis de BST. Para RNs pré-termo tardios, a termo inicial e a termo (366), sugerimos usar “hiperbilirrubinemia” quando a BST ultrapassa o percentil 95 para a idade do RN nessa população. Após 96 horas, um nível de BST >20mg/dℓ é considerado “hiperbilirrubinemia grave”, e níveis >25 ou 30mg/dℓ são considerados “hiperbilirrubinemia extrema”.

Incidência de hiperbilirrubinemia extrema e risco de encefalopatia bilirrubínica Estudos com base na população na Europa e no Canadá (92,93,133,279-281) durante o período de 2002 a 2008 fornecem amplas gamas de incidência estimada de hiperbilirrubinemia extrema em RNs com ≥ 35 semanas (Quadro 32.21), com a incidência de hiperbilirrubinemia extrema variando seis a sete vezes entre os países. O risco de desenvolvimento de ABE avançada ou BE crônica (kernicterus) foi de 0,8 a 1,3% para níveis de BST ≥ 25mg/dℓ (133,280) e 12,7 a 23,5% se BST ≥ 30mg/dℓ (92,279). Em um estudo na Dinamarca (280), BE crônica e avançada aguda desenvolveu-se em 3/11 (27%) daqueles com BST >35 mg/dℓ mas em 0/213 com níveis de BST inferiores a 35 mg/dℓ.

De nição de um nível de bilirrubina normal Para RNs com ≥ 35 semanas, os níveis normais de BST podem ser definidos usando uma TcB específica da hora de vida (184) ou percentis de BST (175-177). Para RNs mais prematuros, estas definições não funcionam. Uma grande porcentagem de RNs de muito baixo ou extremo baixo peso ao nascer é tratada com fototerapia em níveis de BST que são satisfatórios dentro da “faixa fisiológica”, o que significa que a história natural da bilirrubinemia nesta população nunca é observada e normas de base populacional não podem ser aplicadas a esses RNs. Sackett etal. (367) sugeriram o termo “normal terapêutico” definido como uma “faixa de resultados do teste para além na qual a terapia faz mais bem do que mal”. Esse nível também é definido por vezes como um nível “operacional” para efeitos de intervenção (367). Recomendações publicadas para o uso de fototerapia e exsanguinotransfusão são exemplos do uso de níveis operacionais (50,145).

Prevenção primária Teste pré-natal Triagem de isoimunização Todas as mulheres grávidas devem realizar os testes para o grupo AB0 e Rh (D) e a triagem à procura de anticorpos isoimunes incomuns no soro. Se essa triagem pré-natal não foi efetuada, deve-se proceder a um teste de Coombs direto, a determinação do tipo sanguíneo e tipo Rh (D) no sangue do cordão umbilical do RN; esses exames sempre devem ser realizados quando a mãe é Rh-negativa. Além de identificar RNs com sensibilização Rh em potencial, esse teste é obrigatório, visto que identifica mães Rhnegativas que necessitam de gamaglobulina anti-D para prevenção da sensibilização por Rh (D). Nos RNs de mães do grupo 0 Rh-positivas com uma triagem de anticorpos negativos, a AAP recomenda que o teste de rotina para tipagem sanguínea e o teste de Coombs sejam opcionais “desde que haja vigilância apropriada e seja efetuada uma avaliação dos riscos antes da alta hospitalar e acompanhamento (50), de modo que os RNs com icterícia significativa não passem despercebidos”. (Ver Doença hemolítica por AB0, anteriormente.)” Prevenção da hiperbilirrubinemia

Garantia de sucesso do aleitamento materno O aleitamento materno exclusivo, especialmente se não for bem-sucedido e a perda de peso for excessiva, é fortemente associado ao risco aumentado de hiperbilirrubinemia (consulte Aleitamento materno e Icterícia anteriormente). Assim, a única intervenção preventiva primária disponível para nós é assegurar a adequação e o sucesso do aleitamento materno. Quando isso é feito, há boas evidências de que a hiperbilirrubinemia possa ser evitada (226-228). O fornecimento de alimentação suplementar de água ou de solução glicosada para RNs amamentados não reduz os níveis de BST (368,369), mas não interfere no estabelecimento de uma lactação eficaz (370). QUADRO 32.21 Incidência com base na população de hiperbilirrubinemia extrema e risco de kernicterus de acordo com o nível de bilirrubina. Canadá (93)

 

Dinamarca (280)

Dinamarca (133)

Reino Unido-

Suíça (281)

Holanda (279)

Irlanda (92) Anos de estudo

2002-2004

2000-2007

2004-2007

2003-2005

2007-2008

2005-2009

Critérios de inclusão

BST ≥ 425 μmol/ℓ

BST ≥ 450 μmol/ℓ

BST ≥ 425 μmol/ℓ

BST ≥ 510 μmol/ℓ

BST ≥ limite para TE

BST ≥ 500 μmol/ℓ

(24,9mg/dℓ)

(29,8mg/dℓ)

e/ou TE (24,9mg/dℓ) (26,3mg/dℓ)

(29,2mg/dℓ) ou BST ≥ 340 μmol/ℓ (19,9mg/dℓ) e ≥ limite para TE

BST ≥ 425 μmol/ℓ

1/2.500

1/2.200

1/970

não disponível

1/5.900

Não disponível

Incidência de EBb

Não disponível

1,3%

0,8%

8,5%

Não disponível

Não disponível

BST ≥ 510 μmol/ℓ

Não disponível

1/6.700

1/6.900c

1/14.000

1/49.000

1/19.600

Não disponível

27% se BST ≥ 600

Não disponível

12,7%

Não disponível

23,5%

a(24,9 mg/dℓ)

(29,8mg/dℓ) Incidência de EBb

μmol/ℕ (35,1mg/dℓ) a

Número por nascidos vivos.

b

Incidência de encefalopatia bilirrubínica aguda intermediária ou avançada (opistótono, retrocolo) ou encefalopatia bilirrubínica crônica.

c

Incidência de BST ≥ 500 μmol/ℓ (29,2mg/dℓ).

Modi cado a partir dos dados de Zoubir S, Mieth, RA Berrut S etal. Incidence of severe hyperbilirubinaemia in Switzerland: a nationwide population-based prospective study. Arch Dis Child Neonatal Ed 2011;96:F310-F311.

Identi cação do recém-nascido com icterícia Avaliação clínica Todos os RNs devem ser monitorados rotineiramente para icterícia, e os berçários devem ter protocolos estabelecidos para avaliação da icterícia. Nos RNs, a icterícia é detectada por um branqueamento da pele produzido por pressão digital, revelando, dessa forma, a cor subjacente da pele e do tecido subcutâneo. É importante que essa avaliação seja feita em uma sala bem iluminada ou, de preferência, à luz do dia, próximo a uma janela. Protocolos de enfermagem Os enfermeiros realizam inspeções visuais regulares de todos os RNs, e os protocolos em berçários devem estabelecer as circunstâncias em que um enfermeiro pode solicitar a medição de BST sem prescrição do médico (50). O enfermeiro deve solicitar uma medição de BST em qualquer RN que pareça apresentar icterícia antes de 24 horas de idade (249). Se for usado o monitoramento de TcB de rotina, a política deve incluir o nível de TcB (em relação à idade do RN em horas) que exija uma medição da BST. (Ver a seguir Medições da bilirrubina transcutânea.) Estimativas visuais de icterícia Progressão cefalocaudal da icterícia

A icterícia dérmica é observada primeiro na face e, em seguida, avança em sentido caudal para o tronco e os membros, de modo que, para determinado nível de bilirrubina, a pele da face será mais amarela que a dos pés (371). A progressão cefalocaudal da icterícia cutânea, observada pela primeira vez há mais de 100 anos, e confirmada por vários pesquisadores utilizando a observação visual, bem como a bilirrubinometria transcutânea, é um recurso clínico valioso, porém existe uma superposição considerável nas faixas de BST que correspondem a cada uma das zonas cutâneas (15,233,371). No entanto, mais de 95% dos RNs com níveis de BST ≥ 12mg/dℓ apresentará icterícia abaixo do nível dos mamilos, embora isso também seja observado em muitos RNs com níveis de BST inferiores (372,373). Mecanismo da progressão cefalocaudal Sugeriu-se que a diferença cefalocaudal de cor nos RNs é mais bem explicada pelas mudanças de conformação no complexo bilirrubina-albumina (374). Esta teoria é baseada no pressuposto de que a bilirrubina que chega a partes proximais do corpo está mais fracamente ligada à albumina do que a bilirrubina que chega a áreas distais (374). Mais recentemente, Purcell e Beeby (375) mediram a TcB; a temperatura da pele e tempo de reenchimento capilar na fronte, esterno, abdome inferior, meio da coxa e sola. Semelhante às mudanças na TcB, eles encontraram uma progressão cefalocaudal na temperatura da pele e no tempo de reenchimento capilar. A temperatura da pele foi significativamente inferior no pé do que na parte superior do corpo enquanto o tempo de reenchimento capilar aumentou. Eles concluíram que a progressão cefalocaudal da icterícia é, principalmente, consequência da diminuição do fluxo sanguíneo capilar para as partes distais do corpo e sugerem que os RNs preferencialmente perfundem as cabeças e partes proximais do corpo (375). Por outro lado, observamos a progressão cefalocaudal típica em relação aos níveis de TcB em RNs com 2, 3 e 4 semanas de idade (233) quando a perfusão para as partes mais distais do corpo presumivelmente melhorou, embora não tenha sido medida. Qual a precisão da avaliação visual da icterícia? Apesar de os RNs cujos níveis de BST ultrapassam 12 mg/dℓ (205 μmol/ℓ) serem quase sempre identificados como “ictéricos” (187,372), alguns RNs com níveis de BST de 8 a 10 mg/dℓ não mostram qualquer sinal de icterícia (15,187), e a faixa de níveis de BST em cada zona na pontuação cefalocaudal é muito ampla (15,233). Com 24 horas de idade, os valores da BST de 8 a 10 mg/dℓ estão acima do percentil 95, e tais RNs requerem avaliação e acompanhamento. Assim, antes da alta, a estimativa visual dos níveis de bilirrubina reais não é suficientemente precisa para permitir que decisões confiáveis de manejo sejam tomadas. Certamente, qualquer RN que apresente icterícia nas primeiras 24 horas deve ser submetido à medição da BST (50,249), e um comentário com base em consenso recente recomenda a medição de TcB ou BST em todos os RNs antes da alta (130). Alguns especialistas e a diretriz do NICE recentemente publicada (376) recomendam a medição do nível de TcB ou BST em todos os RNs que apresentam icterícia independentemente da idade, mas, em RNs maiores com icterícia leve, acreditamos que ainda haja espaço para o julgamento clínico. Medições da bilirrubina transcutânea Quando a luz é transmitida à pele, o amarelamento da luz refletida pode ser medido ao fornecer uma medição objetiva da cor da pele, e estes princípios foram aplicados para prever os níveis de BST de refletância da pele, usando bilirrubinômetros transcutâneos facilmente portáteis. Uma monografia recente resume o conhecimento disponível sobre bilirrubinometria transcutânea (183). Existem dois dispositivos atualmente comercializados nos EUA, o Draeger JM 103 (Draeger Medical, Hatboro, PA), embora um novo modelo, o JM 105, esteja sendo comercializado na Europa e, provavelmente, irá aparecer em breve nos EUA, e o BiliChek (Philips Children’s Medical Ventures, Monroeville, PA). Embora esses instrumentos usem algoritmos e técnicas de medição diferentes, os princípios de funcionamento são semelhantes. Os detalhes de como esses bilirrubinômetros funcionam são fornecidos na monografia de DeLuca etal. (183), e nós vamos abordar aqui alguns temas de relevância clínica. As medições de TcB correlacionam-se bem com a BST em populações raciais mistas e em RNs de todas as idades gestacionais, incluindo RNs pré-termo com menos de 32 semanas de idade gestacional (3,180,183,377-379). As medições TcB são igualmente confiáveis nas populações de pacientes internados e ambulatoriais (183,380,381). No entanto, é importante compreender que uma medição da TcB não substitui a da BST. A TcB é uma medição de espectros da luz refletida da pele branqueada e dos tecidos subcutâneos, exceto a bilirrubina sérica, e deve ser usada como uma ferramenta de triagem para ajudar a determinar se a BST deverá ser medida. Quando utilizadas como instrumento de triagem, as medições de TcB podem ajudar a responder perguntas como “Devo me preocupar com esse RN?” e “Devo solicitar o nível de BST nesse bebê?”. (382) As medições de TcB reduzem significativamente o número de medições de BST necessárias tanto no berçário de RNs a termo como na UTI neonatal (183,377,378). As medições de TcB antes da alta fornecem uma boa estimativa do risco de hiperbilirrubinemia subsequente (212,214) e são um ativo inestimável no ambulatório (233,380,381). Como são medições de TcB não invasivas, podem ser repetidas várias vezes durante a internação para o parto e fornecem informações úteis sobre a taxa de aumento da bilirrubina. Representados graficamente em um nomograma (Figura 32.7), os níveis de TcB que estão cruzando os percentis indicam a necessidade de observação e de avaliação adicionais. Fatores que afetam as medições de TcB

Pigmentação da pele e gestação. O JM 103 tende a superestimar as medições de BST em RNs de pigmentação escura, e isso aumenta o número de medições desnecessárias de BST. No entanto, como a TcB é usada como uma ferramenta de triagem, esta não aumenta o risco de perder uma BST elevada. Wainer etal. (383) estudaram o efeito do tom de pele no desempenho do JM 103. Maior precisão e menor viés foram observados em RNs de tom de pele médio. Houve uma tendência a subestimar a leitura da BST no grupo de tons de peles mais claros e a superestimar no grupo de tons de pele mais escuros. No entanto, o JM 103 foi bem-sucedido como um dispositivo de triagem em todos os grupos de tom de pele claro(383). Recém-nascidos pré-termo e de baixo peso. Nagar etal. (377) e De Luca etal. (185) conduziram revisões sistemáticas da utilização de medições de TcB em RNs pré-termo. Uma revisão de 22 estudos que incluíam RNs com menos de 32 semanas de idade gestacional concluiu que a triagem de RNs com medições de TcB usando diferentes valores de corte identificou com precisão adequada os RNs que necessitavam de medição da BST ou fototerapia (377). As estimativas conjuntas para correlação com BST foram boas (r = 0,83) e para aqueles com menos de 32 semanas (r = 0,89) (IC de 95%: 0,82 a 0,93). Os investigadores concluíram que as medições de TcB em RNs pré-termo podem “ser utilizados na prática clínica para reduzir a amostragem de sangue”. Efeito do nível de BST. As medições de TcB tendem a subestimar a BST em níveis de BST mais elevados (180). Conforme a BST aumenta, o número de TcBs falso-negativas também aumenta (214,383). Entretanto, se forem usados valores de corte apropriados, as medições de TcB ainda funcionarão tão bem como um dispositivo de triagem mesmo em níveis de BST superiores a 15 mg/dℓ (380,383). Aplicação clínica das medições de TcB Como pode ocorrer variação entre os instrumentos, a precisão do instrumento de TcB deve ser comparada aos valores de BST laboratoriais antes que possa ser considerado confiável como uma ferramenta de triagem, e um nível de BST deve ser sempre obtido quando a intervenção terapêutica for considerada. Como a TcB tende a subestimar a BST em níveis de BST mais elevados, os investigadores adotaram diversas técnicas para evitar a omissão de um nível elevado de BST (ou seja, uma medição de TcB falso-negativa). Essas técnicas incluem a medição da BST se: a. O valor da TcB for 70% do nível de BST recomendado para o uso da fototerapia (384). b. O valor da TcB for superior à linha de risco alta-intermediária no nomograma de Bhutani (176) ou no percentil 95 em um nomograma de TcB (186). c. No seguimento após a alta hospitalar, o valor de TcB for > 13mg/dℓ (380,381). Em dois estudos ambulatoriais, nenhum RN com valor de TcB ≤ 13mg/dℓ apresentou um valor de BST > 17mg/dℓ. Efeito da fototerapia nas medições de TcB. Como a fototerapia branqueia a pele, tanto a avaliação visual da icterícia quanto as medições da TcB em RNs submetidos à fototerapia não são confiáveis. Se uma área da pele for coberta durante a fototerapia, no entanto, as medições de TcB naquela área podem ser usadas para monitorar a resposta à fototerapia (385,386). Os dados disponíveis sobre o uso das medidas da TcB após a fototerapia são limitados. Em um estudo, as medidas da TcB dentro de 18 a 24 horas após o término da fototerapia exibiram boa correlação com o nível de BST, e a correlação melhorou ainda mais depois de um período adicional de 24 horas (387). Local de amostragem. Instruções para a utilização do BiliChek e do JM 103 recomendam a obtenção de medições de TcB a partir da fronte ou do esterno. Como a fronte é exposta à luz ambiente, tanto no berçário como após a alta, enquanto o esterno está quase sempre coberto, as medições do esterno podem ser uma escolha melhor, o que foi confirmado em dois estudos (384,388). Um estudo recente sugere que o melhor local para medições de TcB em RNs pré-termo é a região interescapular (389).

DETERMINAÇÃO LABORATORIAL DA BILIRRUBINA Bilirrubina sérica total Esse assunto foi revisto recentemente (3,390) e analisado por Lo e Doumas (173). Apesar de ser uma das medições laboratoriais mais comumente efetuadas no RN, a determinação da concentração de BST ainda mostra uma variação considerável entre os diferentes analisadores clínicos (173). Lo e Doumas atribuíram o grande erro sistemático à “falha dos fabricantes do instrumento na produção de calibradores de bilirrubina confiáveis (173)”.

Bilirrubina de reação direta e conjugada Existem preocupações semelhantes no que diz respeito à precisão das medições de bilirrubina de reação direta e conjugada. Essas medições não são intercambiáveis. A bilirrubina de reação direta refere-se à bilirrubina que reage diretamente com ácido sulfanílico diazotizado (i.e., sem a adição de um agente acelerador), enquanto a bilirrubina conjugada refere-se à bilirrubina que se tornou hidrossolúvel pela sua ligação ao ácido glicurônico no fígado. Uma pequena porção da bilirrubina conjugada é denominada bilirrubina delta e é unida por ligação covalente à albumina (3), e medições de bilirrubina direta estimam a

concentração total da bilirrubina conjugada e da delta. Quando existe um nível elevado de bilirrubina não conjugada (normalmente medida como a bilirrubina total no RN), algumas bilirrubinas não conjugadas irão reagir com o reagente diazo sem a adição do acelerador, fazendo com que as medições da bilirrubina direta superestimem a concentração de bilirrubina conjugada (3,362). O método Vitros, originalmente desenvolvido pela Kodak, mede os níveis de bilirrubina conjugada ou não conjugada com a espectrofotometria direta (173). Usando dados dos Kaiser Permanente hospitals do norte da Califórnia, Davis etal. (362) verificaram que o percentil 99 para níveis de bilirrubina conjugada foi de 0,5 mg/dℓ, mas foi de 2,1 mg/dℓ para as medições da bilirrubina direta. Um estudo recente sugeriu que RNs com atresia biliar apresentam elevados níveis de bilirrubina direta ou conjugada logo após o nascimento (391), mas, como observado no estudo de Davis etal., 96% dos RNs com níveis de bilirrubina conjugada entre 0,5 e 1,9 mg/dℓ não apresentavam diagnóstico patológico.

Local de coleta da amostra de sangue | Amostras de sangue capilar versus venoso Os dados relativos às diferenças observadas nos níveis de BST quando obtidos em amostras de sangue capilar ou venoso são divergentes (392,393). Entretanto, é útil lembrar que praticamente todos os dados publicados sobre a correlação dos níveis de BST com o kernicterus ou o desfecho desenvolvimental baseiam-se nos níveis de BST no sangue capilar. Assim, para o propósito de decisão clínica, as amostras de sangue capilar são o padrão-ouro, e não há motivo para retardar a instituição do tratamento, a fim de obter uma amostra de sangue venoso para “confirmar” um nível elevado de BST no sangue capilar.

Quando a medição laboratorial da bilirrubina está indicada? Deve-se obter o nível de TcB e/ou de BST em todo RN com icterícia nas primeiras 24 horas após o nascimento (50). Em uma coorte de 105.384 RNs com peso ao nascer ≥2.000 g e pelo menos 36 semanas de idade gestacional, observou-se icterícia no prontuário médico em apenas 2,8% dos RNs dentro de 18 horas e em 6,7% dentro de 24 horas (249). Em comparação com aqueles que não apresentaram icterícia no primeiro dia, os RNs ictéricos nas primeiras 24 horas tiveram probabilidade bem mais alta de receber fototerapia (18,9versus 1,7%) e tiveram três vezes mais tendência a apresentar níveis de bilirrubina de 25 mg/dℓ (428 μmol/ℓ). A necessidade e o momento de repetir a BST ou a TcB dependem da zona em que se encontra o valor da BST (ver Figura 32.13), da idade do RN, de outros fatores de risco clínicos e da evolução subsequente do nível de bilirrubina (Quadro 32.22). Devem-se obter os níveis de TcB e/ou de BST se, a qualquer momento, a icterícia for aparentemente excessiva para a idade do bebê. Em vista do risco de erros na estimativa visual dos níveis de bilirrubina (187,372,373), particularmente em RNs de pele escura, e dependendo das circunstâncias clínicas, os níveis de BST ou de TcB devem ser medidos se houver qualquer dúvida quanto ao grau de icterícia. Alguns especialistas e a diretriz do NICE recentemente publicada (376) recomendam a medição de uma TcB ou nível de BST em todos os RNs que apresentam icterícia independentemente da idade. Um sinal físico que tende a ser negligenciado é a presença de icterícia no olho. Embora denominada “icterícia escleral” durante muitos anos, a bilirrubina depositada no olho é, na verdade, depositada na conjuntiva, e não na esclera (394). Azzuqa e Watchko (395), hoje, lembram-nos de observar os olhos de RNs com icterícia. Em um estudo preliminar, cada um dos 21 RNs que apresentavam icterícia conjuntival possuía uma BST >15mg/dℓ (faixa de 15,3 a 24 mg/dℓ). Se confirmado, este deve ser um sinal muito útil para identificar RNs com hiperbilirrubinemias significativas.

ABORDAGEM CLÍNICA DO RECÉM-NASCIDO COM ICTERÍCIA Investigação da causa de icterícia O Quadro 32.22 cita as indicações para avaliação laboratorial de RNs com icterícia. Em alguns RNs, a causa da hiperbilirrubinemia é evidente a partir da anamnese e do exame físico. Por exemplo, a icterícia em um RN com equimoses intensas geralmente não precisa de maiores explicações. Além disso, os exames laboratoriais habituais (hematócrito, hemograma completo, contagem de reticulócitos e esfregaço sanguíneo) não são específicos nem sensíveis e raramente identificam alguma causa específica da hiperbilirrubinemia (396,397), mesmo em crianças reinternadas com níveis de BST de 18 a 20 mg/dℓ (308 a 340 μmol/ ℓ ) ou mais (213,359). Entretanto, em um estudo, não se encontrou uma boa correlação entre as medidas da concentração de COCF e a contagem de reticulócitos (corrigida para o hematócrito) em RNs com TAD positivo (398). É necessário investigar a causa da icterícia em todos os RNs submetidos à fototerapia ou naqueles com rápida elevação dos níveis de BST, isto é, que cruzam os percentis (ver Figura 32.13) e cuja anamnese e exame físico não fornecem nenhuma explicação. O Quadro 32.22 fornece uma lista dos testes laboratoriais apropriados. QUADRO 32.22 Avaliação laboratorial do recém-nascido com icterícia. Indicações

Avaliações

Icterícia nas primeiras 24h

Determinação do nível de BST

Icterícia excessiva para a idade do recém-nascido

Determinação do nível de BST

RN submetido à fototerapia ou com rápida elevação dos níveis de

Tipagem sanguínea e teste de Coombs, se não forem obtidos no sangue do cordão umbilical

BST (i.e., cruzando os percentis [ver Figura 32.13]), inexplicada pela anamnese e pelo exame físico

Hemograma completo e esfregaço sanguíneo Determinação da bilirrubina de reação direta ou conjugada Como opção, contagem de reticulócitos, G6PD, concentração de COCF, quando disponível Repetir a determinação da BST em 4 a 24h, dependendo da idade do RN e dos níveis de BST

BST aproximando-se dos níveis de exsanguinotransfusão ou que

Efetuar a contagem dos reticulócitos e determinação da G6PD, albumina e COCF, quando disponível

não respondem à fototerapia Elevação do nível de bilirrubina direta (ou conjugada)

Urinanálise e urinocultura; investigar a possibilidade de sepse, quando indicado, pela anamnese e exame físico

Ocorrência de icterícia depois de 3 semanas de vida ou RN

Nivel de bilirrubina total e de reação direta (ou conjugada); em caso de elevação da bilirrubina de

enfermo

reação direta, investigar causas de colestase Veri car os resultados da triagem da tireoide e da galactosemia do recém-nascido; procurar sinais ou sintomas de hipotireoidismo COCF, monóxido de carbono corrente nal, corrigido para o monóxido de carbono ambiente; G6PD, glicose-6-fosfato-desidrogenase; BST, concentração de bilirrubina sérica total. De Maisels MJ, Baltz RD, Bhutani V etal. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297-316, com permissão.

Figura 32.13 Nomograma para estabelecer o risco em 2.840recém-nascidos em bom estado de saúde com ≥ 36 semanas de idade gestacional e peso ao nascer ≥ 2.000 g ou ≥ 35 semanas de idade gestacional e peso ao nascer ≥ 2.500 g com base nos valores da bilirrubina sérica específicos da hora de vida. O nível sérico de bilirrubina foi obtido antes da alta, e a zona em que o valor se encontra indica a probabilidade de níveis subsequentes de bilirrubina superiores ao percentil 95 (zona de alto risco). Observe que devido ao viés de amostragem (305), este nomograma não deve ser utilizado para representar a história natural da hiperbilirrubinemia neonatal. De Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM. Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy-term and near-term newborns. Pediatrics 1999; 103:6-14, com permissão.

Interpretação dos níveis de bilirrubina Todos os níveis de BST precisam ser interpretados com base na idade do RN em horas (ver Figuras 32.13 e 32.17). Os RNs cuja BST ultrapasse o percentil 95, nos quais a taxa de elevação da BST cruze os percentis ou que ultrapasse 0,2 mg/d ℓ /hora necessitam de maior avaliação e acompanhamento. Elevação dos níveis de bilirrubina de reação direta ou conjugada Conforme observado anteriormente (consulte Medições da bilirrubina), as medições da bilirrubina de reação direta e da bilirrubina conjugada não são intercambiáveis e, quando a bilirrubina total aumenta, há, muitas vezes, elevação falsa da bilirrubina de reação direta. Assim, os níveis de bilirrubina direta são consideravelmente mais elevados do que a bilirrubina conjugada (362); o percentil 99 para a bilirrubina conjugada é de 0,5 mg/dℓ e a bilirrubina direta é de 2,1 mg/dℓ (362). No RN com elevação da bilirrubina de reação direta ou conjugada, devem-se efetuar um exame de urina e urocultura, visto que esses valores aumentados podem ser um sinal precoce de infecção do trato urinário. Deve-se considerar uma avaliação para sepse. A icterícia de início tardio (depois do quarto ou quinto dia de vida) também tem sido associada à infecção do trato urinário (360) (ver também Causas patológicas da icterícia | Sepse, anteriormente). RNs com níveis de bilirrubina conjugada ou direta ≥ 2mg/dℓ requerem uma avaliação mais aprofundada do sistema hepatobiliar (362). Recém-nascidos enfermos e recém-nascidos com icterícia após 3 semanas de idade Esses RNs devem ter uma determinação da bilirrubina total e da bilirrubina de reação direta ou conjugada, a fim de identificar a presença de colestase. Se os níveis de bilirrubina de reação direta ou conjugada estiverem elevados, é necessária uma avaliação adicional à procura das causas de colestase (ver Capítulo 37). Essa abordagem é essencial para a identificação precoce de RNs com atresia biliar. Para que esses RNs obtenham algum benefício da portoenterostomia, a cirurgia deve ser realizada o mais cedo possível e, de preferência, antes de 60 dias de idade. Nos RNs que apresentam icterícia depois de 3 semanas de idade, é preciso verificar também os resultados da triagem neonatal da tireoide e da galactosemia. O Quadro 32.20 cita as causas de hiperbilirrubinemia de reação indireta prolongada.

Avaliação do risco de hiperbilirrubinemia grave O Quadro 32.11 cita os fatores de risco importantes da hiperbilirrubinemia. A maioria desses fatores é facilmente identificável, sem necessidade de recorrer ao laboratório; entretanto, como esses fatores de risco são comuns, e o risco de hiperbilirrubinemia grave é, individualmente, pequeno, esses fatores são de uso limitado como indicadores de hiperbilirrubinemia grave. Entretanto, na ausência de fatores de risco, o risco de hiperbilirrubinemia grave é baixíssimo, e, quanto maior o número de fatores de risco presentes, maior o risco de hiperbilirrubinemia grave (15,211,212). Alguns fatores, como amamentação exclusiva e idade gestacional reduzida, são particularmente importantes (212,214). É notável que quase todos os casos recém-descritos de kernicterus ocorreram em lactentes alimentados ao seio, mesmo quando o RN apresentou deficiência de G6PD subjacente (99,400-402). Gestação abreviada De longe o único fator de risco clínico não patológico mais importante é a idade gestacional abreviada, um risco que foi quantificado recentemente (Quadro 32.12) (211,212,214,403). Newman etal. (211) calcularam que, para cada semana de gestação abreviada abaixo de 40 semanas, o risco de um RN desenvolver BST >25mg/dℓ aumenta em um fator de cerca de 1,6. Assim, o RN com idade gestacional de 36 semanas apresenta cerca de 1,64 = 6,6 vezes mais probabilidade de desenvolver BST >25 mg/dℓ do que um RN de 40 semanas de idade gestacional. Observamos que os RNs de 35 semanas de idade gestacional apresentam 13 vezes mais probabilidade (IC de 95%: 2,7 a 64,6) do que aqueles com 40 semanas de idade gestacional de serem reinternados devido à icterícia grave após a alta (213). Os RNs pré-termo tardios e a termo iniciais são assistidos em berçários normais, mas eles têm muito mais probabilidade de apresentar amamentação inefetiva, receber menos calorias e apresentar maior perda de peso do que os RNs realmente a termo. Além disso, apresentam depuração hepática menos efetiva. Assim, RNs com 38 semanas de idade gestacional apresentam quatro vezes mais probabilidade de desenvolver BST > 25mg/d ℓ do que aqueles com 40 semanas(211). Medição do nível de bilirrubina antes da alta hospitalar Sabemos que é muito mais provável que os RNs com icterícia clínica nos primeiros dias tenham hiperbilirrubinemia significativa posteriormente (213,404). Bhutani etal. (176) mediram as concentrações de BST de 13.003 RNs antes de receberem alta hospitalar. Em 2.840bebês, os níveis de BST foram repetidos pelo menos uma vez dentro de 5 a 6 dias após a sua alta. Os RNs com incompatibilidade por AB0 e teste de Coombs positivo foram excluídos, assim como aqueles sensibilizados por Rh. Os investigadores representaram graficamente os níveis de BST em relação à idade do RN em horas e criaram um nomograma com percentis que definiu uma zona de alto risco (acima do percentil 95), de baixo risco (valores < percentil 40) e de risco intermediário (percentil 40 a 95) (176) (ver Figura 32.13). Dos RNs cujos níveis de BST ficaram na zona de alto risco, 39,5%, subsequentemente, apresentaram valores acima do percentil 95 (o valor preditivo positivo), enquanto dos 1.750 RNs cujo nível de BST antes da alta estava na zona de baixo risco, nenhum apresentou BST > percentil 95. Alguns desses valores preditivos negativos aparentemente perfeitos provavelmente devem-se ao “desvio duplo padrão-ouro (405)”: indivíduos com níveis de BST

iniciais elevados apresentaram maior probabilidade de apresentar BST repetida, enquanto, naqueles com baixos níveis iniciais de BST, o nível era menos provável de ser verificado novamente e presumiu-se que nunca seria elevado (189). Valores de BST na zona de baixo risco (176) também podem produzir uma falsa sensação de segurança, levando ao acompanhamento inadequado ou falha em obter BST em um RN com icterícia no acompanhamento. Em um estudo recente, 3 de 5.727 RNs com níveis de TcB antes da alta abaixo do percentil 40 (Figura 32.13) foram, no entanto, reinternados posteriormente com um nível de BST >17mg/dℓ (214). Observe, também que a Figura 32.13não descreve a história natural da bilirrubinemia no RN. Como apenas 2.840 (21,9%) dos 13.003 RNs tiveram os níveis de BST medidos subsequentemente, existe um viés de amostragem para os RNs com maior grau de icterícia (aqueles que apresentavam icterícia eram mais prováveis de retornar para o acompanhamento), particularmente depois de 48 a 72 horas, de modo que as zonas de mais baixo risco estão espuriamente elevadas (189). Embora este nomograma não seja estendido a outras populações, sua utilidade em ajudar a prever o risco de BST subsequente e níveis de BPC tem sido amplamente confirmada em vários outros estudos (15,211,212), incluindo os realizados em outras populações (406,407). O uso de medições de TcB tornou possível o estudo da história natural da bilirrubinemia e a melhoria de nossa compreensão da cinética da bilirrubina. De Luca etal. (185) analisaram quatro estudos publicados e calcularam a “exaggerated rate of rise” (EROR), a taxa de aumento do TcB necessária para atravessar as curvas de percentis em diferentes idades, proporcionando, assim, uma taxa de aumento do nível de TcB que pode exigir acompanhamento adicional ou teste. Uma taxa de aumento na BST ou TcB de mais de 0,2 mg/d ℓ × h–1nas primeiras 24 horas, 0,15mg/d ℓ × h–1 a partir de 25 a 48 horas e 0,1mg/d ℓ × h– 1 posteriormente indica a necessidade de uma avaliação cuidadosa, vigilância e, se necessário, investigações laboratoriais adicionais (185). Combinação da gestação com nível de bilirrubina antes da alta Combinar a BST ou TcB antes da alta com a gestação do RN é tão eficaz em prever a probabilidade de hiperbilirrubinemia subsequente como combinar a BST/TcB com fatores de risco clínicos adicionais (212). A utilidade desse método simples e cauteloso de previsão de riscos é claramente ilustrada na Figura 32.14. Em seu estudo prospectivo, Keren etal. analisaram o risco de um RN desenvolver um nível de BST dentro ou acima de 1 mg/d ℓ do limiar da AAP específico da hora de vida para fototerapia (50). O risco de posteriormente chegar a este nível de BST em um RN cuja TcB antes da alta está entre os percentis 75 e 95 é 50 vezes maior em 35 a 37 6/7 semanas do que em ≥ 40 semanas. Todavia, há um viés nessa avaliação, visto que os limiares da fototerapia para RNs de 35 a 37 6/7 de idade gestacional são cerca de 2,5 mg/d ℓ inferiores aos dos RNs de 40 semanas de idade gestacional (50). Com base nesses dados, recomenda-se a realização de uma medição de BST ou TcB em cada RN após a idade de dezoito horas e antes da alta (130). Foi desenvolvido um algoritmo que fornece recomendações para manejo e acompanhamento de acordo com as medições de bilirrubina antes da alta, idade gestacional e determinados fatores de risco para hiperbilirrubinemia subsequente (Figura 32.15). Os autores desse algoritmo reconheceram que a qualidade da evidência disponível para recomendar a triagem antes da alta universal e o manejo subsequente, conforme sugerido na Figura 32.14, é limitada e, na ausência de melhores evidências, deve-se ter como base o parecer de especialistas. No entanto, dados recentes sugerem que a triagem antes da alta possa reduzir a incidência de níveis de BST ≥ 25mg/dℓ (Quadro 32.23) (408-410). Alguns desses efeitos podem ser o resultado de melhorias na vigilância e na intervenção de uma lactação inadequada, e alguns, do maior uso da fototerapia antes da alta (409). Existem outros benefícios (mas também alguns riscos) associados à obtenção de um nível de BST ou TcB antes da alta em todos os RNs. O conhecimento do nível de BST específico da hora de vida pode alertar o pediatra para a possibilidade de um problema não conhecido anteriormente. Um nível de BST acima do percentil 95 ou medições consecutivas mostrando que os níveis de BST estão cruzando os percentis sugerem a necessidade de maior vigilância, BST ou TcB repetida em 4 a 24 horas, e a possibilidade de mais investigações para determinar a causa deste nível de BST. Os riscos de triagem universal da bilirrubina incluem testes adicionais (desnecessários) e uso inadequado da fototerapia (130).

Figura 32.14 A probabilidade de um RN desenvolver hiperbilirrubinemia significativa com base no nível de BST ou TcB antes da alta e da idade gestacional. Redesenhada a partir de Karen R, Luan X, Friedman S etal. A comparison of alternative risk-assessment strategies for predicting significant neonatal hyperbilirubinemia in term and near term infants. Pediatrics 2008;121:e170.

Medição da produção de bilirrubina Quando o heme é catabolizado, ocorre produção de CO em quantidades equimolares com a bilirrubina, e a determinação da concentração sanguínea de COHb, da produção ou da excreção de CO, fornece uma medida da produção de bilirrubina (411). O desenvolvimento de um método não invasivo simples para a medida da concentração do COCF fornece uma técnica para quantificar a hemólise e identificar, assim, os RNs com taxas elevadas ou baixas de produção de bilirrubina. Embora possa identificar a presença de hemólise e seja útil como teste diagnóstico (283,296,412) até então, a medição da concentração de COCF não se mostrou útil como método de rotina para triagem de RNs com o objetivo de predizer a probabilidade de hiperbilirrubinemia subsequente(406).

Acompanhamento A Figura 32.15 fornece as recomendações atuais para acompanhamento com base na zona de risco da bilirrubina, idade gestacional e outros fatores de risco. A regra geral é: RNs que recebem alta com menos 72 horas de idade devem ser avaliados 2 dias após a alta, a menos que haja um risco muito baixo de hiperbilirrubinemia subsequente, caso em que um acompanhamento posterior é adequado. Esse acompanhamento pode ser realizado no consultório, no ambulatório ou no lar, por um médico ou enfermeiro. Ambas as informações escritas e orais devem ser fornecidas a todos os pais sobre o RN com icterícia e um excelente exemplo disso é o panfleto “Jaundice and your newborn” publicado pela AAP (disponível em www.AAP.org/bookstore).O objetivo é fornecer informações adequadas e equilibradas de modo que os pais compreendam que níveis muito elevados de bilirrubinemia podem ser perigosos, embora devam ser tranquilizados de que a grande maioria dos RNs com icterícia não irá apresentar sequelas. É importante garantir que o profissional seja contatado caso surjam sinais preocupantes antes de uma visita agendada ao consultório e a fim de assegurar que o RN compareça à consulta programada. Frequência de aleitamento, micção e evacuação; progressão da icterícia e sinais da doença podem ser monitorados pelo pai responsável e compartilhados com o profissional. Na consulta, o profissional deve avaliar a variação percentual de peso ao nascer e a presença ou ausência e o nível de icterícia no exame.

Figura 32.15 Algoritmo que fornece recomendações para o manejo e o acompanhamento de acordo com os valores da bilirrubina antes da alta, gestação e fatores de risco para hiperbilirrubinemia subsequente. aVer Figura 32.13. bVer Figura 32.17. cNo hospital ou ambulatório. dRecomendações de acompanhamento podem ser modificadas de acordo com o nível de risco de hiperbilirrubinemia; dependendo das circunstâncias do RN de baixo risco, pode-se considerar acompanhamento posterior. Fornecer uma avaliação da lactação e suporte para todas as lactantes. A recomendação para o momento de repetir a medição da BST depende da idade na medição e o quanto o nível da BST está acima do percentil 95 (Figura 32.13). Níveis de BST iniciais mais elevados e precoces requerem uma repetição da medição da BST anterior. Realize a avaliação clínica padrão em todas as consultas de acompanhamento. Em Maisels MJ, Newman TB. Prevention, screening, and postnatal management of neonatal hyperbilirubinemia. In: Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF, eds. Care of the jaundiced neonate. New York, NY: McGraw Hill, 2012:175-194, com permissão. Redesenhada a partir de Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D etal. Hyperbilirubinemia in the newborn infant ≥35weeks’ gestation: an update with clarifications. Pediatrics 2009;124(4):1193-1198.

QUADRO 32.23 Estudos do efeito da triagem universal da bilirrubina no uso da fototerapia e na frequência de hiperbilirrubinemia. Autor(es)

N

N

Fototerapia

(Ano);

Nascimentos Nascimentos basal

Sistema

Linha de

Alteração na Porcentagem RRR (%)

Taxa basal a RRR

Taxa basal a RRR

fototerapia

de linha de

cada 1.000

cada

base de BST

BST 25,0 a

100.000 BST

total 20,0 a

29,9

≥ 30,0

rastreados

base

(%)

(%)

24,9 Eggert etal.

48.789

52.483

Não declarado; Não declarado; 1,20

(408);

reinternações

22% de

Intermountain

para icterícia

redução nas

Healthcare

0,55%

internações

–45

0,55

–66

10,3

–44

2,00

≥ 32

1,20

≥ 74

12,0

≥ 57

0,56

–40

0,43

–38

8,5

–65

para icterícia Kuzniewicz

38.182

319.904

4,20%

etal. (409);

117% de aumento

Northern California Kaiser Mah etal. (410); Hospital Corporation of America

129.345

899.472

4,40%

5 a 16% de aumento

BST, bilirrubina sérica total, mg/dℓ; RRR, redução de risco relativo. Em Burgos AE, Flaherman VJ, Newman TB. Screening and follow-up for neonatal hyperbilirubinemia: a review. Clin Pediatr (Phila) 2012;51(1):7-16, com permissão.

Exposição à luz solar A exposição dos RNs (413) e soro (414) à luz solar irá reduzir a BST (413). Embora a luz solar forneça uma irradiância suficiente na faixa de 425 a 475 nm para proporcionar eficácia da fototerapia, as dificuldades práticas envolvidas na exposição segura de um RN quase nu ao sol, seja no lar ou ao ar livre (evitando-se também uma queimadura solar), impedem o uso da luz solar como instrumento terapêutico confiável, de modo que essa abordagem não é recomendada pelo AAP (50). Por outro lado, em partes do mundo onde a escassez de equipamentos e eletricidade impede a utilização eficaz e consistente da dispositivos padrão de fototerapia, o uso de luz solar que é filtrada para evitar os raios UV é uma alternativa prática, e esse tipo de fototerapia tem sido utilizado de forma eficaz na Nigéria (415).

Intervenção no recém-nascido amamentado Um problema que o médico enfrenta com frequência é a criança amamentada cujo nível de BST está próximo do limiar de fototerapia. Esse cenário foi abordado em dois ensaios randomizados e controlados (416,417). Vinte e cinco RNs a termo amamentados com níveis de BST ≥ 15mg/d ℓ (257 μmol/ ℓ ) foram designados para receber fototerapia, continuar sendo amamentados e receber água glicosada a 5% (15 m ℓ /kg/dia). Em um segundo grupo de 25 RNs, o aleitamento materno foi descontinuado, e os RNs receberam fórmula mais solução glicosada a 10%. Não houve diferença entre os grupos no tempo que levou para a BST cair para menos de 12 mg/dℓ (205 μmol/ℓ) (416). No segundo estudo, 125 RNs amamentados a termo, cuja BST havia chegado a 17 mg/dℓ (291 μmol/ℓ), foram aleatoriamente designados para uma das quatro intervenções (ver Figura 32.16). Uma interrupção temporária da amamentação juntamente com a fototerapia foi a estratégia mais eficaz depois de continuar a amamentação e o uso da fototerapia (417). A fototerapia intensiva não foi utilizada em nenhum desses estudos. Contudo, quando a transferência de leite materno é claramente insuficiente, a suplementação com leite materno espremido ou fórmula é muitas vezes necessária.

Figura 32.16 Efeito das intervenções sobre a icterícia em recém-nascidos amamentados. Quando a albumina sérica atingiu 17 mg/dℓ, os lactentes foram aleatoriamente distribuídos em uma das quatro intervenções. Indica-se a porcentagem de RNs cujos níveis de bilirrubina alcançaram ou ultrapassaram subsequentemente o valor de 20 mg/dℓ. Foi utilizada a fototerapia convencional (não intensiva). Redesenhada dos dados de Martinez JC, Maisels MJ, Otheguy L etal. Hyperbilirubinemia in the breastfed newborn: a controlled trial of four interventions. Pediatrics 1993;91:470.

Implementação de diretrizes Realizar mudanças na prática clínica é um desafio, mas uma série de ferramentas tem sido desenvolvida para ajudar o médico a fornecer os cuidados adequados. Uma ferramenta baseada na web, “BiliTool” (418), acessível em www.bilitool.org, é um instrumento amigável, prático (e gratuito) para o manejo da icterícia neonatal. A AAP desenvolveu um kit de ferramentas tanto para hospitais como para médicos a fim de ajudar o profissional a fornecer apoio adequado à amamentação e manejo do RN com icterícia. Este kit, “Safe and Healthy Beginnings”, pode ser obtida com a AAP na livraria do www.aap.org.bookstore.

TRATAMENTO A hiperbilirrubinemia pode ser tratada de três maneiras: (a) a exsanguinotransfusão remove a bilirrubina mecanicamente; (b) a fototerapia transforma a bilirrubina em produtos capazes de contornar o sistema de conjugação hepática, sendo excretados na bile ou na urina sem qualquer metabolismo adicional; e (c) agentes farmacológicos que interferem na degradação do heme e na produção da bilirrubina, que aceleram as vias metabólicas normais responsáveis pela depuração da bilirrubina ou que inibem a circulação êntero-hepática da bilirrubina. A fototerapia é o tratamento mais comum utilizado; as exsanguinotransfusões são geralmente reservadas para os casos de fracasso da fototerapia.

Princípios que orientam as recomendações As recomendações e as diretrizes para o uso da fototerapia (FT) e exsanguinotransfusão em RNs a termo, a termo inicial e prétermo tardios são fornecidas nos Quadros 32.24 e 32.25 bem como nas Figuras 32.17 e 32.18. Seria ideal se as diretrizes para implementação de fototerapia e de exsanguinotransfusão recorressem a estimativas baseadas em evidências quando o benefício dessas intervenções ultrapassasse seus riscos e custos (50). Essas estimativas devem idealmente provir de estudos clínicos randomizados ou de estudos de observação sistemática de alta qualidade; entretanto, esses estudos são raros. Por conseguinte, as diretrizes terapêuticas têm de basear-se em estimativas relativamente incertas dos riscos e benefícios e do reconhecimento de que o uso de um único nível de BST para prever os desfechos comportamentais e desenvolvimentais a longo prazo levará a resultados conflitantes (117,118). QUADRO 32.24 Uso sugerido de fototerapia e exsanguinotransfusão em RNs pré-termo < 35 semanas de idade gestacional.  

Fototerapia

Exsanguinotransfusão

Idade gestacional

Bilirrubina sérica total no início da fototerapia (mg/dℓ)

Bilirrubina sérica total (mg/dℓ)

< 28 0/7

5a6

11 a 14

28 0/7 a 29 6/7

6a8

12 a 14

30 0/7 a 31 6/7

8 a 10

13 a 16

32 0/7 a 33 6/7

10 a 12

15 a 18

34 0/7 a 34 6/7

12 a 14

17 a 19

(semanas)

Esse quadro re ete as recomendações dos autores para os limiares de BST terapêutica e operacional – níveis de bilirrubina de ou acima, para os quais o tratamento provavelmente será mais bené co do que prejudicial (145). Esses níveis de BST não são baseados em boas evidências e são inferiores aos sugeridos em diretrizes recentes do Reino Unido (376) e da Noruega (145). Faixas maiores e sobreposição de valores na coluna da exsanguinotransfusão re etem o grau de incerteza ao realizar essas recomendações. Use a faixa inferior dos níveis de BST listada para RN em maior risco de toxicidade da bilirrubina, por exemplo, (a) idade gestacional inferior, (b) níveis de albumina sérica < 2,5 g/dℓ, (c) rápido aumento dos níveis de BST, sugerindo doença hemolítica e (d) aqueles clinicamente instáveis (38). Quando uma decisão está sendo tomada sobre o início da fototerapia ou exsanguinotransfusão, considera-se que os RNs sejam clinicamente instáveis se apresentam uma ou mais das seguintes condições: (a) pH sanguíneo < 7,15; (b) sepse com hemocultura positiva nas primeiras 24 horas; (c) apneia e bradicardia que necessitam de reanimação cardiorrespiratória (ventilação com ambu e/ou intubação) durante as 24 horas anteriores; (d) hipotensão que necessita de tratamento de pressor nas 24 horas anteriores; e (e) ventilação mecânica no momento da coleta da amostra de sangue (145). Recomendações para exsanguinotransfusão aplicáveis aos RN que estão recebendo fototerapia intensiva para a área de superfície máxima, mas cujos níveis de BST continuam a aumentar para os níveis listados. Para todos os RNs, a exsanguinotransfusão é recomendada se eles mostrarem sinais de encefalopatia bilirrubínica aguda (hipertonia, arqueamento, retrocolo, opistótono, choro agudo), apesar de se reconhecer que esses sinais ocorrem raramente nos RNs de muito baixo peso. Use a bilirrubina total. Não subtraia a bilirrubina de reação direta ou conjugada do total. Para RN ≤ 26 semanas de idade gestacional, é uma opção usar a fototerapia pro laticamente, começando logo após o nascimento. Utilize a idade pós-menstrual para fototerapia, por exemplo, quando um RN de 29 0/7 semanas possui 7 dias de idade, use o nível de BST para 30 0/7 semanas. Interrompa a fototerapia quando a BST for 1 a 2 mg/dℓ abaixo do nível de início para a idade pós-menstrual do RN. Interrompa as medições da BST quando a BST estiver em declínio e a fototerapia não for mais necessária. Meça os níveis de albumina sérica em todos os recém-nascidos. Meça a irradiância em intervalos regulares com um espectrorradiômetro apropriado.

O aumento da taxa de mortalidade observado em RNs ≤ 1.000 g que estão recebendo fototerapia (145) sugere que é prudente a utilização de níveis de irradiância menos intensos nesses RNs. Em tais recém-nascidos, a fototerapia é quase sempre pro lática para evitar o aumento na BST, e a fototerapia intensiva com altos níveis de irradiância geralmente não é conforme necessário. Em RN ≤ 1.000g, é razoável iniciar a fototerapia em níveis de irradiância inferiores. Se a BST continuar a aumentar, deve-se fornecer fototerapia adicional, aumentando a superfície da área exposta (fototerapia acima e abaixo do RN, re etindo o material ao redor da incubadora). Se a BST, no entanto, continuar a subir, a irradiância deve ser aumentada alterando a con guração do dispositivo para uma intensidade maior ou colocando a luz sobre a cabeça mais perto do RN. Fontes de luz de LED e uorescentes podem ser colocadas próximas ao RN, mas isso não pode ser feito com lâmpadas de tungstênio ou de halogênio devido ao perigo de queimaduras. Em Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK etal. An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation. J Perinatol 2012;32(9):660-664, com permissão. QUADRO 32.25 Diretrizes de acordo com o peso ao nascer para exsanguinotransfusão em RNs de muito baixo peso com base na bilirrubina total (mg/dℓ) e razão bilirrubina:albumina (mg/g) (o que ocorrer primeiro).  

< 1.250g

1.250 a 1.499g

1.500 a 1.999g

2.000 a 2.499g

Risco padrão

 

 

 

 

Bilirrubina total

13

15

17

18

Razão B:A

5,2

6,0

6,8

7,2

Alto riscoa

 

 

 

 

Bilirrubina total

10

13

15

17

Razão B:A

4,0

5,2

6,0

6,8

a

Fatores de risco: Apgar < 3 a 5minutos; PaO2 < 40 mmHg ≥ 2h; pH ≤ 7,15 ≥ 1h; peso ao nascer < 1.000g; hemólise; deterioração clínica ou do SNC; proteína total ≤

4g/dℓ ou albumina ≤ 2,5 g/dℓ. Razão B:A, razão bilirrubina: albumina. Em Ahlfors CE. Criteria for exchange transfusion in jaundiced newborns. Pediatrics 1994; 93:488-494, com permissão.

Recém-nascidos com menos de 35 semanas de idade gestacional Nas últimas duas décadas, houve uma notável redução na incidência de kernicterus detectado em necropsias de RNs que morreram na UTI neonatal. Parte desse declínio pode resultar do uso liberal da fototerapia. Decerto, a fototerapia diminuiu radicalmente a necessidade de exsanguinotransfusão, que, nos RNs de baixo peso ao nascer, é quase exclusivamente efetuada nas situações ocasionais em que o bebê apresenta doença hemolítica por Rh grave ou equimoses extensas (419). No entanto, o comprometimento neurodesenvolvimental induzido por kernicterus e bilirrubina ainda é observado em RNs de baixo peso ao nascer sobreviventes (consulte a seção sobre Desfecho desenvolvimental). Orientações para o uso da fototerapia e exsanguinotransfusão são fornecidas a seguir (consulte Fototerapia e exsanguinotransfusão).

Figura 32.17 Diretrizes da AAP para fototerapia em recém-nascidos hospitalizados com 35 semanas ou mais de gestação (83). Observação: essas diretrizes baseiam-se em evidências limitadas, e os níveis fornecidos são aproximações. As diretrizes referem-se ao uso de fototerapia intensiva, que deve ser ministrada quando os níveis de BST ultrapassam a linha indicada para cada categoria. Os bebês são designados como de “maior risco”, devido aos efeitos negativos em potencial das condições citadas na ligação da bilirrubina à albumina (84,108), barreira hematencefálica (67) e suscetibilidade das células cerebrais de sofrer lesão pela bilirrubina (62). A “fototerapia intensiva” significa irradiância no espectro azul-verde (comprimentos de onda de aproximadamente 430 a 490 nm) de pelo menos 30 μW/cm2/nm (medida diretamente na pele do recém-nascido abaixo do centro de unidade de fototerapia) e ministrada na maior área de superfície possível. Observe que a irradiância medida abaixo do centro da fonte luminosa é muito maior do que aquela medida na periferia. As medidas devem ser efetuadas com um radiômetro especificado pelo fabricante do sistema de fototerapia. Se os níveis de bilirrubina sérica total estiverem próximos da linha de exsanguinotransfusão ou a ultrapassarem (Figura 32.18), as laterais do berço, da incubadora ou do sistema de aquecimento devem ser revestidas com papel laminado ou material branco (575). Isso aumenta a área de superfície exposta do RN e a eficácia da fototerapia (399). Se a bilirrubina sérica total não diminuir ou continuar aumentando em um recém-nascido submetido a fototerapia intensiva, isso sugere fortemente a presença de hemólise. Os recém-nascidos que recebem fototerapia e que apresentam níveis elevados de bilirrubina de reação direta ou conjugada (icterícia colestática) podem ter a síndrome do bebê bronzeado. Ver na seção sobre fototerapia a sua aplicação nesses recém-nascidos. De Maisels MJ, Baltz RD, Bhutani V etal. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297-316, com permissão. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Figura 32.18 Diretrizes da AAP para exsanguinotransfusão em recém-nascidos com 35 semanas ou mais de gestação (83). Observe que esses níveis sugeridos baseiam-se em evidências limitadas, e os níveis fornecidos são aproximações. Consulte a seção sobre exsanguinotransfusão para riscos e complicações do procedimento. Durante a hospitalização para o parto, recomenda-se a exsanguinotransfusão se os níveis de BST aumentarem para esses valores, apesar da fototerapia intensiva. Para RNs reinternados, se o nível de BST estiver acima do nível para exsanguinotransfusão, deve-se repetir a determinação dos níveis de BST a cada 2 a 3 horas, devendo-se considerar uma exsanguinotransfusão se o valor da BST permanecer acima dos níveis indicados após fototerapia intensiva durante 6 horas. Podem-se utilizar as razões bilirrubina:albumina (B:A) indicadas, juntamente com os níveis de BST, mas não em lugar destes últimos, como fator adicional para determinar a necessidade de exsanguinotransfusão (82). De Maisels MJ, Baltz RD, Bhutani V etal. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297, com permissão.

Elevação dos níveis de bilirrubina de reação direta ou conjugada Dispomos de dados limitados e existem poucas diretrizes sobre como assistir o RN eventual que apresenta BST alta e elevação significativa da bilirrubina de reação direta. Como a bilirrubina de reação direta não é tóxica para o SNC, no passado, alguns médicos basearam suas decisões quanto à necessidade de exsanguinotransfusão nos níveis de bilirrubina sérica de reação indireta (mais do que nos níveis de BST) como único critério para a exsanguinotransfusão. A AAP contraindica firmemente essa prática e ressalta que a bilirrubina de reação direta (ou conjugada) não deve ser subtraída da bilirrubina total. Na situação incomum em que a fração de bilirrubina direta representa 50% ou mais da BST, não há bons dados para fornecer orientação para a terapia, e a consulta com um especialista no campo é recomendada. Descreveu-se o kernicterus em RNs com níveis elevados de BST cuja bilirrubina de reação indireta estava bem abaixo de 20 mg/dℓ (342 μmol/ℓ) (420-422). Um RN apresentou a síndrome do bebê bronzeado (421), e outro era um menino de 54 horas de idade com eritroblastose fetal, cujo nível de BST era de 45,2 mg/dℓ (773 μmol/ℓ), dos quais 31,6 mg/dℓ (540 μmol/ℓ) consistiram em bilirrubina de reação direta (420). Assim, a bilirrubina de reação indireta total nesse RN foi de apenas 13,6 mg/dℓ. O autor verificou a existência de outros registros de casos semelhantes. O kernicterus nesses RNs pode resultar do deslocamento competitivo (pela bilirrubina de reação direta) da bilirrubina não conjugada do seu sítio de ligação à albumina. Ebbesen (423) verificou que os RNs com níveis elevados de bilirrubina de reação direta de 6,4 a 9,9 mg/dℓ (109 a 169 μmol/ ℓ) e síndrome do bebê bronzeado apresentaram uma redução na capacidade de reserva de ligação da albumina. Por outro lado, alguns bebês com níveis séricos de bilirrubina altíssimos, porém predominantemente de reação direta, não tiveram nenhum prejuízo. É igualmente importante reconhecer que a bilirrubina direta não é o mesmo que a bilirrubina conjugada (consulte a

seção anterior sobre Medições laboratoriais da bilirrubina). Além disso, quando níveis de BST são significativamente elevados, parte da bilirrubina não conjugada reage com o reagente diazo sem a adição do acelerador, fornecendo um nível espuriamente elevado de bilirrubina direta (362). Nessa situação, as medições da bilirrubina direta (em oposição à bilirrubina conjugada) irão sobrestimar os níveis de bilirrubina conjugada verdadeiros.

Doença hemolítica Conforme discutido anteriormente, os RNs com doença hemolítica parecem correr maior risco de encefalopatia bilirrubínica do que aqueles sem hemólise e com níveis semelhantes de BST. As razões para isso ainda não foram esclarecidas. Nos primeiros estudos de doença por Rh, quase todos os RNs nasceram prematuramente (para evitar a natimortalidade); muitos foram asfixiados e ficaram gravemente enfermos. É pouco provável que o risco de kernicterus em RNs com doença por Rh, tratados no ambiente de terapia intensiva de hoje e com níveis de semelhantes BST, fosse tão grande. Embora tenha-se sugerido que os RNs com doença hemolítica possam ter uma redução de sua capacidade de ligação à bilirrubina, isso não foi observado (424). De modo semelhante, não temos nenhuma explicação óbvia para o risco aumentado de encefalopatia bilirrubínica em RNs com deficiência de G6PD. Hidropisia fetal Em geral, os RNs com hidropisia sofrem hipoxia significativa in utero. As mulheres que irão dar à luz nessas condições deveriam ser atendidas exclusivamente em centros perinatais capacitados para fornecer toda a gama de cuidados intensivos obstétricos e neonatais. Os RNs hidrópicos, bem como aqueles com anemia grave (hematócrito < 35%) e asfixiados, necessitam de tratamento imediato. Uma exsanguinotransfusão de cerca de 50 m ℓ /kg de concentrado de hemácias logo após o nascimento eleva o hematócrito para cerca de 40%. Nesses RNs, não se deve proceder a uma flebotomia de rotina, visto que estão habitualmente normovolêmicos, podendo ser hipovolêmicos (270,425,426). Além disso, não se deve efetuar nenhuma manipulação do volume sanguíneo, sem a realização de medições apropriadas das pressões arterial e venosa central. Entretanto, para um monitoramento acurado da pressão venosa central, o cateter venoso umbilical deve penetrar a veia cava inferior através do ducto venoso. Se o cateter estiver na veia porta ou na veia umbilical, as pressões medidas não são significativas e não permitem a interpretação do estado circulatório do bebê. Além disso, antes de tomar qualquer decisão terapêutica com base nas medições da pressão venosa central, o médico também deve corrigir a acidose, a hipercapnia, a hipoxia e a anemia. Os níveis séricos de glicose devem ser monitorados cuidadosamente, visto que a hipoglicemia é comum.

FOTOTERAPIA Para revisões abrangentes desse assunto, o leitor pode consultar a monografia de Jahrig etal. (427), bem como um recente capítulo redigido pelos autores (428).

Mecanismo de ação A fototerapia é um mecanismo para desintoxicar a bilirrubina e reduzir o nível de BST. Ela faz isso usando a energia da luz para alterar a forma e a estrutura da bilirrubina, convertendo-a em moléculas que podem ser excretadas mesmo quando a conjugação normal é deficiente (4,429). Para compreender como a fototerapia atua, é muito útil considerar a luz como uma infusão de fótons distintos de energia, que correspondem às moléculas individuais de um fármaco em uma medicação convencional. A absorção desses fótons pelas moléculas de bilirrubina na pele leva ao efeito terapêutico, da mesma forma que a ligação das moléculas da fármaco ao receptor produz um efeito desejado. As Figuras 32.19 e 32.20 ilustram o metabolismo da bilirrubina durante a fototerapia e o mecanismo de fototerapia. Quando a luz é absorvida pela bilirrubina na pele e no tecido subcutâneo, uma fração do pigmento é induzida para ser submetida a diversas reações fotoquímicas que ocorrem em taxas diferentes. Essas reações geram estereoisômeros amarelos da bilirrubina e derivados incolores de peso molecular inferior (Figura 32.20). Esses produtos são menos lipofílicos que a bilirrubina, eles apresentam menos pontes de hidrogênio internas e, ao contrário da bilirrubina, podem ser excretados na bile ou urina sem a necessidade de conjugação. As contribuições relativas das diferentes reações à eliminação global da bilirrubina são desconhecidas, apesar de estudos in vitro e in vivo sugerirem que a fotoisomerização é mais importante do que a fotodegradação (429). A eliminação de bilirrubina depende da taxa de formação de bilirrubina, bem como das taxas de depuração dos fotoprodutos. A fotoisomerização ocorre rapidamente durante a fototerapia (ver Mreihil K, McDonagh A, Nakstad B etal. Early isomerization of bilirubin in phototherapy of neonatal jaundice. Pediatr Res 2010;67:656-659.) e alguns isômeros aparecem no sangue muito antes de o nível de bilirrubina plasmática começar a declinar (4,430).

Figura 32.19 Metabolismo da bilirrubina normal e metabolismo da bilirrubina durante a fototerapia. No metabolismo normal, a bilirrubina lipofílica, que resulta predominantemente do catabolismo dos eritrócitos, circula no sangue principalmente como um conjugado não covalente com albumina sérica. Após a captação pelo fígado, é convertida em dois monoglicuronídios isoméricos e um monoglicuronídio (bilirrubina direta) pela enzima UGT1A1. Os glicuronídios solúveis em água são excretados na bile com o auxílio da proteína de transporte associada a resistência a múltiplos fármacos canaliculares, MRP2. Sem glicuronidação, a bilirrubina não pode ser excretada pela bile ou urina. Em recém-nascidos, a atividade hepática da UGT1A é deficiente, e o tempo de vida útil de seus eritrócitos é menor do que nos adultos, levando ao acúmulo e ao aumento da formação de bilirrubina, com eventual icterícia. A fototerapia converte a bilirrubina em fotoisômeros amarelos e em produtos de oxidação incolores que são menos lipofílicos do que a bilirrubina e não necessitam de conjugação hepática para excreção. Os fotoisômeros são excretados principalmente na bile e os produtos de oxidação, predominantemente na urina. De Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med 2008;358:9, com permissão.

Isomerização con guracional ( Z?E) Existem quatro isômeros configuracionais possíveis da bilirrubina. Em RNs que recebem fototerapia, o isômero 4Z,15Z estável é convertido predominantemente em isômero 4Z,15E, mas por que esse isômero específico é favorecido não se sabe (4,431). A formação de bilirrubina 4Z,15E é espontaneamente reversível na ausência de luz e ocorre rapidamente na bile. Assim, a bilirrubina 4Z,15E formada na pele e excretada pelo fígado é facilmente convertida de volta para a bilirrubina não conjugada, e parte dela pode ser reabsorvida pelo intestino. Quando as luzes são ligadas, a isomerização ocorre quase que instantaneamente (4) e é detectável no sangue de RNs em quinze minutos (430) (Figura 32.21), mas a depuração do isômero 4Z,15E gerado pela luz é lenta (T½ cerca de 15 horas). Embora a concentração desse isômero possa ser responsável por 20 a 30% da bilirrubina total não conjugada (430,432), ele pode desempenhar apenas um papel secundário na redução da concentração de bilirrubina sérica (433). Após 2 horas de fototerapia, aproximadamente 20% da BST está sob a forma do fotoisômero 4Z,15E, e pequenas quantidades de bilirrubina 4Z,15E estão presentes mesmo antes de a fototerapia começar, provavelmente como resultado da exposição dos RNs à luz ambiente. A depuração dos isômeros 4E,15Z e 4E,15E, que não se acumula consideravelmente no soro, é mais rápida do aquela do 4Z,15E, e esses isômeros podem desempenhar um papel mais importante na aceleração da eliminação da bilirrubina durante a fototerapia do que o atualmente reconhecido (428).

Figura 32.20 Mecanismo da fototerapia. A absorção da luz pela forma normal da bilirrubina (4Z,15Z-bilirrubina) gera moléculas de bilirrubina de estado excitado transiente. Esses intermediários fugazes podem reagir com oxigênio para produzir produtos incolores de peso molecular inferior ou podem sofrer rearranjo para se tornarem isômeros estruturais (lumirrubinas) ou isômeros em que a configuração de, pelo menos, uma das duas ligações duplas de configuração Z mudou para uma configuração E. (Z e E, do alemão zusammen [juntos] e entgegen [opostos], respectivamente, são prefixos usados para designar a estereoquímica ao redor da ligação dupla. Os prefixos 4 e 15 designam as posições da ligação dupla.) Apenas os dois fotoisômeros principais formados em humanos são mostrados. A isomerização configuracional é reversível e muito mais rápida do que a isomerização estrutural, que é irreversível. Ambas ocorrem muito mais rapidamente do que a foto-oxidação. Os fotoisômeros são menos lipofílicos do que a forma da bilirrubina 4Z,15Z e podem ser excretados sem alteração na bile sem sofrer glicuronidação. Os isômeros da lumirrubina também podem ser excretados na urina. Os produtos da fotooxidação são excretados principalmente na urina. Quando estiverem na bile, os isômeros configurationais são espontaneamente revertidos para a forma de bilirrubina natural 4Z,15Z. O gráfico, um cromatograma líquido de alto desempenho de soro de um RN submetido a fototerapia, mostra vários fotoisômeros além do isômero 4Z,15Z. Os fotoisômeros também são detectáveis no sangue de adultos saudáveis após os banhos de sol. De Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med 2008;358:9, com permissão.

Os produtos da fotoisomerização são menos lipofílicos que a bilirrubina 4Z,15Z nativa e são menos suscetíveis de cruzar a barreira hematencefálica, de modo que a desintoxicação imediata de parte da bilirrubina, antes mesmo de ser excretada, é um possível benefício adicional da fototerapia (4,430). Isomerização estrutural Conforme ilustrado na Figura 32.20, a ciclização intramolecular da bilirrubina (um processo irreversível) ocorre na presença de luz para formar uma substância conhecida como lumirrubina que também forma os isômeros Z e E que podem ser excretados na bile e na urina (433). Durante a fototerapia, a concentração sérica de lumirrubina atinge cerca de 2 a 6% da BST, muito inferior aos isômeros configuracionais, mas, como as lumirrubinas são eliminadas muito mais rapidamente do que o isômero 4Z,15Z, é possível que a formação de lumirrubina seja responsável principalmente pelo efeito de redução da bilirrubina da fototerapia. No entanto, as contribuições reais dos isômeros individualmente são incertas (434). Foto-oxidação A bilirrubina também pode sofrer foto-oxidação em produtos incolores e hidrossolúveis, que são excretáveis na urina (Figuras 32.19 e 32.20), mas este é um processo lento e um contribuinte secundário para a eliminação da bilirrubina durante a fototerapia.

Terminologia Espectro de luz

O espectro de luz fornecido pela unidade de fototerapia é determinado pelo tipo de fonte luminosa e por quaisquer filtros empregados. A bilirrubina não conjugada nos tecidos absorve a luz de maneira mais forte na região azul do espectro, perto de 460nm, e a penetração do tecido pela luz aumenta com o comprimento de onda crescente (Figura 32.21). Apenas comprimentos de onda que penetram no tecido e são absorvidos pela bilirrubina têm um efeito fototerapêutico.

Figura 32.21 Fatores importantes na eficácia da fototerapia. O espectro de absorvância da ligação da bilirrubina à ASH (linha branca) é mostrado superposto ao espectro de luz visível. Claramente, a luz azul é mais eficaz para a fototerapia, mas, como a transmitância de pele aumenta com o aumento do comprimento de onda, os melhores comprimentos de onda para uso estão provavelmente na faixa de 460 a 490nm. Os recém nascidos a termo e quase a termo devem ser tratados em um berço, e não em uma incubadora, a fim de permitir que a fonte de luz esteja de 10 a 15 cm do RN (exceto quando luzes de halogênio ou tungstênio são utilizadas), aumentando a irradiância e eficácia. Para fototerapia intensiva, uma fonte de luz auxiliar (almofada de fibra óptica, colchão de diodos emissores de luz (LED) ou tubos fluorescentes azuis especiais) pode ser colocada abaixo do RN ou berço. Se o RN estiver em uma incubadora, os raios de luz devem ser perpendiculares à superfície da incubadora a fim de minimizar a perda de eficácia devido à refletância. De Maisels MJ, McDonagh AF. Phototherapy for neonatal jaundice. N Engl J Med 2008;358:9, com permissão. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.)

Existe o conceito equivocado comum de que a luz ultravioleta (UV) (< 400nm) é utilizada na fototerapia. Nenhum dos sistemas de luz em uso corrente emite qualquer quantidade significativa de radiação UV eritemal. Além disso, a tampa plástica da lâmpada e, no caso de RNs pré-termo, a incubadora, todos filtram a luz UV. Irradiância A irradiância é a incidência de potência radiante sobre uma superfície por área de unidade da superfície, e a irradiância em uma largura de comprimento de onda específico é chamada de irradiância espectral e é expressa em μW/cm2/nm (ver Quadro 32.26). Há, geralmente, uma relação dose-resposta direta entre a eficácia da fototerapia e a irradiância utilizada (Figura 32.22) (435,436), e a irradiância está diretamente relacionada com a distância entre a luz e o RN (437) (Figura 32.23). A Figura 32.23 mostra que a intensidade de luz (medida como irradiância espectral) está inversamente relacionada com a distância da fonte (437). A relação entre intensidade e distância é quase (mas não muito) linear, indicando que esses dados não obedecem à lei dos quadrados inversos, segundo a qual a intensidade luminosa diminui com o quadrado da distância. Esta lei aplica-se somente a uma fonte focal de luz, e as unidades de fototerapia não fornecem uma fonte focal de luz – a fonte de luz possui características de uma fonte cilíndrica e planar. Assim, a intensidade da luz é uma função da distância, mas não varia com o quadrado da distância. A Figura 32.23também mostra a notável diferença da irradiância produzida dentro da faixa de 425 a 475 nm por diferentes tipos de tubos fluorescentes. Deve-se observar, no entanto, que a concentração de bilirrubina plasmática em qualquer dado momento depende de uma série de fatores cinéticos complexos: a taxa de formação de bilirrubina, as taxas de eliminação dos fotoisômeros, as taxas de migração da bilirrubina e dos fotoisômeros individuais para dentro e para fora do

sangue e a taxa de reabsorção de bilirrubina do intestino para o sangue. É evidente que algumas dessas taxas são independentes da irradiância. QUADRO 32.26 Grandezas radiométricas utilizadas. Grandeza

Dimensões

Unidades habituais de medida

Irradiância (incidência de potência radiante sobre uma superfície por unidade de

W/m2

W/cm2

W/m2 por nm (ou

μW/cm2 por nm

área da superfície) Irradiância espectral (irradiância em uma certa banda de comprimentos de onda)

W/m2) Potência espectral (irradiância espectral média através de uma área de superfície)

W/m

mW/nm

Em Maisels MJ. Why use homeopathic doses of phototherapy? Pediatrics 1996;98:283-287, com permissão. Em oposição aos dados iniciais de Tan (435), Vandborg etal. (436) demonstraram uma relação linear entre a irradiância e a redução da BST sem qualquer evidência de um ponto de saturação (Figura 32.22). Potência espectral Trata-se do produto da irradiância na superfície cutânea pela irradiância espectral através dessa área de superfície. Como a irradiância e a área de superfície do RN exposta à fototerapia constituem os elementos fundamentais para determinar a eficácia da fototerapia, o uso da potência espectral é a única maneira apropriada de comparar a dose de fototerapia administrada a RNs com diferentes sistemas de fototerapia.

Figura 32.22 A porcentagem diminui na BST em 24 horas em relação à irradiância de mW/cm2/nm). A linha contínua indica regressão linear, e a linha pontilhada indica regressão regular. Equação: ΔTSB0-24 (%) = 22,41 + 0,55 × irradiância de luz (μW/cm2/nm). De Vandborg PK, Hansen BM, Greisen G etal. Dose-response relationship of phototherapy for hyperbilirubinemia. Pediatrics 2012;130:e352 com permissão.

Figura 32.23 Efeito da fonte luminosa e distância entre a fonte de luz e o recém-nascido sobre a irradiância espectral média. As medidas foram feitas através da banda de 425 a 475nm, utilizando um radiômetro comercial (Olympic Bilimeter Mark II). Foram colocados oito tubos fluorescentes de 24 polegadas na unidade de fototerapia. ( ▪ ) Azul especial, tubo General Electric 20-W F20T12/BB; ( ♦ ) azul, General Electric 20-W F20T12/B tubo azul; (▴) azul de luz natural, quatro tubos azuis, General Electric 20-W F20T12/B e quatro tubos azuis Sylvania 20-W F20T12/D e quatro tubos de luz natural; (•) luz natural, tubos de luz natural Sylvania 20-W F20T12/D. As curvas foram registradas utilizando um ajuste de curva linear (True Epistat; Epistat Services, Richardson, TX). O melhor ajuste é descrito pela equação y = AeBx. Em Maisels MJ. Why use homeopathic doses of phototherapy? Pediatrics 1996;98:283-287, com permissão.

Uso clínico e e cácia da fototerapia A fototerapia é eficaz na prevenção e no tratamento da hiperbilirrubinemia (428,438) e reduziu drasticamente a necessidade de exsanguinotransfusão (419). As exsanguinações já foram um procedimento comum na UTI neonatal; hoje, são raras (170,439,440). No estudo NRN, apenas 5/1.974 (0,25%) dos RNs com peso ao nascer ? 1.000 g receberam exsanguinotransfusão (170). Nos Northern California Kaiser Permanente hospitals, apenas 1/130 RNs a termo e pré-termo tardios com BST entre 25 e 29,9 mg/dℓ (428 a 523 μmol/ℓ) recebeu exsanguinotransfusão (126). Os fatores que influenciam a dose e a eficácia da fototerapia são listados no Quadro 32.27 e ilustrados na Figura 32.21. Devido à clara relação dose-resposta entre a irradiância e a eficácia da taxa de declínio da fototerapia (436), é importante efetuar medições regulares da irradiância (ver a seguir). Descobriu-se que as unidades de fototerapia que fornecem entre 30 e 40 μW/cm2/nm na largura de 430 a 490 nm são eficazes em estudos clínicos.

Fontes de luz Os tubos fluorescentes de luz natural ou de luz branca fria proporcionam uma fototerapia adequada quando o objetivo é controlar a elevação lenta dos níveis séricos de bilirrubina em RNs prematuros ou a termo; entretanto, são menos eficazes do que as lâmpadas “azuis especiais” (ver Figura 32.23). Os tubos fluorescentes azuis especiais são mais eficazes, visto que fornecem uma luz predominantemente no espectro azul. Nesses comprimentos de onda, a luz penetra adequadamente a pele e sofre absorção máxima pela bilirrubina (Figura 32.21). Pode-se encontrar a marca F20-T12/BB (General Electric, Westinghouse, Sylvania) ou TL52/20W (Phillips, Eindhoven, Holanda) nas lâmpadas azuis especiais. Convém assinalar que são diferentes das lâmpadas azuis comuns (com marca F20-T12/B) (433). As lâmpadas azuis especiais conferem uma tonalidade azulada ao RN, e há preocupações de que esta possa induzir náuseas em profissionais de cuidado neonatal, podendo obscurecer a presença de cianose, embora nós nunca tenhamos encontrado esses problemas em nosso berçário. Uma ampla variedade de novos dispositivos de fototerapia foi comercializada nos últimos anos (438,441), e alguns dos fornecedores comerciais bem como medições de irradiância de diferentes dispositivos são apresentados no Quadro 32.28. As lâmpadas de tungstênio e halogênio são compactas, mas, ao contrário das lâmpadas fluorescentes, não podem ser colocadas próximo ao RN (para aumentar a irradiância) sem correr o risco de queimadura. Além disso, a área de superfície irradiada por essas lâmpadas é pequena (438). As fontes de luz de LED estão se tornando amplamente utilizadas. Esses LEDs de nitreto de gálio de alta intensidade fornecem uma alta irradiância, independentemente do espectro escolhido, com praticamente nenhuma geração de calor (442). Um estudo controlado e randomizado que compara a fototerapia de LED com lâmpadas fluorescentes azuis especiais (em níveis de irradiância semelhantes) verificou que os dois sistemas foram igualmente eficazes na redução do nível de BST (443). Sistemas de fibra óptica são amplamente utilizados e fornecem uma maneira conveniente de oferecer fototerapia domiciliar ou fototerapia dupla quando necessário para aumentar a área de superfície exposta. As tecnologias de LED e fibra óptica foram combinadas para proporcionar uma fonte de luz de LED que é conduzida para baixo de um feixe de fibra óptica para uma almofada ou cobertor. Esses dispositivos proporcionam uma exposição de área da superfície muito maior do que os cobertores de fibra óptica originais.

QUADRO 32.27 Fatores que afetam a dose e a e cácia da fototerapia. Fator

Espectro de luz emitida

Irradiância espectral (irradiância em certa banda de comprimentos de onda)

Mecanismo/relevância

Implementação e base

clínica

racional

O espectro azul-verde é mais

Os tubos uorescentes azuis

Utilizar tubos azuis especiais ou fonte luminosa de LED com

efetivo; nesses comprimentos

especiais ou outras fontes de

débito no espectro azul-verde para FT intensiva

de onda, a luz penetra bem na

luz, cujo débito maior encontra-

pele e sofre absorção máxima

se no espectro azul-verde, são

pela bilirrubina

mais efetivos para reduzir a BST

↑ Irradiância →

Irradiância medida com um

espectral média através da área de superfície)

Se forem utilizados tubos uorescentes azuis, os tubos devem

radiômetro como μW/cm2/nm;

↑ Taxa de declínio da BST

car o mais próximo possível do RN para aumentar a irradiância. Nota: isso não pode ser feito com lâmpadas de halogênio,

as unidades padrão de FT

fornecem 8 a 10 μW/cm2/nm; a devido ao risco de queimadura; os tubos azuis especiais a uma

emitida na superfície do RN

Potência espectral (irradiância

Aplicação clínica

FT intensiva requer ≥ 30

distância de 10 a 15 cm acima do RN produzem uma irradiância

μW/cm2/nm

de pelo menos 35 μW/cm2/nm

↑ Área de superfície exposta → Para FT intensiva, expor a área

Colocar luzes em cima e almofada de bra óptica ou tubos

de superfície máxima do RN à

↑ Taxa de declínio da BST

uorescentes azuis especiaisa embaixo do RN; para exposição

FT

máxima, revestir as laterais do berço, do leito aquecido ou da incubadora com papel laminado

Causa da icterícia

A FT é provavelmente menos

 

Se houver hemólise, iniciar FT com níveis mais baixos de BST.

efetiva que a icterícia causada

Utilizar FT intensiva. O fracasso da FT sugere que a icterícia é

por hemólise ou se houver

causada por hemólise; se bilirrubina de reação direta, pesquisar

colestase (bilirrubina de reação

síndrome do bebê bronzeado ou formação de bolhas

direta) Nível de BST no início da FT

Quanto maior o nível de BST,

 

Utilizar FT intensiva para níveis mais elevados de BST; antecipar

mais rápido o seu declínio com

declínio mais rápido da BST quando os níveis de BST >20mg/dℓ

a FT

(342 μmol/ℓ)

LED, diodo emissor de luz; FT, fototerapia; BST, bilirrubina sérica total. a

Disponível no Olympic BiliBassinet (Olympic Medical, Seatle, WA).

De Maisels MJ, Baltz RD, Bhutani V etal. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114:297-316, com permissão. QUADRO 32.28 Irradiância espectral (μW/cm2/nm) de dispositivos de fototerapia analisada com medidores de luz comercial e comparada com luz solar de céu limpo. Irradiância de impressão digital, µW/cm2/nma Halogênio/Fibra óptica BiliBlanketa

Wallaby (Neo)c

Fluorescente

LED

Luz solar

PEP Bedd Martin/Philips neoBLUEf PortaBedg No zênite BBe

em 31/08/05

IIc

  Ao contato

IIIc

Ao contato

 

  A 10cm

  A 25cm

  A 30cm

  A 10cm

Medidor de luz [faixa, picob] BiliBlanket Meter IIa (400 a 520, 450nm)

Ao nível do solo

34

28

34

40

69

34

76

144

Medidor Bili, Modelo 22f (425 a 475, 460nm)

29

16

32

49

100

25

86

65h

Dosímetro Joey, JD-100c (420 a 550, 470nm)

53

51

60

88

174

84

195

304h

Detector de bilirrubinai PMA-2123 (400 a 520,

24

24

37

35

70

38

73

 

< 0,04

< 0,04

< 0,04

< 0,04

< 0,04

< 0,04

< 0,04

2.489

460nm) Fotômetro GoldiLux UVA, GRP-1j,k (315 a 400, 365nm) Dados de Vreman HJ, Wong RJ, Stevenson DK. Phototherapy: current methods and future directions. Semin Perinatol 2004;28:326-333. a

Ohmeda Medical Inc., Columbia, MD 21046.

b

Conforme relatado pelo fabricante.

c

Philips Respironics Inc, Andover, MA 01810.

d

Produtos da engenharia médica, Fryeburg, ME 04037.

e

Floyd Martin, Mifflinburg, PA 17844.

f

Natus Medical Inc., San Carlos, CA 97040.

g

Stanford University Stanford, CA 94305 e Dutch Crigler-Najjar Association (usado por pacientes Crigler-Najjar).

hIrradiância apresentada para este medidor excedeu o seu alcance. A medição foi feita através de uma tela de aço inoxidável que atenuou a irradiância medida em 57%, que foi posteriormente corrigida por este fator. iSolar Light Company, Inc., Glenside, PA 19038. jOriel Instruments, Stratford, CT 06615. kSmartMeter GRP-1com sonda UV-A. GRP-1 mede a luz UV-A como μW/cm2. Nenhuma fonte de luz arti cial forneceu radiação UV-A signi cativa nas distâncias medidas (todas as medições < 0,04 μW/cm2). Modi cado a partir de Bhutani VK; Committee on Fetus and Newborn. Technical report: phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2011;128:e1046–e1052.

Uso da fototerapia e caz Irradiância Em oposição ao seu uso em RNs com baixo peso ao nascer, nos quais a fototerapia é usada principalmente para evitar que níveis de BST lentamente crescentes atinjam níveis que possam necessitar de uma exsanguinotransfusão, a fototerapia é muitas vezes utilizada em RNs ≥ 35 semanas de idade gestacional que receberam alta do hospital e foram reinternados no 4o a 7o dia para o tratamento de níveis de BST de 20 mg/dℓ (342 μmol/ℓ) ou mais. Os RNs necessitam de uma dose terapêutica total de fototerapia (hoje em dia conhecida como fototerapia intensiva) para reduzir o mais rapidamente possível os níveis de bilirrubina (50,438). A fototerapia intensiva implica o uso de altos níveis de irradiância na faixa de 425 a 490 nm (habitualmente ≥ 30 μW/cm2/nm), com maior exposição possível da área de superfície do RN. A possível forma de ministrar essa dose é descrita adiante. O espectro de luz, a irradiância e a área de superfície corporal exposta do bebê constituem os elementos essenciais na determinação da resposta da bilirrubina à fototerapia (ver Quadro 32.27). Se forem usados tubos azuis fluorescentes especiais, o RN a termo deve ser colocado no berço, e não na incubadora, visto que a parte superior da incubadora impede que a luz seja colocada próximo o suficiente do RN (437). No berço, é possível colocar luzes fluorescentes a uma distância de cerca de 10 cm do bebê e produzir irradiância espectral de mais de 50 μW/cm2 por nm (ver Figura 32.23). A pequena quantidade de calor produzida por essas lâmpadas mantém uma temperatura corporal normal para um RN nu. Uma desvantagem das luzes de LED é que elas não emitem calor de modo que um RN nu em um berço pode ficar frio se a única fonte de calor for a luz da fototerapia de LED. É preciso assinalar que as lâmpadas de halogênio e tungstênio para fototerapia não podem ser colocadas mais próximo do RN do que o recomendado pelos fabricantes sem correr risco de queimadura. Área de superfície Um aumento da área de superfície exposta pode ser facilmente obtido colocando-se um cobertor ou colchão de LED/fibra óptica embaixo do RN ou usando um sistema com lâmpadas fluorescentes azuis especiais abaixo do RN. Esse tipo de “fototerapia dupla” é cerca de duas vezes mais eficaz do que a fototerapia simples em RNs de baixo peso ao nascer e quase 50% mais eficaz naqueles a termo (444,445). Outra maneira de aumentar a área de superfície do RN exposta à luz consiste em colocar um material refletor (lençol branco ou papel-alumínio) dentro ou ao redor doberço ou na incubadora, de modo que a luz seja refletida na pele do RN. Na França, o berço Médipréma (Médipréma, Tours Cedex, França) fornece uma exposição de 360° à luz fluorescente azul especial e proporciona fototerapia altamente eficaz (446).

Fototerapia intermitente versus contínua Os estudos clínicos que comparam a fototerapia intermitente com a contínua produziram resultados divergentes (447,448). Na prática, os ciclos intermitentes complicam os cuidados no berçário e provavelmente são mais problemáticos do que benéficos. Entretanto, não há dúvida de que, na maioria das circunstâncias, a fototerapia não precisa ser contínua. Pode ser e certamente deve ser interrompida durante a amamentação ou para breves visitas dos pais. Por outro lado, quando os níveis de bilirrubina estão muito elevados, deve-se administrar fototerapia intensiva e contínua até obter declínio satisfatório dos níveis de BST (50). No entanto, é possível que exista um papel para a fototerapia intermitente no RN de extremo baixo peso ao nascer (ver adiante Fototerapia em recém-nascidos pré-termo). Hidratação e aleitamento materno Crianças amamentadas que são internadas novamente com hiperbilirrubinemia apresentam, com frequência, excesso de perda de peso, em grande parte como resultado da ingestão calórica insuficiente, embora alguns desses lactentes também estejam desidratados. Naqueles em que há perda de peso excessiva e/ou desidratação, faz sentido fornecer suplementos calóricos e soluções usando leite materno, se disponível, ou uma fórmula à base de leite e, se necessário, fluidos por via intravenosa (IV). Como os fotoisômeros de lumirrubina são excretados na urina, a manutenção de hidratação e débito urinário adequados também ajuda a melhorar a eficácia da fototerapia (449). Alguns estudos sugeriram que a provisão de fluidos intravenosos suplementares reduziu a necessidade de exsanguinotransfusão (450), enquanto outros não (451). Nos Northern California Kaiser Permanente hospitals, apenas 1/130 (0,8 %) dos RNs com níveis de BST entre 25 e 29,9 mg/d ℓ recebeu exsanguinotransfusão (126). Em nossa experiência, se o RN estiver tomando líquidos VO e não estiver significativamente desidratado, a terapia intravenosa não será necessária e a fototerapia com suplementação de fluidos orais é suficiente.

Medição da dose de fototerapia A irradiância espectral pode ser medida com um espectrorradiômetro, um instrumento de precisão que mede o fluxo de luz em uma série de comprimentos de onda discretos. Os médicos e os fabricantes de unidades de fototerapia costumam usar radiômetros padrão para medir a irradiância. Esses radiômetros são relativamente baratos e fáceis de operar, mas, ao contrário dos espectrorradiômetros, eles efetuam uma única medida através de uma faixa de comprimentos de onda – normalmente, 425 a 475 ou 400 a 480nm. Essas faixas de comprimento de onda foram escolhidas porque representam os comprimentos de onda nos quais a bilirrubina absorve a luz ao máximo e será, portanto, submetida a reações fotoquímicas para formar isômeros de excreção e produtos de degradação. Os radiômetros comerciais medem a irradiância em uma banda predeterminada que exibe os resultados de acordo com a irradiância espectral (μw/cm2/nm). Exemplos de instrumentos comercialmente disponíveis podem ser encontrados no Quadro 32.28 (438). Observe que a medição da irradiância a partir do mesmo sistema de fototerapia utilizando diferentes radiômetros produz resultados amplamente divergentes (438). A irradiância também varia dependendo de onde é realizada a medição. A irradiância medida abaixo do centro da fonte luminosa pode ser mais do que o dobro daquela medida na periferia da área exposta, e essa queda na periferia também irá variar com diferentes unidades de fototerapia. Na prática clínica, a média dos valores obtidos raramente é utilizada, e os níveis de irradiância espectral fornecidos neste capítulo referem-se a valores obtidos do centro da área exposta do RN ou do dispositivo. Infelizmente, não existe nenhum método padronizado para expressar as doses de fototerapia na literatura clínica, de modo que é difícil comparar os estudos publicados sobre a eficácia de diferentes sistemas de fototerapia.

Diretrizes para o uso da fototerapia Uma diretriz detalhada para o uso da fototerapia em RNs com 35 ou mais semanas de gestação foi publicada pela AAP (50) (Figura 32.17) e tem sido amplamente adotada nos EUA e em outros países (178,365,452). De maneira semelhante, diretrizes baseadas em consenso foram sido publicadas recentemente no Canadá, Israel, Noruega e Reino Unido (365,376,453,454), e duas delas incluem manejo de RN com ≤ 34 semanas de idade gestacional (376,453). A Figura 32.24 mostra as recomendações da Noruega, que são baseadas no peso ao nascer. Na diretriz do Reino Unido (376), os gráficos são fornecidos para cada idade gestacional. Como não há dados adequados nos quais basear as recomendações, todas essas diretrizes são, por necessidade, baseadas no consenso. Maisels etal. (455) fornecem uma diretriz para o manejo da hiperbilirrubinemia em RN com menos de 35 semanas de idade gestacional (Quadro 32.24). Os níveis de tratamento sugeridos nessa diretriz são baseados em limiares operacionais ou níveis terapêuticos normais (um nível acima do qual uma terapia específica provavelmente será mais benéfica do que prejudicial) (456).

Figura 32.24 Orientações norueguesas para manejo da icterícia neonatal. Reproduzida de Bratlid D, Nakstad B, Hansen TWR. National guidelines for treatment of jaundice in the newborn. Acta Paediatr 2011;100:499-505, com permissão.

Quantas crianças devemos tratar com fototerapia para evitar uma exsanguinotransfusão? Embora esteja claro que a fototerapia tem desempenhado um papel importante na redução significativa da necessidade de exsanguinotransfusão, não foi estabelecido claramente quantas crianças precisamos tratar com fototerapia (o “número necessário para tratar” ou NNT) a fim de evitar que um RN necessite de uma exsanguinotransfusão. Newman etal. (457) estimaram o NNT entre os RN sem um TAD positivo. Se precisamos tratar cerca de 1 a 3 mil RN com fototerapia para evitar uma exsanguinotransfusão, devemos considerar abordagens alternativas. Em vez de internar esses RN rotineiramente para tratamento, outras opções poderiam ser consideradas, tais como melhor apoio à lactação, fornecendo suplementação com fórmula (417), o uso de fototerapia domiciliar (ver a seguir) ou simplesmente repetir a BST após várias horas quando, em muitos casos, esta pode ter diminuído. No estudo de RN de extremo baixo peso (170), a taxa de comprometimento neurodesenvolvimental foi menor com a fototerapia agressiva do que com a fototerapia conservadora (26% versus 30%, RR: 0,86; IC de 95%: 0,74 a 0,99, redução do risco absoluto de 4%). Com base nesses dados, com a fototerapia agressiva, o NNT para impedir um caso de comprometimento do desenvolvimento em RNs com peso de nascimento inferior a 1.000 g é 25. Manejo de recém-nascidos com menos de 35 semanas de idade gestacional RNs com menos de 35 semanas de idade gestacional são considerados de maior risco para o desenvolvimento de danos cerebrais associados à bilirrubina do que RNs a termo, embora uma escassez de dados tenha tornado difícil a quantificação da magnitude do risco (458), e a faixa de níveis de bilirrubina alegadamente utilizada para iniciar o tratamento em diferentes partes do mundo com diferentes pesos e gestações seja significativamente ampla (453,459,460). A encefalopatia bilirrubínica crônica, incluindo kernicterus no post mortem, atualmente é um evento raro em RNs prematuros, mas não desapareceu completamente (162 a 165) (ver anteriormente, Recém-nascidos prematuros e kernicterus com bilirrubina baixa) e se elevações modestas na BST contribuem para formas sutis de disfunção do SNC em RNs prematuros permanece controverso (124,131,158). Alguns estudos sugerem que a hiperbilirrubinemia moderada nesses RNs não representa risco de neurotoxicidade (461,462). Assim, houve uma necessidade urgente de um grande ensaio controlado e randomizado conduzido de maneira apropriada para tentar fornecer algumas respostas a estas perguntas, e este foi realizado pelo NICHHD NRN. Nesse ensaio, a fototerapia

“agressiva ou conservadora” foi instituída em 1.974 RN de extremo baixo peso entre 2002 e 2005, e seguiu até a idade 18 a 20 meses de idade corrigida (170). O protocolo para esse estudo é mostrado no Quadro 32.29. Em comparação com a fototerapia conservadora, a FT agressiva não reduziu o desfecho primário de morte ou comprometimento neurodesenvolvimental, mas, nos RNs sobreviventes, não reduziu as taxas de (a) comprometimento neurodesenvolvimental (RR: 0,86; IC de 95%: 0,75 a 0,99); (b) perda auditiva (RR: 0,32; IC de 95%: 0,15 a 0,60); (c) pontuação do índice de desenvolvimento mental inferior a 70 (RR: 0,83; IC de 95%: 0,71 a 0,98); e (d) atetose (RR: 0,20; IC de 95%: 0,04 a 0,90). A redução no comprometimento neurodesenvolvimental era imputável quase inteiramente a uma diminuição nos RNs com grande comprometimento no grupo da fototerapia agressiva (RR: 0,68; IC de 95%: 0,52 a 0,89). Os níveis médios de BST foram inferiores no grupo agressivo (4,7 ± 1,1 mg/dℓ) do que no grupo conservador (6,2 ± 1,5 mg/dℓ). Embora estas diferenças tenham sido estatisticamente significativas (p < 0,001), é surpreendente que esta pequena diferença tenha sido associada a uma diferença no desfecho. Por outro lado, os níveis médios de BST nos RNs com e sem comprometimento sobreviventes foram idênticos (5,4 mg/dℓ), embora a BST média máxima tenha sido ligeiramente superior (0,3 mg/dℓ) na coorte com comprometimento. QUADRO 32.29 Protocolo para iniciar a fototerapia e exsanguinotransfusão no ensaio NICHHD NRN (170). Manejo agressivo

Manejo conservador

Peso ao nascer (g)

Início da fototerapia

Exsanguinotransfusão

Início da fototerapia

Exsanguinotransfusão

501 a 750

O mais rápido possível após

≥ 13,0mg/dℓ

≥ 8,0mg/dℓ

≥ 13,0mg/dℓ

≥ 15,0mg/dℓ

≥ 10,0mg/dℓ

≥ 15,0mg/dℓ

recrutamento 751 a 1.000

O mais rápido possível após recrutamento

Espera-se o recrutamento dentro de 12 a 36h após o nascimento, de preferência entre 12 e 24h. De Maisels MJ, Watchko JF. Treatment of jaundice in low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2003;88:F459-F463, com permissão. Os melhores desfechos neste estudo foram resultado dos níveis inferiores de BST no grupo da fototerapia agressiva e os piores desfechos no grupo conservador foram consequência dos níveis mais elevados de BST? É difícil responder a esta pergunta com confiança, dado que os RNs com e sem comprometimento sobreviventes apresentavam níveis de BST médios idênticos e uma diferença de 0,3 mg/dℓ nos níveis máximos de BST. Por outro lado, este foi um estudo controlado e randomizado e não havia diferenças (conhecidas) entre os dois grupos antes do tratamento. Tendo em vista estas pequenas diferenças, os médicos podem ser céticos em relação à relevância desses desfechos. Tyson etal. (463) abordaram essa questão usando a estatística bayesiana e concluíram que houve uma probabilidade posterior de 99% de que a fototerapia agressiva aumentasse a taxa de mortalidade, uma probabilidade de 97% de que ela reduzisse o comprometimento e uma probabilidade de 99% de que ela reduzisse o comprometimento significativo. No RN a termo e tardio, a encefalopatia bilirrubínica geralmente não está associada a significativo comprometimento cognitivo, embora deficiências motoras graves sejam a regra. Se esses desfechos estão relacionados à BST ou a níveis de bilirrubina livre, talvez sejam o resultado de uma combinação do efeito da prematuridade extrema com os seus riscos conhecidos, além do ônus adicional resultante do aumento (questionável) da exposição à bilirrubina. Talvez, a fototerapia agressiva, por si só, apresente outros benefícios desconhecidos, bem como riscos. O que os neonatologistas devem fazer com essa informação? Em muitas unidades, a fototerapia é iniciada em RNs com peso de nascimento inferior a 1.000 g quando sua BST atingir 5 mg/dℓ. Como a BST no início da fototerapia no grupo agressivo foi de 4,8 mg/dℓ, instituir a fototerapia em uma BST de 5 mg/dℓ provavelmente terá um efeito semelhante nos níveis de BST, visto que a fototerapia profilática foi iniciada em cada RN logo após o nascimento. Se esses dados foram combinados às observações anteriores do NRN (169), parece que as elevações modestas da BST nesses RNs muito pequenos são potencialmente prejudiciais e, quando utilizadas de forma semelhante às utilizadas nesse estudo, a fototerapia poderia ajudar a reduzir o comprometimento neurodesenvolvimental a longo prazo. Os níveis de tratamento sugeridos no Quadro 32.24, portanto, são de algum modo influenciados pelo estudo do NRN.

Efeitos biológicos e complicações Milhões de RNs foram submetidos à fototerapia por mais de 40 anos e relatos de toxicidade significativa são excepcionalmente raros (464,465). Embora estudos em humanos, animais e in vitro sugiram que os produtos da fotodecomposição direta não tenham efeitos neurotóxicos (466,467), os dados sobre este assunto são relativamente limitados. Pele Os RNs com porfiria eritropoética congênita que foram expostos à fototerapia desenvolveram graves bolhas e fotossensibilidade (468). A porfiria congênita ou um histórico familiar de porfiria é uma contraindicação absoluta para o uso da fototerapia, e o

surgimento de bolhas graves e agitação durante a fototerapia pode ser um sinal dessa doença (468). Erupções bolhosas e purpúricas raras também foram descritas em RNs com icterícia colestática, recebendo fototerapia (469,470). Estanhomesoporfirina (SnMP) é um fármaco experimental utilizado para prevenir e tratar a hiperbilirrubinemia (ver adiante, Terapia farmacológica). Uma erupção eritematosa foi descrita em alguns RNs que receberam SnMP e, posteriormente, foram expostos a luz solar ou lâmpadas fluorescentes de luz natural (471). A erupção foi resolvida quando a exposição à luz foi interrompida (471). Alguns estudos descobriram que RNs tratados com fototerapia com luz azul intensa apresentaram um aumento do número de nervos atípicos (472) ou melanocíticos (472,473), mas outros não (474,475), e nenhuma associação entre o uso de fototerapia e melanoma maligno foi encontrada em um estudo que fez essa análise (476). As crianças com síndrome de Crigler-Najjar que recebem fototerapia durante 2 a 3 anos frequentemente apresentam lesões pigmentadas e bronzeamento, bem como atrofia cutânea. Síndrome do bebê bronzeado Os RNs com colestase (hiperbilirrubinemia direta), quando expostos a fototerapia, com frequência irão desenvolver uma coloração de tonalidade castanho-acinzentada da pele, do soro e da urina, conhecida como síndrome do bebê bronzeado (428). A patogênese dessa condição não é totalmente compreendida e, embora ocorra exclusivamente em RNs com colestase, nem todos os lactentes com icterícia colestática desenvolvem essa síndrome (428). RNs com colestase acumulam porfirinas e outros metabólitos no plasma, e alguns pesquisadores sugeriram que a fotossensibilização das porfirinas pela bilirrubina produza a mudança de cor observada (477,478). Essas conclusões foram contestadas por McDonagh (479), que assinala que a bilirrubina em uma solução de albumina sérica humana (ASH) não fotossensibiliza a degradação de porfirinas de cobre (CuP) (479). Ele observa que a bilirrubina é um fotossensibilizador fraco e que é improvável que fotossensibilize a degradação de CuP. Além disso, a concentração de CuP, mesmo em RNs com colestase, é muito pequena e é muito “pouco provável que CuP (que é cor-derosa em solução de ASH) ou fotoprodutos de CuP sejam responsáveis pela hiperpigmentação observada em pacientes com a síndrome do bebê bronzeado” (479). Ele sugere que é mais provável que “a cor esteja relacionada a substâncias derivadas dos pigmentos de bilirrubina predominantes, muito mais visíveis e mais fotorreativos que estão presentes” (480,481). Essa síndrome parece não apresentar muitas consequências deletérias, embora kernicterus tenha sido descrito em RNs com doença hemolítica por Rh e síndrome do bebê bronzeado (421,422,478). Nesses RNs, o nível de BST máximo variou de 18 a 22,8 mg/d ℓ e a bilirrubina de reação direta de 4,1 a 8,7 mg/dℓ. O efeito da fototerapia nos conjugados de bilirrubina não foi estudado, mas é provável que sejam submetidos a reações fotoquímicas semelhantes da bilirrubina. Na verdade, a fototerapia produz branqueamento da pele ictérica (foto-oxidação?) em adultos com cirrose alcoólica com nenhuma redução dos níveis de bilirrubina plasmática (482). Se houver necessidade de fototerapia, especialmente em RNs enfermos de muito baixo peso, a presença de hiperbilirrubinemia de reação direta não deve ser considerada uma contraindicação ao seu uso. Como os produtos da fototerapia são excretados na bile, a presença de colestase diminui a eficácia da fototerapia. Entretanto, de acordo com nossa experiência, os RNs com hiperbilirrubinemia de reação direta frequentemente exibem alguma resposta à fototerapia. Em todos aqueles que desenvolvem a síndrome do bebê bronzeado, a exsanguinotransfusão deve ser considerada se a BST atingir o limiar para exsanguinotransfusão. Em quase todas as circunstâncias, é preciso ressaltar que a bilirrubina sérica de reação direta não deve ser subtraída da concentração de BST para tomar qualquer decisão acerca da exsanguinotransfusão (50). Lesão ocular Como a luz pode ser tóxica para a retina (399), os olhos dos RNs que recebem fototerapia devem ser protegidos com tampões oculares apropriados, mas estes podem obstruir as narinas e produzir apneia. Os protetores oculares disponíveis no comércio, quando corretamente aplicados, impedem mais de 98% da transmissão da luz (483). Perda hídrica insensível e regulação térmica A fototerapia convencional pode produzir uma mudança aguda no ambiente térmico do RN, levando a um aumento no fluxo sanguíneo periférico e a perdas imperceptíveis de água de cerca de 20 a 25% (484,485). Luzes de LED produzem pouco calor e apresentam uma probabilidade muito menor de causar perda imperceptível de água, mas isso não tem sido estudado. Alguns médicos aumentam rotineiramente os fluidos de manutenção para RNs de baixo peso que recebem fototerapia, mas não acreditamos que haja necessidade. O estado hídrico do RN deve ser monitorado regularmente – medição do débito e densidade urinários, eletrólitos séricos, mudanças no peso corporal e ajustes nos requisitos de fluido realizados conforme necessário. Mortalidade em recém-nascidos de muito baixo peso ao nascer Há somente dois grandes ensaios clínicos controlados e randomizados de fototerapia. No primeiro estudo de fototerapia do NICHHD, realizado de 1974 a 1976, os RNs com peso de nascimento inferior a 2.500 g foram aleatoriamente designados para serem submetidos a 96 horas de fototerapia ou não receberem fototerapia (159). Para os 1.063 RNs com peso de nascimento inferior a 2.500g, o risco relativo (RR) de óbito com fototerapia foi de 1,32 (IC de 95%: 0,96 a 1,82), e entre os 77 RNs de extremo baixo peso (< 1.000g), o RR foi de 1,49 (IC de 95%: 0,93 a 2,40) (160,201). No ensaio recente do NICHHD NRN, houve um aumento de 5% na mortalidade em RNs com peso de nascimento de 501 a 750g, que receberam fototerapia agressiva (170). Este não foi estatisticamente significativo, mas, conforme observado anteriormente, uma análise bayesiana post hoc estima

que tenha havido uma probabilidade de 99% de que a fototerapia agressiva tenha aumentado a taxa de morte no subgrupo. Não está claro por que a fototerapia pode aumentar a mortalidade nesses RNs pequenos, mas é provável que a luz penetre mais profundamente através da fina pele gelatinosa, atingindo os tecidos subcutâneos e possivelmente produzindo lesão oxidativa das membranas celulares (486-488). Essa observação e a evidência de que, em ratos RNs, existe uma relação entre o aumento da irradiância e o grau de lesão oxidativa conforme medido pela excreção de monóxido de carbono via derme (487) sugerem que seria prudente a utilização de níveis de irradiância menos intensivos em RNs de muito baixo peso. Por outro lado, no primeiro ensaio do NICHHD, os níveis de irradiância foram bastante baixos, embora não houvesse uma incidência na mortalidade de RNs menores. Hansen (489) sugere que uma alternativa à utilização de irradiância inferior é a diminuição da duração da exposição utilizando fototerapia intensiva por um período mais curto. Outra opção é considerar a fototerapia intermitente que, em alguns estudos, tem se mostrado tão eficaz quanto a fototerapia contínua (490,491). Alimentação intravenosa As soluções para alimentação intravenosa devem ser protegidas da luz da fototerapia. A exposição de soluções de aminoácidos à luz no espectro azul produziu uma redução significativa do triptofano (492) e, quando foi adicionada uma solução multivitamínica aos aminoácidos, ocorreu uma redução de 40% na metionina e de 22% na histidina (492). Persistência do canal arterial Descreveu-se uma relação entre o uso da fototerapia e o risco de persistência do canal arterial (PCA) em RNs de muito baixo peso ao nascer (428). O mecanismo para esse efeito potencial não está claro, apesar de ter sido relatado que a exposição de anéis ductais isolados à luz ambiente artificial resultou em fotorrelaxamento e prevenção da constrição dos anéis apesar do estímulo com oxigênio (493). A dependência do mecanismo e do comprimento de onda desse efeito curioso não foi investigada. No entanto, não existe qualquer justificativa fotoquímica para o efeito, nem é provável que a luz da fototerapia penetre profundamente o suficiente para promover um efeito significativo no canal arterial. Dois ensaios clínicos randomizados e controlados avaliaram o efeito de uma proteção torácica em RNs que recebem fototerapia. No primeiro ensaio (428), a incidência de PCA foi significativamente menor no grupo com proteção (30,6%) versus o grupo exposto (60,5%), mas, em um estudo posterior, não foram encontradas diferenças entre os dois grupos (428). Fototerapia intensiva causa hemólise? Há algumas evidências in vitro de que a fototerapia possa aumentar a fragilidade osmótica dos eritrócitos (494) e produzir peroxidação dos lipídios da membrana dos eritrócitos (495), levando à hemólise. Em um estudo com 27 RNs ≥ 35 semanas de idade gestacional recebendo fototerapia intensiva (irradiância média: 43,0 ± 7,4 μW/cm2/nm em 425 a 475nm), houve uma diminuição constante nos níveis médios de COCF ao longo da fototerapia (496). Isso sugere que uma alta irradiância não aumenta a renovação do heme ou a produção de bilirrubina. Outras complicações Dado o grande número de RNs que foram expostos à fototerapia em todos os cantos do mundo por quase quatro décadas, é difícil prever importantes complicações até então desconhecidas do tratamento. No entanto, deve-se reconhecer que há vários estudos com RNs que descobriram algumas evidências de danos no DNA (428), alterações nos níveis de citocinas (428) e evidência de estresse oxidativo (428). A relação dos registros da doença com bancos de dados perinatais sugeriu uma possível relação entre o aumento do risco de leucemia infantil e fototerapia (428), mas outros não encontraram o mesmo (428). Um estudo sueco descobriu uma forte associação entre o uso de fototerapia e primeiros sintomas de diabetes (428), mas um estudo posterior de caso-controle sueco, não (428). Nenhum desses efeitos médicos adversos tardios potenciais da fototerapia foi demonstrado de modo convincente e precisam ser cuidadosamente avaliados em estudos grandes e bem desenvolvidos. Além disso, a ausência completa de quaisquer desfechos neurodesenvolvimentais anormais, incluindo função visual e auditiva, desempenho escolar e interações sociais, em crianças com a síndrome de Crigler-Najjar que receberam fototerapia diariamente por até 21 anos, é certamente tranquilizadora (428).

Taxa de declínio na bilirrubina sérica A eficácia da fototerapia depende não só da dose de luz, mas também da causa e da gravidade da hiperbilirrubinemia. Durante a hemólise, a BST pode não diminuir ou diminuir tão rapidamente quanto em um RN sem hemólise. Por outro lado, como a fototerapia funciona na bilirrubina presente na pele e no tecido subcutâneo superficial, quanto mais bilirrubina estiver presente nesses locais (ou seja, quanto maior for o nível de BST), mais eficaz será a fototerapia (497). Em alguns RNs com BST >30mg/dℓ (513 μmol/ℓ), a fototerapia intensiva pode resultar em uma redução de até 10 mg/dℓ (171 μmol/ℓ) em poucas horas (498). A hemólise é a causa mais provável da hiperbilirrubinemia em RNs que necessitam de fototerapia durante a internação para o parto do que naqueles internados para tratamento (412,499,500), e a fototerapia em RNs tratados durante a internação para o parto é quase sempre iniciada em um nível inferior de BST. Por ambos motivos, o nível de BST tende a cair relativamente pouco nesses RNs.

Quando a fototerapia deve ser interrompida? Não há qualquer padrão para interromper a fototerapia. O nível de BST para interromper a fototerapia depende da idade em que a fototerapia foi iniciada e a causa da hiperbilirrubinemia. Nos RNs que foram internados para fototerapia após a alta da internação para o parto (geralmente para níveis de BST de 18 a 20 mg/dℓ ou superiores), a fototerapia pode geralmente ser interrompida quando a BST é inferior a 13 a 14 mg/dℓ. Nesses RNs, a fototerapia é geralmente instituída quando a BST atinge ou está próxima a seu nível máximo, e esta simplesmente auxilia a baixar a BST. Em RNs que recebem fototerapia durante a internação para parto, a fototerapia pode ser interrompida quando dois valores consecutivos de BST estiverem abaixo do nível em que a fototerapia foi iniciada.

Rebote Um rebote no nível de BST de 1 a 2 mg/d ℓ e, algumas vezes, mais, pode ocorrer após a fototerapia ser interrompida e está amplamente relacionado à idade na qual foi iniciada a fototerapia e à causa da hiperbilirrubinemia (428). Dos 144 RNs que primeiro receberam a fototerapia na reinternação, apenas 1 (RR: 0,7%; IC de 95%: 0 a 2,0) precisou repetir a fototerapia, enquanto dos lactentes que receberam fototerapia antes da alta do berçário, 13/158 (RR: 8,2%; IC de 95%: 3,9 a 12,4) necessitaram repetir a fototerapia (500). Em RNs de Israel que receberam fototerapia antes da alta hospitalar, 15,3% desenvolveram um rebote definido como uma BST após a fototerapia de ≥ 15mg/dℓ (499), mas em RNs que necessitaram apenas de fototerapia após a reinternação, 0 de 30 casos desenvolveu um rebote. A maioria das crianças que desenvolvem hiperbilirrubinemia com 48 a 72 horas de idade apresenta algum grau de hemólise (412), de modo que não é surpreendente que os RN que necessitam de fototerapia antes da alta são muito mais suscetíveis de ter um rebote. Nesses RNs, após a fototerapia ser interrompida, aconselha-se realizar uma medição de acompanhamento da BST 24 horas após a alta. Para aqueles que foram reinternados para fototerapia, sugere-se um acompanhamento clínico com a opção de realizar medição da BST. Nesses RNs, quando a fototerapia é interrompida, a alta hospitalar não deve ser adiada para observar se o RN apresentará rebote.

Fototerapia domiciliar As pressões para uma alta hospitalar precoce e o desejo de evitar uma reinternação levaram ao uso disseminado da fototerapia domiciliar (428). Embora não recomendada para RNs que apresentam hiperbilirrubinemia grave (TSB >20mg/dℓ) (50), quando usada adequadamente, a fototerapia domiciliar não apresenta riscos evidentes ao RN e é certamente muito mais acessível do que o tratamento hospitalar. Evita a separação dos pais e da criança, e há evidências de que as mães de RNs submetidos à fototerapia tenham menos probabilidade de suspender a amamentação ao seio (501). O desenvolvimento recente de LED/sistemas de fibra óptica permite que a fototerapia eficiente seja realizada em casa e deve reduzir a necessidade de reinternação em muitos casos. A Figura 32.17 fornece as recomendações da AAP para os níveis de BST em que a fototerapia domiciliar torna-se apropriada (50).

Exposição à luz solar Na sua descrição original de fototerapia, Cremer etal. (413) demonstraram que a incidência de luz solar reduz os níveis de BST. Embora a luz solar certamente produza uma irradiância suficiente na faixa de 425 a 475 nm para proporcionar fototerapia eficaz (Quadro 32.28), as dificuldades práticas envolvidas na exposição segura de um RN nu ao sol, seja no lar ou ao ar livre (evitandose também uma queimadura solar), geralmente, impedem o uso da luz solar como instrumento terapêutico confiável. Em países em desenvolvimento, onde a falta de equipamentos apropriados ou falta de eletricidade muitas vezes impede o uso de fototerapia, a fototerapia à luz solar pode ser a única alternativa disponível para um RN com icterícia grave e tem sido aplicada com sucesso na Nigéria, utilizando filtros para proteger o RN da exposição aos raios UV enquanto estiver beneficiando-se da luz solar para reduzir a BST (415).

Fototerapia em crianças maiores e adolescentes A terapia definitiva para a síndrome de Crigler-Najjar é o transplante de fígado, mas, até que o procedimento possa ser realizado, a fototerapia é necessária para evitar que níveis de BST prejudiciais evoluam (337). Para a população amish, um grupo no qual a síndrome de Crigler-Najjar é relativamente comum, o custo do transplante de fígado é inviável (e essas comunidades não aceitam qualquer forma de apoio estatal ou federal). Foram criados dispositivos de fototerapia domiciliar especialmente planejados para fornecer uma fototerapia adequada à criança em crescimento e até mesmo ao adolescente (337). Na criança mais crescida, a fototerapia torna-se menos eficaz, presumivelmente em consequência do espessamento da pele, aumento da pigmentação cutânea e diminuição da área de superfície em relação à massa corporal. Nessas crianças administra-se a fototerapia apenas durante o sono, a fim de permitir as atividades normais da infância durante o dia. Os sistemas mais satisfatórios oferecem uma configuração em “cama de bronzeamento” em que a criança é colocada em uma superfície transparente diretamente acima de tubos fluorescentes azuis especiais. Utiliza-se malha padrão ou um tecido de alta transmissão esticado sobre uma estrutura de tensão ajustável (320). Isso é muito semelhante a uma rede tradicional e permite a transmissão adequada da luz azul, além de ser confortável para o paciente. Como os sistemas de LED geram um calor mínimo, eles irão aliviar consideravelmente o desconforto da criança maior que requeria fototerapia e, nessas crianças, pode-se prever que a utilização de sistemas de LED passará a ser comum (337).

EXSANGUINOTRANSFUSÃO Watchko procedeu a uma revisão abrangente desse assunto (502) e Edward etal. (503) fizeram uma revisão das indicações básicas e contraindicações da exsanguinotransfusão. Alguns aspectos são discutidos aqui. A prevenção da doença hemolítica por Rh com antiglobulina anti-Rh e o uso mais efetivo da fototerapia levaram a um declínio radical no número de exsanguinotransfusões efetuadas (419). Hoje em dia, é bem possível que um residente de pediatria complete seu programa de treinamento de 3 anos sem jamais ter efetuado uma exsanguinotransfusão ou sequer presenciá-la. À medida que um número cada vez menor desses procedimentos está sendo efetuado, é muito provável que os riscos de complicações aumentem.

Riscos da exsanguineotransfusão O Quadro 32.30 cita as complicações em potencial da exsanguinotransfusão, e os riscos globais de sua realização foram revistos por Ip etal. (117). É difícil relatar a morbidade e a mortalidade associadas à exsanguinotransfusão, visto que ambas dependem significativamente do estado clínico do RN antes da exsanguinotransfusão. As taxas de morbidade e mortalidade são muito menores nos RNs a termo com hiperbilirrubinemia idiopática do que nos prematuros enfermos, que podem estar criticamente enfermos no momento da exsanguinotransfusão. Além disso, as definições de mortalidade relacionada com a exsanguinotransfusão não são consistentes entre os estudos, e é difícil estabelecer, a partir dos dados da literatura, se a exsanguinotransfusão em si ou se outras morbidades foram as responsáveis pelas mortes desses RNs. Além disso, muitos dos estudos publicados referem-se a bebês nascidos antes de 1970, e, nos EUA, foram conduzidos poucos estudos de RNs após 1990. É difícil obter informações atuais sobre a mortalidade associada às exsanguinotransfusões, devido à raridade com que o procedimento é realizado. Nos RNs a termo e quase a termo que estão relativamente bem, o risco de morte é baixo (504, 505). A taxa de mortalidade global é de cerca de 3 em 1.000 procedimentos (506-508). No estudo de fototerapia cooperativo do NICHHD (504), observou-se morbidade (apneia, bradicardia, cianose, vasospasmo, trombose) em 22 das 328 (6,7%) exsanguinotransfusões realizadas. Entretanto, dos 22 eventos adversos, 6 consistiram em episódios discretos de bradicardia associada à infusão de cálcio. Excluindo esses RNs, bem como dois que sofreram espasmos arteriais transitórios, a incidência de morbidade significativa associada ao procedimento foi de 5%. QUADRO 32.30 Complicações em potencial da exsanguinotransfusão. Cardiovasculares

Arritmias Parada cardíaca Sobrecarga de volume Embolização com ar ou coágulos Trombose Vasospasmos

Hematológicas

Afoiçamento (sangue do doador) Trombocitopenia Sangramento (heparinização excessiva do sangue do doador) Doença enxerto-versus-hospedeiro Mecânica da lesão térmica das células do doador

Gastrintestinais

Enterocolite necrosante Perfuração intestinal

Bioquímicas

Hiperpotassemia Hipernatremia Hipocalcemia Hipomagnesemia Acidose

Hipoglicemia Infecciosas

Bacteriemia Infecção viral (hepatite, citomegalovírus) Malária

Diversas

Hipotermia Perfuração da veia umbilical Perda de fármaco Apneia

Em Watchko JF. Exchange transfusion in the management of neonatal hyperbilirubinemia. In: Maisels MJ, Watchko JF, eds. Neonatal jaundice. London, UK: Harwood Academic, 2000:169-176, com permissão. Jackson (505) relatou uma experiência de 15 anos (de 1980 a 1995) de exsanguinotransfusão em 106 RNs no Children’s Hospital e University of Washington Medical Center em Seattle. Oitenta e um estavam sadios, e não houve nenhum caso de morte nesses RNs, embora uma criança tenha apresentado enterocolite necrosante grave, exigindo cirurgia. Houve 25 RNs enfermos, dos quais 3 (12%) apresentaram complicações graves da exsanguinotransfusão, e 2 (8%) morreram; três outras mortes foram consideradas “possivelmente decorrentes” da exsanguinotransfusão. Por conseguinte, o número total de mortes nos RNs enfermos que foram possivelmente causadas pela exsanguinotransfusão foi de 5 em 25 (20%) Mais recentemente, entre 1992 e 2002, dois centros perinatais em Cleveland, Ohio, procederam a uma revisão dos eventos adversos associados à exsanguinotransfusão (439). No decorrer de um período de 10,5 anos em dois centros perinatais, foram identificados apenas 67 RNs submetidos à exsanguinotransfusão para a hiperbilirrubinemia – uma média de cerca de 3 procedimentos por ano em cada instituição. As idades gestacionais variaram de menos de 32 semanas (n = 15) a RNs a termo (n = 22). Ocorreram eventos adversos em 74% das exsanguinotransfusões, sendo os mais comuns a trombocitopenia (44%), a hipocalcemia (29%) e a acidose metabólica (24%). Houve apenas dois eventos adversos graves, ambos em RNs que tiveram outra morbidade neonatal grave preexistente. O RN que faleceu era um prematuro de 25 semanas de gestação criticamente enfermo, com peso ao nascer de 731g. Os pesquisadores também constataram que as exsanguinotransfusões efetuadas com o uso de cateteres na artéria e veia umbilicais tiveram uma tendência significativamente maior a estar associadas a eventos adversos do que quando realizadas apenas através da veia umbilical ou outras vias (439). Embora o risco seja muito baixo, a exsanguinotransfusão está associada ao risco habitual de qualquer hemoderivado. As estimativas de risco (risco por unidade testada) para vírus transmitido por transfusão nos EUA para o período de 1991 a 1993 foram conforme segue: vírus da imunodeficiência humana, 1:493.000; vírus linfotrópico de células T humanas, 1:641.000; vírus da hepatite C, 1:103.000; e vírus da hepatite B, 1:63.000 (17).

Dinâmica da bilirrubina durante e após a exsanguinotransfusão Durante a exsanguinotransfusão, a bilirrubina do espaço extravascular é deslocada para o plasma em proporção ao volume plasmático e à massa de albumina substituída (509) e um equilíbrio parcial entre a bilirrubina extravascular e a plasmática ocorre rapidamente (545). Assim, a fim de otimizar a eficácia de uma dupla troca de volume, o sangue do doador com grande volume de plasma (um baixo hematócrito de aproximadamente 40%) é o preferido, uma vez que aumenta a albumina sem bilirrubina introduzida na circulação do RN (509). Até o final de uma dupla troca de volume, a bilirrubina sérica geralmente é de cerca de 45 a 60% do nível antes da troca (509-511). Imediatamente após a troca, ocorre um equilíbrio adicional, que se torna completo dentro de 30 minutos e produz o rebote precoce da bilirrubina plasmática para 60 a 80% do nível antes da troca (509).

Exsanguinotransfusões repetidas Em geral, os critérios para exsanguinotransfusões repetidas assemelham-se àqueles utilizados para a troca inicial.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO Aceleração das vias metabólicas normais de depuração da bilirrubina Fenobarbital O fenobarbital é um potente indutor das enzimas microssômicas, o que aumenta a conjugação e a excreção da bilirrubina, bem como o fluxo biliar. Quando administrado em doses suficientes à mãe, ao RN ou a ambos, o fenobarbital mostra-se eficaz para

reduzir os níveis séricos de bilirrubina na primeira semana de vida (512). Entretanto, as preocupações acerca da toxicidade a longo prazo do fenobarbital quando administrado a mulheres grávidas pesam contra o seu uso com essa finalidade (513,514).

Diminuição da produção de bilirrubina através de inibição da heme oxigenase Estanho-mesopor rina Conforme ilustrado na Figura 32.1, a heme oxigenase, uma enzima microssômica, é essencial à conversão do heme em biliverdina, uma das primeiras etapas na formação da bilirrubina a partir da hemoglobina. Certas metaloporfirinas sintéticas são potentes inibidores competitivos da heme oxigenase, que suprimem a formação de bilirrubina. A inibição da degradação do heme a bilirrubina não resulta em acúmulo do heme; este é excretado de modo inalterado na bile, em quantidades que compensam a excreção diminuída de bilirrubina (515). Uma série de estudos clínicos controlados, realizados na Grécia e na Argentina, demonstrou que a estanho-mesoporfirina (SnMP) é um potente inibidor da heme oxigenase, altamente eficaz para reduzir os níveis de BST e a necessidade de fototerapia em RNs a termo e prematuros (328,471,516,517). Eles também mostraram que a SnMP em uma única dose de 6 μmol/kg foi mais eficaz do que a fototerapia com luz azul especial no tratamento de RNs a termo e quase a termo com hiperbilirrubinemia estabelecida (516,517). A SnMP foi igualmente eficaz no controle da hiperbilirrubinemia em RNs com deficiência de G6PD (518). Um estudo clínico de RNs a termo e quase a termo realizado nos EUA forneceu resultados semelhantes (519). O único efeito colateral observado até hoje foi o aparecimento transitório de eritema não dependente da dose, que desapareceu sem qualquer sequela em RNs tratados com fototerapia de luz branca após a administração de SnMP (471). A SnMP tem sido utilizada no tratamento da síndrome de Crigler-Najjar e conseguiu uma redução temporária dos níveis de BST (327,520); além disso, a SnMP evitou a necessidade de exsanguinotransfusão em RNs testemunhas de Jeová com doença hemolítica por Rh (521). Kappas reviu os estudos clínicos controlados, publicados e realizados com SnMP (328). Dentre 279 RNs nos grupos-controle, 129 (46%) receberam fototerapia versus 13 dos 443 (3%) RNs tratados com SnMP. A ideia de utilizar um inibidor da produção de bilirrubina é muito atraente. Não necessita de nenhum aparelho, os RNs não precisam ter os olhos vendados, não há necessidade de hospitalização e tampouco há separação entre mãe e filho. A fototerapia é um método relativamente incômodo e lento de redução dos níveis sérios de bilirrubina, enquanto a SnMP impede a produção de bilirrubina, sendo mais eficiente do que a fototerapia. Esse fármaco ainda aguarda a aprovação da FDA, embora possa ser obtido para uso compassivo (InfaCare Pharmaceutical Corp, Trevose, PA, EUA). Se for aprovada, a SnMP poderá ter aplicação imediata na prevenção da necessidade de exsanguinotransfusão nos RNs refratários à fototerapia (521,522).

Diminuição da produção de bilirrubina através de inibição da hemólise Imunoglobulina intravenosa Ensaios controlados anteriores (523-525) e uma revisão sistemática (526) sugeriram que a administração de IVIG em RN com doença hemolítica por Rh reduziria significativamente a necessidade de exsanguinotransfusão. Outros estudos apoiaram o papel da IVIG na atenuação do curso de grave doença hemolítica por AB0 (527). Porém, dois estudos recentes randomizados e controlados não mostraram qualquer benefício da administração de IGIV em RNs com doença hemolítica por Rh (528,529). Além disso, uma recente revisão sistemática e metanálise (530) concluíram que a eficácia da IGIV não foi conclusiva na doença hemolítica por Rh do RN quando tais estudos apresentavam um baixo risco de viés, enquanto em estudos com um alto risco de viés, houve um possível benefício. Os autores também concluíram que o papel da IVIG na doença por AB0 não era claro porque os estudos que mostraram benefício apresentavam um alto risco de viés (531). Outra preocupação surgiu devido a relatórios episódicos da associação de enterocolite necrosante à administração de IVIG (532-535). As doses utilizadas de IgIV variaram de 500mg/kg, administrados durante 2 horas logo após o nascimento, até 800 mg/kg/dia, durante 3dias. Na doença hemolítica por Rh, os eritrócitos recobertos por anticorpos anti-D são removidos da circulação através de lise dependente de anticorpos pelas células do sistema reticuloendotelial. O mecanismo de ação da IgIV é desconhecido, mas é possível que ela possa alterar a evolução da doença hemolítica por Rh ao bloquear os receptores Fc, inibindo, dessa maneira, a hemólise. Contudo, dadas as informações conflitantes anteriores, é difícil fornecer uma forte recomendação no que diz respeito à utilização da IGIV na doença hemolítica isoimune. Atualmente, consideramos a sua utilização apenas para RNs em quem a fototerapia intensiva não é capaz de evitar a necessidade de uma exsanguinotransfusão.

Inibição da circulação êntero-hepática de bilirrubina Foram administrados diversos agentes a RNs, na tentativa de interromper o processo de absorção êntero-hepática da bilirrubina. Incluem o carvão ativado, o ágar e a colestiramina; todavia, esses agentes geralmente não produziram reduções clinicamente significativas dos níveis de BST (515). Há evidências de que a bilirrubina no intestino neonatal se ligue à gordura não absorvida (536), de modo que o comprometimento da absorção de gordura poderia aumentar a excreção fecal de bilirrubina não conjugada. A administração de orlistate, uma substância que se liga à gordura no intestino, reduziu significativamente os níveis de bilirrubina em ratos Gunn (537), bem como em pacientes com as síndromes de Crigler-Najjar (538). Outros fármacos para hiperbilirrubinemia

Várias outras substâncias têm sido utilizadas para reduzir os níveis de BST e estas foram recentemente revisadas em detalhes (539). Aquelas com suporte de ensaios clínicos incluem clofibrato (540), um indutor de glicuronosil transferase que pode reduzir os níveis de BST (540). O ácido ursodesoxicólico aumenta o fluxo biliar e parece ser útil em pacientes com a síndrome de CriglerNajjar (337).

PAPEL FISIOLÓGICO DA BILIRRUBINA Apesar de sua toxicidade em potencial, a bilirrubina claramente desempenha um papel fisiológico importante e positivo (254,257). A bilirrubina é um potente antioxidante in vitro (254), e existe uma correlação positiva entre os níveis séricos de bilirrubina e a atividade antioxidante em RNs a termo e prematuros (541,542). A bilirrubina desempenha um papel fisiológico como antioxidante no RN humano (541,542). Devido à possibilidade de que a lesão oxidativa participe no desenvolvimento da retinopatia da prematuridade, os pesquisadores analisaram a relação entre os níveis de bilirrubina e a retinopatia da prematuridade. A maioria dos estudos publicados não mostra qualquer efeito protetor em decorrência de níveis elevados de BST na retinopatia da prematuridade (543-545). Em adultos, há clara evidência de que a diminuição dos níveis de BST está associada a risco aumentado de doença arterial coronariana e doença vascular periférica (257). As taxas de mortalidade de adultos com síndrome de Gilbert são metade das daqueles sem essa síndrome (razão de mortalidade ajustada 0,5 [IC de 95%: 0,4 a 0,7]) (546), mas ainda temos de identificar os RNs que apresentaram um desfecho ruim porque têm pouquíssima bilirrubina sérica. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO O cálcio (Ca) é o mineral mais abundante no corpo e, com o fósforo (P), forma o principal constituinte inorgânico do osso. O magnésio (Mg) é o cátion divalente intracelular mais abundante. A manutenção da homeostase do Ca e do Mg exige interação complexa de fatores hormonais e não hormonais; função adequada de vários sistemas de órgãos, particularmente os sistemas renal, digestório e esquelético; e ingestão nutricional adequada. Fisiologicamente, Ca e Mg são essenciais para a divisão celular, adesão celular e integridade da membrana plasmática, secreção de proteína, contração muscular, excitabilidade neuronal, metabolismo intermediário e coagulação. De uma perspectiva clínica, essas ações fisiológicas são essenciais para numerosas funções biológicas, incluindo a reprodução. A manutenção das concentrações circulantes de Ca e Mg na faixa normal e a integridade do esqueleto são geralmente usadas como representantes da homeostase mineral. Na circulação, o teor de Ca e Mg é inferior a 1% de seus respectivos teores corporais totais; entretanto, as alterações nas concentrações séricas desses minerais estão associadas a disfunção fisiológica, que se manifesta por numerosos sinais e sintomas clínicos. A redução crônica e acentuada das concentrações séricas desses minerais também pode refletir um estado de deficiência. Em todas as idades, o teor corporal total de Ca e Mg no esqueleto perfaz cerca de 99% e 66%, respectivamente. O esqueleto é um reservatório para a homeostase mineral, além de sua função como suporte estrutural e mecânico. A ocorrência de distúrbios na homeostase mineral pode resultar em osteopenia e raquitismo nos lactentes e nas crianças e em osteomalacia e osteoporose nos adultos. Os mecanismos envolvidos na manutenção da homeostase mineral nos RNs são iguais aos que atuam nas crianças e nos adultos. Entretanto, o RN depara-se com desafios singulares para a homeostase durante a sua adaptação à vida extrauterina e também para manter uma rápida taxa de crescimento. Estes desafios incluem interrupção abrupta da alta taxa de acreção intrauterina de Ca (aproximadamente 120 mg/kg/dia) e Mg (aproximadamente 4 mg/kg/dia) durante o terceiro trimestre de gravidez; reservatório esquelético pequeno para a homeostase mineral; atraso no estabelecimento de ingestão adequada de nutrientes de alguns dias ou mais, particularmente em RN enfermos e prematuros; e necessidade elevada de Ca e Mg para o período de crescimento pós-natal mais rápido do esqueleto, com ganho médio de comprimento de mais de 25 cm durante o primeiro ano. Também pode haver diminuição da responsividade dos órgãos-alvo à regulação hormonal da homeostase mineral, embora se observe rápida melhora da capacidade funcional do intestino e dos rins alguns dias após o nascimento. Os efeitos desses eventos são exacerbados em RNs com distúrbios hereditários do metabolismo mineral, como mutações no receptor sensor do cálcio extracelular (RCa), e naqueles que apresentaram condições pré-natais adversas, como diabetes melito materno, problemas durante o parto, incluindo asfixia perinatal ou terapia materna com Mg, ou problemas pós-natais, como função imatura de múltiplos órgãos devido ao nascimento pré-termo. O reconhecimento das bases moleculares e fisiológicas do metabolismo mineral permite um melhor entendimento da fisiopatologia dos distúrbios clínicos minerais e um manejo mais racional para minimizar os impactos adversos dos distúrbios da homeostase mineral e prevenir as causas iatrogênicas que precipitam ou prolongam esses problemas.

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL No feto, cerca de 80% da acreção de minerais ocorre entre a 25a semana de idade gestacional e o termo. Durante esse período, a acreção diária estimada por quilograma de peso corporal do feto é de 2,3 a 2,98 mmol (92 a 119 mg) de Ca e de 0,1 a 0,14 mmol (2,4 a 3,36 mg) de Mg. As taxas máximas de acreção ocorrem nas 36a a 38a semanas de idade gestacional. No RN a termo, os teores corporais totais de Ca e de Mg são, em média, de 28 e 0,7 g, respectivamente (1, 2). Após o nascimento, 99% do Ca corporal total está nos ossos. O 1% restante está no sangue, no líquido extracelular (LEC) e nos tecidos moles. A distribuição tecidual do Mg varia de acordo com a magnitude da mineralização óssea e a taxa de crescimento dos tecidos moles. Próximo ao final do terceiro trimestre de gravidez, cerca de 60% do Mg encontra-se nos ossos, 20%, nos músculos e 1%, no LEC, incluindo sangue, e a maior parte do restante no espaço intracelular de outros tecidos.

CONCENTRAÇÃO CIRCULANTE Cálcio O Ca sérico (1 mmol/ℓ = 4 mg/dℓ) ocorre em três formas: cerca de 40% estão ligados predominantemente à albumina; 10% estão quelados e formam complexos com pequenas moléculas, como fosfato e citrato; e aproximadamente 50% estão na forma

ionizada. As concentrações totais de Ca (Cat) no soro do cordão umbilical aumentam com a idade gestacional. A concentração de Cat no soro pode atingir 3 mmol/ ℓ no sangue do cordão umbilical de RNs a termo, sendo significativamente mais alta do que os valores maternos pareados por ocasião do parto (3-6). A concentração sérica total de cálcio atinge seu valor mais baixo durante os primeiros 2 dias após o nascimento (7-13); depois, as concentrações aumentam e estabilizam-se geralmente acima de 2 mmol/ℓ (14). Em RNs alimentados com leite humano, a concentração sérica total de cálcio tende a ser mais elevada e pode chegar a mais de 2,75 mmol/ℓ (15,16), acompanhada por P sérico mais baixo (15,17). Normalmente, as concentrações séricas totais de cálcio em crianças e adultos permanecem estáveis, com variação diurna inferior a 0,13 mmol/ℓ. Durante o terceiro trimestre de gravidez, uma redução moderada na concentração sérica total materna de cálcio (em média, 0,1 mmol/ℓ) está associada à diminuição da concentração sérica de albumina. A concentração sérica de cálcio ionizado (Cai) é o melhor indicador da atividade fisiológica do Ca sanguíneo. O Cai sérico diminui quando a albumina, o fósforo, o bicarbonato e a heparina séricos estão elevados e está inversamente relacionado com o pH sanguíneo; e aumenta com o aumento do Mg. A determinação direta do Cai no sangue total, no plasma e no soro é simples, rápida e livremente disponível. Para reduzir a interferência de fatores relacionados ao laboratório ou fisiológicos, o Cai deve ser medido imediatamente após a coleta da amostra (18). Há algumas diferenças entre os diversos analisadores de Cai (19), e dados normativos devem ser gerados de acordo com a idade do paciente, o aparelho utilizado e o tipo de amostra medido. O Cai sérico do cordão umbilical eleva-se com o aumento da idade gestacional, sendo mais elevado do que os soros maternos pareados. Em RNs a termo saudáveis, o Cai sérico é em média 1,25 mmol/ℓ com limites de confiança de 95% de 1,1 a 1,4 mmol/ ℓ (4,4 a 5,6 mg/dℓ). Ocorre redução no Cai sérico nas primeiras 48 horas após o nascimento com nadir após 24 horas (20). Em geral, as alterações do Cai sérico acompanham as do Cat nos seres humanos sadios. No entanto, a correlação entre Cat e Cai no soro é inadequada para predizer com acurácia suficiente o valor de um a partir do outro, principalmente durante a doença; o Cai sérico é estável e normal durante a gestação. No interior da célula, a distribuição do Ca não é uniforme. O compartimento citosólico contém 50 a 150 nmol de Ca por litro de água; um reservatório intramitocondrial maior de Ca contém 500 a 10.000 nmol de Ca por litro de água celular. Em contrapartida, a concentração de Cai no líquido extracelular é de 1 milhão de nmol/ ℓ (1 mmol/ ℓ ). Há também carga elétrica positiva de 50 mV através da membrana plasmática com o interior da célula negativo. Assim, a homeostase do Ca envolve a manutenção de cerca de 1.000 vezes o gradiente de concentração de Ca em toda a membrana plasmática celular para evitar morte celular induzida por Ca. Ca é ativamente extruído pelas bombas de Ca impulsionadas pela energia oriunda do trifosfato de adenosina (ATP), pelos canais de Ca e pelo trocador de sódio (Na)-Ca. A ligação do Ca intracelular por proteínas localizadas no citosol, no retículo endoplasmático e nas mitocôndrias tampona o Ca intracelular e pode ser mobilizada para manter os níveis de Ca do citosol e criar picos pulsáteis de Ca para mediar a sinalização do receptor da membrana. O íon Ca é um segundo mensageiro intracelular essencial, mas o Cai também exerce a função de mensageiro fora das células por meio do receptor sensor do cálcio celular (RCa).

Magnésio Cerca de 30% do Mg sérico (1 mmol/ℓ = 2,4 mg/dℓ) encontra-se na forma ligada a proteínas, enquanto o restante está na porção ultrafiltrável. Setenta a 80% do Mg ultrafiltrável está na forma iônica, enquanto o restante forma complexos com ânions, particularmente fosfato, citrato e oxalato. O nível total de Mg (Mgt) no soro do cordão umbilical é maior do que os valores maternos correspondentes. O Mgt sérico de 0,92 0,13 mmol/ ℓ (média ± 2 DP) em crianças é um pouco mais alto do que os valores adultos de 0,88 ± 0,13 mmol/ℓ (21). Os eletrodos íon-seletivos são usados na medição do Mg ionizado (Mgi) no sangue total e nos soros, embora o Ca interfira nas medições de Mgi durante as medições simultâneas de Cai e Mgi (22). As concentrações do Mgi são, em média, 62 a 70% do Mgt nos soros pós-natal e do cordão umbilical. O Mgi no soro do cordão umbilical também é maior que os níveis encontrados no soro materno (23-25). Existe pouca correlação entre o Mgt e o Mgi em pacientes doentes (26), e o papel clínico do Mgi (em comparação com Mgt) nos estados da doença parece limitado (27). O Mg é o cátion divalente mais abundante dentro das células (6 a 9 mmol/kg de peso úmido) e está predominantemente localizado nas estruturas membranosas (p.ex., microssomas, mitocôndrias e membrana plasmática). O Mg citosólico é aproximadamente 5 × 10–4M e tende a estar ligado à membrana nas organelas intracelulares, dos quais aproximadamente 60% está nas mitocôndrias. O Mg citosólico iônico representa cerca de 5 a 10% do Mg celular total. O Mg intracelular não ligado é essencial para as funções fundamentais da célula, como metabolismo intermediário, sinalização celular, crescimento e proliferação (28). Em geral, o Mg intracelular permanece estável, a despeito da ocorrência de flutuações no Mg sérico. Entretanto, nos estados de deficiência de Mg, o teor intracelular de Mg pode estar baixo, apesar de concentrações séricas normais.

CONTROLE FISIOLÓGICO DA HOMEOSTASE MINERAL No ser humano em crescimento, a homeostase do Ca e do Mg depende da ingestão alimentar e de três componentes, incluindo (a) absorção, excreção e acreção tecidual, envolvendo principalmente o sistema digestório, os rins e os ossos; (b) modulação direta de transporte e mobilização desses minerais principalmente pelo paratormônio (PTH) e 1,25-di-hidroxivitamina D (1,25[OH]2D), ou indiretamente por meio do fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) e por outros fatores; e (c) sensores controlando o

transporte de íons Ca e Mg. Além disso, existem interações Ca-Mg, de tal forma que, quando hipocalcemia coexiste com hipomagnesemia, a hipocalcemia não responde à terapia até que a hipomagnesemia seja corrigida.

Regulação de absorção, excreção e acreção tecidual de Ca e Mg A absorção intestinal de Ca e Mg envolve processos transcelulares ativos saturáveis e dependentes da concentração paracelular passiva. A absorção paracelular ocorre em todo o intestino delgado e é dependente do gradiente de concentração. A absorção de Ca transcelular ativa ocorre principalmente no duodeno. Cerca de 90% do Ca é absorvido pelo intestino delgado e menos de 10% é absorvido pelo intestino grosso. O Mg é absorvido em todo o intestino com absorção máxima no jejuno e na parte distal do íleo. Na faixa normal de ingestão alimentar, a absorção intestinal fracionária de Ca e Mg é inversamente proporcional à quantidade ingerida e às necessidades do corpo. Em todas as idades, especialmente em crianças jovens, a absorção de Ca alimentar é regulada principalmente pelo aporte de Ca, em vez de vitamina D (29-31). A vitamina D, por meio do seu metabólito mais ativo 1,25(OH)2D, influencia o transporte ativo de Ca e Mg, mas seu papel em circunstâncias normais parece muito menor do aquele do processo passivo dependente da dieta na criança em crescimento. A absorção efetiva de Ca e Mg é mais elevada em crianças em rápido crescimento e é 30 a 50% de Ca e 40 a 60% de Mg. O ácido gástrico auxilia na digestão de alimentos ou bebidas naturais ou enriquecidos com Ca. Alguns compostos de Ca, como citrato de cálcio, são mais bem absorvidos em indivíduos com ácido gástrico reduzido quando comparados com carbonato de cálcio. A eficiência da absorção de Ca e Mg diminui com o aumento do consumo de Ca e Mg e o tipo e o teor de carboidratos, ácido oxálico e/ou fítico, que podem se ligar ao Ca e ao Mg e evitar a absorção ideal. Os rins desempenham um importante papel na homeostase de íons divalentes. Também têm componentes de transporte ativo e passivo mediados pelos transportadores e canais. A maioria das formas ionizadas de Ca e Mg é reabsorvida em túbulos proximais e no ramo ascendente espesso (RAE) da alça de Henle por meio de uma via paracelular passiva, dependente do sal e da reabsorção de água e a taxa de fluxo de líquido. O túbulo contorcido distal (TCD) e o túbulo conector são locais onde o Cai e o Mgi são reabsorvidos por meio do transporte transcelular ativo. O último é o determinante final das concentrações plasmáticas de Mg. A reabsorção renal é muito eficiente, mas pode ser sobrecarregada. Por exemplo, alguns RN alimentados com fórmula à base de leite de vaca com maior teor de fósforo do que o leite humano podem desenvolver hiperfosfatemia com hipocalcemia secundária de excreção renal de fósforo incompleta (32,33). Por outro lado, durante os estados deficientes de fósforo de ingestão inadequada, como nos RN de muito baixo peso ao nascer (< 1.500 g) alimentados com leite humano não enriquecido ou perda anormal pelo sistema digestório, a conservação renal isolada não consegue impedir o desenvolvimento da desmineralização óssea e concentrações de P circulantes anormalmente baixas (34,35). O transporte renal de Ca e Mg é afetado por fatores hormonais (PTH, calcitonina [CT], glucagon, arginina-vasopressina, 17betaestradiol) e não hormonais. A inibição da reabsorção de Ca e Mg que resulta em aumento da excreção urinária de ambos os cátions pode resultar de aporte elevado de glicose, sódio, Ca e Mg; níveis séricos elevados de Mg ou Ca; depleção de potássio e fosfato; e alta ingestão de cafeína e acidose metabólica (36). O uso crônico de antiácidos de Mg e potentes diuréticos de alça, como a furosemida, pode aumentar a perda urinária de cátions divalentes. Antiácidos contendo alumínio não devem ser usados, especialmente para pacientes com função renal limitada, como RNs, devido à potencial toxicidade do alumínio (37). A terapia crônica com um inibidor de bomba de prótons resulta em hipomagnesemia, absorção de Ca reduzida e aumento do risco de fraturas e diarreia pelo Clostridium difficile (38). Formação óssea, reabsorção e modelagem são importantes no crescimento do esqueleto. Normalmente, a criança em crescimento apresenta acreção efetiva de minerais aos ossos (e aos tecidos moles). A retenção de Ca geralmente reflete as necessidades do corpo e pode ser maior do que 60% da ingestão durante períodos de rápido crescimento. Algumas trocas de minerais ocorrem normalmente durante a modelação óssea. A porção permutável pode ser aumentada durante períodos de estresse e aumento da renovação óssea. Os fatores locais, como o fator transformador do crescimento β1, a linfotoxina, o fator de necrose tumoral alfa (FNT), INF-γ, IL-1 e a IL-6, atuando de modo parácrino (ou seja, de uma célula para outra) ou autócrino (ou seja, sobre a própria célula), podem influenciar o fluxo de Ca das células ósseas, principalmente em situações patológicas. A gamainterferona de macrófagos ativados (39) estimula o mRNA da CYP1α e a produção da enzima, com pouca ou nenhuma inibição por feedback pela 1,25(OH)2D, o que potencialmente compromete a homeostase do Ca. Durante a deficiência grave e prolongada de Ca ou P, os RNs desenvolvem raquitismo, osteopenia, fraturas, hipofosfatemia e, em casos extremos, hipocalcemia, visto que a regulação hormonal está sobrecarregada. Em circunstâncias menos extremas, gestantes com muito baixa ingestão de Ca, mas com dietas adequadas sob outros aspectos, podem ter um feto com conteúdo mineral ósseo reduzido. Este déficit pode ser prevenido pela ingestão materna adequada de Ca na dieta ou pela suplementação de Ca (40,41).

Regulação hormonal e não hormonal de homeostase de Ca e Mg Os hormônios calciotrópicos, PTH e 1,25 (OH)2D, são essenciais para manter a homeostase do Ca por meio de intermodulação de seus efeitos fisiológicos exercidos entre si e sobre os órgãos-alvo clássicos: os rins, o intestino e os ossos. O PTH atua como uma importante resposta rápida à hipocalcemia, enquanto a 1,25(OH)2D, com seu principal efeito sobre o aumento da absorção intestinal de Ca, fornece uma contribuição mais lenta e mais duradoura, à manutenção da normocalcemia. O FGF derivado

principalmente de células ósseas ajuda a regular a homeostase de fosfato e vitamina D, e o peptídio relacionado a PTH (PTHrP) e CT também pode ser importante na homeostase mineral. A homeostase do Mg é regulada de modo semelhante, mas menos firmemente do que o homeostase do Ca. Todavia, o Mg é de suma importância na manutenção da homeostase do Ca, visto que regula a produção e a secreção de PTH, atua como cofator da enzima 25-hidroxivitamina D 1α-hidroxilase na produção de 1,25(OH)2D e mantém a sensibilidade dos tecidos-alvo ao PTH. Além disso, o Mg é considerado um simulador/antagonista do Ca, visto que, com frequência, funciona de modo sinérgico com o Ca, enquanto compete com ele no intestino e nos rins para o seu transporte e outras vias metabólicas. A maioria dos mecanismos de regulação é mediada por uma alça de feedback e de feed-forward, com e sem mecanismos mediados pelo receptor. Este último ocorre tanto em nível transcricional como pós-tradução. Os órgãos-alvo clássicos são os rins, o intestino e os ossos. No entanto, vários outros órgãos estão envolvidos na produção ou na mediação do efeito desses reguladores hormonais. Paratormônio Nos seres humanos, as glândulas paratireoides derivam da terceira e da quarta bolsas faríngeas. O gene PTH, juntamente com os genes de insulina, β-globulina e CT, está localizado no cromossomo 11p15. O PTH é sintetizado pelas células principais e armazenado em grânulos secretores. É associado e secretado com a cromogranina A, uma proteína que atua na liberação do PTH de regulação autócrina ou parácrina (42). O gene PTH codifica a molécula precursora, um pré-pró-PTH com 115 aminoácidos, que então sofre várias clivagens proteolíticas intracelulares de sequência de sinalização aminoterminal para formar um pró-PTH com 95 aminoácidos, seguido de um hormônio PTH intacto com 84 aminoácidos (IPTH) com massa molecular relativa de 9.500 kDa. Cerca de 50% do PTH gerado recentemente é degradado intracelularmente por proteases sensíveis a cálcio, e alguns fragmentos inativos também são secretados. Após a sua liberação na circulação, a molécula de IPTH apresenta meia-vida sérica de 5 a 8 minutos e sofre clivagens por endopeptidases no fígado e no rim. Os fragmentos aminoterminal contêm frações biologicamente ativas, com o fragmento 134 tendo mais atividade calcêmica; as modificações no aminoterminais, especialmente nos primeiros dois resíduos, podem suprimir a atividade biológica do PTH. Os fragmentos carboxiterminais e da região média são biologicamente inertes, embora estes últimos possam exibir atividade biológica in vitro (43). O PTH imunorreativo circulante consiste em uma complexa mistura de 1-84 PTH, intacto, fragmentos peptídicos das extremidades aminoterminal e carboxiterminal e regiões medianas da molécula. Normalmente, ocorrem na circulação mais fragmentos da porção média e da extremidade carboxiterminal do que do hormônio intacto, devido à degradação metabólica do hormônio intacto de sobrevida curta e secreção glandular de fragmentos inativos. Os fragmentos são depurados do sangue quase exclusivamente por filtração glomerular. As moléculas de PTH reativas nos ensaios imunorradiométricos (IRMAs) comerciais amplamente utilizados, que visam detectar ambos os epítopes amino e carboxiterminais do peptídio, têm sido consideradas como PTH “intacto”. No entanto, o grande fragmento 7-84 de PTH também é detectado. Esse grande fragmento é biologicamente inativo e observado em maiores concentrações nos estados urêmicos ou no hiperparatireoidismo. A técnica da quimioluminescência também pode ser utilizada para medir o PTH “inteiro” ou “biointacto”. A concordância da metodologia dos ensaios do PTH e as medições seriadas são críticas na interpretação e no tratamento dos estados patológicos. O PTH sérico em adultos exibe periodicidade circadiana significativa, pulsatilidade episódica espontânea com picos distintos e acoplamento temporal significativo com as concentrações séricas de Cai e de P e a secreção de prolactina. As concentrações de PTH no sangue do cordão umbilical estão frequentemente baixas e não se correlacionam com o PTH materno (4,44). A presença de PTHrP com sua bioatividade semelhante ao PTH pode ser responsável pelos relatos mais antigos de PTH bioativo mais elevado nos soros do cordão umbilical de ensaios citoquímicos. Há relatos de pequenas quantidades (cerca de 5%) de fragmentos (35-84, 44-68 e 65-84 aminoácidos), mas provavelmente não a molécula inteira de PTH, que atravessam a placenta humana. No período pós-natal, o PTH sérico aumenta simultaneamente com a queda dos níveis séricos de Ca tanto nos RNs a termo quanto em prematuros (4,44-47). A elevação dos níveis séricos de IPTH é maior em prematuros com hipocalcemia em comparação com RNs a termo, refletindo uma resposta apropriada do PTH. O PTH sérico é semelhante em crianças e adultos, porém mais elevado no indivíduo idoso. O IPTH sérico, quando medido por IRMA, não se modifica durante a gravidez normal. Os efeitos do PTH sobre os sistemas de órgãos-alvo parecem ser mediados por sua ligação a receptores específicos. O receptor de PTH/PTHrP [PTH1R] do tipo 1 foi identificado em órgãos-alvo clássicos (ossos, rins e intestino delgado); e cartilagem, aorta, glândula suprarrenal, encéfalo, músculo esquelético e bexiga urinária. Liga-se igualmente ao PTH e ao PTHrP e pertence a uma superfamília de receptores de membrana celular acoplados à proteína de ligação a nucleotídios da guanina (GPCRs), que inclui os receptores de CT, da secretina, do hormônio de liberação do hormônio do crescimento, do hormônio de liberação da corticotropina, do glucagon, do polipeptídio intestinal vasoativo e outros receptores. O receptor do PTH tipo 2 (PTH2R) responde ao PTH do aminoterminal e a nenhum outro fragmento do PTH, embora o seu principal ligando endógeno pareça ser um peptídio com 39 aminoácidos, peptídio tubuloinfundibular hipotalâmico [DICA39]. O PTH2R foi encontrado no cérebro, no pâncreas e no intestino. Outro receptor interage com o PTH carboxiterminal. A importância fisiológica deste último e do PTH2R não está bem-definida.

O gene do receptor do PTH1R localiza-se no cromossomo 3p21.1-p24.2. Contém 17 éxons e codifica uma glicoproteína madura de 593 aminoácidos (48). O PTH1R consiste em domínios aminoterminal combinados a ligante estendido extracelular, heptatransmembrana e carboxiterminal associado à proteína G intracelular. A transdução de sinal mediada por proteínas G resulta em pelo menos três diferentes vias de sinalização: AMP cíclico (AMPC)/proteinoquinase A via ativação de sinalização Gsα; cálcio/proteinoquinase C (PKC) via ativação da sinalização de Gq; e recrutamento de arrestina proteína do adaptador para a membrana plasmática, resultando em várias respostas teciduais hormônio-específicas. Relatórios de ligação intracelular do PTH ao PTH1R aminoterminal (49) e possível interação do PTH1R com os componentes da via de sinalização da Wnt canônica (50,51) adicionam complexidades na sinalização do PTH1R e no mecanismo de ação do PTH. Em termos fisiológicos, o PTH atua sinergicamente com a 1,25(OH)2D e é o regulador mais importante da concentração extracelular de Ca. Esses agentes atuam de modo sinérgico e regulado por feedback tanto diretamente através de 1,25(OH)2D, agindo através dos receptores de vitamina D, como indiretamente através de alterações no Ca e Mg sanguíneos, agindo através do CaR para baixar o PTH. O Ca sérico baixo ou caindo resulta em secreção ativa de PTH pré-formado em questão de segundos. A hipocalcemia persistente aumenta o mRNA do PTH dentro de horas. A hipocalcemia prolongada leva, dentro de dias, à replicação da célula paratireoide e ao aumento da massa glandular. O PTH atua diretamente nos ossos e nos rins e indiretamente no intestino. O controle imediato de Ca sanguíneo deve-se provavelmente à mobilização de Ca induzida por PTH do osso e ao aumento da reabsorção tubular distal renal de Ca. A exposição contínua a concentrações elevadas de PTH leva a um aumento da reabsorção osteoclástica do osso, embora o receptor de PTH esteja localizado para os osteoblastos fenotípicos, que são de origem mesenquimal, mas não para os osteoclastos, que são de origem hematogênica. Os efeitos crônicos do PTH aumentam o número de osteoblastos e osteoclastos e aumentam a remodelagem óssea. Ao contrário da ação clássica do PTH sobre a mobilização do Ca ósseo, os fragmentos aminoterminais do PTH e PTHrP e pequenos pulsos de PTH exercem efeito anabólico sobre o osso, independentemente de sua ação reabsortiva. Outros efeitos do PTH nos ossos incluem aumento da síntese de colágeno, maior atividade da fosfatase alcalina, ornitina e citrato descarboxilases e glicose-6-fosfato desidrogenase, e aumento da síntese de DNA, proteínas e fosfolipídios. Cerca de 20% e 15%, respectivamente, do Ca filtrado é reabsorvido através do RAE cortical da alça de Henle e TCD, onde PTH exerce seu efeito sobre o manuseio do Ca renal. O PTH liga-se ao PTH1R e estimula a reabsorção de Ca por meio de aumento na atividade do cotransportador de Na/K/2Cl que aciona a reabsorção de NaCl e estimula a reabsorção paracelular de Ca e Mg. No TCD, o PTH pode aumentar (a) a transferência de Ca luminal em células do túbulo renal através do canal 5 vaniloide potencial receptor transitório (TRPV5), (b) a translocação de Ca em toda a célula que envolve as proteínas de transporte de Ca, tais como calbindina D28K, e (c) extrusão ativa de Ca intracelular no sangue via trocador de sódio-Ca, NCX1. O PTH também estimula a hidroxilase renal de 25-OHD-1α (CYP1α) para aumentar a síntese de 1,25(OH)2D, que aumenta a reabsorção renal de Ca, mas diminui o cotransportador de fosfato dependente de sódio, NPT-2, que diminui a reabsorção renal de P. A manutenção do balanço de Ca no estado dinâmico provavelmente é secundária à produção aumentada de 1,25(OH)2D induzida por PTH, o que aumenta a absorção de Ca intestinal ativa, responsável por cerca de 10 a 15% de uma carga alimentar. Este processo ativo saturável mediado pela célula e dependente da energia envolve TRPV6 epitelial, anexina2, calbindina-D9K e o sistema de extrusão basolateral PMCA1b. Durante a alta ingestão alimentar de Ca, a absorção dependente de 1,25(OH)2D é suprimida, e o transporte paracelular passivo é responsável por quase toda a absorção deCa. Outros fatores sistêmicos (hormônio do crescimento, insulina 1 semelhante ao fator de crescimento, estrogênio, progesterona, CT, cortisol, catecolaminas, prostaglandinas e somatostatina) e fatores locais (interleucina-1 [IL-1]) modulam a secreção e a função do PTH, embora o seu papel na regulação do metabolismo do Ca e do Mg em condições fisiológicas ainda não esteja esclarecido. Vitamina D A vitamina D (MR 384) é sintetizada endogenamente ou obtida a partir da alimentação. Ela sofre transformações metabólicas principalmente no fígado e nos rins para formar o metabólito mais importante fisiologicamente, 1,25(OH)2D, que funciona como um hormônio na manutenção da homeostase mineral. Em condições in vivo, existem mais de 30 outros metabólitos da vitamina D, com e sem funções hipotéticas. Nos animais, a vitamina D3 pode ser sintetizada de forma endógena na pele (52). Durante a exposição à luz solar, os fótons UV de alta energia (290 a 315 nm) penetram a epiderme e efetuam a clivagem fotoquímica da ligação entre os carbonos 9 e 10 do anel B esterol do 7-desidrocolesterol (7-DHC ou provitamina D3), produzindo a pré-vitamina D3. A seguir, sofre isomerização termicamente induzida em vitamina D3, cuja conclusão leva 2 a 3 dias. Assim, a síntese cutânea de vitamina D3 continua durante muitas horas após exposição à luz solar. A pré-vitamina D3 é fotolábil; a exposição contínua à luz solar causa isomerização da pré-vitamina D3 em produtos biologicamente inertes, principalmente lumisterol. Não mais do que 10 a 20% da provitamina D3 inicial é, em última análise, convertida em pré-vitamina D3, impedindo, assim, a produção excessiva de pré-vitamina D3 e vitamina D3. A síntese de vitamina D3 na pele depende diretamente da quantidade de exposição à luz solar e é afetada pela extensão da área de pele exposta, duração da exposição à luz solar, hora do dia, estação e latitude. O pico de luz do sol ao meio-dia no verão e em latitudes inferiores são condições ideais. A melanina na pele compete com o 7-DHC pelos fótons ultravioleta, mas a produção de

vitamina D3 pode ser ajustada aumentando-se a duração da exposição à luz solar. O uso de filtros solares aplicados à pele bloqueia os fótons ultravioleta, e o envelhecimento diminui a capacidade da síntese cutânea de vitamina D3 (53). A vitamina D da dieta (1 μg = 40 UI) é derivada das plantas, na forma de ergocalciferol (vitamina D2), e dos animais, como colecalciferol (vitamina D3). A vitamina D proveniente da dieta é absorvida a partir do duodeno e jejuno para os vasos linfáticos, e cerca de 50% da vitamina D nos quilomícrons são transferidos para a proteína de ligação à vitamina D (DBP) no sangue, antes da captação pelo fígado. Com frequência, utiliza-se o termo “vitamina D” de modo genérico para referir-se às vitaminas D2 e D3 e seus metabólitos. Nos mamíferos, as vitaminas D2 e D3 parecem ser metabolizadas ao longo da mesma via, que envolve uma série de hidroxilases de esterol que contêm o citocromo P450 para gerar e degradar o hormônio ativo, 1,25(OH)2D (54). Existe pouca diferença funcional entre os seus metabólitos. Entretanto, as diferenças na afinidade pela DBP e receptores entre as vitaminas D2 e D3 e seus metabólitos sustentam o conceito de que a vitamina D3 é mais biodisponível que a vitamina D2. Na circulação, a vitamina D e seus metabólitos estão ligados a proteínas, principalmente a DBP (cerca de 85%) e albumina (15%). O gene da DBP reside no cromossomo 4q11-13. Como um gene da família multigênica da albumina, formado por proteínas que incluem a albumina e a α-fetoproteína, a DBP humana é uma globulina de aproximadamente 53 kDa. A concentração plasmática de DBP (4 a 8 μM) é 20 vezes maior que a dos metabólitos circulantes totais da vitamina D (cerca de 100 nM), isto é, normalmente apresenta-se menos de 5% saturada com metabólitos da vitamina D. 25-OHD não ligado ou livre e 1,25(OH)2D, importante na determinação da bioatividade, é inferior a 1% da concentração total. O polimorfismo genético representou mudanças paralelas em DBP e 25-OHD entre populações negras e brancas; então, 25-OHD biodisponível livre é provavelmente semelhante entre esses grupos (55). No fígado, a vitamina D é hidroxilada no carbono 25 em 25-OHD. Quantitativamente, 25-OHD (1 nmol/ℓ = 0,4 ng/mℓ) é o metabólito da vitamina D mais abundante em circulação e é um índice útil de reserva de vitamina D. A regulação da atividade de 25-hidroxilase é limitada e existem algumas limitações à produção de 25-OHD. Entretanto, a administração in vivo de 1,25(OH)2D (56) inibe a produção hepática de 25-OHD, e a deficiência de Ca (57) aumenta a depuração metabólica da 25-OHD com diminuição subsequente nos níveis circulantes de 25-OHD. No rim, a 25-OHD é hidroxilada de novo no metabólito mais ativo da vitamina D, 1,25(OH)2D pela CYP1α. A hidroxilação ocorre primariamente nas mitocôndrias dos túbulos proximais renais. A codificação do gene humano CYP1α está localizada no cromossomo 12q13-14. Tem 5 kb de comprimento e é constituído de nove éxons e oito íntrons; sua organização de éxons/íntrons assemelha-se àquela de outras enzimas do P450 mitocondriais clonadas. A atividade de CYP1α e, portanto, a produção de 1,25(OH)2D são rigorosamente reguladas. Trata-se da etapa limitante da velocidade, regulada por hormônio da bioativação da vitamina D. O PTH aumenta a atividade de transcrição do promotor do gene da CPY1α e, portanto, aumenta o mRNA da 1,25(OH)2D. As diminuições do Ca ou do P no soro ou na dieta aumentam o mRNA e a produção de 1,25(OH)2D, independentemente do PTH (57-59). A atividade do CYP1α atividade também tem o feedback regulado pelo FGF23 e é indiretamente influenciada por fatores em nível molecular que afetam a produção, degradação ou expressão de FGF23 (60,61). Outros fatores que aumentam a produção de 1,25(OH)2D incluem estrogênio, prolactina, hormônio do crescimento, insulina I semelhante ao fator do crescimento e PTHrP. A 1,25(OH)2D tem o feedback regulado pelo PTH, Ca e Mg circulantes (62). Mg é um cofator da enzima CYP1α e a deficiência de Mg também reduz a resposta sérica da 1,25(OH)2D a uma dieta baixa em Ca, mas não parece limitar a produção de 1,25(OH)2D em animais (63). Em contraste, com a rápida secreção e aumento de PTH sérico em minutos após uma redução no Ca sérico, as alterações mensuráveis na 1,25(OH)2D sérica geralmente ocorrem horas mais tarde. A produção extrarrenal de 1,25(OH)2D não pode ser rigorosamente regulada; sua produção nos macrófagos, particularmente em estados de doença granulomatosa, é estimulada pela interferona γ (64), mas não responde a mudanças na ingestão de Ca alimentar. A degradação de 1,25(OH)2D é rigorosamente regulada e envolve uma série de hidroxilases de esterol que contêm o citocromo P450. A 1,25(OH)2D induz fortemente a enzima 25-hidroxivitamina D-24-hidroxilase (CYP24) em todas as célulasalvo da vitamina D. A CYP24 catalisa várias etapas da degradação da 1,25(OH)2D, coletivamente conhecida como via de oxidação do C24, que começa com a 24-hidroxilação e culmina na formação da forma excretora biliar, o ácido calciotrópico. A codificação do gene humano CYP24 está localizada no cromossomo 20q13.3. A expressão de CYP24 é inibida pelo PTH e pela restrição de fosfato na dieta. No rim e no intestino, em particular, a suprarregulação da enzima CYP24 em resposta ao tratamento com 1,25(OH)2D é rápida e ocorre dentro de 4 horas. Por conseguinte, a produção fisiológica de 24,25(OH)2D é uma maneira importante de regular a 1,25(OH)2D circulante e o catabolismo da vitamina D, embora também possa desempenhar um papel na integridade óssea e na consolidação de fraturas no modelo de frango. A maioria dos outros metabólitos da vitamina D provém primariamente de alterações metabólicas adicionais em 25-OHD e 1,25(OH)2D através de oxidação ou clivagem das cadeias laterais e apresentam funções fisiológicas maldefinidas. Muitos análogos de metabólitos da vitamina D estão sendo estudados pelas ações farmacológicas em potencial que envolvem menos efeitos indutores calcêmicos e mais efeitos de maturação e diferenciação celular. A exemplo de outros hormônios esteroides, a função da 1,25(OH)2D é mediada, primariamente, através da modulação do genoma celular pela ligação a receptor nuclear específico, ao receptor de vitamina D (RVD), uma fosfoproteína de 424 aminoácidos (65,66). O gene do RVD contém nove éxons e localiza-se no cromossomo 12q13-14, próximo ao local do gene da

CYP1α. O RVD é um membro da subfamília de receptores nucleares com domínios de ligação para ligantes, que se ligam a hormônios clássicos, incluindo hormônio tireóideo, androgênio, estrogênios, progesterona, glicocorticoides, aldosterona, formas hormonais de vitamina A. Apresenta vários domínios funcionais, incluindo um domínio de ligação ao DNA N-terminal, de 110 resíduos, com dois dedos de zinco, um domínio de ligação hormonal C-terminal e uma região dobradiça importante para a localização nuclear. O RVD interage com o receptor nuclear do ácido 9-cis-retinoico, o receptor X retinoide (RXR), formando um complexo RXR-RVD heterodimérico, que se liga a sequências específicas do DNA, denominadas elementos responsivos à vitamina D (VDRE). Após a ligação da 1,25(OH)2D ao receptor, ocorrem alterações da configuração que resultam no recrutamento de numerosos coativadores transcricionais, os quais estimulam a transcrição dos genes-alvo. O RVD também pode adotar um duplo papel como repressor na ausência de ligante e, subsequentemente, como coativador, quando ocorre fixação de um ligante. A 1,25(OH)2D efetua a suprarregulação do RVD tanto em nível do mRNA quanto em nível proteico, e observa-se um aumento do RVD durante o crescimento, a gestação e a lactação; entretanto, exibe uma diminuição dependente da idade em animais maduros e seres humanos, sustentando o conceito de supra ou infrarregulação do RVD, dependendo das necessidades de Ca. A 1,25(OH)2D regula mais de 60 genes cujas ações incluem aquelas associadas à homeostase do Ca, imunomodulação, ação antimicrobiana, desintoxicação, secreção de insulina, integridade da pele e β-oxidação, bem como a regulação do crescimento celular, diferenciação e apoptose. Numerosas funções fisiológicas são mediadas por RVD, e transtornos nas vias de vitamina D estão associados às principais doenças humanas, como câncer, infecção, doença autoimune, cardiopatia e metabólica e comprometimento da função muscular, reprodução e neurocognição (65,66). No entanto, evidências de disfunção principal na deficiência de vitamina D, exceto para ações clássicas da homeostase mineral e mineralização óssea, são limitadas em crianças ou adultos. É possível que a vitamina D seja um nutriente “limiar” e o efeito clínico da doença seja manifestado com variabilidade individual em um 25-OHD sérico muito baixo. Além disso, os benefícios da suplementação com vitamina D, exceto em um estado deficiente confirmado, também é questionável (41,67-70). As ações clássicas da vitamina D na homeostase do cálcio e na mineralização óssea são mediadas através da ação da 1,25(OH)2D no intestino, rins e ossos, com efeitos de modulação de outros hormônios, incluindo PTH, FGF23, CT e PTHrP. Quando o Ca alimentar é insuficiente, 1,25(OH)2D mantém a homeostase do Ca, aumentando a absorção intestinal de Ca e P e a reabsorção renal de Ca e aumenta a reabsorção óssea osteoclástica com mobilização do armazenamento de Ca ósseo para manter o Ca do líquido extracelular normal. Acredita-se que a mobilização do Ca ósseo deva-se à ligação da 1,25(OH)2D aos receptores em células estromais preosteoblásticas que estimulam o sistema RANK/RANK ligante levando a proliferação, diferenciação e ativação do sistema osteoclástico a partir dos seus precursores monocíticos. Com a ingestão alimentar adequada de Ca e P, a 1,25(OH)2D mantém a mineralização óssea normal por meio de efeitos renais e intestinais para manter os íons Ca e P em uma faixa que facilita a deposição de hidroxiapatita na matriz óssea. A ação genômica de 1,25(OH)2D pode ser precedida por ações não genômicas mais rápidas que ocorrem em segundos a minutos. O modo exato de ação não genômica não é bem definido (71), mas pode envolver eventos associados à membrana, tais como aumento do transporte de Ca, e ativação da PKC e da proteinoquinase ativada por mitógenos (MAPK). Ações de 1,25(OH)2D e RVD não relacionado à homeostase do Ca, incluindo modulação da função de miRNA e regulação epigenética de genes (72), estão se tornando mais bem-definidas. A estimulação RVD independente da 1,25(OH)2D3 controla o ciclo capilar e o desenvolvimento encefálico. Novos ligantes, exceto 1,25(OH)2D3, incluindo ácido litocólico, curcumina, γtocotrienol e derivados essenciais de ácidos graxos, podem desempenhar funções específicas adicionais nas funções fisiológicas e terapêuticas potenciais para várias doenças (65,66,72). A quantificação da vitamina D e de seus metabólitos tem sido efetuada por cromatografia líquida acoplada à espectometria de massa em tandem (LC-MS/MS), cromatografia líquida de alto desempenho, com detecção por absorção ultravioleta ou ensaios de ligação, e imunoensaios com base em anticorpos contra conjugados de metabólitos da vitamina D. Alguns métodos podem medir os metabólitos D2 e D3, separadamente, enquanto outros medem apenas a quantidade total de metabólitos D. O método LCMS/MS também quantifica 3-epímero da 25-OHD e 24,25(OH)2D, que podem interferir na medida de 25-OHD em imunoensaios. Assim, os valores de laboratórios diferentes que usam diferentes ensaios não podem ser facilmente comparados, e padrões adequados para a vitamina D devem ser usados. A transferência materno-fetal de vitamina D e seus metabólitos varia de acordo com a espécie. Nos seres humanos, a vitamina D no soro do cordão umbilical é muito baixa e pode até ser indetectável; a concentração de 25-OHD correlaciona-se diretamente com os valores maternos, porém é mais baixa, estando de acordo com a passagem transplacentária; e as concentrações de 1,25(OH)2D também são mais baixas que os valores maternos, embora não haja consenso quanto à relação materno-fetal deste e de outros metabólitos di-hidroxilados da vitamina D (3, 73-75). A placenta, como os rins, produz 1,25(OH)2D, o que dificulta definir exatamente a quantidade de 1,25(OH)2D fetal resultante da passagem placentária versus síntese placentária. A 24,25(OH)2D também atravessa a placenta, e sua concentração nos soros materno e neonatal varia com a estação. Parece que o feto humano recebe a maior parte de sua vitamina D já metabolizada em 25-OHD. Ocorrem variações sazonais e raciais na 25-OHD sérica, presumivelmente devido a variações na produção endógena. A concentração sérica de 25-OHD, assim como a da 24,25(OH)2D, é mais baixa no inverno. Essas alterações podem refletir-se nos valores obtidos no soro do cordão umbilical (73,75,76). Em adultos normais, as concentrações séricas de 1,25(OH)2D são

relativamente constantes e mantidas dentro de cerca de 20% da média global em 24 horas, e não exibem variação sazonal, o que é compatível com a rigorosa regulação da atividade da CYP1α. As mães, os RNs e as crianças pequenas afrodescendentes tendem a apresentar concentrações mais baixas de 25-OHD e mais altas de 1,25(OH)2D do que indivíduos brancos correspondentes (74,76). Os níveis séricos de 1,25(OH)2D no RN tornam-se elevados dentro de 24 horas após o parto e parecem variar com a ingestão de Ca e P. A meia-vida circulante da vitamina D é de cerca de 24 horas, enquanto a de 25-OHD é de 2 a 3 semanas, embora a meia-vida desta última esteja diminuída em indivíduos com deficiência de vitamina D. A 1,25(OH)2D apresenta meia-vida bem mais curta, de 3 a 6 horas. Os metabólitos da 25-OHD e da 1,25(OH)2D podem sofrer circulação êntero-hepática após exposição à βglicuronidase intestinal. A função fisiológica da circulação êntero-hepática dosmetabólitos da vitamina D ainda não foi quantificada com precisão. Fator de crescimento do broblasto 23 O gene humano FGF23 reside no cromossomo 12p13. A codificação é composta por três éxons e contém uma fase de leitura aberta de 251 resíduos. A expressão de FGF23 é relatada em várias células ósseas, incluindo osteoblastos, osteócitos, células de revestimento ósseo e células osteoprogenitoras. No nível do tecido, o FGF23 mRNA é mais altamente expresso em ossos longos, seguidos por timo, encéfalo e coração. O FGF23 de tipo selvagem é secretado como espécie de comprimento total de 32 kDa, bem como produtos de clivagem de 12 e 20 kDa. Relata-se que a meia-vida do FGF23 é entre 20 e 50 minutos (77,78). A atividade biológica do FGF23 é mediada pelo recrutamento de receptores de FGF canônicos (FGFRs) juntamente com um correceptor αKlotho para formar complexos heteroméricos e iniciar várias vias de sinalização, incluindo a cascata MAPK. FGFR1 pode ser mais importante para a homeostase do fosfato, enquanto FGFR3 e FGFR4 podem ser mais relevantes para o estado da vitamina D (79). Fisiologicamente, o FGF23 regula a homeostase mineral por meio de seu efeito no metabolismo de P e nos hormônios calciotrópicos. O FGF23 tem função de sobreposição com PTH para reduzir a reabsorção renal de P pela sub-regulação dos cotransportadores de sódio-fosfato (NPT2a e NPT2c) do tipo 2no túbulo proximal que leva à perda renal P (80). No entanto, o FGF23 tem o efeito oposto da 1,25(OH)2D. Normalmente, a restrição de P e a adição de ligação de P com hipofosfatemia aumentam a 1,25(OH)2D sérica e suprimem o FGF23; aumento no consumo alimentar ou no P sérico suprime a 1,25(OH)2D e aumenta o FGF23. A vitamina D tem um efeito dependente da dose para aumentar o FGF23 antes das alterações no P sérico, indicando um efeito regulatório direto no FGF23, enquanto o FGF23 sub-regula a 1α-hidroxilase mRNA (60,61). Assim, conforme a 1,25(OH)2D aumenta, o FGF23 é estimulado, completando a alça de feedback e sub-regulando a 1α-hidroxilase mRNA. Os estados patológicos estão associados a níveis elevados ou reduzidos de FGF23, embora os mecanismos moleculares sejam exclusivos para cada transtorno. As atividades do FGF23 elevado estão associadas a síndromes clínicas de hipofosfatemia com 1,25(OH)2D paradoxalmente normal ou baixa e mineralização esquelética com defeito. Ca e PTH séricos estão normais. Essas síndromes incluem o raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X (RHLX), o raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante (RHAD) e o raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo (ARHR1 e ARHR2) e osteomalacia induzida pelo tumor (TIO). O RHLX resulta de mutações no gene de regulação do fosfato com homologias com endopeptidases no cromossomo X, Xp22.1 (PHEX), que codifica uma endopeptidase ligada à membrana (81), enquanto o RHAD está associado a mutações do gene que codifica o FGF23 e está ligado ao cromossomo 12p13.3 (60,61). A endopeptidase PHEX degrada o FGF23 nativo, estabelecendo um elo bioquímico entre essas síndromes clínicas. O raquitismo RHLX também está associado a mutações em CLCN5, um gene dos canais de cloreto regulados por voltagem, localizado em Xp11.22. A expressão não aleatória do gene PHEX normal em tecidos críticos ou a inativação do X discordante são explicações possíveis para a não penetrância da manifestação patológica (82). A atividade reduzida do FGF23 está associada a hiperfosfatemia e a 1,25(OH)2D frequentemente elevada como na calcinose tumoral. Coletivamente, esses distúrbios hereditários fornecem uma percepção única sobre as atividades do FGF23 no metabolismo da vitamina D e P renal. Os imunoensaios que quantificam o C-terminal reconhecem o FGF23 completo como fragmentos proteolíticos do C-terminal, enquanto os ensaios “intactos” reconhecem as porções do N e C-terminal do FGF23. O domínio do N-terminal é conservado e é o fragmento bioativo. Ambos os ensaios relatam quantidades mensuráveis na população normal e são significativamente mais elevados em pacientes nos quais se esperam níveis alterados de FGF23 (83,84). Nos RN com doença renal crônica pré-diálise, o FGF23 de plasma elevado está presente antes de aumentar o PTH, e P é observado e pode ser considerado como a anormalidade mais precocemente detectável no metabolismo mineral (85). Há também menores concentrações plasmáticas de 1,25(OH)2D. Alguns indivíduos com FGF23 “normal” podem ser “inapropriadamente normais” na definição de hipofosfatemia, e este pode ser o diagnóstico de uma série de transtornos hereditários do metabolismo ósseo e mineral (86). Amostras de plasma de cordão umbilical têm altas concentrações de FGF23 quando medidas com o ensaio C-terminal (87). A metodologia do ensaio provavelmente é responsável pelo FGF23 do cordão umbilical ser superior (87), não significativamente diferente (88), ou inferior (89) às concentrações maternas. No entanto, as concentrações de αKlotho do plasma do cordão umbilical são significativamente superiores aos valores maternos e nem αKlotho, nem o FGF23 estão relacionados ao conteúdo mineral ósseo neonatal (88). As elevadas concentrações de αKlotho do plasma do cordão umbilical e a rápida queda para níveis

adultos são consistentes com sua expressão nos sinciciotrofoblastos (89). A gestação não parece afetar as concentrações de FGF23 ou αKlotho (87,89). Calcitonina (CT) A CT é secretada primariamente pelas células C da tireoide e também por muitos tecidos extratireóideos, como a placenta, o cérebro, a hipófise, as glândulas mamárias e outros tecidos. Em termos do desenvolvimento, acredita-se que as células que contêm CT e as células das glândulas paratireoides provenham da mesma fonte tecidual que a crista neural. Provavelmente, a CT não atravessa a placenta; o tecido placentário humano pode sintetizar CT em resposta à presença de Ca em meio de cultura. Existem dois genes CT, α e β, localizados no cromossomo 11p15.2, próximo aos genes da β-globulina e do PTH. Ocorre transcrição de duas moléculas de RNA diferentes a partir do gene α. Este é constituído de seis éxons, sendo o quarto éxon traduzido no precursor da CT, e o quinto traduzido no precursor do peptídio I relacionado ao gene da CT (CGRP-I). O monômero de CT, um peptídio de 32 aminoácidos (as posições 60 e 91 do peptídio pró-CT) e quantidades equimolares de peptídios secretores não CT, que correspondem aos peptídios laterais ligados às extremidades amino e carboxiterminal do pró-hormônio, são gerados durante o processamento precursor. Outras modificações estruturais à molécula CT ocorrem intracelularmente, incluindo uma formação de ligação dissulfeto entre dois remanescentes de cisteína nas posições 1 e 7 e hidroxilação do resíduo de prolina C-terminal; ambas são essenciais à ligação da CT a seu receptor. O CGRP-I é sintetizado sempre que houver expressão do mRNA da CT, embora não haja produto de tradução da sequência do CGRP-I. O gene β ou CGRP-II é transcrito no mRNA para o CGRP predominantemente nas fibras nervosas dos sistemas nervosos central e periférico, vasos sanguíneos, glândulas tireoide e paratireoides, fígado, baço, coração, pulmão e, possivelmente, medula óssea. O CGRP, peptídio de 37 aminoácidos (Mr de 4.000), origina-se também da molécula precursora maior, o pró-CGRP, peptídio de 103 aminoácidos. Setenta e cinco resíduos aminoterminais dos pré-pró-hormônios da CT e do CGRP são previsivelmente idênticos. A bioatividade clássica da CT humana (hCT) é encontrada na estrutura completa de 32 aminoácidos ou em seus fragmentos menores como a hCT 8-32 e a hCT 9-32; a estrutura em anel da CT potencializa a ação hormonal, mas não é essencial. As substituições de aminoácidos básicos conferem a essa região uma estrutura helicoidal, como aquela encontrada no CT do salmão e de outros animais não mamíferos, resultando em maior potência para reduzir os níveis séricos de Ca e, provavelmente, meiavida circulante mais longa. O rim parece constituir o órgão predominante no metabolismo da hCT. O fígado, intestino e ossos podem ser envolvidos no metabolismo da CT. Uma pequena porcentagem da CT é removida pela degradação enzimática no sangue. O monômero de hCT injetado desaparece do sangue in vivo com meia-vida de cerca de 10 min; em contraste, a meia-vida da hCT do plasma incubado in vitro a 37°C pode estender-se por mais de 20 h (90). A CT e o CGRP imunorreativos circulantes consistem em uma mistura heterogênea de formas moleculares diferentes e são expressos em equivalentes molares ou gravimétricos de CT ou CGRP sintéticos. A CT sérica é alta ao nascimento em comparação com as concentrações maternas correspondentes de CT (91). A CT sérica aumenta ainda mais durante os primeiros dias após o nascimento (11,46) para níveis 5 a 10 vezes maiores do que os valores adultos e pode chegar a duas vezes o valor adulto em RNs pré-termo em até 3 meses (92) e depois diminui progressivamente durante a infância. Em adultos, as concentrações de CT e CGRP séricos são encontradas na faixa picomolar, e a concentração de CT sérica basal pode ser mais baixa nas mulheres do que nos homens, porém a concentração não é afetada pelo aumento de idade. Relatou-se variabilidade diurna do CGRP sérico, mas não da CT. Nos indivíduos normais, não são detectadas moléculas precursoras maiores da CT, como a pró-calcitonina. A função da CT é mediada pela sua ligação a receptores fixados a proteínas G, membros da superfamília do GPCR, e pela ativação da adenilatociclase e fosfolipase C (93). Foram identificados receptores da CT (RCT) no sistema nervoso central, nos testículos, no músculo esquelético, nos linfócitos e na placenta. Sua função pode ser influenciada por proteínas acessórias, isoformas do receptor, polimorfismos genéticos, regulação do desenvolvimento e/ou da transcrição, inibição por feedback e a constituição celular ou tecidual específica. O gene do RCT localiza-se no cromossomo 7q21.2-q21.3 e codifica um receptor ligado à proteína G de 490 aminoácidos, com sete domínios transmembrana. Duas isoformas do RCT humano surgem por recombinação alternativa de um éxon de 48 nucleotídios, que codifica uma inserção de 16 aminoácidos na primeira alça intracelular. A isoforma com a inserção (hCTR-1) ativa apenas a adenilatociclase, enquanto a outra isoforma (hCRT-2) ativa a adenilatociclase e a fosfolipase C. As funções do CGRP também são mediadas por receptores (94). A presença de proteínas modificadoras da atividade dos receptores (RAMP) pode modificar, na fase pós-tradução, o receptor semelhante ao receptor de calcitonina (CL) inicialmente órfão e o RCT, que passam a exibir diferentes funções como receptores, isto é, é possível haver uma modificação funcional dos receptores acoplados à proteína G. A secreção de CT é estimulada por aumento das concentrações séricas de Ca e de Mg e pela gastrina, glucagon e colecistocinina (juntamente com análogos estruturais, por exemplo, pentagastrina, prostaglandina E2), glicocorticoides, norepinefrina e CGRP. a secreção é suprimida pela hipoglicemia, pelo propranolol e outros antagonistas adrenérgicos, somatostatina, cromogranina A e vitamina D. A transcrição do gene da CT é regulada de modo positivo pelos glicocorticoides, enquanto é submetida à regulação negativa pela PKC, pelo Ca e pela vitamina D. A CT pode ativar o sistema da 1-hidroxilase independente do PTH (95). A bioatividade da CT sobre o metabolismo do cálcio é frequentemente oposta à do PTH; a CT

provavelmente modula o efeito do PTH sobre os órgãos-alvo. Fisiologicamente, o efeito de CT é uma redução das concentrações de Ca e P séricos. Nos seres humanos, não são observadas alterações no metabolismo do Ca (e do P), apesar das extremas variações na produção de CT. No RN, não há resposta hipocalcêmica identificável ao pico pós-natal de CT sérica, nem atenuação da secreção de CT na hipocalcemia. Em adultos, não há efeitos definidos atribuíveis à deficiência de CT (p.ex., pacientes submetidos à tireoidectomia total, tratados apenas com tiroxina de reposição) ou a seu excesso (p.ex., pacientes com carcinoma medular da tireoide), exceto pela supressão crônica da remodelagem óssea. A importância clínica da CT está relacionada a seu uso como marcador tumoral no tratamento do carcinoma medular da tireoide e seu efeito farmacológico na inibição da reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos e aumento da depuração renal de Ca, Mg, P, sódio e água livre e efeitos analgésicos. A CT induz refratariedade às suas próprias ações por sub-regulação através da redução funcional do mRNA do receptor. Clinicamente, manifesta-se como fenômeno de “escape” ou taquifilaxia durante a terapia com CT. Relata-se que as ações de CT não relacionadas ao cálcio e moléculas associadas cada vez mais desempenham papéis importantes no desenvolvimento embrionário e função/fisiologia do esperma e potenciais efeitos farmacológicos, exceto o metabolismo mineral (94,96,97). A produção de pró-CT após exposição a endotoxinas bacterianas e citocinas inflamatórias FNT e IL-6 parece advir principalmente de células neuroendócrinas no pulmão e no intestino, e o pró-CT plasmático pode ser usado como marcador de inflamação induzida por bactérias/sepse. Após a administração de endotoxina, as concentrações circulantes máximas de FNT, IL-6, pró-CT e proteína C reativa são observadas em cerca de 90 minutos, 180 minutos, 6 a 8 horas e 24 horas, respectivamente. Não há nenhuma enzima no plasma capaz de degradar a pró-CT, e quando secretada na circulação, possui meiavida de 25 a 30 horas. Como com outros biomarcadores, a pró-CT elevada não pode distinguir as causas relacionadas ou não à sepse (98). O CGRP afeta primariamente a liberação de catecolaminas, o tônus vascular, a pressão arterial e a contratilidade cardíaca. A CT e o CGRP inibem a secreção de ácido gástrico e a ingestão de alimentos pode ter impacto nos seus efeitos farmacológicos. Proteína relacionada ao PTH O gene PTHrP humano está localizado no braço curto do cromossomo 12, contendo oito éxons e, pelo menos, três promotores. A recombinação alternativa na extremidade 3’ do gene dá origem a três diferentes classes de codificação de mRNA para produtos específicos de tradução. O segmento 34 a 111 do aminoácido é altamente conservado entre espécies, enquanto o segmento 118 do aminoácido até a extremidade C-terminal é pouco conservado (99). Os genes PTHrP e PTH compartilham elementos estruturais e homologia de sequência com organização idêntica de éxon/ íntron codificando as pré-pró-sequências. Há também homologia de sequência elevada na porção aminoterminal, de maneira que a região N-terminal 1-13 tem 8 de 13 resíduos em comum e um elevado grau de estrutura secundária previsto nos próximos 21 aminoácidos. Estas sequências comuns permitem que tanto a proteína relacionada ao PTH (PTHrP) como o PTH liguem-se e ativem o mesmo PTH1R, com efeitos semelhantes no aumento de Ca e na redução de P na circulação. Em seres humanos, a expressão do gene PTHrP é encontrada em pelo menos algumas células de todos os órgãos, incluindo feto, placenta, mama em fase de lactação e leite e já a partir de 7 semanas de idade gestacional. PTHrPs sintéticas e recombinantes podem imitar os efeitos do PTH nos órgãos-alvo clássicos, envolvendo a ativação de adenilatociclase e outros sistemas de segundo mensageiro. Fisiologicamente, PTHrP normalmente funciona nos níveis autócrino, parácrino e intrácrino locais. PTHrP é um importante regulador parácrino de várias funções específicas do tecido que podem direta ou indiretamente afetar a homeostase mineral fetal e neonatal, provavelmente devido ao seu efeito no relaxamento do músculo liso, no transporte de Ca e no controle do crescimento celular e diferenciação de vários tecidos, incluindo placenta, glândula mamária, condrócitos fetais e ossos, dentes, pâncreas e sistema nervoso periférico e central. Foram desenvolvidos vários ensaios para a PTHrP, com sensibilidades e especificidades variáveis, o que explica a variabilidade relatada entre os ensaios (100). A estabilidade da PTHrP em amostras plasmáticas pode ser aumentada se a coleta da amostra for efetuada na presença de inibidores da protease. As concentrações circulantes de PTHrP imunorreativa são baixas ou indetectáveis em indivíduos normais. A PTHrP sérica aumenta durante a gravidez e lactação (5,6), e seus níveis assemelhamse às concentrações de PTHrP no cordão umbilical ou são mais baixos. No soro de uma amostra de cordão umbilical, a concentração de PTHrP é 10 a 15 vezes maior que a do PTH. As concentrações de PTHrP no líquido amniótico na metade da gestação e a termo são 13 a 16 vezes maiores que os níveis no cordão umbilical ou materno (101), e a sua concentração no leite é 100 vezes maior. As concentrações de PTHrP exibem uma correlação positiva com o cálcio total do leite (102). Clinicamente, PTHrP é o mediador humoral secretado por tumores, que resulta na síndrome de hipercalcemia humoral maligna (HHM), e a determinação de PTHrP possui utilidade clínica basicamente como marcador tumoral na HHM, visto que PTHrP é o mediador humoral secretado por tumores (100). O fragmento aminoterminal 1-74 de PTHrP parece ser específico da HHM, enquanto o fragmento carboxiterminal 109-138 de PTHrP encontra-se elevado no soro de pacientes com HHM ou insuficiência renal. Nesses pacientes, os níveis de PTHrP assemelham-se aos do PTH (10–12 a 10–11 mol/ℓ). Receptor sensor do cálcio extracelular (RCa)

O gene do RCa humano localiza-se no cromossomo 3q13.3-21 e codifica uma proteína de superfície celular de 1.078 aminoácidos. O gene do RCa sofre suprarregulação ao longo do desenvolvimento, e ocorrem transcrições do RCa em numerosos tecidos, incluindo células principais das glândulas paratireoides, rins (particularmente o ramo ascendente espesso), intestino e osteoblastos e osteoclastos maduros, cérebro e terminações nervosas, pulmões, intestino, glândulas suprarrenais e pele, bem como mamas em fase de lactação e placenta. O RCa é um membro da superfamília do GPCR. Contém pelo menos sete éxons, seis dos quais codificam o grande domínio extracelular aminoterminal com 612 aminoácidos e/ou suas regiões não traduzidas proximais, enquanto um único éxon codifica o restante do receptor, incluindo um motivo com sete domínios transmembrana característico da superfamília dos GPCRs e um domínio intracelular citoplasmático carboxi-terminal com 216 aminoácidos. A transdução de sinais mediada por proteínas G resulta na ativação da fosfolipase C, que gera IP3 e diacilglicerol (DAG), e estimulação subsequente da PKC e canais de transporte de Ca (103). Fisiologicamente, o Ca extracelular representa o regulador mais potente da secreção de PTH por meio da capacidade do RCa de detectar a ocorrência de perturbações mínimas na concentração extracelular de Cai e desencadear respostas com alterações da função celular, que normalizam o Cai. Por conseguinte, o Cai atua como mensageiro extra e intracelular. Observa-se um tipo de secreção de PTH sigmoide em resposta à diminuição do Ca sérico, que é mais pronunciada quando o Ca está na faixa levemente hipocalcêmica. A secreção de PTH atinge 50% de seu valor máximo com níveis séricos de Cai de cerca de 1 mmol/ℓ (4 mg/dℓ); esse valor é considerado o ponto de ajuste do cálcio para a secreção de PTH (104). Níveis séricos de Ca elevados suprimem a secreção de PTH através da ativação do RCa, que por sua vez ativa a fosfolipase C e a geração de IP3 e de DAG e provavelmente aumenta a destruição proteolítica do PTH pré-formado. A hiperfosfatemia estimula a secreção de PTH, provavelmente ao diminuir o Ca sérico. No rim, o RCa diminui a reabsorção paracelular basal e estimulada pelo PTH de Ca, Mg e sódio através de múltiplos mecanismos, incluindo a inibição do acúmulo de cAMP; a estimulação da atividade de fosfolipase A2 promove a liberação de ácido araquidônico livre, que é metabolizado pela via da lipo-oxigenase em metabólitos do P450, que inibem as atividades do cotransportador de sódio-potássio-cloreto e dos canais de potássio, inibindo o fluxo de água anulado pela vasopressina. Na insuficiência renal crônica, a infrarregulação na expressão do RCa renal pode ser responsável pelo desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário, enquanto a infrarregulação dos receptores de PTH pode explicar a resistência do esqueleto ao efeito calcêmico do PTH. O Ca extracelular exerce numerosas outras ações sobre a função paratireoide, incluindo modulação da degradação intracelular de PTH, respiração celular, voltagem da membrana e o desvio do monofosfato de hexose. A manutenção da homeostase do Ca através de outros órgãos também pode ser possível, devido, por exemplo, à presença de RCa nas células intestinais, e provável modulação da secreção de CT em decorrência de alterações no Ca intracelular. Além disso, a expressão do RCa nas células G secretoras de gastrina e nas células parietais secretoras de ácido, além da seletividade de RCa pelos aminoácidos L-aromáticos, parecem fornecer uma explicação molecular para o reconhecimento de aminoácidos no sistema digestório, a regulação da secreção de PTH e excreção urinária de Ca e a interação fisiológica do Ca com o metabolismo das proteínas. O RCa desempenha um papel fundamental nos transtornos da homeostase do cálcio, incluindo hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF), hiperparatireoidismo neonatal grave, hipocalcemia autossômica dominante, hiperparatireoidismo primário e secundário e hipercalcemia maligna. O RCa também tem a capacidade de ativar muitas vias de sinalização diferentes de um modo específico do ligante e do tecido e acredita-se que, cada vez mais, desempenhe um papel crucial na fisiologia e fisiopatologia, tanto na homeostase do cálcio como nos tecidos e processos biológicos não relacionados ao balanço de cálcio (105). Os níveis sanguíneos de Mg não são tão rigorosamente regulados como os de Ca e flutuam com o influxo e efluxo pelo líquido extracelular a partir das alterações na absorção intestinal de Mg, reabsorção renal de Mg e fluxos no osso. O magnésio ionizado (Mgi) sanguíneo regula a secreção de PTH, mas a potência é menor do que a de Ca. A concentração reduzida de Mg sérico estimula a secreção de PTH (106,107), embora a hipomagnesemia crônica iniba a secreção de PTH (62,107). A hipomagnesemia também está associada a aumento da resistência dos tecidos-alvo ao PTH, provavelmente em virtude da inatividade da adenilatociclase, enzima que requer a presença de Mg. Mg é um cofator para a enzima 25-hidroxivitamina D 1αhidroxilase na produção de 1,25(OH)2D essencial para a manutenção da homeostase de Ca e de Mg. A hipermagnesemia diminui rapidamente a secreção de PTH in vivo nos seres humanos, e a concentração de PTH permanece deprimida, apesar da hipocalcemia concomitante, talvez devido, em parte, à estimulação do RCa por outros cátions divalentes, como o Mg. A hipermagnesemia aumenta a excreção de Mg na urina, possivelmente também mediada pelo RCa.

DISTÚRBIOS NAS CONCENTRAÇÕES SÉRICAS DEMINERAIS Hipocalcemia A hipocalcemia neonatal pode ser definida como uma concentração sérica de Cat inferior a 2 mmol/ℓ (8 mg/dℓ) em RNs a termo e 1,75 mmol/ℓ (7 mg/dℓ) em prematuros, com Cai abaixo de 1,0 a 1,1 mmol (4,0 a 4,4 mg/dℓ), dependendo do eletrodo íonseletivo empregado. O Cai do sangue total exibe valores semelhantes ao Cai sérico e é frequentemente utilizado para determinar a presença de hipocalcemia. Entretanto, a faixa apropriada utilizada também depende do tipo de instrumento empregado (19).

A definição da hipocalcemia baseia-se na perspectiva clínica, visto que as concentrações séricas de Ca, em circunstâncias normais, são mantidas dentro de faixas estreitas, e o risco em potencial de perturbações na função fisiológica aumenta à medida que a concentração sérica de Ca diminui abaixo da faixa normal. Além disso, em RNs hipocalcêmicos submetidos à terapia com Ca, relata-se melhora da função fisiológica, por exemplo, alterações na contratilidade cardíaca, pressão arterial e frequência cardíaca (108,109), e constatou-se uma taxa de mortalidade mais elevada ou uma estadia mais longa em unidades de terapia intensiva pediátrica em RN com hipocalcemia e hipermagnesemia (110). Clinicamente, há dois picos de ocorrência de hipocalcemia neonatal. Uma forma precoce é tipicamente observada durante os primeiros dias de vida, quando as concentrações séricas mais baixas de Ca são atingidas entre 24 a 48 horas após o nascimento; a hipocalcemia neonatal tardia surge no final da primeira semana de vida. Esses achados refletem, em parte, a prática clínica tradicional de realizar rastreamento de anormalidades bioquímicas em RN hospitalizados pequenos ou enfermos durante os primeiros dias de vida, bem como naqueles sintomáticos durante a hospitalização e após a alta hospitalar. Contudo, o nadir da concentração sérica de Ca mínima pode ocorrer em menos de 12 horas (9 a 12) ou somente algumas semanas após o nascimento (111,112), e muitos RNs, em particular aqueles com defeitos genéticos no metabolismo do Ca, podem apresentar hipocalcemia, porém permanecer assintomáticos, não sendo, portanto, detectados durante o período neonatal. A abordagem da hipocalcemia neonatal deve estar baseada nos fatores de risco e em uma base fisiopatológica, mais do que no tradicional início “precoce” ou “tardio”. Além disso, até que se compreenda melhor a homeostase de Ca em RN pré-termo, o diagnóstico de hipocalcemia deve estar baseado nos mesmos critérios preconizados para o RN a termo, que tolera nutrição enteral plena ou nutrição parenteral padrão; com reinício do crescimento esquelético pós-natal; e com função tubular renal normal conforme indicado pelos minerais séricos normais (Ca, Mg e P) e eletrólitos (Na, K e Cl). Os RN prematuros geralmente atendem os critérios para uma idade corrigida superior a 36 semanas. Fisiopatologia Os múltiplos fatores de risco da hipocalcemia neonatal (Quadro 33.1) sugerem a existência de mecanismos fisiopatológicos variados e frequentemente inter-relacionados (Quadro 33.2). Porém, os mecanismos fisiopatológicos não estão totalmente definidos para todos os casos de hipocalcemia. Na maioria dos casos de hipocalcemia neonatal, observa-se redução do Cat e do Cai, embora este último possa estar diminuído sem redução do Cat. QUADRO 33.1 Fatores de risco para hipocalcemia neonatal. Maternos •

Diabetes melito insulinodependente

•

Hiperparatireoidismo

•

De ciência de vitamina D ou de magnésio

•

Medicações: antiácidos contendo cálcio e anticonvulsivantes

•

Uso de narcóticos

Periparto •

As xia perinatal

Recém-nascido •

Intrínsecos ○ Prematuridade ○ Má absorção ○ Paratormônio: comprometimento de síntese, secreção, regulação ou responsividade ○ Osteopetrose infantil maligna ○ Distúrbio dos ácidos graxos mitocondriais

•

Extrínsecos ○ Dieta: ingestão inadequada de cálcio, excesso de fósforo ○ Enema: fosfato

○ Exsanguinotransfusão com sangue citratado ○ Diarreia infecciosa ○ Terapia clínica: fototerapia, álcali, alta taxa de infusão intravenosa de lipídios QUADRO 33.2 Fisiopatologia da hipocalcemia neonatal. Base siológica

Mecanismo

Associação clínica

Cálcio (Ca)

Diminuição das reservas

Prematuridade

Diminuição do aporte ou da absorção

Prematuridade, síndrome de má absorção

Aumento do complexo de Ca

Agente quelante (p.ex., sangue citratado para exsanguinotransfusão, ácidos graxos livres de cadeia longa)

Magnésio (Mg)

Diminuição da reserva tecidual

RNFMD, hipomagnesemia materna

Diminuição do aporte ou da absorção

Prematuridade, síndrome de má absorção, má absorção especí ca de Mg (rara)

Perdas aumentadas

Fístula intestinal, enterostomia ou renal (primária ou secundária), defeito de transporte intestinal ou renal de Mg

Fósforo (P)

Carga aumentada

Sobrecarga exógena de fosfato (p.ex., alimentar, enema)

pH

Aumento

Alcalose respiratória ou metabólica (p.ex., desvios do Ca da fração ionizada para a fração ligada a proteínas)

Paratormônio (PTH)

Síntese ou secreção inadequada ou de ciente Comprometimento da regulação   Comprometimento da responsividade

Hipocalcemia materna, associação de DiGeorge, hipoparatireoidismo, hipomagnesemia, mutações do gene do PTH Mutações ativadoras do RCa: hipocalcemia autossômica dominante ou esporádica com hipercalciúria Hipomagnesemia crônica, mutação inativadora do receptor de PTH do tipo 1 (?); pseudo-hipoparatireoidismo

Calcitonina

Aumento

RNFMD, as xia perinatal, prematuridade

Vitamina D

De ciência

De ciência materna grave

Resposta diminuída a 1,25(OH)2D

Prematuridade

Atividade dos osteoclastos

Ausente

Osteopetrose infantil maligna

Miscelânea

Aumento do anabolismo

Síndrome dos ossos famintos/de realimentação

Outros?

Distúrbio dos ácidos graxos mitocondriais, diarreia por rotavírus, fototerapia, abstinência de narcóticos

1,25(OH)2D, 1,25-di-hidroxivitamina D; RNFMD, recém-nascido de mãe diabética insulinodependente; RCa, receptor sensor de cálcio. Existem bases comuns para a ocorrência de hipocalcemia, particularmente na hipocalcemia de início “precoce”. Incluem a interrupção abrupta do suprimento placentário de Ca ao nascimento, ingestão de Ca limitada ou ausente, elevação restrita e transitória da concentração sérica de PTH, possivelmente resistência dos órgãos-alvo ao PTH e à 1,25(OH)2D e alta concentração sérica de CT. Os problemas anteriormente abordados são exacerbados no prematuro e são responsáveis pela frequência da hipocalcemia inversamente relacionada ao peso ao nascer e à idade gestacional; mais de 50% dos prematuros de muito baixo peso ao nascer apresentam hipocalcemia (9,10,12). Os RNs com restrição do crescimento intrauterino podem apresentar hipocalcemia se também forem prematuros e sofrerem asfixia no parto; fora isso, não existe aumento aparente na incidência de hipocalcemia relacionada com restrição de crescimento (13). A hipocalcemia (em graus variáveis de intensidade) pode ocorrer em associação ao hipoparatireoidismo congênito “transitório” (HPCT), isto é, supressão da função fetal e neonatal das glândulas paratireoides devido a hipercalcemia materna

secundária ao hiperparatireoidismo materno (111,112) ou uso materno de altas doses de carbonato de cálcio (113) como antiácido. Com frequência, a hipocalcemia neonatal é a primeira manifestação que leva ao diagnóstico de hiperparatireoidismo materno. No RN, a hipocalcemia muitas vezes ocorre na vigência de concentrações crescentes de PTH na circulação que representam uma resposta inadequada relativa das glândulas paratireoides ou resistência dos órgãos-alvo ao PTH. A resistência a doses farmacológicas de 1,25(OH)2D demonstrada in vitro (114) e in vivo em lactentes (10,12) também pode contribuir para a hipocalcemia. A hipomagnesemia grave e persistente de qualquer causa pode resultar em hipocalcemia. A hipomagnesemia pode contribuir para a hipocalcemia em RNs de mães com diabetes melito insulinodependente (115), embora o diabetes gestacional possa (116) ou não (117) ter comprometido o metabolismo mineral. No primeiro ano de vida, a síndrome do intestino curto congênito ou adquirido e qualquer afecção diarreica crônica, particularmente se associada à esteatorreia, são as principais causas de má absorção e, possivelmente, de comprometimento da circulação êntero-hepática da vitamina D e seus metabólitos. Má absorção intestinal e perda por fístula crônica ou enterostomia podem resultar em deficiência de muitos nutrientes, incluindo Ca, Mg e oligoelementos, como zinco. Reconhece-se cada vez mais que anormalidades hereditárias em transportadores de Ca e Mg intestinal e/ou renal podem resultar em hipocalcemia, tanto direta como indiretamente em decorrência de hipomagnesemia (118). A exsanguinotransfusão com sangue citratado (119,120) e a sobrecarga de P podem resultar em hipocalcemia. O leite de vaca e até mesmo a fórmula “humanizada” derivada do leite de vaca (32, 33) com teor de P “mais baixo” quando comparado com o leite de vaca, mas superior quando comparado com o leite humano, e os cereais que habitualmente têm alto teor de P constituem fontes típicas de carga alimentar de P. Uma superdosagem acidental de suplementos orais de fosfato (121) ou enema contendo fosfato (86) são causas menos frequentes. Defeitos do desenvolvimento das glândulas paratireoides e diversas mutações dos genes do PTH ou do RCa, algumas com herança do tipo mendeliano (123,124), podem afetar a síntese, a secreção, o metabolismo e a função do PTH, resultando em hipocalcemia. O hipoparatireoidismo no RN também pode ocorrer esporadicamente (125). A forma autossômica dominante de hipoparatireoidismo com uma mutação pontual na região de codificação do peptídio de sinalização para pré-pró-PTH resulta na síntese de PTH com defeito. A forma autossômica recessiva está associada a uma mutação no local de recombinação (splice) doador, resultando na perda transcricional do segundo éxon e na prevenção da tradução. A forma recessiva ligada ao X está associada à disgenesia embrionária das glândulas paratireoides. O tratamento durante toda a vida pode ser necessário para evitar hipocalcemia. A deleção do cromossomo 22q11.2 está associada a manifestações fenotípicas variadas, incluindo as síndromes de DiGeorge e velocardiofacial/de Shprintzen. Ambas as síndromes podem representar diferentes graus do mesmo distúrbio, com ausência parcial ou completa de derivados da terceira, da quarta e, possivelmente, da quinta bolsas faríngeas, estando frequentemente associadas a um desenvolvimento defeituoso do terceiro, quarto e sexto arcos aórticos. Estima-se que até 30% desses pacientes apresentem hipoparatireoidismo, embora um número bem menor manifeste hipocalcemia (126). Em mais de 50% dos pacientes afetados, relata-se a ocorrência de atraso do desenvolvimento motor, da cognição e do neurodesenvolvimento e problemas de comportamento e temperamento. Vários outros sistemas orgânicos (126,127) podem estar afetados, incluindo alguma combinação de cardiopatia congênita, afetando primariamente o arco aórtico, diminuição do número ou da função dos linfócitos T e, possivelmente, deficiência das células C da tireoide. A síndrome de DiGeorge pode ser herdada de modo autossômico dominante (128). A desregulação do PTH pode resultar de mutações ativadoras do RCa com redução da EC50 (concentração de Ca extracelular necessária para induzir metade do aumento máximo do fosfato inositol intracelular), suprimindo a síntese de PTH. Manifesta-se como distúrbio autossômico dominante ou como casos esporádicos de hipocalcemia com hipercalciúria (129,130). Esta última é um efeito da mutação do RCa nos rins. A hipocalcemia é habitualmente leve e assintomática, e, com frequência, o diagnóstico é adiado depois do período neonatal, embora a hipocalcemia já provavelmente existisse durante o período pós-natal imediato. A resposta deficiente relativa ao PTH pode resultar em hipocalcemia neonatal. A mutação inativadora do gene PTH1R, conforme documentado na condrodistrofia de Blomstrand, é observada na forma pré-natal letal de nanismo com membros curtos (131). Teoricamente, essa resposta deficiente ao PTH pode resultar em hipocalcemia, porém a regulação dos níveis séricos de Ca não foi avaliada in vivo. Uma resposta reduzida dos órgãos-alvo ao PTH ocorre na hipomagnesemia crônica e pode envolver o comprometimento simultâneo das vias do PTH e 1,25(OH)2D (62). A irresponsividade dos órgãos-alvo ao PTH associada ao defeito genético manifesta-se classicamente como pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1a (PHP-1a) ou osteodistrofia hereditária de Albright. A base bioquímica do defeito é proximal à produção de cAMP (132). O distúrbio é herdado de modo autossômico dominante, com mutações inativadoras heterozigóticas nos éxons GNAS1 maternos, que codificam a subunidade α da Gs (Gsα). O gene GNAS1 localiza-se no cromossomo 20q13.3 e codifica 13 éxons que sofrem recombinação (splice) alternativa, produzindo quatro proteínas Gsα. Foram relatadas múltiplas mutações, incluindo anormalidades nas recombinações associadas à produção deficiente de mRNA e nas quantidades e atividades reduzidas das proteínas G. A mutação inativadora do gene compromete a produção do sistema de segundo mensageiro de adenilato ciclase, resultando em resistência a múltiplos hormônios (incluindo PTH,

vasopressina e tireotropina) que ativam a Gsα. As manifestações clínicas incluem baixa estatura, face redonda, braquimetacarpia e braquimetatarsia, displasia dentária, calcificações subcutâneas, anormalidades no paladar, olfato, audição e visão e atraso do desenvolvimento. As anormalidades bioquímicas incluem hipocalcemia, hiperfostatemia, aumento do PTH circulante e insensibilidade à administração de PTH exógeno (níveis urinários inalterados de Ca, P e cAMP) na ausência de disfunção renal. O grau de resistência a outros hormônios é variável, e o quadro bioquímico completo habitualmente só se torna evidente dentro de 2 a 3 anos após o nascimento. A metilação específica para o genitor, com imprinting parental do gene GNAS1, envolvendo a inativação seletiva do alelo materno ou paterno, é possível e resulta em expressão fenotípica diferente. No caso do gene Gsα, ocorre impressão paterna (silenciada), de modo que a doença PHP-1a não é herdada do pai portador do alelo defectivo, mas apenas da mãe (133). Além disso, o alelo deficiente não é impresso nem silenciado em todos os tecidos e reflete uma insuficiência de haplótipos. Por exemplo, o PHP-1b caracteriza-se por resistência isolada ao PTH sem manifestações esqueléticas concomitantes. A isodissomia paterna do cromossomo 20q em pacientes que carecem do padrão de metilação específico da mãe no GNAS1 resulta em proteína Gsα e atividade nos fibroblastos normais, mas não nos túbulos proximais renais (134). Existe um terceiro tipo, o PHP-1c, descrito em alguns pacientes, que só difere do PHP-1a pela presença de níveis eritrocitários normais de Gsα; presumivelmente, existe um defeito pós-Gsα na estimulação da adenilciclase. Indivíduos com PHP de todos os tipos 1 apresentam resposta urinária deficiente do cAMP à administração de PTH exógeno. Os indivíduos com pseudopseudo-hipoparatireoidismo apresentam as manifestações clínicas típicas do PHP-1a, mas níveis séricos normais de Ca e uma resposta normal do cAMP urinário ao PTH exógeno. Descreveram-se RNs com convulsões neonatais por hipocalcemia e manifestações bioquímicas “transitórias” de pseudohipoparatireoidismo (135). Esses RN apresentam níveis séricos elevados de PTH e de P, com hipocalcemia ao diagnóstico. A administração de PTH 1-34 exógeno mostrou ter pouco efeito fosfatúrico, embora se tenha constatado resposta rápida do cAMP e da fosfatase alcalina no plasma e na urina. Após o tratamento inicial da hipocalcemia, os níveis séricos de Ca e de PTH normalizaram-se espontaneamente antes dos 6 meses de idade. Um relatório de hipocalcemia associado à necrose da gordura subcutânea foi postulado como resultado de pseudo-hipoparatiroidismo. A ocorrência de hipocalcemia foi corrigida com alfacalcidol (136). A despeito dos efeitos hipocalcêmicos da CT, o seu papel no desenvolvimento da hipocalcemia neonatal ainda não está bem estabelecido. As concentrações séricas de CT continuam a aumentar após o nascimento em RNs de mães normais e diabéticas (11,46), independentemente da variação nos níveis séricos de Ca; em RNs com asfixia perinatal (9); e em prematuros (45). Ignora-se o estímulo para a elevação pós-natal dos níveis séricos de CT, apesar do declínio da concentração sérica de Ca. Existem relatos divergentes sobre o efeito da suplementação de Ca para suprimir o surto pós-natal na secreção de CT. Contudo, os níveis séricos de CT elevam-se após uma injeção intravenosa de Ca durante exsanguinotransfusão (119). O estudo de vigilância de base populacional indicou que a falta de suplementação com vitamina D em RN amamentados exclusivamente, especialmente aqueles que nasceram com deficiência de vitamina D materna simultânea, prevê risco de convulsões hipocalcêmicas com ou sem raquitismo (137). A terapia anticonvulsivante materna com fenitoína e fenobarbital também pode acarretar hipocalcemia neonatal, presumivelmente em decorrência do aumento da depuração da vitamina D secundário à indução do sistema enzimático hepático do citocromo P450. Outros fatores maternos, como variação sazonal na exposição à luz solar, maior idade materna e multiparidade e baixo nível socioeconômico, contribuem para o desenvolvimento da hipocalcemia neonatal, presumivelmente devido, em parte, a variação e provável deficiência de vitamina D materna. Além disso, não existe variação sazonal na taxa de hipocalcemia neonatal precoce (138), a despeito da variação sazonal observada no estado de vitamina D da mãe e do feto, conforme indicado pelas concentrações de 25-OHD materna e do cordão umbilical. Portanto, a deficiência materna de vitamina D ou de Mg provavelmente predispõe ao desenvolvimento de hipocalcemia no RN, porém não é sua principal causa. A osteopetrose infantil maligna pode apresentar-se com hipocalcemia neonatal, refletindo, presumivelmente, a captação contínua de Ca pela formação óssea desimpedida (139). A rápida reposição de nutrientes na deficiência grave, incluindo na inanição prolongada, leva frequentemente a um distúrbio da bioquímica do sangue, incluindo hipopotassemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia e hipocalcemia. Esse quadro é conhecido como “síndrome de realimentação” ou “síndrome dos ossos famintos”, com desvio excessivamente rápido de eletrólitos e minerais para o interior das células de vários tecidos, sobretudo dos músculos e ossos (140,141). A fisiopatologia da hipocalcemia em algumas condições permanece maldefinida. Cerca de 40% dos lactentes com diarreia grave por rotavírus apresentam hipocalcemia, que desaparece com o suporte sintomático e a melhora da diarreia (142). Os distúrbios dos ácidos graxos mitocondriais têm sido associados a anormalidades metabólicas graves, incluindo hipoglicemia, hipocalcemia, hiperpotassemia e acidose metabólica, bem como disfunção orgânica, incluindo insuficiência hepática e cardíaca (143). Podem ocorrer reduções dos níveis séricos de Cai sem diminuição do Cat sérico. Deve-se esperar que os agentes que formam complexos com o Ca no sangue diminuam o Cai. Entre esses agentes encontra-se o citrato, que é utilizado como anticoagulante para armazenamento do sangue. Durante a “exsanguinotransfusão”, o Cai pode diminuir para 0,5 mmol/ ℓ , apesar da administração de quantidades convencionais de Ca (i.e., 0,5 a 1 m ℓ de gliconato de Ca a 10% para cada troca de 100 m ℓ de sangue) durante a transfusão. Os níveis aumentados de ácidos graxos livres de cadeia longa provenientes de emulsões lipídicas IV

podem formar complexos com o Ca e reduzir o Cai in vitro; por conseguinte, hipocalcemia pode ocorrer potencialmente com taxas excessivas de infusão intravenosa de lipídios. A alcalose pode resultar em desvios do Ca do estado ionizado para a fração ligada às proteínas. Como a alcalose aumenta a hiperirritabilidade neuromuscular, a combinação de diminuição dos níveis séricos de Cai e alcalose pode precipitar tetania clínica em lactentes com nível sérico de Ca limítrofe. Na prática clínica, a administração de bicarbonato de sódio na terapia da acidose metabólica é frequentemente efetuada em situações com alto risco de hipocalcemia, como prematuridade ou asfixia perinatal, porém não se sabe se desempenha um papel independente no aparecimento da hipocalcemia. Em algumas situações, os mecanismos envolvidos na hipocalcemia são desconhecidos. Por exemplo, os RNs com hiperbilirrubinemia grave tendem a apresentar níveis inferiores de Cai (144); o uso de fototerapia pode estar associado a hipocalcemia (145) e os RNs de mães usuárias de narcóticos exibem níveis séricos mais baixos de Cai caso apresentem sintomas de abstinência (146). Diagnóstico A suspeita de hipocalcemia tem de ser confirmada pela determinação dos níveis séricos de Cat e Cai, visto que as manifestações clínicas são numerosas e variadas e podem ser indistinguíveis daquelas de outras doenças neonatais comuns (Quadro 33.3). A confirmação da hipocalcemia como causa das manifestações clínicas consiste na sua reversibilidade quando os níveis séricos de Cat ou Cai são normalizados. O RN hipocalcêmico é frequentemente assintomático. Quanto menos maduro o RN, mais sutis e variadas são as manifestações clínicas e podem incluir irritabilidade, agitação ou letargia, recusa alimentar com e sem intolerância a alimentos, distensão abdominal, apneia, cianose e convulsões, que podem ser confundidas com manifestações de hipoglicemia, sepse, meningite, anoxia, hemorragia intracraniana e abstinência de narcóticos. O grau de irritabilidade dos RN não parece correlacionar-se com os níveis séricos de Ca. As convulsões francas são observadas mais comumente na hipocalcemia neonatal “tardia”. Nos RNs, não é comum observar os sinais clássicos de tetania consequentes a hiperexcitabilidade periférica dos nervos motores, incluindo espasmo carpopodálico (espasmo dos punhos e dos tornozelos, sinal de Trousseau), espasmo facial (sinal de Chvostek) e laringospasmo (espasmo das cordas vocais). O nível de Cai que determina quais as características da tetania que serão manifestadas varia entre os indivíduos e é afetado por outros componentes do líquido extracelular, por exemplo, a hipomagnesemia e a alcalose que reduzem o limiar para a tetania, enquanto a hipopotassemia e a acidose o elevam. Em concentrações fisiológicas de íons hidrogênio e potássio, a tetania pode surgir em RNs maiores com nível de Cai inferior a 0,8 mmol/ ℓ (3,2 mg/d ℓ ), que quase sempre se manifesta (com a possível exceção dos pré-maturos) em um nível de Cai inferior a 0,6 mmol/ℓ (2,4 mg/dℓ). Se as concentrações séricas de albumina forem normais, as concentrações séricas correspondentes de Cat serão habitualmente inferiores a 1,8 mmol/ ℓ (7,2 mg/d ℓ ). No prematuro, o Cai sérico pode não diminuir tanto quanto o Cat, presumivelmente devido, em parte, ao efeito poupador das concentrações mais baixas de albumina e da acidose, que frequentemente são observadas nesses RNs. Isso também pode explicar parcialmente a ausência frequente de sinais clínicos de hipocalcemia em prematuros. A medição dos intervalos QT no ECG, corrigidos para a frequência cardíaca, e os nomogramas padrão que relacionam o nível sérico de Cat e a proteína total com o Cai têm pouco valor para prever o Cai sérico neonatal. O nível sérico de Cat correlaciona-se com o Cai, mas também é inadequado para predizer o último. QUADRO 33.3 Investigação diagnóstica de hipocalcemia neonatal. Anamnese •

Rastreamento para fatores de risco (Quadro 33.1)

Exame físico •

Exame geral com enfoque no sistema nervoso (periférico e central) e no sistema cardiovascular

•

Características associadas, por exemplo, recém-nascido de mãe diabética, prematuridade, as xia perinatal, cardiopatia congênita e pseudohipoparatireoidismo

Exames a-c •

Cálcio sérico total e ionizado (Cat e Cai), magnésio, fósforo, proteína total e albumina, e paratormônio “intacto” ou “total” simultâneo

•

Equilíbrio acidobásico

•

Hemograma completo (contagem dos linfócitos)

•

Eletrocardiograma (Q – Tc >0,4 s ou Qo – Tc >0,2 s)

•

Radiogra as de tórax (sombra tímica, arco aórtico)

•

Ca, P, Mg e creatinina na urina

•

Pesquisa de narcóticos no mecônio e na urina

•

Com hipocalcemia neonatal persistente ou recidiva após tratamento inicial de fase aguda, é indicada investigação adicional: rastreamento materno (incluindo revisão das medições pré-natais de Ca se disponíveis) e história familiar de comprometimento da homeostase mineral. Medição dos metabólitos de vitamina D, número e função de linfócitos T, estudos de má absorção, resposta a PTH exógeno, estudos genéticos moleculares (deleção de 22q11.2, gene e receptor de PTH e anormalidades da responsividade dos órgãos-alvo e defeitos do receptor sensor de cálcio etc.) e rastreamento familiar, conforme necessário.

a

Se os níveis séricos de Cat e Cai forem normais, a investigação diagnóstica deve enfocar as causas de sintomatologia clínica não relacionadas com o cálcio, por exemplo,

glicemia, investigação de sepse, rastreamento de excreção de drogas ilícitas e exames de neuroimagem. bA resolução da sintomatologia clínica com a normalização dos níveis séricos de Cat ou de Cai con rma a ocorrência de hipocalcemia. cIndica-se rastreamento materno e familiar à procura de distúrbios do cálcio quando existe diagnóstico especí co da hipocalcemia neonatal. Tratamento A hipocalcemia sintomática, que se manifesta por exemplo como convulsões, deve ser tratada imediatamente com Ca parenteral. É possível que a hipocalcemia neonatal regrida espontaneamente. Entretanto, a hipocalcemia assintomática provavelmente também deve ser corrigida, visto que o Ca pode alterar funções celulares importantes, em que atua como primeiro ou segundo mensageiro na atividade celular. Deve-se obter uma amostra de sangue para exames complementares antes de instituir o tratamento. A administração intravenosa de sais de Ca é a maneira mais efetiva e mais rápida de elevar as concentrações séricas de Ca. A alteração significativa ou abrupta da frequência cardíaca durante a infusão é uma indicação para diminuir a velocidade de infusão ou suspendê-la. Nos RNs, a administração de gliconato de Ca a 10% (0,45 mmol [18 mg] de Ca elementar/kg) pode aumentar o Cai sérico, a frequência cardíaca, a contratilidade cardíaca e a pressão arterial (108,109) (Quadro 33.4). Nas crianças, a administração de pequenas doses equimolares (0,07 mmol [2,8 mg] de Ca elementar/kg) de cloreto de Ca a 10%, em lugar de gliconato de Ca a 10%, pode resultar em pressão arterial média mais alta, com aumento médio ligeiramente maior (0,06 mmol/ℓ [0,2 mg/dℓ]) do Cai sérico medido (147). O uso prolongado do cloreto de Ca em altas doses pode estar associado ao desenvolvimento de acidose e provavelmente deve ser evitado. A administração de cálcio na forma de bólus intravenoso pode causar hipercalcemia temporária e discreta redução do pH sanguíneo e dos níveis séricos de P. A infusão contínua provavelmente é mais eficaz do que a terapia intermitente porque a perda renal de Ca pode ser maior com este último método; uma dose de 1,25 a 2 mmol (50 a 80 mg) de Ca elementar/kg/dia tem sido utilizada com sucesso no tratamento e na prevenção da hipocalcemia neonatal. Os suplementos intravenosos de Ca devem ser rapidamente suspensos ou substituídos por nutrição parenteral contendo Ca se não se espera que o neonato tolere a alimentação por via enteral. A infusão arterial de Ca em altas concentrações pode resultar em necrose maciça dos tecidos moles na distribuição do suprimento arterial. Se for utilizado um cateter venoso umbilical, a ponta deve estar na veia cava inferior e não dentro do coração, visto que a administração direta de Ca no coração pode resultar em arritmias. As soluções de nutrição parenteral contendo um teor padrão de minerais (incluindo Ca) podem ser administradas com segurança por cateteres arteriais ou venosos umbilicais colocados em posição apropriada. A mistura direta de preparações de Ca com soluções de bicarbonato ou de fosfato resulta em precipitação e tem de ser evitada. QUADRO 33.4 Tratamento da hipocalcemia neonatal. Terapia da fase aguda •

Correção da hipomagnesemia, do distúrbio acidobásico etc., se possível

•

Administração intravenosa de 10 a 20 mg de Ca elementar/kg na forma de gliconato de Ca a 10% ou cloreto de Ca a 10% (que fornecem 9 mg ou 27,2 mg/mℓ de Ca elementar, respectivamente) com soro glicosado ou solução salina a 0,9%, durante 5 a 10 min, sob monitoramento ECG constante; repetir a infusão, se necessário, até resolução da sintomatologia grave, como convulsões

•

Em RNs que não recebem alimentação enteral, essa infusão é seguida por infusão intravenosa contínua de 50 a 75 mg de Ca elementar/kg/dia. Alternativamente, prefere-se a nutrição parenteral contendo 50 mg de Ca elementar/100 mℓ, que é mantida até o início da alimentação enteral

•

Nos RNs assintomáticos, administração oral de 50 a 75 mg de Ca elementar/kg/dia, em quatro a seis doses fracionadas. Um mℓ de carbonato, glubionato, gliceptato, gliconato, lactato ou cloreto de cálcio contém 40, 23, 18, 9, 13 e 27 mg de Ca elementar, respectivamente

•

Uma vez normalizada a concentração sérica total de cálcio, reduzir a dose de suplemento de Ca pela metade, diariamente, durante 2 dias; então, suspender

•

Determinação seriada dos níveis de Cat (± Cai) a cada 12 a 24 h, até atingir um estado clinicamente estável; a cada 24 a 48 h até sua normalização e por 24 a 48 h após a interrupção dos suplementos de Ca

Terapia de manutenção: tratar o distúrbio subjacente, se possível •

Fórmula pobre em fósforo (P) se os níveis séricos de P estiverem elevados (> 2,6 mmol/ℓ ou 8 mg/dℓ) até normalização dos níveis séricos de Ca e P

•

Podem ser necessárias doses de Ca prolongadas e mais altas e 1,25(OH)2D, por exemplo, no hipoparatireoidismo

Os suplementos orais de Ca, em dose semelhante ao Ca parenteral (1,87 mmol [75 mg] de Ca elementar/kg/dia, em quatro a seis doses fracionadas), devem ser iniciados caso se acredite que o RN irá tolerá-los. Todas as preparações de Ca orais são hipertônicas, e existe o potencial teórico de precipitar enterocolite necrosante em RN propensos a essa afecção. Em geral, as preparações de Ca orais contêm maior concentração de Ca do que as preparações intravenosas; por exemplo, o glubionato, o gluceptato e o carbonato de Ca apresentam, respectivamente, 2,88, 2,25 e 2,5 mmol (115, 90 e 200 mg) de Ca elementar por 5 mℓ e são úteis para RNs, sobretudo para aqueles que necessitam de restrição hídrica. As preparações orais de Ca em base de xarope apresentam elevado teor de sacarose, que pode representar uma carga significativa de carboidrato e osmolar para prematuros pequenos, podendo estar associado a aumento na frequência das evacuações. Alternativamente, pode-se utilizar uma preparação intravenosa VO se o volume hídrico for tolerado. O tratamento da hipocalcemia assintomática pode ser instituído com suplemento oral de Ca na mesma dose. A duração da terapia suplementar com Ca depende da causa subjacente da hipocalcemia e, em geral, estende-se por vários dias na maioria dos casos de hipocalcemia neonatal, ou pode ser prolongada se a hipocalcemia foi causada por má absorção ou por hipoparatireoidismo. As concentrações de Ca sérico devem ser medidas diariamente até que as concentrações Cat e Cai séricos sejam estabilizadas e continuem a ser monitoradas em intervalos se for necessário tratamento com Ca crônico. Os metabólitos da vitamina D – 1,25(OH)2D, 0,05 a 0,2 mcg/kg/dia IV ou oral, e 1α-hidroxivitamina D, 0,33 μg 2 vezes/dia VO – e o PTH exógeno têm sido utilizados no tratamento da hipocalcemia neonatal. Entretanto, não existe vantagem prática na administração desses agentes para o tratamento da hipocalcemia aguda. Nos casos de hipocalcemia persistente grave, utiliza-se frequentemente a vitamina D ou um de seus análogos além da suplementação de Ca. Prefere-se o uso da 1,25(OH)2D, visto que pode elevar os níveis séricos de Ca dentro de 1 a 2 dias após o início da terapia, sem deixar qualquer efeito residual dentro de vários dias após a sua interrupção. A vitamina D tem início de ação mais lento, dentro de 2 a 4 semanas, e o efeito residual também persiste por várias semanas após a sua interrupção, o que dificulta a realização de ajustes na dose. O desenvolvimento de compostos calcilíticos que aumentam as concentrações de Ca e PTH em circulação pode acrescentar outra terapia ao manejo de hipocalcemia (148). O tratamento bem-sucedido da hipocalcemia neonatal também depende da resolução, se possível, da causa primária da hipocalcemia. A melhor maneira de minimizar o desenvolvimento e a recidiva da hipocalcemia é por meio da ingestão precoce de leite e/ou o uso de nutrição parenteral contendo Ca horas após o nascimento. As fórmulas lácteas para prematuros podem fornecer quase 5 mmol (200 mg) de Ca/kg/dia, e a nutrição parenteral com 1,25 a 1,5 mmol (50 a 60 mg) de Ca/100 mℓ fornece facilmente 1,5 mmol (60 mg) de Ca/kg/dia. Essas quantidades de Ca são bem toleradas e representam a prática padrão nos berçários neonatais. A prevenção da prematuridade e da asfixia perinatal, o uso criterioso da terapia com bicarbonato e da ventilação mecânica também são medidas úteis para minimizar a hipocalcemia neonatal. A manutenção de um estado materno normal de vitamina D com suplemento de vitamina D exógena, se necessário, teoricamente pode ajudar a manter o estado normal da vitamina D no feto e pode, secundariamente, prevenir o desenvolvimento de hipocalcemia em alguns RNs. A prevenção farmacológica da hipocalcemia neonatal tem enfatizado o uso profilático de sais de Ca ou de metabólitos da vitamina D. Nos RNs, a suplementação de Ca resulta em redução duradoura das concentrações séricas de PTH, em comparação com controles que não recebem suplementação (47). Os estudos preliminares utilizaram até 1,8 a 2 mmol (72 a 80 mg)/kg/dia de suplemento de Ca oral e metade dessa quantidade IV para prevenir a hipocalcemia. Entretanto, é possível fornecer uma quantidade semelhante de Ca com a ingestão de 150 a 200 m ℓ /kg/dia de fórmula para RNs a termo ou leite humano e, pelo menos, o dobro da quantidade de Ca se for usada a suplementação para RN pré-termo. A vitamina D3 e seus metabólitos têm sido utilizados na tentativa de prevenir hipocalcemia neonatal, com graus variáveis de sucesso. Nos prematuros pequenos, obteve-se normalização dos níveis séricos de Ca apenas com doses farmacológicas de 1,25(OH)2D (12). As complicações da hipercalcemia variam de acordo com as manifestações clínicas e podem estar relacionadas com a terapia e a fisiopatologia subjacente. As complicações agudas estão associadas a manifestações clínicas, incluindo convulsões, apneia, cianose, hipoxia, bradicardia e hipotensão. As complicações relacionadas com a terapia, como arritmias cardíacas, espasmo arterial, necrose tecidual e extravasamento da solução de Ca, podem ser evitadas por monitoramento contínuo do eletrocardiograma durante a infusão de Ca, evitando a infusão de Ca no acesso arterial e verificando a desobstrução venosa antes da infusão de Ca. Existe também um risco de calcificação metastática em decorrência do tratamento agressivo com Ca na

vigência de hiperfosfatemia. Nas situações em que o PTH está ausente ou não funcionante, a sua ação hipocalciúrica protetora pode não ser exercida; por conseguinte, a elevação acentuada das concentrações séricas de Ca pode causar hipercalciúria, cálculos renais, nefrocalcinose e possível lesão renal. Essas complicações foram relatadas durante a terapia de pacientes com mutação ativadora do RCa, mesmo quando esses pacientes estavam normocalcêmicos (130). Os desfechos a longo prazo dependem da causa subjacente. A hipocalcemia transitória isolada, mesmo nos casos sintomáticos, não está associada a sequelas a longo prazo. Alguns casos de hipocalcemia neonatal, especialmente aqueles de transtornos genéticos do metabolismo mineral, exigem tratamento e acompanhamento durante toda a vida. Alguns pacientes com hipoparatireoidismo “transitório” correm risco de “recorrência” do hipoparatireoidismo e da hipocalcemia em uma fase tardia, até na adolescência (149-151). Além disso, muitos pacientes com síndromes de deleção do 22q11.2 também apresentam defeitos de múltiplos sistemas orgânicos e atraso do neurodesenvolvimento não relacionado com hipocalcemia (127). Assim, o acompanhamento clínico e o monitoramento laboratorial regulares, como determinação dos níveis séricos de Ca e IPTH, são necessários.

Hipercalcemia A hipercalcemia neonatal é muito menos frequente do que a hipocalcemia. Entretanto, está sendo cada vez mais diagnosticada, pois o Ca sérico é habitualmente incluído nos testes químicos, e em decorrência de um maior conhecimento de sua patogenia. A hipercalcemia ocorre quando o Cat sérico ultrapassa 2,75 mmol/ℓ (11 mg/dℓ), ou quando o Cai é superior a 1,4 mmol/ℓ (5,6 mg/dℓ), dependendo do eletrodo íon-seletivo empregado. Na hipercalcemia patológica, a elevação do Cai sérico costuma ocorrer simultaneamente com a elevação do Cat; entretanto, pode haver elevação do Cat sem aumento do Cai. O aumento da proteína disponível para fixar o Ca (p.ex., aplicação prolongada do torniquete antes de uma punção venosa, com consequente transudação de água plasmática para os tecidos, pacientes adultos com mieloma múltiplo e, possivelmente, insuficiência suprarrenal) pode resultar em elevação dos níveis séricos de Cat. A ocorrência de uma alteração de 1 g/dℓ na albumina sérica geralmente resulta em uma alteração paralela do Cat de cerca de 0,2 mmol/ℓ. Por outro lado, a redução da ligação do Ca à albumina pode resultar em níveis séricos normais de Cat quando Cai está elevado. Fisiopatologia A hipercalcemia pode ocorrer dentro de horas após o nascimento, ou tardiamente, após várias semanas ou meses. Pode resultar de aumento da absorção intestinal ou reabsorção renal de Ca, aumento da renovação óssea ou causas iatrogênicas. Na unidade de terapia intensiva neonatal, a causa mais comum de hipercalcemia é iatrogênica (Quadro 33.5): o suprimento inadequado de fosfato alimentar durante ou após a hospitalização, como, por exemplo, uso de nutrição parenteral com baixo teor de fosfato ou sem fosfato ou leite humano sem enriquecimento em RNs de muito baixo peso ao nascer (34,152,153). A deficiência de fosfato ou hipofosfatemia estimula a CYP1α e a síntese de 1,25(OH)2D, que aumenta a absorção intestinal e a reabsorção renal de Ca e de P. O Ca absorvido em quantidades aumentadas, na presença de níveis aumentados de 1,25(OH)2D, não pode ser depositado nos ossos na ausência de fosfato e contribui para a hipercalcemia. A hipercalcemia tem mais probabilidade de desenvolver-se com o uso concomitante de suplementos de Ca, uma prática comum para a prevenção ou o tratamento da hipocalcemia em prematuros. A excreção renal diminuída de Ca no RN pode ser exagerada com uma doença subjacente, exacerbando, assim, o risco de hipercalcemia. QUADRO 33.5 Fisiopatologia da hipocalcemia neonatal. Iatrogênico •

Aporte inadequado de fosfato ○ Nutrição parenteral com pouco ou nenhum fosfato, porém contendo cálcio ○ RNs de muito baixo peso alimentados com leite humano ou, menos comumente, fórmulas lácteas convencionais

•

Aporte excessivo de Ca

•

Aporte excessivo de vitamina D ○ Mãe: altas doses de vitamina D ○ Recém-nascido: pro laxia com altas doses de vitamina D, enriquecimento excessivo do leite

Relacionada às glândulas paratireoides •

Hiperparatireoidismo hereditário primário

○ Mutações inativadoras do receptor sensor de cálcio: hipercalcemia hipocalciúrica familiar, hiperparatireoidismo neonatal grave ○ Mutação ativadora do receptor do paratormônio •

Hiperparatireoidismo secundário ○ Materno: hipocalcemia, acidose tubular renal ○ Neonatal: acidose tubular renal

Tumores secretores de proteína relacionada com o paratormônio Vitamina D •

Defeitos genéticos: mutações de CYP24A1 com perda de função: hipercalcemia infantil idiopática

•

Aumento da 1,25-di-hidroxivitamina D ○ Necrose da gordura subcutânea ○ Distúrbios histiocíticos, tuberculose disseminada com choque séptico e síndrome hemofagocítica

Comprometimento da resposta da calcitonina no hipotireoidismo congênito Excesso de vitamina A Mecanismo siológico incerto •

Anormalidades cromossômicas/gênicas ○ Síndrome de Williams-Beuren ○ Hipofosfatasia infantil grave ○ Microdeleção de 4q

•

Defeito metabólico hereditário ○ Síndrome da fralda azul ○ Doença de depósito de glicogênio do tipo 1a, de ciência de lactase ou sacarase-isomaltase, de ciência de dissacaridase

•

Terapia de oxigenação por membrana extracorpórea

Em RN pré-termo, a suplementação com 52 a 104 mg de Ca elementar como gliconato de Ca para cada 100 m ℓ de leite humano enriquecido com múltiplos nutrientes ou fórmulas lácteas com alto teor de Ca e de P levantou a média de Ca sérico para 2,83 mmol/ℓ e 3,31 mmol/ℓ em 1DP acima da média (154). Relatou-se a ocorrência de hipercalcemia em 34% dos RNs e lactentes em virtude de profilaxia intermitente com altas doses de vitamina D (600.000 UI a cada 3 a 5 meses) (155). Também, descreveu-se o desenvolvimento de hipercalcemia em lactentes alimentados com leite humano com teor muito elevado de vitamina D (7.000 UI/ ℓ ), em consequência da terapia do hipoparatireoidismo materno (156) com altas doses de vitamina D, e do uso de leite excessivamente enriquecido com vitamina D devido a erros durante o processamento (157). Outras causas/associações com hipercalcemia neonatal incluem asfixia perinatal, necrose da gordura subcutânea, resfriamento de todo o corpo e terapia de oxigenação com membrana extracorpórea (ECMO), e todas essas causas/associações podem também ter um componente iatrogênico. O hiperparatireoidismo neonatal resulta frequentemente em hipercalcemia acentuada. Pode ser de ocorrência congênita esporádica, exibir herança mendeliana ou ser secundário à hipocalcemia materna. O hiperparatireoidismo primário hereditário, que se manifesta em RNs, está associado a mutações inativadoras do RCa. A gravidade da hipercalcemia está relacionada com o grau de mutação do RCa. A hipercalcemia leve (Cat sérico < 3,0 mmol/ℓ [12 mg/dℓ]), associada à mutação heterozigótica do RCa, manifesta-se clinicamente na maioria dos pacientes na forma de HHF. A excreção urinária normal de Ca, apesar da hipercalcemia, é um efeito da mutação do RCa nos rins. Os níveis séricos de PTH estão habitualmente dentro da faixa normal, porém mais elevados do que o esperado para o grau de hipercalcemia. A HHF tem sido relatada em pacientes de apenas 2 horas até 82 anos de idade e geralmente é diagnosticada em RNs como parte de um procedimento de rastreamento após diagnóstico de um familiar com hipercalcemia ou com neoplasia endócrina múltipla (NEM) familiar. A HHF é herdada de modo autossômico dominante, com alto grau de penetrância (158). Em geral, ocorrem hipofosfatemia significativa e elevação moderada da concentração sérica de Mg, sendo necessária a presença de glândulas paratireoides funcionais para a sua plena expressão.

Relatou-se a ocorrência de hiperparatireoidismo neonatal associado a HHF, que sofre resolução espontânea dentro de vários meses (159). A hipercalcemia mais grave, com nível sérico de Cat de 3 a 3,3 mmol/ ℓ (12 a 13 mg/d ℓ ), tem sido atribuída à coexpressão do RCa normal e com mutação, exibindo este último um equivalente funcional de efeito “dominante negativo”. Ocorre hipercalcemia mais pronunciada (Ca sérico >4 mmol/ℓ [16 mg/dℓ]) no hiperparatireoidismo neonatal grave com mutações inativadoras homozigóticas do gene do RCa na linhagem germinativa. Esse distúrbio grave pode ser letal nas primeiras semanas após o nascimento (160). As mutações ativadoras do gene do receptor PTH/PTHrP na displasia metafisial de Jansen presumivelmente apresentam defeitos dos receptores nos rins, nos ossos e nos condrócitos na placa de crescimento. As manifestações clínicas, inclusive nanismo de aparecimento pós-natal com membros curtos e alterações radiográficas de raquitismo, e hipercalcemia leve ocorrem em cerca de 50% dos pacientes afetados (161). O hiperparatireoidismo neonatal pode ser secundário a várias causas de hipocalcemia materna, incluindo hipoparatireoidismo materno (162) e acidose tubular renal materna (163) ou neonatal (164). A ocorrência de acidose metabólica aumenta independentemente a reabsorção óssea e intensifica os efeitos renais do hiperparatireoidismo; os efeitos hipercalcêmicos são exacerbados pela capacidade excretora renal diminuída do RN. São observados níveis séricos elevados de PTHrP e hipercalcemia em um número crescente de lactentes com vários tipos de tumor, incluindo sarcoma hepático maligno (165), fibrossarcoma infantil (166), adenoma renal (167) e tumores rabdoides (168). Há também mortalidade associada em alguns casos, embora a contribuição relativa da hipercalcemia em comparação com a doença subjacente para as mortes não esteja bem definida. Mútliplas mutações de perda de função do gene CYP24A1, que codificam a vitamina D-24-hidroxilase, podem resultar em hipercalcemia em RN e gestantes e poderiam ser responsáveis por alguns casos de hipercalcemia infantil idiopática (169). Os RNs com substancial necrose da gordura subcutânea frequentemente apresentam história de asfixia perinatal e podem apresentar hipercalcemia depois de um período de concentrações séricas de Ca baixas ou normais (170). Um relato informal sugere que o resfriamento do corpo para o tratamento da asfixia perinatal aumenta o desenvolvimento de necrose da gordura subcutânea (171). Relatou-se a ocorrência de hipercalcemia entre 2 e 16 semanas, mais comumente 6 a 7 semanas após o aparecimento de necrose gordurosa subcutânea. Propôs-se que o aumento da atividade da prostaglandina E, a liberação aumentada de Ca da gordura e de outros tecidos e a produção desregulada de 1,25(OH)2D por macrófagos que infiltram as lesões adiponecróticas sejam responsáveis pela hipercalcemia nessa situação. Os distúrbios histiocíticos e a tuberculose disseminada com choque séptico e síndrome hemofagocítica podem ser complicados por hipercalcemia em lactentes; não se sabe se esse quadro também está relacionado com a produção não renal de 1,25(OH)2D. A hipercalcemia pode desenvolver-se antes e no decorrer da terapia com tiroxina em RN com hipotireoidismo sem bócio congênito (172). Teoricamente, a hipercalcemia pode ser causada pela resposta deficiente da CT a uma carga de Ca ou pela degradação aumentada de CT. Em RNs, pode ocorrer intoxicação por vitamina A com uma ingestão de apenas 2.100 UI/100 kcal, podendo ser fatal (173). A hipercalcemia é presumivelmente consequência da estimulação pelo ácido retinoico da atividade osteoclástica e da reabsorção óssea. A fisiopatologia da hipercalcemia neonatal permanece incerta em algumas situações. A síndrome de Williams-Beuren (SWB) está associada a transtornos neurológicos e comprometimento multissistêmico, incluindo retardo do crescimento pré-natal e pósnatal, fácies de elfo e estenose aórtica supravalvar e hipercalcemia. Há expressividade variável, e a hipercalcemia é relatada durante o primeiro ano de vida em aproximadamente 15% dos casos e pode não ocorrer até após o período neonatal. O achado de nefrocalcinose e de calcificação dos tecidos moles em alguns desses RN com Ca sérico normal sugere a ocorrência prévia de hipercalcemia. Variantes do número de cópias e deleção de 26 a 28 genes da região 7q11.23 são relatadas na SWB (174,175), e algumas das características fenotípicas podem ser mediadas por regulação do epigenoma da função RVD (176). A hipofosfatasia (HPP) é causada pela deleção ou mutação(ções) de desativação do gene no cromossomo 1 que codifica a isoenzima tecido-inespecífica da fosfatase alcalina. É herdada na forma autossômica recessiva ou dominante, envolvendo a transmissão materna em uma alta proporção de casos (177). Os pacientes manifestam raquitismo ou osteomalacia, e doença dentária variando desde a ausência de mineralização esquelética in utero a apenas perda da dentição adulta. Nível plasmático baixo de fosfatase alcalina, nível plasmático elevado de piridoxal 5’ fosfato e pirofosfato inorgânico na urina são achados consistentes. Hipercalcemia leve é observada em alguns pacientes. A reposição da enzima promete ser uma terapia efetiva. A microdeleção do braço longo do cromossomo 4 foi associada a hipercalcemia e insuficiência cardíaca (178). A síndrome da fralda azul é um distúrbio familiar raro com comprometimento do transporte intestinal de triptofano. A coloração azulada da urina resulta da hidrólise e oxidação da indicana urinária, um produto final da degradação intestinal do triptofano não absorvido e metabolismo hepático de seus metabólitos intermediários. Relatou-se uma coloração azulada da urina semanas após o nascimento, embora o desenvolvimento de hipercalcemia e de nefrocalcinose seja observado apenas alguns meses após o nascimento. A doença de depósito de glicogênio do tipo 1a, a deficiência congênita de lactase e a deficiência congênita de sacarase-isomaltase com diarreia crônica foram associadas a hipercalcemia e nefrocalcinose. A hipercalcemia regride aparentemente sem tratamento específico, após o tratamento da deficiência de dissacaridase.

A hipercalcemia transitória ocorre em RNs durante a terapia com ECMO, com uma frequência que varia de menos de 5 a cerca de 30%, dependendo de o ponto de corte utilizado ser superior a 2,5 ou 2,25 mmol (12 mg/d ℓ ou 11 mg/d ℓ ), respectivamente (179,180). PTH elevado e CT reduzida têm sido relatados em alguns dos RNs que recebem ECMO (181). Diagnóstico RNs com hipercalcemia podem ser assintomáticos, independentemente de o início ter ocorrido ao nascimento ou posteriormente no período neonatal. Nesses casos, observa-se frequentemente um atraso de várias semanas ou meses antes do estabelecimento do diagnóstico, coincidentemente com rastreamento químico efetuado durante a evolução de outra enfermidade ou devido à ocorrência de hipercalcemia em outro membro da família. A obtenção de uma história familiar de distúrbios do Ca ou anormalidades anatômicas (p.ex., fácies de elfo, evidências de cardiopatia congênita, necrose da gordura subcutânea) no exame físico do neonato ajuda a firmar o diagnóstico (Quadro 33.6). Os sinais e sintomas são frequentemente inespecíficos e incluem letargia, irritabilidade, recusa alimentar, com ou sem intolerância a alimentos, constipação intestinal, poliúria, desidratação e atraso do crescimento. Pode ocorrer hipertensão arterial associada à hipercalcemia em lactentes, embora possa estar, em parte, ligada à sobrecarga hídrica relativa relacionada com o tratamento, a exemplo de muitos RNs que necessitam de terapia com ECMO. QUADRO 33.6 Investigação diagnóstica da hipocalcemia neonatal. Anamnese •

Distúrbios familiares ou maternos do metabolismo do cálcio (Ca) ou do fósforo (P)

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Idade gestacional, trabalho de parto difícil, terapia de oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO) e terapia pré-ECMO

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Aporte de Ca, P, vitaminas D e A de todas as fontes: materna e neonatal

Exame físico •

Exame geral com enfoque nos parâmetros do crescimento, grau de hidratação, frequência cardíaca, pressão arterial, córnea à procura de ceratopatia em faixa (rara)

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Características associadas (p.ex., necrose da gordura subcutânea, fácies de elfo, cardiopatia congênita, retardo do desenvolvimento)

Exames •

Níveis séricos de Ca total e ionizado, magnésio, P, creatinina (Cr), proteína total e albumina, fosfatase alcalina (total e especí ca do osso), paratormônio (PTH) “intacto”, 25-hidroxivitamina D e 1,25-di-hidroxivitamina D

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Equilíbrio acidobásico

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Excreção urinária de Ca, P, Cr e aminoácidos

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Radiogra a de tórax, das mãos e dos ossos longos

•

Ultrassonogra a dos rins e do abdome, exame oftalmológico, eletrocardiograma (encurtamento do intervalo QT, bradicardia) à procura de complicações

•

Se os itens anteriores não fornecerem o diagnóstico, a solicitação de outros exames depende da história associada e da sintomatologia ○ Níveis séricos e urinários de Ca, P e Cr dos pais ○ O rastreamento familiar depende do diagnóstico primário ○ Estudos moleculares ○ Nível sérico de proteína relacionada com o PTH e rastreamento de tumores ocultos ○ Rastreamento de defeitos metabólicos e suplementos alimentares incomuns

Tratamento O tratamento depende do grau de elevação do Ca sérico e de o RN estar ou não sintomático. No paciente com discreta elevação do Cat sérico (< 12 mg/d ℓ ), quando existe uma causa iatrogênica, por exemplo, nutrição parenteral sem fosfato ou uso de suplementos de Ca sem ingestão alimentar de fosfato, a resolução da causa subjacente também deve eliminar o problema do Ca. A hipercalcemia induzida por deficiência alimentar de P está se tornando menos comum com o uso crescente de enriquecimento comercial do leite humano em prematuros e uso de fórmulas lácteas com alto teor de Ca e P para lactentes e nutrição parenteral

para prematuros. Nos pacientes com baixas concentrações séricas de P, a administração de suplementos de fosfato em grandes quantidades pode causar hipocalcemia e a possibilidade de calcificação metastática. Os suplementos de fosfato administrados por via oral podem resultar em diarreia. Infelizmente, a adição de suplementação com Ca e vitamina D com o padrão atual de suporte nutricional aumenta o risco de hipercalcemia. Na hipercalcemia moderada grave, o tratamento inicial é inespecífico, com expansão do compartimento de líquido do extracelular (10 a 20 mℓ/kg de cloreto de sódio a 0,9% IV) e diurese induzida por furosemida (2 mg/kg) (Quadro 33.7). É preciso ter cuidado para evitar desequilíbrio hidreletrolítico, com monitoramento cuidadoso do balanço hídrico e estado dos eletrólitos e minerais séricos. A diurese prolongada também exige reposição das perdas de Mg. QUADRO 33.7 Tratamento da hipercalcemia neonatal. Aguda •

Remover o fator etiológico, se possível, por exemplo, interromper os suplementos de vitamina D e cálcio (Ca)

•

Solução salina a 0,9% IV (20 mℓ/kg) e diurético de alça (furosemida, 2 mg/kg). Reavaliar e repetir a cada 4 a 6 h, se necessário. Monitorar o equilíbrio hídrico e os níveis séricos de Ca, magnésio, sódio, potássio, fósforo e osmolalidade sérica a cada 6 a 12 h. A diurese prolongada pode exigir reposição de Mg e potássio

•

Utilizar leite ou nutrição parenteral com teor mais baixo de Ca, se possível, para manter a nutrição

•

Neonatos com baixos níveis séricos de P (< 1,3 mmol/ℓ; 4 mg/dℓ), os suplementos de fosfato VO, 0,5 a 1 mmol (15 a 30 mg) de P elementar/kg/dia, em quatro doses fracionadas, administrados de modo criterioso podem normalizar os níveis séricos de P e de Ca. Nos RN que não estão sendo alimentados, utilizar nutrição parenteral contendo a quantidade habitual de fosfato (1 a 1,5 mmol [31 a 46 mg/100 mℓ], porém sem Ca até a normalização do Ca sérico

•

Dispõem-se de dados mínimos sobre o uso de hormônios, por exemplo, calcitonina humana recombinante SC ou intramuscular (4 a 8 UI/kg, 6/6 h), ± glicocorticoides orais (prednisona, 0,5 a 1 mg/kg/dia). Outros fármacos, por exemplo, bifosfonatos (etidronato oral, 25 mg 2 vezes/dia; pamidronato intravenoso, 0,5 mg/kg; calcimimético (cinecalcete – ampla variação posológica – experimental)

•

Pode-se considerar a diálise peritoneal ou a hemodiálise com dialisado pobre em Ca para pacientes com sinais/sintomas graves refratários ao tratamento clínico

•

A paratireoidectomia pode ser necessária quando o paciente estiver clinicamente estabilizado

Manutenção •

Depende da causa subjacente

•

Pode ser necessária terapia geral adicional: fórmula láctea com baixo teor de Ca sem vitamina D; minimizar exposição à luz solar para reduzir a síntese endógena de vitamina D

Dispõem-se de informações mínimas sobre o uso da terapia hormonal e da terapia com outros fármacos para a hipercalcemia neonatal. As CTs recombinante e sintética são desenvolvidas principalmente para o manejo de transtornos ósseos, do que para efeitos hipocalcêmicos (182). O efeito hipocalcêmico diminui depois de alguns dias de tratamento com qualquer tipo de CT. A terapia com esteroides (prednisona, 0,5 a 1 mg/kg/dia) pode acarretar problemas significativos, incluindo hipertensão arterial, hiperglicemia e hemorragia digestiva, razão pela qual não é recomendada no tratamento a longo prazo. Os bifosfonatos – etidronato oral (25 mg, 2 vezes/dia) e pamidronato intravenoso (0,5 mg/kg) – têm sido utilizados para a hipercalcemia na mãe e no RN. O uso prolongado de pamidronato em lactentes e crianças com osteogênese imperfeita diminui os níveis séricos de Cai, com elevação compensatória do PTH (183). Os efeitos sobre a placa de crescimento, a produção de osso e a mineralização permanecem desconhecidos, e o uso desse fármaco deve ser restrito à terapia aguda a curto prazo. Os agentes calcimiméticos capazes de amplificar a sensibilidade do RCa ao Cai e suprimir os níveis de PTH, com consequente redução dos níveis sanguíneos de Cai, têm sido usados de maneira bem-sucedida em adultos com hiperparatireoidismo. Após sua utilização como experiência inicial no hiperparatireoidismo neonatal grave, promete ser uma monoterapia efetiva (184). A diálise no neonato não é isenta de complicações técnicas ou metabólicas. Raramente, pode haver necessidade de paratireoidectomia, embora esse procedimento nem sempre seja efetivo. O tratamento dos distúrbios crônicos também inclui a restrição da ingestão alimentar de vitamina D e Ca e a redução da exposição à luz solar para diminuir a produção endógena de vitamina D. Dispõe-se de uma fórmula láctea para lactentes com baixo teor de Ca, vitamina D3 e ferro para controle da hipercalcemia em lactentes. Essa fórmula contém apenas diminutas quantidades de Ca (< 10 mg/100 kcal) e nenhuma vitamina D. O uso prolongado e exclusivo dessa fórmula láctea leva à depleção de cálcio; a deficiência iatrogênica de vitamina D também representa um problema nessa situação, e ambas podem ter consequências deletérias.

As complicações da hipercalcemia variam de acordo com as manifestações clínicas. A hipercalcemia persistente, especialmente, quando acompanhada de nível normal ou elevado de P sérico, pode resultar na calcificação ectópica. Isso envolve o depósito ectópico de uma fase sólida de cálcio e fosfato na parede dos vasos sanguíneos e no tecido conjuntivo das articulações, mucosa gástrica, parênquima renal e córnea. A terapia prolongada, como a limitação estrita de ingestão de Ca e vitamina D, pode estar associada a hipocalcemia e desmineralização óssea (185). A hipercalcemia grave pode ser fatal, embora alguns dos lactentes tenham outras afecções subjacentes potencialmente letais. As complicações a longo prazo dependem habitualmente da causa da hipercalcemia e podem incluir atraso do crescimento e nefrocalcinose. As complicações da hipercalcemia provavelmente serão subestimadas. Por exemplo, o Ca sérico maior do que 3 mmol/ℓ foi observado em um grupo de RN pré-termo que recebem suplemento de Ca, sendo que muitos apresentaram maior excreção urinária de Ca, mas o Ca sérico foi medido em menos de 20% das amostras elegíveis. Nenhuma medida ultrassonagráfica renal ou laboratorial foi realizada para monitorar o efeito tóxico da hipercalcemia(154). A hipercalcemia neonatal pode surgir algumas semanas após o início do agravo e pode regredir de modo espontâneo, como na necrose da gordura subcutânea. Por conseguinte, convém monitorar o Ca sérico em intervalos regulares em determinadas situações, a fim de detectar o início da hipercalcemia ou estabelecer a necessidade contínua de tratamento de hipercalcemia. Deve-se efetuar rastreamento familiar para hipercalcemia, a menos que uma causa não familiar específica de hipercalcemia seja estabelecida no caso índice.

Hipomagnesemia Existe hipomagnesemia quando o Mgt sérico é inferior a 0,6 mmol/ ℓ (1,5 mg/d ℓ ). Não há dados sobre os níveis de Mgi na presença de hipomagnesemia. Entretanto, pode haver deficiência tecidual de Mg apesar das concentrações séricas de Mg normais. Fisiopatologia A acreção tecidual diminuída de Mg é a causa mais importante de hipomagnesemia secundária a deficiência materna ou transferência placentária reduzida acompanhada de restrição do crescimento intrauterino (115,186) (Quadro 33.8). Além disso, o hipoparatireoidismo neonatal está associado a redução da reabsorção tubular renal e mobilização do Mg ósseo para o líquido extracelular, resultando em hipomagnesemia. A infusão de Mg a RNs resulta em maiores elevações dos níveis séricos de Ca e PTH naqueles com concentrações séricas de Mg inicialmente baixas e em crianças com diabetes melito insulinodependente, em comparação com indivíduos controles normais, apoiando a ocorrência de déficit deMg. A deficiência de Mg e a hipomagnesemia podem resultar de má absorção e de trânsito intestinal rápido após ressecção intestinal, especialmente do jejuno e do íleo, os principais locais de absorção de Mg. O teor de Mg na bile, no líquido gástrico e nas secreções pancreáticas varia de 0,2 a 5,0 mmol/ℓ (0,5 a 12 mg/dℓ). O conteúdo de Mg na diarreia pode atingir 7,1 mmol/ℓ (17 mg/d ℓ ). Portanto, as perdas crônicas através de diarreia, fístula intestinal ou enterostomia podem estar associadas à perda significativa de Mg. Os RNs com atresia biliar congênita e hepatite neonatal podem apresentar baixas concentrações séricas de Mg; acredita-se que isso se deva, em parte, ao aumento das perdas renais de Mg relacionadas com a aldosterona. A hipomagnesemia pode ocorrer como um defeito primário do transporte de Mg no intestino ou no rim, ou em associação a uma variedade de tubulopatias perdedoras de sal hipopotassêmicas hereditárias. Pode ocorrer hipomagnesemia em consequência de mutação em um membro da longa proteína do canal de melastatina potencial receptor transitório TRPM6, que codifica uma proteína bifuncional, a qual combina as propriedades de canal catiônico permeável ao Ca e ao Mg com atividade de proteinoquinase, e é expressa nos epitélios intestinais e túbulos renais (118). O mapeamento genético e a análise de um ponto de quebra de translocação balanceada localizaram alguns casos de hipomagnesemia familiar de herança recessiva no cromossomo 9q (187). QUADRO 33.8 Hipomagnesemia neonatal. Diminuição da acreção tecidual •

RNs de mães com diabetes melito insulinodependente ou hiperparatireoidismo

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De ciência materna crônica de magnésio

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Hipoparatireoidismo neonatal

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RNs pequenos para a idade gestacional

Diminuição da absorção •

Ressecção extensa do intestino delgado

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Má absorção intestinal especí ca de magnésio

Aumento das perdas •

Fístulas intestinais ou diarreia

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Distúrbios hepatobiliares

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Diminuição da reabsorção tubular renal ○ Primária: mutação da proteína do canal potencial receptor transitório, tubulopatias renais +/– defeito na reabsorção de cálcio ou potássio ○ Secundária: expansão do compartimento de líquido extracelular, diurese osmótica, fármacos (p.ex., diurético de alça, aminoglicosídio, superdosagem de ibuprofeno)

Outras •

Aumento da carga de fosfato

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Exsanguinotransfusão com sangue citratado

As tubulopatias renais podem ser subclassificadas em um grupo hipercalciúrico, compatível com a síndrome de Bartter clássica, que costuma se manifestar na lactância com atraso do crescimento e episódios de desidratação. Já foram relatadas mutações em PCLN-1, que codifica a proteína das zônulas de oclusão renais, a paracelina-1 (claudina-16), resultando em comprometimento da reabsorção tubular de Mg e de Ca no ramo ascendente espesso da alça de Henle (188). Tipicamente, esses pacientes apresentam infecção urinária, poliúria, hematúria, hipomagnesemia, hipocalciúria, nefrocalcinose e insuficiência renal progressiva. Acredita-se que uma variante da síndrome com hipocalciúria se manifeste mais tarde com baixa estatura, redução significativa dos níveis séricos de Mg e mais episódios de tetania. Podem ocorrer defeitos secundários na reabsorção tubular renal de Mg devido à expansão do líquido extracelular causada pela ingestão excessiva de glicose, sódio ou líquidos, ou devido ao uso de diuréticos, como furosemida, altas doses de aminoglicosídios, como gentamicina, e superdosagem de ibuprofeno. A ingestão aumentada de fosfato pode levar a redução da absorção de Mg, e os lactentes que recebem preparações lácteas com alto teor de fosfato apresentam concentrações séricas de Mg diminuídas. A elevação da concentração sérica de fosfato diminui o Mg sérico. Não se sabe se essas alterações estão relacionadas com diminuição da absorção de Mg ou com desvio do Mg do compartimento extracelular para o intracelular. Nos RNs com uremia, concentrações de Mg sérico podem ser reduzidas, possivelmente em relação a concentrações sanguíneas de fosfato (189) mais elevadas, embora estes pacientes também não respondam bem a carga de Mg devido à baixa capacidade excretora de Mg. A exsanguinotransfusão que utiliza citrato como anticoagulante resulta na formação de complexo de citrato com Mg, levando à hipomagnesemia (120,190). Diagnóstico A suspeita de hipomagnesemia precisa ser confirmada pela determinação dos níveis séricos de Mgt e Mgi, se disponíveis. A confirmação da hipomagnesemia como causa de manifestações clínicas consiste na sua reversibilidade quando os níveis séricos de Mgt ou Mgi são normalizados. Os RNs são frequentemente assintomáticos, e quanto menos maduro for o RN, mais sutis e variadas são as manifestações clínicas. Manifestações clínicas, incluindo convulsões, apneia, cianose, hipoxia, bradicardia e hipotensão, podem ser indistinguíveis daquelas de outras doenças neonatais comuns, incluindo hipocalcemia. Um déficit típico de aproximadamente 0,5 a 1,0 mmol (12 a 24 mg/kg) de peso corporal pode resultar em hipomagnesemia sintomática. Todavia, a avaliação crítica da deficiência de Mg é difícil, visto que mais de 99% do Mg corporal total são encontrados nos líquidos intracelulares ou, na forma de complexos, no esqueleto. Sugeriu-se que retenção alta de Mg após uma carga desse mineral pode proporcionar um teste, refletindo a deficiência de Mg (191). Como os RN geralmente retêm grandes quantidades do Mg infundido, e observam-se grandes variações na resposta, a utilidade clínica desse teste parece ser limitada na lactância. Os RNs com hipomagnesemia associada à má absorção ou com perdas aumentadas pelo intestino ou pelo rim apresentam comprometimento do estado de zinco e potássio, com frequência, e correm risco de hipocalcemia concomitante, hipopotassemia e possível distúrbio do equilíbrio acidobásico. Logo, pode-se indicar a determinação simultânea dos níveis séricos de Ca (total e ionizado, se disponíveis), P, potássio, sódio, cloreto e bicarbonato, ureia e creatinina e estado do zinco. A medição do Mg na urina e no líquido intestinal também pode ser útil ao diagnóstico e tratamento. Outros exames dependem da etiologia subjacente, e também pode ser necessário considerar o estado de outros nutrientes. Tipicamente, a hipomagnesemia está associada à redução das concentrações circulantes de PTH e da produção de metabólitos ativos da vitamina D, em particular 1,25(OH)2D, e resistência ao PTH e à 1,25(OH)2D. Quando a hipomagnesemia coexiste com hipocalcemia, uma infusão-teste de 6 mg de Mg elementar/kg durante 1 hora, com determinações do Ca total ionizado e do PTH, antes e depois da infusão, pode ser útil no diagnóstico do defeito primário. A ocorrência de aumento dos níveis séricos de PTH

após a infusão de Mg indica hipoparatireoidismo e hipocalcemia secundários à deficiência de Mg, enquanto a ausência de alteração ou redução dos níveis séricos de PTH confirmam o diagnóstico de hipocalcemia não relacionada com deficiência de Mg. Tratamento As manifestações clínicas da hipomagnesemia sintomática, como convulsões, devem ser tratadas imediatamente com Mg parenteral. A hipomagnesemia assintomática provavelmente também deve ser corrigida, uma vez que o Mg pode alterar funções celulares importantes e resultar, secundariamente, em hipocalcemia, com suas complicações inerentes. A hipocalcemia que ocorre nessas circunstâncias só é corrigida após a correção do distúrbio do Mg. O suplemento de Ca e potássio também pode ser necessário se houver hipocalcemia e hipopotassemia associadas. Deve-se obter uma amostra de sangue em todo RN com convulsões para testes diagnósticos antes de instituir o tratamento. Convulsões da hipomagnesemia aguda são tratadas com sulfato de Mg a 50%, 0,05 a 0,1 mℓ/kg (0,1 a 0,2 mmol/kg ou 2,5 a 5,0 mg de Mg elementar/kg), administrado por infusão intravenosa lenta durante 15 a 20 min, ou IM. A frequência de administração do Mg depende da resposta clínica e da taxa de aumento dos níveis séricos de Mg, e podem-se administrar doses em intervalos de 2 a 12 horas. Nos RNs tratados com Mg parenteral, deve-se efetuar monitoramento cardiorrespiratório contínuo. As concentrações séricas de Mg devem ser determinadas diariamente ou com mais frequência, a fim de avaliar a eficácia e segurança do tratamento até a estabilização dos valores. A depleção de Mg requer correções incessantes, e, se os líquidos VO forem tolerados, pode-se iniciar a administração concomitante de suplementos orais de Mg. Sulfato de Mg a 50% pode ser administrado em uma dose de 0,2 mℓ/kg/dia e titulado de acordo com a resposta clínica e Mg sérico. Os sais de Mg VO não são bem absorvidos, e o uso de doses altas pode causar diarreia. O suplemento de Mg para manutenção deve ser diluído cinco a seis vezes de modo a permitir administração mais frequente, maximizar a absorção intestinal e minimizar os efeitos colaterais. Algumas preparações orais de Mg (p.ex., L-lactato de Mg di-hidratado), particularmente as formas de liberação prolongada, têm maior biodisponibilidade do que outras fontes de Mg (p.ex., óxido, hidróxido e citrato e carbonato de Mg). Entretanto, a experiência prática com o uso de sais de Mg diferentes do sulfato de Mg é limitada em RNs. A deficiência de potássio e de zinco muitas vezes coexiste com estados de deficiência de Mg, e terapia de reposição apropriada é essencial. O tratamento dos distúrbios subjacentes (p.ex., fechamento de fístula gastrintestinal) deve ser ativamente procurado. A terapia crônica com Mg é necessária se a causa subjacente persistir, como no caso de defeito genético no transporte de Mg. As complicações da hipomagnesemia variam com as manifestações clínicas e estão relacionadas a terapia e fisiopatologia subjacentes. Nos adultos, a privação alimentar prolongada de Mg leva a alterações da personalidade, tremores, fasciculações musculares, espasmo carpopodálico espontâneo e espasticidade generalizada, bem como hipomagnesemia, hipocalcemia e hipopotassemia. A depleção de Mg em ratas grávidas resulta em morte, malformações, hipomagnesemia, diminuição do conteúdo de Mg do esqueleto, anemia hemolítica, hipoproteinemia e edema nos fetos. Nos RNs, complicações agudas incluem convulsões, apneia, cianose, hipoxia, bradicardia e hipotensão. As possíveis complicações da infusão intravenosa incluem hipotensão sistêmica e prolongamento ou até mesmo bloqueio da condução sinoatrial ou atrioventricular. A hipomagnesemia transitória isolada, mesmo nos casos sintomáticos, não está associada a sequelas a longo prazo. Relatou-se um grave déficit de neurodesenvolvimento, presumivelmente devido à terapia insuficiente e à ocorrência de convulsões recorrentes.

Hipermagnesemia Hipermagnesemia consiste em Mg sérico superior a 1,04 mmol/ℓ (> 2,5 mg/dℓ). Dispõe-se de dados insuficientes para definir a hipermagnesemia com base na determinação exclusiva dos níveis séricos de Mgi. Fisiopatologia A hipermagnesemia pode resultar de uma combinação de sobrecarga de Mg com capacidade relativamente baixa de excreção renal de Mg (Quadro 33.9). A hipermagnesemia neonatal ocorre mais comumente após a administração de sulfato de Mg à mãe devido à pré-eclâmpsia. Em mães tratadas com sulfato de Mg, foram relatadas concentrações séricas de Mg de 1,1 a 5,8 mmol/ℓ (2,6 a 14,0 mg/dℓ), com concentrações de Mg sérico no cordão umbilical de 0,8 a 4,8 mmol/ℓ (2,0 a 11,5 mg/dℓ) (153,154); também pode ocorrer hipocalcemia materna concomitante, secundariamente à redução das concentrações séricas de PTH. As variações no aporte parenteral de Mg (194,195), resultantes de alto teor de Mg ou de infusão rápida de soluções de nutrição parenteral, podem resultar em hipermagnesemia, sobretudo em RNs em estado crítico. O uso de antiácidos ou de enemas contendo Mg pode causar hipermagnesemia. A prematuridade e a asfixia perinatal podem agravar a hipermagnesemia, presumivelmente devido à redução na excreção renal de Mg. Diagnóstico A maioria dos RNs com hipermagnesemia é assintomática, mesmo com concentrações séricas de Mg superiores a 1,25 mmol/ℓ (3 mg/d ℓ ) (192-195). No entanto, espera-se que os RNs prematuros pequenos apresentem tônus muscular reduzido e reserva respiratória limitada e é difícil avaliar o papel do aumento de Mg sérico nessas manifestações clínicas da hipermagnesemia. Os

sinais clínicos podem não se correlacionar com as concentrações séricas de Mg, embora pareça haver uma correlação com a duração da terapia materna com sulfato de Mg, a qual possivelmente representa o conteúdo tecidual de Mg. Em adultos com hipermagnesemia, ocorrem hipotensão e retenção urinária com concentrações séricas de Mg de 1,67 a 2,5 mmol/ ℓ (4,0 a 6,0 mg/d ℓ ), depressão do SNC, hiporreflexia e anormalidades eletrocardiográficas (i.e., aumento do tempo de condução atrioventricular e ventricular) com níveis de 2,5 a 5,0 mmol/ ℓ (6,0 a 12,0 mg/d ℓ ) e depressão respiratória, coma e parada cardíaca com níveis acima de 5,0 mmol/ℓ (12,0 mg/dℓ). Ahipermagnesemia neonatal grave frequentemente manifesta-se como depressão neuromuscular com flacidez, letargia e depressão respiratória. Relataram-se hipotonia aguda, apneia, hipotensão e bradicardia refratária simulando a síndrome do choque séptico em prematuros que receberam dose excessiva acidental de Mg na nutrição parenteral (196). Em RNs, acredita-se que o atraso na eliminação do mecônio (i.e., síndrome do tampão de mecônio) esteja relacionado à hipermagnesemia neonatal. Entretanto, em ratas e cadelas grávidas, bem como nos filhotes RNs, a hipermagnesemia não exerce efeito sobre a motilidade intestinal ou a consistência do mecônio. QUADRO 33.9 Hipermagnesemia neonatal. Sobrecarga •

Administração de sulfato de magnésio à mãe

•

Terapia neonatal com magnésio ○ Nutrição parenteral ○ Antiácido ○ Enema

Diminuição da excreção •

Prematuridade e as xia

As concentrações séricas de Ca podem estar normais, elevadas ou diminuídas e devem ser determinadas em todos os RNs suspeitos de hipomagnesemia. Teoricamente, a hipermagnesemia desloca o Ca ligado na circulação e eleva as concentrações séricas de Cai. A hipermagnesemia pode suprimir a produção de PTH e de 1,25(OH)2D e acarretar concentrações séricas de Ca mais baixas (197,198). Raquitismo já foi descrito quando a terapia materna com Mg é prolongada (p.ex., na tocólise para prevenir parto prematuro) (199). Acredita-se que o excesso de Mg interfira na mineralização normal dos ossos fetais. Tratamento Em RNs assintomáticos com função renal normal, o Mg sérico geralmente normaliza-se em alguns dias após hidratação e suporte nutricional adequados e eliminação da ingestão adicional de Mg. Esses RNs devem ser tratados em uma instituição que possa oferecer suporte cardiorrespiratório caso surjam outras complicações. Para RNs sintomáticos, o Ca intravenoso, administrado na mesma dose utilizada para o tratamento da hipocalcemia, pode ser útil como terapia aguda, visto que o Ca é um antagonista direto do Mg. Os diuréticos de alça (p.ex., furosemida), associados a aporte hídrico adequado, podem acelerar a excreção de Mg. A exsanguinotransfusão com sangue citratado é um tratamento eficaz para RNs com hipermagnesemia e depressão grave. Pode-se considerar a diálise peritoneal ou a hemodiálise nos pacientes refratários. As complicações agudas estão associadas a manifestações clínicas, incluindo depressão respiratória e hipoxia, bradicardia e hipotensão, bem como complicações em potencial associadas à terapia, como exsanguinotransfusão. A hipermagnesemia transitória isolada, mesmo nos casos sintomáticos, não está associada a sequelas a longo prazo.

MANIFESTAÇÕES ESQUELÉTICAS DE DISTÚRBIOS DA HOMEOSTASE MINERAL Fisiopatologia Em RNs e crianças pequenas, as manifestações esqueléticas de distúrbios do metabolismo mineral geralmente apresentam-se como osteopenia com ou sem raquitismo ou com excesso ósseo como osteosclerose ou hiperostose. Interferência no desenvolvimento ósseo normal e mineralização pode ocorrer nos casos de defeito primário no nível dos reguladores hormonais e não hormonais do metabolismo de Ca e de Mg, que interagem com as células envolvidas na formação óssea e na mineralização ou secundária a processos de doença e terapia não nutricional e nutricional associada realizada pelo paciente. Condições hereditárias são raras em termos de indivíduos, embora como grupo constituam uma pequena, mas significativa proporção dos distúrbios esqueléticos (200). Transtorno esquelético hereditário manifestado no feto é raro, embora a suspeita e a

posterior confirmação estejam aumentando graças à realização rotineira de ultrassonografia pré-natal. Os avanços nas ciências básicas aumentaram o entendimento da patogênese da manifestação esquelética dos distúrbios do metabolismo mineral – por exemplo, o papel do FGF23 e seu correceptor no raquitismo hipofosfatêmico (77,86) – e contribuíram para o desenvolvimento de novas terapias, como reposição da enzima para hipofosfatasia (177). No entanto, transtornos esqueléticos hereditários geralmente não têm tratamento específico e o encaminhamento para centros específicos para o diagnóstico e o manejo é apropriado. Por outro lado, a maioria dos casos de transtornos esqueléticos na prática clínica é secundária a doenças não esqueléticas e aos seus tratamentos. O raquitismo fetal ou congênito resulta de déficit crônico de nutrientes ou distúrbios do metabolismo mineral secundários a osteomalacia nutricional materna grave em decorrência de deficiência extrema de Ca e vitamina D (137,201-203), hipoparatireoidismo (112) ou hiperparatireoidismo (111) maternos ou tratamento materno prolongado com sulfato de Mg (199) ou enemas contendo fosfato (204). O raquitismo secundário a alguns defeitos, como distúrbios tubulares renais e defeitos metabólicos no metabolismo da vitamina D e do PTH, pode ser tratado se for possível o manejo bem-sucedido do distúrbio subjacente. O mais comum transtorno esquelético em RN e crianças pequenas é, sem dúvida alguma, o raquitismo secundário ao distúrbio do metabolismo mineral envolvendo Ca, P e vitamina D. Na UTI neonatal, a via comum para o desenvolvimento de déficit esquelético nutricional envolve ingestão inadequada, maior perda de nutrientes e, possivelmente, contaminantes tóxicos nos nutrientes fornecidos. O grau de envolvimento de cada um desses fatores patogênicos varia dependendo da extensão da doença pós-natal e da terapia associada e é influenciado pelo tamanho e maturidade do RN. Existe, muitas vezes, um forte componente iatrogênico oriundo de consideração insuficiente ou inexistente das consequências nutricionais do processo mórbido subjacente e dos prós e contras de cada manobra terapêutica. A acreção óssea também requer proteínas e muitos outros nutrientes para a formação e para a mineralização da matriz. Assim, é provável que muitos nutrientes além de Ca, P e vitamina D e possivelmente toxinas também sejam importantes para o desenvolvimento de anormalidades esqueléticas. Pacientes com doenças críticas e crônicas apresentam maiores demandas nutricionais e metabólicas, mas também têm inúmeras interrupções no fornecimento e intolerância a suporte nutricional, especialmente com nutrição parenteral. Complicações adicionais, tais como ressecção significativa do intestino secundária a transtornos congênitos ou adquiridos, como enterocolite necrosante, reduzem o tempo de trânsito intestinal. A existência de enterostomia ou de fístula intestinal pode resultar em perda substancial de líquido e de muitos nutrientes. É fato conhecido que a terapia com corticosteroides e a terapia crônica com diuréticos potentes em pacientes com doença pulmonar crônica contribuem para desenvolvimento insatisfatório do esqueleto. A nutrição parenteral prolongada associada a episódios de sepse frequentemente resulta em disfunção hepática que também complica a prestação e a utilização ótimas de suporte nutricional, contribuindo para anormalidades esqueléticas. Há relatos de déficit nutricional isolado de cobre e de ácido ascórbico em prematuros com manifestações clínicas e radiográficas semelhantes ao raquitismo. A contaminação de nutrientes com toxinas, como o alumínio, representa um fator de risco adicional, embora medidas estejam sendo tomadas para diminuir o alumínio dos nutrientes administrados por via parenteral (205). Nos países desenvolvidos, osteopenia e raquitismo durante o primeiro ano de vida ocorrem mais frequentemente nos RN de muito baixo peso. As alterações ósseas são, de modo geral, observadas pela primeira vez em radiografias padrão realizadas para outros fins, por exemplo, em uma radiografia de tórax realizada para investigar patologia pulmonar (206-208). A massa óssea extremamente baixa predispõe a fraturas (209), até mesmo durante procedimentos de cuidados de rotina (206), que são muitas vezes erroneamente consideradas como fraturas “espontâneas”. Os relatórios mais antigos, que envolviam o uso de nutrição parenteral prolongada com Ca e/ou P reduzidos e consumo de fórmula de soja ou leite humano não enriquecido, indicaram que mais de 30% desses lactentes podem desenvolver raquitismo e/ou fraturas (207). Os dados mais recentes em alguns centros não mostraram melhoras importantes na frequência de raquitismo e fraturas (208). Os atrasos na obtenção de alimentação enteral plena e na utilização de fortificante com múltiplos nutrientes para RN alimentados com leite humano, o uso significativo de cafeína e de diuréticos potentes e períodos mais longos de níveis elevados de bilirrubinemia conjugada refletem fatores etiológicos importantes para o desenvolvimento de raquitismo e fraturas. Para RNs a termo, os fatores de risco clínico para o desenvolvimento de raquitismo e osteopenia incluem alimentação exclusiva prolongada com leite materno, exposição limitada à luz solar, dieta macrobiótica e nutrição parenteral prolongada total geralmente secundária a transtornos intestinais cirúrgicos. Quase todas as crianças com deficiência de vitamina D apresentaram fatores de risco etnoculturais, embora esta possa ocorrer em todas as populações étnico-raciais (137,210), e até 80% das mães também apresentavam deficiência de vitamina D (210). Entretanto, a deficiência de Ca também é importante em lactentes maiores e crianças pequenas (29.211).

Diagnóstico Uma história de deficiências nutricionais significativas na mãe, devido a restrição alimentar autoimposta ou a hábitos culturais, por exemplo, cobertura substancial do corpo, com falta de exposição à luz solar, ou história familiar de distúrbios metabólicos e do metabolismo mineral ósseo ou acompanhamento de características esqueléticas anormais na ultrassonografia pré-natal geralmente leva a investigação adicional de problemas esqueléticos potenciais no RN. Certas características radiográficas, como desmineralização óssea generalizada e alargamento, escavação e desgaste das metáfises distais, confirmam osteopenia e raquitismo. Alguns pesquisadores desenvolveram um sistema de pontuação para

avaliação da osteopenia e do raquitismo em RN com base na extensão das alterações radiográficas (212-214). O uso da absorciometria por emissão dupla de raios X (DXA) permite uma quantificação mais acurada da mineralização óssea (215,216), embora seu valor no diagnóstico dos distúrbios ósseos ainda não esteja estabelecido. As manifestações clínicas clássicas do raquitismo, como deformidades graves do esqueleto, incluindo cifoescoliose e joelho varo, podem não existir se o diagnóstico for estabelecido nos primeiros meses de vida, antes da ocorrência de crescimento significativo e sustentação do peso. Craniotabes é comum em RN e não é um achado específico de raquitismo. Em vez disso, as manifestações clínicas frequentemente refletem as complicações das fraturas, tais como ausência de movimento espontâneo em um membro ou incapacidade de desmame da ventilação mecânica. Isso se aplica particularmente ao prematuro, cujos problemas esqueléticos são tipicamente diagnosticados entre 2 e 6 meses após o nascimento (206,207). Com a prática atual de alta precoce dos prematuros, é possível que alguns casos de raquitismo nutricional sejam diagnosticados após a alta hospitalar; se houver fraturas associadas, podem ser diagnosticados incorretamente como maus-tratos infantis, como no caso de fraturas em decorrência de outras doenças clínicas. A hipotonia clínica associada à deficiência de vitamina D provavelmente decorre de diminuição do reservatório de fosfato intracelular no músculo esquelético. Alterações bioquímicas (34,217-219) são frequentemente observadas quando há raquitismo e fraturas radiográficas. No entanto, nenhum critério bioquímico é preditivo de anormalidades radiográficas. O Ca sérico com frequência está normal, exceto em estágios tardios de raquitismo quando a homeostase do Ca falhou. P sérico persistentemente baixo ocorre tanto no raquitismo hipofosfatêmico hereditário como no raquitismo nutricional (deficiência de fosfato e/ou vitamina D), embora a 1,25(OH)2D seja inadequadamente baixa no raquitismo hipofosfatêmico hereditário e seja elevada no raquitismo nutricional. A 25-OHD sérica pode ser baixa devido ao metabolismo aumentado de 25-OHD no estado deficiente de P ou Ca, refletindo deficiência secundária de vitamina D, em vez de deficiência primária de vitamina D. O PTH sérico é variável, provavelmente refletindo a complexidade e a influência variável da deficiência de vários nutrientes que ocorrem com frequência em tais situações. Por exemplo, deficiência concomitante de Mg oriunda de aporte inadequado juntamente com maior perda intestinal ou renal pode inibir a resposta normal do PTH ao déficit de Ca, e a interpretação torna-se ainda mais complicada devido às técnicas utilizadas na medição de PTH. A atividade da fosfatase alcalina sérica avaliada em laboratório clínico é uma combinação de várias isoenzimas, incluindo óssea. No entanto, a fosfatase alcalina específica do osso constitui mais do que 90% da fosfatase alcalina total em RN de muito baixo peso (34). Diferentes técnicas de medição da fosfatase alcalina e diferentes faixas etárias e taxas de crescimento do paciente contribuem para diferentes faixas normais. Os valores médios da fosfatase alcalina sérica são significativamente maiores nos RNs com raquitismo/fraturas em comparação com RNs sem raquitismo/fraturas durante as fases iniciais, mas ocorre sobreposição acentuada nas medições da fosfatase alcalina (214,218), e os valores médios da fosfatase alcalina sérica não foram significativamente diferentes entre os grupos pelo restante do primeiro ano de vida (218). Assim, o uso da medição de fosfatase alcalina isoladamente no diagnóstico e manejo do raquitismo/fratura é questionável. A utilização de variados pontos de corte numéricos arbitrários para concentração de fosfatase alcalina sérica nos RNs de muito baixo peso não mostrou ser de valor adicional, e a interpretação dos valores de fosfatase alcalina precisa levar em conta outras medidas laboratoriais e o estado clínico (220). As concentrações séricas de todos os marcadores de renovação óssea aumentam durante o estado agudo de deficiência mineral e de vitamina D devido à tentativa do corpo de manter a homeostase do Ca. No entanto, elas também aumentam durante a recuperação de suporte nutricional inadequado e com a acreção óssea devido ao crescimento ósseo e modelagem/remodelagem. Outras medidas laboratoriais úteis para determinar a patogênese e para o manejo do raquitismo/fraturas incluem as provas de função renal e hepática e, possivelmente, determinar as concentrações de oligoelementos específicos se houver suspeita de deficiência (218,219). Investigações adicionais, como FGF23 e seu correceptor e estudos moleculares relevantes para a regulação do metabolismo ósseo e mineral, podem ser indicadas se houver suspeita de condições esqueléticas hereditárias. Uma amostra de urina coletada simultaneamente, de preferência uma coleta acuradamente programada, para determinar a excreção de Ca, Mg e P em quantidades absolutas ou ajustadas para a excreção de creatinina, pode ser útil para o diagnóstico e o manejo de transtornos ósseos. As alterações na urina podem refletir o aumento de PTH imunorreativo sérico com aumento da excreção de P e conservação de Ca e Mg. Entretanto, na deficiência crônica de P, os achados urinários podem refletir alterações da resistência do PTH relacionadas à deficiência de P, quando a excreção urinária de P seria mínima, enquanto ocorre calciúria, mesmo se também houver deficiência relativa de Ca. A reabsorção urinária de P é quase completa mesmo em pequenos RN prétermo (34). As faixas normais para medições de urina também dependem do estado nutricional e da terapia nutricional específica, incluindo a via de administração e componentes específicos, idade do paciente e outras terapias, como o uso de esteroides, diuréticos e cafeína, que podem influenciar significativamente o metabolismo mineral. O raquitismo e as fraturas radiográficos são incomuns em RN a termo com deficiência de vitamina D isoladamente e 25-OHD de ≤ 50 nmol/ℓ (20 ng/mℓ), mas bem sob os demais aspectos. As alterações bioquímicas e a interpretação clínica são semelhantes àquelas para o RN pré-termo. A possibilidade de deficiência primária de vitamina D é verificada pela anamnese e pela reversibilidade de anormalidades radiográficas após suplementação com vitamina D.

Tratamento e prevenção O tratamento de anormalidades esqueléticas hereditárias depende da causa subjacente, e o encaminhamento para centro especializado para diagnóstico e manejo pode ser apropriado. São necessárias terapias específicas para os distúrbios tubulares

renais hereditários e os distúrbios do metabolismo da vitamina D e do PTH, incluindo habitualmente um ou mais dos seguintes: Ca, fosfato e 1,25(OH)2D. O raquitismo e as fraturas em decorrência de deficiências nutricionais respondem de modo satisfatório à ingestão adequada de nutrientes, embora a via disponível de suporte nutricional e o tipo e a magnitude das perdas anormais pelos sistemas disgestório e renal compliquem o manejo. Nos RNs pré-termo, o uso precoce de nutrição parenteral e de fórmula para RN pré-termo com alto teor de Ca e de P e a prescrição precoce de polivitamínicos para RN alimentados com leite humano são as práticas de cuidado padrão (221), além de serem adequados para o tratamento e a prevenção de deficiências nutricionais. É necessária a introdução de dieta mista durante a última metade da lactância para manter um estado nutricional adequado para todos os RN. A suplementação de Ca além daquela contida nas preparações parenterais e enterais com alto teor de Ca e P atual não aumenta a massa óssea total do corpo em RNs pré-termo pequenos e resultou em hipercalcemia na maioria dos RNs de muito baixo peso e em consequências adversas potencialmente graves (157). O aporte excessivo de Ca e P também está associado a relatos de bezoar intestinal e, até mesmo, obstrução e hiperfosfatemia e outras complicações. Quando os níveis séricos de 25-OHD são normais, não é necessária vitamina D adicional. Baixas concentrações de 25-OHD refletem, com frequência, deficiência secundária de vitamina D a partir de deficiência mineral, mas ainda são, muitas vezes, diagnosticadas de forma incorreta como a causa primária de osteopenia, fratura e raquitismo em RNs prematuros e tratados com mais suplemento de vitamina D. Do ponto de vista fisiológico, a administração de mais vitamina D sem minerais adicionais é inadequada, uma vez que o papel principal da vitamina D é aumentar a absorção intestinal e a conservação renal de Ca e P. Quando a nutrição parenteral é a principal fonte de suporte nutricional, o estado de vitamina D normal é obtido em RNs com aporte diário de 25 a 40 UI de vitamina D/d ℓ de solução de nutrição parenteral até um aporte diário máximo total de 400 UI (194,195,222) e em crianças com aporte diário de 200 a 360 UI de vitamina D (223). Para RNs prematuros com baixos níveis séricos de 25-OHD, é possível que haja também deficiência materna prévia de vitamina D (224); um suplemento diário de 400 a 800 UI de vitamina D à fórmula do RN pré-termo ou leite humano enriquecido deve ser adequado. Para RNs a termo com deficiência nutricional de vitamina D estabelecida, uma suplementação diária de 400 UI de vitamina D é suficiente quando o suporte nutricional global é adequado (225). O teor de vitamina D nas fórmulas para RN a termo é insuficiente para prevenir deficiência de vitamina D se houver deficiência materna prévia de vitamina D durante a gestação (137), e é provável que seja necessário suplemento diário adicional de 400 UI de vitamina D até a resolução da deficiência. A administração de doses farmacológicas de vitamina D aos RNs está associada a hipercalcemia, nefrocalcinose e hipertensão. O risco de raquitismo e fraturas diminui depois que o RN passa a receber alimentação enteral plena e todos os medicamentos foram descontinuados. O uso de fórmulas para RN após a alta hospitalar com teor de nutrientes entre a fórmula hospitalar enriquecida e a fórmula do RN para RN a termo não demonstrou aumentar de forma consistente a massa óssea em RNs saudáveis de muito baixo peso (226). Além disso, RNs de muito baixo podem adquirir uma massa óssea corporal total comparável à de RN saudáveis a termo recebendo fórmula para RN padrão sem suplemento de vitamina D adicional. No entanto, a fórmula pós-alta pode ser útil para aqueles RNs com história de raquitismo/fraturas, principalmente RNs com volume relativamente baixo de consumo de leite. Não há dados consistentes sobre prematuros após a alta hospitalar, embora possa ser considerado no mesmo contexto que o uso de fórmula após a alta hospitalar. A maioria das fraturas apresenta algumas formações significativas de calo ao diagnóstico e necessita apenas de imobilização com tala; é necessária analgesia de curta duração se a fratura for recente e não houver formação de calo. Recomenda-se a suplementação profilática de vitamina D de 400 UI diariamente para todos os RNs que recebem leite materno (41). Graças a um suplemento diário de vitamina D de 800 a 1.600 UI, obteve-se uma concentração sérica de 25-OHD mínima superior a 75 nmol/ℓ na maior proporção de RN e vários meses antes em comparação com 400 UI de vitamina D, mas não houve benefícios adicionais no crescimento linear ou na massa óssea (16.227). Revisões sistemáticas em crianças (68) e adultos (41,69,70) também mostraram a inexistência de benefícios clínicos quantificáveis da suplementação com vitamina D. Não há dados sobre o papel de medidas adicionais, tais como estímulo físico no manejo ou prevenção de raquitismo. É preciso ter cuidado com qualquer fisioterapia para evitar fraturas no pequeno RN enfermo.

Monitoramento e acompanhamento Para os RNs afetados, a meta é conseguir crescimento normal, sem defeito esquelético residual. A avaliação clínica e as medições do crescimento, efetuadas regularmente, são essenciais. Ingestão alimentar adequada e ganho estável e contínuo de peso e comprimento são os melhores marcadores no tratamento de raquitismo e fraturas. No acompanhamento durante o primeiro ano de vida, não houve deformidades físicas residuais significativas em uma ingestão de 400 UI de vitamina D diariamente independentemente de RN a termo (225) ou pré-termo de muito baixo peso (217,226). A maturação do esqueleto, avaliada pelos centros de ossificação dos punhos nos prematuros, assemelha-se à de lactentes a termo com 1 ano de idade (206). Apesar da menor massa óssea em RN de muito baixo peso com raquitismo/fraturas em comparação com aqueles sem raquitismo/fraturas e em comparação com RN a termo da mesma idade, a massa óssea corrigida para o comprimento ou peso não mostrou diferença entre os grupos (228), sugerindo que o ganho de massa óssea permanece adequado para o tamanho esquelético. Entretanto, o crescimento linear a longo prazo nos lactentes com peso ao nascer

extremamente baixo pode permanecer atrasado (229), sugerindo que o estado dos minerais ósseos ainda pode estar abaixo dos níveis ideais nos RNs prematuros menores, apesar da ocorrência relativamente incomum de raquitismo e fraturas radiográficas no acompanhamento. O monitoramento bioquímico de raquitismo nutricional é necessário durante o tratamento. Alterações seriadas do P sérico, especialmente elevação constante em direção à faixa normal a partir de um valor baixo é, provavelmente, o melhor indicador bioquímico de terapia efetiva. Não há indicação para o uso de Ca e/ou P isoladamente no tratamento ou prevenção de fratura e raquitismo em RNs de muito baixo peso. Assim, a necessidade de evitar hipercalciúria não é aplicável. Quaisquer outros parâmetros bioquímicos anormais devem ser monitorados até que sejam normalizados. Todo monitoramento bioquímico deve ser continuado até que as radiografias convencionais revelem consolidação e remodelagem completa dos defeitos esqueléticos. Devem-se obter radiografias dos punhos e dos locais de fratura em intervalos de 2 a 4 meses. A padronização da DXA em lactentes com determinações seriadas em intervalos de 2 a 3 meses deve proporcionar uma maneira adicional de compreender melhor o estado dos minerais ósseos no esqueleto em desenvolvimento. O rastreamento de outros familiares afetados e a realização de estudos moleculares podem ser apropriados nos distúrbios hereditários. Outro monitoramento específico depende da causa subjacente do defeito esquelético. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO Durante a gravidez, o feto recebe, por meio da placenta, uma fonte contínua de glicose, que fornece energia para os processos metabólicos e, junto com a passagem de aminoácidos, substrato para o crescimento e o armazenamento. Após o parto, este suprimento contínuo de glicose cessa abruptamente e o recém-nascido (RN) a termo saudável precisa se adaptar ao suprimento de nutrientes exógeno e intermitente (ciclo jejum-alimentação), ao mesmo tempo que assegura o suprimento de energia interno contínuo para a função dos órgãos vitais. Neste capítulo, é apresentado um resumo do atual conhecimento sobre a fisiologia e a fisiopatologia da homeostase de carboidratos e a função de outros substratos (é crucial que o carboidrato como substrato metabólico não seja considerado isoladamente) no RN. Em seguida há uma abordagem pragmática para o manejode RNs com hipoglicemia e hiperglicemia clinicamente significativas e, finalmente, uma visão geral das sequelas da homeostase da glicose inadequadamente controlada durante uma gravidez complicada pelo diabetes.

HOMEOSTASE METABÓLICA NA MÃE, NO FETO E RN SAUDÁVEIS Metabolismo materno As alterações metabólicas maternas durante a gravidez são necessárias para apoiar o rápido crescimento estrutural do feto e a sua capacidade de armazenar os depósitos de energia. No primeiro trimestre, ocorre um aumento da adiposidade materna, influenciada pela secreção de insulina, que disponibiliza a energia que será necessária nos segundo e terceiro trimestres, quando o crescimento fetal diário é incrementado e as necessidades energéticas aumentam exponencialmente. Embora a secreção de insulina materna aumente durante os segundo e terceiro trimestres, a mãe se torna relativamente resistente à insulina, como uma consequência dos aumentos paralelos em lactogênio, progesterona e estrogênio placentários humanos circulantes (1). A resistência insulínica materna, por sua vez, aumenta a disponibilidade dos nutrientes e dos substratos para o crescimento e o armazenamento fetal, até mesmo após períodos de jejum materno breves a intermediários.

Metabolismo fetal Durante a gravidez, o feto humano recebe da sua mãe, por meio da circulação placentária, um suprimento de substratos necessários para o crescimento; para o armazenamento dos depósitos de nutriente, que são essenciais após o nascimento (ver a seguir); e para que a energia atenda a taxa metabólica basal e as exigências para o crescimento. O metabolismo da glicose é responsável por 65% da produção de energia fetal, com o lactato provavelmente sendo responsável pela maior parte do remanescente (2). Os aminoácidos também cruzam a placenta para a incorporação em proteínas. Os ácidos graxos não cruzam a placenta; a deposição do tecido adiposo ocorre por meio da lipogênese, com a glicose como substrato. Estudos do cérebro fetal humano perfundido demonstraram que a captação dos corpos cetônicos (os produtos da betaoxidação dos ácidos graxos) é superior àquela da glicose e que o destino dos corpos cetônicos é tanto a incorporação nos lipídios cerebrais quanto o uso como uma fonte de energia cerebral (3). Entretanto, conforme evidenciado por meio dos desfechos adversos neurológicos durante o diabetes inadequadamente controlado na gravidez, a exposição excessiva a um estado cetótico materno pode ser prejudicial. A glicose é transportada pela placenta por meio da difusão facilitada entre os transportadores de glicose, cuja expressão aumenta na medida em que a gravidez se desenvolve, em quantidades suficientes para as demandas metabólicas e a deposição de glicogênio e de depósitos de gordura, a última ocorrendo no terceiro trimestre, novamente regulada pelos transportadores de glicose (4). Durante a fome materna prolongada ou a insuficiência placentária, o feto é capaz de realizar a produção de glicose endógena (2). A necessidade para a produção de glicose fetal nestas circunstâncias redireciona ou consome os substratos, primeiramente os ácidos graxos e em seguida as proteínas, do crescimento e do armazenamento e, embora seja uma resposta protetora imediata, ela finalmente se manifestará como a restrição do crescimento fetal e as sequelas associadas. Sob circunstâncias extremas de insuficiência placentária grave e prolongada, o controle da glicemia fetal falha (5). É possível que a referida hipoglicemia fetal profunda e prolongada apresente efeitos adversos sobre o cérebro em desenvolvimento e pode explicar algumas das incapacidades após a restrição do crescimento intrauterino (RCIU) grave, até mesmo quando não houve complicações pós-natais. Além da capacidade de produzir glicose quando a transferência placentária é baixa (ver anteriormente), o feto é capaz de regular um alto fornecimento de glicose, por exemplo, se houver o controle do diabetes inferior ao ideal na gravidez. Nesta circunstância, a resposta fetal à alta transferência de glicose placentária é o aumento da secreção de insulina, que por sua vez

resulta em crescimento fetal e armazenamento superiores aos normais. Entretanto, o feto saudável difere dos adultos, no sentido de que há uma resposta insulínica brusca às altas concentrações de glicose, e a secreção de insulina é mais sensível aos aminoácidos do que à glicose, refletindo uma função maior da insulina para o crescimento fetal do que para o controle da glicose fetal (6). O feto é menos sensível às ações do glucagon mobilizadoras de glicose do que o RN, embora a sensibilidade aumente com a idade gestacional (7,8).

Alterações metabólicas ao nascimento (ver também Capítulo 20) Quando o fluxo contínuo de nutrientes a partir da placenta é interrompido abruptamente, alterações endócrinas e metabólicas pósnatais imediatas no RN saudável preservam os suprimentos de nutrientes para a função dos órgãos vitais. O suprimento de oxigênio diminui temporariamente durante o parto, de modo que o metabolismo anaeróbico deve ocorrer com um consumo de substratos mais alto do que o metabolismo aeróbico. Além disso, o RN a termo saudável precisa subsequentemente se adaptar ao ciclo de jejum-alimentação e à alteração na principal fonte de energia, da glicose transferida pela placenta para a gordura dos depósitos do tecido adiposo e do leite. Após o nascimento, os níveis plasmáticos de insulina diminuem e existem aumentos rápidos e imediatos na liberação de catecolaminas e glucagon pancreático (7,9). Estas alterações endócrinas, em particular a razão glucagon:insulina, acionam as enzimas essenciais para a glicogenólise (a liberação da glicose armazenada na forma de glicogênio no fígado, no músculo cardíaco e no cérebro), para a gliconeogênese (produção de glicose a partir de precursores com 3 carbonos pelo fígado), lipólise (liberação de ácidos graxos dos depósitos do tecido adiposo) e cetogênese (a betaoxidação dos ácidos graxos pelo fígado) (10). (Consulte Kalhan SC, Bier DM, Savin SM etal. Estimation of glucose turnover and 13C recycling in the human newborn by simultaneous [1-13C]glucose and [6,6-1H2]glucose tracers. J Clin Endocrinol Metab 1980;50:456-460.) Embora a glicose seja o principal nutriente metabólico para a maior parte dos órgãos nas horas imediatamente após o nascimento, existem evidências de que o lactato é o nutriente cerebral preferido neste momento, mais do que a glicose e os corpos cetônicos (11).

Metabolismo neonatal A transição metabólica ao nascimento é repetida, em menor escala, durante os ciclos de jejum-alimentação do RN alimentado com leite. Imediatamente após a alimentação, existe a disponibilidade de nutrientes metabólicos, tais sejam, ácidos graxos e, em menor extensão, açúcares do leite. Alguns tecidos, por exemplo os rins, são usuários obrigatórios de glicose, mas outros queimam nutrientes gordurosos, e o quociente respiratório geral diminui após o nascimento, refletindo o fato de que a oxidação de gorduras é responsável por aproximadamente 75% do consumo de oxigênio. O cérebro neonatal capta e oxida os corpos cetônicos em taxas superiores àquelas observadas em adultos, e o cérebro neonatal utiliza os corpos cetônicos de modo mais eficiente do que utiliza a glicose (12). Os níveis de glicose atingem o pico após a alimentação; qualquer excesso de glicose disponível em seguida é armazenado como glicogênio no fígado ou, junto com os ácidos graxos absorvidos após as alimentações com leite, é convertido em gordura para a deposição no tecido adiposo. Em algum momento após cada alimentação, o nível glicêmico começa a diminuir e a glicogenólise e a gliconeogênese são ativadas novamente, para assegurar a disponibilidade de energia para órgãos que são usuários obrigatórios. O glicogênio é uma fonte esgotável de glicose, cuja capacidade varia de acordo com o crescimento e a maturidade fetal (13). Em média, após aproximadamente 2 horas de jejum, a gliconeogênese deve se tornar o principal processo de fornecimento de glicose. Estudos da renovação com isótopo estável demonstraram que as taxas de produção de glicose neonatal são de 4 a 6 mg/kg/min (14). Entre as alimentações, a lipólise e a cetogênese fornecem nutrientes alternativos para órgãos, tais como o cérebro, que não são usuários obrigatórios de glicose (15). De fato, existem evidências de que a utilização de glicose pelo cérebro neonatal é inferior nos meses subsequentes, em virtude da utilização de nutrientes alternativos (16). O processo de cetogênese também fornece energia e cofatores, os quais são utilizados na gliconeogênese, novamente destacando a importância dos nutrientes gordurosos. O controle do metabolismo neonatal depende, primeiramente, da síntese de enzimas importantes, tais como a fosforilase hepática para a glicogenólise, a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) para a gliconeogênese, e a carnitina aciltransferase para a cetogênese e, em segundo lugar, da indução da atividade enzimática pelas alterações hormonais. O glucagon é o principal hormônio glicorregulador neonatal (7). A concentração de glucagon sérico aumenta quando os níveis glicêmicos diminuem, e induz a atividade das enzimas da glicogenólise, da gliconeogênese e da cetogênese no fígado. A função glicorreguladora da insulina no RN é menos potente do que na criança mais velha e no adulto (17). Na maior parte dos RNs, a insulina não aparenta apresentar uma influência importante sobre a homeostase glicêmica normal, mas em alguns casos extremos (ver a seguir), altas concentrações de insulina podem resultar em hipoglicemia. Finalmente, é improvável que outros hormônios, tais como as catecolaminas, o cortisol, os hormônios tireoidianos e o hormônio do crescimento, sejam reguladores importantes do ciclo de jejum-alimentação do RN saudável, mas casos raros de hipopituitarismo ou deficiência de cortisol (ver a seguir) podem estar presentes com a hipoglicemia neonatal, o que sugere que são necessários níveis basais mínimos para manter a normoglicemia. Finalmente, a alteração do metabolismo fetal para o neonatal deve levar em consideração a importante função da adaptação gastrintestinal. Foi demonstrado que a introdução da alimentação enteral aciona a secreção de peptídios e hormônios reguladores gastrintestinais, os quais, por sua vez, induzem as características da adaptação intestinal, tais sejam, crescimento intestinal,

diferenciação da mucosa, motilidade, desenvolvimento da digestão e da absorção, e até mesmo respostas hormonais pancreáticas (18,19).

Diferenças entre os metabolismos neonatal e adulto As diferenças entre os metabolismos neonatal e adulto mais provavelmente são respostas protetoras evolutivas. RNs alimentados com leite durante o seu ciclo de jejum-alimentação normal produzem e utilizam os corpos cetônicos na medida observada em adultos apenas após um jejum prolongado. Outros nutrientes, tais como o lactato, também podem ser utilizados adicionalmente à glicose e aos corpos cetônicos. A insulina desempenha uma função menor na glicorregulação neonatal do que no adulto, no sentido de que a sua liberação em resposta à glicose é brusca e tardia em comparação ao adulto e pode haver insensibilidades dos órgãos-alvo à sua ação (20). De fato, RNs saudáveis apresentam relações de insulina e glicose que diferem acentuadamente daquelas dos indivíduos mais velhos (21,22). Portanto, ao investigar um RN em relação ao possível comprometimento da glicorregulação neonatal, é essencial apresentar os dados de referência de RNs saudáveis, em vez de comparar as concentrações neonatais e as inter-relações dos nutrientes e dos hormônios com as dos adultos. Além disso, é inadequado considerar a glicose isoladamente – a disponibilidade dos nutrientes alternativos deve ser estabelecida.

DISTÚRBIOS DA HOMEOSTASE DE CARBOIDRATOS A vasta maioria dos RNs é totalmente saudável após o parto e assim permanece. Em relação à minoria dos RNs com dificuldades já por ocasião do parto ou que apresentem alterações nas horas ou dias após o nascimento, as etiologias podem ser amplamente descritas sob três títulos: • •

Anormalidades intrínsecas adquiridas durante o desenvolvimento fetal Agravos intrauterinos, intraparto ou externos pós-natais, que lesionam diretamente os órgãos e os sistemas

•

Falha ou retardo em realizar a transição normal da vida fetal para a neonatal.

Tomando como um exemplo o sistema cardiovascular em relação a cada um destes títulos, pode haver uma anormalidade estrutural congênita do coração adquirida durante o desenvolvimento fetal, pode haver lesão e insuficiência miocárdicas com origem a partir de um agravo hipóxico-isquêmico grave, ou pode haver transição tardia para a circulação neonatal normal, com hipertensão pulmonar persistente. Em relação à homeostase de carboidratos e outros substratos metabólicos, problemas congênitos são raros, mas podem causar comprometimento significativo, e distúrbios metabólicos graves com origem em agravos externos também são incomuns. A terceira categoria (falha ou retardo da transição) é a mais comum, com frequência uma causa significativa de preocupações e também de confusões. Tendo revisado, anteriormente, o metabolismo do feto e do RN e as alterações que ocorrem ao nascimento no RN saudável, as três categorias de distúrbios da homeostase metabólica são como segue, em ordem crescente de ocorrência: • •

Anormalidades adquiridas durante o desenvolvimento fetal – por exemplo, erros congênitos do metabolismo Agravos intrauterinos, intraparto, ou externos pós-natais, que lesionam diretamente os órgãos e os sistemas – por exemplo, hipoxia-isquemia e infecção

•

Falha ou retardo da transição normal da vida fetal para a neonatal – por exemplo, após o controle inadequado do diabetes melito materno, parto prematuro ou RCIU.

A compreensão do distúrbio da homeostase metabólica deve ocorrer no contexto de um conhecimento da fisiologia normal, com a finalidade de entender como estes distúrbios afetarão um RN e para auxiliar na formulação de planos de manejo sensíveis.

HIPOGLICEMIA NEONATAL A hipoglicemia neonatal tem sido reconhecida há mais de um século (23-25), embora tenha havido amplas oscilações na opinião a respeito da definição da condição, do seu significado clínico e do seu manejo ideal. (Consulte Kalhan SC, Bier DM, Savin SM etal. Estimation of glucose turnover and 13C recycling in the human newborn by simultaneous [1-13C]glucose and [6,61H2]glucosetracers. J Clin Endocrinol Metab 1980;50:456-460.) Conforme descrito anteriormente, RNs saudáveis apresentam vários mecanismos protetores para evitar que a diminuição pós-natal fisiológica na glicemia seja deletéria. Entretanto, alguns RNs apresentam ausência, retardo ou comprometimento das respostas protetoras e demonstram sinais clínicos de hipoglicemia. O risco da redução da disponibilidade de glicose para o cérebro nas referidas circunstâncias tem sido amplamente reconhecido (26). Entretanto, nos últimos anos, este risco e a prática crescente da medicina defensiva resultaram em uma oscilação em direção ao tratamento de grandes quantidades de RNs com glicose intravenosa, com frequência desnecessariamente, resultando na separação de suas mães e impondo um risco ao estabelecimento da amamentação (27). Portanto, é importante identificar aqueles RNs de risco para os efeitos adversos da hipoglicemia e determinar os regimes mais eficazes e menos invasivos para a prevenção da lesão cerebral hipoglicêmica (28). Até o momento, nenhum estudo controlado abordou qualquer destas questões.

Diagnóstico, de nição e signi cado clínico Muita controvérsia e confusão tem circundado a definição da hipoglicemia (28,29). Koh etal. (30) demonstraram que a definição “aceita” variou amplamente, não apenas entre os manuais pediátricos padrão, mas também entre os neonatologistas, com os valores fornecidos variando de menos de 1 mmol/ℓ (18 mg/dℓ) a 4 mmol/ℓ (72 mg/dℓ). Cornblath etal. (28) escreveram: “A definição da hipoglicemia clinicamente significativa permanece uma das questões mais confusas e contenciosas na neonatologia contemporânea.” Esta contínua controvérsia a respeito da definição e do significativo clínico da hipoglicemia neonatal surge a partir de uma falha frequente em considerar as alterações da adaptação metabólica na sua totalidade (27,28). A medição precisa dos níveis glicêmicos é essencial no diagnóstico da hipoglicemia. Sabe-se bem que as fitas reagentes para teste de glicose, comumente utilizadas em unidades neonatais e maternidades, são insuficientemente confiáveis para o diagnóstico (28). Portanto, se estas fitas forem utilizadas para o rastreamento neonatal, todos os valores baixos deverão ser confirmados por meio de medição precisa. Estas amostras devem ser imediatamente analisadas, tendo em vista que os níveis glicêmicos diminuem com o tempo, até mesmo em tubos com fluoreto (31). Novas técnicas interessantes de monitoramento da glicose por meio de microdiálise subcutânea podem, com o tempo, reduzir a necessidade de punção venosa e picadas em planta do pé (32). Entretanto, o significado clínico e a validade das medições de glicose com a utilização destas técnicas não estão totalmente avaliados (33). O desafio, em termos de definição, é a descrição e o diagnóstico de uma condição patológica, diferenciando isto das alterações que estão dentro da “norma” fisiológica, por meio da qual os níveis glicêmicos diminuem imediatamente após o nascimento e em seguida aumentam, com frequência até níveis inferiores aos da variação adulta normal. O aumento nos níveis glicêmicos ocorre ao longo dos primeiros 2 a 3 dias pós-natais em RNs saudáveis, com o peso apropriado para a idade gestacional (AIG) e a termo, por vezes posteriormente naqueles que são amamentados. Estes RNs apresentam níveis altos de corpos cetônicos quando as concentrações séricas de glicose estão baixas, e provavelmente isto os protege contra as sequelas neurológicas (15,29,34-36). Este padrão fisiológico no RN saudável que não apresenta fatores de risco para o comprometimento da adaptação metabólica e que não apresenta sinais clínicos não pode ser considerado uma condição patológica. Portanto, a definição da condição a respeito da qual nos preocupamos não é a “medição glicêmica baixa”. Uma definição mais significativa é “medição glicêmica baixa na ausência de respostas metabólicasprotetoras”. O nível glicêmico que pode ser considerado “baixo” é discutido a seguir. Na ausência de medições acessíveis e rápidas dos níveis de nutrientes alternativos na condição clínica, devem ser consideradas medidas substitutas em relação à presença ou à ausência de respostas metabólicas protetoras. Em termos práticos, isto exige a identificação dos fatores de risco para comprometimento ou retardo da adaptação metabólica (Quadro 34.1) e/ou o reconhecimento de sinais clínicos anormais que podem ter origem na hipoglicemia, que não é compensada por meio da utilização de nutrientes alternativos (Quadro 34.2). Portanto, uma definição funcional completa e acurada da condição que é denominada abreviadamente como hipoglicemia neonatal deve ser “nível sanguíneo de glicose persistentemente baixo, medido com um dispositivo acurado, em um RN que corre risco de comprometimento da adaptação metabólica, mas sem sinais clínicos anormais”, ou “um único nível sanguíneo baixo de glicose em um RN que apresente sinais clínicos anormais”. QUADRO 34.1 Recém-nascidos de risco para distúrbios da adaptação metabólica neonatal. Pré-termo (< 37 semanas de gestação) RCIU – no mínimo 1 dos que seguem: Peso ao nascimento < 2o centil Redução da gordura e do volume muscular Centil do peso nascimento inferior ao centil da circunferência da cabeça Após o controle inadequado do diabetes melito materno Hiperinsulinismo fetal não explicado, que causa o aspecto clínico da macrossomia Síndrome, por exemplo, Beckwith-Wiedemann Hipoxia-isquemia perinatal moderada a grave Medicação materna com betabloqueador Infecção Histórico conhecido ou familiar de insu ciência hipo sária ou suprarrenal

Histórico conhecido ou familiar de erro congênito do metabolismo QUADRO 34.2 Sinais de hipoglicemia neonatal clinicamente signi cativa. Tremor Irritabilidade Apneia Hipotonia Choro anormal Taquipneia Taquicardia ou bradicardia Palidez Cianose Hipotermia Di culdades na alimentação Convulsões Sonolência excessiva Coma Os grupos de RNs que correm risco para o comprometimento da adaptação metabólica são considerados a seguir e no Quadro 34.1. Os sinais consequentes a hipoglicemia clinicamente significativa (i.e., glicemia baixa com respostas metabólicas ausentes ou esgotadas) estão no Quadro 34.2. Entretanto, nenhum sinal é específico da glicemia, e todos podem surgir como o resultado de complicações clínicas coexistentes, tais como encefalopatia hipóxico-isquêmica perinatal, ou da causa de base da glicemia (p.ex., um distúrbio metabólico pode causar alimentação inadequada e hipoglicemia). Se os sinais precoces da hipoglicemia não forem detectados e tratados, o RN pode desenvolver convulsões ou redução do nível de consciência. Foram relatados desfechos adversos a longo prazo quando havia sinais neurológicos, embora seja difícil determinar o impacto específico da hipoglicemia quando existem fatores de risco adicionais precedentes ou coexistentes para lesão cerebral (28,37,38). Entretanto, existem evidências de relatos de caso de que a hipoglicemia profunda e prolongada esteja associada a alterações estruturais tanto transitórias quanto permanentes no cérebro (39-45). A lesão da substância cinzenta é relatada mais comumente, com a regiões parieto-occipitais sendo as mais afetadas (Figuras 34.1 e 34.2). Em casos extremos, a hipoglicemia profunda, normalmente resultado de erros congênitos sérios do metabolismo, pode até mesmo resultar em “morte súbita” ou eventos aparentemente de risco à vida. Nenhum estudo até o momento abordou satisfatoriamente a duração da ausência ou da redução da disponibilidade de nutrientes metabólicos que seja suficiente para causar lesão cerebral no RN humano. Estudos em ratos neonatais demonstraram que a hipoglicemia prolongada induzida pela insulina, mas não a hipoglicemia induzida pela fome ou um breve período de hipoglicemia, resultou em alterações neurodegenerativas (46). Um estudo de macacos rhesus demonstrou que um período de hipoglicemia neonatal induzida pela insulina (glicemia < 1,5 mmol/ℓ, 27 mg/dℓ) de 6,5 horas de duração não apresentou efeitos demonstráveis a longo prazo, enquanto 10 horas de hipoglicemia foram associadas a “problemas de motivação e adaptabilidade”, mas não ao déficit motor ou cognitivo ao teste aos 8 meses de idade (47). Idealmente, uma definição de hipoglicemia com base em evidências deve incluir a concentração sérica de glicemia considerada como sendo o nível seguro mínimo, a duração além da qual o nível glicêmico baixo é considerado prejudicial, a presença de sinais clínicos, o grupo de RNs estudado, a consideração da disponibilidade de nutrientes alternativos, as condições da amostragem e os métodos de análise. A maior parte destes critérios não foi abordada adequadamente por estudos anteriores ou publicações e, na realidade, varia entre os RNs (29,37,38). Esta escassez de dados resultou na proposição de uma abordagem pragmática por parte de um grupo de médicos, que é baseada em limiares para a intervenção, em vez de uma tentativa de definir a hipoglicemia como um termo numérico único (28). Este grupo propôs que, independentemente da concentração sérica de glicose, sinais neurológicos associados a níveis glicêmicos baixos devem motivar investigações para estabelecer um diagnóstico firme de hipoglicemia e da sua causa de base e a instituição do tratamento urgente. Em relação aos RNs sem sinais clínicos, mas de risco

para sequelas neurológicas em virtude do comprometimento da sua capacidade de mobilizar nutrientes alternativos com níveis glicêmicos baixos (Quadro 34.1), deve ser considerada uma intervenção para elevar a glicemia (medida com a utilização de um dispositivo preciso) se dois ou mais níveis glicêmicos consecutivos forem inferiores a 36 mg/d ℓ (2 mmol/ ℓ ), ou um nível glicêmico único for inferior a 18 mg/dℓ (1 mmol/ℓ).

Figura 34.1 Recém-nascido a termo, 5 dias, admitido aos 3 dias com alimentação inadequada, convulsões clínicas e glicemia não registrável. Aumento do sinal do parênquima e diferenciação da perda da substância cinzenta e branca nas regiões parietal posterior e occipital. Cortesia do Dr. N. Stoodley.

Figura 34.2 Exame de imagem na infância, após a hipoglicemia neonatal. Atrofia, gliose e ulegiria nas regiões parietal posterior e occipital.

Para resumir o significado clínico da hipoglicemia neonatal, a sequência temporal provável para o RN é a que segue, mas os limiares de glicose e os períodos de tempo até os sinais clínicos e as possíveis lesões variarão entre os RNs (27): •

São observados níveis glicêmicos baixos, mas o RN não apresenta sinais clínicos nem sofreu lesão, tendo em vista que ainda consegue mobilizar depósitos de nutrientes alternativos, por exemplo, glicogênio e gorduras. Isto pode ser definido como a hipoglicemia bioquímica com adaptação metabólica adequada

•

Se não for tratado, o RN esgota os depósitos de nutrientes alternativos e desenvolve sinais clínicos sutis, que não são específicos da hipoglicemia (p.ex., irritabilidade, letargia, alimentação inadequada), mas a hipoglicemia não é prejudicial neste estágio. Este é o início do comprometimento da adaptação metabólica Se não tratado, o RN desenvolve sinais clínicos óbvios e graves (p.ex., convulsões, coma), mas pode escapar das lesões se for tratado muito imediatamente. A adaptação metabólica falhou

• •

Se não tratada suficientemente logo após o início dos sinais clínicos, a hipoglicemia se torna prejudicial e, em casos graves, resulta em parada cardiorrespiratória.

Finalmente, o impacto da hipoglicemia e do seu tratamento sobre a mãe e no RN tem de ser levado em conta. O período neonatal inicial é um período emocionalmente sensível, e o diagnóstico de hipoglicemia pode criar ou aumentar a ansiedade dos pais. O tratamento do RN com glicose intravenosa envolve a separação do mesmo de sua mãe e pode ser percebido como invasivo ou doloroso. As implicações para o estabelecimento da amamentação também não devem ser esquecidas, especialmente na medida em que haja evidências de que a separação perturba a amamentação e, por sua vez, a amamentação e o fato de evitar a suplementação com fórmula aumentam a cetogênese (15,35). Portanto, a ênfase deve estar na prevenção precoce da hipoglicemia e nas estratégias de manejo que não envolvam a separação da puérpera e do RN (48).

Mecanismos de inexistência, comprometimento ou retardo da adaptação metabólica em grupos de risco A hipoglicemia pode ser secundária ao aumento da utilização de glicose, ao suprimento inadequado de glicose ou a uma combinação de ambos (Quadros 34.3 e 34.4). Conforme descrito anteriormente, isto se tornará importante em termos clínicos se outros aspectos da adaptação metabólica também estiverem comprometidos. Dependendo do mecanismo de base, a hipoglicemia pode ser breve e autolimitada, exigindo apenas tratamento de suporte ou, mais raramente, pode ser prolongada e exigir tratamento definitivo. QUADRO 34.3 Mecanismos da hipoglicemia. Redução da produção Redução da disponibilidade de precursores gliconeogênicos Redução da atividade das enzimas da glicogenólise ou da gliconeogênese Redução da atividade dos hormônios contrarreguladores (glucagon, cortisol, catecolaminas) Aumento da utilização Hiperinsulinismo Redução da disponibilidade de substratos alternativos QUADRO 34.4 Mecanismos da hipoglicemia em recém-nascidos de risco. Redução da produção RCIU Parto pré-termo Hipoxia-isquemia perinatal Infecção Erros congênitos do metabolismo, por exemplo, distúrbio do armazenamento de glicogênio

Distúrbios endócrinos, por exemplo, hipopituitarismo, hiperplasia/hipoplasia suprarrenal congênita Medicamento betabloqueador materno Aumento da utilização Hiperinsulinismo, por exemplo, após o controle inadequado do diabetes na gravidez, síndrome de Beckwith-Wiedemann RCIU – para reabastecer os depósitos Redução da disponibilidade de substratos alternativos, por exemplo, erro congênito da oxidação de ácidos graxos Para alguns RNs, existe uma causa única clara da hipoglicemia, por exemplo, controle inadequado do diabetes materno que resulta em hiperinsulinismo fetal e neonatal. Para outros, há mais de um mecanismo etiológico (Quadro 34.4). Por exemplo, RNs que sofreram RCIU podem apresentar comprometimento da glicogenólise, secundário a depósitos de glicogênio baixos, e comprometimento da gliconeogênese, secundário à indução tardia das enzimas. Além disso, a sua capacidade de montar uma resposta protetora com nutrientes alternativos varia em magnitude e sustentabilidade e não pode haver confiança nela se os níveis glicêmicos forem persistentemente baixos (49). Além dos fatores que resultam das influências intrauterinas, existem evidências de que a suplementação excessiva do leite com fórmula possa ser uma causa da supressão da resposta, no sentido de que os níveis de corpos cetônicos são mais baixos em RNs alimentados com fórmula do que nos RNs amamentados, e existe uma relação negativa entre a concentração de corpos cetônicos e o volume diário de fórmula administrado (35). É importante observar que nem todos os RNs com RCIU serão “pequenos para a idade gestacional”, e o exame clínico é importante para a identificação do RN “consumido” com peso ao nascimento e centis da circunferência craniana desproporcionais. Contrariamente, nem todos os RNs pequenos para a idade gestacional terão sido submetidos à insuficiência placentária – eles podem ser de constituição pequena e não apresentarão comprometimento da adaptação metabólica pós-natal. Suprimento de glicose insu ciente Esta é a causa de base mais comum de hipoglicemia neonatal clinicamente significativa. No RN alimentado pela via entérica, a fonte de glicose circulante é a absorção e a conversão da lactose do leite ou, entre as alimentações, da glicogenólise e da gliconeogênese. RNs que recebem soluções intravenosas invariavelmente recebem glicose como componente das infusões. Se houver aporte exógeno de glicose insuficiente e o RN não conseguir fazer a transição de glicogenólise ou gliconeogênese em resposta à diminuição dos níveis glicêmicos, ocorrerá hipoglicemia. Esta será mais significativa quando a produção de nutrientes alternativos à glicose também estiver comprometida (ver anteriormente). Três mecanismos possíveis podem causar a falha da produção de glicose quando o aporte exógeno é muito baixo. Redução da disponibilidade de precursores gliconeogênicos A glicogenólise e a gliconeogênese podem ser limitadas pela disponibilidade de glicogênio, pelos precursores gliconeogênicos, ou pela energia fornecida pela oxidação de ácidos graxos. Isto pode ocorrer após parto prematuro, RCIU, abuso materno de álcool ou hipoxia-isquemia perinatal, ou como uma consequência da ingestão inadequada e prolongada após o nascimento (50-52). Redução da atividade de enzimas de glicogenólise, gliconeogênese, lipólise e cetogênese Apesar das respostas endócrinas pós-natais normais, pode haver uma falha da síntese e da ativação das principais enzimas descritas anteriormente. Isto pode ser resultado de um distúrbio metabólico hereditário específico, em cujo caso a hipoglicemia geralmente é grave e recorrente ou persistente, ou pode haver imaturidade generalizada das enzimas, como no RN pré-termo ou após RCIU. Finalmente, a atividade enzimática pode ser suprimida por condições adquiridas, tais como infecção bacteriana perinatal ou comprometimento da função hepática secundária à hipoxia-isquemia. A gliconeogênese defeituosa também pode ser a causa da hipoglicemia que complica os casos de cardiopatia congênita e lesão por frio (53,54). Comprometimento da resposta hormonal contrarreguladora Isto resultará na falha de ativação das enzimas da glicogenólise, gliconeogênese, lipólise e cetogênese. O hiperinsulinismo apresenta um mecanismo duplo, no sentido de que a utilização da glicose é aumentada (ver a seguir), mas a liberação de hormônios contrarreguladores também é inibida. A falha de liberação dos hormônios contrarreguladores (glucagon, catecolaminas) pode ser um fator na hipoglicemia em RNs pré-termo e com RCIU, e após a medicação materna com betabloqueadores na gravidez (55,56). Finalmente, pode haver distúrbios permanentes e raros, que resultem em insuficiência de hormônios contrarreguladores, por exemplo, níveis baixos de hormônio do crescimento e cortisol na displasia septo-óptica e no hipopituitarismo congênito e níveis baixos de glicocorticosteroide nas deficiências adrenocorticais (57-59). Aumento da utilização de glicose A causa mais comum de utilização excessiva de glicose é o hiperinsulinismo neonatal. As características clínicas são as altas exigências de glicose para manter a normoglicemia, superiores a 8 mg/kg/min, em comparação aos 4 a 6 mg/kg/min normalmente exigidos pelos RNs, e o RN pode ser macrossômico se o hiperinsulinismo foi de origem fetal. O aspecto clínico da macrossomia

é de um tamanho corporal que é grande em proporção ao tamanho da cabeça e deve ser diferenciado do tamanho de constituição grande para a idade gestacional, que por si próprio não é um fator de risco para hipoglicemia. O hiperinsulinismo deve ser confirmado por análise de insulina altamente específica para as concentrações plasmáticas de insulina e interpretação em referência às relações normais da insulina e da glicose neonatais (21,22). A investigação da suspeita de hiperinsulinismo demonstrará concentrações baixas de ácidos graxos e corpos cetônicos durante a hipoglicemia, mas esta característica não é específica do hiperinsulinismo, tendo em vista que alguns RNs que não são hiperinsulinêmicos, tais como alguns que são prétermo ou com RCIU, também não apresentam respostas lipolíticas e cetogênicas. Hiperinsulinismo autolimitado O hiperinsulinismo pode ser um fenômeno temporário quando o feto se tornou hiperglicêmico por causa do controle inadequado do diabetes materno, da administração pré-natal de diuréticos tiazídicos, ou pela administração de glicose para a gestante durante o trabalho de parto. Ele também pode ocorrer nos RNs após a interrupção abrupta de infusões intravenosas de glicose, após doses de glicose em bolo, ou se a glicose foi infundida por meio de um cateter na artéria umbilical com a ponta inserida próximo do eixo celíaco. Doença hemolítica do fator rhesus e asfixia perinatal também têm sido associadas a hiperinsulinismo fetal e neonatal transitório, embora a ligação etiológica não seja conhecida (60,61). Hiperinsulinismo iatrogênico ou factício O hiperinsulismo pode resultar da administração errônea ou nociva de insulina, ou do excesso de infusão de glicose, ou do posicionamento errôneo da ponta do cateter arterial (ver anteriormente). Embora raras, estas condições devem ser suspeitadas se a hipoglicemia for inesperada, profunda, ou resistente ao tratamento. Síndrome de Beckwith-Wiedemann Esta condição, descrita independentemente por Beckwith (62) e Wiedemann (63), é caracterizada por onfalocele, macroglossia, visceromegalia, anormalidades em lóbulos das orelhas e aumento na incidência posterior de malignidades. O hiperinsulismo é uma característica comum, porém não invariável, que causa exigências altas de glicose no período neonatal inicial e que normalmente é resolvida em algum momento após o nascimento. É provável que as dificuldades do desenvolvimento a longo prazo relatadas anteriormente tenham sido relacionadas à hipoglicemia não diagnosticada e não tratada, e é esperado que o conhecimento sobre a condição e a prevenção da hipoglicemia resultem na melhora dos desfechos. Hiperinsulinismo congênito Muitos termos descritivos, tais como “nesidioblastose”, “síndrome de desregulação das células das ilhotas”, ou “hipoglicemia hiperinsulinêmica persistente do primeiro ano de vida”, têm sido aplicadas em relação a esta condição ao longo dos anos. Embora seja uma condição rara, ela é a causa mais comum de hipoglicemia recorrente e persistente no primeiro ano de vida e na infância (64). De modo geral, está associada à macrossomia e sempre ao hiperinsulinismo extremo e altas exigências de glicose. A condição pode ser autolimitada no período neonatal, mas com muita frequência persiste depois desse período. Tendo em vista que não há uma resposta protetora dos corpos cetônicos à hipoglicemia, geralmente existem sinais neurológicos e, se não for tratada, o risco de lesão cerebral é alto. Portanto, o reconhecimento do hiperinsulinismo e a prevenção e o tratamento precoces da hipoglicemia, com o encaminhamento para um centro especializado, são essenciais para reduzir a incidência de lesão neurológica permanente, que tem sido amplamente relatado (64-67). Atualmente, a classificação histológica do hiperinsulinismo congênito é nas formas difusa e focal (64). A condição é familiar com mais frequência do que esporádica. Foram demonstradas diversas patologias de base (64). Em casos graves de hiperinsulinismo congênito, existem mutações nos genes que codificam as subunidades do canal K+ATP, e o envolvimento do pâncreas é difuso. A perda funcional deste canal resulta em desregulação dos fluxos de cálcio e, portanto, na liberação não regulada da insulina. Outras formas de hiperinsulinismo, que tendem a ser mais leves ou apresentadas posteriormente, estão ligadas a defeitos nos genes que codificam a glutamato desidrogenase e a glicoquinase, com a ativação destes genes, por sua vez, afetando a função das células beta. A primeira é a segunda forma mais comum de hiperinsulinismo congênito e está associada à hiperamonemia, de modo que os níveis de amônia sempre devem ser medidos quando houver suspeita de hiperinsulinemia. Outras mutações são aquelas que codificam a proteína do fator 4α nuclear de hepatócitos e HADH (uma enzima mitocondrial do metabolismo de ácidos graxos). Raramente, existe um adenoma de células das ilhotas isolado que se manifesta como hiperinsulinismo congênito (64). Hipoglicemia sensível à leucina Esta foi descrita anteriormente como uma entidade distinta, porém mais provavelmente a hipoglicemia em resposta à administração de leucina representa um hiperinsulinismo de base sensível a qualquer proteína (que pode ser endógena, como uma consequência do catabolismo dos depósitos de proteínas, ou exógena, por meio da nutrição parenteral ou enteral) e deve ser investigada e tratada como tal (64).

Prevenção e manejo da hipoglicemia neonatal (Quadro 34.5)

A identificação precoce de RNs de risco e o entendimento sobre os mecanismos de base da hipoglicemia são importantes tanto para o diagnóstico quanto para o tratamento. Além de diagnosticar e tratar a hipoglicemia, a causa de base deve ser determinada e tratada conforme o necessário; por exemplo, a falha em identificar e tratar uma infecção bacteriana pode ser catastrófica. A causa subjacente da hipoglicemia é, em geral, autoevidente a partir do histórico obstétrico e perinatal ou do exame clínico, mas se este não for o caso e a hipoglicemia for profunda ou persistente apesar do tratamento, devem ser realizadas investigações adicionais para identificar erros do metabolismo congênitos raros, porém sérios, ou deficiências hormonais (ver os Capítulos 36 e 38). Tendo em vista que estes exames são mais informativos quando realizados no momento da hipoglicemia, é importante coletar as amostras de sangue e urina necessárias durante os referidos episódios e processá-las e armazená-las, se necessário, fora do horário de expediente do laboratório. Cada unidade deve elaborar um protocolo apropriado para tanto, conectado aos laboratórios especializados locais e regionais. QUADRO 34.5 Prevenção e manejo da hipoglicemia neonatal. Identi cação dos recém-nascidos de risco Monitoramento clínico Monitoramento da glicose (dispositivo preciso) Provisão adequada de energia Apoio à amamentação Suplementação com fórmula titulada em face da condição clínica e das medições da glicemia Glicose intravenosa, se alimentações enterais não indicadas ou toleradas, ou hipoglicemia resistente às alimentações enterais Investigações e tratamentos adicionais da hipoglicemia grave ou persistente Recém-nascidos a termo saudáveis e com peso apropriado para a idade gestacional Conforme descrito anteriormente, RNs AIG a termo e saudáveis apresentam queda fisiológica nas concentrações séricas de glicose nos primeiros 1 a 2 dias após o parto, mas são protegidos pelos nutrientes alternativos, corpos cetônicos e lactato. Portanto, atualmente em geral reconhece-se que, para este grupo, não é necessário ou apropriado realizar o monitoramento glicêmico de rotina, classificar a glicemia baixa como uma entidade patológica, ou iniciar o tratamento, que é invasivo ou que pode interferir com o estabelecimento da amamentação (28,48,68). Em virtude da capacidade de contrarregulação do RN saudável, problemas com o estabelecimento da amamentação de sucesso provavelmente também serão apresentados com perda de peso excessiva (superior a 10% do peso nascimento), desidratação e icterícia, assim como com a hipoglicemia clinicamente significativa. Portanto, o aconselhamento sobre a amamentação e a intervenção não devem ter por base os níveis glicêmicos, mas sim a avaliação completa do RN – procedendo com a medição da glicemia apenas se houver preocupações clínicas. Entretanto, os médicos que cuidam das mães e dos RNs precisam estar alertas para a possibilidade de que outras condições, tais como infecção ou, mais raramente, erros congênitos do metabolismo, podem se manifestar com sinais neurológicos e hipoglicemia. Quando for apropriado, investigações específicas para a detecção dessas condições precisam ser realizadas. Recém-nascidos de risco Com finalidades práticas, a discussão a seguir enfoca apenas nos RNs que apresentam risco de comprometimento da adaptação metabólica e de sequelas neurológicas da hipoglicemia (Quadro 34.1). A prevenção precoce da hipoglicemia é ideal para estes RNs, de modo que a primeira etapa no manejo deve ser identificar os fatores de risco. Embora isto seja fácil em alguns casos (tais como no RN pré-termo), para outros as observações clínicas são importantes (p.ex., identificar o aspecto consumido do RN com restrição do crescimento, que pode não necessariamente apresentar um peso baixo ao nascimento). Os RNs de risco devem ser submetidos ao monitoramento glicêmico pré-alimentação regular e acurado. Além disso, é imperativo que qualquer RN com sinais neurológicos, até mesmo se não for de qualquer grupo de risco, realize a medição da glicemia urgente e precisa. O cronograma de monitoramento para os RNs de risco variará de acordo com os protocolos locais, mas em geral o monitoramento deve ser iniciado antes da segunda alimentação (de modo a evitar o nadir fisiológico em 1 a 2 horas após o nascimento), e o monitoramento de 3 a 4 horas pré-alimentação deve continuar até que o RN apresente o registro de no mínimo dois níveis séricos satisfatórios. O monitoramento deve ser recomendado se a condição clínica do RN piorar, ou se a ingestão de energia diminuir. Se o monitoramento ocorrer por meio de fita reagente, os níveis baixos precisam ser confirmados por medição acurada. A importância da alimentação precoce com leite tem sido apreciada por muitos anos (69). Tanto o leite materno quanto as fórmulas fornecem precursores gliconeogênicos importantes e ácidos graxos para a betaoxidação. Tendo em vista que o leite

contém outras fontes de energia além de carboidratos, ele apresenta um conteúdo mais alto em J/mℓ do que a glicose a 10%. Além disso, a alimentação enteral com leite estimula a secreção de hormônios intestinais, os quais podem facilitar a adaptação metabólica pós-natal (19). Portanto, todos os RNs que se espera serem capazes de tolerar alimentações enterais devem ser alimentados com leite assim que possível após o nascimento e em intervalos frequentes depois disto. A amamentação deve ser oferecida aos RNs que conseguem sugar a cada alimentação (se este for o desejo da mãe). Se for provável que os RNs necessitem de alimentações complementares ou suplementares (por xícara, mamadeira, ou gavagem), a retirada do leite materno deve ser encorajada. A necessidade de suplementação com fórmula variará entre os RNs, diminuirá com o estabelecimento de sucesso da alimentação e será orientada pela disponibilidade do leite materno retirado, pelo monitoramento regular da glicemia préalimentação, pela condição clínica do RN e pela avaliação da amamentação. No RN que recebe leite humano, a ingestão de fórmula deve ser mantida no mínimo necessário, de modo a intensificar a amamentação e evitar a supressão da adaptação metabólica normal (35). Um estudo recente da suplementação de glicose oral forneceu dados promissores em termos de controle glicêmico, minimizando a separação da puérpera e do RN, e prolongando a amamentação (70). No RN de risco que está estabelecendo as alimentações orais, existe um possível nadir, no qual os depósitos corporais estão se reduzindo de modo estável, mas as alimentações com leite ainda não começaram a repor estes depósitos. Até mesmo se o RN estiver se alimentando bem, este nadir pode não ocorrer até no mínimo 48 horas de vida. Por este motivo, RNs vulneráveis devem ser submetidos ao monitoramento clínico regular por 48 h e/ou até que a equipe especializada esteja satisfeita de que a alimentação seja efetiva. Quando for improvável que o RN tolere alimentações totalmente enterais, por exemplo no RN muito pré-termo ou doente, uma infusão de glicose intravenosa deve ser iniciada assim que possível após o nascimento. De modo geral, glicose a 10% a 3 m ℓ /kg/h (5 mg de glicose/kg/min) é suficiente para prevenir a hipoglicemia, mas em alguns casos (tais como no hiperinsulinismo) é necessário mais. Se a dose de glicose administrada for limitada pela restrição de líquidos, soluções glicosadas mais concentradas devem ser fornecidas por acessos venosos centrais, tendo em vista que estas soluções são escleróticas para as veias periféricas. Se os níveis glicêmicos baixos persistirem ou estiverem associados a sinais clínicos no RN alimentado com leite apesar das medidas anteriores, pode ser possível aumentar o volume e/ou a frequência das alimentações. Se isto não for possível, ou se a hipoglicemia for resistente a esta estratégia, será necessária glicose intravenosa. Se o RN estiver tolerando as alimentações com leite, estas não devem ser interrompidas nem reduzidas. A velocidade inicial da infusão de glicose a 10% deve ser 3 mℓ/kg/h (5 mg/kg/min), mas ajustada de acordo com as frequentes medições precisas da glicemia. Se a hipoglicemia persistir apesar da infusão de glicose intravenosa, é importante verificar o local de infusão e o aparato da infusão para confirmar a administração da glicose. Todas as reduções na taxa de infusão devem ser graduais, e cânulas intravenosas com extravasamento devem ser imediatamente reposicionadas. Bolos de solução de glicose concentrada devem ser evitados, em virtude do risco de hipoglicemia de rebote e de edema cerebral (71). Se forem necessários bolos de glicose (p.ex., se houver sinais neurológicos de hipoglicemia), eles devem ser fornecidos na forma de glicose a 10% (3 a 5 m ℓ /kg), administrados lentamente, e sempre seguidos por uma infusão. Em casos de hiperinsulinismo, o glucagon intramuscular apresentará um efeito glicêmico temporário, se houver retardo na instituição de infusão intravenosa (ver a seguir). Tratamentos especí cos das condições hipoglicêmicas neonatais Hiperinsulinismo Deve-se enfatizar novamente que, quando o hiperinsulinismo não é autolimitante e requer ou é resistente a taxas de infusão de glicose muito altas, deve ser realizado o encaminhamento para um centro especializado. Os tratamentos resumidos a seguir somente devem ser administrados em unidades não especializadas com o aconselhamento de um centro especializado e como uma medida de manutenção na pendência de transferência. O risco de precipitação de insuficiência cardíaca, especialmente se houver miocardiopatia hipertrófica coexistente, deve ser considerado. Deve ser prescrita administração de glicose para manter os níveis glicêmicos superiores a 3 mmol/ ℓ e 54 mg/d ℓ , e o posicionamento precoce de cateter na veia umbilical ou acesso venoso central é essencial para possibilitar taxas de administração adequadas. Se a hipoglicemia for resistente às altas taxas de fornecimento de glicose, o diazóxido (10 a 20 mg/kg/dia) pode ser eficaz para suprimir a liberação de insulina pancreática. O efeito é ideal apenas se for administrada uma dose diária de clorotiazida (7 a 10 mg/kg) para potencializar o efeito hiperglicêmico e prevenir o efeito de retenção de líquidos do diazóxido. Em casos de hiperinsulinismo persistente, a resposta ao diazóxido é variável; pacientes com mutações nos genes que codificam HI-GK e HI-GLUD tendem a demonstrar a melhor resposta (64). Alguns casos de hiperinsulinismo congênito respondem ao bloqueador de canais de cálcio nifedipino (64). Um análogo à somatostatina (octreotida, Sandostatin®, Sandoz Pharmaceuticals), administrado por via intravenosa ou subcutânea a uma dose de 10 μg/kg/dia, também suprime a liberação de insulina (67). Entretanto, pode haver desenvolvimento de tolerância e existem preocupações a respeito dos possíveis efeitos sobre a secreção de outros hormônios; por este último motivo, glucagon é administrado simultaneamente, a uma dose de 1 μg/kg/h (72). O glucagon (bolo IV ou IM de 200 μg/kg, ou infusão de 5 a 10 μg/kg/h) apresenta um efeito glicêmico temporário por meio da sua ação glicogenolítica. Administrado isoladamente, o glucagon pode ser uma medida de manutenção útil, por exemplo, no

momento do reposicionamento das infusões de glicose. Entretanto, a duração do seu uso é limitada, tendo em vista que o glucagon estimula ainda mais a liberação de insulina. Alguns casos de hiperinsulinismo neonatal, especialmente aqueles causados por mutações recessivas dos genes que codificam as proteínas SUR1 e Kir6.2, não são responsivos ao tratamento clínico e é necessária uma pancreatectomia quase total. Deve ser feito o encaminhamento para centros cirúrgicos especializados. Em centros especializados, testes genéticos rápidos permitem que os clínicos identifiquem aqueles que provavelmente apresentam doença focal, e exames por imagem com 18F-L-DOPA-PET são indicados em seguida para a identificação pré-operatória e a localização anatômica precisa das lesões focais (64). Isto é seguido pela pancreatectomia focal direcionada laparoscópica ou aberta. Insu ciência adrenocortical Embora a hidrocortisona parenteral tenha sido utilizada por muitos anos para o tratamento da hipoglicemia de diversas etiologias, a única aplicação específica deste medicamento é para a terapia de resgate e reposição na insuficiência adrenocortical suspeita ou comprovada, que é discutida em mais detalhes no Capítulo 36. Erros congênitos do metabolismo O manejo dos raros erros congênitos do metabolismo varia de acordo com o diagnóstico e está além do escopo deste capítulo. Em geral, o objetivo é fornecer calorias adequadas para prevenir a hipoglicemia e o catabolismo (ver o Capítulo 38).

HIPERGLICEMIA NEONATAL A hiperglicemia neonatal também tem sido reconhecida há mais de um século (73). Embora o diabetes melito “clássico” possa ser apresentado no período neonatal (ver a seguir), a hiperglicemia neonatal normalmente é autolimitante e, assim como a maior parte dos casos de hipoglicemia neonatal, representa o extremo dos distúrbios da adaptação metabólica neonatal. A hiperglicemia é cada vez mais observada em RNs com peso extremamente baixo ao nascimento que recebem cuidados em nossas unidades neonatais. Assim como com a hipoglicemia, existe muita incerteza a respeito da definição, do significado clínico e do tratamento.

Hiperglicemia autolimitante A prevalência da hiperglicemia transitória é cada vez mais paralela ao aumento da sobrevida de RNs com peso extremamente baixo ao nascimento e ao uso precoce de soluções de nutrição parenteral e à terapia com corticosteroides nesses RNs. A hiperglicemia acidental ou factícia também deve ser considerada. Importância clínica É extremamente importante relembrar que a hiperglicemia neonatal pode ser um sinal de um distúrbio subjacente sério, tal como uma infecção. Entretanto, apesar de relatos de associações entre a hiperglicemia e desfechos adversos em RNs com peso extremamente baixo, ainda não se sabe se as altas concentrações de glicose impõem ao RN um risco adicional, ou se os altos níveis glicêmicos simplesmente refletem a condição frágil e instável dos RNs com maior risco de desfechos adversos. Ao contrário dos adultos com deficiência de insulina, a maior parte dos RNs hiperglicêmicos não desenvolve cetose nem acidose metabólica (74). Existe um risco de que, em níveis glicêmicos muito altos, a glicosúria e a diurese osmótica possam causar um desequilíbrio hidreletrolítico com desidratação, mas, na prática, esta situação é rara, em virtude da imaturidade do rim neonatal (74). Também existe uma preocupação de que as alterações na osmolaridade do sangue e as alterações nos líquidos possam resultar em lesão cerebral. Entretanto, não foi demonstrada a ocorrência de patologia cerebral e de desfecho adverso no neurodesenvolvimento como o resultado direto da hiperglicemia, exceto se os níveis glicêmicos se aproximam de ou excedem 360 mg/dℓ (20 mmol/ℓ) (75,76). De nição e diagnóstico Não existe uma definição estabelecida da hiperglicemia neonatal, mas a maioria das unidades recentemente pesquisadas define a hiperglicemia como um nível glicêmico superior a 180 mg/d ℓ (10 mmol/ ℓ ) (77). Entretanto, o limite superior “seguro” da concentração sérica de glicose no RN provavelmente é superior a este nível. O uso de fitas reagentes para teste de glicose é mais útil no diagnóstico da hiperglicemia do que para a hipoglicemia, tendo em vista que as fitas são mais confiáveis em níveis glicêmicos altos, e imprecisões de 8 a 16 mg/dℓ (0,5 a 1,0 mmol/ℓ) são de menor relevância clínica no contexto da hiperglicemia. Entretanto, os clínicos são encorajados a confirmar o diagnóstico com uma medição laboratorial. Também pode ser útil monitorar a urina em relação à glicosúria, mas deve-se lembrar que os RNs, particularmente aqueles que são pré-termo, apresentam um limiar renal baixo para a glicose e que a excreção fracionada de glicose varia amplamente, de modo que a glicosúria pode estar presente até mesmo na normoglicemia e é independente da concentração da glicose sérica circulante (74). Prevalência Sem uma clara definição da hiperglicemia, é difícil comentar a respeito da incidência geral da hiperglicemia. Estudos da prevalência variam de acordo com os seus participantes, com a hiperglicemia observada mais frequentemente em RNs com peso

muito baixo ao nascimento e pré-termo (78). RNs pequenos para a idade gestacional que são pré-termo são de maior risco para o desenvolvimento de hiperglicemia do que de hipoglicemia quando recebem infusões intravenosas padrão (79). Mecanismos e grupos de risco Os mecanismos de base da hiperglicemia neonatal variam e, assim como com a hipoglicemia, são mais bem compreendidos com referência às alterações metabólicas esperadas ao nascimento. A hiperglicemia pode ser o resultado de uma alta produção ou taxa de infusão de glicose, ou de uma baixa taxa de captação da glicose. A hiperglicemia neonatal normalmente é secundária a uma alta taxa de surgimento de moléculas de glicose na corrente sanguínea, e é observada com frequência quando as taxas de infusão de glicose são altas (76,80,81). Para manter o controle o RN deve ser capaz de se adaptar à administração exógena de glicose por meio da supressão da produção de glicose pelo fígado. A capacidade de glicorregulação deste modo tem sido demonstrada em RNs normoglicêmicos (82). Entretanto, existem evidências de estudos clínicos e em animais de que alguns RNs não suprimem a produção de glicose em resposta à infusão de glicose e/ou ao aumento dos níveis glicêmicos (80,83). A incapacidade de suprimir a gliconeogênese, por sua vez, pode ser o resultado do controle desordenado dos hormônios glicorreguladores. Embora a função glicorreguladora da insulina no RN seja incerta e possa variar entre os RNs, alguns casos de hiperglicemia resultam da diminuição da secreção de insulina em indivíduos imaturos (84,85). Isto é análogo ao adulto diabético dependente de insulina. Estudos em animais também demonstraram que, após a hiperglicemia crônica, o pâncreas fetal não consegue montar uma resposta insulínica a um aumento adicional da glicose (86). Isto pode ser análogo à condição nos RNs prétermo que recebem constantemente infusões de glicose, cuja resposta pancreática à hiperglicemia pode ser “exaurida”. Alternativamente, as concentrações de insulina circulantes podem ser apropriadas para a concentração de glicose sérica, mas a hiperglicemia pode resultar da insensibilidade dos órgãos-alvo à insulina. Isto é análogo ao diabetes melito do tipo II, que é caracterizado pela resistência à insulina. A resistência à insulina neonatal tem sido demonstrada por meio da persistência da hiperglicemia na vigência de concentrações elevadas de insulina, por meio da resposta hipoglicêmica inadequada a grandes doses exógenas de insulina, e por meio das altas concentrações de insulina necessárias para suprimir a gliconeogênese (87,88). A resistência à insulina pode ser secundária à imaturidade ou à regulação descendente dos receptores periféricos, ao efeito de níveis altos de ácidos graxos que resultam da infusão de emulsões gordurosas, ou às ações periféricas de hormônios contrarreguladores (89). A secreção excessiva de hormônios contrarreguladores, que por si próprios estimulam a glicogenólise e a gliconeogênese, pode bloquear ainda mais a secreção de insulina e inibir a sua ação periférica, contribuindo, assim, para a resistência insulínica (90). Este é o mecanismo da hiperglicemia secundária a corticosteroides exógenos, por vezes administrados em grandes doses para RNs com doença pulmonar (91). A aminofilina, utilizada para a prevenção da apneia da prematuridade, mimetiza a ação das catecolaminas e induz a glicogenólise. Estes distúrbios hormonais podem ser a consequência de estresses clínicos de base, tais como infecção, angústia respiratória, dor, ou cirurgia (92,93). Prevenção e manejo A primeira etapa no manejo, especialmente em um RN que anteriormente era normoglicêmico, sempre deve ser procurar e tratar os distúrbios de base sérios. A segunda etapa é prevenir a ocorrência de altas concentrações séricas de glicose secundárias às altas taxas de infusão de glicose por meio da instituição de um cuidadoso manejo de prescrições de líquidos intravenosos. Os médicos com frequência aumentam as taxas de infusão dos líquidos para compensar as perdas renais e extrarrenais no RN imaturo. É preciso reconhecer que o aumento da taxa de administração de uma solução de glicose resultará em um aumento proporcional na administração de glicose. Por exemplo, 200 mℓ/kg/dia de glicose a 10% fornecem 14 mg/kg/min de glicose, que é muito superior às exigências do RN. Portanto, as taxas de infusão de glicose devem ser calculadas e, se for observado que são excessivas (p.ex., superiores 4 a 6 mg/kg/min), devem ser utilizadas soluções mais diluídas. Pode ocorrer hiperglicemia em alguns RNs que estão clinicamente estáveis e que não estão recebendo ingestões excessivas de glicose. Estes RNs normalmente são de peso extremamente baixo ao nascimento e têm menos de 1 semana de idade. Com frequência eles receberam nutrição parenteral precoce e, portanto, taxas razoavelmente altas de infusão de glicose em combinação com aminoácidos. Ao mesmo tempo, eles podem apresentar níveis altos de hormônios contrarreguladores, o que os torna “catabólicos” com ou sem resistência insulínica periférica, de modo que eles não conseguem utilizar os substratos infundidos. A condição normalmente é autolimitante e pode ser prevenida por meio da introdução mais gradual de soluções de nutrição parenteral naqueles de risco. Tendo em vista que a hiperglicemia normalmente é autolimitante e não está associada a sequelas adversas, as tentativas de tratar o valor numérico da glicemia podem fazer mais mal do que bem. Existem três estratégias para o manejo da hiperglicemia quando ela ocorre nestas circunstâncias. Primeiramente, a hiperglicemia moderada pode ser “tolerada” se não aparentar estar causando diurese osmótica. Na maior parte dos casos, a condição é resolvida dentro de alguns poucos dias, mesmo se nenhuma medida for adotada. Em segundo lugar, a infusão de glicose pode ser cuidadosamente reduzida até a taxa na qual os níveis glicêmicos se tornam normais e, em seguida, aumentada conforme o tolerado. Isto implica a possível desvantagem de reduzir a ingestão energética do

RN, mas é provável que os RNs imaturos sejam incapazes de utilizar efetivamente toda a glicose ofertada, especialmente se a uma taxa superior a 5 mg/kg/min (83). A hiperglicemia acidental deve ser prevenida por meio da estrita atenção às soluções de glicose estocadas, ao controle de qualidade da produção da nutrição parenteral total (NPT) da farmácia e dos dispositivos de infusão de glicose. Em terceiro lugar, pode ser administrada insulina com a finalidade de reduzir a concentração sérica de glicose sem reduzir a taxa de infusão da glicose. Se houver o uso de insulina, os tubos IV deverão ser preparados para reduzir a adsorção da insulina pelo plástico. Estudos controlados da administração de insulina a pacientes de cuidados intensivos adultos com nutrição intravenosa demonstraram que, embora exista melhora a curto prazo no equilíbrio do nitrogênio, não existe vantagem em termos de ganho de peso ou composição corporal e que diversos pacientes se tornam hipoglicêmicos (94). Embora exista uma diversidade de relatos desta prática na literatura neonatal, não existe consistência a respeito das situações clínicas nas quais a insulina foi administrada, foram relatadas apenas medidas dos desfechos a curto prazo, e há poucos estudos clínicos controlados e prospectivos (78,90,95-97). Todos estes estudos relataram hipoglicemia em alguns RNs até mesmo após a descontinuação da infusão de insulina, e alguns demonstraram tal tolerância progressiva que foram necessárias doses crescentes de insulina (i.e., o próprio tratamento pode apresentar o adiamento da recuperação). Portanto, não deve ser prescrita insulina sem a disponibilidade de testes de glicemia imediatos e acurados. Revisões sistemáticas recentes não apoiaram a estratégia de infundir a insulina de modo rotineiro para alcançar uma taxa de administração de glicose específica ou prevenir a hiperglicemia neonatal e recomendaram reservar o uso de insulina exógena para os RNs com hiperglicemia grave (superior a 220 mg/dℓ, 14 mmol/ℓ), tendo em vista que a segurança da prática ainda não foi determinada (98,99). Não se sabe se a administração de insulina promove o crescimento linear em RNs, ou meramente converte a glicose em gordura. Estudos epidemiológicos sugeriram que o estado nutricional e endócrino intrauterino pode influenciar o metabolismo adulto e a suscetibilidade à doença (100). O significado clínico a longo prazo das ingestões precoces de alta energia, associadas a grandes doses de insulina exógena no RN pré-termo, e da possível regulação ascendente ou descendente dos receptores de insulina, ainda não foi considerado. Em resumo, não está claro se a terapia com insulina confere uma vantagem clínica sobre o manejo expectante de uma condição que normalmente é autolimitante. Finalmente, a introdução da alimentação enteral com pequenos volumes de leite assim que o sistema digestório do RN o tolerar pode acelerar o controle da homeostase glicêmica ao induzir aumentos dos hormônios intestinais, que promovem a secreção de insulina (o eixo enteroinsular) (18).

Diabetes melito neonatal Esta é uma condição rara (1:5.000.000 nascimentos) apresentada no período neonatal com níveis glicêmicos muito altos, concentrações plasmáticas de insulina baixas, desidratação, febre e falha no desenvolvimento, apesar da alimentação adequada (101,102). O início pode ocorrer após a alta da unidade neonatal ou da maternidade. Existem diversos mecanismos genéticos de base identificados, e RNs pequenos para a idade gestacional (PIG) são afetados com maior frequência (103,104). Em aproximadamente 30% dos casos, a condição é resolvida no período neonatal, mas em relação a outros, o diabetes melito persiste (105,106). Esta condição exige o tratamento com insulina e reidratação em um centro especializado ou sob o aconselhamento de especialistas.

SEQUELAS ADICIONAIS APÓS O DIABETES NA GRAVIDEZ O impacto do controle metabólico inadequado do diabetes materno preexistente ou gestacional sobre a homeostase metabólica do feto e do RN está descrito anteriormente. Existem diversos possíveis desfechos adversos adicionais, com a gravidade e a natureza destes também refletindo o grau de controle do diabetes e os períodos de vulnerabilidade, incluindo o período periconcepção. O RN afetado apresenta aspecto macrossômico característico (Figura 34.3). Algumas complicações neonatais não são específicas do diabetes melito na gravidez, mas estão relacionadas ao nascimento prematuro ou por cesariana. Estas serão minimizadas pela consideração cuidadosa sobre o momento do parto, a administração materna de esteroides antes do parto prematuro e a redução da taxa de cesarianas desnecessárias. Outras complicações são secundárias ao ambiente metabólico anormal do feto e aos distúrbios contínuos no período pós-natal e são mais específicas do diabetes melito na gravidez (Quadro 34.6).

Figura 34.3 Um filho macrossômico de diabética (FD) apresenta circunferência da cabeça e comprimento que estão no 90o percentil; o peso corporal dele excede muito o 90o percentil. O recém-nascido apresenta deposição considerável de gorduras no ombro e na área intracapsular.

QUADRO 34.6 Prevalência relatada de complicações após o diabetes na gravidez. Morte neonatal

9,3/1.000

Parto pré-termo

37%

Anomalia congênita

5,5%

Peso ao nascimento >90o centil

52%

Distocia de ombro

7,9%

Paralisia de Erb

4,5/1.000

Admissão em unidade neonatal

56%

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Anomalias congênitas Apesar das importantes melhoras no cuidado do diabetes melito na gravidez, em geral houve poucas alterações na incidência de anomalias congênitas, que ocorrem a uma frequência de até 10 vezes aquela observada na população geral (107-109). As anomalias congênitas atualmente são responsáveis por uma grande proporção de mortes perinatais e substituíram a síndrome da angústia respiratória (SAR) como a causa líder de perda perinatal (108-111). As anomalias excessivamente representadas nas gestações complicadas pelo diabetes são a síndrome de regressão caudal, os defeitos do tubo neural, a holoprosencefalia, a displasia vertebral, as cardiopatias congênitas, a comunicação interventricular, a transposição de grandes vasos e a síndrome do cólon esquerdo pequeno. A causa da embriopatia diabética não é totalmente compreendida. É improvável a participação de fatores genéticos (genes relacionados ao diabetes), tendo em vista que a incidência de defeitos congênitos não aumenta em RNs cujos pais são diabéticos (112). É provável que as anomalias congênitas estejam relacionadas ao ambiente intrauterino diabético durante o período da organogênese, antes da sétima semana de gestação (113). Possíveis mediadores teratogênicos são hiperglicemia, hipercetonemia, aumento dos níveis de fatores inibidores de somatomedina, diminuição da concentração de mioinositol no neuroectoderma e secreção de relaxina, um homólogo à insulina (113-120). Os dados de estudos em seres humanos a respeito da hipoglicemia são enfáticos (114).

Macrossomia Macrossomia é o termo relativo ao aumento da gordura corporal e à visceromegalia seletiva; o fígado e o coração apresentam aumento de volume, mas o tamanho do cérebro não é aumentado em relação à idade gestacional, de modo que a cabeça pode parecer desproporcionalmente pequena (108,121). A importância clínica da macrossomia é o risco das complicações do parto de um RN grande, tais como distocia de ombro, obstrução do trabalho de parto, asfixia perinatal e lesão ao nascimento (p.ex., lesão do plexo braquial ou fratura de clavícula ou de úmero) (108,122,123).

A relação entre o controle do diabetes materno em geral e a macrossomia não é universal, no sentido de que alguns RNs podem ser macrossômicos após uma gravidez na qual os níveis glicêmicos maternos aparentemente estavam bem controlados (124). O motivo pode incluir o fato de que o nível de glicose não é o único parâmetro que indica o controle diabético ideal na gravidez. Entretanto, a intensificação do controle até mesmo do diabetes gestacional leve está associada à redução do crescimento fetal excessivo e do risco de distocia de ombro (125-128). Os pais e os profissionais de saúde precisam estar preparados para a “diminuição” no crescimento pós-natal dos RNs macrossômicos, especialmente quando amamentados. Esta é uma adaptação normal e saudável e, desde que o RN pareça estar se alimentando bem e esteja saudável, não deve haver preocupações se houver um período inicial de ganho de peso lento que faz com que o peso caia abaixo dos centis inferiores. Em vez disso, alimentar excessivamente o RN e mantê-lo com sobrepeso apresenta consequências para a saúde a longo prazo, por exemplo, o risco posterior de doenças cardiovasculares e diabetes melito.

Miocardiopatia hipertró ca Alguns filhos de diabéticas apresentam hipertrofia miocárdica generalizada, com um espessamento desproporcional do septo, que pode estreitar a via de saída ventricular esquerda, a qual, em formas extremas, resulta em morte fetal ou neonatal (129-132). Entretanto, a condição geralmente é transitória, com a resolução dos sinais clínicos em 2 a 4 semanas e da hipertrofia septal dentro de 2 a 12 meses (130,133). A maioria dos RNs necessita apenas de cuidados de suporte. Se houver desenvolvimento de insuficiência cardíaca, é recomendado o propranolol (133).

Restrição do crescimento intrauterino O comprometimento do crescimento fetal tem sido associado à doença vascular materna que leva à insuficiência placentária, ou ao controle excessivo do diabetes melito com hipoglicemia materna frequente (134,135).

Efeitos da hipoxia-isquemia pré-natal e intraparto – natimorto, encefalopatia, hiperviscosidade, policitemia e icterícia O mecanismo do aumento do risco de hipoxia-isquemia fetal e suas sequelas não é totalmente compreendido. Além da natimortalidade e da lesão cerebral hipóxico-isquêmica, pode haver policitemia e hiperviscosidade, que por sua vez levam a sequelas tais como hiperbilirrubinemia e trombose intravascular.

Complicações respiratórias Embora a incidência de síndrome de angústia respiratória tenha sido anteriormente relatada como sendo de cinco a seis vezes mais alta após o diabetes melito na gravidez do que na população normal, esta incidência está diminuindo graças à melhora do controle do diabetes e à prevenção do parto pré-termo (136). Problemas respiratórios específicos do diabetes podem surgir em virtude da maturação tardia do sistema surfactante pulmonar, incluindo de proteínas surfactantes (137-141).

Hipocalcemia e hipomagnesemia A incidência e a gravidade da hipocalcemia estão relacionadas ao controle do diabetes melito. De modo geral, a hipocalcemia está associada à hiperfosfatemia e, ocasionalmente, à hipomagnesemia. A etiologia não está totalmente clara, mas o hipoparatireoidismo neonatal tem sido demonstrado e pode, em parte, ser secundário à perda renal materna de magnésio (142,143).

Complicações iatrogênicas Estas incluem o parto pré-termo ou a cesariana quando não há uma indicação bem definida, a admissão “rotineira” de RNs em unidades neonatais, e a suplementação ou reposição “rotineira” das amamentações com fórmula.

Desfechos a longo prazo Existem vários fatores de risco para desfechos adversos neurológicos: disfunção placentária, hipoxia-isquemia, episódios de cetose ou hipoglicemia materna durante a gravidez, e hipoglicemia neonatal (144-146). Entretanto, estudos do diabetes melito bem controlado na gravidez mostram desfecho neurodesenvolvimental favorável (147-149). O risco de desenvolvimento de obesidade está relacionado ao controle do diabetes materno, ao peso ao nascimento e ao peso no primeiro ano de vida (150-153). O risco de desenvolvimento de diabetes melito dependente de insulina até os 20 anos de idade na prole de mulheres diabéticas é no mínimo sete vezes aquele dos genitores não diabéticos, mas apenas um terço do risco relatado para a prole de homens com diabetes melito dependente de insulina, o que possivelmente ocorre em virtude de uma taxa mais baixa de transmissão do alelo dr4 das mães, ou de um efeito da programação do ambiente intrauterino (147,152,154,155).

Atenção

A cuidadosa atenção clínica e obstétrica para alcançar o controle glicêmico estrito antes e durante a gravidez, combinada com o cuidado neonatal adequado, reduz muito o risco das diversas complicações discutidas anteriormente. O rastreamento e a avaliação pré-natais adequados devem indicar as gestações de maior risco, de modo que possa ser elaborado um plano pré-natal e, em todos os locais de nascimentos, deve haver uma equipe treinada e competente para reconhecer e estabilizar os RNs com complicações inesperadas. Todos os hospitais precisam ter protocolos escritos para a prevenção e o manejo de possíveis complicações neonatais, incluindo a hipoglicemia, e para a admissão na unidade neonatal. Quando há um bom cuidado préconcepção e o controle do diabetes, e na ausência de anormalidades congênitas, pode-se esperar que os RNs apresentem uma evolução neonatal não complicada e eles devem ser tratados como qualquer outro RN a termo saudável (156). Portanto, é importante evitar problemas iatrogênicos, tais como a separação desnecessária das puérperas e dos RNs, ou práticas que impeçam a amamentação bem-sucedida.

Resumo Embora exista um grau crescente de clareza a respeito da fisiopatologia das anormalidades da homeostase dos carboidratos e dos desfechos adversos de uma gravidez afetada pelo diabetes, muitos RNs ainda apresentam estes distúrbios e suas sequelas. Muitas controvérsias que circundam a definição, o diagnóstico e o manejo da hipoglicemia e da hiperglicemia neonatais ainda não foram resolvidas. Várias questões cruciais ainda precisam ser abordadas; exemplos são fornecidos a seguir, mas existem muitos mais. •

Quais são os efeitos da hipoglicemia moderada a longo prazo? Por exemplo, não sabemos se o cérebro do RN pré-termo é mais ou menos vulnerável à hipoglicemia do que aquele do RN a termo, qual duração da hipoglicemia resulta em incapacidade permanente em diferentes grupos de risco, e se os efeitos da hipoglicemia são exacerbados por complicações concomitantes, tais como a hiperbilirrubinemia. Não sabemos se o comprometimento da adaptação metabólica neonatal prediz o comprometimento futuro das respostas metabólicas • Quais fatores regulam a disponibilidade e a utilização da glicose pelo cérebro? Estes podem incluir o fluxo sanguíneo cerebral, a ontogenia das proteínas transportadoras de glicose e a função dos astrócitos no suporte metabólico neuronal •

Como os níveis glicêmicos podem ser medidos mais facilmente e de modo mais preciso?

Tendo em vista a inadequação das fitas reagentes para teste de glicose para o diagnóstico e o monitoramento da hipoglicemia, sistemas ao lado do leito precisos e melhores devem ser desenvolvidos para a medição das concentrações séricas de glicose. A capacidade de medir as concentrações séricas de corpos cetônicos nestas circunstâncias intensificaria acentuadamente o manejo. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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Clinical

Excellence.

Diabetes

in

pregnancy.

London,

UK:

RCOG,

2008.

INTRODUÇÃO Defeitos congênitos são frequentes, causam morbidade e mortalidade significativas e têm impacto substancial na saúde pública. Nos EUA e em todo o mundo, considera-se que cerca de 3% dos recém-nascidos (RNs) tenham pelo menos uma anomalia congênita maior (1-3). As malformações não constatadas no nascimento podem ser detectadas mais tarde na infância, com uma prevalência global de defeitos congênitos importantes de aproximadamente 4% – 1 em cada 25 RNs ou 150.000 em 4 milhões de nascidos vivos em 2015 nos EUA. As anomalias congênitas são a principal causa de mortalidade infantil, sendo responsáveis por 21% dos óbitos no primeiro ano de vida, e a segunda maior causa de morte em crianças de 1 a 4 anos de idade (3). Excluindo os custos intangíveis da dor e do sofrimento, o custo econômico vitalício por criança e no agregado é muito alto (4). O Centers for Disease Control e a National Birth Defects Prevention Network conduzem e promovem várias atividades de pesquisa e vigilância, para as quais é fundamental a dedicação dos profissionais de saúde ao diagnóstico e à notificação de todos os defeitos congênitos de maneira acurada e fidedigna (5). O diagnóstico e o manejo de crianças com anomalias congênitas naturalmente recaem sobre os profissionais de saúde que os atendem ainda nos primeiros 28 dias de vida. A tarefa é, muitas vezes, intimidadora porque, com frequência, o estado desses RN é grave, seus genitores ficam surpresos e angustiados, e a causa é desconhecida. Este capítulo apresenta uma abordagem prática e estratégica para o manejo, incluindo uma revisão da nomenclatura, mecanismos fisiopatológicos, elementos do banco de dados clínicos essenciais, ferramentas e métodos de diagnóstico, princípios de comunicação e recomendações para a tomada de decisão. Dá-se ênfase à eficiência e à eficácia com que a investigação diagnóstica é realizada, visto que um diagnóstico confirmado e válido ajuda o médico a compreender a história natural e o prognóstico da condição, proporcionando assim uma oportunidade para um manejo cirúrgico e clínico baseado em evidências e aconselhamento genético.

DEFINIÇÕES E CLASSIFICAÇÕES Uma anomalia congênita é qualquer alteração, existente por ocasião do nascimento, da estrutura anatômica normal. Pode ser importante ou mínima, isolada ou parte de um grupo maior de defeitos, de causa definida ou incerta. Anomalias congênitas geralmente são caracterizadas como primariamente genéticas ou primariamente ambientais, embora cada uma tenha uma participação pelo menos mínima. As causas genéticas são mais comuns e variam de alterações genômicas em grande escala, tais como trissomias, a deleções submicroscópicas e mutações de genes únicos. Fatores ambientais importantes incluem doença metabólica materna, como diabetes melito, gemelaridade, restrição uterina e disruptura vascular e exposições teratogênicas. A etiologia fundamental de muitos defeitos congênitos é desconhecida (6). Os nomes de vários defeitos congênitos e síndromes malformativas podem ser uma fonte de confusão tanto para profissionais de saúde iniciantes quanto para os veteranos. As categorias de anomalias podem parecer arbitrárias e inconstantes, mas a perspectiva embriológica ou do desenvolvimento muitas vezes esclarece o princípio que fundamenta uma dada designação. A expressão “defeito congênito” é amplamente usada e transmite significado imediato aos pais. “Anomalia congênita” é basicamente equivalente, indicando uma anormalidade da estrutura anatômica existente por ocasião do nascimento, e pode ser refinada em termos da gravidade (“maior” e “menor”), patogenia (“malformação”, “deformação”, “disruptura”, “displasia”), ou padrão (“isolada” ou “sindrômica”). O Quadro 35.1 define esses termos. A grande maioria das anomalias congênitas ocorre de maneira isolada, como um fenômeno único; e foi postulado que elas decorrem da malformação intrínseca primária de uma estrutura fetal que ocorre na 10a semana de gestação, ou antes. Às vezes, outros familiares foram afetados igualmente, o que indica que existe algum fator hereditário. Mais comumente, porém, a história familiar não revela outros indivíduos afetados. A genética mendeliana clássica não explica esta situação adequadamente, mas outro modelo – herança multifatorial – tem-se revelado bastante útil. No modelo multifatorial, numerosas influências, incluindo múltiplas variantes genéticas herdadas de cada genitor e influências ambientais maldefinidas, influenciam o desenvolvimento embriológico. Postula-se que a convergência desses fatores induz uma estrutura fetal em desenvolvimento a fim de atravessar um limiar de “responsabilidade”, para além dos quais a morfogênese avança anormalmente (7). Para os genitores de um RN afetado, a chance de que o próximo filho nasça com a mesma ou uma malformação embriologicamente semelhante (o risco de recidiva) é de cerca de 3 a 5%. Se dois irmãos tiverem sido afetados previamente de forma semelhante, o risco de recidiva é de 10 a 15%. QUADRO 35.1

Terminologia. Anomalia maior

Anormalidade anatômica grave o su ciente para reduzir a expectativa de vida normal ou comprometer a função normal; por exemplo, DTN, fenda labial

Anomalia menor

Alteração estrutural que não requer tratamento ou é corrigível de maneira direta, sem consequências permanentes, e está presente em < 4% da população normal; por exemplo, apêndice cutâneo pré-auricular, comunicação interventricular pequena

Variante menor

Característica física, com frequência familiar, que está presente apenas em pequena proporção (1 a 5%) dos indivíduos normais, por exemplo, prega simiesca, pregas epicânticas

Malformação

Defeito morfológico de um órgão, parte de um órgão, ou região devida a um processo do desenvolvimento intrinsecamente anormal; por exemplo, microftalmia, ectrodactilia

Deformação

Forma, con guração ou posição anormal de uma parte do corpo causada por forças mecânicas incomuns sobre tecido normal; por exemplo, pé torto, plagiocefalia

Disruptura

Defeito morfológico devido a interferência extrínseca em um processo do desenvolvimento normal que resulta no desarranjo do tecido normal; por exemplo, sequência de bridas amnióticas, síndrome alcoólica fetal

Sequência

Diversas anomalias que decorrem de uma cascata de eventos causados por um único evento ou anomalia precipitante; por exemplo, sequência de Potter, sequência de Pierre Robin

Defeito de campo do desenvolvimento

Conjunto de defeitos morfológicos que compartilham uma região comum ou contígua durante a embriogênese; por exemplo, microssomia hemifacial

Síndrome

Padrão reconhecível de anomalias que “ocorrem juntas”; por exemplo, síndrome de Down, síndrome de Smith-LemliOpitz, síndrome CHARGE (C oloboma, cardiopatia (em inglês, Heart disease), A tresia de cóanos, R etardo do crescimento e desenvolvimento e/ou anomalias do SNC, hipoplasia G enital e anomalias da orelha (em inglês, Ear) ou surdez

Por outro lado, não é provável que malformações congênitas múltiplas sejam multifatoriais e o risco é significativamente maior de recidiva. Para uma criança com várias anomalias maiores, a causa subjacente é mais provavelmente uma sequência de malformações, defeito de um campo do desenvolvimento ou síndrome, cada um dos quais pode ser causado por uma anomalia cromossômica grande ou pequena, mutação monogênica, teratógeno ou fatores desconhecidos. As anomalias menores merecem atenção especial porque, em termos da importância diagnóstica, frequentemente equiparam-se às malformações maiores (8), muitas vezes constituindo o alicerce para o reconhecimento clínico de uma síndrome rara. Uma anomalia menor única é encontrada em 13% dos neonatos, porém mais de uma é decididamente menos comum – duas anomalias menores ocorrem em apenas 1%, e três anomalias menores em somente 0,05% (9). À medida que o número de anomalias menores aumenta, o esforço para encontrar anomalias maiores ocultas e a suspeita de um diagnóstico sindrômico devem aumentar proporcionalmente.

ESTRATÉGIA DE MANEJO E DE AVALIAÇÃO Os elementos principais para assistir o RN com uma ou mais anomalias congênitas são idênticos àqueles em qualquer outro cenário clínico. A intervenção efetiva organiza-se em torno da compreensão da história natural da condição em questão. Esta por sua vez exige diagnóstico, que pode ser descritivo, empírico ou comprovado. A via para o diagnóstico requer a coleta de dados – tipicamente, anamnese, história familiar, exame físico, exames de imagem e teste – e análise desses dados. A história da doença atual (HDA) começa com a saúde materna na época da concepção e um heredrograma detalhado de três gerações. As características físicas precisam ser inspecionadas, medidas e documentadas com precisão, e exames de confirmação têm de ser escolhidos cuidadosamente e interpretados com acurácia. Os equívocos comuns incluem averiguação incompleta de todas as informações relevantes, definição impetuosa do diagnóstico e do prognóstico e ausência de comunicação com os genitores de maneira simples e compassiva. Os RN com malformações congênitas têm necessidades clínicas extremamente variáveis, portanto, uma estratégia padronizada de manejo tem valor prático limitado. No entanto, a determinação precoce de malformações isoladas ou múltiplas ajuda a organizar a atividade clínica subsequente. Assim como para outras causas de sofrimento neonatal, tais como sepse ou angústia respiratória, o médico vai coordenar três linhas paralelas e simultâneas de atividade • •

Intervenções urgentes para corrigir a disfunção fisiológica são realizadas imediatamente A família recebe apoio na forma de informações, interpretação preliminar e reconhecimento do seu sofrimento e preocupação

•

Informações essenciais são coletadas – anamnese, exame físico, exames laboratoriais e de imagem e definição preliminar da natureza do problema (Figura 35.1). Envidam-se todos os esforços para checar as informações e compilar um banco de dados completo.

Anamnese As informações pré-natais, desde a concepção, têm de ser coletadas diretamente com a mãe e de seu prontuário obstétrico. A natureza e a cronologia das doenças maternas, como as infecções pelo vírus da rubéola ou citomegalovírus, incluindo episódios febris, podem sugerir uma disruptura infecciosa direta. Deve-se documentar o consumo materno de álcool etílico, drogas, medicamentos, fumo, medicamentos de venda livre ou tratamentos alternativos e complementares – grau, cronologia na gestação e duração. Percepção dos primeiros movimentos fetais e vigor e frequência subsequentes de atividade fetal refletem a integridade do sistema nervoso central e a função muscular periférica. A ultrassonografia pré-natal, especialmente se realizada de maneira seriada e detalhada, irá fornecer informações cruciais acerca do volume de líquido amniótico e malformações dos rins, cérebro, coração, esqueleto e sistema digestório. Fertilidade subnormal e fertilização in vitro estão associadas a risco aumentado de defeitos congênitos (11). A coleta de amostras de vilosidades coriônicas e a amniocentese podem, em circunstâncias excepcionais, comprometer a formação normal do tecido fetal e, assim, causar anomalias. Deve-se consultar o crescimento fetal, placentário e da anatomia uterina e variações no líquido amniótico (oligoidrâmnio ou poli-hidrâmnios). A revisão das ultrassonografias e do prontuário obstétrico, e uma discussão com o obstetra assistente ou perinatologista, economiza tempo e esforço valiosos. Testes genéticos pré-natais, tais como triagem de DNA fetal acelular para trissomias do 21, do 18, do 13, e outras aneuploidias, estudos cromossômicos tradicionais de células cultivadas coletadas na amniocentese ou em amostras de vilosidades coriônicas, teste de análise cromossômica por microarranjo (CMA) e rastreamento de carreador de um ou ambos os pais, durante ou antes da gestação atual ou anterior, devem ser verificados e documentados no prontuário do RN. Essas tecnologias são avaliadas no Capítulo 10. Posição fetal anormal no último trimestre, como apresentação transversa ou pélvica, podem indicar anormalidades neuromusculares ou estruturais do feto. Os fetos com problemas neuromusculares significativos muitas vezes apresentam sofrimento perinatal e transição precária para a vida extrauterina. Por fim, com frequência é proveitoso inquirir sobre qualquer evento pré-natal ou fatores que os genitores suspeitem, ainda que remotamente, que possam ter causado os problemas do RN. As preocupações com, por exemplo, o fato de ter testemunhado um eclipse solar ou lunar, ou ter sido negligente em afixar um alfinete na bainha do vestido, devem ser abordadas, quanto menos a fim de atenuar a culpa.

História familiar A inquirição sistemática e detalhada sobre a idade, o desenvolvimento e anomalias congênitas de todos os membros da família imediata constitui o cerne de uma história familiar adequada. Embora um dos mais antigos componentes do nosso arsenal clínico, permanece excepcionalmente útil (12). Devem-se considerar todos os parentes em segundo grau, como os avós, tios e sobrinhos, e parentes mais distantes podem fornecer dados valiosos. Um heredograma englobando três gerações oferece um quadro conciso dos padrões de herança. É crucial esclarecer especificamente o parentesco biológico de cada indivíduo. Abortos espontâneos precoces ou tardios, partos de natimortos e mortes de RN/lactentes são claramente dados fundamentais, mas os genitores costumam omiti-los, a menos que o entrevistador faça perguntas específicas. A consanguinidade também deve ser investigada de maneira direta, porém delicada. Um “heredograma rápido” pode ser tudo o que o tempo permite, mas os melhores dados demandam paciência e tempo. Tendo isto em mente, o examinador será solidário, no dia do parto, com genitores que compreensivelmente estão aterrorizados, exaustos e desorientados. Após repouso, tempo e uma chance para conversar com parentes, eles estarão mais preparados para ajudar a refinar e expandir sua história familiar completa.

Exame físico É axiomático que um exame físico neonatal apropriado seja minucioso e completo. O observador cauteloso, sobretudo aquele que repete o exame várias vezes, reconhecerá os achados que se afastam do padrão da normalidade. Devem-se ter vários pontos em mente ao examinar RNs com malformação ou aspecto geral dismórfico: • •

•

Esteja atento. Existe uma grande chance de que existam outras anomalias inicialmente insuspeitas. Embora uma malformação possa ser de gravidade menor, ela pode representar o indício crítico mais importante para o diagnóstico Colete os “indícios” de maneira sistemática, examinando atentamente cada segmento corporal topográfico e pesquisando regiões progressivamente mais detalhadas. Por exemplo, à observação inicial, pode-se notar que os dedos da mão são desproporcionalmente curtos; uma inspeção mais atenta pode revelar que o quarto e o quinto dedos são rígidos e fixados em extensão, com pregas de flexão tênues, especialmente nas articulações interfalângicas distais, que as unhas são curtas e estreitas, quase ausentes no quinto dedo da mão. A placenta é examinada com o obstetra ou patologista à procura de evidências de gemelaridade oculta, anomalias do cordão umbilical, ou bridas amnióticas Documente o exame físico com extremo cuidado, usando termos morfológicos apropriados e detalhes suficientes, e considere fortemente a complementação dos achados escritos com fotografias clínicas. Deve-se obter e documentar o consentimento dos genitores para a obtenção de fotografias

•

•

Meça as características que são óbvia ou potencialmente anormais quanto ao tamanho, ao formato, à posição ou à simetria. Padrões normais estão disponíveis para praticamente qualquer estrutura anatômica, abrangendo todas as idades, do neonato pré-termo ao adulto (13,14). Hall (8) adverte, “jamais faça um julgamento clínico sobre um parâmetro mensurável sem medilo” Examine os dois genitores, se possível, procurando quaisquer sinais de anomalias semelhantes. As condições dominantes frequentemente resultam em um fenótipo sutil, porém distinto, em adultos.

Investigações adjuvantes O quadro clínico incipiente definirá os exames de imagens e os pareceres de especialistas pediátricos. Por exemplo, um RN com síndrome de Down, mesmo quando não apresenta sopro cardíaco, precisa da atenção de um cardiopediatra, porque existem defeitos estruturais significativos do coração em 50% dos portadores de síndrome de Down, mas podem passar despercebidos ao exame clínico. Uma RN com mãos e pés tumefeitos, pescoço alado e coarctação da aorta também deve ser submetida a ultrassonografia renal, porque as malformações renais estão comumente associadas à síndrome de Turner. Quando o diagnóstico é incerto e existem diversas malformações, é razoável perseguir anomalias ocultas do sistema nervoso central, coração, rins, vértebras e olhos, sobretudo quando os defeitos congênitos conhecidos são múltiplos e graves. Uma pesquisa radiográfica óssea completa, incluindo as mãos, os pés, os ossos longos, a pelve, as vértebras, o tórax e o crânio, são úteis quando o comprimento é inferior ao 5o percentil para a idade gestacional ou quando os membros são desproporcionalmente curtos.

Figura 35.1 Abordagem integrada ao manejo. Modificada de Hall JG. When a child is born with congenital abnormalities. Contemp Pediatr 1988;78. Ref. 10.

TESTES GENÉTICOS Ao longo dos últimos 60 anos, várias tecnologias aprimoraram nossa compreensão das bases genéticas para a malformação congênita. No momento atual, a hibridização genômica comparativa por arranjo (aCGH), mais comumente conhecida como análise de CMA, é recomendada como um teste genômico de primeira linha para a maioria dos RNs com anomalias congênitas múltiplas. A cariotipagem tradicional ainda oferece importantes vantagens em alguns cenários clínicos, especialmente para a confirmação de uma trissomia clinicamente evidente, mas seu papel é mais adjuvante. O teste de hibridização fluorescente in situ (FISH), usando sondas direcionadas, como para a região crítica de DiGeorge no cromossomo 22q11.2; ensaios bioquímicos; teste

monogênico e testes multigênicos que usam tecnologias de sequenciamento maciçamente paralelas são as investigações de escolha nas circunstâncias selecionadas.

Análise cromossômica A cariotipagem no laboratório de citogenética exige cultura de células e o preparo de várias “disseminações” cromossômicas, que são então analisados para determinar se todos os 46 cromossomos estão presentes e para identificar padrões aberrantes de bandeamento. O preparo, a análise e a emissão de laudo geralmente requerem pelo menos 3 dias. Quarenta e seis cromossomos são encontrados na maioria das células humanas normais. Contudo, a formação dos ovócitos e espermatozoides é um processo surpreendentemente sujeito a erros: Cerca de metade do total de fertilizações resulta em aneuploidia ou número ou estrutura anormal de cromossomos, com aborto subsequente. Parte dessa perda pré-natal ocorre após um período de tempo suficiente para ser reconhecida como aborto espontâneo, porém a maior parte da perda é oculta. Noventa e oito por cento desses defeitos cromossômicos são letais (15). Em gestações clinicamente reconhecidas, anormalidades cromossômicas numéricas ocorrem em 3 a 4% (16). Um cariótipo anormal ocorre em aproximadamente 1 de 150 RNs vivos (16,17). Dentre os neonatos com cromossomos anormais, um terço tem um cromossomo sexual extra com manifestações fenotípicas leves ou inexistentes no período neonatal, um quarto tem trissomia de um autossomo, como trissomia do 21 ou do 18, e 40% têm uma variação de estrutura cromossômica, como deleção ou duplicação de um segmento ou translocação. A maioria das translocações (79%) é balanceada e geralmente não causa defeitos congênitos. Cerca de 10% dos falecidos no período perinatal em consequência de múltiplas malformações congênitas têm testes citogenéticos anormais (15). As malformações isoladas são muito infrequentemente causadas por defeito citogeneticamente visível. Por outro lado, os RN com múltiplas malformações maiores ou uma única malformação maior acompanhada de várias malformações menores, especialmente quando acompanhadas por aspecto dismórfico generalizado, restrição do crescimento intrauterino ou um exame neurológico anormal, têm mais provavelmente um cariótipo anormal.

Hibridização uorescente in situ (FISH) Muitos distúrbios sindrômicos são causados por deleções cromossômicas submicroscópicas que não são visíveis na cariotipagem rotineira. Sondas moleculares (DNA) que se hibridizam nesses loci podem ser complexadas com um marcador fluorescente para se tornarem ferramentas poderosas para detectar deleções cromossômicas e outros rearranjos estruturais que, de outra forma, passariam despercebidos. Esta técnica, denominada FISH, pode ser adaptada para praticamente qualquer local ou segmento do genoma, incluindo cromossomas inteiros e hotspots conhecidos, tais como “regiões críticas” para síndrome de DiGeorge, síndrome de Williams e Prader-Willi. A tecnologia FISH é excelente para delinear a natureza de rearranjos citogenéticos simples e complexos, como translocações recíprocas e inserções. FISH dos genitores é comumente recomendada quando o RN tem uma translocação desequilibrada, na qual há tanto uma deleção cromossômica como uma duplicação. Não raro, um dos genitores tem uma translocação equilibrada, cuja compreensão é essencial para o aconselhamento genético sobre o risco de recidiva. Porém, como uma investigação de primeira linha, a FISH é útil sobretudo para confirmar uma deleção submicroscópica, que o médico fortemente suspeita com base em evidências clínicas. Suspeitas improváveis são mais bem investigadas por meio de rastreamento do genoma com outras técnicas, como a análise de CMA.

Análise cromossômica por microarray A hibridização genômica comparativa – comparação de um genoma com outro usando hibridização de DNA – surgiu nos anos 1990 como uma técnica de pesquisa útil para a compreensão dos rearranjos citogenéticos complexos de processos malignos. Esse processo envolveu uma correspondência em pares de um genoma normal com outro suspeito de ser anormal. A monossomia e a trissomia tanto para grandes como pequenas regiões do genoma do tumor ou do paciente poderiam ser facilmente identificadas. No início do século 21, a fim de criarem uma versão clínica mais ágil, vários investigadores elaboraram uma adaptação em que apenas determinadas regiões do genoma foram comparadas. No entanto, o BAC aCGH foi, de imediato, benéfico para o diagnóstico clínico, visto que o processo analítico era rápido, podia ser automatizado e melhorou a resolução genômica de em várias ordens de grandeza. Esse processo, que logo ficou conhecido como análise de CMA, podia fácil e simultaneamente investigar milhares de regiões submicroscópicas do genoma, detectar deleções e duplicações e definir pontos de quebra com acurácia impressionante. As plataformas técnicas da CMA evoluíram com rapidez para substituir os BACs relativamente grandes por sondas de DNA (oligonucleotídios) menores e nucleotídios únicos polimórficos (SNPs), resultando em aumento exponencial da resolução. Cuidadosamente concebidas de forma a abranger com uniformidade a estrutura geral de cada cromossomo, as CMAs também foram construídas para examinar a estrutura detalhada dos hotspots de duplicação/deleção genômicos conhecidos e avaliar a integridade interna dos genes. Para compreender o quanto o paradigma do diagnóstico foi alterado, leve em consideração que, em 1990, a melhor opção para testes genômicos era o cariótipo nas bandas. As CMAs agora utilizam rotineiramente combinações de oligonucleotídios e SNPs que ultrapassam dois milhões e meio, um aumento de quase 3.000% na resolução (18). Os resultados da CMA são relatados usando a nomenclatura desenvolvida pela International Cytogenetics Standards Association. Um array normal é diploide em todos os locais e será descrito como “arr x2”. Uma deleção é designada primeiro pela identificação do braço e da faixa do cromossomo e após por uma descrição entre parênteses dos números de base do DNA

no início e no final da deleção. “x1” significaria que existe apenas uma cópia, isto é, uma deleção ou monossomia. “x3” indica três cópias – uma duplicação ou seção trissômica. Muitos laboratórios descrevem com mais detalhes a deleção ou a duplicação em termos de tamanho – sejam quilobases ou megabases. As deleções e as duplicações são denominadas “variantes do número de cópias” e podem ser patogênicas, benignas ou de importância incerta/desconhecida. As variantes do número de cópias são bastante comuns na população em geral e na maioria das vezes causam doenças. Pequenas variantes do número de cópias são especialmente ubíquas e muito provavelmente benignas, embora a deleção de, até mesmo, alguns pares de bases em uma localização crítica de um gene importante possa ter consequências significativas. Como regra geral, as deleções que forem menores do que 0,5 Mb são provavelmente benignas, enquanto aquelas que ultrapassam 1,0 Mb têm mais provavelmente efeito deletério. O laboratório de genética avalia todas as variantes do número de cópias para realizar um parecer sobre a provável importância e inclui um resumo de seu parecer no relatório da CMA. Além do tamanho e da localização da deleção, o laboratório determina quais genes específicos poderiam ser deletados ou duplicados e revisa a literatura médica para observar se há relatos de que tais alterações nos genes possam causar doença humana (19). O diretor-médico do laboratório ou coordenador, muitas vezes um conselheiro genético, pode fornecer análise superior dos resultados da CMA quando eles possuem um entendimento claro do fenótipo do paciente. Por outro lado, o profissional da unidade de terapia intensiva neonatal (UTI neonatal) geralmente obtém informações importantes sobre o significado de um resultado da CMA após uma discussão com o laboratório. Para esclarecer os resultados anormais da CMA, um teste genético dos genitores é, com frequência, útil. Por vezes, pode ser necessário um teste da CMA de cada genitor, mas, com mais frequência, os genitores são avaliados por FISH, usando uma sonda de DNA que se hibridiza para a variação do número de cópias do RN. FISH dos genitores podem revelar que o pai tem a mesma variação do número de cópias e, de fato, pode ter um diagnóstico sindrômico. Por exemplo, a CMA para um RN com tetralogia de Fallot pode revelar a deleção do cromossomo 22q11.2 da síndrome de DiGeorge e a mãe, com reparo da fissura palatina , pode ter a mesma deleção detectada por meio da FISH. A FISH também consegue revelar que um genitor é portador de uma translocação equilibrada, uma descoberta importante para efeitos de aconselhamento do risco de recidiva, embora menos fundamental para o manejo do RN. Variantes de significância incerta, frequentemente abreviadas como VUS (variant of uncertain significance) ou VOUS (variant of unknown significance), são relatadas em 5 a 10% dos resultados da CMA. Para esclarecer esses tipos de resultados, o laboratório muitas vezes sugere que seja realizada FISH parental. Se um dos genitores for fenotipicamente normal e compartilhar a mesma variante do número de cópias, então as chances de ser uma variante benigna aumentam. Por outro lado, se a variação do número de cópias ocorreu apenas em um RN, ou seja, é um evento de novo, então a variante é mais provavelmente deletéria. Outra estratégia é a reanálise de VUS posteriormente, quando observações adicionais estiverem disponíveis para o laboratório por meio de sua própria experiência interna, bancos de dados compartilhados e literatura médica. Mediante pedido, a maioria dos laboratórios terá todo o prazer em tentar reclassificar VUS. A análise da CMA é frequentemente selecionada como uma ferramenta de diagnóstico para procurar variantes do número de cópias pequenas, clinicamente significativas, mas facilmente consegue detectar aberrações genômicas maiores, como trissomia do 21 e outras condições que seriam visíveis com o uso do teste do cromossomo padrão. Se houver grande suspeita de síndrome de Down, trissomia do 13, trissomia do 18 ou outra aneuploidia por motivos clínicos, a cariotipagem, e não CMA, será o estudo de diagnóstico escolhido. Se houver grande suspeita de síndrome de microdeleção, como a síndrome de Williams ou a síndrome Miller-Dieker, FISH sítio-específica é uma escolha razoável como primeiro exame. Para RNs com malformações múltiplas ou características dismórficas que não são reconhecidas como um diagnóstico específico, a CMA é a investigação de primeira linha preferida. Uma série de estudos tem demonstrado que a CMA, em comparação com os estudos citogenéticos do genoma, tem um rendimento significativamente melhor (20,21). Pode-se esperar que cerca de 20% dos RNs com mais de uma malformação grave terão uma variação do número de cópias deletéria confirmada com a CMA. Além disso, a CMA pré-natal também tem vantagens significativas em relação à cariotipagem padrão, e esses resultados podem estar disponíveis por meio da análise do tecido viloso coriônico ou líquido amniótico. Para gestações com uma anomalia estrutural na ultrassonografia e um cariótipo pré-natal normal, 6% terão uma variação do número de cópias patogênica na CMA pré-natal (22). A CMA apresenta algumas limitações e algumas características exclusivas. A CMA não é tão rápida quanto a cariotipagem padrão, com resultados disponíveis em 1 ou 2 semanas, em oposição a vários dias para os cromossomos e FISH. A CMA é incapaz de determinar as relações espaciais dos oligonucleotídios e os SNPs usados no array. Por conseguinte, ela não irá detectar translocações equilibradas ou inversões cromossômicas. Nesses casos, os pontos de quebra em raras ocasiões interrompem a sequência de codificação ou a estrutura interna de um gene, resultando em haploinsuficiência e possíveis consequências fenotípicas. A CMA não irá detectar a triploidia. Os testes de CMA que usam tecnologia de SNP também conseguem detectar as regiões de homozigosidade (ROH). Pequenas ROH podem refletir dissomia uniparental (DUP); múltiplas ROH grandes e extensas geralmente indicam consanguinidade. A identificação de consanguinidades possíveis dá origem a várias questões éticas, sociais e jurídicas. Em alguns casos, os genitores não sabem de sua relação biológica, mas, ocasionalmente, a ROH é ampla o suficiente para sugerir que o RN seja o produto de uma relação incestuosa. Em cada caso, há risco aumentado de mutações homozigóticas, resultando em uma condição recessiva. A dissomia uniparental pode causar malformações por meio de imprinting anormal. Se for de todo possível, uma discussão franca e aberta com os genitores antes dos testes SNP-CMA sobre a possibilidade de que esses possam revelar consanguinidade seria prudente e é cada vez mais recomendada (23).

Análise monogênica e multigênica RNs nos quais se sabe ou suspeita-se de condição genética específica podem se beneficiar de confirmação molecular usando análise direcionada ou sequenciamento de um único ou de vários genes. Por exemplo, ao suspeitar que uma criança tenha acondroplasia, a alteração de nucleotídios do DNA do gene receptor-3 (FGFR3) do fator de crescimento do fibroblasto na posição 1138 seria responsável por 99% dos casos; por isso, a solicitação de testes direcionados para este locus é a abordagem mais lógica. No entanto, mais frequentemente, a análise de um único gene demanda sequenciamento – uma análise de todos os pares de bases da porção codificadora do gene inteiro ou éxons selecionados do gene – e, em muitos casos, a análise de deleção/duplicação para detectar pequenas ou grandes deleções e duplicações do gene inteiro ou intragênicas. As técnicas de sequenciamento genético desenvolvidas pelo vencedor do Prêmio Nobel Frederick Sanger (sequenciamento Sanger) são o padrão do setor. A detecção de deleções e duplicações requer outras tecnologias, tais como hibridização genômica direcionada ou amplificação da sonda dependente de ligação múltipla. Para alguns diagnósticos, as mutações em múltiplos genes podem causar o mesmo fenótipo. Os exemplos incluem síndrome de Noonan, holoprosencefalia e síndrome de Bardet-Biedl. Os testes genéticos nesses cenários podem ser realizados gradualmente: testar um gene por vez, começando com o mais comum ou o provável gene candidato. No entanto, esta tática é cara e demorada. O teste simultâneo de um painel de genes utilizando sequenciamento Sanger tem se tornado mais comum e realmente acelera o processo analítico. Uma nova tecnologia – sequenciamento maciçamente paralelo – emergiu como um método mais custo-efetivo para sequenciar rápida e simultaneamente numerosos genes. Também conhecido como sequenciamento de próxima geração (NGS), esta tecnologia consegue gerar dados de sequência para a grande maioria do genoma humano – quase três bilhões de pares de bases do DNA (24). O sequenciamento do genoma inteiro, embora altamente promissor e que provavelmente se tornará uma ferramenta clínica em alguns anos, é atualmente uma ferramenta de pesquisa (25). No entanto, praticamente qualquer subconjunto do genoma inteiro pode ser selecionado para análise e uma estratégia atual popular é o sequenciamento completo do exoma (WES), discutido a seguir. A seleção de outros subconjuntos é simples e prática, e painéis NGS estão prontamente disponíveis em vários laboratórios de análises. Esses painéis podem variar em tamanho de menos de uma dezena de genes para várias centenas de genes e podem ser direcionados especificamente para um diagnóstico único, tal como síndrome de Noonan, ou um grupo de diagnósticos estreitamente relacionados, tais como síndrome de Marfan, síndrome de Loeys-Dietz e condições relacionadas. Painéis NGS oferecidos por diversos fornecedores laboratoriais são programados para avaliar doença mitocondrial, defeitos de condução cardíaca, epilepsia, autismo, deficiência cognitiva e mais. O mais abrangente painel NGS clinicamente disponível neste texto é WES, que avalia aproximadamente 90% de todos os éxons – as sequências de codificação ou expressa dos genes, que constituem cerca de 2% de todo o genoma humano. Nos RN com doença neurológica não diagnosticada, WES consegue estabelecer um diagnóstico sólido em 25 a 50% (26), um rendimento impressionante que sugere a alguns observadores que WES poderia ser uma investigação efetiva de primeira linha que permitiria economizar dinheiro, tempo e frustração da busca pelo diagnóstico (27). No entanto, existem várias questões logísticas, financeiras e éticas que tornam o WES menos prático para uso na população de RNs. Neste momento, o tempo de execução é entre 4 e 6 meses, e o custo é entre 7.000 e 12.000 dólares. Muitos contribuintes consideram qualquer ensaio que use NGS experimental e investigacional, e o aconselhamento genético pré-teste extensivo por um conselheiro genético ou outro profissional de genética é geralmente recomendado a fim de orientar os genitores em relação a natureza do ensaio, rendimento esperado, potencial para revelar não paternidade e consanguinidade, possibilidade de que um diagnóstico não seja estabelecido e muitas variantes esperadas de importância incerta. Além disso, os genitores têm de ser informados de que o WES consegue detectar mutações deletérias em genes não relacionados com a situação clínica para a qual buscam respostas, tais como suscetibilidade de início na idade adulta ao câncer de mama e ovário e também detectar confiavelmente se o RN é um portador de doenças recessivas. O grau de controle das famílias sobre esses achados incidentais tem sido um tópico de grande debate ético. Os laboratórios que oferecem WES geralmente permitem que os genitores optem por não receber esses resultados incidentais, em conformidade com diretrizes de prática do American College of Medical Genetics (28-30).

Estudos metabólicos Com frequência (ver Capítulo 39) se supõe que os erros inatos do metabolismo têm um fenótipo puramente bioquímico ou neurológico, mas as doenças metabólicas são bem reconhecidas como uma causa eventual de fácies dismórficas e malformações congênitas (31). Por exemplo, genitália ambígua é encontrada em alguns casos de deficiência de 21-hidroxilase e outros tipos de hiperplasia suprarrenal congênita, e RNs com deficiência de piruvato desidrogenase podem ter agenesia do corpo caloso e feições que se assemelham à síndrome alcoólica fetal. Diversos distúrbios congênitos da glicosilação apresentam malformações congênitas do coração, dos membros e do sistema nervoso central (32). Muitos distúrbios peroxissômicos resultam em fenótipos distintos: a síndrome de Zellweger, também conhecida como síndrome cérebro-hepatorrenal, e a condrodisplasia rizomélica pontilhada (CDZP) são exemplos desta classe de doenças. A análise de ácidos graxos de cadeia muito longa, ácido fitânico, ácido pristânico, plasmalogenos, ácido pipecólico e ácidos biliares permite a confirmação do diagnóstico clínico (33,34).

Síntese e análise dos dados

Um abrangente e amplo acervo de conhecimento irá, muitas vezes, permitir ao médico experiente reconhecer rapidamente um padrão de malformações, tais como embriopatia diabética, síndrome alcoólica fetal ou síndrome de Goldenhar. Infelizmente, o grande número de condições e síndromes impõem alguns limites à abordagem de “força bruta”. Tendo em vista todas as possíveis ferramentas tecnológicas e cognitivas, o diagnóstico tem sido tradicionalmente, e provavelmente continuará sendo, um processo muito difícil. Sem dúvida, WES irá se tornar um instrumento prático para uso na UTI neonatal, com resultados acionáveis disponíveis na ordem de dias a semanas, mas a disponibilidade generalizada ainda levará anos para ser visionada. Felizmente, o diagnóstico preciso não é de fato necessário no período neonatal imediato para muitos RN com síndrome de múltiplas anomalias congênitas. Uma grande porcentagem de todos os indivíduos com anomalias congênitas jamais recebem um diagnóstico sólido, mesmo depois da investigação mais abrangente, e permanecem com etiologia “desconhecida”. Contudo, a categorização de uma anomalia como malformação, disruptura ou deformação é uma primeira etapa exequível e proveitosa. Esses termos foram definidos e discutidos previamente. Uma anomalia maior isolada na ausência de parentes afetados igualmente sugere uma etiologia multifatorial. Se houver múltiplas malformações, uma das seguintes estratégias será oportuna: •

Reconhecimento instantâneo, ou diagnóstico por gestalt, que depende da experiência prévia e da força da memória visual do clínico. No entanto, algumas ressalvas se aplicam: muitos distúrbios têm uma faixa considerável de variação fenotípica, e outros distúrbios, ou fenocópias, podem simular uma que vem à mente instantaneamente

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Consulta de um atlas ou livro ilustrado, como o Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation (35), à procura de uma fotografia que lembre o paciente. Esta estratégia simples muitas vezes gera resultados excelentes Análise de padrões, na qual todos os “problemas” clínicos e fenotípicos são listados, agrupados, combinados, recombinados e ponderados para discernir relações com o desenvolvimento, sequências e influências. Os principais sistemas de órgãos ou classes de doenças (p.ex., displasias esqueléticas) tornam-se pontos de entrada para comparação subsequente, combinando aspectos do paciente com descrições publicadas, levando em conta a variabilidade fenotípica

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Focalização da investigação inicial na anomalia que é mais peculiar, rara ou incomum. Clinodactilia do quinto dedo da mão é muito comum, mas coloboma da íris é razoavelmente raro. Então, podem-se consultar diversos livros ou bancos de dados eletrônicos para gerar uma lista relativamente curta de possibilidades diagnósticas Análise utilizando o site da Web da OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) (http://omim.org/ ou http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) implica o uso do recurso de pesquisa desse banco de dados on-line. A entrada de uma única ou de várias anomalias pode, muitas vezes, gerar rapidamente uma lista ordenada de condições possíveis.

Depois que a análise preliminar gerou um diagnóstico diferencial, envidam-se todos os esforços para verificar cada hipótese. Frequentemente, um achado clínico confirma uma possibilidade. Por exemplo, uma radiografia lateral do joelho permite a confirmação de condrodisplasia pontilhada ao demonstrar a típica mineralização puntiforme das epífises. Mas, mesmo com pouca sorte na busca e confirmação de um indício fundamental que feche o diagnóstico, compilar com atenção uma lista acurada de observações pré e pós-natais da anatomia superficial e interna, achados fisiológicos e estudos adjuvantes é uma importante etapa para o manejo e um diagnóstico de categoria patológica. Vários recursos online (Quadro 35.2) podem sugerir possibilidades de diagnóstico.

Comunicação com a família A comunicação com os genitores de uma criança com anomalias congênitas requer apresentação compassiva, tempestiva e honesta dos fatos. Encontrar as palavras certas é importante, mas muitas vezes desafiador. Muitos genitores consideram bastante útil que o profissional responsável examine o RN na sua presença, assinalando as características que parecem incomuns, e delineando as que são normais. Os genitores se sentem naturalmente responsáveis pelo defeito congênito, que eles podem interpretar como um reflexo de suas próprias deficiências, reais ou imaginárias. A culpa é tão comum para os genitores de uma criança malformada quanto o orgulho para os genitores de um RN normal. Embora nem sempre seja possível convencer os genitores a descartarem a culpa descabida, pode-se ao menos tranquilizá-los de que eles não tinham controle sobre os eventos que causaram a anormalidade e que eles têm permissão para não se sentirem culpados. Espere todo o espectro de luto dos dois pais. Eles sofreram a perda de uma criança “normal” muito desejada. As etapas de choque, negação, negociação e aceitação ocorrerão, mesmo quando a criança não tem um distúrbio letal. Os médicos e a enfermagem envolvidos na assistência do neonato malformado trabalham como uma equipe no sentido de acompanhar este processo e estar alerta para o luto disfuncional. Os serviços de assistência social, o clero e grupos de apoio são auxílios importantes. A National Organization for Rare Disorders, a Alliance of Genetic Support Groups e grupos de apoio específicos oferecem informações atualizadas e contatos com leigos aos genitores interessados. Os genitores e parentes irão buscar e encontrar informações extensas sobre defeitos congênitos, síndromes, anomalias cromossômicas e distúrbios teratogênicos na Internet. Em alguns casos, essas informações são mais detalhadas e atuais do que as disponíveis para um clínico ocupado que se baseia nas breves descrições de livros. A partir dessas informações, os genitores podem tornar-se exigentes, até mesmo ásperos e beligerantes, solicitando exames específicos e tratamento. Esta situação requer discernimento, tato e mente aberta por parte do médico, pois tais informações podem ser bastante úteis, e os genitores que permanecem seus aliados influenciarão positivamente todo o espectro de manejo clínico. Por mais corretas e inovadoras que

essas informações possam ser, os genitores reconhecerão seu argumento de que a avaliação clínica e a experiência da equipe neonatal são ainda mais importantes para seu filho. Se o tempo permitir, a equipe da UTI neonatal pode verificar a confiabilidade das informações que os genitores descobriram e verificar se ela é baseada em dados científicos verossímeis. QUADRO 35.2 Sites de apoio à tomada de decisão de diagnóstico on-line. OMIM

http://www.omim.org/

GeneReviews

http://www.genetests.org/

Simulconsult

http://www.simulconsult.com/

ExpertConsult

http://www.expertconsult.com/

POSSUM

http://www.possum.net.au/ (necessário assinatura)

Se o neonato malformado morrer e houver alguma dúvida sobre o diagnóstico preciso, uma necropsia completa e irrestrita pode ser extremamente útil. Anomalias das vísceras, do sistema nervoso central e do esqueleto com frequência tornam-se evidentes na necropsia. Fotografias clínicas e análise citogenética, molecular ou bioquímica dos fibroblastos obtidos de biopsia estéril de pele, fáscia ou pericárdio também podem fornecer revelações importantes. Tecido, células em cultura e DNA extraído podem ser armazenados em um depósito a longo prazo e depois reanalisados à luz das novas pesquisas ou descobertas. Muitas famílias relutam em permitir a necropsia. Em muitos casos, porém, este procedimento tem implicações profundas nas opções reprodutivas dos genitores e até mesmo de parentes distantes. Obviamente, as crenças e práticas culturais e sociais devem ser respeitadas cuidadosamente acerca dos cuidados ao corpo da criança após a morte. Não obstante, a necropsia pode ser apresentada como um presente final da criança para sua família, talvez até mesmo para outras famílias que precisem, caso um diagnóstico seja de fato definido ou o avanço da ciência médica.

EXEMPLOS SELECIONADOS Distúrbios teratogênicos Um teratógeno, do radical grego teras, que significa monstro ou prodígio, é qualquer fator ambiental que cause uma anormalidade estrutural ou funcional no feto ou embrião em desenvolvimento. Esses agentes ambientais incluem infecções, medicamentos, drogas, substâncias químicas e metabólitos maternos, como a fenilalanina, como seria visto em mães com fenilcetonúria não tratada (Quadro 35.3). Dada sua natureza, os teratógenos induzem uma disruptura ou sequência de disrupturas do tecido inerentemente normal. Criaram-se longas listas desses agentes para seres humanos e animais de laboratório, e há várias fontes excelentes para o clínico. Ademais, os profissionais e pacientes podem consultar centros regionais de informações sobre teratógenos. Estima-se que o etanol, o teratógeno humano mais comum, afete até 2 a 5% dos RNs, principalmente como uma neurotoxina, com consequências que variam desde a paralisia cerebral à deficiência do aprendizado (36). Uma porcentagem significativa de deficiência cognitiva pode ser atribuída ao transtorno do espectro alcoólico fetal (37), mas numerosas anomalias estruturais e dismorfias faciais são bem reconhecidas (Quadro 35.4).

Distúrbios multifatoriais O modelo de herança multifatorial, conforme discutido previamente, fornece uma base conceitual para a compreensão da patogenia e dos riscos de recorrência de malformações congênitas isoladas não sindrômicas. O conceito central deste modelo é que múltiplos genes e fatores ambientais influenciam a possibilidade de desenvolvimento anormal de uma dada estrutura anatômica. A suscetibilidade, ou vulnerabilidade genética, de uma malformação em uma população é descrita em termos de uma distribuição contínua de fatores de suscetibilidade na qual há um ponto, ou limiar, depois do qual ocorrerá um defeito estrutural, em um padrão tudo ou nada. O Quadro 35.5 cita alguns distúrbios multifatoriais comuns e seus riscos de recorrência. Propõe-se que este tipo de herança multifatorial responda pela maioria das malformações isoladas. Os defeitos do tubo neural (DTN) (ver Capítulo 47) resultam de uma falha no dobramento do tubo neural antes de 28 dias de idade gestacional e compreendem um espectro de malformações, abrangendo desde anencefalia em um extremo à simples meningocele no outro. Algumas causas genéticas e ambientais (p.ex., etanol, ácido valproico) estão bem delineadas. Setenta a 80% dos DTN eram tradicionalmente considerados fenômenos isolados com riscos de recorrência da ordem de magnitude habitual dos distúrbios multifatoriais: 3 a 5%. Os estudos epidemiológicos demonstraram que 70% dos DTN isolados são preveníveis por ingestão materna adequada de ácido fólico no período periconcepção. Numerosas organizações profissionais e de saúde pública recomendam que todas as mulheres em idade reprodutiva tomem 0,4 mg de ácido fólico por dia. Mulheres que já

deram à luz uma criança afetada devem tomar ácido fólico em dose maior, 4 mg/dia, desde 1 mês antes da concepção e continuamente até no mínimo o terceiro mês de gravidez (39). QUADRO 35.3 Alguns teratógenos e seus efeitos. Teratógeno

Anomalias

Comentários

Fenitoína

Dé cit do crescimento

Alterações faciais semelhantes às da exposição a carbamazepina,

Fontanela anterior alargada Hipertelorismo

valproato, primidona, fenobarbital Espectro pleno em 10%, efeitos mais leves em um terço

Fendas labial e palatina Hipoplasia das falanges distais Unhas pequenas Varfarina

Hipoplasia nasal Epí ses pontilhadas

Período crítico entre 6 e 9 semanas de gestação. Um terço dos fetos expostos é afetado

Dedos das mãos curtos Convulsões Ácido retinoico

Microtia ou anotia Hipertelorismo

Se a exposição ocorrer mais de 15 dias após a concepção, um terço tem embriopatia

Micrognatia Defeitos cardíacos conotruncais Hidrocefalia Microcefalia Displasia cortical cerebelar Rubéola

Dé cit do crescimento Microcefalia Surdez Cataratas

Chance de 50% de efeitos se a exposição ocorrer no primeiro trimestre, porém o risco estende-se ao segundo trimestre Pode ter sequelas infecciosas tardias persistentes, por exemplo, diabetes melito

Microftalmia Coriorretinite Defeitos septais cardíacos Persistência do canal arterial Estenose pulmonar periférica Varicela

Dé cit mental Convulsões Atro a cortical/microcefalia Dé cit de crescimento Hipoplasia dos membros/pé torto

Um a 2% com efeitos quando expostos entre a 8a e 20a semana de gestação; amplo espectro de intensidade

Cicatrizes cutâneas Fenilcetonúria materna

Retardo mental (73 a 92%) Hipertonia Baixo peso ao nascer (52%) Microcefalia (73%)

Mesmo quando “em uso da dieta”, os níveis de fenilalanina podem subir acima de 4 a 10 mg/dℓ, o limiar aparente de efeitos fetais Porcentagens citadas aqui são para níveis 16 mg/dℓ. Normal é < 2

Defeitos cardíacos (15%) Aborto espontâneo (30%) QUADRO 35.4 Anomalias estruturais na síndrome alcoólica fetal. Anormalidades do sistema nervoso centrala (microcefalia, malformações cerebrais, problemas motores ou convulsões) Fissuras palpebrais curtasa Filtro lisoa Borda do vermelhão (lábio) naa Hipoplasia maxilar Nariz curto Dé cit do crescimento de início pré-natal Malformações das vértebras cervicais Comunicação interventricular, comunicação interatrial Falanges distais pequenas Unha pequena do quinto dedo da mão a

Características diagnósticas fundamentais, de acordo com orientações do CDC para identi car e consultar pessoas com síndrome alcoólica fetal (38).

QUADRO 35.5 Distúrbios multifatoriais. Distúrbio

Risco empírico de recidiva

Fenda labial associada ou não a fenda palatina

4 a 5%

Fenda palatina

2 a 6%

Comunicação interventricular

3 a 4%

Estenose pilórica

3%

Anomalia de Hirschsprung

3 a 5%

Pé torto

2 a 8%

Displasia congênita do quadril

3 a 4%

Defeitos do tubo neural

3 a 5%

Comunicação interatrial (do tipo ostium secundum)

2 a 3%

Anormalidades cromossômicas

Desde 1956, quando Tjio e Levan demonstraram que 46 é o número diploide normal de cromossomos humanos, descreveram-se incontáveis permutações do número e estrutura anormais dos cromossomos. Muitas destas são singulares, mas outras são recorrentes e produzem fenótipos facilmente reconhecidos. A maioria das trissomias, como a do 16, a trissomia mais comum em seres humanos, é uniformemente letal no período pré-natal. Outros rearranjos, como a maioria das translocações balanceadas, não têm consequências fenotípicas, a menos que um ponto de quebra comprometa um gene. A aneuploidia que acrescenta ou suprime material genético suficiente para ser visível citogeneticamente costuma causar múltiplas anomalias congênitas em diversos campos do desenvolvimento.

Trissomia do 21 A síndrome de Down é a aberração cromossômica mais comum reconhecida ao nascimento, com incidência de cerca de 1 em 700 nascidos vivos. Apenas um em quatro concepções que resultam na trissomia do 21 é viável (40). O fenótipo é bastante variável, mas uma fácies distinta (Figura 35.2) e algum grau de retardo mental sempre estão presentes. O reconhecimento instantâneo da síndrome de Down geralmente não é complicado, mas o diagnóstico pode ser difícil se o neonato estiver seriamente enfermo ou tiver achados atípicos. Um dado RN com síndrome de Down quase sempre não apresenta um ou vários achados “clássicos”, como um espaço maior entre o primeiro e segundo dedos dos pés. Tenha em mente que uma única manifestação, como a prega simiesca, não é patognomônica, mas conjunto de anomalias maiores e menores sugere o diagnóstico. Os Quadros 35.6 e 35.7 citam as anomalias maiores e menores, respectivamente, que foram observadas em crianças com síndrome de Down. Embora defeitos cardíacos maiores sejam encontrados em metade dos RN com síndrome de Down, um sopro cardíaco e outros sinais de patologia cardiovascular podem ser bastante sutis no período neonatal imediato. O diagnóstico de canal atrioventricular pode ser difícil por ausculta. Recomenda-se a realização de ecocardiograma para todos os RN com síndrome de Down suspeita ou confirmada, idealmente antes da alta.

Figura 35.2 A. Fácies típica em um RN com síndrome de Down. Em Ricci SS. Essentials of Maternity, Newborn, and Women’s Health Nursing. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. B. Braquicefalia (achatamento occipital com diâmetro AP do crânio reduzido), uma característica típica em um RN com síndrome de Down. Cortesia de Joseph Piatt, MD, In: Chung EK; Atkinson-McEvoy LR; Boom JA; Matz PS, eds. Visual Diagnosis and Treatment in Pediatrics. 2nd edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2010.

Para 90% dos RNs com síndrome de Down, a não disjunção durante a meiose materna resulta na formação de um gameta com duas cópias do cromossomo 21 (42). A correlação reconhecida entre a trissomia do 21 e a idade materna ainda não está bem explicada. Embora o risco aumente com a idade, a maioria dos RN com síndrome de Down tem mães mais jovens porque sua taxa de natalidade é bem maior do que a de mães mais idosas. A translocação do cromossomo 21 para outro cromossomo acrocêntrico ocorre em 1 de 30 RN com síndrome de Down, e outros mecanismos de gametogênese anormal também podem originar uma cópia extra desse cromossomo. Assim, essas possibilidades devem ser avaliadas por meio do cariótipo, a fim de oferecer aconselhamento genético acurado e os riscos exatos de recidiva. Qualquer padrão cromossômico diferente da trissomia do 21 exige análise dos cariótipos dos genitores. Por exemplo, se for encontrado um isocromossomo 21 no RN, a análise cromossômica dos genitores pode revelar que um deles tem o mesmo isocromossomo. Então, o risco de recorrência para esse genitor é de 100%. A trissomia do 21 simples no RN não está associada a anormalidades cromossômicas nos genitores, portanto, a cariotipagem deles é desnecessária. Neste caso, o risco de recorrência é de 1%, mais o risco relacionado com a idade materna.

QUADRO 35.6 Anomalias maiores ao nascimento na síndrome de Down. Cardíacas: todos os tipos

 

40%

Canal atrioventricular

16 a 20%

 

Comunicação interventricular

16%

 

Persistência do canal arterial

3 a 5%

 

Comunicação interatrial

4 a 10%

 

 

10 a 18%

Estenose/atresia duodenal

3 a 5%

 

Ânus imperfurado

2%

 

Outros

6%

 

Hematológicas: reação leucemoide

 

Comum

Hipotireoidismo (congênito)

 

1%

Gastrintestinais: todos os tipos

Compilado de Jones KL, Jones MC, Del Campo M. Smith’s recognizable patterns of human malformation, 7th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2013; Curry CJ. Chapter 43–autosomal trisomies. In: Rimoin D, Pyeritz R, Korf B, eds. Emery and Rimoin’s principles and practice of medical genetics. Academic Press, 2013. QUADRO 35.7 Anomalias menores na síndrome de Down. Microbraquicefalia

75%

Fissuras palpebrais com inclinação ascendentea

80%

Pregas epicânticas

59%

Pontilhados na íris (manchas de Brush eld)b

56%

Per l facial achatadoa

90%

Ponte nasal baixa

68%

Orelhas pequenasb

100%

Displasia leve das orelhasa

50%

Pescoço curto

61%

Excesso de pele na nucaa,b

80%

Língua protrusa

47%

Palato estreito

76%

Boca aberta

58%

Mãos e dedos curtos

 

Clinodactilia (encurvamento) do quinto dedo da mãoa

60%

Prega simiescaa

45%

Espaço amplo entre o primeiro e segundo dedos dos pésb

68%

Re exo de Moro débila

85%

Hiper exibilidade das articulações

80%

Hipatoniaa

80%

a

Características fundamentais (8). bCaracterísticas com e cácia discriminativa superior e potência (41).

O aprimoramento da assistência rotineira à saúde e os avanços em cirurgia cardíaca melhoraram a qualidade de vida e a longevidade dos indivíduos com síndrome de Down. A expectativa de vida mediana é de 58,6 anos atualmente (43). A American Academy of Pediatrics publica diretrizes de supervisão da saúde que abordam as necessidades das crianças com síndrome de Down e seus genitores desde o nascimento até a idade adulta (44).

Trissomia do 18 Descrita por Edwards etal. (45) em 1960, a trissomia do 18 afeta 1 em 5.000 RNs. As meninas são mais acometidas que os meninos na razão de 4:1, e um efeito da idade materna está bem estabelecido: a não disjunção original durante a meiose é responsável por 90% dos casos. Um décimo representa mosaicismo, e às vezes existem diversas translocações e anomalias isocromossômicas. A expectativa de vida é bastante reduzida, com taxa de mortalidade de quase 90% no primeiro ano e morte frequente no período neonatal, principalmente para RN de muito baixo peso (46). As anomalias congênitas em neonatos com trissomia do 18 em geral são múltiplas, graves e associadas a morbidade expressiva. Sempre há retardo psicomotor grave. A Figura 35.3 demonstra as feições típicas. A superposição considerável com a síndrome de trissomia do 13 gera incerteza frequente do diagnóstico no período neonatal, enquanto se aguarda a análise citogenética. RNs com trissomia do 18 tendem a ter um occipício proeminente, fissuras palpebrais estreitas, boca pequena, esterno curto, mamilos muito espaçados (hipertelorismo mamário), displasia de valva cardíaca, clitóris proeminente, hipoplasia dos lábios vulvares, luxação do quadril, pé torto, unhas hipoplásicas, sindactilia entre o 2o e 3o dedos dos pés, dedos dos pés em martelo e convulsões.

Figura 35.3 A e B. Trissomia do 18.

Trissomia do 13 A trissomia do 13 é a terceira trissomia autossômica mais comum reconhecida ao nascimento, afetando 1 em 12.000 RNs, e foi descrita em 1960 por Patau e colaboradores (47). Três quartos são trissomia do 13 simples; um efeito da idade materna é evidente. Vinte por cento dos casos decorrem de translocações, principalmente robertsonianas, nas quais o braço longo do cromossomo 13 acrocêntrico é conectado pelo centrômero a outro cromossomo acrocêntrico, comumente o 14. Uma pequena porcentagem dessas translocações é familiar, portanto, o cariótipo dos genitores é essencial ao aconselhamento adequado sobre o risco de recorrência. Observa-se mosaicismo em 5%. Para a trissomia do 13, a idade mediana de morte é 7 dias; 91% morrem no primeiro ano (48). A exemplo da trissomia do 18, o desenvolvimento cognitivo e motor é substancialmente comprometido. Anomalias que tendem a ser encontradas mais comumente na trissomia do 13 incluem defeitos do couro cabeludo, holoprosencefalia, fronte inclinada, hemangiomas capilares, hipotelorismo, coloboma da íris, ponte nasal proeminente, fendas labial e palatina, pescoço curto, mamilos hipoplásicos, dextrocardia, polidactilia pós-axial e apneia. A Figura 35.4 mostra fácies típicas.

A Support Organization for Trisomy 18, 13, and Related Disorders (34) é um grupo de leigos com orientação para o consumidor – “uma rede de famílias e profissionais dedicados a fornecer apoio e compreensão para as famílias envolvidas nas questões e decisões em torno do diagnóstico e cuidados de portadores da trissomia do 18, da trissomia do 13 e de outros distúrbios cromossômicos relacionados” – que serve como um excelente recurso para os pais, profissionais e outras partes interessadas nas trissomias do 13 e do 18 em particular (49).

Figura 35.4 A e B. Trissomia do 13.

Anormalidades dos cromossomos sexuais Com a exceção da síndrome de Turner, as aneuploidias dos cromossomos sexuais tendem a ser fenotipicamente sutis em RNs. A síndrome de Klinefelter, 47,XXY, está associada a anomalias congênitas eventuais, como criptorquidia e hipospadia. As variantes com mais de um cromossomo Y ou mais de dois cromossomos X tendem a ter maior déficit mental e mais malformações, tanto maiores como menores. A síndrome de Turner é causada pela ausência total ou parcial de um cromossomo X, e acomete 1 em 2.500 meninas recémnascidas. Metade tem cariótipo 45,X; um grande número de outras anomalias do cromossomo X, desde padrões variáveis do isocromossomo X a deleções simples, cromossomos em anel e mosaicos, responde pelos demais. Quase todos os conceptos com síndrome de Turner são abortados espontaneamente, mas dentre aqueles que nascem vivos, apenas um terço é reconhecido no período neonatal. Os achados clínicos incluem orelhas proeminentes, implantação baixa da linha posterior dos cabelos, pescoço alado, tórax largo com mamilos amplamente espaçados e tumefação do dorso das mãos e dos pés. Embora baixa estatura seja

comum em meninas mais velhas, o comprimento médio ao nascer é 47 cm, dentro de dois desvios padrão da média populacional. Disgenesia ovariana (> 90%), anomalias renais (40 a 60%) e malformações cardíacas (10 a 20%, especialmente coarctação da aorta) exigem investigação direcionada, depois que se suspeita deste diagnóstico. Para neonatos, as recomendações incluem pesquisa cuidadosa de displasia do quadril, rastreamento auditivo, parecer da cardiologia pediátrica, ultrassonografia renal e parecer da endocrinologia pediátrica (50, 51).

Deleções e duplicações Deleções, duplicações e translocação de qualquer segmento, pequeno ou grande, de qualquer cromossomo são possíveis. A grande maioria é detectável usando a análise de CMA. Uma monossomia parcial, uma trissomia parcial ou a combinação das duas frequentemente causam múltiplas anomalias maiores e menores, restrição do crescimento intrauterino e fácies dismórfica. O segmento deletado ou duplicado pode ser intersticial, envolvendo a parte média de um dos braços de um cromossomo, ou terminal. Como regra geral, quanto maior a deleção ou duplicação, mais graves são os efeitos somáticos e funcionais. A deleção do braço curto do cromossomo 5 (5p- ou 5p menos) é uma das síndromes de deleção autossômica mais comuns, com incidência de 1 em 20.000 nascimentos. Também chamada de síndrome cri-du-chat (miado de gato) em virtude do choro agudo dos RN acometidos, a síndrome 5p- resulta em um fenótipo distinto: microcefalia; fácies redonda; hipertelorismo; ponte nasal larga; pregas epicânticas; orelhas malformadas e rodadas posteriormente; apêndices cutâneos pré-auriculares; e queixo pequeno (Figura 35.5). Pode haver várias outras malformações, como fenda labial com ou sem fenda palatina, defeitos cardíacos e megacólon. Hipotonia e retardo de desenvolvimento são achados típicos. A gravidade da síndrome cri-du-chat correlaciona-se aproximadamente com a localização e a extensão da deleção: a ausência de várias regiões críticas está associada a incapacidade cognitiva; choro característico e outras características fenotípicas (52). Muitos rearranjos cromossômicos visíveis ou submicroscópicos ocorrem de novo como eventos espontâneos em um único ovócito ou espermatozoide. É improvável que recorram. Contudo, alguns advêm de translocação balanceada ou outro rearranjo, como inversão pericêntrica, em um dos genitores. Em geral, as translocações balanceadas não causam problemas porque a maior parte do genoma humano consiste em longos segmentos de DNA entre os genes. As quebras e junções dessas regiões não codificadoras têm consequências nulas. Se a quebra incidir em um gene, podem sobrevir alguns efeitos fenotípicos. Na verdade, a análise minuciosa de translocações balanceadas forneceu o elo crucial para mapear e clonar vários genes importantes.

Figura 35.5 Síndrome do miado de gato.

Não raro, uma translocação não balanceada em um RN com múltiplas anomalias congênitas decorre de uma translocação balanceada em um dos genitores. Durante a formação de ovócitos ou espermatozoides na meiose, rearranjos balanceados muitas vezes produzem gametas com deleções significativas, duplicações, ou anomalias mais complexas, com sérias consequências para a prole. As translocações não balanceadas, nas quais há um segmento cromossômico duplicado e uma deleção, produzem fenótipos singulares, porque são a fusão de uma monossomia parcial com uma trissomia parcial. Então, a análise cromossômica e CMA ou FISH dos genitores são cruciais para o aconselhamento adequado sobre o risco de recorrência.

Distúrbios monogênicos Acondroplasia A acondroplasia, a displasia esquelética mais comumente reconhecida ao nascimento, é um distúrbio autossômico dominante caracterizado por membros curtos, bossa frontal, macrocefalia, hipoplasia mesofacial e achados radiográficos típicos. No período neonatal, uma giba toracolombar, ou angulação cifótica aguda das vértebras, pode ser detectada, seguida nos primeiros anos de vida por lordose lombar. Hipoplasia mesofacial, raiz nasal baixa e prognatia relativa (Figura 35.6) são evidentes ao nascimento e tornam-se mais proeminentes na segunda infância. O encurtamento dos membros é do tipo rizomélico, envolvendo mais os úmeros e fêmures do que as partes distais dos membros. Pode haver limitação da extensão do cotovelo, porém as demais articulações são relativamente hiperextensíveis. Os dedos das mãos com frequência exibem um padrão de tridente, com afastamento ou uma lacuna entre o terceiro e o quarto dedos. Hipotonia leve é comum. A circunferência craniana aumentada está associada a ventriculomegalia leve em alguns casos, e em crianças mais velhas e adultos um forame magno estreito pode causar compressão cervicomedular sintomática. O desenvolvimento cognitivo é normal. A acondroplasia é causada por mutações específicas do gene FGFR3 no cromossomo 4p16.3. A heterozigosidade para uma mutação pontual no nucleotídio 1138, convertendo um resíduo de glicina em arginina ou cisteína, é responsável por 99% dos casos (53).

Figura 35.6 Acondroplasia.

Suspeita-se, com frequência, de displasia esquelética com base na ultrassonografia pré-natal, e os genitores compreendem que a acondroplasia é uma forte possibilidade diagnóstica. No berçário, após um exame físico cuidadoso, o procedimento de diagnóstico mais útil é um estudo radiográfico completo do esqueleto, visto que várias outras displasias esqueléticas podem ser confundidas com acondroplasia. O teste genético para confirmar o diagnóstico de acondroplasia é simples. Se a acondroplasia for excluída pela determinação de FGFR3, indica-se a solicitação de parecer do geneticista clínico. Para acondroplasia, como para muitas condições genéticas, as diretrizes de supervisão de saúde publicadas pela American Academy of Pediatrics (54) ou outras organizações profissionais, tais como o American College of Medical Genetics, estão disponíveis e devem ser revisadas antes de o RN receber alta para casa.

Síndrome de Smith-Lemli-Opitz A síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) é causada por um erro inato do metabolismo, uma deficiência de 7-desidrocolesterol redutase, que resulta em um padrão característico de anomalias congênitas múltiplas. A exemplo da maioria das outras deficiências enzimáticas, a SLOS é herdada de modo autossômico recessivo. A redutase, mapeada no cromossomo 7q32.1, é responsável pela última etapa na síntese de colesterol. Em consequência, o colesterol sérico tende a ser baixo, porém em 10% está dentro dos limites normais, e o precursor imediato, 7-desidrocolesterol, está muito elevado. Encontra-se um espectro variável de anomalias, incluindo microcefalia, vários defeitos estruturais do sistema nervoso central, hipotonia, déficit de crescimento e fácies típica com fronte alta e quadrada, ptose, nariz curto, narinas antevertidas e micrognatia (Figura 35.7). A mielinização neural central e periférica está reduzida. Cerca de 75% dos meninos XY genotípicos têm anomalias genitais – criptorquidia, genitália ambígua, ou até mesmo inversão sexual completa. Polidactilia e sindactilia entre o segundo e o terceiro dedos dos pés são muito comuns. Os indivíduos mais comprometidos têm defeitos viscerais, como cistos ou agenesia renais, anomalias cardíacas, hiperplasia pancreática, disfunção hepática, cataratas, restrição grave do crescimento e polidactilia pós-axial, sendo natimortos ou morrendo no período neonatal (55).

Síndrome de Treacher Collins Também conhecida como disostose mandibulofacial, esta condição autossômica dominante foi descrita pela primeira vez em meados do século 19. As manifestações clínicas variam na mesma família e entre famílias, mas tipicamente incluem face estreita com fissuras palpebrais de inclinação descendente, subdesenvolvimento zigomático, queixo pequeno e extensão do cabelo do couro cabeludo até a bochecha (Figura 35.8). As pálpebras inferiores são chanfradas no terço lateral; medialmente, os cílios são esparsos ou ausentes. As orelhas com frequência são malformadas e pequenas. Um terço não tem o meato acústico externo e/ou apresenta anomalias ossiculares da orelha média que causam perda auditiva condutiva. Acrocórdons nas orelhas e fístulas préauriculares são comuns. A boca é larga, e fendas palatinas francas ou ocultas são comuns. A inteligência geralmente é normal. A maioria dos indivíduos afetados apresenta uma mutação de TCOF1 (78 a 93%) e o restante tem mutações de POLR1C ou POLR1D; 60% de novo (56).

Figura 35.7 A e B. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz.

Figura 35.8 Síndrome de Treacher Collins-Franceschetti.

Síndrome de Apert Esta síndrome de craniossinostose autossômica dominante é facilmente reconhecida pela combinação de uma cabeça de formato incomum e anomalias típicas dos membros. A fusão prematura das suturas coronais provoca acrobraquicefalia – crânio curto porém alto – com fronte alta, occipício plano, face média achatada, órbitas rasas e fissuras palpebrais de inclinação descendente. Há polissindactilia semelhante a meia-luva dos dedos das mãos e dos pés, tanto cutânea como óssea, e polegares largos (Figura 35.9). Outras anomalias podem envolver os sistemas cardíaco, digestório, nervoso central e geniturinário. A maioria dos RN com síndrome de Apert tem genitores não afetados: A análise direcionada de mutação do gene do receptor do fator de crescimento do fibroblasto 2 (FGFR2) no cromossomo 10q25-26 para as mutações p. Ser252Trp e p. Pro253Arg confirmará o diagnóstico. Outras mutações de FGFR2 causam várias outras síndromes dominantes de craniossinostose, como as síndromes de Crouzon e Pfeiffer (57).

Figura 35.9 Síndrome de Apert.

Sequências de malformações Uma sequência de malformações representa a consequência final de uma série ou cascata de eventos fetais. Iniciada por um evento primário, que muitas vezes é uma disruptura mecânica ou vascular de um campo específico do desenvolvimento, uma sequência pode existir como uma entidade reconhecível ou integrar um quadro maior, associada a um defeito cromossômico, microdeleção ou distúrbio monogênico. A sequência de Pierre Robin, por exemplo, é reconhecida como uma fenda na parte posterior do palato, frequentemente em forma de “U”, em criança com retração acentuada e diminuição da mandíbula. Entre a 5a e a 9a semana de gestação, a mandíbula malposicionada permite que a língua interfira na aposição medial das prateleiras palatinas posteriores enquanto migram em direção à linha média, desse modo impedindo mecanicamente sua fusão. O RN apresenta obstrução significativa das vias respiratórias rapidamente e exige observação meticulosa e, às vezes, intervenção cirúrgica. A sequência de Robin pode ser isolada, mas em comparação com outras fendas orofaciais tem associação relativamente alta com anomalias cromossômicas e síndromes, como a trissomia do 18, deleção de 22q11, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Miller-Dieker, síndrome alcoólica fetal e muitas outras.

Outros mecanismos Na dissomia uniparental (DUP), ambas as cópias de um cromossomo inteiro ou segmento de cromossomo são derivadas de apenas um dos genitores. Por conseguinte, se houver uma mutação autossômica recessiva no segmento da DUP, as malformações congênitas ou outras consequências fenotípicas podem então ocorrer. Além disso, a DUP provoca disruptura da metilação normal do DNA, que é genitor-específica, alterando, assim, a transcrição genética – com consequências fenotípicas. A DUP tem sido implicada como causa significativa em várias condições, incluindo síndrome de Russell-Silver, síndrome de Prader-Willi e síndrome de Angelman, e como uma eventual causa em muitos outras, tais como fibrose cística. Quando o fenótipo varia de acordo com a origem parental da anormalidade genética ou epigenética, a condição é considerada condicionada (imprinted). Alterações esporádicas de metilação genômica também podem ocorrer, resultando em síndromes de malformação específicas ou alterações no crescimento. Os fenótipos causados por metilação anormal são considerados condições epigenéticas, e um novo e importante campo de estudo começou a desvendar a importante contribuição da epigenética para defeitos congênitos (58). Algumas síndromes de malformação bem reconhecidas podem resultar de qualquer um dos vários mecanismos, incluindo alterações citogenéticas, genéticas e epigenéticas. A síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) é uma condição complexa que pode ser causada por vários mecanismos que afetam a região multigênica no braço curto do cromossomo 11. A constelação característica de hipercrescimento somático, macroglossia, onfalocele, visceromegalia e displasia da medula renal pode ser causada por mutações do gene CDKN1C, metilação anormal de um dos dois centros de imprinting, DUP paterna e duplicações do cromossomo 11p15. Hipoglicemia sintomática transitória ocorre em 30%, e várias neoplasias, como o tumor de Wilms, carcinoma do córtex suprarrenal e hepatoblastoma, são comuns, especialmente em indivíduos com hemi-hipertrofia, que acomete cerca de 13% dos pacientes. Um nevo flâmeo (mancha vinho do Porto) glabelar, sulcos lineares dos lobos das orelhas e depressões posteriores na hélice auricular são sinais diagnósticos valiosos (Figura 35.10). Cerca de 85% dos casos são esporádicos, 15% familiares. Cerca de 1% tem uma pequena duplicação intersticial do cromossomo 11 envolvendo a banda p15.5

ou uma inversão ou translocação nessa região; a região duplicada sempre é de origem paterna. A dissomia uniparental paterna é responsável por 20%, a metilação anormal em um dos centros de imprinting por 55%, e as mutações deletérias de CDKN1C por 5 a 40%, dependendo da história familiar. O risco de recorrência depende da natureza da mutação genética. Por exemplo, se uma inversão de 11p15 for uma herança materna, o risco de recidiva é de 50%, mas é improvável que a dissomia uniparental paterna ocorra novamente. Os indivíduos com anormalidades citogenéticas podem ter algum grau de retardo mental; dissomia uniparental (DUP) e hipermetilação de H19 estão associadas a risco aumentado do tumor de Wilms (59).

Figura 35.10 Síndrome de Beckwith-Wiedemann.

ACONSELHAMENTO GENÉTICO O termo “aconselhamento” muitas vezes evoca uma imagem de uma pessoa dando conselhos a outra com autoridade, um processo formal em que julgamentos e recomendações fluem do médico para o paciente. O aconselhamento genético, porém, é diferente. O aconselhamento genético é mais bem compreendido como um processo de comunicação entre um conselheiro genético ou equipe de aconselhamento e um indivíduo, casal ou família sobre o que exatamente causou o problema genético, como eles poderiam compreendê-lo e quais as opções que eles têm para administrar a situação atual e o planejamento para o futuro. Recursos educacionais, grupos de apoio, estudos de investigação, risco de recidiva e opções para o diagnóstico pré-natal e manejo são temas centrais nesses encontros. Informalmente, muitos profissionais de saúde realizam essas atividades como um componente essencial do cuidado médico de rotina. Formalmente, contudo, o aconselhamento genético é uma atividade complexa e abrangente que está bem estabelecida como uma disciplina formal. É aprendida de maneira didática e prática por meio de programas de pós-graduação em genética médica e aconselhamento genético, com título de especialista (e revalidação do título), baseada em investigações de casos cuidadosamente documentados, supervisão estreita por preceptores experientes e desempenho favorável em provas padronizadas e rigorosas. Existem 35 programas credenciados pelo American Board of Genetic Counseling (ABGC) nos EUA e Canadá; desde 1993, quase 3.100 indivíduos receberam o título do ABCG. Ademais, os médicos que concluíram a pós-graduação formal em genética clínica, por meio de fellowship ou, na última década, treinamento em residência também estão aptos a realizar aconselhamento genético. A American Board of Medical Genetics and Genomics concede o título de especialista em seis especialidades e duas subespecialidades; mais de 1.500 indivíduos tornaram-se especialistas em genética clínica desde 1982. Os conselheiros genéticos não fornecem conselhos diretivos relativos a escolha e comportamento reprodutivos, com o objetivo de reduzir a doença genética em gerações futuras. O processo de aconselhamento genético procura basicamente fornecer informações com clareza, sensibilidade e solidariedade para permitir que a pessoa à procura de informações, o consulente, as compreenda bem e tome decisões informadas. Dá-se ênfase aos aspectos psicológicos e culturais deste processo interativo, e

apoio e acompanhamento são elementos cruciais. Começando com um diagnóstico acurado e um heredrograma completo das várias gerações, os conselheiros genéticos conseguem estimar o risco de recidiva e garantir que os genitores compreendam. Os cálculos do risco de recorrência podem ser simples e diretos ou exigir recursos mais sofisticados, como a análise de Bayes. O teorema de Bayes, criado há mais de 200 anos, permite a aplicação das leis da probabilidade a um cenário clínico específico e quantifica o risco de recorrência por meio de incorporação de múltiplas observações em uma fórmula complexa (60). Esses dados, a história natural do distúrbio em questão, as opções de assistência e o espectro completo de opções reprodutivas são discutidos em detalhes com o consulente, com total atenção à importância que essas informações têm para o indivíduo, o ônus psicológico e prático percebido no contexto da estrutura social, finanças e experiência pessoal. Os princípios do aconselhamento genético também incluem compromisso para alcançar uma abordagem não manipuladora, comunicação da verdade, exclusão do paternalismo, respeito pela autonomia e dignidade e antecipação das necessidades psicológicas e de outras questões. Realiza-se um esforço articulado para identificar e facilitar o acesso a fontes externas de informações e apoio, como o clero, grupos de apoio genético e serviços sociais.

Decisões difíceis Alguns RNs têm anomalias irreparáveis e incompatíveis com a vida. Para esses RNs, a decisão de limitar a intervenção, embora profundamente triste, pode ser razoável a fim de evitar dor e sofrimento desnecessários. Agenesia renal bilateral e anencefalia são exemplos notórios – nenhuma intervenção será útil; as únicas opções são o conforto e o apoio. Outros neonatos, cujas malformações são profundas, mas que podem responder ao tratamento heroico, exigem maior coragem por parte dos genitores e profissionais de saúde – coragem para analisar cuidadosamente a despeito do caos, no contexto de um sistema de assistência médica cuja tendência é agir, apenas porque a ação é possível, e sem muito tempo para ponderar antes da decisão. Um parecer de genética clínica que incorpore análise dismorfológica rápida e exames de confirmação pode ajudar a esclarecer as questões essenciais desse processo de tomada de decisão. Nunca é demais enfatizar a importância capital de um diagnóstico acurado. Para um RN com múltiplas anomalias maiores, nem sempre é possível predizer o prognóstico neurológico com base apenas na intensidade das malformações óbvias. Por exemplo, no caso da associação VACTERL, a fístula traqueoesofágica e a atresia anal exigem cirurgia urgente para salvar a vida do paciente, as anormalidades vertebrais podem ser substanciais e o quadro completo pode dar uma impressão sombria. Porém, essas crianças têm tipicamente desenvolvimento cognitivo normal, nossos colegas da cirurgia e reabilitação têm muito a oferecer e o prognóstico pode ser muito bom. Por outro lado, alguns neonatos com trissomias do 13 ou do 18 apresentam poucas anomalias maiores – os genitores podem até duvidar do diagnóstico – porém o progresso do neurodesenvolvimento será mínimo. A dignidade da criança compele o profissional a ter uma visão clara do futuro, a lidar com decisões como intubar ou não, transplantar ou não um órgão etc. O neonato com displasia tanatofórica pode viver bem, com assistência extraordinária, por vários anos de vida, como foi relatado em algumas crianças, e um em dez RNs com trissomia do 18 sobrevive ao primeiro aniversário, embora com atrasos desenvolvimentais significativos. Entretanto, esses fatos são um ponto de partida para a análise individualizada, compartilhada entre a família e o médico, e não o fundamento da política de oferecer rotineiramente intervenção máxima ou insistir que a assistência seja omitida. Os genitores de algumas crianças profundamente incapacitadas percebem que elas são interativas e capazes de receber e dar afeto. Para essas famílias, uma recomendação médica de limitar o apoio médico, porque o prognóstico a longo prazo não é bom, pode não atender seus valores e preocupações fundamentais. Elas podem argumentar que encontram riqueza e recompensa no seu filho, que acreditam ser recíproco, e que qualquer avaliação acerca da “qualidade de vida” deve ser realizada exclusivamente por elas. Naturalmente, os genitores de um RN com, por exemplo, trissomia do 13 tiveram apenas a experiência limitada da gravidez para desenvolver uma noção do valor humano do seu filho. Se tivessem realizado testes genéticos pré-natais e aconselhamento, eles poderiam conhecer este diagnóstico há muitos meses, tomar a decisão consciente de não interromper a gestação e ler bastante e adquirir conhecimentos sofisticados sobre as opções de intervenção e suporte. Esses genitores procurarão uma equipe neonatal e pediátrica com a qual sejam parceiros em vez de adversários. Se houver desacordo a respeito do prognóstico ou intervenção, clínica ou cirúrgica, o médico deve seguir seus princípios básicos – descrição completa dos fatos, precisão do diagnóstico e compreensão sólida da história natural. Não se pode subestimar a força da comunicação cuidadosa e frequente com a família, com o objetivo duplo de considerar os pontos de vista da família e apresentar, com clareza, o ponto de vista médico.

Morte de recém-nascidos com múltiplas anomalias congênitas No caso de morte esperada ou inesperada de um RN com um ou mais defeitos congênitos, os genitores vão muitas vezes se beneficiar de saber o diagnóstico a fim de compreender os riscos de recidiva. A obtenção de informações fenotípicas adicionais por meio da necropsia pode ser crucial. No caso de um RN com displasia esquelética letal, uma biopsia óssea pode ser útil. O banco de DNA, que usa sangue ou tecido, pode permitir testes genéticos no futuro quando avanços na pesquisa analítica, tecnológica e médica puderem permitir maiores descobertas (61). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO Desde o momento da concepção, os processos endócrinos fisiológicos estão ativamente envolvidos no crescimento e no desenvolvimento fetal e embrionário. Distúrbios nos processos hormonais complexos podem afetar o feto e o recém-nascido (RN). Portanto, os distúrbios clínicos da função endócrina no neonato podem refletir um estado fisiológico alterado no feto, na mãe, ou na unidade fetomaterna. Ademais, os distúrbios da função endócrina em diferentes estágios do desenvolvimento fetal resultam em diversas manifestações clínicas e programação do desenvolvimento, que podem predispor a maior risco de doença na adolescência ou idade adulta. O conhecimento da ontogenia das glândulas endócrinas e de sua função fisiológica durante o desenvolvimento fetal facilita a compreensão dos distúrbios da função endócrina no RN.

DISTÚRBIOS DE DESENVOLVIMENTO SEXUAL Diferenciação sexual normal A regulação normal da diferenciação sexual é ilustrada de modo geral na Figura 36.1. Todos os embriões são inicialmente indiferenciados, apresentando uma gônada bipotencial e os primórdios dos sistemas genitais e órgãos genitais masculino e feminino (1). A diferenciação das gônadas em testículos ou ovários dita o desenvolvimento subsequente da genitália interna e externa. A gônada forma-se quando células germinativas migram do endoderma dorsal do saco vitelino para povoar as cristas genitais. Na quinta a sexta semanas de gestação, essas gônadas bipotenciais primitivas consistem em componentes cortical (ovariano) e medular (testicular). A crista genital compõe-se de três tipos celulares: • •

Células germinativas primordiais destinadas a tornar-se pré-espermatogônias no menino ou ovogônias na menina Células epiteliais de sustentação destinadas a tornar-se células de Sertoli (menino) ou células da granulosa (menina)

•

Células mesenquimais, que se tornarão as células de Leydig produtoras de esteroides no menino ou células da teca na menina.

A Figura 36.1 ilustra os genes envolvidos na diferenciação da crista genital no sistema genital feminino ou masculino. WT1 e o fator esteroidogênico 1 (SF-1) atuam na fase precoce do desenvolvimento da crista genital e são críticos para o desenvolvimento gonadal (2). As mutações nesses dois genes estão claramente associadas a disgenesia gonadal: • •

Mutações do gene supressor do tumor de Wilms (2) (WT1) estão associadas a três síndromes relacionadas (a síndrome dos genes contíguos WAGR e as síndromes de Denys-Drash e Frasier) que afetam a função renal e o desenvolvimento gonadal (3) Mutações no fator de transcrição, fator esteroidogênico 1 (3) (SF-1) causam agenesia das suprarrenais e gônadas (4).

O desenvolvimento das células de sustentação como células de Sertoli ou células granulosas é um determinante crítico da diferenciação das células germinativas como espermatogônias ou ovogônias. A diferenciação sexualmente dimórfica das gônadas e do sistema reprodutivo começa quando o gene determinante do testículo se expressa pela primeira vez. Em 1959, Ford e colaboradores definiram que o cromossomo Y era essencial ao desenvolvimento dos homens (5); em 1966, a região crítica de determinação do testículo foi localizada no braço curto do cromossomo Y (6); e em 1990, o principal gene determinante do testículo foi definitivamente identificado em Yp11.3 por clonagem posicional em pacientes com distúrbios testiculares 46, XX do desenvolvimento sexual (7). Esse gene, denominado SRY (região determinante do sexo do cromossomo Y), é um membro da família SOX de fatores de transcrição, todos os quais contêm um motivo de ligação ao DNA com um grupo de alta mobilidade (HMG) (7). A ativação do SRY desencadeia a diferenciação da gônada bipotencial em testículo. Mutações com perda de função de SRY ou um retardo no seu início de expressão podem causar disgenesia gonadal completa 46, XY, enquanto a translocação de SRY para o cromossomo X ou um autossomo causa distúrbio testicular 46, XY do desenvolvimento sexual. O SOX9, alvo presuntivo de SRY, é um gene HMG-box relacionado que induz as células de sustentação da crista gonadal a se diferenciarem como células de Sertoli (8). O SRY e SF-1 trabalham em conjunto para ativar a expressão do gene SOX9. Inativar mutações de SOX9 causa displasia campomélica, uma síndrome de anomalias esqueléticas e disgenesia gonadal 46, XY (9). Mutações que afetam os genes localizadas downstream (mais próximo da extremidade 3’) de SOX9, SRY, SF-1 e desert hedgehog (Dhh) podem também afetar a determinação testicular normal (Figura 36.1). A diferenciação sexualmente dimorfa dos sistemas genitais internos de Wolff (primórdios masculinos) e de Müller (primórdios femininos) depende do meio hormonal estabelecido pelas células somáticas. Se o SRY for expresso, os cordões sexuais primários desenvolvem-se em testículos e as células somáticas diferenciam-se como células de Sertoli e Leydig. O SOX9

age sinergicamente com WNT1, GATA4 e SF-1 para induzir a expressão de células de Sertoli do hormônio antimülleriano (HAM) também conhecido como substância inibidora mülleriana (MIS), uma glicoproteína de 140 kDa na família TGF-β. O HAM causa degeneração dos ductos de Müller por indução de morte apoptótica das células epiteliais ductais. As células de Leydig secretam testosterona, que estimula os ductos de Wolff a se diferenciarem no ducto deferente, vesícula seminal e epidídimo e viriliza a genitália externa. A diferenciação da genitália externa requer a ativação da testosterona pela 5α-redutase-2 em seu metabólito mais ativo, dihidrotestosterona (DHT). A DHT estimula a fusão das pregas uretrais e das tumefações labioescrotais, formando o corpo esponjoso e bolsa escrotal. A DHT também estimula o crescimento do tubérculo genital e da próstata. A diferenciação sexualmente dimorfa dos ductos internos e da genitália externa conclui-se com 12 semanas de gestação. Durante a última parte da gestação, os testículos descem para dentro da bolsa escrotal e o falo aumenta enquanto a produção de testosterona se intensifica sob o estímulo das gonadotropinas hipofisárias. Pelo menos dois genes, WNT4, uma glicoproteína sinalizadora secretada localmente, e DAX1, receptor hormonal nuclear na região de inversão sexual sensível à dosagem (DSS) do cromossomo X, Xp21, são críticos ao desenvolvimento ovariano. O WNT4 impede a diferenciação das células de Leydig e a produção de testosterona, possivelmente através da supressão da atividade SF-1. O DAX1 reprime tanto a atividade de SF-1 e SOX9 quanto a expressão de AMH (2). A duplicação de qualquer um desses genes interfere no desenvolvimento testicular normal, causando uma forma sensível à disgenesia gonodal 46, XY (4,10). Além disso, as mutações do DAX1 causam hipoplasia suprarrenal congênita e hipogonadismo hipogonadotrópico, sendo que a primeira é potencialmente letal e o diagnóstico precoce nos primeiros dias de vida é fundamental para a instituição imediata do tratamento com corticosteroide e terapia de reposição mineralocorticosteroide (11). Em embriões 46, XX, os cordões sexuais primários foram folículos nas 10 semanas de gestação e as células germinativas primordiais diferenciam-se como ovogônia. Ambos os cromossomos X são essenciais à sobrevivência do oócito. Na ausência de um cromossomo X, como na síndrome de Turner, os ovários se formam no início, mas se degeneram após o nascimento. Os ovários fetais não secretam HAM, assim os ductos de Müller se diferenciam formando o útero, tubas uterinas e parte superior da vagina. A ausência de produção de testosterona e DHT pelo ovário fetal leva a degeneração dos ductos de Wolff e da genitália externa feminina.

Figura 36.1 Esquema da via de diferenciação sexual. A crista urogenital e a gônada são inicialmente indiferenciadas. Em embriões masculinos, a indução da expressão de SRY desencadeia a determinação testicular. Os hormônios testiculares, MIS/AMH e androgênios estimulam o desenvolvimento genotípico masculino da genitália interna e externa. Em embriões femininos, a ausência de SRY juntamente com a expressão do DAX1 e WNT-4, que inibem a determinação testicular, permite que a gônada se desenvolva como ovário. Na ausência de androgênios e de MIS/AMH, os órgãos genitais internos e externos diferenciam-se como órgãos femininos. Observe os vários genes envolvidos na diferenciação gonadal e o desenvolvimento dos tratos genitais dos derivados mullerianos e de Wolff.

DISTÚRBIOS DO CROMOSSOMO SEXUAL Diversas aberrações dos cromossomos sexuais já foram relatadas (ver Capítulo 35): algumas são letais para o embrião (p.ex., 45,Y), outras causam manifestações somáticas ou hormonais mínimas no RN (p.ex., 47, XXY e 47, XYY) e algumas interferem no desenvolvimento gonadal e genital (45,X/46, XY,45,X). Ao contrário dos autossomos, o material genético adicional do cromossomo X consegue ser tolerado com menores efeitos indesejáveis como resultado da inativação do segundo e de cromossomos X adicionais. Embora a formação e função do ovário estejam intactas em pacientes com poliploidia de X, pode ocorrer menopausa precoce (12). Em contrapartida, um cromossomo Y geralmente é necessário ao desenvolvimento testicular, porém relataram-se casos raros de distúrbio testicular 46, XX do desenvolvimento sexual com função testicular normal e genitália masculina (13). As clássicas anomalias dos cromossomos sexuais ocorrem com frequência relativa. No estudo de New Haven, a frequência dos seguintes cariótipos em RNs eram 1/545 do sexo masculino com cariótipo 47,XXY, 1/728 do sexo masculino com 47,XYY, 1/727 do sexo feminino com 47,XXX, e 1/2.181 RNs do sexo feminino com cariótipo 45,X (14). A incidência de 45,X é mais alta do que esta, mas eleva a frequência de morte fetal e é encontrada em 10% dos abortos espontâneos (15). Contudo, o diagnóstico de síndrome de Turner é definido com maior frequência que as demais aberrações dos cromossomos sexuais em virtude das anormalidades somáticas associadas.

Síndrome de Turner A anormalidade cromossômica mais comum e clássica nas concepções é a perda total de um cromossomo X. Mais de 50% das meninas com síndrome de Turner têm um cariótipo 45,X, 17% têm mosaicismo com um isocromossomo 46, X,i(Xq), 8% são quimeras com 45,X/46, XX e o restante tem outras formas de mosaicismo com perda de material X (16). A presença de uma linhagem celular 46, XX em mosaico exerce pouco impacto na estatura ou nas anormalidades somáticas, mas influencia o desenvolvimento gonadal. Um grupo de estudo italiano multicêntrico retrospectivo para a síndrome de Turner descobriu as mais elevadas taxas de desenvolvimento puberal completo entre meninas com mosaicismo e um segundo cromossomo X estruturalmente normal ou meninas com dois cromossomos X e anormalidades estruturais em apenas um dos cromossomos X (17). O fenótipo de Turner no RN é secundário a linfangiectasia e linfedema do dorso das mãos e dos pés. O pescoço alado é visto mais frequentemente como pregas redundantes em volta da nuca. Muitos dos defeitos somáticos descritos nesta síndrome tornamse mais evidentes com o aumento da idade (15). As mais comuns são fácies triangular com baixa implantação das orelhas, palato em ogiva, linha de implantação dos cabelos rebaixada, tórax semelhante a escudo com aréolas amplamente espaçadas e hipoplásicas e cúbito valgo. As manifestações cutâneas incluem hemangiomas, cútis laxa, nevos pigmentados, unhas displásicas e tendência à formação de queloide. As anormalidades esqueléticas incluem aspecto “em bico” do côndilo tibial medial, falanges distais em forma de baqueta de tambor, anomalias vertebrais, deformidade de Madelung e metacarpos curtos (18). As anormalidades dermatoglíficas incluem uma única crista palmar, trirrádio axial distal e um número aumentado de verticilos ulnares digitais. O declínio do crescimento pode apresentar-se em crianças pequenas e é a manifestação mais constante na criança maior. Após o diagnóstico, é fundamental proceder à triagem de distúrbios associados como defeitos cardíacos e renais. Valva aórtica bicúspide (16%) e coarctação de aorta (11%) são os mais comuns, mas comunicação interatrial, comunicação interventricular e drenagem anômala de veias pulmonares parcial também ocorrem. As famílias devem ser instruídas sobre potenciais problemas associados, como otite média recorrente, tireoidite linfocítária crônica, doença celíaca, perda auditiva condutiva e neurossensorial e hipertensão idiopática. A incidência de deficiência cognitiva é um pouco aumentada na presença de rearranjos específicos do cromossomo X. Na maioria dessas meninas, a cognição é normal com boas habilidades verbais, mas algumas apresentam déficits visõespaciais selecionados e transtorno de aprendizagem não verbal (15). Uma preocupação importante para meninas com a síndrome de Turner é a baixa estatura extrema, com estatura média adulta de 148 cm. O hormônio do crescimento recombinante aumenta a estatura final e está aprovado para o tratamento da baixa estatura na síndrome de Turner. Acredita-se que a combinação do uso precoce do hormônio do crescimento (antes de 5 anos de idade) e reposição de estrogênio em dose baixa em idade apropriada proporcione o melhor desfecho em termos da estatura e desenvolvimento psicossexual (19). Dúvidas acerca da fertilidade podem surgir até mesmo no período neonatal, porque a insuficiência gonadal primária ocorre em mais de 90% das pessoas com síndrome de Turner. Não obstante, mulheres com síndrome de Turner conceberam sua prole a termo usando ovócitos de doadoras, em taxa semelhante à de casais com outras causas de infertilidade (20). O achado de material Y no cariótipo aumenta a preocupação com elementos testiculares, que encerram risco de transformação maligna. Portanto, para pacientes com mosaicismo que inclua material Y, recomenda-se gonadectomia, a fim de eliminar o risco de gonadoblastoma e evitar os efeitos virilizantes de elementos testiculares residuais hormonalmente ativos (21).

DISTÚRBIOS DA DETERMINAÇÃO GONADAL

Os distúrbios do desenvolvimento gonadal podem ocorrer em associação a anomalias dos cromossomos autossômicos ou sexuais e/ou a mutações com perda de função ou deleções de SRY, SOX9 e gene Dhh. Também se identificaram mutações em outros genes essenciais à formação gonadal, como WT1 e SF-1. O fenótipo clínico dessas mutações monogênicas varia desde a disgenesia gonadal total a graus menores de lesão testicular. Teratógenos como radiação, vírus e drogas também foram implicados na lesão gonadal in utero. A diferenciação e o desenvolvimento dos ductos internos e da genitália externa nesses bebês dependem da época e extensão do agravo à gônada em formação. Os distúrbios do desenvolvimento sexual podem se apresentar como genitália de aspecto normal com um cariótipo discordante (listados no Quadro 36.1).

Disgenesia gonadal total A disgenesia total das cristas genitais resulta em genitália feminina normal sem achados somáticos associados, por isso o diagnóstico pode não ser clinicamente evidente ao nascer. Os lactentes 46, XY com disgenesia gonadal total podem, no entanto, ser identificados devido à discordância da genitália com o cariótipo pré-natal. As meninas afetadas tendem a ser altas, com proporções eunucoides e com frequência apresentam amenorreia primária e infantilismo sexual. A síndrome de Perrault é uma forma autossômica recessiva de disgenesia gonadal 46, XX que está associada a surdez neurossensorial e em alguns indivíduos a neuropatia periférica motora e sensorial progressiva (23). A maioria dos casos de disgenesia gonadal 46, XY é esporádica, mas as mutações de SRY estão presentes em 10 a 20% e as formas familiares podem ser limitadas pelo sexo, herança autossômica recessiva, ligada ao X, ou autossômica dominante (24,25). QUADRO 36.1 Etiologia do fenótipo genital masculino ou feminino incoerente com o genótipo. Distúrbio

Genótipo

Fenótipo

Etiologia

Disgenesia gonadal pura

XY

Feminino

Mutações de SRY, SOX9WT1, SF-1

Meninos 46, XX

XX

Masculino

Translocação de SRY

Meninas 46, XY

XY

Feminino

Deleção de SRY

Hiperplasia lipoide congênita

XY

Feminino

HSRC (StAR)

De ciência de 17,20-liase

XY

Feminino

HSRC (17β-HSD)

De ciência de 17α-hidroxilase

XY

Feminino

HSRC (p450c17)

Síndrome de resistência aos androgênios

XY

Feminino

Mutação do receptor de androgênio

Disgenesia gonadal parcial A perda incompleta de função dos genes essenciais à diferenciação testicular, ou a exposição a teratógenos que lesionam o testículo em desenvolvimento, causa disgenesia gonadal parcial. Se a perda testicular ocorrer depois de 9 a 10 semanas de gestação, a regressão da estrutura mülleriana já foi iniciada, mas a fusão e o desenvolvimento da linha média da genitália externa, que dependem de estimulação contínua da testosterona, são prejudicados. Assim, a genitália externa é intensamente subvirilizada, mas não há gônadas, útero nem tubas uterinas ou são rudimentares e os ductos de Wolff se desenvolvem incompletamente.

Distúrbios ovotesticulares do desenvolvimento sexual Nos distúrbios ovotesticulares do desenvolvimento sexual, há elementos ovarianos e testiculares. Os achados podem consistir em um ovário de um lado e um testículo no outro lado, um ovário ou testículo e um ovotestículo contralateral, ou dois ovotestículos (26). A maioria dos pacientes com distúrbios ovotesticulares do desenvolvimento sexual apresenta ambiguidade genital, embora o grau de diferenciação dos ductos de Wolff e da genitália externa dependam do tecido testicular funcional. Nas crianças criadas como meninas, o componente testicular da gônada pode secretar androgênios na puberdade, causando virilização indesejável, portanto, deve-se realizar gonadectomia precoce. Embora alguns pacientes tenham anormalidades cromossômicas sexuais, o cariótipo mais comum é 46, XX, seguido por 46, XY. A patogenia dos distúrbios ovotesticulares do desenvolvimento sexual não é bem compreendida, mas não está consistentemente relacionada com alterações na expressão de SRY. Distúrbios ovotesticulares do desenvolvimento sexual secundários a quimerismo 46, XX/46, XY a partir da fertilização in vitro também foram relatados (27).

DISTÚRBIOS DO SEXO FENOTÍPICO Os distúrbios do sexo fenotípico ocorrem quando o desenvolvimento anatômico da genitália externa não corresponde ao sexo cromossômico e gonadal. A genitália externa pode ser verdadeiramente ambígua – isto é, não se consegue definir o sexo do RN

ao exame físico. De outro modo, o fenótipo pode ser masculino ou feminino normal, mas incongruente com o genótipo. Essas condições podem ser secundárias a teratógenos ou hormônios de virilização materna ou a defeitos genéticos que afetam a síntese ou ação hormonal, problemas na sincronização ou regulação da secreção hormonal, ou defeitos na ligação ao receptor ou defeitos de sinalização. Um homem genotípico (46, XY) com testículos e virilização inadequada enquadra-se no distúrbio do desenvolvimento sexual 46, XY, enquanto uma mulher genotípica virilizada (46, XX) com ovários enquadra-se no distúrbio de desenvolvimento sexual 46, XX (Quadro 36.1).

Distúrbio do desenvolvimento sexual 46, XX O feto feminino pode ser virilizado por androgênios suprarrenais fetais devido à hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) ou andrógenos maternos transferidos através da placenta, tais como agentes progestacionais utilizados para impedir o aborto espontâneo ou tumor materno produtor de androgênio raro (28). Esses tumores produtores de androgênio maternos são quase sempre causados por uma lesão ovariana – arrenoblastomas, tumores de Krukenberg, luteomas ou tumores lipoides ou de células do estroma, mas já foram descritos adenomas suprarrenais (29). Esses tumores causam clitoromegalia, acne, voz engrossada, redução da lactação e hirsutismo nas mães e estão associados à elevação dos androgênios séricos e da excreção de 17-cetoesteroides urinários (30). A exposição fetal a androgênios antes da 12a semana de gestação resulta na fusão do seio urogenital e pregas genitais. A exposição a androgênios após a 12a semana ou após o nascimento causa manifestações mais leves de aumento do clitóris, hiperpigmentação labial e fusão labial posterior. Ao contrário das crianças não tratadas com HSRC, os RNs expostos a androgênios maternos através da placenta não apresentam virilização progressiva ou aceleração contínua do crescimento e da maturação esquelética após o nascimento. Nenhuma intervenção clínica é necessária porque os níveis de androgênios não estão elevados, mas a correção cirúrgica pode ser oportuna. Essas crianças se feminilizam normalmente na puberdade e atingem fertilidade normal. Os defeitos enzimáticos que causam virilização devido a HSRC (defeitos da 21-hidroxilase, 11-hidroxilase e 3-hidroxiesteroide desidrogenase) são discutidos em mais detalhes na seção sobre distúrbios suprarrenais.

De ciência de aromatase Defeitos genéticos raros no gene da aromatase fetal ou placentária prejudicam a aromatização de androgênios maternos e placentários em estrogênios e causam elevações in utero dos androgênios (31). Pode ocorrer virilização fetal e materna.

Distúrbio do desenvolvimento sexual 46, XX idiopático A virilização idiopática pode ser causada por fatores não hormonais quando a exposição a androgênios não puder ser documentada. Pode ocorrer de maneira isolada ou juntamente com anomalias congênitas dos sistemas digestório e urinário, as quais incluem ânus imperfurado, agenesia renal, obstruções do sistema urinário, fístulas uretrovaginais e/ou formação defeituosa dos ductos de Müller.

Distúrbio do desenvolvimento sexual 46, XY A masculinização incompleta do feto masculino pode ter inúmeras causas que interferem na ação dos androgênios ou na resposta de tecidos-alvo aos androgênios durante a diferenciação sexual. O diagnóstico diferencial do distúrbio do desenvolvimento sexual 46, XY é extenso, incluindo defeitos enzimáticos da síntese de testosterona, irresponsividade à ação da testosterona (síndromes de resistência aos androgênios), disfunção hipotalâmica ou hipofisária e agravo vascular ou teratogênico ao testículo. Os detalhes completos dos distúrbios da síntese de testosterona (17α-hidroxilase/liase, 17β-hidroxiesteroide desidrogenase, proteína reguladora aguda da esteroidogênese (StAR) e 3β-hidroxiesteroide desidrogenase), incluindo o diagnóstico e o tratamento, são descritos na secção sobre distúrbios suprarrenais.

Síndrome de resistência aos androgênios A resistência ao androgênio é caracterizada por genitália subvirilizada com regressão normal dos ductos de Müller e síntese de testosterona normal (32). A designação resistência aos androgênios abrange defeitos no receptor de androgênio ou pós-receptor (síndrome de insensibilidade aos androgênios [SIA]) e deficiência de 5α-redutase, na qual a conversão da testosterona no seu metabólito mais ativo, DHT, é afetada. Em ambos os distúrbios, o HAM é produzido normalmente pelo testículo fetal e causa involução das estruturas de Müller. Na SIA, uma condição associada ao X, embora a testosterona seja produzida, o defeito reside no receptor ou em sua sinalização, desse modo a resposta dos tecidos-alvo é comprometida. Em consequência, todos os aspectos do desenvolvimento masculino mediados por androgênios, incluindo o desenvolvimento das estruturas de Wolff e da genitália externa, são afetados. Os pacientes com a síndrome de insensibilidade aos androgênios completa (SIAC) apresentam genitália externa feminina com bolsa vaginal cega, testículos abdominais ou inguinais e estruturas müllerianas e de Wolff ausentes. Na puberdade, a conversão periférica das altas concentrações de testosterona em estradiol estimula o desenvolvimento da mama e a estrogenização da mucosa vaginal. A maioria dos pacientes tem poucos pelos púbicos e alguns têm ausência total de pelos sexuais. Em todos os outros aspectos, incluindo estatura, compleição, voz, desenvolvimento mamário e identidade sexual, esses indivíduos são femininos. Define-se o diagnóstico no período de lactente ou segunda infância a partir da presença de órgãos genitais femininos

discrepantes do cariótipo 46, XY, ou quando o tecido testicular é encontrado durante o reparo de hérnia. As pacientes adolescentes apresentam-se com amenorreia primária. Mutações genéticas do receptor de androgênio são identificadas em apenas dois terços dos indivíduos suspeitos de SIA. As gônadas na SIAC correm risco de 9% de transformação maligna e, por isso devem ser removidas cirurgicamente (33). Observa-se um amplo espectro de fenótipos em indivíduos com formas incompletas de insensibilidade aos androgênios. A síndrome de insensibilidade aos androgênios parcial (SIAP) abrange desde um fenótipo feminino com clitoromegalia e fusão labial posterior até um fenótipo masculino com oligospermia. A atribuição do sexo pode ser difícil em pacientes com SIAP. Em alguns casos, a avaliação da responsividade do falo aos androgênios é proveitosa. Em contraste, na deficiência de 5α-redutase, testosterona suficiente é produzida para diferenciação das estruturas de Wolff, mas não é convertida em DHT, que é essencial a fusão da linha média e crescimento fálico (34). Assim, pacientes com deficiência de 5α-redutase apresentam tipicamente uma bolsa vaginal cega, uma pequena estrutura fálica com curvatura ventral, prepúcio em capuz e hipospadia perineoscrotal. Na puberdade, o aumento acentuado da secreção de testosterona e a indução de 5α-redutase e da expressão do receptor de androgênio nos tecidos genitais estimulam o crescimento de pelos púbicos, aumento do pênis e descida dos testículos. Suspeita-se da deficiência de 5α-redutase em pacientes 46, XY com hipospadia perineoscrotal e elevação da razão testosterona:DHT acima de 35 sob condições basais e acima de 74 após estimulação com gonadotropina coriônica humana (hCG). O diagnóstico é confirmado por testes genéticos ou achado de atividade reduzida de 5α-redutase nos fibroblastos da pele genital.

OUTROS DISTÚRBIOS QUE ATINGEM O DESENVOLVIMENTO GENITURINÁRIO Hipospadia e criptorquidia A hipospadia isolada ocorre em 0,8% dos RNs, e a criptorquidia isolada está presente em aproximadamente 5% dos neonatos a termo e até 15% dos prematuros. Em geral, nenhum dos distúrbios está associado per se a uma anormalidade endócrina. Porém, a incidência de distúrbios do desenvolvimento sexual é maior se a hipospadia for grave (no corpo peniano ou períneo), ou se os testículos forem impalpáveis. Se houver criptorquidia e hipospadia, 25% dos RNs têm um distúrbio do desenvolvimento sexual.

Micropênis O micropênis isolado em uma genitália de resto normalmente formada não é considerado genitália ambígua. Está associado a secreção insuficiente de testosterona durante o terceiro trimestre. A avaliação do micropênis é discutida sob hipopituitarismo, a causa tratável mais comum desse distúrbio.

AVALIAÇÃO A avaliação e a determinação apropriada do sexo de um RN com genitália ambígua devem ser realizadas de maneira diligente por uma equipe de profissionais experientes composta de endocrinologista, urologista, geneticista, psiquiatra ou psicóloga, pediatra e clero ou outro pessoal de apoio. Os pais devem ser tranquilizados de que a diferenciação incompleta ou excessiva dos órgãos genitais ocorreu como parte de um espectro contínuo no processo de desenvolvimento e que o sexo apropriado será determinado dentro de vários dias. Nossa filosofia geral é não discutir detalhes de exames em andamento porque há situações em que o sexo atribuído será incoerente com o sexo cromossômico ou gonadal, e a apresentação de todos os dados disponíveis permite uma explicação mais coesa. Como em qualquer problema diagnóstico, a abordagem ao RN com genitália ambígua deve começar com uma anamnese minuciosa, exame físico detalhado e exames laboratoriais e radiológicos apropriados. O Quadro 36.2 descreve as diferentes causas de ambiguidade sexual. Uma história de ingestão de medicamentos, particularmente no primeiro trimestre, ou virilização materna podem sugerir a cauda do distúrbio de desenvolvimento sexual 46, XX, enquanto as infecções de primeiro trimestre ou exposição teratogênica podem sugerir interferência precoce com desenvolvimento gonadal. Morte neonatal inexplicada ou irmãos com virilização ou puberdade precoce sugerem o diagnóstico de HSRC, enquanto os parentes do sexo feminino com infantilismo sexual assinalam causas ligadas ao X, como a SIA. Um exame físico completo é importante, mas em hipótese alguma o diagnóstico pode basear-se nos achados físicos. A presença ou ausência de gônada palpável ajuda a diferenciar as principais categorias de distúrbios do desenvolvimento sexual. Em geral, gônadas desprovidas de elementos testiculares não descem abaixo da região inguinal. Assim, uma gônada palpável exclui o diagnóstico de distúrbio do desenvolvimento sexual 46, XX, no qual as gônadas são por definição ovários. A medição do comprimento e diâmetro do pênis é valiosa ao fornecer informações sobre o prognóstico e um valor inicial caso se institua tratamento para aumentar o pênis. Deve-se identificar o óstio uretral e definir a existência ou ausência de vagina. Devem-se avaliar o grau de fusão das pregas labioescrotais e a presença de anomalias associadas do sistema urinário ou digestório. O exame físico ajuda a dirigir a investigação laboratorial e radiológica. Certos exames são solicitados assim que se torna evidente que há ambiguidade sexual, enquanto outros poderão ser necessários em um estágio subsequente para definir o diagnóstico preciso (Quadro 36.3). Por exemplo, os níveis séricos de 17-hidroxiprogesterona, testosterona e eletrólitos são exames de triagem iniciais úteis para HSRC, mas outros precursores dos esteroides e testes genéticos ajudam a estabelecer o

diagnóstico específico. A testosterona sérica pode estar elevada nas gônadas ou glândulas suprarrenais e deve ser interpretada no contexto do exame físico e de outros resultados laboratoriais. A medição do HAM ajuda a determinar a presença de tecido testicular (35). Deve-se salientar que a atribuição do sexo não exige que todos os exames que levarão ao diagnóstico final estejam prontos (p.ex., o tipo exato de HSRC pode ser importante para o aconselhamento genético e o futuro diagnóstico pré-natal, mas não necessariamente para a atribuição do sexo). O cariótipo pode ajudar a determinar a classificação do distúrbio de desenvolvimento sexual. Porém, não deve ser usado como principal critério da atribuição sexual, pois outros fatores, como função gonadal, sensibilidade aos androgênios, função sexual futura e potencial de fertilidade ou gravidez (ainda que por fertilização in vitro), também são cruciais. QUADRO 36.2 Etiologia da genitália ambígua. Distúrbios da determinação gonadal Disgenesia gonadal total ou parcial Inversão sexual Transtorno ovotesticular do desenvolvimento sexual Virilização de meninas Hiperplasia suprarrenal congênita De ciência de 21-hidroxilase De ciência de 11-hidroxilase De ciência de 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase Aberrações cromossômicas XO/XY XX/XY Variantes Virilização materna Induzida por fármacos Produção excessiva de androgênios pela mãe De ciência de aromatase Idiopática Isolada Associada a anomalias congênitas da linha média Masculinização inadequada de meninos Defeitos da biossíntese de testosterona De ciência de 17-hidroxilase De ciência de 17β-hidroxiesteroide-desidrogenase Hiperplasia suprarrenal congênita StAR De ciência de 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase Síndromes de resistência aos androgênios De ciência de 5α-redutase

Defeitos do receptor de androgênio Anorquia congênita/testículo evanescente Insulto teratogênico Idiopática Isolada Associada a anomalias congênitas da linha média QUADRO 36.3 Exames para avaliar genitália ambígua. Exames imediatos Cariótipo Ultrassonogra a pélvica Soro Eletrólitos 17-Hidroxiprogesterona 17-OH-pregnenolona Testosterona 11-Desoxicortisol Di-hidrotestosterona Substância inibidora mulleriana Estudos de acompanhamento FSH/LH/testosterona na 4a à 12a semana de idade Teste de estimulação com hCG Teste de estimulação com cortrosina Genitouretrogra a e outros exames radiológicos Laparotomia exploradora e biopsia gonadal Biopsia cutânea para avaliar ação dos androgênios Testes genéticos/moleculares para mutações especí cas A ultrassonografia pélvica para avaliar as estruturas genitais internas e gônadas deve ser realizada por radiologista experiente. Pode identificar gônadas impalpáveis, e ser capaz de distinguir o tecido ovariano do testicular (36). A presença de um útero indica ausência de ação do HAM, consistente com a ausência precoce de tecido testicular funcionante e geralmente indica a determinação de sexo feminino. Por outro lado, a ausência de estruturas de Müller indica a presença de tecido testicular funcionante na janela crítica de 7 a 9 semanas de gestação. Isso é coerente com a expressão SRY e sugere o cariótipo XY, mas não é um determinante predominante da atribuição do sexo masculino. O cariótipo, o tamanho do falo e o grau de hipospadia, as estruturas genitais internas, a patologia gonadal e a etiologia do distúrbio de desenvolvimento sexual fazem parte da equação de determinação do sexo. Para avaliar melhor a etiologia da ambiguidade sexual, exames adicionais podem ser imprescindíveis. Os algoritmos nas Figuras 36.2 e 36.3, que se baseiam nos achados iniciais da ultrassonografia, delineiam as etapas que poderão ser necessárias para firmar o diagnóstico definitivo. Esses algoritmos não incluem pacientes com fenótipo masculino ou feminino normal que sejam discordantes com o genótipo. Com frequência, a exploração cirúrgica é necessária nos casos de distúrbio do desenvolvimento sexual ou disgenesia gonadal parcial, mas pode ser realizada em uma época posterior. Deve-se enfatizar que o diagnóstico histopatológico final não é essencial à atribuição do sexo.

Depois que a avaliação for concluída, a determinação apropriada do sexo será realizada com base em um consenso de opinião da equipe, levando em consideração a opinião dos pais, especialmente nos casos em que a determinação apropriada do sexo for incerta. A identidade sexual e a futura função sexual e fertilidade são fatores determinantes. O médico responsável deve discutir o problema amplamente com os pais, incluindo as expectativas de função sexual e fertilidade futuras e se quaisquer medicamentos hormonais ou cirurgia são recomendados.

Figura 36.2 Algoritmo para avaliação da ambiguidade sexual em recém-nascidos com estruturas de Müller.

A atribuição do sexo para a maioria dos RNs com genitália ambígua é direta quando o sexo cromossômico e o sexo gonadal correlacionam-se com as estruturas internas. A genitália externa pode exigir cirurgia reconstrutora para melhorar a função e o aspecto estético. A época de realizar a cirurgia tornou-se um assunto controverso como resultado de preocupações intensas com questões éticas, como se os pais optaram por submeter o RN à cirurgia, a possibilidade de disforia sexual e nova determinação do sexo e o risco de perda pós-cirúrgica da sensibilidade genital. Com poucos dados a longo prazo para apoiar a cirurgia reconstrutora precoce versus tardia, pode ser prudente, em alguns casos, adiar a cirurgia até que a identidade sexual esteja clara e se possa contar com a participação plena da família (e da criança) na decisão. A terapia hormonal pode ser necessária para maturação sexual secundária, mas em geral não o é durante o período neonatal. Raramente, como nos casos de SIAP, distúrbio ovotesticular de desenvolvimento sexual, ou disgenesia gonadal mista, considera-se a atribuição do sexo contrário ao sexo

cromossômico ou gonadal. Nestes casos, é preciso dar atenção especial à probabilidade de papel e função sexuais na idade adulta (37).

Figura 36.3 Algoritmo para avaliação da ambiguidade sexual em recém-nascidos sem estruturas de Müller.

Anteriormente, apesar da presença de testículos ou um cariótipo 46, XY normal, os RN com micropênis ou agenesia grave foram atribuídos ao sexo feminino. Esta prática, entretanto, foi alterada, e esses RNs agora são geralmente atribuídos ao sexo masculino porque a exposição à testosterona in utero e outras diferenças dimórficas potenciais sexualmente no cérebro influenciam a programação da identidade de gênero. Além disso, esses indivíduos podem apresentar fertilidade normal. Relatórios recentes de insatisfação com a atribuição do sexo feminino em alguns indivíduos 46, XY com extrofia cloacal ou outras causas de afalia não mediada hormonalmente reforçam a necessidade de explorar novos paradigmas para determinação do sexo que incluam outros fatores que afetem a identidade de gênero do adulto, como o efeito dos hormônios pré-natais na diferenciação sexual do sistema nervoso central (SNC) (37,38).

DISTÚRBIOS DE HIPOTÁLAMO E HIPÓFISE Desenvolvimento do eixo hipotálamo-hipó se O hipotálamo origina-se por proliferação de neuroblastos na zona intermediária da parede diencefálica e formação dos núcleos supraóptico e periventricular. A Figura 36.4 ilustra a formação da adeno-hipófise e da neuro-hipófise a partir de invaginações da bolsa de Rathke e o assoalho do diencéfalo, respectivamente. Fibras neurais migram do hipotálamo para a neuro-hipófise, formando o trato neuro-hipofisário. O hipotálamo regula a hipófise pela secreção de hormônios estimuladores e inibitórios. As glândulas hipotálamo e hipófise são funcionantes após a 12a semana de gestação. Hormônio de liberação do hormônio do crescimento (GHRH), hormônio de liberação da tireotropina (TRH), hormônio de liberação da corticotropina (CRH) e hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) estimulam a adeno-hipófise a secretar o hormônio de crescimento (GH), hormônio tireoestimulante ou tireotropina (TSH), hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e hormônio luteinizante (LH) e hormônio foliculoestimulante (FSH), respectivamente. Os principais hormônios inibitórios são a somatostatina, que inibe a liberação do hormônio do crescimento, e o fator inibitório da prolactina, que inibe a liberação de prolactina. A neuro-hipófise secreta vasopressina e ocitocina. A maioria dos distúrbios do eixo hipotálamo-hipófise no período neonatal, exceto a síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIHHAD), apresenta insuficiência relacionada com malformações, traumatismo, infecção ou distúrbios de herança genética, conforme delineado no Quadro 36.4. Isso difere de crianças maiores e adultos, que podem ter tumores funcionalmente ativos que secretam hormônios hipofisários ou doença infiltrativa ou tumores que interferem na função hipofisária normal. QUADRO 36.4 Etiologia dos distúrbios do eixo hipotálamo-hipó se. Malformações Fenda labial e palatina Atro a do nervo óptico Displasia septo-óptica Encefalocele transesfenoidal Holoprosencefalia Anencefalia Traumatismo secundário a parto pélvico Infecção congênita Rubéola Toxoplasmose Tumor Hamartoma hipotalâmico (p.ex., síndrome de Pallister-Hall) Cisto da bolsa de Rathke Craniofaringioma Glioblastoma

De ciência isolada ou combinada familiar ou idiopática de hormônios hipo sários Pan-hipopituitarismo familiar autossômico recessivo ou recessivo ligado ao X

DISTÚRBIOS DA ADENO-HIPÓFISE A disfunção da adeno-hipófise é difícil de detectar no RN. As manifestações predominantes de insuficiência adeno-hipofisária são hipoglicemia, micropênis e, às vezes, icterícia colestática. A hipoglicemia pode ser bastante intensa e comparável àquela observada em neonatos com hiperinsulinismo congênito. Os neonatos podem até apresentar uma resposta glicêmica abrupta ao glucagon, o que gera mais confusão (39). A icterícia colestática é inicialmente desconjugada, depois torna-se predominantemente conjugada, e com frequência resolve-se apenas depois da reposição hormonal. Pode haver deficiência combinada de múltiplos hormônios hipofisários ou deficiência isolada de um único hormônio. A base molecular da deficiência de múltiplos hormônios está estabelecida para uma série de defeitos genéticos (40). O Quadro 36.5 retrata padrões específicos de deficiências dos hormônios hipofisários causados por defeitos do gene nos fatores de transcrição PIT1, PROP1, HESX1 e LHX3 (40-42). O hipopituitarismo, juntamente com hipoplasia do nervo óptico e ausência do septo pelúcido, compreendem a síndrome de displasia septo-óptica (DSO). Mutações em uma proteína homeodomínio, HESX1, foram encontradas em alguns pacientes com DSO associada a pan-hipopituitarismo leve ou deficiência de GH isolada (42). A função hipofisária varia desde intacta ao panhipopituitarismo completo, incluindo diabetes insípido (DI). A DSO é sugerida por nistagmo errante no RN, o qual reflete hipoplasia do nervo óptico e cegueira.

Figura 36.4 Desenhos esquemáticos ilustrando o desenvolvimento da hipófise. A. Seção sagital da linha mediana em um embrião de 6 semanas de idade mostrando a bolsa de Rathke como uma evaginação dorsal da cavidade oral e do infundíbulo como um espessamento no assoalho do hipotálamo. B, C. Desenvolvimento com 11 e 16 semanas, respectivamente. O lobo anterior, a pars tuberalis e a pars intermedia são derivados da bolsa de Rathke. A neuro-hipófise desenvolve-se a partir de uma invaginação no assoalho do diencéfalo. Crédito: De Gould DJ, Fix JD. BRS neuroanatomy, 5th ed. Baltiomre, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2013:69. Adaptada com permissão de Sadler TW. Langman’s medical embryology, 10th ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:301.

QUADRO 36.5 Fatores de transcrição envolvidos na diferenciação celular da glândula hipó se. Fator de transcrição

Modo de herança

De ciências do hormônio

Outras características associadas

hipo sário PIT 1

Autossômica recessiva

TSH, GH, PRL

 

Prop1 (profeta de Pit1)

Autossômica recessiva

TSH, GH, PRL, LH e FSH

 

HESX1

Autossômica recessiva

TSH, GH, PRL, ACTH, FSH, LH,

Identi cado em indivíduos com DSO

vasopressina LHX3(P-LIM/LIM3)

Autossômica recessiva

GH, PRL, TSH, LH e FSH, podem

Rigidez da coluna cervical, limitada à rotação da cabeça e

desenvolver de ciência de ACTH de

do pescoço, perda auditiva, desconforto respiratório

início tardio TSH, hormônio tireoestimulante da tireoide; PRL, prolactina; GH, hormônio de crescimento; LH, hormônio luteinizante; FSH, hormônio foliculoestimulante; ACTH, hormônio adrenocorticotró co; DSO, displasia septo-óptica.

De ciência de hormônio do crescimento

A deficiência de hormônio do crescimento no neonato pode apresentar-se com hipoglicemia e/ou micropênis. Define-se o micropênis como um tamanho menor que 2,5 cm no comprimento do pênis esticado no RN a termo. A deficiência congênita de hormônio do crescimento não causa restrição do crescimento intrauterino e frequentemente não prejudica o crescimento linear até 6 a 9 meses de idade. O crescimento intrauterino é determinado principalmente por fatores maternos, como o estado nutricional, função placentária e infecção ou drogas durante a gestação. No início da vida pós-natal, o hormônio tireóideo, a insulina e a nutrição são determinantes do crescimento mais importantes que o hormônio do crescimento. Uma história familiar de baixa estatura é pertinente porque a herança autossômica dominante da deficiência de hormônio do crescimento é bem reconhecida.

De ciência de gonadotropinas A deficiência de gonadotropinas pode ocorrer como hipogonadismo hipogonadotrópico isolado ou deficiência combinada de múltiplos hormônios hipofisários. Enquanto os RN do sexo masculino com deficiências combinadas apresentam-se com micropênis, aqueles com deficiência isolada das gonadotropinas podem passar despercebidos ao nascimento. A genitália pode ser masculina normal na síndrome de Kallmann (hipogonadismo hipogonadotrópico e anosmia), síndrome causada por mutações no gene KAL que codifica a anosmina-1. As meninas recém-nascidas podem ser assintomáticas ao nascimento e não ser identificadas até que a puberdade não ocorra. A deficiência de gonadotrofina também explica o micropênis nas condições genéticas, como Prader-Willi e síndromes CHARGE.

De ciência de hormônio adrenocorticotró co A deficiência de hormônio adrenocorticotrófico raramente apresenta-se como uma crise suprarrenal aguda; a insuficiência de cortisol é tipicamente leve e pode causar hipoglicemia ou hiponatremia sem hiperpotassemia, e, às vezes, hiperbilirrubinemia direta prolongada. A deficiência de ACTH isolada é raríssima, mas foi ligada ao locus do gene CRH (43). A combinação de deficiência de hormônio do crescimento e ACTH pode causar hipoglicemia hipocetótica tão intensa que é difícil diferenciá-la do hiperinsulinismo congênito (39). A deficiência de ACTH no RN ocorre mais comumente em associação a múltiplas deficiências dos hormônios hipofisários.

De ciência de hormônio tireoestimulante A deficiência de TSH é essencialmente assintomática ao nascimento. Nos testes de rastreamento neonatal, a concentração sérica de tiroxina (T4) é baixa ou normal/baixa com TSH na faixa normal. Este achado pode ser erroneamente interpretado como a síndrome do enfermo eutireóideo (ver Distúrbios da tireoide) em um RN estressado. Ademais, o hipotireoidismo secundário pode passar despercebido se o rastreamento medir apenas o TSH. A deficiência de TSH geralmente está associada a outras deficiências hipofisárias e raramente ocorre de maneira isolada. Em um RN com qualquer uma das anormalidades do SNC delineadas no Quadro 36.4, o hipotireoidismo secundário deve ser considerado e pode passar despercebido aos procedimentos de triagem neonatal rotineiros.

Diagnóstico O diagnóstico de deficiência hipotalâmica e hipofisária pode exigir testes de estimulação caso os valores aleatórios não sejam diagnósticos. O GH está tonicamente elevado nos primeiros dias de vida, assim um nível aleatório de GH acima de 10 ng/mℓ sugere secreção adequada. Se um valor aleatório for baixo, um teste de provocação do hormônio do crescimento de confirmação é necessário. Em RNs normais, os níveis de hormônio do crescimento aumentam acima de 25 ng/mℓ com o teste de provocação. A deficiência de ACTH como causa de insuficiência suprarrenal é improvável se um nível aleatório de cortisol for superior a 20 μg/dℓ, porque o cortisol sérico é baixo em RNs e falta variação diurna. Em geral, o teste de estimulação com ACTH ou CRH é necessário para avaliar o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenais. Níveis aleatórios dos esteroides sexuais, FSH e LH podem ser diagnósticos em 1 a 3 meses de idade durante a minipuberdade da infância quando o eixo hipotálamo-hipófise-gônadas é ativo transitoriamente; do contrário, um teste de estimulação com hormônio de liberação das gonadotropinas é necessário para avaliar a secreção de FSH e LH. Naqueles neonatos suspeitos de deficiência da adeno-hipófise, a ultrassonografia transfontanela pode detectar malformações cerebrais da linha média, porém a ressonância magnética ou tomografia computadorizada são mais sensíveis. Se a displasia septoóptica for uma possibilidade, deve-se realizar exame oftalmológico.

Tratamento A deficiência da adeno-hipófise pode não ser detectada clinicamente durante o período neonatal se a hipoglicemia, icterícia e micropênis forem leves. Portanto, as considerações terapêuticas baseiam-se na intensidade dos sintomas. O RN com hipoglicemia grave precisa de reposição de hormônio do crescimento e glicocorticosteroides, embora em doses relativamente modestas. O hormônio do crescimento recombinante é injetado SC, na dose de 0,04 mg/kg/dia. A reposição de glicocorticosteroides com 8 a 10 mg/m2 de hidrocortisona oral por dia muitas vezes é suficiente. Na presença de uma enfermidade aguda, esta dose deve ser no mínimo triplicada. Se os testículos forem impalpáveis, a determinação da HAM verificará sua presença (35). Um nível do HAM na faixa masculina normal para a idade atesta a presença dos testículos. Em RNs masculinos com micropênis, pode-se

administrar enantato de testosterona na dose de 10 a 25 mg uma vez ao mês para estimular o crescimento do pênis. Se a resposta do pênis for inadequada após um ciclo de 3 meses, pode-se repeti-lo.

DISTÚRBIOS DA NEURO-HIPÓFISE A vasopressina ou hormônio antidiurético (HAD) e a ocitocina são os dois principais hormônios endócrinos da neuro-hipófise. A ocitocina não tem função conhecida no RN, mas o HAD ajuda a regular volume e osmolalidade intravasculares. O HAD é sintetizado nos núcleos supraóptico e periventricular do hipotálamo a partir de 12 semanas de gestação. Está ligado à neurofisina e é transportado ao longo do trato neuro-hipofisário à neuro-hipófise, onde é armazenado e liberado quando necessário. O HAD aumenta a permeabilidade dos túbulos coletores renais a água e ureia. Sua secreção é estimulada por estados hiperosmolares e depleção de volume e inibida por sobrecarga de volume. Os dois principais distúrbios da secreção de HAD são o diabetes insípido e a síndrome SIHAD.

Diabetes insípido O diabetes insípido (DI) no RN pode decorrer de insuficiência de HAD central ou de irresponsividade renal ao HAD (DI nefrogênico). Nesta seção, apenas o DI central será descrito. O DI no RN pode apresentar-se com atraso do crescimento, irritabilidade, febre, vômitos, hipernatremia e história de polihidrâmnio. É difícil reconhecer a poliúria em RNs porque RNs sadios podem urinar até 20 vezes/dia (44). Contudo, débitos urinários persistentemente superiores a 60% da taxa hídrica, e volumes de uma única micção acima de 6 mℓ/kg sugerem DI. Na criança com soro hiperosmolar, o diagnóstico é confirmado pela detecção de urina impropriamente diluída que se torna mais concentrada após a administração de vasopressina. A ausência de resposta à vasopressina sugere DI renal. O teste de privação hídrica não deve ser realizado em RNs, pois a desidratação aguda e hipernatremia podem causar lesão permanente do SNC. O Quadro 36.6 fornece uma lista de causas de DI central. O DI secundário é mais comum que o primário no período neonatal e deve ser suspeitado fortemente em neonatos com certas malformações.

Tratamento O tratamento do DI requer manejo rigoroso do balanço hídrico. Os neonatos com DI precisam de enormes quantidades de água livre; não é incomum fornecer várias vezes a taxa hídrica de manutenção habitual com solução glicosada a 5% IV, enquanto se fornecem nutrição e eletrólitos VO. Apesar de certo número de formulações diferentes estarem disponíveis, a desmopressina subcutânea, um análogo de longa ação da vasopressina, suscita o controle mais estável de fluidos e eletrólitos nos RN (45,46). A dose diária inicial recomendada é 0,01 μg, titulando entre 0,02 e 0,08 μg de 1 a 2 vezes/dia. A dose e o intervalo entre as doses devem ser titulados cuidadosamente em cada RN mediante o monitoramento de taxa hídrica, débito urinário, eletrólitos e osmolalidade séricos e grau de hidratação. O tratamento deve incluir um período de “escape” de diurese diariamente para evitar sobrecarga hídrica, e um volume de leite suficiente para satisfazer as necessidades calóricas. Devem-se evitar oscilações rápidas do sódio sérico causadas por excesso de ingestão hídrica ou débito urinário. Uma conduta alternativa, que minora o risco de sobrecarga hídrica, é usar uma fórmula láctea diluída sem administrar vasopressina. O tratamento baseia-se no princípio de que a fome em vez da sede é a força que completa a ingestão hídrica no RN. A oferta da taxa calórica diária total como fórmula na concentração de um terço geralmente proporciona um balanço hídrico estável. Esta abordagem requer duas a três refeições por hora até mesmo durante a noite, assim o sono é comprometido. Além disso, o volume de líquido necessário pode prejudicar o crescimento de alguns lactentes. Uma terceira abordagem é tratar esses RN com uma fórmula com baixa concentração de solutos renais e suplementação sem água em conjunto com 5 mg/kg de clorotiazida 2 vezes/dia. Por meio de mecanismos conhecidos, a clorotiazida aumenta a osmolaridade urinária, e essa estratégia mantém a eunatremia (45). No tratamento de emergência da desidratação grave, recomenda-se a infusão intravenosa de pitressina aquosa, em vez de desmopressina, pois a meia-vida curta da pitressina permite controle rigoroso do balanço hídrico. QUADRO 36.6 Etiologia do diabetes insípido central. Primário Familiar Recessivo ligado ao X Autossômico dominante Idiopático Secundário

Sequências de malformações Atro a óptica Displasia septo-óptica Holoprosencefalia Tocotraumatismo Hemorragia periventricular Infecção Meningite Encefalite Doença in ltrativa (em lactentes maiores) Histiocitose X Doença granulomatosa Tumores de células germinativas (em crianças maiores)

Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético A secreção de HAD normalmente é mais alta em RNs prematuros (47), mas pode ser ainda maior em prematuros enfermos pelas razões citadas no Quadro 36.7. Um mecanismo comum em muitos casos patológicos é depleção do volume intravascular, que é detectada por receptores de estiramento no átrio esquerdo. Assim, os níveis de HAD elevados são apropriados para o estado do volume, mas inapropriados para o estado osmolar. A SIHAD ocorre, por definição, em um estado de volume repleto ou sobrecarregado quando há hiponatremia dilucional associada a urina inapropriadamente concentrada com perda de sódio contínua (sódio urinário >20 a 30 mEq/ℓ). Isto ocorre na ausência de depleção de volume, insuficiência renal, ou disfunção suprarrenal. A SIHAD verdadeira é incomum em RNs (48), e deve ser diferenciada da hiponatremia causada por níveis de HAD que estão apropriadamente elevados em resposta à depleção de volume. É fundamental limitar a entrada de água e sódio e prevenir a hiponatremia na SIHAD, mas é igualmente importante tratar adequadamente os estados de depleção de volume associados à elevação compensatória na secreção de HAD. A hiponatremia ocorre mais comumente em neonatos prematuros, que têm excreção fracionada de sódio mais alta do que em neonatos a termo. A causa não fisiológica mais comum de hiponatremia é a perda renal de sódio em consequência de diuréticos; outras causas incluem insuficiência pré-renal, insuficiência renal, insuficiência suprarrenal e SIHAD. A SIHAD é encontrada mais frequentemente em RN maiores, em conjunção com sepse e infecção do SNC, mas pode ocorrer em neonatos criticamente doentes também. Ao contrário dos estados de depleção de volume, a SIHAD é tratada com restrição hídrica. A coocorrência de depleção de volume, poliúria, perda urinária de sódio e hiponatremia leva à suspeita de perda de sal. QUADRO 36.7 Causas de níveis elevados de hormônio antidiurético no recém-nascido. As xia perinatal Deterioração aguda da doença da membrana hialina e displasia broncopulmonar Infecção pelo vírus sincicial respiratório Pneumotórax En sema intersticial pulmonar Ventilação arti cial Perda sanguínea aguda Hemorragia periventricular Cirurgia Dor

Síndrome de secreção inapropriada de HAD HAD, hormônio antidiurético.

DISTÚRBIOS DA GLÂNDULA SUPRARRENAL Desenvolvimento e função da glândula suprarrenal A glândula suprarrenal compõe-se de córtex e medula, os quais funcionam independentemente e secretam duas classes diferentes de hormônios. O córtex da suprarrenal fetal é de origem mesodérmica, enquanto as células cromafins da medula suprarrenal têm origem neuroectodérmica. As doenças da medula suprarrenal são extremamente raras no RN; por isso, esta seção se dedicará aos distúrbios do córtex suprarrenal. O córtex suprarrenal origina-se como duas massas grandes de cada lado da aorta, no nível do primeiro nervo torácico, adjacente às células medulares que migraram da crista neural. Identificam-se as células corticais suprarrenais fetais com 4 semanas de gestação. Na 7a semana, as células medulares começam a migrar para o interior do córtex suprarrenal. O epitélio celômico encerra as células corticais e permanece como uma camada externa. A glândula suprarrenal fetal é esteroidogenicamente ativa e grande durante a gestação, mas involui durante a segunda metade da gravidez e especialmente após o nascimento, sugerindo um papel na manutenção da gestação. O córtex suprarrenal do adulto desenvolve-se lentamente a partir da camada externa, enquanto a zona fetal sofre involução. O DAX1, um gene no cromossomo X, é essencial ao desenvolvimento da zona definitiva do córtex suprarrenal (4). As mutações neste gene são responsáveis pela hipoplasia suprarrenal congênita. O controle hormonal trófico da suprarrenal fetal não está esclarecido. Em fetos anencefálicos, a suprarrenal fetal parece desenvolver-se normalmente durante as primeiras 12 semanas de gestação, depois involui. Contudo, em pacientes com defeitos enzimáticos da biossíntese de cortisol, a hiperplasia e o aumento da atividade das glândulas suprarrenais observados durante as primeiras 12 semanas de gestação sugerem que o ACTH deve exercer algum papel durante aquela época. O córtex suprarrenal secreta três tipos principais de hormônios esteroides: • • •

Glicocorticosteroides, dos quais o cortisol (hidrocortisona) é o mais importante, afetam o metabolismo do carboidrato, proteína e lipídio Mineralocorticosteroides, desoxicorticosterona e aldosterona, mantêm o equilíbrio de sal e água, promovendo a retenção de sódio em troca de hidrogênio e potássio nos túbulos contorcidos distais do rim Os androgênios suprarrenais, desidroepiandrosterona (DHEA), β4-androstenediona e 11β-hidroxiandrostenediona, são anabólicos e responsáveis pelo desenvolvimento de pelos sexuais em meninas na puberdade. Durante o período neonatal, os androgênios suprarrenais são elevados secundariamente à deficiência relativa de 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase na zona fetal do córtex suprarrenal fetal, o que se reflete nas concentrações mais altas dos Δ5-esteroides (p.ex., DHEA, 17OHpregnenolona) especialmente em neonatos prematuros.

A produção de esteroides adrenocorticais é controlada por um mecanismo homeostático do eixo hipotálamo-hipófisesuprarrenais. O CRH hipotalâmico estimula a liberação de ACTH hipofisário, que por sua vez estimula a biossíntese de cortisol. Níveis aumentados de cortisol sub-regulam o eixo, provavelmente no nível do hipotálamo. A secreção de aldosterona é controlada pelo sistema da renina-angiotensina em vez do ACTH. Alterações agudas nos receptores de pressão controlam a liberação de renina pelas células justaglomerulares do rim. A renina circulante, por sua vez, aumenta a angiotensina II, que atua na zona glomerular do córtex suprarrenal estimulando a secreção de aldosterona e a contratilidade vascular. O aumento do volume sanguíneo e pressões mais altas sobre os receptores arteriais exercem inibição por feedback negativo do sistema da renina-angiotensina. Mecanismos secundários, como baixa ingestão de sódio ou alta ingestão de potássio, também elevam a excreção de aldosterona. O ACTH produz elevação transitória da excreção de aldosterona, e, por outro lado, a secreção de aldosterona é reduzida na ausência de ACTH. Por fim, o cortisol pode ter um papel permissivo na ação de aldosterona no nível tecidual.

INSUFICIÊNCIA SUPRARRENAL Durante o período neonatal, os distúrbios do córtex suprarrenal consistem quase inteiramente em condições que causam insuficiência suprarrenal em oposição ao excesso de cortisol. A síndrome de Cushing pode advir de esteroides exógenos, como a dexametasona, mas a doença de Cushing é rara no RN. Os tumores do córtex suprarrenal ocorrem em lactentes, mas não foram relatados no neonato. A insuficiência suprarrenal pode resultar de hipopituitarismo, hemorragia suprarrenal e outra lesão suprarrenal, anormalidades do receptor de ACTH, distúrbios degenerativos hereditários, ou erros inatos da biossíntese de esteroides das suprarrenais.

Insu ciência de hormônio adrenocorticotró co

Em uma série de mortes neonatais associadas a choque e colapso vascular periférico juntamente com hiponatremia grave e hiperpotassemia, observou-se que as glândulas suprarrenais eram hipoplásicas à necropsia. Como alguns desses casos foram descritos em RNs com anencefalia ou com aplasia parcial ou total da hipófise, acreditou-se que a ausência de ACTH fosse responsável pela falha do desenvolvimento da zona definitiva. Contudo, a possibilidade de outro fator trófico crítico é sugerida pelos achados de produção reduzida de cortisol, mas função mineralocorticosteroide normal em pacientes com hipopituitarismo congênito. Esses pacientes desenvolvem hipoglicemia e atraso do crescimento, mas raramente apresentam hiperpotassemia e geralmente conseguem manter o balanço hídrico e eletrolítico e secretam aldosterona em resposta à privação de sódio. A insuficiência isolada familiar de glicocorticosteroides é um distúrbio autossômico recessivo que pode apresentar-se durante o período neonatal ou mais tarde na infância com choque, hiperpigmentação, hipoglicemia e atraso do crescimento. Esses pacientes têm insuficiência de cortisol e não elevam o cortisol sérico ou a excreção urinária de 17-hidroxiesteroide em resposta à estimulação com ACTH. Não obstante, respondem à privação de sódio com aumento da secreção e conservação de aldosterona da excreção de sódio. Alguns heredogramas têm um defeito no receptor da melanocortina-2 (receptor de ACTH) enquanto outros parecem ter defeitos pós-receptor (49). Em uma família com irmãos afetados, dois apresentavam função intacta dos glicocorticosteroides durante o início da vida e tiveram deficiência de glicocorticosteroides mais tarde, sugerindo um processo degenerativo hereditário das glândulas suprarrenais (50).

Lesão da glândula suprarrenal A insuficiência suprarrenal pode ocorrer durante o período neonatal em consequência de lesão relativamente grande e hiperêmica das glândulas suprarrenais. Um traumatismo em associação a parto difícil, particularmente em apresentação pélvica; doenças hemorrágicas; ou processos infecciosos podem danificar as glândulas suprarrenais. Uma hemorragia leve ou lesão unilateral pode não causar insuficiência suprarrenal, e pode apresentar-se subsequentemente como calcificação das suprarrenais detectada acidentalmente em uma radiografia abdominal. Todos os pacientes com choque e hiponatremia devem ser suspeitos de insuficiência suprarrenal. Ensaios imunorradiométricos com medições altamente sensíveis do ACTH podem detectar níveis plasmáticos de ACTH elevados, que são diagnósticos de insuficiência suprarrenal primária.

Hiperplasia suprarrenal congênita (HSRC) A HSRC é um distúrbio genético que consiste em deficiência de uma das várias enzimas essenciais à biossíntese normal de glicocorticosteroides. A síndrome deficiente de cortisol secundária a uma deficiência enzimática eleva a produção de ACTH, que por sua vez suscita hipertrofia compensatória do córtex suprarrenal e aumento da esteroidogênese. Isso compensa em parte o bloqueio da via biossintética, mas também aumenta a produção e o acúmulo de esteroides precursores a montante do defeito enzimático. Embora o ACTH regule principalmente a via dos glicocorticosteroides, a síntese de mineralocorticosteroides e androgênios é afetada de maneira variável, de acordo com a enzima acometida. A síntese de esteroides adrenocorticais a partir do colesterol requer uma série de hidroxilações (Figura 36.5) mediadas pelas oxidases do citocromo P450. A etapa inicial requer que a proteína StAR forme pontos de contato entre as membranas externa e interna das mitocôndrias para transportar o colesterol para dentro das mitocôndrias e iniciar a esteroidogênese. Cinco enzimas são necessárias à síntese de cortisol: P450 scc, P450c17, P450c21, P450c11 e 3β-hidroxiesteroide desidrogenase (51). Os genes de todas essas enzimas foram identificados e defeitos genéticos em qualquer uma delas podem reduzir a produção de glicocorticosteroides e causar HSRC. As manifestações clínicas dessa condição correspondem à enzima particular afetada e são resumidas no Quadro 36.8.

Figura 36.5 Via biossintética dos esteroides suprarrenais. A terminologia clássica das enzimas é representada por letras do alfabeto, com as oxidases apropriadas do citocromo P450 entre parênteses. A. 20,22-desmolase (P450 Scc); B. 3β-hidroxiesteroide desidrogenase; C. 17α-hidroxilase (P450cc); D. 21-hidroxiesteroide (P450c21); E. 11-hidroxilase (P450c11); F. 17,20-liase (P450c17); G. 17-ceto-redutase; H+, 18-hidroxilase + 18-oxidase (P450c11).

Virilização

A virilização da menina é secundária à elevação dos androgênios suprarrenais causada pelos defeitos enzimáticos subsequentes à 17-hidroxilação. Na maioria dos casos, as pregas labioescrotais são parcialmente fundidas com aumento do clitóris, que é fixado por um cordão de tecido fibroso. Às vezes, a virilização é tão intensa que uma uretra fálica se desenvolve. Em RNs do sexo masculino, a virilização geralmente não é evidente no RN; portanto, o diagnóstico das formas mais leves não perdedoras de sal deste distúrbio pode permanecer não detectado por vários anos. Os meninos podem apresentar-se mais tarde com alterações sexuais secundárias, aumento do crescimento somático e musculatura bem desenvolvida. A forma virilizante clássica e mais prevalente de HSRC é um defeito no citocromo P450c21 (deficiência de 21-hidroxilase), o qual responde por quase 90% dos casos reconhecidos (52). As mutações de P450c11 e 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase também causam virilização da menina.

Masculinização incompleta Uma falha do desenvolvimento masculino completo ocorre nas formas de hiperplasia suprarrenal em que a via dos androgênios é acometida. A masculinização do menino, que requer produção fetal de testosterona, é incompleta, sugerindo que os defeitos enzimáticos atingem a glândula suprarrenal e o testículo (53). No defeito da 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase, os esteroides secretados consistem quase exclusivamente nos compostos com configuração Δ5-3β-hidroxi (54). A produção fetal de testosterona pelo testículo também é comprometida, causando masculinização incompleta no menino (55). Os androgênios Δ53βhidroxiadrenais elevados, especialmente DHEA, são convertidos perifericamente em androgênios ativos que virilizam a menina. A elevação da 17-hidroxipregnenolona sérica é diagnóstica da deficiência de 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase, porém as concentrações de 17-hidroxiprogesterona também são intensamente elevadas (55).

Hipertensão A hipertensão está associada a bloqueios enzimáticos que acarretam secreção excessiva de mineralocorticosteroides. Um defeito no citocromo P450c11 (deficiência de 11-hidroxilase) causa acúmulo de desoxicorticosterona, mineralocorticosteroide potente, e 11-desoxicortisol (51). O defeito de P450c17 (deficiência de 17α-hidroxilase) bloqueia a 17-hidroxilação da progesterona, interferindo na biossíntese de cortisol e androgênios, e desviando a produção de esteroides para a via dos mineralocorticosteroides (56). O desenvolvimento genital das meninas não é afetado, mas os meninos são subvirilizados. Contudo, a hipertensão resultante da produção excessiva de mineralocorticosteroides é manifestação inconstante e não se sabe se a hipertensão está presente durante o período neonatal. Também não está claro se a hipertensão está relacionada com a duração do excesso de mineralocorticosteroides, a intensidade do defeito, ou variações na ingestão de sódio.

Perda de sal A insuficiência de mineralocorticosteroides e perda de sódio são vistas na forma perdedora de sal das deficiências de 21hidroxilase e de 3β-hidroxiesteroide-desidrogenase. Os eletrólitos inicialmente são normais, mas na primeira semana de vida, o sódio sérico diminui lentamente com elevação concomitante do potássio sérico. Esses RNs podem apresentar crise suprarrenal aguda com choque, colapso periférico e desidratação até 1 semana de idade. Os defeitos metabólicos subjacentes de duas variantes clínicas do defeito da enzima 21-hidroxilase são compreendidos atualmente. Bongiovanni e Eberlein propuseram que ambos decorrem do mesmo defeito enzimático (57). Na forma perdedora de sal, há deficiência quase total de 21-hidroxilase, enquanto na forma simples, há atividade de 21-hidroxilase suficiente para permitir a síntese de aldosterona. Um único gene medeia a hidroxilação de progesterona e 17-hidroxiprogesterona. Mutações diferentes do gene P450c21 respondem pela heterogeneidade dos distúrbios com deficiência de 21-hidroxilase, incluindo a variante não clássica de início tardio, embora haja variabilidade fenotípica com o mesmo genótipo (51,52). Descreveram-se alguns casos de deficiência de aldosterona causada por um defeito específico da 18-desidrogenase, o último processo enzimático na síntese de aldosterona (58,59). Há perda de sal e água, sem as outras consequências clínicas da HSRC. Tais distúrbios são secundários a mutações da enzima P450c11. O pseudo-hipoaldosteronismo (PHA) congênito do tipo 1 é outra causa de perda de sal em lactentes, e RNs afetados apresentam hiponatremia, hiperpotassemia e acidose metabólica. Níveis elevados de renina e aldosterona são encontrados nesses RNs, e a etiologia precisa ser distinguida de HSRC e formas transitórias de PHA, como anomalias renais e infecções urinárias. A forma autossômica dominante do PHA do tipo 1 deve-se a um defeito no receptor de mineralocorticosteroide e é limitada a resistência renal à aldosterona. Esta forma responde bem à suplementação com sal e, frequentemente, por 3 anos, o sal não é mais necessário visto que a dieta fornece reposição suficiente de sal. Em oposição, a forma autossômica recessiva de PHA do tipo 1 é mais grave e é causada por uma mutação no canal de sódio epitelial, afetando vários sistemas de órgãos, incluindo rins, pulmões, cólon e glândulas sudoríparas e salivares. Os indivíduos afetados frequentemente apresentam infecções das vias respiratórias inferiores e episódios de desequilíbrio eletrolítico que exigem reposição hidreletrolítica intensiva. Além dos testes genéticos, os dois tipos podem ser facilmente distinguidos por um teste do suor positivo na forma autossômica recessiva do distúrbio. QUADRO 36.8 Achados clínicos e bioquímicos das variantes comuns da hiperplasia suprarrenal congênita.

 

Fenótipo

 

 

De ciência enzimática (clássica) 46XX

46XY

Outras manifestações clínicas

Esteroides predominantes

Hiperplasia suprarrenal lipoide

Feminino

Crise de perda de sal

Nível baixo – todos os esteroides

Feminino

congênita De ciência de 3β-hidroxiesteroide-

Nenhuma resposta ao ACTH Virilizado

Hipospadia

Crise de perda de sal

desidrogenase

Desidroepiandrosterona 17OH-pregnenolona Elevação da razão Δ5-Δ4-esteroides

De ciência de 21-hidroxilase

Virilizado

Masculino

Pseudopuberdade precoce no menino Virilização tardia na menina

17OH-progesterona Androstenediona Testosterona

Crise de perda de sal De ciência de 11β-hidroxilase

Virilizado

Masculino

Pseudopuberdade precoce no menino Hipertensão

11-Desoxicortisol 11-Desoxicorticosterona Androstenediona Renina baixa

De ciência de 17α-hidroxilase

Feminino

Feminino

Infantilismo sexual

Corticosterona

Hipertensão

11-Desoxicorticosterona (renina baixa)

Hiperplasia suprarrenal lipoide congênita Antes atribuído à deficiência de 20,22 desmolase (P450 scc), a enzima que medeia a conversão de colesterol em pregnenolona, esse distúrbio é hoje reconhecido como um defeito genético de StAR, uma proteína mitocondrial que transporta o colesterol por toda a membrana mitocondrial. A StAR é necessária na esteroidogênese aguda, assim, em alguns indivíduos, a produção de glicocorticosteroides é preservada no início, mas o acúmulo de ésteres de colesterol causa destruição contínua da suprarrenal e insuficiência suprarrenal em idades maiores (60). Não há produção de esteroides e as glândulas suprarrenais estão muito aumentadas, repletas de ésteres de colesterol. Meninos e meninas exibem genitália externa de aspecto feminino, hiponatremia, hiperpotassemia e desidratação. A idade à apresentação pode variar desde o período neonatal a vários meses e até mais tarde.

Diagnóstico e tratamento pré-natais da hiperplasia suprarrenal congênita A HSRC, deficiência de 21-hidroxilase, pode ser diagnosticada in utero por meio de técnicas moleculares. Uma vez confirmado o diagnóstico de deficiência de 21-hidroxilase, pode-se realizar análise molecular do gene P450c21 no feto e seus pais. Avaliação e tratamento pré-natais para evitar a virilização foram revisados e ainda são considerados experimentais (61,62). Em suma, a mãe pode fazer uso de dexametasona, um esteroide que atravessa a placenta, no início do primeiro trimestre para suprimir a produção de androgênio pelas glândulas suprarrenais fetais. Se as análises genéticas confirmarem o diagnóstico em um feto feminino, o tratamento com dexametasona será continuado até o termo. As consequências a longo prazo do uso pré-natal de esteroides permanecem desconhecidas, e o tratamento pode estar associado a manifestações cushingoides na mãe e supressão suprarrenal no RN, portanto, o manejo e o tratamento pré-natais devem ser monitorados cuidadosamente e realizados somente em centros especializados.

Diagnóstico de insu ciência suprarrenal É difícil fazer o diagnóstico de insuficiência suprarrenal aguda no RN. Deve haver um alto índice de suspeição em todo RN agudamente enfermo com choque, colapso periférico, pulso rápido e débil, recusa alimentar, atraso do crescimento, pirexia intermitente ou até mesmo hipoglicemia e convulsões. A hiperpigmentação, especialmente nas dobras extensoras e na genitália, é um sinal sutil de hipoplasia suprarrenal congênita que raramente é reconhecida antes de o diagnóstico ser feito. Níveis séricos de sódio e cloreto reduzidos e de potássio elevados sugerem deficiência de mineralocorticosteroides. A hiponatremia isolada não exclui insuficiência de glicocorticosteroides, e deve ser vista como uma indicação possível de insuficiência suprarrenal. Decerto, a genitália externa ambígua ao nascimento sempre deve sugerir a possibilidade de HSRC. Os níveis séricos de cortisol são baixos em todos os RNs, sobretudo em prematuros, e não exibem variação diurna, logo determinações aleatórias do cortisol geralmente não são diagnósticas. Em situações clínicas muito sugestivas de insuficiência

suprarrenal, recomendam-se a realização de um teste, em 1 hora, de estimulação com dose baixa de ACTH e a administração de doses farmacológicas de glicocorticosteroides, além de reanimação hidreletrolítica, após o teste. As concentrações plasmáticas de ACTH estão elevadas nos neonatos com insuficiência suprarrenal primária, incluindo HSRC. Deve-se obter uma amostra de plasma para determinação do ACTH antes do teste com ACTH. A identificação do defeito enzimático específico na HSRC pode ser realizada por medição das concentrações séricas dos diversos precursores dos esteroides (ver Quadro 36.8). As concentrações de 17-hidroxiprogesterona no sangue do cordão umbilical são normalmente de 900 a 5.000 ng/dℓ. Os níveis séricos diminuem rapidamente no segundo ou terceiro dia de vida, para menos de 100 ng/dℓ (63), mas podem aumentar para mais de 200 ng/d ℓ em 1 a 2 meses de idade em lactentes do sexo masculino. Níveis neonatais acima de 1.000 ng/dℓ geram preocupação, porém os níveis de 17-hidroxiprogesterona são mais altos em neonatos estressados, sobretudo aqueles pré-termo enfermos, nos quais podem superar 600 ng/dℓ (64). Porém, esses valores permanecem significativamente inferiores aos de pacientes com deficiência de 21-hidroxilase, que muitas vezes estão bem acima de 2.000 ng/dℓ. Usa-se a 17-hidroxiprogesterona sérica na triagem neonatal de HSRC através da técnica em papel-filtro (65). É importante reconhecer que concentrações séricas de 17-hidroxiprogesterona elevadas não são diagnósticas do defeito da 21-hidroxilase. A 17-hidroxiprogesterona sérica pode estar um pouco elevada no defeito da 11-hidroxilase e intensamente elevada no defeito da 3βhidroxiesteroide-desidrogenase, em virtude da conversão periférica de 17-hidroxipregnenolona em 17-hidroxiprogesterona (55). Os níveis séricos de 17-hidroxipregnenolona estão especialmente aumentados no RN prematuro, e valores de até 2.000 ng/d ℓ podem ser normais (64).

Tratamento da insu ciência suprarrenal A necessidade imediata de um RN criticamente enfermo em crise suprarrenal é de cortisol. Se possível, o RN deve ser submetido à reposição hídrica e o cortisol deve ser postergado até que o diagnóstico seja estabelecido, seja pelo teste com ACTH ou pela obtenção de sangue para medição dos esteroides apropriados e ACTH. Contudo, se um RN estiver em choque e in extremis, devese fornecer glicocorticosteroide imediatamente como medida heroica. Na situação habitual, a administração de sal e água é suficiente para aliviar a crise clínica. Deve-se infundir solução salina isotônica com glicose a 5% IV na velocidade de 100 a 120 mℓ/kg durante as primeiras 24 h. Se o neonato estiver em choque grave, o uso de plasma ou albumina a 5%, 10 a 20 mℓ/kg, para restaurar o volume intravascular e de cortisol frequentemente é necessário. O hemissuccinato ou fosfato de hidrocortisona, 1,5 a 2 mg/kg, deve ser fornecido IV imediatamente e continuado a uma infusão constante de 50 mg/m2/dia. O hemissuccinato de hidrocortisona, 2 mg/kg, pode ser ministrado IM se o acesso intravenoso for um problema. O RN com choque grave pode precisar de um vasopressor, porém os medicamentos vasopressores podem ser ineficazes até que hidrocortisona seja administrada. A hidrocortisona ou acetato de cortisona, 10 a 12 mg/m2/dia, é a base do tratamento a longo prazo de pacientes com insuficiência suprarrenal. O RN com HSRC requer 20 a 25 mg/m2/dia de hidrocortisona para suprimir adequadamente a produção de androgênio suprarrenal. Durante uma enfermidade aguda, deve-se fornecer doses de estresse de hidrocortisona por via parenteral no triplo da dose de manutenção. Com frequência, um mineralocorticosteroide é um adjuvante necessário no tratamento crônico da insuficiência suprarrenal. A dose do mineralocorticosteroide oral, 9α-fludrocortisona (Florinef®), é 0,05 a 0,1 mg/dia, suficiente para a maioria das formas de insuficiência suprarrenal. Nas formas perdedoras de sal de hiperplasia suprarrenal congênita, às vezes são necessárias doses mais altas de fludrocortisona e/ou adição de suplementação com sal à fórmula do RN. Até mesmo a variante compensada (sem perda de sal) pode beneficiar-se de mineralocorticosteroide em dose baixa.

Insu ciência suprarrenal iatrogênica Durante o período neonatal, doses farmacológicas de glicocorticosteroides muitas vezes são necessárias como tratamento adjuvante de várias doenças e, anteriormente, foram comumente usadas no manejo de displasia broncopulmonar. A dose e a duração da terapia com glicocorticosteroides que causarão insuficiência suprarrenal iatrogênica são desconhecidas, particularmente em RNs. A administração de altas doses de glicocorticosteroides por uma breve duração (< 1 semana) provavelmente não causa insuficiência suprarrenal, portanto a redução gradual da dose é desnecessária, a menos que a evolução clínica do distúrbio primário se deteriore. O tratamento por mais de 14 dias pode resultar em insuficiência suprarrenal pelo menos transitória. Após um ciclo prolongado, a dose de glicocorticosterides deve ser reduzida pela metade em intervalos de vários dias, até que uma dose de reposição fisiológica (10 mg de hidrocortisona/m2/dia VO) seja alcançada. Então, reduz-se a dose mais gradualmente, em 20% a cada 4 a 5 dias. A função suprarrenal pode ser suprimida por algum tempo após terapia prolongada com doses farmacológicas de glicocorticosteroides. De novo, não existem estudos que correlacionem dose, duração do tratamento farmacológico e tempo necessário para recuperação da função suprarrenal após terapia com altas doses de glicocorticosteroides em lactentes. Há relatos isolados de crise suprarrenal ocorrendo durante o estresse mais de 6 meses após a suspensão de tratamento farmacológico com glicocorticosteroides. Embora seja possível avaliar periodicamente a resposta das suprarrenais ao ACTH exógeno para determinar quando a insuficiência suprarrenal iatrogênica terá sido resolvida, de outro modo podem-se fornecer doses farmacológicas de

glicocorticosteroides empiricamente em situações de estresse durante pelo menos 1 ano após a suspensão de terapia prolongada com altas doses de glicocorticosteroides. A dose mínima de glicocorticosteroides para ser usada durante situações de estresse é 30 mg de hidrocortisona/m2/dia VO.

DISTÚRBIOS DA TIREOIDE Desenvolvimento e função da tireoide A tireoide fetal começa como um espessamento do epitélio na base da língua que desce à frente até seu local no pescoço, deixando o ducto tireoglosso como remanescente embrionário. Durante sua migração caudal, a tireoide assume uma forma mais bilobada. A tireoide em desenvolvimento é capaz de concentrar iodeto a partir de 12 semanas de gestação, e organizar iodeto e sintetizar tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3) a partir de 14 semanas. T4 livre e, mais intensamente, T3 atravessam a placenta em ambas as direções. É provável que o gradiente para transferência de hormônios tireóideos seja da mãe para o feto durante as primeiras 12 semanas e, depois, muda do feto para a mãe, exceto no feto hipotireóideo (66,67). Não há transferência placentária de TSH materno ou fetal, porém as imunoglobulinas estimulantes da tireoide (TSI) e dos anticorpos antirreceptores de TSH (TRAb) cruzam a placenta. Os mecanismos de feedback hipotálamo-hipofisários são atuantes na última parte da gestação. O hipotálamo secreta um tripeptídio, TRH, que estimula a secreção hipofisária de TSH. Este, por sua vez, estimula a produção de hormônios tireóideos ao regular cada etapa da biossíntese e liberação de hormônios tireóideos, do acúmulo de iodeto à proteólise de tireoglobulina. Os hormônios tireóideos exercem controle por feedback negativo da resposta do TSH ao TRH no nível da hipófise e do hipotálamo. A Figura 36.6 ilustra a biossíntese de hormônios tireóideos. Uma grande porcentagem da T3 circulante origina-se por desiodação de T4 por desiodinases 1, 2 e 3 (68). As desiodinases 1 (D1) e 2 (D2) exibem localização diferenciada nos tecidos hipofisário e periférico. No nível hipofisário, D2 regula parcialmente a produção de TSH modulando as concentrações de T3. A desiodinase 3 (D3) converte T4 em T3 reversa e T2, iodotironinas biologicamente inativas. Dentro da tireoide, as iodotirosinas e iodotironinas são desiodadas por enzimas dealogenases e permanecem dentro do pool intratireóideo de iodeto para reutilização. O iodeto liberado por desiodação periférica entra no sistema circulatório para ser reconcentrado pela glândula tireoide ou excretado pelos rins. As iodotironinas são transportadas no plasma por proteínas. A globulina de ligação à tiroxina (TBG), uma α-globulina, é o principal transportador de T4 e liga-se a T3 em menor grau. A tiroxina também se liga à pré-albumina de ligação a T4 e à albumina. No nível celular, a T3 e T4 livres são biologicamente ativas. Distúrbios genéticos, afecções adquiridas, ou substâncias que alterem quantitativamente a concentração de TBG modificam T4 total circulante sem interferir no nível de T4 livre, um indicador do estado fisiológico da tireoide.

HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO As causas de hipotireoidismo congênito são muitas e incluem distúrbios genéticos e esporádicos da embriogênese, erros inatos da biossíntese de T4 e fatores ambientais. O Quadro 36.9 lista a incidência de diversas causas de hipotireoidismo congênito permanente e transitório (69-72).

Figure 36.6 Biossíntese dos hormônios tireóideos. De Golan DE, Tashjian AH, Armstrong EJ, et al. Principles of pharmacology, 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2011.

QUADRO 36.9 Incidência de várias formas de hipotireoidismo congênito.  

Incidência

Hipotireoidismo congênito permanente

 

Agenesia ou disgenesia tireóidea congênita

1:4.000

Erros inatos da síntese de tiroxina

1:30.000

Resistência de TSH

1:50.000

Resistência ao hormônio tireoidiano

1:40.000

Hipotireoidismo hipotálamo-hipo sário

1:66.000a

Hipotireoidismo congênito transitório

 

Hipotireoidismo bociogênico endêmico

1:180.000

Passagem transplacentária materna de anticorpos receptores de TSH

1:11.000 a 1:15.000

b

 

Tratamento materno com fármaco antitireoide

Aumento tardio de TSH

1:250 a 1:100.000

a

A incidência de hipotireoidismo hipotálamo-hipo sário baseia-se em testes de triagem neonatal, portanto talvez esteja subestimada.

b

Dados de incidência não disponíveis.

HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO PERMANENTE Agenesia ou disgenesia da glândula tireoide A causa mais frequente do hipotireoidismo congênito nos EUA é um distúrbio da embriogênese, que pode resultar em hipoplasia, atireose ou ectopia da glândula tireoide. A hipoplasia tireoidiana foi relatada em crianças com toxoplasmose congênita, mas doenças infecciosas in utero raramente são uma causa de disgenesia tireoidiana. Mutações genéticas nos fatores de transcrição tireóideos (TTF-2, NKX2.1, NKX2.5, PAX-8) foram identificadas em formas familiares de disgenesia tireoidiana, embora a atireose geralmente seja um distúrbio esporádico (73). Uma glândula tireoide ectópica pode ser localizada em qualquer ponto ao longo do seu caminho de descida durante o desenvolvimento embriológico, a partir da base da língua (tireoide lingual) até acima de sua localização normal no pescoço.

Erros inatos da síntese de tiroxina Os distúrbios hereditários da síntese de T4 envolvem deficiências de uma ou mais das enzimas necessárias à produção ou à liberação de hormônios tireóideos, resultando em hipotireoidismo (74). Um aumento compensatório na produção de TSH acarreta hiperplasia e aumento da glândula tireoide, criando o quadro clínico de hipotireoidismo bociogênico familiar.

Defeito na “armadilha” de iodo A glândula tireoide tem a capacidade de concentrar iodeto, por isso a concentração intratireóidea de iodeto pode ser 40 vezes mais alta do que no soro. Neste raro defeito hereditário da síntese de T4, esta capacidade é perdida. Vários outros órgãos, incluindo as glândulas salivares, compartilham a capacidade de concentrar iodeto, e este defeito é distinguível da atireose porque a concentração salivar de iodeto também é baixa e geralmente há bócio, que é detectável pela ultrassonografia. A captação de iodo radioativo em 24 horas é insignificante, e a cintigrafia tireoidiana não detecta o tecido tireoidiano. Este defeito reflete deficiência de iodo, e pode ser compensado com altas doses de iodeto, porém o tratamento com tiroxina é mais fácil e provavelmente mais eficaz.

Defeito na organi cação de peroxidase Um defeito na organificação de iodeto é um dos distúrbios mais frequentes da hormonogênese. Nesse defeito, a tireoide exibe aumento da captação de iodeto, mas é incapaz de oxidá-lo ou combiná-lo com tirosina ou tironina. Tais achados levaram a um teste simples para pesquisar o defeito de organificação. Administra-se uma quantidade pequena de iodo radioativo, que é rapidamente concentrada na glândula do paciente com defeito da organificação. Quando a radioatividade sobre a glândula se estabiliza, fornecem-se ânions de perclorato ou tiocianato de potássio VO (0,5 a 1 g), que deslocará o iodo não organificado, causando uma descarga rápida do iodo radioativo para fora da glândula tireoide. Uma variante dessa forma de bócio familiar secundário a um defeito da organificação está associada a perda auditiva neurossensorial (síndrome de Pendred). O quadro clínico difere do defeito completo da organificação, pois os pacientes com a síndrome de Pendred frequentemente têm bócio com eutireoidismo ou hipotireoidismo leve e a descarga por perclorato é parcial.

Defeito da conjugação A conjugação de monoiodotirosina (MIT) e di-iodotirosina (DIT) em T4 e T3 é uma etapa intermediária complexa que envolve vários processos, e não deve ser considerada uma deficiência enzimática única. A incapacidade da glândula tireoide de conjugar MIT e DIT em T4 e T3 leva ao acúmulo de grandes quantidades de MIT e DIT na glândula, e as pequenas quantidades de T4 e T3 sintetizadas são imediatamente liberadas na circulação. A captação de iodo radioativo pela glândula tireoide é rápida e alta. O diagnóstico definitivo requer biopsia tireoidiana e análise cromatográfica das iodotirosinas e iodotironinas, com a última detectando principalmente MIT e DIT e apenas quantidades residuais de T4 e T3.

Defeito da dealogenase A desiodação das iodotirosinas e iodotironinas ocorre dentro da tireoide e no fígado, rins e outros órgãos. A incapacidade hereditária da tireoide de desiodar MIT e DIT causa extravasamento desses precursores da glândula e depleção das reservas de iodeto. A perda de iodeto reduz a síntese hormonal, resultando em elevação compensatória do TSH, hiperplasia tireoidiana e aumento da síntese de MIT, DIT e iodotironinas. O hipotireoidismo bociogênico neste defeito não é causado por bloqueio da biossíntese mas por deficiência de iodo, a qual pode ser tratada com grandes quantidades de iodo. Contudo, igualmente eficaz e mais fácil é usar a terapia de reposição de hormônio tireóideo. O iodo radioativo é rapidamente acumulado e renovado. Como este defeito é extra e intratireóideo, MIT e DIT aparecem inalteradas na urina.

Tireoglobulina anormal A tireoglobulina é sintetizada exclusivamente dentro da tireoide. Os defeitos na formação de tireoglobulina incluem erros da síntese de tireoglobulina e diminuição da síntese. Também se propôs que uma atividade de protease deficiente para degradação da tireoglobulina resultaria em deficiência da liberação de hormônio tireóideo. Tais distúrbios caracterizam-se por iodoproteínas circulantes e intratireóideas anormais. Esses peptídios às vezes são descritos como semelhantes à albumina, e foram identificados como a iodoalbumina tireoalbumina, na qual os principais compostos iodados parecem ser monoiodo-histidinas e di-iodohistidinas (75, 76). Acredita-se que a tireoglobulina anormal cause iodação de proteínas não apropriadas, principalmente albumina, com um subsequente baixo rendimento de T4. Elevação compensatória da secreção de TSH causa hiperplasia tireoidiana e renovação rápida da T4 ou albumina. A proteólise de iodoalbumina rica em iodo-histidina acarreta secreção alta de iodo-histidina, que é detectável na urina.

Mutações no receptor do hormônio tireoidiano Refetoff etal. (77) descreveram uma família com surdo-mutismo, epífises pontilhadas, atraso da idade óssea e bócio que clinicamente parecia ser eutireóideo. T4 sérica estava elevada, mas as proteínas de ligação aos hormônios tireóideos e a biossíntese hormonal eram normais. Essa família tinha a variante de resistência aos hormônios tireoidianos caracterizada por irresponsividade tecidual generalizada aos hormônios tireóideos. Outros pacientes com resistência central primária do hipotálamo e hipófise aos hormônios tireodianos são levemente hipertireóideos durante a fase de lactente e na segunda infância (78). Identificaram-se mutações na isoforma α do receptor de hormônio tireoidiano em um grupo de famílias com resistência central e periférica aos hormônios da tireoide (79).

Mutações no receptor do hormônio tireoestimulante Stanbury etal. (80) relataram um menino de 8 anos com retardo mental grave e glândula tireoide normal, PBI baixa, captação de iodo radioativo normal e altos níveis endógenos de TSH biologicamente ativo. O TSH exógeno não estimulou a glândula tireoide in vivo nem aumentou o metabolismo de glicose por fatias tireóideas in vitro. Esses pesquisadores propuseram a irresponsividade da glândula tireoide ao TSH como uma explicação dessa síndrome clínica. Recentemente, identificaram-se mutações no receptor de TSH como a causa da resistência ao TSH (79). Os tipos 1a e 1b de pseudo-hipoparatireoidismo também causam resistência ao TSH devido a uma mutação do receptor de TSH na proteína G e podem estar presentes no período neonatal com leves elevações do TSH (81). Os pacientes podem ser eutireóideos ou apresentar-se com hipotireoidismo congênito.

Hipotireoidismo secundário e terciário O hipotireoidismo central é causado por falha da secreção de TSH e TRH pela hipófise e hipotálamo, respectivamente. Os RNs com esses distúrbios podem passar despercebidos pelos programas de triagem neonatal que se baseiam na triagem primária do TSH ou naqueles que visam ao hipotireoidismo primário através da pesquisa de níveis de T4 baixos e TSH elevados. Todos os pacientes com anormalidades da linha média ou suspeita de mutações no fator de transcrição hipofisário (Quadros 36.4 e 36.5) devem ser testados para o hipotireoidismo central com medição de T4 livre por diálise direta e um TSH ultrassensível, pois há o risco de que possam não ser vistos no teste de triagem (teste do pezinho) para RNs. A deficiência de TSH isolada é rara, e a identificação de hipotireoidismo central deve suscitar a avaliação de outras funções hipofisárias.

HIPOTIREOIDISMO TRANSITÓRIO Hipotireoidismo bociogênico endêmico Houve um tempo em que o hipotireoidismo bociogênico endêmico congênito foi prevalente em todo o mundo; no entanto, sua frequência diminuiu acentuadamente com a introdução de iodo em diversos alimentos, incluindo fórmulas para o RN. As necessidades nutricionais de iodo variam, mas 40 a 100 μg/dia são suficientes para a maioria das crianças. Nas áreas de bócio endêmico, outros fatores que não o iodo, como defeitos enzimáticos, outros fatores genéticos e outros fatores alimentares, provavelmente contribuem para a formação do bócio. Tais fatores são sugeridos pelos achados de que as meninas são mais comumente afetadas que os meninos e nem todas as pessoas dentro da área endêmica são acometidas a despeito da ingestão de iodo similar. Por exemplo, nos Alpes, o surdo-mutismo é um achado comum em associação ao cretinismo endêmico, sugerindo possivelmente um defeito enzimático associado da organização de iodeto. Quando o cretinismo acompanha o bócio endêmico, os sinais e sintomas são semelhantes à forma disgenética de cretinismo, exceto pela presença de bócio e por maior captação de iodo radioativo.

Transferência transplacentária materna de anticorpos contra a tireoide Anticorpos contra a tireoide foram detectados com incidência aumentada entre mães de crianças com hipotireoidismo e podem causar hipotireoidismo congênito transitório ou persistente (82). Os anticorpos antirreceptores de TSH (TRAb) podem ser medidos em RN e usados para orientar a duração do tratamento. Normalmente, por 3 a 4 meses, esses anticorpos não estão mais

presente nos RN. Contudo, a maioria das mães com anticorpos tireóideos tem filhos não afetados e, por outro lado, a maioria das mães com crianças com hipotireoidismo congênito não tem anticorpos tireóideos (83).

Bócio neonatal induzido por substâncias Demonstrou-se que muitas substâncias são bociogênicas. No RN, as substâncias mais comumente implicadas são iodetos e derivados da tioureia usados no tratamento da tireotoxicose materna. O uso dessas substâncias causou não apenas bócio no RN, como também esteve associado a relatos esparsos de hipotireoidismo (84). Embora a correlação entre a dose da substância e a ocorrência de bócio seja baixa, a administração prolongada de tioureia à mãe eleva o risco de bócio fetal. Uma recomendação para reduzir este risco é diminuir a dose de derivados da tioureia durante o último trimestre e acrescentar hormônio tireóideo ao mesmo tempo (85). Em RNs de mães hipertireóideas, é necessário distinguir o bócio medicamentoso do bócio induzido por TSI. T4 baixa sugere que o bócio advém da substância, enquanto T4 alta é mais compatível com bócio induzido por TSI e hipertireoidismo neonatal mediado por anticorpos maternos. Também pode ocorrer um quadro misto com T4 inicialmente baixa que aumenta dentro de alguns dias, à medida que as concentrações séricas da substância declinam. Os efeitos estimulantes dos anticorpos TSI, que têm meia-vida bem mais longa, podem manifestar-se como tireotoxicose em alguns dias a 1 semana de idade (descrita sob Tireotoxicose congênita). Em geral, o tratamento é desnecessário para o RN com bócio induzido por substância, a menos que o bócio seja asfixiante ou, mais raramente, o neonato tenha hipotireoidismo. A administração de hormônio tireóideo leva à remissão do bócio. Surgiram preocupações acerca do uso apropriado de agentes antitireóideos na mãe nutriz. O tratamento com propiltiouracila (PTU) agora está restrito ao primeiro trimestre de gestação devido à sua associação com hepatotoxicidade. Carbimazol e metimazol são apenas transferidos em baixos níveis no leite materno e também parecem ser alternativas seguras para mães lactantes (86,87). Não obstante, deve-se monitorar a função tireoidiana no RN.

Aumento de TSH tardio em RN prematuros Woo etal. relataram um aumento na incidência de hipotireoidismo primário com um aumento de TSH tardio em RNs prematuros de muito baixo peso (< 1.500 g) e extremo baixo peso (< 1.000 g). Nesses RNs, a triagem inicial do RN foi normal, e o aumento no TSH foi detectado em ≥ 3 semanas de idade. Esses RNs já não necessitavam de tratamento aos 18 meses de idade, indicando que o hipotireoidismo foi transitório (88). O hipotireoidismo transitório nesses RNs pode ocorrer devido à exposição a dopamina e/ou esteroides, que suprimem o TSH, ou ao iodo durante os procedimentos. A triagem de RNs prematuros de muito baixo peso com 2, 6 e 10 semanas de idade ou até atingir 1.500 g é recomendada.

SINTOMAS DE HIPOTIREOIDISMO Os sintomas de agenesia tireoidiana são prontamente detectáveis na idade de 6 semanas; contudo, alguns lactentes terão manifestações clínicas ao nascimento ou durante o período neonatal imediato (89). Os neonatos com tecido tireóideo ectópico ou residual ou erros inatos da síntese de T4 muitas vezes produzem hormônio tireóideo suficiente para adiar o início dos sintomas clínicos e são tipicamente assintomáticos quando identificados pela triagem neonatal. Os sintomas durante o período neonatal inicial são sutis e incluem icterícia neonatal prolongada, pele mosqueada, sucção débil, recusa alimentar, letargia, hérnia umbilical, bradicardia, constipação intestinal e cianose intermitente. Alguns RNs com hipotireoidismo congênito demonstram dificuldade respiratória grave. Mais tarde surgem os sintomas clássicos de cretinismo. O mixedema progressivo torna as feições grosseiras, com pálpebras tumefactas, ponte nasal alargada e macroglossia. O choro é rouco secundário ao mixedema da laringe e epiglote. Letargia, hipotonia, constipação intestinal, recusa alimentar, ganho ponderal insuficiente, cabelos secos e palidez tornam-se mais evidentes com o tempo. Há evidências consideráveis do papel essencial dos hormônios tireóideos no crescimento e desenvolvimento do SNC (90). O desfecho final do desenvolvimento mental em crianças com hipotireoidismo congênito depende da intensidade e duração da insuficiência tireoidiana e da época de início do tratamento e da dose hormonal fornecida. O prognóstico parece ser pior se os sinais de hipotireoidismo forem clinicamente evidentes ao diagnóstico. Assim, um retardo no tratamento até 3 meses de idade está associado a desfecho cognitivo pior do que o tratamento precoce (91). Klein etal. (92) não encontraram diferenças no teste do QI ou outros parâmetros psicométricos em crianças com hipotireoidismo congênito tratados antes de 1 mês de idade em comparação com controles normais equivalentes. Outros observaram atraso do desenvolvimento mesmo naqueles tratados desde o primeiro mês de idade que apresentavam hipotireoidismo grave, definido como concentração de tiroxina inferior a 2 μg/dℓ e atraso da maturação óssea (93). Não obstante, o prognóstico do desfecho cognitivo geralmente é bom nas crianças com hipotireoidismo congênito que foram tratadas com doses adequadas de reposição de hormônio tireóideo no primeiro mês de vida.

DIAGNÓSTICO Provas de função tireoidiana As provas de função da tireoide em RNs estão elevadas em comparação com os valores em crianças maiores. O hipotireoidismo não deve ser diagnosticado a partir de amostras obtidas no período pós-natal imediato, menos de 48 horas após o nascimento,

porque há um pico de TSH e TRH estimulado pelo frio. O efeito do estrogênio materno é responsável pelas concentrações mais elevadas de TBG no RN. T4 total varia de 7,3 a 22,9 μg/dℓ durante o primeiro mês de vida, com valores médios acima de 10 μg/dℓ (Quadro 36.10). As provas de função tireoidiana são normalmente mais baixas em RNs prematuros e enfermos do que em RNs a termo sadios (Quadro 36.11), em virtude das menores concentrações de TBG (94, 95). QUADRO 36.10 Valores médios de T4, T3, TBG e TSH durante o período neonatal em recém-nascidos a termo.  

T4 (µg/dℓ)

T3 (ng/dℓ)

TBG (mg/dℓ)

TSH (µU/mℓ)

Sangue do cordão

10,9 (7 a 13)

48 (12 a 88,94,95)

5,4 (1,2 a 9,6)

9,5 (2,4 a 20)

2 h de idade

22,1

217

 

86

24 a 72 h de idade

17,2 (12,4 a 21,9)

125 (89 a 256)

5,4

12 (1 a 20)

2 semanas de idade

12,9 (8,2 a 16,6)

250

5 (1 a 9)

7,3 (2,5 a 16,3)

6 semanas de idade

10,3 (7,9 a 14,4)

163 (114 a 189)

4,8 (2 a 7,6)

2,5 (2,5 a 6,3)

T3, tri-iodotironina; T4, tiroxina; TBG, globulina de ligação à tiroxina; TSH, hormônio tireoestimulante. QUADRO 36.11 Valores médios de T4, T3 e TSH no sangue de cordão de recém-nascidos prematuros e a termo.  

T4 (mg/dℓ)

T3 (ng/dℓ)

TSH (mU/mℓ)

Termo

10,9

48

9,5

35 semanas de gestação

9,5

29

12,7

32 semanas de gestação

7,6

15

 

T3, tri-iodotironina; T4, tiroxina; TSH, hormônio tireoestimulante.

Programa de rastreamento neonatal Tendo em conta a importância do diagnóstico precoce e tratamento, os programas de rastreamento neonatal nos EUA contemplam o teste para disfunção tireoidiana com uma amostra de sangue com punção do calcanhar coletada em papel-filtro (96). Alguns programas de rastreamento usam uma triagem inicial de T4 em que as amostras de sangue com um valor de T4 abaixo de um determinado ponto de corte, tais como o percentil 10, são repetidas e o TSH determinado na mesma amostra. Se o segundo nível de T4 continuar baixo (< 10 μg/dℓ) ou o TSH estiver elevado, solicitam-se testes para confirmação. Nos EUA os programas de rastreamento estaduais testam o nível de TSH, que irá detectar hipotireoidismo primário, mas não o hipotireoidismo central. O rastreamento apenas do TSH elimina os RNs que são prematuros, enfermos eutireóideos ou têm deficiência de proteína de ligação à tiroxina. Por último, alguns programas de rastreamento neonatal determinam os níveis de T4 e de TSH, que irão detectar tanto hipotireoidismo primário como hipotireoidismo central (96). Após um resultado positivo, uma amostra sérica confirmatória para T4 livre e TSH deve ser obtida antes do início do tratamento. Nos estados que ainda utilizam a T4 como rastreamento primário, quase 34% dos valores de T4 baixos detectados na triagem neonatal não decorrem de hipotireoidismo verdadeiro, mas representam níveis diminuídos de TBG em pacientes com deficiência de TBG ou prematuridade. Nessa situação, T4 livre por diálise direta, nível de TBG e captação de T3 em resina para avaliar distúrbios de ligação à tiroxina, exceto deficiência de TBG, devem ser obtidos. Se houver deficiência de TBG ou outro distúrbio de ligação à tiroxina, então T4 livre por diálise direta será normal. A deficiência de TBG é um distúrbio ligado ao X que ocorre em 1 em 2.000 meninos submetidos à triagem. T4 livre pelo método de diálise direta e TSH normal podem representar o hipotireoidismo secundário ou terciário. Baixos níveis de T4 também são encontrados normalmente em RNs prematuros e RNs em estado grave, e não necessariamente indicam hipotireoidismo (ver Síndrome da doença não tireoidiana). Um nível de T4 acima de 7 μg/dℓ é considerado normal em RNs prematuros ou enfermos (95). A idade óssea radiográfica muitas vezes é útil, porque os centros ósseos que normalmente existem ao nascimento não são encontrados em 50% dos RNs a termo com hipotireoidismo congênito. É importante realizar uma cintigrafia da tireoide ou ultrassonografia em todos os pacientes com hipotireoidismo congênito para identificar os pacientes com erros inatos da síntese de T4, que devem receber aconselhamento genético.

A incidência de hipotireoidismo congênito foi aumentada de 1:4.000 para 1:2.500. Embora as taxas de hipotireoidismo permanente devido a agenesia e disgenesia estejam inalteradas, a melhora na detecção de casos mais leves de hipotireoidismo e aqueles associados a aumento de TSH tardio é responsável por este aumento. Além disso, o aumento dos nascimentos prematuros e a utilização de valores de corte inferiores de TSH e superiores de T4 explicam essas tendências (96). É provável que as formas hipotálamo-hipofisárias de hipotireoidismo tenham sido subestimadas pelos estudos de rastreamento neonatal, porque muitos dos pacientes com deficiência de TSH têm concentrações séricas de T4 normais ao nascimento. Ademais, as síndromes de resistência à T4 e resistência tireoidiana ao TSH podem passar despercebidas pelo método de triagem neonatal. Provavelmente, a causa mais comum de hipotireoidismo congênito não detectado é a omissão do rastreamento. É mais provável que isso ocorra nas situações de terapia intensiva, em virtude da magnitude dos problemas vigentes.

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO Depois que o hipotireoidismo for confirmado, o RN deve iniciar imediatamente a terapia de reposição de hormônio tireóideo, e o tratamento não deve ser retardado para obter estudos radiológicos. Um exame da medicina radionuclear pode ser obtido em 2 a 5 dias do início do tratamento, e os resultados não serão afetados pelo tratamento. A dose de hormônio tireóideo prescrita deve ser suficiente para atingir níveis séricos eutireóideos altos de T4 dentro de 2 semanas após o início do tratamento. Durante o período neonatal, a dose inicial de L-tiroxina é 12 a 15 μg/kg/dia, o que equivale a 37,5 a 50 μg/dia para a maioria dos RNs a termo. A T4 sérica normaliza-se antes do TSH sérico, portanto, deve-se usar a T4 sérica para orientar o tratamento durante as primeiras 4 semanas a fim de evitar doses excessivas de L-tiroxina. Depois de 4 a 6 semanas de terapia, contudo, o nível de TSH é a melhor medida para monitorar o tratamento. Se o TSH permanecer elevado, deve-se aumentar a dose de L-tiroxina (96). Há controvérsia sobre a questão da hipotiroxinemia transitória em RNs pré-termo e o desfecho neurológico. Uma análise retrospectiva dos níveis de T4 em RNs prematuros sugeriu que a hipotiroxinemia transitória grave durante o período neonatal imediato esteve associada a problemas no desenvolvimento neurológico e mental aos 2 anos de idade (97). Nenhum dos lactentes foi diagnosticado subsequentemente com hipotireoidismo permanente. A despeito do ajuste para muitas variáveis, ainda não está claro se os níveis de tiroxina inferiores causaram o comprometimento do desfecho neurológico e mental ou a gravidade da doença no pior desfecho e em níveis mais baixos de tiroxina. Talvez a resposta esteja em um artigo, o qual mostrou que a reposição do hormônio tireóideo em um estudo duplo-cego randomizado e controlado com placebo de 200 lactentes abaixo de 30 semanas de gestação não melhorou o desfecho desenvolvimental (98). Atualmente não é possível fazer recomendações sólidas e aguardam-se estudos adicionais.

SÍNDROME DA DOENÇA NÃO TIREOIDIANA A síndrome da doença não tireóidea é uma consequência dos processos fisiológicos adaptativos que ocorrem durante enfermidades agudas e crônicas. Os hormônios tireóideos aumentam metabolismo basal, débito cardíaco e consumo de oxigênio. A redução da produção de hormônios tireóideos, especialmente T3, reduz o consumo de oxigênio e a taxa metabólica basal e é benéfica em certas doenças (p.ex., distúrbios catabólicos ou hipóxicos). Em estudos com animais, ratos hipofisectomizados sobreviveram mais tempo durante a privação de oxigênio do que animais intactos. A síndrome da doença não tireoidiana foi observada em neonatos prematuros e a termo enfermos. A síndrome da doença não tireoidiana é caracterizada por uma baixa concentração normal de T4, uma extraordinariamente baixa concentração de T3 e um nível de TSH normal. Os dois últimos achados distinguem a síndrome da doença não tireoidiana do hipotireoidismo primário e secundário. Os níveis de T3 costumam estar na faixa normal no hipotireoidismo primário e secundário, com níveis de TSH intensamente elevados no hipotireoidismo primário. Ao contrário de lactentes maiores e crianças, a T3 reversa não é útil no diagnóstico da síndrome da doença não tireoidiana, porque está normalmente elevada no RN. A síndrome da doença não tireoidiana não requer tratamento, além da correção da doença primária.

HIPOTIREOIDISMO CONSUMPTIVO SECUNDÁRIO A HEMANGIOMA GIGANTE Os lactentes com hemangioma gigante podem apresentar hipotireoidismo, que não está presente ao nascimento e, portanto, não é detectado pelos testes de triagem neonatal (99). O hemangioma pode estar localizado no fígado ou no ectoderma. Os lactentes manifestam hipotireoidismo à medida que o hemangioma cresce durante os primeiros meses até 1 ano, o que é nocivo ao desenvolvimento cerebral se não for detectado. O hipotireoidismo resulta do aumento acentuado da atividade de iodotironina deiodinase tipo D3 que rapidamente converte T4 em T3 reversa, e T3 em T2. A T3 reversa e T2 são biologicamente inativas, resultando em T4 e T3 insuficientes para as necessidades metabólicas e elevação do TSH. Este “consumo” de T4 e T3 melhora com a involução do hemangioma gigante, o que às vezes exige excisão cirúrgica. O hipotireoidismo deve ser tratado com doses significativas de tiroxina sintética para superar a inativação rápida de T4.

TIREOTOXICOSE CONGÊNITA

A tireotoxicose no período neonatal é relativamente incomum. Os RNs afetados quase sempre são de mães que têm história atual ou pregressa de doença de Graves, incluindo aqueles com iodo radioativo ou cirurgia. A tireotoxicose neonatal também pode estar presente em RNs de mães com tireoidite de Hashimoto. Menos de 5% dos RNs de mães com doença de Graves apresentam tireotoxicose no período neonatal. A tireotoxicose neonatal é causada pela transferência placentária de imunoglobulinas estimulantes do receptor TSH materno. As manifestações da tireotoxicose neonatal incluem baixo ganho de peso ou perda de peso excessiva, bócio, irritabilidade, taquicardia, cardiomegalia, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, rubor e a exoftalmia. Muitos desses RNs tendem a ser pequenos para a idade gestacional. A tireotoxicose também pode acelerar a maturação esquelética, com idade óssea avançada e fechamento prematuro das suturas cranianas (100). O RN de mãe tireotóxica com T4 normal alta deve ser acompanhado estreitamente. TSH baixo ou suprimido é uma evidência adicional de tireotoxicose neonatal. O início dos sintomas geralmente ocorre na primeira semana de vida, mas pode ser adiado até a segunda semana, particularmente se a mãe estava recebendo substâncias antitireóideas que também atravessam a placenta. A tireotoxicose neonatal é um distúrbio autolimitado e cessa à medida que os níveis de anticorpos TSI diminuem, portanto o prognóstico é bom. Em muitos RNs, a tireotoxicose resolve-se até os 3 meses de idade. A tireotoxicose fetal e neonatal pode causar supressão e imaturidade do eixo da tireoide-hipotálamo-hipófise. Portanto, a tireotoxicose neonatal pode vir acompanhada de hipotireoidismo central, exigindo terapia de reposição do hormônio tireoidiano (100). As maiores preocupações terapêuticas na tireotoxicose neonatal são obstrução traqueal secundária à obliteração pelo bócio, e insuficiência cardíaca. A tireoidectomia subtotal raramente é necessária para aliviar a obstrução traqueal. Pode-se usar iodeto (uma gota de solução saturada de iodeto de potássio 8/8 horas) e 0,5 a 1 mg/kg/dia de metimazol juntamente com um agente bloqueador beta-adrenérgico como o cloridrato de propranolol para controlar a tireotoxicose. O iodeto tem a vantagem de intervir não apenas na síntese de T4, como também na liberação de hormônios tireóideos. Nos casos mais graves, digoxina, sedação ou glicocorticoesteroides podem ser necessários para prevenir colapso cardiovascular (100). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO Embora a maioria dos gastroenterologistas pediátricos sinta-se desconfortável em relação à assistência primária do prematuro enfermo, eles frequentemente são valiosos consultores para o neonatologista. Na avaliação de um problema gastrintestinal (GI) ou hepatobiliar complexo, o gastroenterologista frequentemente adota uma abordagem fisiopatológica relativa ao desenvolvimento específico do sistema orgânico. A opinião do consultor pode aprofundar a análise do médico responsável; no entanto, cabe ao neonatologista a responsabilidade de aplicar corretamente a visão do consultor aos complexos problemas relacionados com o recém-nascido (RN) enfermo. O gastroenterologista também pode oferecer suas habilidades em procedimentos invasivos para ajudar a definir o diagnóstico de doenças GI e hepáticas. A endoscopia digestiva alta e baixa, a biopsia hepática, a biopsia retal, os estudos da motilidade esofágica, antro duodenal, colônica e anorretal e até mesmo a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) podem ser efetuados em neonatos a termo e, dependendo da competência e da prática do gastroenterologista, também em prematuros. Em algumas instituições, gastroenterologistas com formação em nutrição fornecem assistência a RNs dependentes de nutrição parenteral ou desnutridos. O papel desses especialistas torna-se particularmente importante em RNs com doença GI ou hepática, que podem necessitar de acompanhamento a longo prazo, como o lactente com hepatopatia progressiva, ou síndrome do intestino curto que requerira nutrição parenteral domiciliar.

DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA DIGESTÓRIO Após o desenvolvimento dos órgãos individuais do sistema digestório, características especializadas do sistema começam a evidenciar-se, principalmente no segundo e no terceiro trimestres (1). Com cerca de 14 semanas de gestação, começa a diferenciação dos tecidos endócrinos e exócrinos do pâncreas, e as criptas e vilosidades começam a se formar no intestino delgado. Algumas semanas depois, o cólon, inicialmente dotado de vilosidades semelhantes às do intestino delgado, começa a desenvolver sua superfície mais peculiar, com perda gradual das vilosidades. Com a ocorrência dessas modificações morfológicas, surgem numerosos processos funcionais, alguns dos quais amadurecem cedo in utero, enquanto outros só amadurecem ao nascimento e outros, ainda, no decorrer do primeiro ano de vida.

Absorção de carboidratos A maturação funcional do processo digestivo é complexa (2). Existe acentuada diferença nos processos de digestão e absorção dos diferentes nutrientes (Quadro 37.1). No RN, a maior parte dos carboidratos da dieta apresenta-se na forma de lactose, o carboidrato predominante no leite de praticamente todos os mamíferos. A lactose e outros dissacarídios são digeridos por enzimas localizadas na membrana da borda em escova nos enterócitos maduros, aqueles localizados nas partes média e distal das vilosidades do intestino delgado. Os monossacarídios constituintes são liberados após hidrólise pelas dissacaridases. A lactase hidrolisa a lactose em glicose e galactose, e ambas são transportadas subsequentemente por transporte ativo mediado por carreadores (3). Outras dissacaridases incluem a maltase, que hidrolisa a maltose em duas unidades de glicose, a glicoamilase, que hidrolisa oligossacarídios de glicose em monômeros de glicose, e a sacarase, que hidrolisa a sacarose, formando frutose e glicose (4). A sacarase é, na verdade, uma enzima dupla, sendo a outra parte da molécula a isomaltase, que hidrolisa as ligações α-1-6 das dextrinas α-limite. As atividades de dissacaridases são mais intensas no jejuno proximal e médio e diminuem distalmente. A atividade de lactase desenvolve-se em uma fase mais avançada da gestação do que as outras dissacaridases. Embora os níveis de outras dissacaridases possam ser detectados um pouco mais cedo na gestação, atingindo quase os níveis adultos entre a 26a e a 34a semana de gestação, os níveis de lactase são de apenas 30% dos níveis do RN a termo nessa fase da gestação. A atividade da lactase funcional tipicamente desenvolve-se no 1o mês da vida dos RNs prematuros (5). As glândulas salivares produzem uma amilase, que pode ser importante na digestão de carboidratos complexos no RN. Essa enzima é detectável com 20 semanas de gestação e encontrada em quantidades significativas no prematuro. Entretanto, a exemplo da amilase pancreática, a capacidade do RN de secretar amilase salivar suficiente está bastante reduzida e amadurece ao longo do primeiro ano de vida. A amilase salivar é inativada pelo ácido gástrico, mas provavelmente conserva alguma atividade no estômago dos prematuros. A glicoamilase é uma enzima da borda em escova, capaz de digerir unidades de glicose a partir das extremidades não redutoras do amido e da dextrina. A glicoamilase é encontrada nos RNs e lactentes em níveis que correspondem a 50 a 100% dos níveis adultos (6).

Por fim, é provável que parte de carboidrato mal-absorvido seja digerida no cólon pela via de recuperação colônica. As bactérias anaeróbicas do cólon conseguem metabolizar os carboidratos, produzindo ácidos graxos de cadeia curta, que são então absorvidos através da mucosa colônica (7). Tendo em vista a insuficiência pancreática relativa e a deficiência de lactase do RN, a via de recuperação do cólon pode representar um mecanismo importante pelo qual o neonato absorve o carboidrato. Para mais informações sobre a homeostase de carboidratos, consulte o Capítulo 34.

Absorção de lipídios A absorção de lipídios é um processo complexo, primariamente pelo fato de a gordura ser insolúvel no ambiente aquoso do lúmen do intestino delgado (8). Portanto, a solubilização é uma importante parte no processo de assimilação dos lipídios. A primeira fase de absorção de lipídios consiste em digestão enzimática ou lipólise. Como a maior parte da gordura da dieta encontra-se na forma de triglicerídios, também conhecidos como triacilgliceróis, esses triglicerídios devem ser inicialmente hidrolisados pela lipase pancreática. QUADRO 37.1 Função digestiva e absortiva nos recém-nascidos em relação aos adultos. Processo

Recém-nascido prematuro

A termo

Adulto

Enzimas salivares

Normal

Normal

Normal

Produção de ácido gástrico

Ø

Ø a normal

Normal

Secreção de ácidos biliares

ØØ

Ø

Ø

Produção de enzimas pancreáticas

ØØ

Ø

Normal

Produção de lactase

Ø

Normal

Normal

Produção de sacarase e isomaltase

Normal

Normal

Normal

Os fosfolipídios são simultaneamente hidrolisados pela fosfolipase pancreática. A colipase, cofator secretado pelo pâncreas, também é necessária, pois facilita a ação da lipase ao ligar-se às superfícies dos sais biliares-lipídios, melhorando a interação da lipase com o triglicerídio. A eficiência desse processo é aumentada pela liberação da colecistoquinina (CCK) do epitélio duodenal, que ocorre em resposta à presença de lipídios e proteínas no duodeno. A colecistoquinina estimula a secreção pancreática, a contração da vesícula biliar e o relaxamento simultâneo do esfíncter de Oddi, misturando grandes quantidades de ácidos biliares e sucos digestivos com os lipídios. Os níveis de lipase pancreática estão reduzidos nos RNs prematuros e em RNs com atraso do crescimento intrauterino, comprometendo significativamente a lipólise (9). A lipase lingual, secretada pelas glândulas salivares, pode facilitar a lipólise no prematuro e compensar parcialmente a insuficiência pancreática relativa do RN (10). Contudo, a absorção de lipídios está significativamente comprometida no RN e, em maior grau, no prematuro, devido, pelo menos em parte, à disfunção pancreática. A solubilização micelar pelos ácidos biliares está estreitamente ligada ao processo de digestão enzimática dos lipídios (11). As moléculas de ácidos biliares são estruturas complexas com extremidades hidrófobas e hidrófilas. Os ácidos biliares formam uma interface com os lipídios, tornando-os hidrossolúveis ao posicionar a porção hidrófoba em estreita proximidade aos glóbulos lipídicos, enquanto deixam a porção hidrófila livre para interagir com o ambiente aquoso. A seguir, os lipídios ficam circundados por micelas hidrossolúveis em forma de disco, que contêm ácidos graxos, monoglicerídios, fosfolipídios, colesterol e vitaminas lipossolúveis. A solubilização é particularmente importante, por causa da camada de água inerte do intestino. Essa camada estagnada de água recobre a membrana microvilosa das células epiteliais intestinais e atua como barreira primária ao transporte de lipídios. A verdadeira espessura da camada de água inerte é complexa e difícil de medir, porém é significativamente reduzida pela constante agitação do líquido no sistema digestório, em consequência da motilidade intestinal e da contração das vilosidades. Devido às convoluções do intestino delgado produzidas pelas vilosidades e microvilosidades, a área de superfície total disponível para a interface entre a superfície intestinal e a camada inerte é muito maior do que a interface entre a camada de água inerte e o ambiente intraluminal aquoso. A penetração das micelas em forma de disco através da camada inerte é a etapa que limita a velocidade de absorção dos lipídios. Os processos mórbidos que aumentam a espessura da camada de água inerte inibem acentuadamente a absorção de gorduras, de forma muito semelhante aos estados mórbidos que tornam o suprimento de ácidos biliares inadequado para a solubilização micelar. Os ácidos biliares costumam estar deficientes nas doenças hepáticas colestáticas, como a hepatite neonatal ou a atresia biliar, bem como em casos raros de deficiência congênita de ácidos biliares. Os ácidos biliares são rapidamente desconjugados e reabsorvidos na presença de proliferação bacteriana excessiva no intestino delgado. Logo, pode haver deficiência de ácidos biliares em pacientes com distúrbios que causam estase intestinal e proliferação bacteriana anormal, como a síndrome do intestino curto. Em distúrbios causados por lesão da mucosa, a espessura da camada

inerte pode aumentar, dificultando a penetração das micelas contendo lipídios e exacerbando ainda mais a má absorção de lipídios. Os ácidos biliares são extremamente importantes no processo de absorção de lipídios. Na ausência dos ácidos biliares, apenas um terço dos triglicerídios alimentares, uma porcentagem muito pequena de ácidos graxos e praticamente nenhum colesterol ou vitaminas lipossolúveis são absorvidos. Os triglicerídios de cadeia média podem ser mais bem absorvidos, em virtude de sua maior hidrossolubilidade, permitindo a penetração da camada de água inerte sem solubilização micelar. Tanto nos RNs prematuros quanto nos a termo, a síntese de ácidos biliares é limitada, e o tamanho do reservatório de sais biliares é pequeno (12). Além disso, os prematuros podem apresentar um processo de transporte de sais biliares inefetivo no íleo distal, resultando em comprometimento da circulação êntero-hepática dos sais biliares (13). Em consequência, a concentração de ácidos biliares pode ser inferior à necessária para a formação de micelas e a solubilização da gordura. Por conseguinte, a penetração da camada inerte é menos eficiente no RN a termo e ainda mais prejudicada no prematuro, em comparação com o adulto. Após os lipídios ficarem encerrados nas micelas de ácidos biliares, e uma vez alcançada a membrana de dupla camada lipídica da célula mucosa do intestino delgado, ocorre absorção para dentro da célula por difusão passiva. Em virtude das circunvoluções do tubo GI, existe uma grande área de superfície para a assimilação dos lipídios. Na ausência de doença, esse processo prossegue de forma relativamente livre no RN a termo e prematuro. Entretanto, nos distúrbios em que a área de superfície absortiva está reduzida ou lesionada, como na síndrome do intestino curto ou em qualquer forma de enterocolite difusa, ocorre má absorção de lipídios, carboidratos e, em menor grau, de proteínas. No interior do enterócito, os monoglicerídios e os ácidos graxos esterificados são imediatamente ressintetizados em triglicerídios. Esses triglicerídios, juntamente com apoproteínas, fosfolipídios, colesterol livre, alguns diglicerídios e colesterol esterificado, são estabilizados em quilomícrons. A estrutura externa do quilomícron funde-se então com a membrana basolateral e é expelida na lâmina própria, e os triglicerídios são transportados pelos ductos lactíferos e canais linfáticos na corrente sanguínea.

Absorção de proteínas A assimilação das proteínas começa no estômago, graças à ação do ácido clorídrico e da pepsina. Os aspectos da maturação desse processo têm sido objeto de consideráveis estudos e alguma controvérsia. Existem dados divergentes quanto ao estado da secreção de ácido no RN. Os RNs parecem ter capacidade de secretar ácido, embora o processo seja algo imaturo (14). Descobriu-se, recentemente, que, com 24 semanas de idade gestacional, os RNs apresentam produção de ácido gástrico semelhante aos adultos (15). O pepsinogênio, proenzima da pepsina, que facilita a digestão das proteínas no estômago, é secretado nos prematuros, em concentrações mais baixas até aproximadamente 31 semanas de idade gestacional (16,17). Os aspectos gástricos da digestão de proteínas são relativamente irrelevantes, quando comparados ao processo muito mais completo que ocorre no intestino delgado. A enteroquinase, produzida na mucosa duodenal, ativa a enzima proteolítica pancreática, o tripsinogênio, convertendo-a em tripsina, que então ativa praticamente todas as outras enzimas envolvidas na digestão das proteínas. Foram demonstrados níveis de enteroquinase em fetos humanos de apenas 21 semanas de gestação (18). Entretanto, a expressão da enteroquinase está diminuída durante o desenvolvimento fetal e, no RN, corresponde a apenas 10% dos níveis adultos. Além disso, as enzimas proteolíticas pancreáticas e duodenais estão presentes em neonatos pré-termo e a termo em concentrações mais baixas do que aquelas observadas em crianças maiores e adultos. Essas enzimas desencadeiam a hidrólise das proteínas, e o processo de hidrólise é concluído pelas peptidases da borda em escova e citosólicas. A proteína é absorvida na forma de aminoácidos e dipeptídios através de processos de transporte ativo, que parecem estar bem desenvolvidos com 28 semanas de idade gestacional. Apesar da imaturidade relativa das múltiplas fases do processo de assimilação das proteínas, os RNs prematuros e a termo têm notável capacidade de absorver quantidades adequadas de proteína alimentar (19). Em RNs pequenos, a má absorção de proteínas, em consequência de lesão da mucosa, provavelmente tem consequências muito menos graves do que a má absorção dos outros macronutrientes principais.

Absorção de micronutrientes Na lactância, a absorção de micronutrientes amadurece em ritmos variáveis. A água sofre absorção passiva em resposta ao sódio e a outros eletrólitos, como ocorre em crianças maiores e adultos (20). Evidências experimentais sugerem que o epitélio intestinal pode ser mais secretor no início da lactância, e a maior suscetibilidade dos lactentes a distúrbios diarreicos está provavelmente relacionada, pelo menos em parte, a esse processo. A absorção de minerais depende da forma em que o mineral é apresentado ao lactente. Por exemplo, o ferro é extremamente bem absorvido do leite materno. Mesmo o prematuro é capaz de absorver quase 50% do ferro do leite materno, enquanto apenas uma pequena porcentagem de ferro é absorvida das fórmulas à base de leite de vaca. O ferro é absorvido no intestino delgado pelo transportador de metal divalente-1 e é armazenado nas células mucosas pela ferritina ou transportado pela circulação sistêmica por ferroportina. A hepcidina, um peptídio pequeno sintetizado pelo fígado, pode detectar os depósitos de ferro e regula seu transporte por meio da inibição da ferroportina; no entanto, a regulação desses transportadores de ferro não é madura nos RNs (21). O cálcio e o fósforo também são bem absorvidos do leite materno (22,23). O magnésio, o cobre e, em menor grau, o zinco são bem absorvidos pelos RNs prematuros e a termo (24). Em geral, os minerais são mais bem absorvidos do leite materno do que do leite de vaca. Os métodos para aumentar a absorção, usando polímeros de glicose, fórmulas hidrolisadas e aditivos, como

oligossacarídeos, demonstraram alguns benefícios (25-27). A maioria das vitaminas parece ser adequadamente absorvida por neonatos prematuros e a termo, embora a deficiência de vitaminas lipossolúveis seja comum em distúrbios que afetam a absorção de lipídios, particularmente os distúrbios de deficiência de ácidos biliares. A homeostase do cálcio e do magnésio é discutida no Capítulo 33.

Motilidade intestinal Embora a assimilação de nutrientes dependa, sobremodo, do desenvolvimento das funções digestiva e absortiva, a tolerância à alimentação depende, em grande parte, da maturação da motilidade intestinal (28-30). Os neuroblastos migram em direção craniocaudal entre 5 e 12 semanas de gestação. Observa-se maturação gradual da motilidade intestinal durante todo o período fetal e os primeiros anos de vida pós-natal. No feto, a motilidade propulsiva normal do intestino provavelmente não aparece até aproximadamente 30 semanas de idade. Os registros funcionais no período de jejum de RN prematuros com 28 a 37 semanas mostram motilidade ileal imatura (31,32). Os fenômenos interdigestivos, conhecidos como complexos motores migratórios (MMCs), são demonstráveis com cerca de 33 semanas de gestação. A atividade motora no intestino neonatal difere significativamente daquela observada em adultos, visto que a velocidade de propagação do complexo motor migratório nos RNs é bem mais lenta, e o complexo não é abolido pela ingestão de alimento, como ocorre em crianças maiores. Os reflexos de sucção e de deglutição começam cedo durante o desenvolvimento fetal, porém a maturação do processo só se torna completa depois do nascimento. O feto já é capaz de deglutir líquido amniótico com apenas 11 a 12 semanas de gestação. A sucção propriamente dita provavelmente não ocorre até cerca de 18 a 24 semanas. Esse tipo de sucção denomina-se não nutritiva, diferenciando-a do mecanismo mais efetivo de sucção nutritiva, que se desenvolve com 34 a 35 semanas de gestação. O início da sucção nutritiva acompanha estreitamente o rápido aumento no crescimento do estômago fetal (33) e a aquisição de padrões maduros (34) de motilidade do antro gástrico e intestino delgado. Quando um feto nasce a termo, os movimentos de sucção são seguidos, em uma progressão ordenada, de deglutição, peristalse esofágica, relaxamento do esfíncter esofágico inferior e relaxamento do fundo gástrico. O primeiro estágio da deglutição é um reflexo involuntário no neonato a termo e no prematuro. A introdução precoce da alimentação oral pode acelerar a transição da alimentação por gavagem para a VO plena (35). Alguns dados sugerem que a sucção não nutritiva pode desempenhar um papel importante no ganho de peso do prematuro (34). O mecanismo desse efeito pode estar relacionado com alterações maturacionais no sistema digestório do neonato, e a sucção pode facilitar o esvaziamento gástrico e outras funções GI, primariamente através da estimulação da secreção de peptídios reguladores do sistema digestório. A maturação da motilidade GI pode ter implicações importantes em diversas condições. O refluxo gastresofágico é comum em RNs prematuros e a termo e provavelmente está relacionado com diminuição da função do esfíncter esofágico inferior ou o relaxamento inapropriado desse esfíncter, frequentemente em associação a esvaziamento gástrico lento. A maturação do esfíncter esofágico inferior e do esvaziamento gástrico foi extensamente estudada, com resultados algo duvidosos. Dependendo da técnica empregada para medir a função do esfíncter, mostrou-se que o tônus do esfíncter esofágico inferior está baixo ou normal em RNs a termo e pré-termo (36); no entanto, com 31 semanas de idade gestacional, a maioria dos RNs apresenta depuração esofágica bem-desenvolvida (37). Nos RNs prematuros alimentados com fórmulas isocalóricas, os triglicerídios de cadeia longa e glicose retardam o esvaziamento gástrico mais do que os triglicerídeos de cadeia média e polímeros de glicose (38).

HORMÔNIOS GASTRINTESTINAIS Os hormônios peptídicos GI parecem desempenhar um importante papel no desenvolvimento estrutural e funcional do intestino, bem como no controle das funções alimentares. A função de um vasto sistema endócrino está integrada com a do sistema nervoso entérico, que, por sua vez, utiliza outros peptídios reguladores como mensageiros locais. As células endócrinas produtoras de gastrina, somatostatina, motilina e peptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP) são detectáveis no feto com 8 semanas de gestação, sendo mais numerosas as células produtoras de gastrina e de somatostatina (39). Com 14 semanas, todos os tipos de células endócrinas estão presentes na mucosa intestinal, embora a sua distribuição anatômica seja mais disseminada do que aquela observada no adulto (39). No final do segundo trimestre, a distribuição das células endócrinas intestinais assemelha-se à do adulto (39). Os nervos peptidérgicos são os primeiros a aparecer no plexo mioentérico por volta de 12 semanas de gestação, correlacionando-se com o padrão de desenvolvimento conhecido dos plexos nervosos entéricos (39). A seguir, esses nervos entéricos migram para o plexo submucoso. No terceiro trimestre, todos os sistemas peptídicos reguladores estão bem desenvolvidos (40). Ao nascimento, as formas moleculares dos peptídios reguladores GI e sua distribuição no intestino assemelham-se às do adulto (40). Os picos de hormônios intestinais parecem ser responsáveis pelo acentuado crescimento e pelas mudanças funcionais que ocorrem no sistema digestório no início da vida neonatal. A gastrina é um regulador importante da secreção gástrica, além de ser trófica para a mucosa gástrica. Ao nascimento, os níveis de gastrina no sangue do cordão umbilical já são quatro a cinco vezes mais altos do que os do adulto, e os níveis basais pré-amamentação permanecem elevados por várias semanas (41,42). Além disso, os níveis de gastrina aumentam em resposta à primeira mamada (43). Depois de 3 a 4 semanas de vida, os níveis basais de gastrina declinam, sendo essa mudança acompanhada pelo desenvolvimento de elevações pronunciadas dos níveis após a amamentação (41,44). O ácido gástrico pode

ser detectado no estômago ao nascimento e atinge um pico nos 2 primeiros dias de vida (42,45). Subsequentemente, o débito de ácido diminui por cerca de 1 mês, apesar da hipergastrinemia e do rápido crescimento do estômago. Sugeriu-se que a ausência de responsividade à gastrina pode resultar de uma ausência de receptores na mucosa das glândulas oxínticas. Todavia, talvez uma explicação mais plausível seja a supressão da secreção por um inibidor, como peptídio YY (PYY) ou neurotensina, permitindo, assim, a estimulação do crescimento da mucosa gástrica pela gastrina sem hiperestimular a secreção ácida (46,47). Os experimentos em animais mostraram que a gastrina (glicina estendida) aumenta a espessura da mucosa colônica e a gastrina, em geral, é um potente estímulo para o crescimento da mucosa GI e proliferação celular epitelial (48). O peptídio liberador de gastrina (PLG) é produzido por células neuroendócrinas pulmonares (CNEPs), com a maior parte das células positivas para PLG presentes no pulmão fetal. A hiperplasia das CNEPs está frequentemente associada a doenças pulmonares crônicas (49). Descobriu-se, também, que o PLG regula a preferência de odor em modelos animais, embasando o ponto de vista de que o PLG esteja envolvido em comportamentos sociais e de inserção (50). O PGL estimula a liberação de quase todos os hormônios GI, secreção pancreática e intestinal, bem como crescimento da mucosa GI e pâncreas GI (51). Os níveis basais do hormônio duodenal, secretina, estão mais elevados ao nascimento do que nos adultos, e, durante as primeiras semanas de vida, verifica-se o desenvolvimento de uma resposta pós-prandial mais acentuada do que aquela observada no adulto (52). A secretina é considerada um fator importante no processo de desencadeamento da neutralização do quimo ácido que chega ao duodeno e pico pós-natal de secretina, ao contrário daquele outros hormônios alimentares, ocorre até mesmo na ausência de alimentação, indicando a importância dessa função citoprotetora da mucosa (44). A secretina também parece ter um papel importante no bloqueio dos efeitos tróficos da gastrina (53). A colecistoquinina, liberada pelo intestino delgado proximal, estimula a secreção de enzimas pancreáticas e provoca contração da vesícula biliar. Além disso, a CCK exerce notáveis efeitos tróficos sobre o pâncreas e parece ser responsável pela sua regeneração após ressecção ou pancreatite aguda (54). Portanto, o surto pós-natal observado nas concentrações plasmáticas de CCK pode ter importância na estimulação do crescimento desse órgão (55). Demonstrou-se que a CK e a secretina evitam a atrofia jejunais e ileais nos animais dependentes da nutrição parenteral total (NPT) (56), e a CCK isolada parece induzir a saciedade precoce (57). A motilina, que também é liberada pelo intestino delgado, é um peptídio hormonal com funções motoras potentes. Estas incluem a aceleração do esvaziamento gástrico e a estimulação dos complexos mioelétricos interdigestivos (MMC) durante o período interprandial. A indução da fase III dos MMC mediada pelo receptor de motilina ocorre com 32 semanas de idade gestacional. As concentrações de motilina estão baixas no sangue do cordão umbilical, porém as concentrações basais préprandiais exibem um pico pós-natal maciço, em torno de 2 semanas de vida pós-natal (44). Esse pico é mais elevado, porém tardio, nos prematuros. É provável que esse aumento nas concentrações circulantes de motilina seja responsável pelo conhecido aumento da atividade motora do intestino que ocorre durante o período neonatal. Os complexos motores interdigestivos parecem ser normais ao nascimento no neonato a termo; entretanto, os ciclos interdigestivos são incompletos nos prematuros (58). Os RNs prematuros exibem atividade motora anormal, com períodos de quiescência motora e contrações que não se propagam. Por conseguinte, a atividade motora é mais imatura nos prematuros do que nos RNs a termo (58). A relação entre a maturação dos complexos motores migratórios e o pico pós-natal tardio de motilina em neonatos prematuros ainda não foi esclarecida. Embora se saiba que os MMC sejam estimulados pela motilina, descobriu-se que a grelina, que é da mesma família de peptídios que a motilina, é essencial para o regulamento dos MMC. Parece que a coordenação da motilina e da grelina é necessária para dar início à fase 2 da contração dos MMC (59,60). A grelina é expressa principalmente no estômago e estimula a liberação do hormônio de crescimento e desempenha um importante papel na regulação da ingestão de alimentos, esvaziamento gástrico e secreção de ácido (61). Acredita-se que o hormônio jejunal, peptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), seja responsável, em grande parte, pelo aumento pós-prandial dos níveis circulantes de insulina (62,63). As concentrações basais de GIP estão baixas ao nascimento e aumentam gradualmente no primeiro mês de vida, juntamente com o desenvolvimento de uma acentuada resposta pós-prandial desse hormônio, semelhante àquela observada no adulto após a ingestão de uma refeição mista (44,64). A neurotensina é um peptídio ileal que possui efeitos inibitórios sobre a secreção e a motilidade gástricas, mas estimula a secreção pancreática e biliar (65). As concentrações plasmáticas de neurotensina são mais elevadas no RN do que no adulto, e uma resposta pós-prandial aumentada desenvolve-se no primeiro mês de vida (66). Tanto a redução da secreção gástrica quanto a diminuição da taxa de esvaziamento gástrico reduzem a taxa de entrada do quimo ácido no duodeno e, portanto, resultam em absorção intestinal mais contínua de nutrientes. Logo, a neurotensina pode ser importante na adaptação do RN à nutrição enteral. O PYY é um hormônio importante do intestino distal, que inibe o esvaziamento gástrico e retarda o trânsito do intestino delgado (67). O PYY também inibe a secreção do estômago e do intestino delgado, resultando em aumento da absorção efetiva (46). As concentrações de PYY estão elevadas no sangue do cordão umbilical e, no período pós-natal, atingem um pico nas primeiras 2 semanas após o parto (47). Os RNs pré-termo apresentam níveis mais elevados de PYY e grelina do que RNs a termo, e essas duas concentrações estavam negativamente correlacionadas ao peso corporal, com o grau de correlação variando de acordo com a idade (68,69). Há evidências sugerindo que o esvaziamento gástrico e o trânsito intestinal são rápidos durante a primeira semana de vida, em RNs a termo e prematuros. O mecanismo desencadeante das alterações subsequentes é desconhecido, mas é provável que certos fatores, como o PYY, desempenhem um papel (67). Além disso, o efeito inibitório muito potente do PYY sobre a

secreção gástrica pode ser responsável pela prevenção da hipersecreção de ácido no período neonatal precoce, apesar da acentuada hipergastrinemia (46). Descobriu-se que ambas as concentrações séricas de PYY e de grelina refletem um balanço energético negativo, preveem o crescimento pós-natal e ativam a compensação (70). O enteroglucagon é um dos três peptídios biologicamente ativos produzidos pelo processamento pós-tradução do produto gênico do glucagon nos intestinos delgado e grosso. Os peptídios semelhantes ao glucagon I e II (GLP-I e GLP-II) são os dois outros peptídios secretados concomitantemente com o enteroglucagon, que podem atuar como marcadores de produção dos três peptídios. O GLP-I possui efeitos de incretina e aumenta fisiologicamente a secreção de insulina em resposta a nutrientes ingeridos, da mesma maneira que o GIP, sendo também um hormônio da saciedade. Por outro lado, o GLP-II é um peptídio trófico, que aumenta o crescimento da mucosa do intestino delgado (71,72). As concentrações plasmáticas de enteroglucagon exibem um pico pós-natal muito acentuado, durante a primeira semana, associado ao desenvolvimento de uma acentuada resposta pós-prandial (41,44). Devido à ocorrência de um aumento na taxa de crescimento do intestino delgado no período neonatal precoce, é provável que o GLP-II seja importante na maturação alimentar neonatal (73). O crescimento resultante da mucosa aumenta a área de absorção para a captação de nutrientes no lúmen intestinal. A somatostatina (SST) é um peptídio regulador que atua na repressão da libertação de todos os hormônios GI, reduz as secreções pancreática e ácida e a motilidade do intestino delgado e reduz o fluxo sanguíneo esplâncnico e portal (74). Octreotida análoga sintética foi utilizada em pacientes com acromegalia para suprimir a hipersecreção do hormônio hipofisário e foi encontrada em níveis mais elevados em RNs a termo doente e pré-termo em relação aos RNs do controle sadios (75). Temporalmente, os picos pós-natais dos hormônios intestinais ocorrem concomitantemente com as alterações da função GI que acompanham a introdução da alimentação enteral no RN. RNs que jamais receberam alimentação enteral e não tiveram sucção não nutritiva não apresentaram esse aumento nos níveis (44,76). As concentrações de todos os hormônios intestinais, à exceção da secretina, permanecem baixas nos neonatos que só recebem nutrição parenteral (44,76). A secreção de cada hormônio intestinal é controlada por mecanismos precisos, e a quantidade de determinado peptídio liberada por uma refeição é adequada para estimular a resposta digestiva apropriada (77). O sistema endócrino do intestino, com sua distribuição esparsa de tipos celulares superpostos, destina-se a produzir uma resposta digestiva integrada à estimulação descontínua por alimentos ingeridos (77). Como o tipo de alimento apresentado pode influenciar a resposta hormonal integrada, é evidente que as diferenças nutricionais no início da vida neonatal podem resultar em alterações no crescimento e no desenvolvimento funcional do trato alimentar neonatal. É provável que a ausência de secreção dos hormônios intestinais tróficos seja responsável pela hipoplasia intestinal e pancreática que acompanha a nutrição parenteral. Os estímulos enterais apropriados ou a reposição hormonal podem aliviar esse problema mais tarde. De fato, a alimentação enteral mínima precoce, suficiente para estimular os picos hormonais, parece ter efeitos benéficos, sem qualquer complicação abdominal.

ANORMALIDADES DO SISTEMA DIGESTÓRIO Para evitar repetições, procuramos restringir as anormalidades descritas nesta seção às que possam exigir o parecer de um gastroenterologista pediátrico. Entretanto, permitiu-se alguma superposição com a cirurgia geral para evitar um excesso de referências cruzadas (ver Capítulo 41).

Defeitos da parede abdominal A incidência de grandes defeitos da parede abdominal, incluindo onfalocele e gastrosquise, varia amplamente (78,79) com a predominância de casos de gastrosquise. A onfalocele refere-se à situação em que o intestino extraembrionário não retorna à cavidade abdominal através do umbigo, constituindo uma anomalia do desenvolvimento que ocorre entre 10 e 12 semanas de idade gestacional. O defeito inclui o umbigo, estando as vísceras tipicamente cobertas por um saco peritoneal. Às vezes, o saco sofre ruptura, o que dificulta sua distinção clínica da gastrosquise. A onfalocele frequentemente é associada a outras anomalias congênitas ou síndromes. A avaliação genética de pacientes com onfalocele pode fornecer informações sobre a causa ou o risco de recorrência. O uso de múltiplas vitaminas por ocasião da concepção pode reduzir o risco de onfalocele não sindrômica (80,81). A gastrosquise é um verdadeiro defeito da parede abdominal, que ocorre lateralmente ao umbigo. O RN com gastrosquise tem um cordão umbilical normal, que não está envolvido no defeito. Em geral, o defeito ocorre à direita do cordão umbilical. Tanto a onfalocele quanto a gastrosquise podem ocorrer na presença de outras anomalias intestinais. Há má rotação em associação à onfalocele. Embora sejam mais comuns na gastrosquise, as atresias intestinais podem estar associadas a ambas as anomalias. Com frequência, os defeitos da parede abdominal são diagnosticados no pré-natal por ultrassonografia fetal (82). A via preferida para o parto continua sendo objeto de controvérsia e pode depender do tamanho do defeito (83). A gastrosquise ou a onfalocele exigem parecer imediato da cirurgia pediátrica. A preocupação primária e imediata relaciona-se com a perda de líquido e a hipotermia, particularmente no caso da gastrosquise, visto que o intestino não é recoberto por nenhuma membrana. É comum haver grandes perdas de líquido e de calor, e a reposição hídrica intravenosa deve ser iniciada imediatamente. O defeito deve ser coberto, utilizando gaze umedecida em solução salina, estéril e aquecida, ou com uma bolsa de plástico transparente estéril. É preciso ter cuidado para evitar a torção e o infarto do intestino. O posicionamento do RN no lado direito evita o acotovelamento do mesentério (84). Deve-se introduzir um tubo nasogástrico para minimizar a distensão intestinal.

O fechamento primário imediato geralmente resulta em tempo mais curto de internação e menor necessidade de nutrição especializada por períodos prolongados (85). A redução gradual com duração de 1 a 14 dias é defendida como um método para evitar o risco de isquemia do intestino. Os pacientes com gastrosquise podem apresentar motilidade lenta em um período de até 8 meses, e é comum a necessidade de um ciclo prolongado de nutrição parenteral. O início tardio de enterocolite necrosante (ECN) não é raro, e deve-se suspeitar do distúrbio na presença de fezes sanguinolentas.

Distúrbios do esôfago Re uxo gastresofágico O refluxo gastresofágico é o distúrbio esofágico mais comum no período neonatal (86). O conteúdo gástrico é normalmente retido no estômago através da ação do esfíncter esofágico inferior, uma zona de alta pressão na parte distal do esôfago, que permanece tonicamente contraída, exceto durante a deglutição (87). A anatomia do estômago e do esôfago e a sua relação com o diafragma e estruturas relacionadas podem desempenhar um papel secundário na retenção do conteúdo dentro do estômago. Embora exista considerável controvérsia, há evidências sugerindo que, no RN a termo normal, o esfíncter esofágico inferior pode ser totalmente funcional. Algumas evidências indicam que a pressão do esfíncter pode estar diminuída, contínua ou intermitente, em neonatos com refluxo gastresofágico, facilitando o refluxo do conteúdo gástrico para o esôfago. Existe considerável controvérsia quanto à incidência de refluxo no prematuro. O refluxo parece ser relativamente mais comum, porém alguns dados sugerem que o esfíncter esofágico inferior pode ser competente. O esvaziamento gástrico tardio e outros problemas de motilidade também podem desempenhar um papel no refluxo observado em RNs prematuros. Em adultos e crianças maiores, a principal preocupação relacionada com o refluxo gastresofágico é a esofagite crônica, em consequência do refluxo de ácido para o esôfago distal. Entretanto, durante o período neonatal, raramente observa-se esofagite. Tipicamente, o refluxo apresenta-se como regurgitação contínua e golfadas ou vômitos de pequenas quantidades de fórmula láctea após a mamada. A associação entre o refluxo e a apneia da prematuridade permanece controversa (88-90). A aspiração recorrente durante os episódios de refluxo pode resultar, em certas ocasiões, em pneumonia ou exacerbação de doença pulmonar neonatal preexistente. Se um volume suficiente de alimento for regurgitada, o lactente pode não crescer. Nos RNs, o refluxo também está associado a retardo do esvaziamento gástrico (91). Em alguns RNs muito prematuros, ocorre distensão antral gástrica tardia no período pós-natal precoce (92). Esse retardo da distensão antral pode contribuir para o refluxo gastresofágico e a intolerância alimentar comumente observados em prematuros com menos de 32 semanas de gestação. A exemplo de crianças maiores, o refluxo é observado mais frequentemente em RNs com anormalidades neurológicas. O refluxo gastresofágico pode ocorrer como distúrbio primário, em consequência de incompetência ou relaxamento intermitente do esfíncter esofágico inferior, ou pode ser a manifestação de outro distúrbio. Em primeiro lugar, é preciso ter em mente que o refluxo gastresofágico pode ocorrer fisiologicamente em todos os lactentes, embora não com a frequência e gravidade do refluxo patológico. Qualquer distúrbio capaz de limitar o esvaziamento gástrico ou causar obstrução parcial do intestino delgado proximal, como pâncreas anular ou estenose pilórica, resulta em algum refluxo gastresofágico. Os distúrbios do intestino delgado, incluindo a enterocolite induzida pela proteína alimentar ou a enterite infecciosa, provocam vômitos e regurgitação – em essência, refluxo gastresofágico. Por fim, diversos distúrbios sistêmicos, incluindo certos erros inatos do metabolismo, infecção crônica, doença renal crônica e hipertensão intracraniana, podem resultar em vômitos crônicos semelhantes ao refluxo gastresofágico. Certas substâncias, como as xantinas, que podem ser administradas devido à apneia ou doença pulmonar, diminuem a pressão do esfíncter esofágico inferior e podem exacerbar ou até mesmo causar refluxo. Estão disponíveis vários exames complementares para estabelecer o diagnóstico de refluxo gastresofágico em lactentes; contudo, esses exames geralmente não separam as causas primárias das secundárias. Por exemplo, um RN com enterocolite causada pela proteína do leite ou com estenose pilórica irá apresentar um teste positivo para refluxo gastresofágico, de acordo com os exames disponíveis. O teste mais amplamente disponível para o refluxo é a seriografia GI alta, que é preferível ao esofagograma baritado, visto que este último só examina a motilidade esofágica. Para avaliar acuradamente a possibilidade de refluxo, o estômago do paciente deve estar repleto de bário. Infelizmente, a avaliação radiográfica de uma criança à procura de refluxo gastresofágico não tem sensibilidade, devido ao curto intervalo de tempo durante o qual a criança é observada; além disso, carece de especificidade, devido à possibilidade de ocorrência de refluxo fisiológico durante a realização de uma seriografia GI alta. Por conseguinte, o principal papel da radiografia seriada do GI alto é excluir lesões do piloro, como estenose pilórica, ou obstruções parciais do intestino delgado proximal, como membranas duodenais ou pâncreas anular. O monitoramento do pH foi considerado o padrão-ouro por meio do qual os episódios de acidez podem ser detectados. No entanto, a maior parte do RGE ocorre na faixa de pH esofágico fisiológico, que não é detectável com a sonda de pH. A impedância intraluminal é um novo método de detecção independente do pH do movimento do bolo esofágico (91,93). O lactente precisa receber bolo alimentar durante o exame para assegurar distensão gástrica adequada, de modo a simular o estado fisiológico. Existe considerável controvérsia quanto à forma apropriada de alimentação das crianças durante o monitoramento do pH de 24 horas. Devido à inconsistência da secreção ácida nos lactentes pequenos, o procedimento é muito menos confiável no período neonatal e, por isso, a medição simultânea do pH intragástrico é frequentemente útil para determinar a validade do exame.

Um estudo do esvaziamento gástrico não é útil para o diagnóstico de refluxo gastresofágico, mas se for considerada cirurgia, pode ser útil para determinar se o esvaziamento insuficiente constitui um fator contribuinte (94). A endoscopia com biopsia é uma técnica útil para detectar o refluxo em lactentes maiores; entretanto, as biopsias endoscópicas são menos eficientes durante o período neonatal, visto que o refluxo patológico ainda não teve tempo suficiente para causar lesão da mucosa esofágica. Nas crianças maiores, a presença de eosinófilos intraepiteliais sugere refluxo, porém não se pode confiar nesse sinal em RNs, visto que as amostras de biopsia frequentemente são normais. A presença de eosinófilos no sistema digestório superior está fortemente associada à doença alérgica do intestino, particularmente quando encontrados em grande número no esôfago. Contudo, a maioria desses casos aparece tardiamente na infância. O tratamento do refluxo gastresofágico baseia-se na gravidade dos sintomas. Se O RN estiver se desenvolvendo de modo adequado e a queixa principal for regurgitação frequente ou golfadas, colocá-lo em decúbito ventral, em uma superfície com inclinação aproximada de 30°, com a cabeça acima dos pés será benéfico. Se o volume do refluxo for grande, e o lactente estiver cronicamente irritável, apresentar sinais de esofagite ou deficiência do crescimento, pode ser necessário inibir a secreção de ácido gástrico. Tanto os antagonistas do receptor de histamina (2) como os inibidores de bomba de prótons estão disponíveis sob a forma de líquido ou preparados em pó e, enquanto eles diminuem a acidez esofágica, em geral, não diminuem os sintomas (95). Os dados sugerem que os antiácidos contendo alumínio podem elevar os níveis séricos de alumínio nos lactentes pequenos (96). Na verdade, a supressão da acidez gástrica pode ser prejudicial, visto que aumenta a colonização GI de microrganismos patológicos. Além disso, há cada vez mais provas de que a utilização de supressão ácida agressiva não só em RNs como em crianças maiores e adultos está associada a um aumento na incidência de infecções respiratórias e GI, bem como a infecção por Clostridium difficile (97-103). A eficiência da metoclopramida é controversa, e esse fármaco provavelmente tem mais utilidade quando o refluxo coexiste com esvaziamento gástrico lento. Os estudos mostraram a necessidade de doses mais elevadas em RNs pré-termo, que também está associado ao aumento de efeitos colaterais (104), como discinesia tardia irreversível (105). Outros agentes de motilidade, como cisaprida e domperidona, demonstraram eficácia em adultos, porém, não são aprovados para uso nos EUA devido a efeitos colaterais como prolongamento do intervalo QT (104,105). A eritromicina em dose baixa a intermediária demonstrou alguns benefícios para melhorar a intolerância alimentar entre os RNs pré-termo (106-108). A alimentação transpilórica tem sido proposta como uma opção para sintomas de RGE (109); no entanto, em muitos casos, ela também está associada a mais eventos adversos (110). Alguns médicos recomendam o espessamento da fórmula láctea do lactente com cereais e outros agentes espessantes. Embora essa medida possa reduzir as golfadas, ela habitualmente não diminui o refluxo ou suas complicações e resulta em desequilíbrio de nutrientes na dieta cuidadosamente formulada do lactente. Mostrouse que as fórmulas alimentares de lactentes contendo amido de arroz como parte dos carboidratos possuem efeito benéfico modesto sobre o refluxo gastresofágico em lactentes. Essas fórmulas têm a vantagem distinta de manter um equilíbrio apropriado dos macronutrientes, em comparação com a adição de cereais de arroz. É importante lembrar que muitas dessas fórmulas são 80% caseína e 20% à base de soro de leite de vaca, e aumentam o risco de formação de lactobezoar, principalmente em RNs prétermo, de modo que, em geral, devem ser utilizadas com cautela neste grupo etário. O refluxo gastresofágico pode ser tratado com sucesso em qualquer idade através de fundoplicatura cirúrgica em cerca de 95% dos casos. Os procedimentos cirúrgicos mais comuns incluem a fundoplicatura de Nissen, em que o estômago é envolvido e suturado em 360° em volta do esôfago distal, e a fundoplicatura de Thal, que consiste em envolver o estômago em 270°. As complicações, incluindo distensão gasosa do estômago e síndrome do esvaziamento rápido (dumping), podem ser menos comuns com o procedimento de Thal. Hoje em dia, muitos cirurgiões efetuam a fundoplicatura laparoscópica. As indicações para cirurgia do refluxo gastresofágico incluem pneumonia por aspiração, restrição do crescimento em decorrência de vômitos intensos que não respondem ao tratamento clínico hospitalar, ou eventos de apneia potencialmente fatais, associados ao refluxo gastresofágico (111). Esses procedimentos podem ser efetuados através de laparoscopia por cirurgiões pediátricos competentes. O diagnóstico diferencial do RN com quadro típico de vômitos recorrentes crônicos inclui, além do refluxo gastresofágico, duas categorias principais de doença. A primeira é constituída por anomalias do sistema digestório superior, incluindo a estenose pilórica. Praticamente todas essas anomalias podem ser detectadas através da radiografia contrastada do sistema digestório superior; a estenose pilórica pode ser adequadamente excluída por ultrassonografia nas mãos de um ultrassonografista pediátrico experiente. A segunda categoria de diagnóstico diferencial importante é constituída pela intolerância ao leite materno ou à proteína das fórmulas lácteas (112,113). Esses RNs geralmente vomitam, sobretudo aqueles com doença significativa da mucosa do intestino delgado. Com frequência, esses lactentes são irritáveis e habitualmente têm evacuações de fezes semissólidas, com pesquisa de sangue oculto positiva. O exame sigmoidoscópico flexível do reto e cólon sigmoide frequentemente mostra colite heterogênea, muitas vezes com hiperplasia linfoide e infiltrados eosinofílicos. Esse distúrbio é discutido de modo pormenorizado mais adiante neste capítulo. Anomalias esofágicas A outra categoria importante de doenças esofágicas observadas no período neonatal é a fístula traqueoesofágica ou atresia esofágica (114). Essas anomalias ocorrem em cerca de 1 em 4.000 nascidos vivos. Além de história pré-natal de poli-hidrâmnio, o aumento de salivação com tosse, o engasgo e a cianose pouco depois do nascimento devem levantar a suspeita de fístula traqueoesofágica – atresia esofágica. A variedade mais comum é a atresia com bolsa esofágica distal conectada à traqueia através

de uma fístula. Com frequência, esses RNs apresentam distensão do estômago com ar e sintomas respiratórios em consequência da aspiração traqueal de ácido gástrico refluído. A estenose esofágica é menos comum, mas ambos exigem consulta cirúrgica pediátrica imediata (115) (consulte o Capítulo 41). Anéis vasculares e alças pulmonares são anomalias congênitas do arco aórtico e artérias pulmonares que comumente se manifestam com dificuldades respiratória e/ou de alimentação precocemente durante a primeira infância ou infância (116). Após a cirurgia, é praticamente certa a ocorrência de refluxo gastresofágico. Os pacientes com fístula traqueoesofágica ou atresia esofágica apresentam função incompetente do esfíncter esofágico inferior e contrações aperistálticas na parte média do esôfago. Embora a deglutição geralmente ocorra sem muita dificuldade, o refluxo gastresofágico com esofagite crônica e, em certas ocasiões, a formação de estenose são complicações a longo prazo frequentes. Podem ser necessárias dilatações esofágicas subsequentes e fundoplicatura.

Distúrbios do estômago Anomalias congênitas As anomalias congênitas do sistema digestório superior manifestam-se frequentemente com vômitos. A mais comum é a estenose pilórica, que ocorre em cerca de 1 em cada 500 nascidos vivos (117,118). A doença é mais comum em crianças brancas do sexo masculino. Com frequência, obtém-se uma história familiar positiva. A estenose do piloro em geral apresenta-se com vômitos em projétil não biliosos durante a terceira e quarta semanas de vida. O início do distúrbio muitas vezes é insidioso. Após os vômitos, os lactentes têm fome e procuram comer para compensar a desnutrição. Hoje em dia, está bem estabelecido que a estenose pilórica é causada pelo desenvolvimento inadequado seletivo de neurônios inibitórios no plexo mioentérico da região pilórica, que utilizam o polipeptídio intestinal vasoativo e o óxido nítrico como neurotransmissores para relaxar o esfíncter. Um novo locus significativo no genoma para estenose hipertrófica de piloro idiopática (EHPI) no cromossomo 11q23.3 foi identificado e correlacionado com o polimorfismo de nucleotídio único (SNP), o qual se descobriu estar associado a níveis mais baixos de colesterol circulante. Os pesquisadores têm proposto isso para estes SNPs. o alelo de redução do colesterol foi associado a um maior risco de EHPI e merece mais investigação (119). Por fim, ocorre deterioração da nutrição, e os lactentes tornam-se desidratados e apresentam alcalose secundária aos vômitos crônicos do conteúdo gástrico ácido. Em uma pequena porcentagem, verifica-se hiperbilirrubinemia não conjugada. Os pacientes com estenose pilórica apresentam fezes normais ou de consistência firme, em contraste com os lactentes com intolerância à proteína de fórmulas, que costumam evacuar fezes moles, com sinais de má absorção, inflamação ou ambas. Os eletrólitos séricos revelam deficiência de potássio e cloreto e alcalose metabólica. O exame físico revela peristalse visível na região epigástrica. A palpação cuidadosa do abdome durante a amamentação pode revelar uma oliva do piloro. A oliva pode ser mais facilmente sentida quando o estômago está vazio, particularmente logo após a ocorrência de vômito. Em geral, o diagnóstico é confirmado por ultrassonografia antes de proceder à intervenção cirúrgica (120). A correção do equilíbrio eletrolítico e a utilização de cirurgia minimamente invasiva são bem-sucedidas, independentemente da técnica cirúrgica, com pouca morbidade ou mortalidade (121). Observou-se a ocorrência de recidiva da estenose pilórica em raros casos. Em certas ocasiões, o manejo clínico não cirúrgico da estenose pilórica pode ser útil e consiste em agentes anticolinérgicos e ingestão frequente de pequenas quantidades de alimento (122). Essa terapia, às vezes utilizada na Europa, é raramente empregada na América do Norte, devido aos excelentes resultados da intervenção cirúrgica. Outras anomalias gástricas raras também podem ocorrer no período neonatal. Foram descritas várias formas de atresia ou hipoplasia gástrica, a maioria das quais se manifesta com vômitos ao nascimento ou pouco depois. A microgastria congênita pode ocorrer em associação a uma variedade de outras anomalias, incluindo anormalidade dos membros, asplenia, megaesôfago, situs inversus, malrotação do intestino médio e anomalias cardíacas. Após uma grande cirurgia reconstrutora do estômago, o prognóstico pode ser muito bom. Raramente, os cistos de duplicação gástrica, estreitamentos gástricos, vólvulo gástrico devido à hérnia diafragmática e pneumatose gástrica em associação a enterocolite necrosante podem ocorrer necessitando de intervenção cirúrgica (123-126). A ascite fetal é uma anormalidade incomum com mortalidade fetal e neonatal significativas, especialmente quando a ascite desenvolve-se antes de 24 semanas de idade gestacional (127). O manejo intrauterino levou a diminuição da morbidade, visto que o manejo final é dependente da causa. Doença acidopéptica A doença acidopéptica pode ser observada em RNs (128-130). As úlceras em crianças ocorrem mais comumente no período neonatal ou durante a segunda década de vida. Nos RNs, as úlceras, sejam gástricas ou duodenais, costumam manifestar-se na forma de hematêmese. Em alguns casos, a perda de sangue é considerável, manifestando-se por sintomas de hipovolemia e choque. O diagnóstico diferencial da hematêmese no RN inclui a deglutição de sangue materno ou a ingestão de sangue de um mamilo ferido durante a amamentação. A detecção de sangue materno deglutido pode ser feita por meio de vários métodos laboratoriais. O diagnóstico de doença ulcerosa péptica no RN exige endoscopia. Os exames radiográficos raramente são úteis, porque as lesões são muito superficiais e dificilmente visualizadas na imagem radiográfica. No RN, a endoscopia pode ser facilmente efetuada por um endoscopista pediátrico experiente, utilizando equipamento apropriado. Os endoscópios GI superiores pediátricos de menor tamanho podem ser utilizados com segurança em lactentes a termo com sedação consciente. O tamanho mínimo do lactente que pode ser submetido à endoscopia com segurança varia de acordo com a habilidade do endoscopista;

todavia, esse exame também pode ser frequentemente efetuado com segurança em prematuros maiores. Nos lactentes de menor tamanho, pode-se utilizar um broncoscópio, embora o exame seja habitualmente insatisfatório. Hoje em dia, dispõe-se de endoscópios do sistema digestório superior neonatais, que facilitam significativamente o diagnóstico. Embora possam ser identificadas ulcerações em qualquer ponto do estômago e do duodeno, múltiplas lesões gástricas superficiais são mais comuns em RNs. As úlceras podem ser primárias ou secundárias, como no caso de fármacos que irritam o sistema digestório superior, como os esteroides ou a teofilina. O tratamento com antiácidos ou, de preferência, com antagonistas dos receptores H1, como a cimetidina ou a ranitidina, durante um período de 2 a 6 semanas, resulta em resolução completa da lesão (131). As úlceras secundárias podem ser tratadas de modo semelhante. O uso de inibidores de bomba de prótons (IBPs) pode ser menos eficaz, visto que faltam nos RN enzimas do citocromo P-450 específicas necessárias para lidar com os IBPs até os 6 meses de idade (132). Nessas circunstâncias, a continuação do agente ofensivo exige avaliação cuidadosa da relação risco/benefício, pois as lesões resolvem-se mais rapidamente se os agentes forem interrompidos. A infecção neonatal sintomática com Helicobacter pylori é um fenômeno raro (133); no entanto, seu surgimento foi identificado em países em desenvolvimento, e foram identificados postulações da transmissão materna e outros fatores que aumentam sua ocorrência (134-137). A perfuração gástrica espontânea é um evento raro no RN. Ocorre mais comumente durante os primeiros 5 dias de vida, sobretudo em neonatos submetidos a estresse intenso ou hipoxia (138,139). Tipicamente, a constelação de sintomas inclui deterioração súbita do estado clínico entre o segundo e o quinto dia de vida, caracterizada por recusa alimentar, vômitos, distensão abdominal e dificuldade respiratória. As radiografias simples de abdome revelam a presença de ar (habitualmente em grande volume) e líquido intraperitoneal livre. Deve-se solicitar parecer cirúrgico imediato.

Distúrbios do intestino delgado Anomalias congênitas Dentre os vários distúrbios do intestino delgado que surgem no período neonatal, as anomalias congênitas que causam obstrução são as que têm probabilidade de manifestar-se mais cedo. Os pacientes apresentam vômitos biliosos, distensão abdominal e, às vezes, constipação intestinal. Os vômitos biliosos indicam obstrução distal à ampola de Vater. Os vômitos biliosos associados à enterorragia sugerem comprometimento vascular do intestino delgado, exigindo intervenção cirúrgica imediata. A má rotação ou não rotação do intestino é um defeito anatômico produzido por rotação incompleta e fixação do intestino embrionário após retorno de sua localização extra-abdominal com cerca de 10 semanas de gestação (140). Durante o desenvolvimento, o intestino faz uma rotação de 270° em torno do eixo da artéria mesentérica superior, colocando o ceco no quadrante inferior direito. Quando o ceco não realiza a rotação completa, a fixação mesentérica do intestino delgado limita-se àquela que sustenta a artéria e a veia mesentéricas superiores. Em consequência, o intestino pode girar sobre ele próprio e produzir vólvulo do intestino médio. Na má rotação do cólon, faixas adesivas, também conhecidas como faixas de Ladd, estendem-se anteriormente a partir da goteira peritoneal direita sobre o duodeno, onde podem causar obstrução. As anomalias rotacionais podem estar associadas a outras anomalias intestinais, em geral estenose ou atresia duodenal ou outras atresias do intestino delgado. Também pode haver anomalias cardíacas, esofágicas, urinárias e anal. As anormalidades rotacionais devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de obstrução intestinal alta identificada em radiografias. Infelizmente, o diagnóstico frequentemente passa despercebido nas radiografias simples de abdome, devido à possível presença de ar em várias alças intestinais distais à obstrução. As anormalidades rotacionais são mais facilmente identificadas através de radiografia contrastada seriada GI alta ou enema opaco. A característica radiográfica essencial da má rotação é a identificação do ceco na parte superior do abdome ou à esquerda da linha mediana. O vólvulo é diagnosticado por achados de ultrassonografia com Doppler detectando sinais de espiral ou redemoinho, que é a torção do mesentério ao redor da veia mesentérica superior ou a torção da própria veia (141). As anormalidades rotacionais sintomáticas exigem exploração cirúrgica urgente, visto que o vólvulo pode resultar em perda de todo o intestino médio dentro de poucas horas após a sua manifestação, em consequência de oclusão vascular. A dismotilidade intestinal é comum após reparo cirúrgico da má rotação, com ou sem vólvulo associado (142). As atresias podem ocorrer em qualquer nível, mas o lugar mais comum, após o esôfago, é o duodeno. A incidência de atresia duodenal situa-se entre 1 em 10.000 e 1 em 30.000 nascimentos. Cerca de um terço a metade apresentam outras anormalidades, como síndrome de Down e defeitos cardiovasculares. A detecção pré-natal por ultrassonografia frequentemente é possível. A apresentação é com vômitos persistentes, muitas vezes biliosos, após horas de nascimento, embora, algumas vezes, possa levar alguns dias para se desenvolver (143-145). A atresia duodenal congênita e outras causas de obstrução duodenal, como pâncreas anular e cistos de duplicação duodenal também devem ser levadas em consideração (146). As atresias do jejuno ou íleo variam desde obstruções membranosas até atresia total. As atresias podem ser simples ou múltiplas (147,148). Uma deformidade da artéria mesentérica superior em casca de maçã ou em árvore de Natal resulta em extensa atresia jejunal, seguida de múltiplas atresias ileais, que são vascularizadas por um ramo da artéria ileocólica. Ao contrário da atresia duodenal, a atresia ileal está associada a um número relativamente pequeno de anomalias. Entretanto, ocorre fibrose cística em cerca de 20% dos pacientes com atresia jejunoileal. As duplicações do jejuno e íleo são mais comuns do que são as duplicações do duodeno (149,150) e pode se manifesar no período neonatal ou meses depois. Dependendo da localização, os sintomas presentes podem variar de vômitos a perda de sangue

do sistema digestório (151,152). A detecção radiográfica e a terapia cirúrgica são muitas vezes curativas se identificadas precocemente. No período neonatal, as atresias do intestino delgado manifestam-se na forma de vômitos biliosos. O grau de distensão abdominal varia de acordo com o local da atresia. Se a atresia for distal, os vômitos podem ser adiados por até 24 horas após o nascimento. Dependendo da localização da atresia, podem aparecer nas radiografias de abdome quantidades variáveis de alças intestinais dilatadas com níveis hidroaéreos. Como é difícil diferenciar o intestino delgado do cólon nas radiografias simples de abdome em RNs, deve-se efetuar um enema contrastado para excluir a possibilidade de lesões ou obstruções do cólon. Os enemas contrastados também são úteis para excluir certos distúrbios, como a síndrome da rolha de mecônio ou anormalidades rotacionais associadas. Íleo meconial O íleo meconial ocorre quase exclusivamente em pacientes com fibrose cística. É causado pela presença, no mecônio, de uma glicoproteína do muco anormalmente viscosa (153). Dez a 20% dos pacientes com fibrose cística apresentam íleo meconial como primeiro sinal da doença. Patologicamente, o lúmen do intestino delgado distal torna-se obstruído pelo acúmulo de mecônio anormal. Os RNs apresentam vômitos biliosos e distensão abdominal durante os primeiros 2 dias de vida. Pode haver massa palpável em forma de salsicha, e o exame retal pode identificar mecônio duro, seco e de coloração castanho-acinzentada. As radiografias de abdome revelam evidências de obstrução completa, porém a característica radiológica básica consiste no aspecto do ar retido em bolhas de sabão no mecônio viscoso, no intestino delgado distal. Em alguns casos, um enema de contraste hidrossolúvel tem efeito terapêutico, dissolvendo a obstrução meconial. É preciso ter cuidado para evitar a desidratação, visto que os meios de contraste são hipertônicos e podem resultar em retenção maciça de líquido dentro do lúmen intestinal. A intervenção cirúrgica torna-se necessária se o enema contrastado não obtiver sucesso. Uma vez estabelecido o diagnóstico de íleo meconial, o paciente deve ser minuciosamente avaliado para fibrose cística. Podem-se observar outros distúrbios relacionados com o mecônio no período neonatal. A obstrução do mecônio na prematuridade afeta principalmente RNs de baixo peso normalmente com 10 a 14 dias de vida. Estão presentes semelhanças com íleo meconial de fibrose cística, e o diagnóstico é confirmado pela passagem de rolhas de mecônio ou radiografia contrastada (154). Pode ocorrer peritonite meconial quando uma perfuração intestinal intrauterina, secundária à obstrução, resulta em extravasamento de mecônio estéril para dentro da cavidade peritoneal. As causas comuns incluem atresia, vólvulo, estenose, fibrose cística, íleo meconial e doença de Hirschsprung. Na radiografia, podem-se identificar pequenos pontos de calcificação intra-abdominal. Às vezes ocorre ascite, que pode sofrer resolução espontânea, a menos que haja infecção secundária. Nos casos graves, a peritonite meconial pode resultar em aderências que exigem intervenção cirúrgica. Enterocolite necrosante A enterocolite necrosante (ECN) é uma das condições neonatais mais graves com uma alta taxa de mortalidade entre os RNs, especialmente pré-termo que necessitaram de cirurgia, representando 90% da população (155,156). Quanto mais prematuro o RN, maior a duração do risco, e a morbidade dos sobreviventes é significativa com efeitos da retinopatia da prematuridade/olhos e neurodesenvolvimentais/cérebro observados com frequência (157,158). Ao contrário da ocorrência de ECN clássica, quando ocorre entre RNs a termo ou pré-termo maiores, esta frequentemente é associada a outros fatores como baixo peso ao nascer, corioamnionite, pré-eclâmpsia materna e cardiopatia congênita (158). Todos esses fatores sugerem que a lesão e isquemia da mucosa são importantes no desenvolvimento da ECN. A etiologia da ECN não está totalmente esclarecida (159). Muitos fatores parecem estar implicados, incluindo hipoxia, acidose e hipotensão, que podem levar à lesão isquêmica da barreira mucosa do intestino delgado; no entanto, muitos desses mecanismos propostos não foram embasados em ensaios clínicos prospectivos (160,161). A invasão bacteriana secundária da mucosa pode estar envolvida na patogenia da pneumatose intestinal. Além disso, observou-se a ocorrência da ECN em epidemias nas unidades de terapia intensiva neonatal, reforçando o papel dos agentes microbianos na sua patogenia. Quando o trato intestinal em desenvolvimento é colonizado por bactérias após o nascimento, os microrganismos desencadeiam uma resposta imune que fornece proteção contra microrganismos patogênicos. Vários fatores imunomoduladores no leite materno e fatores humorais inatos também controlam as respostas inflamatórias. O papel da microbiota intestinal nos processos intestinais e sistêmicos está crescendo rapidamente e provavelmente irá fornecer informações adicionais sobre não apenas o papel na ECN, como também sobre sua importância na determinação da saúde a longo prazo em geral (160,162-164). O início rápido da alimentação enteral pode ser um fator de risco para a ECN, devido a alterações no fluxo sanguíneo entérico e às necessidades de oxigênio durante a amamentação (165,166). A introdução precoce de pequenos volumes de alimentação enteral parece reduzir significativamente o risco de enterocolite necrosante, em comparação com o avanço agressivo da alimentação enteral em RNs prematuros de risco. Foram estudados vários fatores relacionados à alimentação enteral, e formuladas diversas teorias sobre o modo pelo qual a alimentação enteral pode precipitar ECN (167,168). Além disso, a maioria das fórmulas hiperosmolares foi reformulada para minimizar esse risco. As fórmulas parecem predispor mais do que o aleitamento materno ao desenvolvimento de ECN, sugerindo que certos fatores relacionados com o leite materno, como fatores de crescimento, anticorpos e fatores imunes celulares, possam ser protetores. Deve-se observar que o leite materno fresco é superior ao leite congelado ou de doadora no que se refere a tais fatores de proteção. É também possível que as fórmulas lácteas no sistema digestório possam proporcionar um

substrato para a proliferação de bactérias. O papel da invasão bacteriana nessa doença foi bem reconhecido, mas é provável que constitua um evento secundário após comprometimento da barreira mucosa intestinal. O Enterobacter sakazakii, uma rara infecção em prematuros que às vezes está associada ao uso de fórmulas lácteas em pó, foi observado em alguns RNs com enterocolite necrosante, porém não se estabeleceu uma relação causal (169,170). A associação da ECN com a prematuridade indica imaturidade da barreira mucosa intestinal. Nos prematuros, vários fatores que afetam a barreira mucosa estão imaturos, incluindo débito de ácido, a motilidade intestinal e a produção de enzimas. A imaturidade da própria membrana microvilosa e as diferenças no muco secretado pelo intestino delgado podem desempenhar um papel. As anormalidades relatadas dos hormônios GI em pacientes com ECN são de difícil interpretação, devido ao espectro de idades em que a doença surge, ao caráter aleatório do momento de coleta das amostras de sangue e à variação na quantidade de alimentação enteral. As manifestações clínicas variam amplamente. Em geral, a distensão abdominal é um dos primeiros sinais clínicos mais consistentes. Outros sintomas incluem fezes sanguinolentas, apneia, bradicardia, letargia, choque e retenção do conteúdo gástrico em consequência do esvaziamento gástrico deficiente. Durante a isquemia intestinal, pode haver trombocitopenia, neutropenia e acidose metabólica. Entretanto, nem todos os pacientes exibem todos os sinais, e as manifestações clínicas variam sobremodo. O diagnóstico radiográfico pode mostrar pneumatose intestinal ou ar na veia porta hepática. Os achados radiográficos inespecíficos incluem espessamento da parede intestinal, dilatação de alças intestinais e ascite. A presença de substâncias redutoras nas fezes, devido à má absorção de carboidratos, pode ser um achado precoce na ECN, assim como o aumento dos níveis de α1-antitripsina, que indicam enteropatia perdedora de proteína. Achados laboratoriais de uma velocidade de sedimentação elevada e proteína C reativa (PCR) podem ser observados, bem como a presença de I-FABP e claudina-3 (171). Os níveis de calprotectina nas fezes também podem ser elevados (172). A suspeita de ECN indica a necessidade de suspender toda alimentação enteral. Deve-se colocar um tubo orogástrico rotineiramente para aliviar a distensão do tubo GI. É preciso garantir um acesso intravenoso para fornecer líquidos, eletrólitos e nutrição, pois o paciente não será alimentado por via enteral durante um longo período de tempo. Após investigação para sepse, administram-se antibióticos intravenosos para proporcionar cobertura contra os microrganismos enterais. A inclusão de agentes antianaeróbicos específicos não parece ser útil (173). A duração da restrição da ingestão oral depende do estado clínico. Os pacientes que apresentam apenas recusa alimentar e aumento dos resíduos, na presença de achados radiográficos mínimos, podem ser alimentados dentro de 48 a 72 horas. Se houver pneumatose intestinal e distensão abdominal acentuada, podem ser necessárias 2 semanas de nutrição parenteral antes de proceder à reintrodução gradual e criteriosa da alimentação enteral. Durante o curso da doença, é necessária a avaliação radiográfica frequente do abdome à procura de sinais de perfuração intestinal. A presença de apneia, bradicardia, coloração ou edema da parede abdominal ou súbito aumento do perímetro abdominal devem levantar a suspeita de perfuração intestinal. As avaliações laboratoriais frequentes incluem hemograma completo e contagem de plaquetas à procura de trombocitopenia e neutropenia, que indicam deterioração. A manutenção de um volume intravascular adequado é essencial; nos neonatos com inflamação grave do intestino delgado, podem ser necessários grandes volumes de líquidos e eletrólitos ou de hemoderivados para manter a perfusão e a pressão arterial. Isso é particularmente verdadeiro nos neonatos que apresentam acidose metabólica grave secundária a hipoperfusão. Em geral, é necessário suporte ventilatório. A laparotomia exploradora com ressecção do intestino necrótico tem sido a abordagem cirúrgica tradicional para pacientes com evidências de perfuração ou gangrena intestinal. A drenagem peritoneal antes da laparotomia pode ser benéfica nos RNs de extremo baixo peso ao nascer ou nos pacientes hemodinamicamente instáveis, mas pode levar a maior risco de morbidade e insuficiência intestinal (174,175). Os neonatos que exigem intervenção cirúrgica correm risco de complicações pós-operatórias e associadas à nutrição parenteral total (NPT). As complicações mais comuns após cirurgia da ECN são sepse, estenoses intestinais, síndrome do intestino curto e infecções da ferida (176). A incidência de doença hepática associada à NPT é alta entre RNs com ECN submetidos a tratamento cirúrgico e está associada à gravidade da ECN, incluindo necessidade de ressecção do intestino delgado ou jejunostomia proximal, bem como exposições mais longas a nutrição parenteral (177). Os abscessos intra-abdominais são relativamente raros. Em diversos neonatos, o processo inflamatório da mucosa pode evoluir para necrose transmural, que, se não acarretar perfuração, pode resultar em proliferação de fibroblastos, formação de tecido de granulação e estenoses. Alguns médicos solicitam exame radiográfico de rotina do sistema digestório após tratamento clínico da ECN. Não é incomum encontrar uma estenose assintomática do íleo ou estenose do cólon nesses pacientes. Se houver sintomas de obstrução parcial, como distensão abdominal, atraso de crescimento ou recusa alimentar em lactentes que se recuperaram de um episódio de ECN, indicase a realização de exames de contraste; entretanto, é preciso assinalar que a estenose ileal pode não ser detectada por esses exames. O uso do leite humano e a introdução precoce, embora lenta de alimentação enteral são defendidos como medidas para reduzir a incidência de ECN (178,179). Mais recentemente, está sendo proposto o uso de probióticos. No entanto, não há dados suficientes para justificar o uso rotineiro em RNs prematuros. Perfuração intestinal localizada A perfuração intestinal localizada foi recentemente conhecida como entidade clínica distinta da ECN (180). A perfuração intestinal localizada é semelhante à ECN no que se refere ao fato de ocorrer quase exclusivamente em RNs prematuros, embora não seja acompanhada de um processo inflamatório ou intestino necrosado. Em contraste, os pacientes com perfuração intestinal

localizada têm menor tendência a apresentar sintomas de doença grave, como acidose metabólica ou leucopenia em comparação com pacientes com ECN (180). Os pacientes com perfuração intestinal localizada apresentam maior sobrevida e recebem mais alta hospitalar do que os pacientes com ECN. Síndrome do intestino curto A síndrome do intestino curto (SIC) é definida como um estado de má absorção que ocorre após ressecção do intestino. Os lactentes com síndrome do intestino curto são classificados em duas categorias: os portadores de anomalias congênitas (p.ex., gastrosquise, anomalia da artéria mesentérica superior em casca de maçã, atresia intestinal) e os pacientes anatomicamente normais que são submetidos à ressecção intestinal devido a ECN. Este último grupo tende a apresentar menos complicações e prognóstico mais satisfatório para um mesmo comprimento residual de intestino delgado. A síndrome do intestino curto congênita é uma condição rara em que mutações genéticas foram identificadas (181,182) e, embora fosse considerado um prognóstico insuficiente (183), o advento de técnicas de alimentação enteral e parenteral a longo prazo resultou em muitos sobreviventes sem a necessidade de transplante. Após ressecção maciça do intestino delgado, o restante do intestino sofre um processo de adaptação, caracterizado por hiperplasia epitelial (184). Um a 2 dias após a ressecção, os enterócitos começam a replicar-se nas criptas. Observam-se alterações morfológicas graduais no intestino delgado, incluindo alongamento acentuado das vilosidades, com consequente aumento da área de superfície da mucosa. Esse processo é seguido de aumento da capacidade de absorção, que finalmente permite a muitos pacientes sobreviverem sem nutrição parenteral. Entretanto, o processo de adaptação é gradual e pode levar semanas a anos. As principais alterações dos hormônios intestinais observadas após ressecção do íleo são aumentos acentuados dos níveis plasmáticos de PYY, enteroglucagon e motilina (184,185). O enteroglucagon inibe a secreção de ácido gástrico e a secreção do intestino delgado, aumenta a absorção e retarda o esvaziamento gástrico e o trânsito intestinal (186,187). A ressecção intestinal também se acompanha de hipergastrinemia, que é responsável pelo aumento da secreção gástrica observado no pós-operatório. O aumento de gastrina é estimulado pela redução dos fatores inibitórios do intestino delgado e geralmente desaparece depois de algumas semanas, quando ocorre adaptação intestinal. A hiperplasia da mucosa não ocorre na ausência de nutrição enteral. De fato, pode ocorrer atrofia da mucosa se o paciente for alimentado apenas por via parenteral (188). A nutrição enteral estimula a adaptação intestinal através de vários mecanismos (189). Os lipídios de cadeia longa altamente insaturados estimulam a adaptação intestinal em maior grau do que as proteínas e os carboidratos, porém o mecanismo envolvido não está bem esclarecido. É importante dedicar atenção especial ao suprimento de uma alimentação enteral adequada. Um novo método de tratamento da síndrome do intestino curto envolve o uso de tecido intestino-projetado e pode vir a ser útil em muitos casos (190). O tratamento da síndrome do intestino curto é um processo em múltiplos estágios (190,191). Durante o período pósoperatório imediato, a nutrição parenteral e a atenção cuidadosa para alterações hidreletrolíticas são essenciais. As perdas volumosas pela ostomia devem ser repostas com solução de conteúdo eletrolítico comparável para evitar a necessidade de trocas frequentes na concentração de eletrólitos das soluções de nutrição parenteral. A presença de ostomia pode criar problemas adicionais. Estes variam um pouco, dependendo da localização da ostomia no íleo, onde é provável que o débito de volume seja muito maior, ou no cólon, onde a consistência das fezes varia acentuadamente se a ostomia for proximal ou distal. Quando disponíveis, os serviços de um profissional especializado em enterostomias, com treinamento especial na reabilitação de lactentes e crianças com ostomias, ajudam os pais a compreender as implicações da ostomia. Em geral, como seria esperado, a assistência de um lactente com ostomia do intestino delgado exige monitoramento cuidadoso do equilíbrio hidreletrolítico, implicando um planejamento igualmente meticuloso se for considerada assistência domiciliar. A ostomia deve ser localizada longe de certos pontos, como a crista ilíaca, a borda costal ou o umbigo, de modo que os dispositivos sejam ajustados com facilidade. Quando ocorre extravasamento abaixo da hóstia, o dispositivo deve ser removido, e é necessário proceder a cuidados minuciosos à pele em torno da ostomia. A pele deve ser lavada suavemente com pano macio, umedecido em água morna e sabão suave e deve-se secar a pele por completo. Existem muitas pomadas e pós protetores para aplicação em torno da área do estoma para evitar lesões na pele. Se houver irritação cutânea, podem-se utilizar preparações disponíveis de tintura de benzoína ou esteroides em spray. Um treinamento apropriado deverá evitar muitos dos outros problemas encontrados pelos pacientes com ostomia, como escoriação da pele, pequeno sangramento do estoma, prolapso do estoma e odor fétido. Quando a alimentação enteral é iniciada, uma infusão lenta e contínua de leite materno ou uma fórmula contendo proteína extensamente hidrolisada em geral funciona melhor (166). As fórmulas hidrolisadas com ambas as gorduras, de cadeias longa e média, são ideais. Essas preparações isentas de lactose com proteína hidrolisada são rapidamente absorvidas, ainda promovem uma estimulação adequada da adaptação intestinal. Se houver intolerância alérgica incomum a proteína extensamente hidrolisada, uma fórmula à base de aminoácidos pode ser vantajosa. A ocorrência de aumento acentuado das perdas hídricas ou a observação de evidências significativas de má absorção dos carboidratos, manifestada por baixo pH das fezes ou pesquisa de substâncias redutoras das fezes positiva, constituem contraindicações para aumento adicional da infusão enteral. As infusões enterais são aumentadas, de acordo com a tolerância, e a nutrição parenteral é reduzida de maneira gradual e isocalórica. A nutrição parenteral intermitente permite o suprimento de nutrientes parenterais à noite, principalmente por conveniência dos responsáveis. Em

princípio, a nutrição parenteral é apenas interrompida por curtos períodos de tempo, de 4 a 6 horas por dia. Nos lactentes pequenos, esse processo é habitualmente adiado até que o paciente consiga tolerar cerca de 20% da taxa calórica por via enteral, a fim de prevenir hipoglicemia quando não estiver recebendo nutrição parenteral. Utilizam-se infusões enterais contínuas em pacientes com síndrome do intestino curto por vários motivos. A porcentagem de calorias absorvidas a partir da infusão contínua é maior do que a que pode ser absorvida com alimentações em bolus, visto que as proteínas de transporte estão continuamente saturadas. A infusão contínua proporciona um estímulo constante para a adaptação da mucosa e diminui a necessidade de calorias parenterais, reduzindo, assim, o risco de doença hepática por nutrição parenteral. As crianças devem receber pequenas quantidades de fórmula láctea VO para que aprendam a sugar e deglutir. Por fim, os alimentos sólidos podem ser introduzidos em torno do tubo nasogástrico. Com frequência, essas manipulações aceleram a transição da nutrição enteral contínua para a alimentação oral em uma fase subsequente da terapia. Surgem numerosas complicações crônicas durante o tratamento da síndrome do intestino curto, incluindo proliferação bacteriana excessiva, estados de deficiência nutricional, diarreia aquosa, doença hepática por nutrição parenteral e problemas relacionados com o uso de cateteres. A proliferação bacteriana excessiva é definida como o aumento do conteúdo bacteriano no intestino delgado, muitas vezes resultando em reação inflamatória no intestino (192). As complicações causadas pela proliferação bacteriana excessiva consistem em aumento da má absorção, acidose d-láctica e síndrome semelhante à colite ou à ileíte. As contagens bacterianas normais do intestino delgado variam de 103/mℓ, proximalmente, até valores muito mais elevados no íleo. A peristalse anterógrada normal e os fatores imunológicos gástricos e mucosos impedem a proliferação excessiva de bactérias (166,193,194). Deve-se suspeitar de proliferação bacteriana excessiva sempre que a motilidade estiver lenta, houver dilatação intestinal ou não houver válvula ileocecal. Tipicamente, os microrganismos incluem bactérias facultativas e anaeróbios. As bactérias desconjugam os sais biliares, causando a sua reabsorção, com depleção do reservatório de sais biliares, comprometimento da solubilização micelar e consequente aparecimento de esteatorreia e má absorção de vitaminas lipossolúveis. Mais importante ainda é o fato de que a proliferação bacteriana excessiva provoca inflamação da mucosa, exacerbando a má absorção de todos os nutrientes. Pode haver enteropatia perdedora de proteína e perda das imunoglobulinas. As bactérias podem competir com o hospedeiro pelos nutrientes como a vitamina B12. Pode-se efetuar triagem para proliferação bacteriana por um teste de hidrogênio no ar exalado em jejum ou após ingestão de glicose, A medição do hidrogênio no ar exalado é um teste simples para lactentes e crianças, embora a coleta de amostras no RN exija cuidados especiais. Um aumento na obtenção de um nível de hidrogênio superior a 20 ppm após a administração de 2 g/kg de glicose oral, com medições feitas em intervalos de 15 minutos após a ingestão, sugere proliferação bacteriana. Pode-se estabelecer um diagnóstico definitivo de proliferação bacteriana excessiva através de cultura do material aspirado do intestino delgado, embora seja difícil interpretar essa técnica, visto que a contaminação e as técnicas de cultura frequentemente podem superestimar ou subestimar a extensão da proliferação. As biopsias do intestino delgado que revelam alterações inflamatórias sugerem a existência de proliferação bacteriana. O acúmulo de D-lactato na corrente sanguínea resulta em sintomas neurológicos, que variam desde franca desorientação ao coma (195). A proliferação bacteriana excessiva pode causar uma síndrome semelhante à colite ou à ileíte, com grandes ulcerações típicas da doença de Crohn, porém sem granulomas (192). Os antibióticos orais de amplo espectro (p.ex., metronidazol, sulfametoxazol-trimetoprima [TMP-SMX], gentamicina) e os agentes anti-inflamatórios são frequentemente benéficos. A cobertura antimicrobiana de amplo espectro deve ser dirigida contra os microrganismos presentes, em geral anaeróbios. Os agentes antimotilidade podem melhorar o contato dos nutrientes com a mucosa ao prolongar o tempo de trânsito; entretanto, tendem a exacerbar a proliferação bacteriana e devem ser utilizados com cautela. Geralmente, as terapias de primeira linha com antibióticos são eficazes; a experiência global com terapia de probióticos tem sido um pouco decepcionante (196). Em crianças com síndrome do intestino curto, a diarreia secretora pode ser um problema. A sua ocorrência pode estar relacionada à hipergastrinemia, frequente após ressecção. Como as zônulas de oclusão no íleo são menos permeáveis do que no jejuno, o íleo é importante na conservação dos líquidos e eletrólitos, de modo que as ressecções do íleo têm maior tendência a resultar em perdas significativas de líquidos e eletrólitos do que as ressecções jejunais. A ressecção do íleo também resulta em má absorção de ácidos biliares, uma vez que o íleo é o principal local de reabsorção. A má absorção de ácidos biliares no cólon pode causar secreção de líquido e diarreia aquosa, que pode responder a uma resina quelante dos ácidos biliares, como a colestiramina. Infelizmente, a colestiramina pode causar maior depleção das reservas de ácidos biliares, exacerbando a esteatorreia. Podem ocorrer estados de deficiência nutricional após a interrupção da nutrição parenteral, incluindo deficiências das vitaminas lipossolúveis A, D e E e dos minerais ferro, zinco, cálcio e magnésio. A doença hepatobiliar por nutrição parenteral é a principal complicação ameaçadora à vida de lactentes com síndrome do intestino curto. O mecanismo da lesão hepática é desconhecido. Na maioria dos casos, a administração enteral de uma porcentagem significativa de calorias, habitualmente 20 a 30% das necessidades totais, diminui o risco de doença hepática por nutrição parenteral. A utilização de emulsões lipídicas à base de óleo de peixe é igualmente benéfica na prevenção de doença hepática associada à NPT (197). A colelitíase acomete cerca de 20% dos lactentes que recebem nutrição parenteral para a doença do intestino curto, devido à má absorção de ácidos biliares, alteração do metabolismo da bilirrubina e estase da vesícula biliar. Na presença de obstrução

parcial, pode ocorrer colangite. Deve-se considerar a realização precoce de colecistectomia se o paciente for sintomático e apresentar níveis elevados de bilirrubina direta e de enzimas hepáticas. As infecções e a trombose relacionadas com o uso de cateteres são comuns em lactentes que necessitam de nutrição parenteral a longo prazo (199) e estão mais comumente relacionadas com a técnica de cuidados dos cateteres. A prevenção contra contaminação através do uso de etanol e locks de antibióticos e do uso de potentes cateteres injetáveis especializados desenvolvidos para manejo de soluções de injeção especializada diminuiu a ocorrência dessas infecções (200-202). Após uma fase aguda de tratamento da síndrome do intestino curto, a primeira questão trata habitualmente da decisão quanto ao fechamento ou não do estoma criado na cirurgia inicial. Se o cólon e, particularmente, o íleo forem conservados, a reconexão de uma ostomia pode permitir conservação considerável de líquidos e eletrólitos. Nos RNs com segmentos dilatados do intestino proximal, a ressecção de uma anastomose estreita ou a diminuição progressiva do intestino, a fim de melhorar o fluxo do conteúdo luminal, frequentemente reduzem a proliferação bacteriana excessiva. Criaram-se diversos procedimentos para reduzir o tempo de trânsito, incluindo reversão de segmentos do intestino, válvulas unidirecionais ou interposição do cólon, porém nenhum é considerado efetivo de maneira confiável, e todos podem aumentar a proliferação bacteriana. Um procedimento conhecido como enteroplastia transversa seriada que aumenta o comprimento do intestino foi desenvolvido. Consiste em transecção longitudinal do intestino, preservação do fluxo sanguíneo de ambos os lados e criação de um segmento com o dobro do comprimento e metade do diâmetro. Assim, o diâmetro do intestino é reduzido, sem qualquer perda da área de superfície mucosa. Entretanto, como esse procedimento não aumenta realmente a área de superfície da mucosa, a sua realização está indicada primariamente para reduzir a proliferação bacteriana excessiva sem perda da superfície absortiva em lactentes com dilatação intestinal. Em geral, esses procedimentos não devem ser realizados em RNs, visto que provavelmente só têm sucesso após a ocorrência de dilatação intestinal significativa. O transplante intestinal tornou-se uma opção de tratamento aceita para pacientes com síndrome do intestino curto (203,204) com evidências de disfunção hepática induzida por nutrição parenteral e outras complicações significativas, tais como a perda de acesso venoso central. Evidências recentes sugerem que o transplante intestinal isolado antes do desenvolvimento de doença hepática irreversível induzida por nutrição parenteral pode ser uma alternativa interessante ao transplante combinado de fígado/intestino, que tem sido tradicionalmente efetuado nesses pacientes. Apesar de 1 ano de sobrevida ter aumentado para mais de 80%, a sobrevida em 5 anos permanece aproximadamente 50% (205,206). É possível que os lactentes sobrevivam sem transplante e sem nutrição parenteral permanente com segmentos surpreendentemente curtos de intestino (207). Devido ao desenvolvimento de centros de reabilitação intestinal, mesmo aqueles com síndrome do intestino ultracurto (< 20 cm) sobrevivem, alguns sem NPT (208-210). Como regra geral, os pacientes com mais de 25 cm de intestino normal por ocasião da ressecção neonatal, que apresentam uma válvula ileocecal, ou com mais de 40 cm de intestino normal sem válvula ileocecal, apresentam uma probabilidade razoável de se tornarem mais tarde independentes da nutrição parenteral. A válvula ileocecal parece ser importante na determinação do prognóstico a longo prazo, primariamente em virtude de sua capacidade de impedir a entrada das bactérias colônicas no intestino delgado e, talvez também, em virtude de sua capacidade de retardar o trânsito através do intestino delgado. Distúrbios com lesão da mucosa Devido à reserva limitada do intestino delgado nos lactentes pequenos, as doenças do intestino delgado talvez sejam mais catastróficas no primeiro ano de vida. Quando existe lesão do intestino delgado, há má absorção de todos os nutrientes. Entretanto, a maioria dos sintomas está relacionada com má absorção de carboidratos, devido à diarreia osmótica produzida quando essas moléculas não absorvidas são ainda mais degradadas por bactérias intestinais, produzindo partículas osmoticamente ativas cada vez menores. O gradiente osmótico ultrapassa a capacidade do íleo e do cólon de reabsorver efetivamente o líquido, com consequente diarreia aquosa. A maneira ideal de realizar triagem para doença da mucosa do intestino delgado no primeiro ano de vida é a medição do pH e das substâncias redutoras das fezes. Quando ocorre má absorção de carboidratos, e estes sofrem decomposição em ácidos orgânicos pelas bactérias colônicas, o pH das fezes cai abaixo de 5,5. A obtenção de um resultado positivo para as substâncias redutoras nas fezes confirma má absorção de carboidratos. É menos provável que os pacientes que recebem fórmulas lácteas consistindo predominantemente em sacarose apresentem um resultado positivo para substâncias redutoras das fezes, visto que a sacarose é um carboidrato não redutor. A maioria dessas condições é manejada do mesmo modo que a síndrome do intestino curto (211) e, assim, serão discutidas resumidamente na seção a seguir, observando as diferenças de manejo. Diarreia infecciosa Durante o período neonatal, as doenças infecciosas do intestino delgado são relativamente incomuns. Diversos vírus podem causar diarreia em lactentes pequenos, incluindo rotavírus, adenovírus entérico e enterovírus. Em geral, a gastrenterite viral manifesta-se com fezes aquosas e evidências de má absorção de carboidratos. A lesão predominante da mucosa na gastrenterite viral localiza-se no jejuno proximal, onde os carboidratos são absorvidos. Em contraste, os patógenos bacterianos geralmente provocam lesão mais distal, acometendo o cólon, resultando em fezes Hematest®-positivas, que contêm leucócitos (Quadro 37.2). As causas bacterianas de diarreia incluem Salmonella sp., Shigella sp., Escherichia coli invasiva e Campylobacter jejuni. A infecção por Clostridium difficile acomete predominantemente o intestino grosso e, nos casos graves, provoca colite

pseudomembranosa. Em geral, a infecção por C. difficile sucede um ciclo de antibióticos de amplo espectro. Pode ocorrer diarreia aquosa ou sanguinolenta intensa, bem como perfuração do cólon. Nos neonatos, o estabelecimento do diagnóstico é difícil, visto que uma porcentagem muita alta de lactentes pequenos é portadora de C. difficile, sem qualquer evidência de doença. A resistência antimicrobiana entre patógenos entéricos está se tornando um achado comum e está aumentando ao longo do tempo; o monitoramento dos padrões de suscetibilidade é necessário para a correta seleção de agentes antimicrobianos quando for indicada terapia. A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em lactentes resulta em várias condições GI. É comum haver atraso do crescimento. Com frequência, observam-se diarreia crônica e linfadenopatia generalizada. Outras manifestações comuns incluem hepatoesplenomegalia assintomática, que pode ocorrer em associação a pneumonia intersticial grave, e hipergamaglobulinemia. Nos lactentes com síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), a diarreia crônica representa um problema de manejo muito difícil. A diarreia em crianças maiores pode resultar de infecções oportunistas, tumores, incluindo sarcoma de Kaposi e linfoma, e de infecção intestinal direta pelo HIV. Os microrganismos oportunistas incluem agentes virais (p.ex., citomegalovírus, rotavírus, herpes-vírus simples, vírus Coxsackie, adenovírus), patógenos bacterianos (p.ex., Salmonella sp., microrganismos semelhantes ao Campylobacter, Listeria sp., Mycobacterium avium intracellulare, Plesiomonas shigelloides), patógenos fúngicos (p.ex., Candida sp., Aspergillus sp.) e parasitos (p.ex., Cryptosporidium, Strongyloides sp., Giardia sp., amebas, Isospora belli). É possível verificar uma ampla gama de achados endoscópicos e histológicos, em virtude da natureza diversa da doença. Nos lactentes e nas crianças com AIDS, justifica-se a realização de extensas culturas virais e bacterianas, bem como exame parasitológico das fezes. O tratamento consiste em medidas dirigidas contra qualquer patógeno infeccioso específico identificado, juntamente com nutrição parenteral e enteral. Se grave, pode-se usar hidrolisado de proteína a curto prazo ou fórmulas elementares. Se for detectada má absorção no paciente, é necessária nutrição parenteral suplementar para fornecer as necessidades calóricas restantes e outras necessidades nutricionais. A presença de um componente secretor significativo na diarreia pode dificultar o tratamento, complicar o uso de infusão enteral contínua e exigir atenção cuidadosa ao balanço hidreletrolítico, a fim de manter a homeostase bioquímica. QUADRO 37.2 Exames de fezes (rastreamento) na diarreia infecciosa.  

Bacteriana

Viral

Substâncias redutoras

–

±

pH

≥ 5,5

< 5,5

Hematest®

+++

–

Leucócitos

+++

–

–, negativo; ±, negativo ou positivo; +++, fortemente positivo. Alterações hormonais na diarreia A diarreia infecciosa em lactentes está associada a aumento maciço nas concentrações circulantes de motilina, enteroglucagon e PYY (212-214). Essas anormalidades desaparecem quando o paciente melhora. Entretanto, o sistema endócrino intestinal dos lactentes responde de maneira diferente daquele dos adultos. Nos lactentes com diarreia, as concentrações plasmáticas de motilina ultrapassam as que reconhecidamente aceleram o esvaziamento gástrico e aumentam a motilidade do intestino delgado (213). Portanto, é provável que a motilina esteja envolvida nas anormalidades motoras associadas a esse distúrbio. O aumento do trânsito intestinal, induzido hormonalmente, pode ser um mecanismo de defesa para livrar o intestino dos patógenos e das toxinas secretadas. Os níveis extremamente elevados de enteroglucagon na diarreia infecciosa neonatal parecem estar relacionados com a extensão da lesão da mucosa e seu reparo (215). Um aumento do PYY foi associado a anorexia compensatória que o RN apresenta como um modo de continuar a diminuir a diarreia secretória (214). Proctocolite e enterocolite alérgicas Uma das causas mais comuns de diarreia crônica em lactentes pequenos consiste em enterocolite induzida pela proteína do leite de vaca (216). Nesse distúrbio, é possível a ocorrência de comprometimento do intestino delgado (i.e., enterite), comprometimento do cólon (i.e., colite) ou comprometimento concomitante do intestino delgado e cólon (217). Relatou-se lesão da mucosa induzida por proteína do leite de vaca, da soja, do leite materno, da carne e do arroz (217-221). Uma porcentagem muito pequena de RNs não respondem a fórmulas substancialmente hidrolisadas, mas há relatos de melhora significativa com fórmulas de aminoácidos (222).

Tipicamente, os lactentes apresentam sangue vermelho-vivo nas fezes antes de 3 meses de idade, que podem ser de consistência normal ou semissólida, mas podem apresentar-se como enterecolite necrosante no RN prematuro (217). A retossigmoidoscopia flexível pode parecer normal, mas pode mostrar friabilidade com hiperplasia linfoide e visualização insuficiente da ramificação dos vasos sanguíneos. A biopsia retal confirma a inflamação, com alterações inflamatórias frequentemente associadas a aumento dos eosinófilos na lâmina própria. As fezes podem apresentar um resultado positivo para sangue oculto e conter leucócitos. A calprotectina fecal, uma proteína inflamatória derivada de glóbulos brancos, pode estar elevada nas fezes; no entanto, os valores normais mostraram ser superiores para RNs saudáveis do que para adultos e, portanto, não são confiáveis para fins de diagnóstico neste grupo etário (223). Caso a inflamação se estenda para o intestino delgado, pode ocorrer má absorção de carboidratos, e os lactentes podem apresentar diarreia aquosa, com fezes ácidas (pH < 5,5) e positivas para substâncias redutoras. A biopsia do intestino delgado revela graus variáveis de lesão da mucosa, com encurtamento e atenuação das vilosidades, infiltrados inflamatórios e aumento da atividade mitótica nas criptas. Com frequência, observa-se redução dos níveis de dissacaridase nas biopsias das mucosas (224). Os vômitos e a irritabilidade são outros sintomas que podem advir da enterocolite alérgica. Os lactentes com esse tipo de alergia ou intolerância costumam apresentar vômitos, particularmente aqueles acometidos de doença do intestino delgado. Com frequência, é difícil diferenciar esse distúrbio do refluxo gastresofágico, visto que ambos podem apresentar irritabilidade. Entretanto, os RNs alérgicos geralmente eliminam fezes de consistência mole e apresentam exame retossigmoidoscópico anormal. A distinção entre refluxo e a enterocolite pela proteína alimentar é importante porque o tratamento é muito diferente. Uma irritabilidade semelhante à cólica infantil pode ocorrer em lactentes com intolerância à proteína do alimento. Na cólica infantil, a irritabilidade ocorre tipicamente em uma hora específica do dia e responde sintomaticamente a estímulos repetidos. Os lactentes com irritabilidade causada por intolerância à proteína alimentar são, em geral, irritados de modo inconsolável, frequentemente mamam pouco, eliminam fezes moles, regurgitam e apresentam anormalidades no exame sigmoidoscópico ou outras evidências de inflamação do intestino delgado ou cólon. A obtenção de uma anamnese cuidadosa e o exame físico podem ser bastante úteis para diferenciar estes dois distúrbios. O uso prolongado de inibidores de bomba de prótons em RNs é um problema real, colocando-os em risco de infecção respiratória e GI, e é importante compreender que a irritabilidade neste grupo etário raramente é causada pelo refluxo gastresofágico (225,226). Os lactentes com sinais e sintomas de intolerância à proteína do leite de vaca devem receber fórmula contendo proteína extremamente hidrolisada, visto que uma alta porcentagem também terá intolerância a fórmulas à base de soja (227). Pareceres recentes de especialistas alertaram contra o uso de fórmulas à base de soja em RNs com menos de 6 meses de idade devido a preocupações relativas ao teor de fitoestrógeno (228). A pequena porcentagem de lactentes que não respondem a essas fórmulas hidrolisadas pode melhorar com uma formulação de aminoácidos. A maioria dos lactentes com intolerância à proteína do leite de vaca supera essa sensibilidade em torno de 1 a 2 anos de idade. Uma prova terapêutica com leite de vaca em 1 dia irá identificar quaisquer reações do tipo IgE imediatas ou contínuas. Muitos RNs apresentam uma reação tardia (229,230). Caso o RN tenha apresentado evidências de grave sensibilidade à proteína alimentar ou anticorpos IgE positivos para leite de vaca, é prudente hospitalizá-la e começar com pequenos volumes (5 a 10 mℓ) de fórmula láctea, aumentando gradualmente o volume para evitar a ocorrência de lesão grave da mucosa, anafilaxia e choque. O teste cutâneo raramente mostra-se útil em RNs com intolerância à proteína alimentar que apresentam sintomas predominantemente GI. A maior parte das alergias à proteína do leite de vaca em RNs é considerada uma intolerância ou alergia à proteína sem IgE e não pode ser diagnosticada ou excluída por meio do uso de exames com base em testes de IgE. Isso inclui análises de punção cutânea, bem como teste de anticorpos para IgE sérico. O teste de contato para reações tardias foi proposto como um critério útil; no entanto, problemas com a ausência de uniformidade na técnica e repetibilidade impediram sua implementação generalizada (231-233). Diarreia refratária do primeiro ano de vida/insu ciência intestinal A diarreia refratária ou prolongada do lactente refere-se à ocorrência de diarreia e má absorção persistente, apesar da instituição de uma fórmula à base de hidrolisado de proteína, na ausência de patógenos infecciosos (234). A insuficiência intestinal ocorre quando a doença intestinal principal necessita de nutrição parenteral total crônica ou de NP parcial por mais do que alguns meses (235). Esses pacientes exibem várias anormalidades histológicas na biopsia do intestino delgado, incluindo atenuação ou achatamento das vilosidades, aumento das células mononucleares com infiltrados polimorfonucleares ocasionais, epitélio superficial assumindo uma forma cuboide e aumento leve a moderado da atividade mitótica nas criptas. Entretanto, as lesões histológicas variam de modo considerável e exibem pouca correlação com o prognóstico final (236). Esses lactentes sofrem perda crônica de peso e desnutrição progressiva, a menos que se institua uma terapia apropriada. O tratamento inicial envolve a instituição lenta de infusão enteral contínua de uma fórmula à base de proteína extensamente hidrolisada e diluída ou leite humano (237). O volume é rapidamente aumentado para cerca de 150 mℓ/kg/dia ou mais, desde que a criança não esteja recebendo nutrição parenteral suplementar. A seguir, a concentração da fórmula é aumentada sequencialmente no decorrer de 3 a 4 dias, até que o paciente esteja tolerando as necessidades totais de calorias e esteja ganhando peso. Se houver evidência de má absorção, indica-se um teste com fórmula de aminoácido ou período de nutrição parenteral, com reintrodução gradual da alimentação enteral através de infusão contínua. No tratamento desses lactentes, é importante evitar o emprego de fórmulas contendo leite de vaca integral ou proteína de soja devido à probabilidade de sensibilidade a essas

proteínas, podendo resultar em lesão adicional da mucosa. Podem ser necessários longos períodos de infusão parenteral ou enteral contínua. Além da diarreia refratária (i.e., prolongada) associada a intolerância à proteína da fórmula, foram relatadas outras síndromes raras que resultam em lesão da mucosa e diarreia crônica. Uma delas é a atrofia congênita das microvilosidades ou doença de inclusão das microvilosidades, distúrbio caracterizado por atrofia hipoplásica das vilosidades e encurtamento ou depleção das microvilosidades (238). Essa doença é caracterizada por diarreia secretória e surge, histologicamente, como inclusões intracitoplasmáticas revestidas por microvilosidades e atrofia variável da borda em escova nas células epiteliais do intestino. Está associada à síntese deficiente ou função anormal da miosina Vb da proteína motora codificada pelo gene MYO5B (239), e manifestações extraintestinais foram identificadas (239,240). Identificou-se um distúrbio semelhante à microscopia eletrônica, que está associado à “formação de tufos” das microvilosidades, daí a designação “enteropatia em tufos” (241). Defeitos no gene EpCAM foram associados a essa condição, e variações fenotipicamente possíveis podem existir explicando a discrepância na expressão da doença e outras manifestações extraintestinais associadas (242-244). Foram também descritos diversos pacientes com uma síndrome semelhante à diarreia refratária, em associação com leve defeito imunológico, cabelos crespos e rebeldes e fácies peculiar (245). A disgenesia celular enteroendócrina causa uma grande má absorção de todos os nutrientes, com exceção da água, e está presente desde o nascimento (246), assim como alguns distúrbios congênitos de eletrólitos e transporte de minerais, como acrodermatite enteropática. A diarreia prolongada e intensa também pode estar associada a enteropatia autoimune; uma doença heterogênea com achados histopatológicos e clínicos específicos é observada frequentemente nos distúrbios de imunodeficiência. Embora os anticorpos eletrolíticos sejam identificados na maioria dos casos, seu achado é variável e insensível (247). As lesões da mucosa são graves e os lactentes com esse distúrbio podem apresentar autoanticorpos dirigidos contra múltiplos órgãos, incluindo o epitélio intestinal, e quase sempre exibem comprometimento pancreático, com hiperglicemia ou hipoglicemia (248). A maioria das formas graves e sistêmicas de enteropatia autoimune inclui síndrome IPEX, que é caracterizada por imunodesregulação, poliendocrinopatia, enteropatia e herança ligada ao X e síndrome APECED, que inclui fenômenos autoimunes, poliendocrinopatia e candidíase e distrofia ectodérmica (249,250). Normalmente, não se apresentam durante o período neonatal.

Distúrbios do cólon Anomalias congênitas Existe superposição considerável entre as doenças do intestino delgado e do cólon nos RNs. Muitas das anomalias congênitas acometem os intestinos delgado e grosso, e alguns distúrbios com lesão da mucosa, incluindo a enterocolite por proteína de fórmulas lácteas e a ECN, podem afetar as duas regiões. Existem alguns distúrbios que afetam primariamente o cólon. A maioria desses distúrbios é congênita e envolve obstrução anatômica, como atresias, ou dismotilidade, como a doença de Hirschsprung. Lesões anatômicas A estenose ou atresia do cólon é um evento raro, frequentemente associado a outras anomalias do esqueleto. As malformações anorretais, no entanto, são mais comuns e tipicamente estão associadas a outras anomalias urogenitais e GI (251). A duplicação do cólon também é uma entidade rara, que pode apresentar-se como sintoma tardio de obstrução. Em geral, as duplicações consistem em massas císticas de crescimento gradual, localizadas na parte posterior ao reto, que podem ser confundidas com tumores (252). Distúrbios da motilidade Os distúrbios que se apresentam como eliminação tardia de mecônio, em consequência de dismotilidade, são mais frequentes. A síndrome de rolha de mecônio é uma dessas entidades, em que o mecônio espessado, localizado no cólon distal, provoca obstrução e dilatação proximais. A eliminação tardia do mecônio é relativamente comum em RNs pré-termo e o exame com clister opaco revela uma grande rolha de mecônio, que frequentemente é evacuada após o enema baritado. Em geral, a remoção da obstrução é seguida de alimentação e evacuação normais; entretanto, 20 a 30% dos pacientes com síndrome da rolha meconial apresentam a doença de Hirschsprung. Se os sintomas recorrerem após a remoção da rolha de mecônio, indica-se biopsia retal. A eliminação tardia do mecônio também pode ser observada na síndrome neonatal de hipoplasia do cólon esquerdo. O exame radiográfico desses RNs revela um cólon proximal normal a dilatado, com área de constrição, ou um cólon distal menor, em que a área de constrição começa habitualmente em torno da flexura esquerda do cólon. A linha de demarcação é muito mais abrupta do que aquela observada na doença de Hirschsprung neonatal. O distúrbio é mais comum em RNs cujas mães são diabéticas (253) e apresenta-se nas primeiras 24 a 48 horas de vida (254). Em geral, sofre resolução espontânea, embora possa ser necessária a colocação de uma colostomia até normalização da motilidade. Por fim, a motilidade do cólon retorna, em geral em 2 a 12 semanas, quando a colostomia pode então ser fechada. A doença de Hirschsprung, ou megacólon agangliônico congênito, ocorre em cerca de 1 em 5.000 nascidos vivos, sendo mais comum nos meninos que nas meninas (255). Há uma alta taxa de recidiva em famílias de RNs com aganglionose total e trissomia do 21 e nos RNs pré-termo. A doença é causada pela ausência congênita das células ganglionares nos plexos submucoso e mioentérico. As células ganglionares regulam a atividade peristáltica normal do cólon, e a ausência de células ganglionares resulta na incapacidade do intestino de sofrer relaxamento coordenado. O distúrbio quase sempre acomete o reto distal, mas a sua

extensão varia sobremodo. Também existem controvérsias sobre a possibilidade de ocorrência ou não de áreas descontínuas. Alguns desses casos foram relatados, porém eles parecem ser raríssimos (257). Na maioria das situações, o comprometimento não se estende proximalmente ao cólon sigmoide. Em ocasiões muito raras, o comprometimento pode estender-se além do cólon, afetando o intestino delgado. A maioria dos casos de doença de Hirschsprung em segmento curto não é diagnosticada no período neonatal. Quando esses casos são diagnosticados, o quadro clínico mais comum é eliminação tardia de mecônio, com primeira evacuação depois de 24 horas de idade. Os lactentes também podem parecer irritáveis, com recusa alimentar e atraso do crescimento; infelizmente, esse quadro é típico de uma ampla variedade de distúrbios do intestino delgado e do cólon. Alguns lactentes com doença de Hirschsprung podem manifestar uma complicação potencialmente fatal: a enterocolite aguda (258). O megacólon tóxico é comum. Embora possa ocorrer no período neonatal, a enterocolite se manifesta mais frequentemente aos 2 a 3 meses de idade com alta taxa de mortalidade. O distúrbio apresenta-se com o início súbito ou gradual de diarreia, seguida de fezes sanguinolentas e, finalmente, pela ocorrência clínica de sepse. A superposição clínica entre a enterocolite infecciosa e a enterocolite induzida pela proteína de fórmulas lácteas é de tal ordem que também é preciso considerar a possibilidade de enterocolite de Hirschsprung no diagnóstico diferencial dessas entidades mais comuns (259). O diagnóstico de doença de Hirschsprung geralmente é realizado por meio de uma profunda biopsia retal 2 cm proximais da junção mucocutânea. Se a biopsia for efetuada em um ponto mais alto, é possível omitir os pacientes com doença de Hirschsprung situada em um segmento baixo. Se a biopsia for efetuada mais distalmente, pode-se obter uma amostra na zona hipoganglionar, uma área em que as células ganglionares estão normalmente esparsas, resultando em uma biopsia falso-positiva para a doença de Hirschsprung. A biopsia deve ser profunda o suficiente para conter uma quantidade adequada de submucosa para a identificação das células ganglionares. As biopsias superficiais são inadequadas para o diagnóstico de doença de Hirschsprung. Como as células ganglionares são esparsas, a biopsia tem de ser seccionada de modo seriado, devendo-se examinar 60 a 80 cortes do tecido. Nos RNs, as células ganglionares são algo imaturas e de identificação difícil. O diagnóstico também pode ser estabelecido por manometria retal, com medição do relaxamento do esfíncter anal interno, processo que está comprometido na doença de Hirschsprung. O exame do RN com clister opaco é pouco confiável no diagnóstico da doença de Hirschsprung, visto que a zona de transição ainda não se desenvolveu. Portanto, a dilatação do cólon proximal habitualmente não é evidente no RN, e o médico precisa procurar contrações irregulares do reto sigmoide como sinal primário de doença de Hirschsprung. O tratamento começa pela colocação de uma colostomia de descompressão proximal à zona de transição entre o intestino ganglionar e aganglionar. A cirurgia definitiva é habitualmente realizada com 8 a 12 meses de idade. Já foram elaboradas várias operações diferentes, nas quais o intestino agangliônico é removido, e o intestino ganglionar é fixado ao reto distal. Continua havendo controvérsias na literatura sobre a melhor conduta cirúrgica para a doença de Hirschsprung (260). Em geral, o tratamento cirúrgico é bem-sucedido na restauração da continência fecal a longo prazo (261). Os pacientes com doença de Hirschsprung colônica total têm grandes dificuldades no equilíbrio hidreletrolítico pós-cirúrgico. Com frequência, os lactentes necessitam de longos períodos de nutrição parenteral. Vários outros distúrbios da motilidade intestinal manifestam-se no período neonatal. Em alguns RNs prematuros, ocorre hipomotilidade transitória, caracterizada por retardo acentuado do esvaziamento gástrico e ausência ou diminuição da motilidade do intestino delgado. Na maioria dos casos, essas anormalidades regridem de modo gradual com o tempo; a única medida indicada é suporte com nutrição parenteral, juntamente com tentativas intermitentes de amamentação. As alterações no metabolismo do cálcio e do magnésio, como disfunção das paratireoides ou hipotireoidismo, podem causar diminuição da motilidade, e esses distúrbios devem ser excluídos em neonatos com distúrbios aparentes de motilidade. Em certas ocasiões, os lactentes com síndrome de pseudo-obstrução intestinal idiopática crônica podem manifestar a doença durante a lactância. Esse termo aplica-se a vários distúrbios neuropáticos e miopáticos, que resultam em hipomotilidade GI progressiva crônica. A síndrome de megabexiga, microcólon e hipoperistalse intestinal (SMMHI) é a forma mais rara e grave de obstrução intestinal funcional no RN (262). Distúrbios pancreáticos Fibrose cística Os distúrbios do pâncreas manifestam-se raramente durante o período neonatal. O mais comum é a fibrose cística, que ocorre em cerca de 1 em 2.500 nascidos vivos caucasianos (263). Hepatopatia pode ocorrer em pacientes com fibrose cística, embora um número muito pequeno desses casos se manifeste durante o período neonatal. Esse distúrbio autossômico recessivo costuma apresentar-se mais tarde na infância, com retardo do crescimento ou doença pulmonar crônica; entretanto, pode surgir no período neonatal, com íleo meconial (264). Depois que a obstrução for aliviada, deve-se estimular a alimentação com leite materno (265). A terapia nutricional consiste em compensar a disfunção pancreática através do uso de fórmulas lácteas à base de proteínas extensamente hidrolisadas, como Pregestimil® ou Alimentum®, que contêm triglicerídios de cadeia média como parte de seu componente lipídico. Os triglicerídios de cadeia média prescindem de digestão por enzimas pancreáticas para sua absorção e, em consequência, facilitam a assimilação de nutrientes em lactentes com disfunção pancreática. Apesar do uso de fórmulas

elementares, é necessário reposição das enzimas pancreáticas desde o nascimento para ajudar a digestão das proteínas de secreção endógena. A segunda causa mais comum de disfunção pancreática em lactentes é a síndrome de Shwachman, distúrbio autossômico recessivo caracterizado por disfunção do pâncreas e da medula óssea, com neutropenia cíclica (266,267). Esse distúrbio raro deve ser considerado em lactentes com esteatorreia e neutropenia. O hiperinsulinismo congênito ocorre devido a secreção inaprapriada de insulina das células beta pancreáticas na presença de um baixo nível de glicose sanguínea, e o diazóxido é o tratamento médico de primeira linha (268,269). Foram também relatados defeitos isolados raríssimos na secreção das enzimas pancreáticas, incluindo tripsinogênio e lipase.

Distúrbios hepáticos O fígado é um órgão complexo, que desempenha múltiplas funções metabólicas. Do ponto de vista da digestão, sua principal função é a de um órgão exócrino que produz bile para emulsificação dos lipídios. No período pós-natal, o fígado recebe sangue de duas fontes distintas: aproximadamente 25% da artéria hepática e 75% da veia porta. A veia porta drena o leito esplâncnico e proporciona ao fígado a oportunidade de regular e metabolizar substâncias absorvidas pelo intestino, bem como hormônios produzidos no sistema digestório. A bile compõe-se primariamente de água. A concentração de sólidos na bile aumenta três vezes com a vesícula biliar. O fígado fetal consegue sintetizar lentamente ácidos biliares a partir do colesterol, e a taxa de síntese aumenta progressivamente durante a gestação. O principal sal biliar nos RNs é o taurocolato. A conjugação dos sais biliares com glicina em lugar de taurina aumenta gradualmente, e, na idade adulta, a maior parte dos sais biliares é conjugada com glicina. A reserva de ácidos biliares é muito pequena no prematuro, mas aumenta de modo gradual no RN e amadurece durante a lactância. Esse reservatório relativamente pequeno de ácidos biliares resulta em secreção diminuída de ácidos biliares que, somada à relativa disfunção pancreática, desempenha um papel na absorção menos eficiente de lipídios no RN. Os ácidos biliares são reabsorvidos no íleo através de um mecanismo de transporte ativo. Observa-se também algum transporte passivode ácidos biliares no jejuno e no cólon. No feto, o taurocolato sofre absorção passiva, e o transporte ileal ativo aparece depois do nascimento. A maioria das doenças hepáticas durante o período neonatal manifesta-se com colestase ou hiperbilirrubinemia conjugada. Consultar no Capítulo 32 a discussão de hiperbilirrubinemia não conjugada no RN. Embora a elevação das enzimas aminotransferases (i.e., transaminases) seja considerada a característica básica da lesão hepatocelular em crianças maiores e adultos, os RNs podem sofrer lesão hepatocelular significativa, mesmo quando os níveis de aminotransferases são normais. Existem muitas causas para a hiperbilirrubinemia conjugada prolongada (> 2 semanas) no período neonatal. Podem ser divididas em categorias gerais, a saber: colangiopatias infantis idiopáticas, incluindo atresia biliar e hepatite neonatal; distúrbios infecciosos; insultos tóxicos, como nutrição parenteral e sepse; distúrbios metabólicos; distúrbios anatômicos, incluindo fibrose hepática congênita e cisto do colédoco (270). Síndrome da hepatite neonatal e atresia biliar Após avaliação meticulosa do RN com colestase, excluindo hepatite infecciosa, estabelece-se o diagnóstico de atresia biliar ou de hepatite neonatal idiopática na maioria dos casos (271). A síndrome da hepatite neonatal está associada a um histórico que inclui várias causas infecciosas, genéticas, tóxicas ou metabólicas (272). A hepatite neonatal, ao contrário da atresia biliar, é mais comum em RNs de baixo peso. Na maioria dos casos, a icterícia surge durante a primeira semana de vida. Pode ocorrer uma ampla variedade de quadros clínicos, desde atraso do crescimento ou insuficiência hepática fulminante até icterícia assintomática. Hiperbilirrubinemia conjugada, coluria e acolia são patognomônicas da síndrome de hepatite neonatal. O exame físico revela um fígado aumentado de tamanho e de consistência firme e, às vezes, esplenomegalia. O achado de outros sinais de infecção congênita pode indicar um diagnóstico mais específico. Na maioria dos casos, o diagnóstico do fator causador da colestase infantil é realizado por meio de biopsia do fígado, que está associada a um alto nível de acurácia (271). As causas genéticas da síndrome de hepatite neonatal estão cada vez mais sendo reconhecidas, e o diagnóstico precoce facilita o aconselhamento genético e, em algumas situações, o tratamento específico (273). O manejo clínico é direcionado para o suporte nutricional e o manejo das complicações clínicas, como ascite ou prurido (274). O prognóstico é variável, com resolução da metade dos casos, com pouca ou nenhuma sequela (275). A atresia de vias biliares pode ser classificada com embrionária ou perinatal/adquirida. A embrionária tem prognóstico pior e apresenta etiologia genética. Tipicamente, os pacientes apresentam icterícia durante a segunda semana de vida. Acolia é mais comum do que na hepatite neonatal. O fígado está aumentado de tamanho e sua consistência é firme, podendo haver esplenomegalia, como na hepatite neonatal. Com frequência, os RNs parecem estar clinicamente bem, embora a lesão hepática progressiva resulte em deficiências nutricionais, atraso do crescimento e ascite. A diferenciação entre hepatite neonatal e atresia de vias biliares tem sido controversa ao longo dos anos. Os níveis séricos de aminotransferases (i.e., transaminases) são indicadores notavelmente pouco confiáveis de doença hepática neonatal e podem ser normais até mesmo em alguns pacientes com hepatite neonatal. A observação de níveis extremamente elevados de gamaglutamiltransferase sugere a proliferação acentuada dos dúctulos biliares encontrada na atresia de vias biliares (276). O diagnóstico geralmente é baseado em uma combinação de cintigrafia hepatobiliar, biopsia do fígado, apresentação clínica e exclusão de distúrbios conhecidos da inflamação hepática neonatal (277). A US hepática pode mostrar uma vesícula biliar

contraída e anatomia vascular anormal consistente com síndrome de polisplenia, mas raramente demonstra ductos biliares intrahepáticos dilatados. A cintigrafia pode fornecer resultados anormais na hepatite neonatal durante os períodos de colestase grave. A confiabilidade dos exames com radionuclídeos para diagnóstico de atresia biliar pode ser aumentada por estimulação com fenorbital (278). Recentemente, descobriu-se que a colecistocolangiografia percutânea guiada por US é uma técnica segura e útil de exclusão precoce quando não pode ser excluída a possibilidade de atresia biliar após exames de triagem tradicionais (279). A biopsia hepática revela obliteração inflamatória da árvore biliar extra-hepática, com estase biliar e proliferação dos dúctulos biliares no fígado. As manifestações histológicas podem superpor-se às da hepatite neonatal, particularmente no início da evolução da doença, o que dificulta a diferenciação; no entanto, as diferenças estão se tornando mais aparentes (280). Se o paciente tiver atresia de vias biliares, efetua-se uma hepatoportoenterostomia com enteroanastomose em Y de Roux (i.e., procedimento de Kasai) para tentar uma drenagem da bile. Quanto mais cedo o procedimento de Kasai for realizado, mais provável é que se obtenha um resultado positivo. O procedimento de Kasai possibilita a sobrevida a longo prazo do fígado nativo (281) e certamente não agrava o prognóstico, além de fornecer mais tempo para que um doador de fígado compatível seja localizado. Para os lactentes com doença hepática progressiva após o procedimento de Kasai, é preciso envidar todos os esforços para otimizar o seu estado antes do transplante. A absorção deficiente precisa ser corrigida com suplementação de vitaminas (i.e., A, D, E e K). A restrição de sal e de proteína pode tornar-se necessária com a piora da insuficiência hepática. O transplante de fígado é o tratamento definitivo para atresia biliar, e os resultados em RNs com atresia biliar são tão aceitáveis como outras indicações para transplante de fígado (282). Outras causas de colestase É preciso excluir as causas raras de colestase antes da confirmação do diagnóstico de hepatite neonatal ou de atresia de vias biliares (Quadro 37.3) (273). As doenças infecciosas, como hepatite B, herpes-vírus simples, adenovírus, citomegalovírus, HIV, rubéola, toxoplasmose e sífilis, devem ser excluídas por técnicas sorológicas padronizadas ou culturas. Também podem existir alguns distúrbios metabólicos graves e incluem a tirosinemia, a galactosemia e a intolerância à frutose. Esses são, agora, detectados com mais frequência com a triagem do RN, a qual melhora significativamente o prognóstico (283,284). Outros distúrbios metabólicos incluem hemocromatose perinatal, uma causa rara, mas comum de insuficiência hepática aguda (285) e doença alfa-1 antitripsina, que raramente é identificada no período neonatal. Os distúrbios anatômicos, como cistos do colédoco e doença de Caroli, apresentam uma predominância feminina e são acompanhados por icterícia, massa abdominal ou distensão e acolia. Podem ser diagnosticados por meio de US pré-natal e, posteriormente, por meio de colangiografia. A obstrução mecânica do fluxo biliar, incluindo síndrome da bile espessada e coledocolitíase devido à hemólise intrauterina, normalmente resolve-se espontaneamente. Outras causas de colestase, como colestase da NPT ou sepse, devem ser consideradas, de acordo com a apresentação clínica. A asfixia neonatal pode levar a hiperbilirrubinemia conjugada e, com frequência, regride espontaneamente (288). A escassez dos ductos biliares intrahepáticos na biopsia do fígado demonstra uma redução acentuada no número de ductos biliares intra-hepáticos. Alguns desses pacientes enquadram-se na categoria da síndrome de Alagille, um distúrbio multissistêmico autossômico dominante com alta variabilidade (289). Dois genes foram descritos: JAG1 e NOTCH2 (290). Esses pacientes exibem características faciais incomuns, anormalidades oculares que incluem embriotoxo posterior (i.e., linha de Schwalbe proeminente), estenose pulmonar e defeitos dos arcos vertebrais, incluindo fusão do arco vertebral anterior com vértebras em borboleta. Devem-se efetuar um exame cardíaco cuidadoso, exame ocular por um oftalmologista e exame radiográfico da coluna lombossacra nesses pacientes (291). Existem pacientes com escassez não sindrômica que apresentam achados na biopsia hepática semelhantes aos dos pacientes com síndrome de Alagille. Em geral, têm um prognóstico bem mais sombrio do que aqueles com escassez sindrômica. Muitos apresentam cirrose potencialmente fatal, e podem precisar de transplante hepático. A exemplo da atresia de vias biliares, o transplante de fígado modificou bastante o prognóstico desses pacientes (292). QUADRO 37.3 Etapas na avaliação da colestase neonatal. 1. Determinar se a hiperbilirrubinemia é predominantemente direta 2. Excluir as causas metabólicas e infecciosas de colestase 3. Efetuar ultrassonogra a para excluir lesões anatômicas 4. Obter biopsia hepática percutânea, bem como cintigra a hepatobiliar 5. Analisar se os exames sugerem atresia de vias biliares e efetuar o procedimento de Kasai, se indicado Diversos distúrbios infecciosos, virais e bacterianos, podem surgir durante o período neonatal, e, nesses casos, deve-se procurar estabelecer um diagnóstico específico. A transmissão de hepatite B da mãe para o filho ocorre mais comumente durante

o parto. As mulheres HBsAg-positivas correm risco altíssimo de transmitir o vírus da hepatite B para seus filhos. Além disso, as portadoras crônicas do antígeno de superfície da hepatite B também podem infectar seus RNs. Isso levou à triagem materna e a uma redução na transmissão do vírus (293). Descobriu-se que a terapia antiviral no final da gestação efetivamente interrompe a infecção por HBV, sem efeitos adversos ou complicações significativos (294,285). Pode ocorrer insuficiência hepática aguda, mas, na maioria dos casos, a hepatite B em RNs é assintomática, com provas hepáticas anormais ocorrendo aproximadamente entre a 6a e a 8a semana de idade (296). A maioria permanece positiva para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e corre risco de apresentar carcinoma hepatocelular. Essas crianças devem ser submetidas a rastreamento anual com determinação dos níveis de α-fetoproteína à procura de sinais de câncer de fígado, a menos que as determinações do antígeno de superfície da hepatite B tornem-se negativas. É rotina que a mãe seja submetida à triagem para o antígeno de superfície da hepatite B, e os RNs dessas mães devem receber 0,5 mℓ de imunoglobulina hiperimune anti-hepatite B IM, ao nascimento, e vacina anti-hepatite B dentro de 12 horas após o parto. Obtém-se uma proteção de noventa por cento com esse tratamento e imunizações de reforço com 1 e 6 meses de idade (293,297). Vários outros vírus podem causar hepatite durante o período neonatal. A hepatite A pode acometer RNs cujas mães apresentavam hepatite A ictérica ativa por ocasião do parto. A hepatite C pode ser transmitida in utero ou durante o período perinatal e pós-natal e provoca um espectro clínico semelhante à hepatite B. Os RNs com hepatite B ou C correm risco considerável de doença hepática crônica e câncer de fígado. Outros vírus, como vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, HIV, rubéola, herpes-vírus simples, vírus Coxsackie, parvovírus B19 e adenovírus, podem causar um amplo espectro de doença hepática neonatal (272). Na maioria dos casos, a infecção por esses vírus evolui com regressão espontânea sem lesão crônica. As bactérias também podem provocar lesão hepática neonatal, devido à possível ocorrência de invasão do fígado. A infecção hepática específica pode resultar de certas doenças bacterianas, como sífilis, tuberculose e listeriose, bem como do distúrbio parasitário pelo Toxoplasma. Diversas doenças metabólicas podem apresentar-se com colestase neonatal. A mais comum é a deficiência alfa(α)-1antitripsina. α1-Antitripsina é o principal inibidor de protease no hepatócito e ocorre em uma série de fenótipos hereditários, que podem ser identificados. O tipo ZZ responde pelo estado mais completo de deficiência e pela maioria dos casos de doença hepática. Os pacientes com fenótipo ZZ apresentam maior probabilidade de desenvolverem doença hepática (298); no entanto, também relataram-se casos isolados dos tipos MZ e MS com lesão hepática (299). O fenótipo ZZ é herdado por um mecanismo autossômico recessivo e pode ser identificado por medição de um nível muito baixo de α1-antitripsina no sangue. O diagnóstico é confirmado pela determinação do fenótipo ZZ e pela identificação de mutações no gene SERPINA1 (300). Outra causa de insuficiência hepática aguda no RN é a hemocromatose perinatal ou doença de depósito de ferro neonatal (285) (ver também Capítulo 38). Esse distúrbio raro e hereditário de depósito e metabolismo de ferro é, com frequência, referido como doença hepática aloimune gestacional e, com frequência, é observada no período pré-natal com restrição do crescimento intrauterino. A insuficiência hepática aguda e fulminante caracterizada por colestase grave e coagulopatia pode estar presente nascimento. Encontraram-se diversos achados histológicos no fígado desses pacientes; entretanto, todos apresentam consistentemente aumento dos depósitos de ferro no fígado e em outros órgãos. O distúrbio é rapidamente progressivo e, com frequência, fatal, a menos que se realize um transplante precoce. O tratamento, anteriormente baseado no uso de antioxidantes e terapia com agentes quelantes, inclui exsanguinotransfusão e substituição da imunoglobulina intravenosa. O desenvolvimento de hemocromatose perinatal pode ser prevenido por meio da administração de imunoglobulina intravenosa começando na 14a semana de idade gestacional (301). As deficiências das enzimas da cadeia de transporte de elétrons podem ocorrer no nascimento com hepatomegalia, colestase e insuficiência hepática aguda, sendo o sinal do diagnóstico um lactato sanguíneo elevado (302). A síndrome da depleção de DNA mitocondrial apresenta-se nos RNs como insuficiência hepática aguda e hipoglicemia (303). O reconhecimento e o tratamento precoces de hipoglicemia são essenciais, mas muitos casos são fatais. As deficiências da enzima hepática da carnitinapalmitoiltransferase-1 e flavoproteína de transferência de elétrons ou sua desidrogenase ocorrem com hipoglicemia grave. As acidemias orgânicas, incluindo ácido metilmalônico e propiônico, ocorrem com acidose metabólica e cetose. A colestase pode ocorrer em qualquer paciente submetido à nutrição parenteral crônica; entretanto, a sua presença é bem mais comum em prematuros enfermos que recebem nutrição parenteral por longos períodos de tempo (304,305). O mecanismo da lesão hepática é desconhecido, e talvez seja multifatorial. Entretanto, foram identificados vários fatores de risco, incluindo infecções recorrentes, prematuridade e falta de alimentação enteral. Certos componentes das soluções parenterais foram implicados como causa de lesão hepática. A administração de calorias em excesso pode ter uma participação. Certos aminoácidos podem ser mais hepatotóxicos, embora muitos desses dados tenham sido derivados de estudos realizados em animais. Doses mais altas de proteína podem resultar em elevação mais rápida da bilirrubina; entretanto, isso não parece alterar o risco final de desenvolvimento de doença hepática (306). A razão pela qual os prematuros são mais suscetíveis à doença hepática durante a nutrição parenteral provavelmente está relacionada com a imaturidade fisiológica de vários processos hepatobiliares. Esses RNs apresentam uma síntese reduzida e alterada de ácidos biliares, diminuição do tamanho do reservatório de ácidos biliares e, portanto, conteúdo diminuído de ácidos biliares intraluminais. A função da vesícula biliar também está reduzida. A reabsorção de ácidos biliares no intestino delgado está

subdesenvolvida. O fígado prematuro também tem menor capacidade de efetuar a desintoxicação dos ácidos biliares secundários potencialmente tóxicos. A falta de alimentação enteral predispõe definitivamente à colestase por nutrição parenteral (307). Os hormônios GI que estimulam o fluxo biliar dependem da alimentação enteral para sua liberação. A redução da motilidade intestinal no intestino inativo pode contribuir para a proliferação bacteriana e consequente produção de ácidos biliares secundários tóxicos. As infecções, particularmente GI, e uma cirurgia GI potencializam a lesão hepática através de mecanismos relacionados. Quantidades limitadas de alimentação enteral, quando toleradas, podem ser muito benéficas para a prevenção da lesão hepática no RN que depende de nutrição parenteral (Quadro 37.4). Outras terapias possíveis, que ainda não foram comprovadas, incluem coleréticos, como o fenobarbital ou o ácido ursodesoxicólico, estimulação hormonal do fluxo biliar e agentes pró-cinéticos intestinais. O sucesso dos transplantes hepatointestinais combinados sugere que esse procedimento pode ser importante em lactentes com doença hepática terminal causada por nutrição parenteral (308). QUADRO 37.4 Exames laboratoriais de triagem inicial para avaliação de hiperbilirrubinemia conjugada neonatal. Provas de função hepática

Bilirrubina (total e direta) Proteína sérica total e eletroforese de proteínas Enzimas hepáticas: AST, ALT, gama-GTP, fosfatase alcalina Lipídios: colesterol e triglicerídios Ácidos biliares séricos Alfa-1-antitripsina

Hematologia

Hemograma completo com contagem diferencial e de plaquetas; sangue periférico; contagem de reticulócitos Tempo de protrombina e RNI

Doenças Infecciosas

VDRL; CMV; herpes-vírus; toxoplasmose; painel para hepatite

Urina

Urinálise do tipo I; urocultura Bilirrubina da urina Aminoácidos

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INTRODUÇÃO Os importantes avanços na identificação e no tratamento dos erros inatos do metabolismo tornaram mais essencial do que nunca a necessidade do neonatologista em se familiarizar com as manifestações clínicas desses distúrbios. Muitas das doenças pertencentes a esse grupo estão associadas a sinais/sintomas durante o período neonatal, e muitos recém-nascidos (RNs) acometidos precisam ser internados na UTI neonatal. A probabilidade de estabelecer um diagnóstico está, com frequência, diretamente relacionada com o nível de conscientização do neonatologista responsável pela assistência do RN. Embora muitos dos erros inatos do metabolismo sejam infrequentes, eles, em seu conjunto, não são raros. Não há dúvida de que um número significativo de crianças com esses distúrbios não é diagnosticado. Todo geneticista já passou pela experiência de diagnosticar um erro inato do metabolismo em uma criança e descobrir que os pais já haviam tido um ou mais filhos que morreram nos primeiros meses de vida de causas vagas ou indeterminadas. Nesses casos, é razoável pressupor que as outras crianças falecidas tinham acometimento semelhante, porém não foram diagnosticadas. Nesses casos, os achados de necropsia são frequentemente inespecíficos e não esclarecedores, a menos que sejam efetuados estudos bioquímicos especiais. Com frequência, suspeita-se de infecção como causa da morte, e sepse acompanha comumente os distúrbios metabólicos hereditários. Nunca é demais enfatizar a importância de um diagnóstico acurado de doença metabólica. Esses distúrbios estão respondendo cada vez mais a um manejo clínico bem-sucedido. Se o tratamento significar a prevenção de retardo mental significativo ou morte, mesmo quando os números forem pequenos, vale a pena estabelecer o diagnóstico. Entretanto, o sucesso da maioria dos esquemas terapêuticos depende da instituição mais precoce possível da terapia, ressaltando a importância de um diagnóstico clínico precoce. Mesmo quando não existe terapia efetiva, ou não é possível salvar o RN/lactente, o diagnóstico é decisivo para o aconselhamento genético. Todos os erros inatos do metabolismo são geneticamente transmitidos, tipicamente de modo autossômico recessivo ou recessivo ligado ao X, e existe habitualmente um risco considerável de recidiva. Dispõe-se de diagnóstico pré-natal para muitos distúrbios desse grupo. A conscientização do diagnóstico antes do nascimento de um feto de alto risco pode resultar em terapia mais precoce e prognóstico mais favorável. O presente capítulo define a constelação de achados no RN que devem alertar o médico para a possibilidade de doença metabólica hereditária. A discussão limita-se aos distúrbios cujas manifestações são observadas nos primeiros meses de vida e não inclui os numerosos distúrbios (p.ex., a maioria das doenças de depósito lisossômico) que tipicamente se manifestam no final do primeiro ano de vida ou durante a infância. São também comentados os exames laboratoriais utilizados na avaliação de RNs suspeitos de doença metabólica hereditária. Este capítulo também descreve o tratamento dos grupos importantes de distúrbios metabólicos, focalizando a estabilização e o manejo agudo de pacientes com essas doenças. Embora os painéis de triagem neonatal tenham sido expandidos para incluir mais erros inatos de metabolismo do que apenas há uma década, muitos RNs tornam-se sintomáticos e morrem antes da obtenção dos resultados dos exames. Portanto, um diagnóstico clínico perspicaz desses distúrbios ainda é importante.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DOS ERROS INATOS DO METABOLISMO Encefalopatia metabólica aguda Vários grupos de distúrbios metabólicos hereditários, mais notavelmente as acidemias orgânicas, os defeitos do ciclo da ureia e determinados distúrbios do metabolismo dos aminoácidos, manifestam-se tipicamente com sinais/sintomas agudos e potencialmente fatais no período neonatal. Como estão associados à intolerância às proteínas, os sinais/sintomas surgem habitualmente após a alimentação ser iniciada. Os pacientes afetados são, tipicamente, RNs a termo, cuja aparência é habitualmente normal ao nascimento. O intervalo entre o nascimento e o aparecimento das manifestações clínicas varia de algumas horas a várias semanas. Os achados iniciais consistem habitualmente em letargia e problemas na alimentação, conforme observado em quase toda criança enferma. Embora a sepse seja, com frequência, a primeira hipótese em RNs com esse quadro, esses sinais/sintomas em um RN a termo, na ausência de fatores de risco específicos, são muito sugestivos de distúrbio metabólico. Os RNs com erros inatos do metabolismo podem tornar-se rapidamente debilitados e sépticos. Por conseguinte, é importante lembrar que a ocorrência de sepse não descarta a consideração de outras possibilidades. A letargia associada a esses distúrbios constitui um sinal precoce de encefalopatia metabólica, que pode evoluir para coma. Além disso, podem ocorrer outros sinais de disfunção do sistema nervoso central (SNC), como convulsões e anormalidade do tônus muscular. Evidências de edema cerebral podem ocorrer e, às vezes, há hemorragia intracraniana (1).

Um RN com erro inato do metabolismo cujo quadro se instala mais abruptamente ou cujas letargia e recusa alimentar passam despercebidas, pode chamar inicialmente a atenção devido a apneia e dificuldade respiratória. Tipicamente, a apneia é de origem central e manifestação de encefalopatia metabólica; entretanto, a taquipneia é um sinal de acidose metabólica subjacente, como a que ocorre nas acidemias orgânicas. Os RNs com defeitos do ciclo da ureia e que evoluem para coma hiperamonêmico exibem inicialmente hiperventilação central, que leva à alcalose respiratória. De fato, o achado de alcalose respiratória em um RN com letargia é praticamente patognômico de encefalopatia hiperamonêmica. Os vômitos são manifestação importante de muitos erros inatos do metabolismo associados à intolerância às proteínas, embora sejam menos comuns no RN do que no lactente. Quando ocorrem no período neonatal, vômitos persistentes indicam habitualmente uma doença subjacente significativa. Os erros inatos do metabolismo devem ser sempre considerados no diagnóstico diferencial. É comum o diagnóstico de distúrbio metabólico no RN após cirurgia por causa de suspeita de estenose pilórica (2). Com frequência, suspeita-se de intolerância às fórmulas lácteas, e, em muitos RNs afetados, efetuam-se numerosas trocas de fórmulas lácteas antes de finalmente se estabelecer o diagnóstico. O Quadro 38.1 fornece uma lista dos exames laboratoriais básicos que devem ser efetuados em RNs que apresentam sintomas agudos e potencialmente fatais, compatíveis com um erro inato do metabolismo.

HIPERAMONEMIA A hiperamonemia está entre os achados laboratoriais mais importantes associados aos erros inatos do metabolismo que se manifestam na forma de encefalopatia aguda. Deve-se determinar o nível plasmático de amônia em qualquer RN com vômitos inexplicados, letargia ou outra evidência de encefalopatia. Hiperamonemia significativa ocorre em um número limitado de afecções. Os erros inatos do metabolismo, incluindo defeitos do ciclo da ureia e muitas das acidemias orgânicas, encabeçam a lista. Além disso, o diagnóstico diferencial deve incluir um distúrbio conhecido como hiperamonemia transitória do RN (HATRN), embora isso não seja comum (3). Nesses distúrbios, os níveis de amônia podem ultrapassar 1.000 μmol/ ℓ . Hiperamonemia acentuada é um indício importante para o diagnóstico e indica a necessidade de tratamento urgente para reduzir os níveis de amônia. O grau de comprometimento neurológico e de atraso do desenvolvimento observado subsequentemente em lactentes e crianças com distúrbios do ciclo da ureia depende de muitos fatores, mas um importante é a duração do coma hiperamonêmico neonatal (4). QUADRO 38.1 Exames laboratoriais para recém-nascido suspeitos de erro inato do metabolismo. Hemograma completo com contagem diferencial Exame de urina Gasometria arterial Eletrólitos Glicemia Amônia plasmática Substâncias redutoras na urina Corpos cetônicos na urina Aminoácidos plasmáticos ou urinários, quantitativos Ácidos orgânicos na urina Lactato plasmático A Figura 38.1 fornece um fluxograma para diferenciação dos distúrbios que provocam hiperamonemia significativa no RN. A cronologia do aparecimento dos sinais/sintomas pode ser um indício importante. Tipicamente, os RNs com defeitos do ciclo da ureia só se tornam sintomáticos depois de 24 horas de idade. Os pacientes com algumas das acidemias orgânicas, como acidemia glutárica do tipo II ou com deficiência de piruvato carboxilase, podem exibir hiperamonemia sintomática durante as primeiras 24 horas de vida. Os sinais/sintomas das primeiras 24 horas são característicos da HATRN, um distúrbio pouco elucidado, mas que aparentemente não é geneticamente determinado. O paciente típico com esse distúrbio é um prematuro grande (idade gestacional média de 36 semanas) com doença pulmonar sintomática, frequentemente desde o nascimento, e hiperamonemia grave. Os sobreviventes não apresentam episódios recorrentes de hiperamonemia e podem ou não exibir sequelas neurológicas, dependendo

da magnitude do agravo neonatal. Existem alguns RNs afetados que sobrevivem com inteligência normal, a despeito dos níveis extraordinariamente elevados de amônia (3). Nos últimos anos, o distúrbio tornou-se raríssimo por motivos desconhecidos. Os RNs que desenvolvem hiperamonemia grave depois de 24 horas de idade de vida apresentam habitualmente algum defeito do ciclo da ureia ou alguma acidemia orgânica; tipicamente, aqueles com acidemia orgânica também exibem acidose metabólica e cetonúria. Deve-se sempre determinar a excreção urinária dos ácidos orgânicos, independentemente da existência ou não de acidose. A acidose metabólica não é manifestação dos defeitos do ciclo da ureia. A análise dos aminoácidos plasmáticos mostrase útil na diferenciação dos defeitos específicos desse grupo. As anormalidades típicas dos aminoácidos fornecem um diagnóstico definitivo de citrulinemia e de acidúria argininossuccínica. Embora não seja observada elevação diagnóstica dos aminoácidos na deficiência de carbamilfosfato sintetase ou na deficiência de ornitina transcarbamilase, verifica-se um nível plasmático baixo ou indetectável de citrulina nessas afecções. Esse achado é útil para diferenciar esses dois distúrbios da HATRN, em que os níveis plasmáticos de citrulina estão normais. Entretanto, o nível plasmático de citrulina não é medido acuradamente em todos os laboratórios que efetuam a análise dos aminoácidos, provavelmente pelo fato de esse exame ser importante em poucos outros contextos clínicos. Em situações clínicas nas quais a citrulina plasmática é um exame complementar decisivo, as amostras devem ser remetidas a laboratórios especializados na diferenciação dos defeitos do ciclo da ureia. A deficiência de carbamilfosfato sintetase e a deficiência de ornitina transcarbamilase podem ser diferenciadas ao determinar o ácido orótico na urina, que está baixo na primeira e elevado na segunda. O padrão de herança dessas duas deficiências também pode ser útil para diferenciá-las; a deficiência de ornitina transcarbamilase, um distúrbio ligado ao X, raramente provoca hiperamonemia grave nas RNs, enquanto a deficiência de carbamilfosfato sintetase, um distúrbio autossômico recessivo, ocorre com igual frequência em ambos os sexos.

Figura 38.1 Diferenciação entre distúrbios que produzem hiperamonemia neonatal grave. ASA, ácido argininossuccínico; CPS, carbamilfosfato sintetase; OTC, ornitina transcarbamilase; PC, piruvato carboxilase; HATRN, hiperamonemia transitória do recém-nascido.

Embora as avaliações clínica e laboratorial descritas aqui devam levar a um diagnóstico presuntivo específico em praticamente todos os pacientes, o teste molecular para identificar as mutações ou a mutação do gene causador pode ser indicado para confirmação do diagnóstico das deficiências de carbamilfosfato sintetase e de ornitina transcarbamilase, visto que esses diagnósticos estão associados a uma terapia rígida durante toda a vida ou a consideração de transplante hepático. O tratamento agudo deve basear-se no diagnóstico presuntivo. Podem ser observadas elevações menos significativas da amônia plasmática do que aquelas associadas a erros inatos do metabolismo e a HATRN em vários outros distúrbios associados à disfunção hepática, incluindo sepse, infecção generalizada por herpes-vírus simples (HSV) e asfixia perinatal. Devem-se obter provas de função hepática para avaliar a importância das elevações moderadas da amônia plasmática. Entretanto, mesmo nos casos de necrose hepática grave, é raro que os níveis de amônia ultrapassem 500 μmol/ ℓ (5). A hiperamonemia transitória leve, com níveis de amônia de até duas vezes o normal, é

relativamente comum no RN, particularmente no prematuro, e costuma ser assintomática. Não parece ter importância clínica, e não ocorrem sequelas neurológicas a longo prazo (6).

ACIDOSE METABÓLICA A segunda característica laboratorial importante de muitos dos erros inatos do metabolismo durante episódios agudos de doença consiste em acidose metabólica com aumento do hiato aniônico, prontamente demonstrável pela gasometria arterial ou pelos eletrólitos e bicarbonato séricos. A Figura 38.2 fornece um fluxograma para a avaliação de RNs com esse achado. Observa-se aumento do hiato aniônico (> 16) em muitos erros inatos do metabolismo e na maioria das outras afecções que provocam acidose metabólica no RN. O diagnóstico diferencial de acidose metabólica com hiato aniônico normal limita-se essencialmente a duas condições: a diarreia e a acidose tubular renal. Entre os erros inatos, o maior grupo tipicamente associado à acidose metabólica avassaladora no primeiro ano de vida é o grupo das acidemias orgânicas, incluindo as acidemias metilmalônica, propiônica e isovalérica. A lista de distúrbios incluídos nesse grupo aumentou enormemente com a identificação de novos distúrbios pelo uso diagnóstico generalizado da análise de ácidos orgânicos. Além dos intermediários específicos de ácidos orgânicos, o lactato plasmático frequentemente está elevado nas acidemias orgânicas, devido à interferência secundária no metabolismo da coenzima A (CoA). A neutropenia e a trombocitopenia são comumente observadas e reforçam ainda mais a semelhança clínica desses distúrbios com a sepse neonatal. A hiperamonemia, algumas vezes tão drástica quanto aquela associada aos defeitos do ciclo da ureia, é observada comumente, mas não de modo uniforme, em RNs em estado crítico com acidemias orgânicas. A acidose metabólica associada a acidemias orgânicas e a alguns outros erros inatos do metabolismo pode ter impacto adverso significativo sobre muitos sistemas orgânicos diferentes, podendo levar ao diagnóstico incorreto de uma ampla gama de distúrbios aparentemente não relacionados. A autora teve a experiência de cuidar de um RN com acidemia isovalérica, que manifestou, aos 10 dias de idade, dificuldade respiratória, acidose metabólica grave, dilatação cardíaca e débito cardíaco precário. Havia a suspeita de síndrome de hipoplasia cardíaca esquerda ou de outra cardiopatia congênita grave nesse caso. Foi efetuado um cateterismo cardíaco, embora os membros da equipe de enfermagem tivessem observado que o RN apresentava um forte odor desagradável, lembrando o de pés suados. A equipe do laboratório de cateterismo também observou que o sangue tinha um forte odor peculiar; entretanto, foi somente 18 horas mais tarde, bem depois de ter sido excluída a possibilidade de cardiopatia significativa, que se considerou pela primeira vez o diagnóstico de doença metabólica. Apesar das tentativas de terapia com diálise e outras medidas, o RN não resistiu à doença. Nesse caso, a acidose metabólica associada a acidemia isovalérica levou a disfunção miocárdica, e não o processo inverso.

Figura 38.2 Avaliação da acidose metabólica no recém-nascido. Frutose-1,6-DP, frutose-1,6-difosfatase; DDG, doença de depósito de glicogênio; L/P, lactato/piruvato; PEP, fosfoenolpiruvato.

Subsequentemente, constatou-se acidemia metilmalônica em outra criança admitida na sala de emergência com acidose metabólica grave e abdome distendido e duro, com evidências de múltiplos níveis hidroaéreos nas radiografias. A anamnese revelou que a criança alimentava-se mal desde o nascimento e tinha episódios repetidos de vômitos, a despeito de várias trocas de fórmulas lácteas. Houve suspeita de obstrução intestinal, e a criança foi levada para a sala de cirurgia, onde se verificou que a maior parte do intestino delgado estava infartada, presumivelmente em consequência da acidose e da perfusão tecidual inadequada. Não foram encontradas anormalidades anatômicas. No pós-operatório, considerou-se a possibilidade de doença

metabólica, e definiu-se o diagnóstico de uma forma de acidemia metilmalônica responsiva à vitamina B12. O lactente morreu de complicações da doença, apesar do fato de que o diagnóstico e o tratamento precoces deste distúrbio, antes do episódio terminal, deveriam estar associados a um prognóstico favorável. Os defeitos no metabolismo do piruvato ou na cadeia respiratória podem levar ao desenvolvimento de acidose láctica primária, manifestando-se na forma de acidose metabólica grave no primeiro ano de vida (7,8). Ao contrário da maioria das outras doenças de manifestação aguda no RN, as manifestações clínicas destes distúrbios não estão relacionadas com a ingestão de proteínas. Os distúrbios desse grupo devem ser considerados em pacientes com acidose láctica, que apresentam ácidos orgânicos normais ou não diagnósticos na urina. A diferenciação dos vários distúrbios nesse grupo pode ser facilitada pela determinação dos níveis plasmáticos de piruvato e cálculo da razão lactato/piruvato. A observação de uma razão normal ( 25) sugere deficiência de piruvato carboxilase ou um defeito na cadeia respiratória mitocondrial. Nem todos os RNs com doença metabólica potencialmente fatal apresentam acidose metabólica ou hiperamonemia. Por exemplo, os pacientes com hiperglicinemia não cetótica tipicamente manifestam, no período neonatal, evidências de disfunção grave e progressiva do SNC, porém não exibem acidose metabólica nem hiperamonemia (9). Mesmo os pacientes com galactosemia raramente apresentam sinais/sintomas de toxicidade aguda do SNC, que podem evoluir para edema cerebral, quando os níveis de galactose-1-fosfato sofrem elevação súbita. Por conseguinte, deve-se obter uma série de exames laboratoriais projetados para a triagem de erros inatos do metabolismo em todo RN com achados clínicos sugestivos de erro inato do metabolismo, mesmo na ausência de acidose metabólica e de hiperamonemia. Esses exames são citados no Quadro 38.1. A maioria é autoexplicativa. Embora não estejam disponíveis em muitos laboratórios de hospitais, as análises dos aminoácidos e ácidos orgânicos podem ser obtidas em qualquer parte dos EUA através de laboratórios de referência ou envio de amostras às unidades genéticas dos centros médicos. É importante insistir no fato de que qualquer laboratório de referência utilizado para esse propósito forneça prontamente os resultados dos testes com suas faixas de referência, bem como a interpretação dos resultados anormais. Devem-se efetuar testes para substâncias redutoras na urina com o reagente de Benedict (Clinitest tablets®, Miles, Elkhart, IN). Se o resultado for positivo, deve-se testar a urina com fita reagente à procura de glicose. Uma substância redutora na urina, diferente da glicose, é provavelmente a galactose, embora haja outras possibilidades (Quadro 38.2). Vários distúrbios associados a encefalopatia metabólica aguda no RN merecem menção especial, visto que tipicamente não estão associados a hiperamonemia ou acidose metabólica. Um desses distúrbios é a hiperglicinemia não cetótica, que tipicamente resulta em disfunção grave e progressiva do SNC, incluindo obnubilação, convulsões e alteração do tônus muscular. Todos os exames laboratoriais de rotina fornecem resultados normais. O primeiro indício diagnóstico consiste habitualmente no achado de níveis elevados de glicina na análise dos aminoácidos plasmáticos. O diagnóstico é confirmado pela medição da glicina no líquido cerebrospinal e demonstração de razão plasma/glicina no líquido cerebrospinal. Embora a terapia de RN com hiperglicinemia não cetótica tenha sido instituída com restrição de proteína na dieta, benzoato de sódio, dextrometorfano e vários outros medicamentos, os resultados foram desapontadores. A maioria dos RNs com este distúrbio morre ou exibe distúrbios neurológicos significativos. QUADRO 38.2 Distúrbios associados a substâncias redutoras diferentes da glicose na urina. Distúrbio

Substância

Galactosemia

Galactose

Intolerância hereditária à frutose

Frutose

Tirosinemia hereditária

Ácido p-hidroxifenilpirúvico

De ciência de galactoquinase

Galactose

Frutosúria essencial

Frutose

Pentosúria

Xilulose

Hepatopatia grave com intolerância secundária à galactose

Galactose

Um segundo distúrbio que provoca encefalopatia progressiva sem indícios nos exames laboratoriais de rotina é a deficiência do cofator molibdênio. Os achados neurológicos no RN afetado são praticamente indistinguíveis daqueles associados à encefalopatia hipóxico-isquêmica. Os RNs sobreviventes exibem sequelas neurológicas semelhantes, incluindo paralisia cerebral, retardo mental e convulsões. O diagnóstico pode ser sugerido pelo achado de hipouricemia ou, depois do período neonatal, por ectopia do cristalino detectada no exame oftalmológico. Se houver suspeita, deve-se proceder a exame da urina à procura de

sulfitos, um achado atribuível à deficiência da enzima sulfito oxidase, que acompanha o distúrbio. Outras causas metabólicas menos comuns de encefalopatia metabólica neonatal incluem defeitos no metabolismo da purina e da pirimidina e distúrbios neurotransmissores. Os erros inatos do metabolismo mais provavelmente associados a encefalopatia aguda no RN estão resumidos no Quadro 38.3. São também apresentados os achados laboratoriais típicos em cada distúrbio ou grupos de distúrbios.

TRATAMENTO DE EMERGÊNCIA DO RECÉM-NASCIDO COM ENCEFALOPATIA METABÓLICA AGUDA Quando há suspeita de erro inato do metabolismo, como acidemia orgânica ou defeito do ciclo da ureia, em um RN em estado crítico, deve-se iniciar imediatamente o tratamento, mesmo se ainda não foi feito um diagnóstico definitivo. Os resultados das análises dos aminoácidos e ácidos orgânicos devem estar disponíveis dentro de 48 a 72 horas, possibilitando, assim, na maioria dos casos, a confirmação do diagnóstico. O tratamento apropriado e agressivo antes da confirmação do diagnóstico pode salvar a vida do paciente e evitar ou reduzir as sequelas neurológicas de alguns desses distúrbios. O tratamento imediato de RNs com distúrbios desse grupo tem dois objetivos principais. O primeiro consiste na remoção dos metabólitos acumulados, como intermediários dos ácidos orgânicos ou amônia. À primeira suspeita de distúrbio associado à intolerância às proteínas, deve-se suspender imediatamente a ingestão de proteína na forma de leite materno, fórmula láctea ou hiperalimentação. No caso de RNs em estado crítico com hiperamonemia, deve-se providenciar hemodiálise ou terapia de substituição renal contínua (10). Embora a diálise peritoneal, a hemoperfusão arteriovenosa contínua e a exsanguineotransfusão tenham sido utilizadas no passado para reduzir os níveis plasmáticos de amônia, todas são consideravelmente menos efetivas do que a hemodiálise (11). Para RNs comatosos, dependentes de ventilação mecânica ou com evidências de edema cerebral, deve-se instituir imediatamente a diálise sem aguardar uma resposta do paciente à manipulação alimentar, administração de medicações ou outra terapia menos agressiva. Simultaneamente, deve-se fornecer suporte máximo. Quando existe a suspeita de defeito do ciclo da ureia, devido à hiperamonemia significativa sem acidose, pode-se administrar uma infusão intravenosa de 6 m ℓ /kg de cloridrato (HCl) de arginina a 10% (0,6 g/kg) durante 90 minutos. Nos pacientes com citrulinemia e acidúria argininossuccínica, essa abordagem frequentemente resulta em queda abrupta do nível plasmático de amônia. Nos EUA já existe uma formulação intravenosa de arginina. QUADRO 38.3

Principais erros inatos do metabolismo que se manifestam no recém-nascido como encefalopatia aguda. Distúrbios

Achados laboratoriais característicos

Acidemias orgânicas (incluindo AMM, AP, AIV,

Acidose metabólica com aumento do hiato aniônico; níveis elevados de corpos cetônicos plasmáticos e urinários;

DMC e muitos distúrbios menos comuns)

elevação variável dos níveis plasmáticos de amônia e lactato; ácidos orgânicos urinários anormais

Defeitos do ciclo da ureia

Alcalose respiratória, com ausência de acidose metabólica; acentuada elevação dos níveis plasmáticos de amônia; níveis urinários elevados de ácido orótico na DOTC; aminoácidos plasmáticos anormais

Doença da urina em xarope de bordo

Acidose metabólica com aumento do hiato aniônico; níveis elevados de corpos cetônicos plasmáticos e urinários; aminoácidos plasmáticos anormais

Hiperglicinemia não cetótica

Ausência de anormalidades do equilíbrio acidobásico ou eletrolítico; amônia normal; aminoácidos plasmáticos anormais

De ciência do cofator de molibdênio

Ausência de anormalidades do equilíbrio acidobásico ou eletrolítico; amônia normal; aminoácidos e ácidos orgânicos normais; baixos níveis séricos de ácido úrico; sul tos elevados na urina

AIV, acidemia isovalérica; AMM, acidemia metilmalônica; AP, acidemia propiônica; DMC, de ciência de múltiplas carboxilases; DOTC, de ciência de ornitinatranscarbamilase. Se houver suspeita de acidemia orgânica, deve se administrar vitamina B12 (1 mg) IM no caso de o paciente ter uma forma de acidemia metilmalônica que responda à vitamina B12. Deve-se administrar biotina (10 mg) VO ou por tubo nasogástrico, visto que alguns pacientes com deficiência de múltiplas carboxilases respondem à biotina. Se houver acidose, deve-se proceder à administração liberal de bicarbonato IV. Os cálculos das doses de bicarbonato apropriadas para o tratamento de outros distúrbios raramente são adequados nesses distúrbios, devido à produção contínua de ácidos orgânicos ou de lactato. Deve-se monitorar o estado acidobásico com frequência, ajustando a terapia de acordo com os resultados. Após a remoção dos metabólitos tóxicos, a segunda meta mais importante da terapia de RNs com erros inatos do metabolismo consiste na prevenção do catabolismo. Deve-se efetuar administração liberal de glicose a 10% IV com altas concentrações se o paciente tiver acesso central. Soluções de lipídios podem ser administradas por via intravenosa a RNs com defeitos do ciclo da ureia e outros distúrbios nos quais a gordura alimentar não desempenhe nenhum papel. As proteínas não devem ser suspensas

indefinidamente. Se for observada melhora clínica, e se o diagnóstico definitivo ainda não estiver estabelecido, deve-se providenciar o aporte de alguns aminoácidos depois de 2 a 3 dias de restrição completa de proteínas. Os aminoácidos essenciais ou a proteína intacta podem ser administrados por via oral ou intravenosa, em uma dose inicial de 0,5 g de proteína/kg de peso corporal/24 horas. Essa dose deve ser aumentada em incrementos até 1,0 g/kg/24 horas e mantida nesse nível até a conclusão da avaliação diagnóstica e até serem feitos planos da terapia definitiva a longo prazo. A terapia deve ser planejada juntamente com um geneticista ou especialista em doenças metabólicas. Até atingir esse estágio, podem-se fornecer calorias e nutrientes suplementares VO com pó nutricional sem proteínas (Pro-Phree®, Ross Laboratories; PFD-1, Mead Johnson Nutritionals). A terapia crônica dos defeitos do ciclo da ureia e da maioria das acidemias orgânicas envolve restrição das proteínas da dieta. Dependendo do diagnóstico específico, isso pode ser efetuado por simples restrição da ingestão de proteína intacta no leite materno ou nas fórmulas lácteas convencionais, ou pelo uso de fórmulas lácteas especiais desenvolvidas para erros inatos específicos do metabolismo. Já foram desenvolvidas fórmulas lácteas para muitos dos distúrbios metabólicos mais comuns, que estão comercialmente disponíveis. Tipicamente, essas fórmulas lácteas especializadas são deficientes em um ou vários aminoácidos específicos. O tratamento nutricional isoladamente pode ser efetivo no manejo de alguns pacientes com acidemias orgânicas, bem como em diversos distúrbios do metabolismo dos aminoácidos, como a doença da urina em xarope de bordo. Em vários dos distúrbios que respondem a vitaminas, como acidemia metilmalônica, deficiência de múltiplas carboxilases e homocistinúria, a restrição de proteína na dieta pode ser combinada com terapia com cofator específico. Nas acidemias orgânicas e em outros distúrbios, pode-se administrar L-carnitina, iniciando geralmente com uma dose de 100 mg/kg/dia. As acil-CoA, que se acumulam nesses distúrbios, combinam-se com a carnitina, produzindo acilcarnitina, que é hidrossolúvel e excretada na urina. Sem tratamento, muitos pacientes com esses distúrbios desenvolvem deficiência secundária de carnitina. O tratamento com carnitina exógena evita o desenvolvimento de sinais/sintomas de deficiência de carnitina e proporciona uma medida de proteção contra episódios recorrentes de descompensação metabólica ao fornecer um mecanismo para a excreção dos metabólitos acumulados. Os pacientes com defeitos do ciclo da ureia necessitam de suplementação oral com arginina ou, em alguns casos, citrulina, que é convertida em arginina no corpo. Nos indivíduos normais, são sintetizadas quantidades adequadas de arginina pelo ciclo da ureia. Os pacientes com defeito na síntese de ureia apresentam produção deficiente de arginina e dependem da suplementação alimentar. No caso das deficiências de carbamilfosfato sintetase e ornitina transcarbamilase, e em alguns casos de distúrbios mais distais, a terapia farmacológica também é necessária. No passado, esses distúrbios eram quase sempre letais no período neonatal. O desenvolvimento de novos fármacos capazes de fornecer uma via alternativa para a excreção dos produtos de degradação nitrogenados permitiu a sobrevida de muitos RNs afetados (12). O benzoato de sódio e o fenilacetato de sódio foram os agentes originalmente utilizados; entretanto, foram substituídos, em grande parte, pela administração oral de fenilbutirato de sódio e, mais recentemente, por fenilbutirato de glicerol. Apesar da terapia rigorosa e vigilância intensiva, os pacientes com defeitos no ciclo da ureia continuam em risco de sofrer episódios intercorrentes de hiperamonemia, que podem resultar em morte ou sequelas neurológicas. O risco parece ser maior em pacientes com deficiência de carbamilfosfato sintetase e ornitina transcarbamilase. Deve-se considerar seriamente o transplante de fígado para pacientes com essa deficiência, se puderem ser estabilizados.

HIPOGLICEMIA Em certas ocasiões, ocorrem hipoglicemia e seus sintomas associados em RNs com distúrbios de intolerância a proteínas, embora a sua presença seja mais comumente observada em distúrbios do metabolismo dos carboidratos ou da oxidação de ácidos graxos. Entre os erros inatos do metabolismo mais conhecidos, associados à hipoglicemia, estão as doenças de depósito de glicogênio, das quais as dos tipos I e III estão mais provavelmente associadas a manifestações no período neonatal. Nesses distúrbios, a hipoglicemia está relacionada à incapacidade do fígado de liberar glicose a partir do glicogênio, sendo mais pronunciada durante os períodos de jejum. Hipoglicemia, hepatomegalia e acidose láctica são manifestações proeminentes desses distúrbios, mas, no RN, a hipoglicemia pode ser o único achado. A hipoglicemia não é uma característica da doença de depósito do glicogênio do tipo II (doença de Pompe), visto que o metabolismo e a liberação do glicogênio citoplasmático são normais nesse distúrbio, cujo acúmulo de glicogênio nos lisossomos resulta da deficiência da enzima lisossômica, α-1,4-glicosidase. As manifestações clínicas desse distúrbio incluem macroglossia, hipotonia, cardiomiopatia com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e hepatomegalia. A cardiomegalia hipertófica é o mais notável achado e pode manifestar-se no período neonatal. Insuficiência cardíaca congestiva foi, no passado, a principal causa de óbito, mas a terapia de reposição enzimática está, agora, comercialmente disponível e, quando administrada no início da doença, pode salvar vidas. Nos EUA, o rastreamento neonatal para doença de Pompe está sendo implementado em vários estados devido ao sucesso do tratamento precoce. A deficiência de frutose 1,6-difosfatase, distúrbio da gliconeogênese, é uma doença que se manifesta clinicamente com achados praticamente indistinguíveis das manifestações das doenças hepáticas de depósito de glicogênio dos tipos I e III. Já foram descritos vários outros distúrbios da gliconeogênese. O tratamento básico imediato de todos esses distúrbios consiste em alimentação frequente e administração de glicose. O diagnóstico definitivo é estabelecido com base na biopsia hepática e no ensaio das enzimas hepáticas apropriadas. Agora, em muitos casos, o diagnóstico molecular pode ser estabelecido usando leucócitos, eliminando a necessidade de exames invasivos.

Já foram identificados diversos defeitos hereditários da oxidação dos ácidos graxos em RNs que apresentam hipoglicemia. Embora muitos dos distúrbios desse grupo se manifestem tipicamente depois de 2 meses de idade, podem-se observar manifestações neonatais. Esses distúrbios são importantes por causa de sua aparente frequência e da variabilidade do quadro clínico inicial. Os RNs afetados podem apresentar capacidade deficiente de utilizar a gordura armazenada para energia durante os períodos de jejum e consomem rapidamente suas reservas de glicogênio. Apesar do desenvolvimento de hipoglicemia, a produção de acetil-CoA encontra-se diminuída, e observa-se redução na produção de cetonas. A hipoglicemia que ocorre nessas condições é tipicamente não cetótica, embora possam ser produzidas pequenas quantidades de cetonas. A hipoglicemia pode ocorrer como achado isolado, ou ser acompanhada de muitas outras anormalidades bioquímicas tipicamente associadas à síndrome de Reye, como hiperamonemia, acidose metabólica e níveis elevados das transaminases. Pode ou não haver hepatomegalia. Todo RN com achados sugestivos da síndrome de Reye deve ser avaliado à procura de defeitos na oxidação dos ácidos graxos. Como a incidência da síndrome de Reye verdadeira diminuiu, a maioria das crianças que apresentam essa constelação de achados, em qualquer idade, apresenta um distúrbio metabólico hereditário. O mais comum dos defeitos na oxidação dos ácidos graxos é a deficiência de acil-CoA desidrogenase de cadeia média, que se estima ocorra em um de cada 15.000 nascimentos, com incidência semelhante à da fenilcetonúria (13,14). Trata-se de um dos erros inatos do metabolismo mais comuns. Além de se manifestar na forma de hipoglicemia não cetótica ou de síndrome semelhante à síndrome de Reye, pode ocorrer morte súbita, ou o distúrbio pode manifestar-se como evento agudo potencialmente fatal. O acúmulo de gordura no fígado ou nos músculos de qualquer lactente que morre inesperadamente deve sugerir fortemente a possibilidade desse distúrbio ou de algum distúrbio relacionado à oxidação dos ácidos graxos. A deficiência de acil-CoAdesidrogenase de ácidos graxos de cadeia muito longa está associada a achados clínicos semelhantes, embora possa haver evidências de miocardiopatia significativa. Os RNs com esse defeito podem apresentar arritmias cardíacas ou parada cardíaca inexplicada. Os defeitos no ciclo da carnitina ou na sua captação também podem levar a um defeito profundo na oxidação dos ácidos graxos, resultando em morte neonatal súbita. O acúmulo de acil-CoA de ácidos graxos em pacientes com defeitos na oxidação dos ácidos graxos resulta em deficiência secundária de carnitina, provavelmente em decorrência da excreção excessiva de acilcarnitina na urina (15,16). A análise dos ácidos orgânicos na urina e a determinação dos níveis séricos de carnitina e a análise do perfil de acilcarnitina plasmática são os exames laboratoriais de maior utilidade na triagem inicial de defeitos na oxidação de ácidos graxos. Esses exames são suficientes para estabelecer o diagnóstico de deficiência de acil-CoA-desidrogenase de cadeia média, que está associada à presença de um metabólito típico, a octanoilcarnitina, no perfil de acilcarnitina. Podem ser necessários ensaios enzimáticos para o diagnóstico definitivo de alguns dos defeitos na oxidação dos ácidos graxos. A exemplo dos defeitos do metabolismo dos carboidratos que levam à hipoglicemia, o tratamento dos defeitos da oxidação dos ácidos graxos envolve a necessidade de evitar o jejum e o suprimento de uma quantidade adequada de glicose. Recomenda-se restrição na ingestão alimentar de gorduras, com terapia de suplementação com L-carnitina, na dose de 50 a 100 mg/kg/dia. Com tratamento apropriado, os pacientes com deficiência de acil-CoA-desidrogenase de cadeia média parecem ter prognóstico excelente. O prognóstico de outros defeitos de oxidação dos ácidos graxos é mais variável. Todos os estados nos EUA agora fazem a triagem de RN para distúrbios de oxidação de ácidos graxos com um perfil de acilcarnitina, mas, como é verdade para alguns dos outros erros inatos do metabolismo, eles podem se tornar sintomáticos antes que os resultados dos exames de triagem sejam disponibilizados. Outro grupo de distúrbios que podem se apresentar com a hiploglicemia no RN é o grupo dos distúrbios congênitos de glicolisação. Há um grupo muito heterogêneo e grande de condições que afetam vários sistemas de órgãos. Um método comum de triagem envolve focalização isoelétrica de transferrina sérica com demonstração de subglicosilação (17).

ICTERÍCIA E DISFUNÇÃO HEPÁTICA No período neonatal, a icterícia e outras evidências de disfunção hepática podem constituir os achados iniciais em diversos distúrbios metabólicos hereditários. Esses distúrbios estão relacionados no Quadro 38.4, juntamente com os exames laboratoriais úteis ao diagnóstico. Para a maior parte dos erros inatos do metabolismo associados à icterícia, a bilirrubina sérica elevada é do tipo de reação direta. Essa generalização não inclui os erros inatos do metabolismo dos eritrócitos, como a deficiência de glicose6-fosfato-desidrogenase ou a deficiência de piruvatoquinase que, em certas ocasiões, são responsáveis pela doença hemolítica no RN. A doença metabólica mais bem conhecida associada à icterícia é a galactosemia, em que a deficiência da enzima galactose1-fosfato-uridiltransferase resulta no acúmulo de galactose-1-fosfato e de outros metabólitos, como o galactitol, que se acredita exercerem um efeito tóxico direto sobre o fígado e outros órgãos. Nesse distúrbio, a icterícia e a disfunção hepática são progressivas e aparecem habitualmente no final da primeira semana ou durante a segunda semana de vida, com vômitos, diarreia, ganho de peso insuficiente e formação subsequente de cataratas se o lactente estiver recebendo leite materno ou uma fórmula láctea contendo galactose. Pode-se observar hipoglicemia. A doença pode manifestar-se inicialmente com hiperbilirrubinemia indireta, em virtude da hemólise secundária aos níveis elevados de galactose-1-fosfato nos eritrócitos. Em raros casos, os efeitos da toxicidade aguda da galactose sobre o cérebro provocam sintomas predominantemente no SNC, e, em alguns casos, o problema inicial é sepse por Escherichia coli. QUADRO 38.4

Erros inatos do metabolismo associados a hepatopatia neonatal e exames laboratoriais úteis no estabelecimento do diagnóstico. Distúrbio

Exames laboratoriais

Galactosemia

Substâncias redutoras na urina; galactose-1-fosfato-uridiltransferase eritrocitária

Tirosinemia hereditária

Aminoácidos quantitativos no plasma; succinilacetona na urina

De ciência de α1-antitripsina

Determinação quantitativa da α1-antitripsina no soro; tipagem do inibidor da protease (Pi)

Hemocromatose neonatal

Ferritina sérica; biopsia hepática; biopsia bucal

Síndrome de Zellweger

Ácidos graxos de cadeia muito longa no plasma

Doença de Niemann-Pick tipo C

Biopsia cutânea para cultura de broblastos; coloração de lipina de células cultivadas; teste molecular no sangue periférico

Doenças de depósito de glicogênio tipo IV (de ciência de enzima rami cadora) Distúrbios congênitos da glicosilação

Biopsia hepática para histologia e análise bioquímica ou biopsia cutânea com ensaio da enzima rami cadora em broblastos cultivados; exame molecular no sangue periférico Focalização isoelétrica da transferrina análise de N- ou O-glicanos no sangue e/ou urina

Se houver suspeita de galactosemia, deve-se testar a urina simultaneamente com a reagente de Benedict e com um método de glicose oxidase. O método da glicose-oxidase é específico para a glicose, enquanto o reagente de Benedict pode detectar qualquer substância redutora. A obtenção de um resultado negativo para glicose na fita reagente, com reação de Benedict positiva, significa que existe uma substância redutora diferente da glicose. Quando existem achados clínicos apropriados, essa substância é mais provavelmente a galactose. Pode-se utilizar a cromatografia em papel ou camada fina para identificar positivamente a substância redutora. Se uma criança com galactosemia recebeu líquidos intravenosos e, recentemente, não ingeriu galactose na dieta, esse açúcar pode não ser encontrado na urina. Se houver suspeita do diagnóstico de galactosemia, independentemente da detecção ou não de substâncias redutoras na urina, deve-se suspender imediatamente a ingestão de alimentos contendo galactose, substituindo-os por fórmulas lácteas à base de soja ou outra fórmula láctea isenta de galactose, enquanto se aguardam os resultados dos ensaios enzimáticos apropriados nos eritrócitos, a fim de confirmar o diagnóstico. As crianças com galactosemia não tratada, se sobrevivem ao período neonatal, apresentam hepatopatia persistente, cataratas e grave retardo mental. Muitas morrem de sepse por E. coli no período neonatal, e o início precoce de sepse pode alterar a manifestação do distúrbio (18). O tratamento do distúrbio pela manutenção de restrição alimentar estrita de galactose, quando instituído precocemente, resulta em reversão completa da doença hepática e permite que muitos indivíduos afetados desenvolvam inteligência normal ou quase normal. Infelizmente, ainda existe incidência aumentada de retardo mental, mesmo em pacientes tratados, e muitos apresentam déficits de aprendizagem e transtornos de fala. Além disso, são observadas algumas sequelas tardias do distúrbio, que parecem não ser afetadas pela terapia atual. Incluem insuficiência ovariana prematura nas mulheres e síndrome neurológica de início tardio, caracterizada por ataxia e tremores, em ambos os sexos (19,20). Nos EUA, todos os estados dispõem de programas de triagem neonatal para galactosemia; entretanto, as manifestações clínicas do distúrbio frequentemente aparecem antes da obtenção dos resultados dos testes de triagem; por conseguinte, é de suma importância que os médicos estejam atentos para essa possibilidade. Outro erro inato do metabolismo que às vezes ocorre no período neonatal, com icterícia, hepatomegalia e presença de substâncias redutoras da urina, é a intolerância hereditária à frutose, que se caracteriza por episódios de hipoglicemia profunda, vômitos e acidose metabólica. Esse distúrbio é raramente observado no RN, visto que a maioria dos RNs não é exposta imediatamente a uma dieta contendo frutose, a menos que tenham recebido uma fórmula láctea à base de soja com sacarose como fonte de carboidratos. Na situação incomum em que um RN que recebeu frutose apresenta esses achados, deve-se considerar esse diagnóstico. A análise da urina revela uma substância redutora diferente da glicose, que pode ser identificada como frutose na cromatografia. O tratamento envolve a eliminação da frutose na dieta e resulta em resolução completa dos sinais e sintomas clínicos. O diagnóstico é confirmado pelo ensaio da enzima deficiente, a frutose-1 fosfato-aldolase, no tecido hepático; todavia, esse ensaio raramente é necessário. A deficiência de α1-antitripsina, um distúrbio curioso que está entre as mais comuns de todas as doenças metabólicas hereditárias, também pode apresentar-se com icterícia neonatal (21). As manifestações clínicas desse distúrbio podem ser idênticas às da hepatite neonatal tradicional ou hepatite de células gigantes, e a determinação dos níveis séricos de α1-antitripsina deve constituir parte da avaliação inicial de todas as crianças que manifestam essa síndrome. Os lactentes com níveis deficientes de α1-antitripsina na análise quantitativa devem ser submetidos a uma tipagem de inibidores da protease para confirmar o diagnóstico. Não existe nenhum tratamento específico para a doença hepática associada à deficiência de α1-antitripsina; todavia, metade de todos os lactentes afetados acaba exibindo resolução completa da disfunção hepática. Outros podem evoluir para

estágio terminal da doença, exigindo transplante de fígado. Pode-se obter uma história de doença pulmonar crônica em membros adultos da família. A tirosinemia hereditária (tirosinemia tipo I) é outro distúrbio que se apresenta com a doença hepática, normalmente incluindo uma coagulopatia grave, na primeira infância. Os marcos bioquímicos desse distúrbio incluem elevações acentuadas dos níveis plasmáticos de tirosina e metionina e aminoacidúria generalizada, com aumento desproporcional na excreção de tirosina. Todavia, esses achados são relativamente inespecíficos e podem ser observados como fenômeno secundário em outras formas de hepatopatia. A tirosinemia hereditária já foi um dos erros inatos do metabolismo de diagnóstico clínico mais difícil. O achado de succinilacetona na urina de pacientes com essa doença é útil para o diagnóstico do distúrbio (22). Tornou-se também possível estabelecer o diagnóstico definitivo pela demonstração de uma deficiência da enzima fumarilacetoacetato-fumarilhidrolase nos linfócitos e em fibroblastos cutâneos cultivados dos indivíduos afetados (23). A tirosina plasmática é medida nos programas de triagem do RN, mas apresenta baixa sensibilidade para a detecção de tirosinemia hereditária visto que os níveis de tirosina raramente são significativamente elevados com 24 horas de idade. A succinilacetona plasmática está sendo desenvolvida como um marcador de rastreamento neonatal e pode se tornar uma ferramenta muito mais sensível para a detecção do distúrbio. Hemocromatose neonatal, agora referida como um distúrbio aloimune, é a causa mais comum de insuficiência hepática aguda no RN. Sua evolução fulminante a distingue de muitos dos outros distúrbios metabólicos associados à doença hepática neonatal. Além de estar associado à insuficiência hepática grave desde o nascimento, o distúrbio caracteriza-se por morfologia hepática característica e pelo depósito de ferro no parênquima hepático e extra-hepático. Tipicamente, os níveis séricos de ferritina e de ferro estão elevados, enquanto a transferrina total está baixa; todavia, estes achados não são diagnósticos. Uma RM abdominal pode ser útil algumas vezes. O diagnóstico definitivo é estabelecido por biopsia hepática ou na necropsia. Se houver qualquer contraindicação à biopsia hepática, devido à existência de coagulopatia secundária, a biopsia das glândulas salivares ou da mucosa bucal é uma alternativa útil. Muitos dos RNs afetados sucumbem ao distúrbio nas primeiras semanas de vida. O tratamento com antioxidantes e agentes quelantes agora foi substituído com sucesso por exsanguinotransfusão e substituição de imunoglobulina intravenosa. O tratamento pré-natal com imunoglobulinas intravenosas comprovadamente previne contra a recidiva do distúrbio nas gestações subsequentes (24). As causas metabólicas menos comuns de disfunção hepática neonatal incluem a doença de Niemann-Pick do tipo C e a doença de depósito de glicogênio do tipo IV. Os lactentes com doença de Niemann-Pick do tipo C exibem icterícia colestática, que tipicamente regride com vários meses de idade. A seguir, esses lactentes se tornam clinicamente normais por um período de vários meses a anos antes de desenvolver sinais de distúrbio neurológico degenerativo. Os lactentes com doença de depósito de glicogênio do tipo IV acumulam uma forma anormal de glicogênio no fígado, devido à deficiência da enzima ramificadora do glicogênio. Esse processo resulta no desenvolvimento progressivo de cirrose e disfunção hepática generalizada. A hipoglicemia não é manifestação proeminente, como a que ocorre em algumas outras formas de doença de depósito de glicogênio. A síndrome de Zellweger, antigamente designada como síndrome cérebro-hepatorrenal, constitui outra causa de icterícia neonatal e disfunção hepática; todavia, em geral, pode ser identificada clinicamente, devido a hipotonia e características dismórficas associadas. É o protótipo dos distúrbios de organização dos peroxissomos, e a síndrome está associada à disfunção generalizada dos peroxissomos. Em contraste com os distúrbios nos quais ocorre elevação da bilirrubina de reação direta, a elevação persistente da bilirrubina indireta além dos limites da icterícia fisiológica, sem qualquer evidência de hemólise, sugere o diagnóstico de síndrome de Crigler-Najjar. Nesse distúrbio, a hiperbilirrubinemia está relacionada a uma deficiência parcial ou total de glicuronil transferase, a enzima hepática responsável pela conjugação normal da bilirrubina em diglicuronídio de bilirrubina. Não existe nenhuma terapia eficaz a longo prazo para todos os pacientes com este distúrbio; entretanto, as modalidades tradicionais de fototerapia e exsanguinotransfusão podem evitar o desenvolvimento de kernicterus no período neonatal (25,26). O transplante hepático tem sido realizado com sucesso em pacientes com essa doença. Os pacientes com deficiência parcial da enzima respondem à terapia com fenobarbital (26).

ACHADOS SUGESTIVOS DE DOENÇA DE DEPÓSITO Muitas doenças de depósito de lipídios bem conhecidas tipicamente não se manifestam no período neonatal. Entre as que podem ocasionalmente estar associadas à hepatoesplenomegalia no período neonatal incluem a gangliosidose GM1 do tipo I, a doença de Gaucher, a doença de Niemann-Pick e a doença de Wolman. As doenças de depósito de glicogênio que estão associadas à hepatomegalia no RN foram anteriormente discutidas em relação à hipoglicemia. Os RNs com as mucopolissacaridoses mais comuns, como as síndromes de Hurler e de Hunter, raramente exibem anormalidades clínicas no primeiro mês de vida. É mais provável que os RNs com as características típicas dessas síndromes, como feições grosseiras, hepatoesplenomegalia, anormalidades do esqueleto e hérnias, tenham gangliosidose GM1 ou uma mucolipidose, como a doença de células I. A deficiência de betaglicuronidase, também classificada como mucopolissacaridose do tipo VII, pode manifestar-se no período neonatal, com características praticamente indistinguíveis, do ponto de vista clínico, daquelas observadas mais tarde nas síndromes de Hurler e de Hunter. Uma forma infantil de sialidose (i.e., deficiência de neuraminidase) está tipicamente associada a achados ao nascimento. As manifestações clínicas de vários desses distúrbios podem ser tão graves in utero que resultam no

desenvolvimento de hidropisia fetal. Certamente, um distúrbio de depósito deve ser considerado no diagnóstico diferencial de hidropisia não imune fetal se ocorrer visceromegalia. Se houver suspeita de um desses distúrbios, devem ser efetuados exames de urina à procura de mucopolissacarídios e oligossacarídios. Esses testes podem ser úteis ao diagnóstico; entretanto, a obtenção de resultados negativos não exclui a possibilidade de distúrbio de depósito. É comum observar testes de mucopolissacarídios falso-positivos em RNs. O diagnóstico definitivo da maioria dos distúrbios do metabolismo dos lipídios ou dos mucopolissacarídios é estabelecido através de exames bioquímicos ou moleculares apropriados em leucócitos ou em fibroblastos cutâneos cultivados. Uma série de laboratórios oferece painéis de triagem para essa indicação.

ODOR ANORMAL O odor anormal do corpo ou da urina, observado mais comumente por enfermeiros ou pelas mães do que pelos médicos, fornece um indício importante, porém frequentemente despercebido, para o diagnóstico de vários erros inatos do metabolismo, podendo constituir o achado clínico mais específico nesses pacientes. É mais bem descrito para a fenilcetonúria, na qual foi constatado que a urina tinha um odor peculiar de mofo muitos anos antes de se estabelecer a base bioquímica da doença. Na era do rastreamento neonatal, o odor anormal da fenilcetonúria quase nunca é observado. No RN agudamente enfermo, com odor anormal, a acidemia isovalérica, a acidemia glutárica do tipo II e a doença da urina em xarope de bordo são as entidades mais provavelmente encontradas. Na doença da urina em xarope de bordo, a urina tem odor adocicado peculiar, lembrando xarope de bordo ou açúcar queimado. O odor associado à acidemia isovalérica e à acidemia glutárica do tipo II é pungente e desagradável e assemelha-se ao de pés suados ou queijo.

CARACTERÍSTICAS DISMÓRFICAS A princípio, parecia existir uma distinção bem definida entre os erros inatos do metabolismo e as síndromes dismórficas, que poderiam ser herdados de forma semelhante. Acreditava-se que os RNs com doença metabólica hereditária fossem fenotipicamente normais ao nascimento, sem evidências de anomalias estruturais significativas ou menores. Hoje em dia, está-se tornando cada vez mais claro que os distúrbios metabólicos hereditários podem estar associados a padrões consistentes de defeitos congênitos, sugerindo que as alterações metabólicas in utero podem perturbar o processo normal de desenvolvimento fetal. Esse fenômeno é claramente ilustrado pelo grupo de distúrbios associados a múltiplos defeitos nas enzimas peroxissômicas, incluindo aquelas envolvidas na oxidação de ácidos graxos e na síntese de plasmalogênio (27,28). Incluem a síndrome de Zellweger, a adrenoleucodistrofia neonatal e diversos distúrbios variantes, todos associados a hipotonia congênita e características dismórficas, como pregas epicânticas, manchas de Brushfield, fontanelas alargadas, prega simiesca e cistos renais. Os pacientes com acidemia glutárica do tipo II, uma das acidemias orgânicas, apresentam um fenótipo típico, incluindo fronte alta, hipertelorismo, orelhas de implantação baixa, defeitos da parede abdominal, rins volumosos à palpação, hipospadia e pés em mata-borrão (29,30). Para explicar esses achados, foi sugerido um mecanismo de deficiência energética, designado como teratogênese mediada por nutriente, semelhante àquele postulado para o diabetes melito materno. Várias outras acidemias orgânicas, como a acidúria mevalônica e a acidúria 3-hidroxi-isobutírica, estão associadas a múltiplas características dismórficas. Alguns RNs com deficiência de PDH apresentam feições dismórficas semelhantes às observadas na síndrome alcoólica fetal (SAF) (31). Os achados específicos observados incluem fronte estreita com bossa, ponte nasal larga, nariz curto com narinas antevertidas e filtro longo. A semelhança com a SAF foi explicada pela sugestão de que existe um mecanismo comum nos dois distúrbios, envolvendo deficiência da atividade de PDH. Foi postulado que, na SAF, o acetaldeído da circulação materna inibe a PDH fetal, resultando em malformações. A síndrome de Smith-Lemli-Opitz é um distúrbio autossômico recessivo associado a uma ampla gama de malformações, incluindo face dismórfica, fenda palatina, cardiopatia congênita, hipospadia, polidactilia e sindactilia dos pés (dedos 2 e 3). Observações recentes revelaram que esse distúrbio é um erro inato da biossíntese de colesterol. Os RNs afetados apresentam níveis plasmáticos diminuídos de colesterol, acompanhados de níveis acentuadamente elevados do precursor o colesterol, o 7desidrocolesterol (32). As malformações isoladas podem estar ainda mais comumente associadas a distúrbios metabólicos hereditários do que padrões específicos de malformação. Os pacientes com hiperglicinemia não cetótica frequentemente apresentam agenesia do corpo caloso e podem exibir malformações girais relacionadas a defeitos da migração neuronal (33). Os pacientes com deficiência de PDH também podem exibir agenesia do corpo caloso (34). Não é incomum que pacientes com quase todos os tipos de erro inato do metabolismo exibam uma ou mais características dismórficas ou anomalias que são inespecíficas. A observação de características dismórficas em um RN não deve, de forma alguma, descartar a consideração de um distúrbio metabólico hereditário. Em circunstâncias selecionadas, pode até aumentar a suspeita clínica.

ACHADOS OCULARES ANORMAIS

Tipicamente, os achados oculares anormais estão associados a muitos erros inatos do metabolismo, embora nem sempre sejam encontrados por ocasião da manifestação inicial da doença. Cataratas estão classicamente associadas à galactosemia e a outros distúrbios do metabolismo da galactose, porém também são observadas em distúrbios como a síndrome de Zellweger e a síndrome de Lowe. A luxação do cristalino, observada na homocistinúria, na deficiência do cofator molibdênio e na deficiência de sulfito oxidase, pode ser observada desde o primeiro mês de vida e constitui um indício importante para o diagnóstico. As alterações degenerativas da retina são típicas dos distúrbios peroxissômicos, incluindo a síndrome de Zellweger e a adrenoleucodistrofia neonatal, e são observadas em vários outros distúrbios. Outras anormalidades que podem estar associadas a erros inatos do metabolismo incluem a turvação da córnea e o glaucoma congênito. Sempre que houver suspeita de distúrbio metabólico hereditário, deve ser realizado um cuidadoso exame ocular, de preferência por oftalmologista. O Quadro 38.5 fornece um resumo de alguns dos distúrbios metabólicos hereditários associados a anormalidades oculares específicas. QUADRO 38.5 Anormalidades oculares associadas a erros inatos do metabolismo. Achado ocular

Distúrbios associados

Cataratas

Galactosemia Homocistinúria Síndrome de Lowe Síndrome de Zellweger Condrodisplasia rizomélica pontilhada Síndrome de Senger Hipofosfatasia

Ectopia do cristalino

Homocistinúria De ciência do cofator de molibdênio De ciência de sul to-oxidase

Mancha vermelho-cereja

Doença de Niemann-Pick tipos A e B Doença de Gaucher do tipo II Gangliosidose GM2 (doença de Tay-Sachs; doença de Sandhoff) Sialidose do tipo II Doença de Farber

Turvação da córnea

Mucopolissacaridose Mucolipidoses Síndrome de Lowe Homocistinúria

Retinopatia pigmentar

Síndrome de Zellweger Adrenoleucodistro a neonatal De ciência de 3-hidroxiacil-CoA-desidrogenase

AMOSTRAS A OBTER DE UMA CRIANÇA AGONIZANTE COM SUSPEITA DE ERRO INATO DO METABOLISMO Quando a morte parece iminente em criança suspeita de erro inato do metabolismo, é importante obter as amostras apropriadas para análise post mortem. Isso é crucial para a elucidação da causa da morte e essencial ao aconselhamento genético subsequente e diagnóstico pré-natal. As amostras a seguir devem ser coletadas e armazenadas: urina, congelada; plasma, separado do sangue total e congelado; e sangue total do qual o DNA pode ser extraído. Se for efetuada necropsia, deve-se obter uma amostra de

tecido hepático não fixado o mais cedo possível após a morte, devendo a amostra ser congelada a –20°C para estudos bioquímicos subsequentes. Uma quantidade adicional de tecido deve ser preservada para microscopia eletrônica. Se o consentimento para a necropsia for negado, deve-se solicitar o consentimento da família para biopsia hepática por agulha post mortem, se for apropriado dados os sintomas. O tecido hepático deve ser congelado em sua totalidade ou em parte se houver indicação de estudo histológico. Tão logo possível após a morte, o caso deve ser revisto por especialista em metabolismo, e devese planejar o transporte das amostras para o laboratório apropriado.

TRIAGEM NEONATAL DE DISTÚRBIOS METABÓLICOS HEREDITÁRIOS Todos os 50 estados e o Distrito de Colúmbia nos EUA e muitos outros países dispõem de programas de rastreamento neonatal para distúrbios genéticos. Embora houvesse diferenças significativas entre os estados nos distúrbios incluídos no rastreamento, com o estabelecimento de um comitê consultivo federal no Department of Health and Human Services que desenvolveu um painel central de distúrbios, que são recomendados para inclusão nos painéis de triagem do RN pelos estados (“o painel uniforme”), essas diferenças agora foram amplamente eliminadas. No entanto, ainda há diferenças significativas em como o rastreamento do RN é implementado em cada estado, e novos distúrbios podem ser adicionados pelos estados sem a recomendação do comitê consultivo federal.

DISTÚRBIOS METABÓLICOS MATERNOS Graças aos avanços na terapia dos erros inatos do metabolismo, atualmente é comum que pacientes com muitos desses distúrbios cheguem até a idade adulta, com inteligência normal ou quase normal e o desejo de ter suas próprias famílias. Isso levou a sérias preocupações quanto aos efeitos adversos em potencial dos distúrbios metabólicos maternos sobre o crescimento e o desenvolvimento do feto. O verdadeiro potencial de consequências adversas é ilustrado pela experiência acumulada com a fenilcetonúria materna. No passado, os pacientes com fenilcetonúria apresentavam retardo substancial e não se reproduziam. Esse quadro mudou por completo com o início de programas de rastreamento neonatal e tratamento nutricional precoce. Antigamente, a terapia alimentar era mantida até os 5 a 6 anos de idade e, a seguir, suspensa. Atualmente recomenda-se o tratamento vitalício para fenilcetonúria, porque já foi demonstrado que alguns pacientes exibem deterioração neurológica e perda de pontos do quociente de inteligência (QI) após o abandono da dieta e porque os níveis sanguíneos cronicamente elevados de fenilalanina estão associados a sintomas neurocognitivos e psiquiátricos adversos. Entretanto, muitos pacientes com fenilcetonúria hoje em idade adulta não seguem a dieta há vários anos, apresentam níveis elevados de fenilalanina e são resistentes ao tratamento. Depois que as mulheres com fenilcetonúria começaram a se reproduzir, ficou claro que o ambiente metabólico materno nessa afecção exerce efeitos extremamente prejudiciais sobre o desenvolvimento do feto. Observa-se um espectro de achados, designado como “síndrome de fenilcetonúria materna” em uma grande porcentagem de RNs expostos, a maioria dos quais não tem fenilcetonúria (35,36). Mais de 90% dos RNs expostos exibem retardo mental, e microcefalia é encontrada em 72%, restrição do crescimento em 40% e cardiopatia congênita em 12%. Podem ser observadas características faciais alteradas, semelhantes àquelas observadas na SAF. As mães com hiperfenilalaninemia, um distúrbio associado a níveis de fenilalanina mais baixos do que na fenilcetonúria clássica e que nem sempre exige tratamento, também correm risco aumentado de anormalidades fetais. Existem evidências de que o tratamento nutricional de mulheres antes da concepção e durante toda a gravidez, com cuidadoso controle dos níveis de fenilalanina, possa reduzir o risco para o feto (37). Entretanto, trata-se de uma meta de difícil alcance, visto que a dieta com restrição de fenilalanina é onerosa para pacientes que sempre seguiram uma dieta normal, e alguns pacientes adultos, a despeito da terapia precoce, apresentam função intelectual limítrofe. Não há evidências de risco aumentado de defeitos congênitos ou outros problemas em RNs cujo pai tem fenilcetonúria. Já foram relatados casos de gravidez de mulheres com vários outros distúrbios metabólicos hereditários, incluindo várias formas de doença de depósito de glicogênio, acidemia propiônica, acidemia isovalérica, homocistinúria, acidúria orótica hereditária e vários outros distúrbios, sem nenhum desfecho adverso claramente atribuível ao distúrbio materno. Entretanto, a experiência com muitos distúrbios limita-se a casos isolados ou a um pequeno número de pacientes. É provável que sejam identificados outros distúrbios metabólicos maternos que irão prejudicar o desenvolvimento fetal. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.

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INTRODUÇÃO A nefrologia clínica neonatal mudou graças aos avanços rápidos na ultrassonografia (US) pré-natal, ao aumento da sobrevida em recém-nascidos (RNs) de extremo baixo peso (EBP < 1.000 g) com complicações resultantes e à eclosão de identificação genética/molecular de muitos distúrbios renais nos anos recentes; assim, a avaliação clínica da função renal e da doença foi significativamente alterada. As anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário se caracterizam por defeitos anatômicos variáveis dos rins (p.ex., hipodisplasia renal, agenesia renal, rim solitário) e ureter (p.ex., obstrução da junção pieloureteral [OJPU], refluxo vesicoureteral [RVU]). Vários distúrbios renais que se apresentam durante a vida fetal ou no período neonatal são malformações congênitas ou parte de um distúrbio hereditário. As malformações geralmente são esporádicas; muitas vezes, com patogênese mal definida. As lesões hereditárias, em contrapartida, frequentemente apresentam padrões de herança evidentes, como autossômica dominante ou recessiva e, em muitos casos, o locus do gene anormal e as proteínas anormais associadas foram identificados. Um diagnóstico precoce desses defeitos permite a rápida determinação do melhor tratamento cirúrgico/clínico, a prevenção ou, pelo menos, o retardo da evolução para doença renal crônica (DRC) e doença renal em estágio terminal (DRET). O aumento da sobrevida de RNs de extremo baixo peso criou novos desafios no manejo hidreletrolítico, principalmente no que se refere à sobrecarga de líquido/hipovolemia (ainda mais, em RNs no pós-operatório), hipotensão, uso de agentes pressores e lesão renal aguda (LRA). A sobrevida de RNs de extremo baixo peso levou a uma versão mais nova da displasia broncopulmonar (DBP); o uso terapêutico de vários diuréticos para seu manejo tem levado ao aumento na incidência de nefrocalcinose (NC) neonatal na última década. A utilização generalizada de procedimentos invasivos na unidade de terapia intensiva neonatal (UTI neonatal), incluindo a oxigenação por membrana extracorpórea (ECMO), colocação de cateteres vasculares e tecnologia de ventilação mecânica sofisticada, resultou em um novo conjunto de complicações, incluindo LRA e hipertensão renovascular relacionada à doença tromboembólica. Portanto, o foco deste capítulo é fornecer aos leitores informações mais atualizadas sobre embriologia e os aspectos moleculares mais recentes do desenvolvimento renal, atualizações sobre mecanismos fisiológicos renais e uma abordagem para a avaliação de uma suspeita de doença renal, juntamente com uma visão geral dos distúrbios renais comuns em RNs a termo e prétermo (< 37 semanas de idade gestacional [IG]).

FISIOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO A urina fetal é um componente principal da produção de líquido amniótico e ajuda a impulsionar o desenvolvimento pulmonar adequado (1,2). Os exames com US dos volumes vesicais mostram que a taxa de produção de urina em um feto normal é de cerca de 5 mℓ/h na 20a semana de idade gestacional (IG) e aumenta gradualmente até cerca de 40 a 50 mℓ/h na 40a semana de IG (1,3). Embora o rim fetal tenha sido considerado disfuncional com relação à depuração plasmática efetiva e homeostase global, um exame mais aprofundado desse órgão sugere um papel importante no crescimento do RN, exceto naqueles de muito baixo peso (< 1.500 g).

Embriologia O desenvolvimento renal é um processo complexo que envolve interações de células mesenquimais e epiteliais, que resultam em redes vasculares extremamente especializadas, estruturas tubulares e células estromais intercaladas. Em seres humanos, três pares de rins surgem do mesoderma intermediário: o pronefro não funcional com 3 semanas de idade gestacional, o mesonefro intermediário com 4 semanas (com poucas funções, acaba se tornando parte do epidídimo e da bexiga urinária) e, por fim, o rim de mamíferos definitivo ou metanefro com 5 a 6 semanas. Embora o mesonefro e o pronefro involuam relativamente rápido após a sua formação e acredite-se que tenham funções mínimas, a ausência dessas estruturas primitivas leva à agenesia renal. No rim metanéfrico, o processo de desenvolvimento ocorre inicialmente como botão ureteral, um broto do ducto de Wolff, amplia-se e invade massa de células conhecida como mesênquima metanéfrico. A sinalização indutiva recíproca entre a ponta do botão ureteral e as células mesenquimais leva à ramificação morfogênica repetitiva do botão ureteral e, por fim, formação do ureter, da pelve renal, dos cálices e túbulos coletores do néfron maduro (4). Por outro lado, as células do mesênquima metanéfrico diferenciam-se em epitélio renal, graças a um processo conhecido como transição mesenquimal para epitelial, para se tornar o túbulo proximal, a alça de Henle e o túbulo de circunvolução distal. Assim, a nefrogênese (formação de novos néfrons) e a

morfogênese de ramificação ocorrem simultaneamente e influenciam seu desenvolvimento mutuamente. Em geral, as células do mesênquima metanéfrico não estão destinadas a tornarem-se o epitélio tubular, células estromais intersticiais e células que constituem a cápsula renal. Como o botão ureteral invade o aspecto central do mesênquima metanéfrico, é importante observar que os néfrons desenvolvem-se e amadurecem em um padrão centrífugo (2,5,6). Assim, néfrons justamedulares profundos desenvolvem-se antes daqueles localizados na zona nefrogênica logo abaixo da cápsula renal. O complemento total de aproximadamente 1 milhão de néfrons por rim no ser humano é alcançado na IG de 35 a 36 semanas ou com um peso corporal de cerca de 2.300 g (2). Quando o nascimento ocorre antes desta idade, a nefrogênese continua após o nascimento, mas pode não alcançar um complemento total, especialmente em RNs com restrição de crescimento intrauterino. Além disso, evidências sugerem que RNs de IG extremamente baixa e RNs pequenos para a IG (PIG) podem apresentar número inferior de néfrons do que os do controle (7) e maior risco de DRC e hipertensão a longo prazo. Uma vez concluída, a geração de novos néfrons nunca é reiniciada, mesmo após grande perda de tecido renal. Os vasos sanguíneos surgem de maneira síncrona junto com o desenvolvimento tubular. Há fortes evidências de que os vasos sanguíneos no rim podem surgir através de uma combinação de células progenitoras mesenquimais metanéfricas que se diferenciam em células endoteliais (vasculogênese), bem como infiltração do mesênquima metanéfrico por vasos pré-formados (angiogênese) da área circundante (8). As células progenitoras vasculares no mesênquima metanéfrico expressam o receptor 2 (VEGFR2, Flk-1) do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), e o VEGF ajuda a direcionar o movimento dessas células para o néfron em desenvolvimento. Esse processo ocorre no início do desenvolvimento com base nos achados de que o primeiro glomérulo é constatado com aproximadamente 9 semanas de vida embrionária. Em última análise, uma resposta coordenada entre os vasos renais e a nefrogênese é necessária para produzir um rim capaz de funcionar de forma adequada e de manter a vida extrauterina.

Biologia molecular do desenvolvimento renal Ao longo dos últimos vinte anos, nossa compreensão do desenvolvimento renal tem aumentado significativamente tanto de um ponto de vista molecular como celular por meio de estudos sobre manipulação genética e modelos de animais transgênicos. Esses experimentos não só têm ajudado a identificar os principais genes, fatores de transcrição, moléculas de sinalização e receptores envolvidos na nefrogênese normal, como também forneceram pistas para os mecanismos fisiopatológicos subjacentes a muitas anormalidades renais e urológicas. Na verdade, as anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário decorrem da incapacidade do botão ureteral de sofrer morfogênese ramificadora apropriada e representam a maior causa de DRET na população pediátrica. Um exame mais detalhado das células situadas na ponta do botão ureteral demonstra a alta expressão de RET (rearranjo durante a transfecção) (9), um receptor de tirosinoquinase. O fator neurotrófico derivado da célula glial (GDNF) é secretado em quantidades elevadas pelas células mesenquimais metanéfricas e é o fator secretor que se liga preferencialmente a RET. A sinalização através do receptor de RET é importante para a migração global e invasão do botão ureteral no mesênquima metanéfrico (10-12). Na verdade, os estudos em camundongos (13) e humanos (14) com RET ausente ou que sofreu mutação resultam em agenesia renal, considerando que a hiperexpressão do RET resulta em doença renal multicística (MCKD) (15). Além de RET, a botão ureteral também apresenta as proteínas ósseas morfogênicas (BMP) 4 e 7, membros da superfamília do fator transformador de crescimento β (TFGβ). A importância da BMP é realçada pelo achado de que a perda de BMP também resulta em agenesia renal (16). Se BMP pode se tornar um fator viável capaz de levar à reparação do néfron em pacientes com doença renal ainda não está claro e está ativamente sendo explorado. As células mesenquimais metanéfricas que são adjacentes à ponta do botão ureteral são referidas como o mesênquima apical e inclui as células progenitoras do néfron autorrenovadoras, que expressam os reguladores de transcrição principais, como Lim1, via Eya1, Pax2, Sall1, Meox, Cited1, WT1 e Six2 (17). Estudos mostram que esses fatores de transcrição interagem uns com os outros de uma forma coordenada e sinérgica. Perda de função em um ou mais desses fatores leva a agenesia renal ou hipoplasia renal, enquanto várias síndromes humanas associadas a displasia renal, como Townes-Brocks, branquio-otorrenal e coloboma renal estão relacionadas a mutações em Sall1, Eya1 e Pax2, respectivamente. Além disso, alguns fatores de transcrição têm diferentes efeitos temporais no que diz respeito ao desenvolvimento global do rim. Por exemplo, Kreidberg etal. (18) demonstraram as funções WT1 presentes não apenas no início da nefrogênese, como em uma fase posterior, promovendo diferenciação do podócito, necessária para a função glomerular adequada. O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está presente durante o desenvolvimento do rim fetal. Todos os componentes do SRAA (renina, angiotensinogênio, inibidores da enzima de conversão da angiotensina [ECA] e aldosterona) são detectados primeiramente no metanefro fetal no início da gestação. Enquanto a maioria das células que contêm renina está localizada no aparelho justamedular do RN e do adulto, a proteína e a mensagem de renina também estão presentes nas artérias arqueadas e interlobulares no feto com 17 semanas (19). O mRNA do angiotensinogênio é detectado com 8 semanas de idade gestacional no rim humano (20), enquanto a imunoexpressão de ECA é observada com 11 semanas nas células tubulares proximais em desenvolvimento (21). Os receptores tipo 2 do receptor de angiotensina (AT2R) são detectados pela primeira vez no início de desenvolvimento renal, com a mais alta expressão nas células da ponta do botão ureteral, bem como nas células mesenquimais adjacentes. Ativação apropriada do AT2R pela angiotensina II (AII) leva à ramificação do botão ureteral e

alongamento do ducto coletor. Com 20 semanas de idade gestacional, o AT2R começa a regredir, considerando que o mRNA do AT1R aumenta e posteriormente persiste em todo o restante do desenvolvimento metanéfrico. A interrupção do sistema SRAA, usando agentes farmacológicos, resulta em complicações, como hipoplasia medular renal, hidronefrose, displasia renal, sistema coletor renal duplicado e disgenesia tubular renal (22). Isso ajuda a explicar a anúria fetal e o oligoidrâmnio, levando ao comprometimento respiratório, em mãe recebendo inibidor de ECA durante a gestação, uma condição denominada fetopatia por inibidores da ECA. Estudos em fetos de rato mostram que a administração de um antagonista do AT1R conduz a uma papila atrófica, redução do comprimento da artéria radial cortical e redução do tamanho e do número glomerular (23). Além disso, estudos em ratos recémnascidos mostram que a inibição da ECA leva a defeitos na concentração urinária resultante da atrofia da papila renal, bem como à redução de microvasos medulares que impedem o funcionamento apropriado do sistema multiplicador da contracorrente (24).

FISIOLOGIA Fluxo de sangue renal e plasma Em uma variedade de espécies animais, são observadas baixas taxas de fluxo sanguíneo renal (FSR) fetal e neonatal, seja ele normalizado para o peso corporal, a área de superfície ou o peso do rim. O FSR é determinado principalmente por uma combinação do débito cardíaco (CO) e, principalmente, o grau de resistência vascular renal (RVR). No feto humano, o FSR, estimado por ultrassonografia com Doppler, aumenta de 20 m ℓ /min com 25 semanas de IG para mais de 60 m ℓ /min com 40 semanas de IG, atingindo os valores do adulto por volta de 2 anos de idade (25,26). As alterações ocorridas durante o desenvolvimento em ambos CO e resistência vascular glomerular contribuem para o aumento pós-natal do FSR. Por exemplo, o feto pré-viável recebe apenas cerca de 5% do débito cardíaco, enquanto o RN a termo com 1 semana de idade recebe 9% e o rim adulto recebe entre 20 e 25% do CO total (27). Visto que a nefrogênese está completa bem antes de os níveis finais de FSR serem alcançados, o aumento maturacional no FSR não pode ser totalmente explicado pelos aumentos na massa renal. A avaliação do distribuição intrarrenal do FSR no rim fetal mostra diferenças significativas em relação ao rim adulto, refletindo diferenças no tamanho relativo, número e maturidade dos glomérulos presentes nas diferentes regiões do rim durante o desenvolvimento. Enquanto o predomínio do fluxo sanguíneo no início da vida fetal, como esperado, é distribuído principalmente para a medula e córtex interno, a maturação renal é acompanhada de uma redistribuição do fluxo sanguíneo para o córtex externo ou superficial (28-31) (Figura 39.1). Assim, na maturidade, 93% do FSR vai para o córtex (que constitui 75% da massa renal), enquanto apenas 7% é distribuído para a medula renal e a gordura perirrenal. O aumento maturacional no FSR resulta mais da mudança na distribuição intrarrenal e da diminuição na RVR (31) do que do aumento de CO (32-34). A RVR, localizada nas arteríolas aferentes e eferentes, é muito maior no RN do que no adulto (32). Interessante observar que a queda pós-natal na RVR ocorre quando a resistência vascular sistêmica aumenta cerca de seis vezes (32). Os dados sugerem que os aumentos nos fatores humorais vasodilatadores, tais como o óxido nítrico, em combinação com a diminuição simultânea do SRAA vasoconstritor medeiam, pelo menos em parte, a redução do desenvolvimento em RVR. Emúltima análise, o equilíbrio das resistências arteriolares aferente e eferente determina não somente a RVR e o FSR, como também a pressão hidrostática no glomérulo e o nível da taxa de filtração glomerular (TFG).

Figura 39.1 Alterações pós-natais na distribuição intrarrenal do fluxo sanguíneo. Taxas relativas de fluxo sanguíneo por glomérulo nas quatro zonas corticais do rim canino. A zona I representa a região mais superficial, enquanto a zona IV é a mais profunda. A altura total das barras em cada grupo etário é igual. Ao nascimento, o fluxo sanguíneo para o córtex superficial é menor, com a maior parte do fluxo sanguíneo perfundindo o córtex profundo. Até 6 semanas de idade, esse padrão é revertido. A maturação acompanha-se de aumento do fluxo sanguíneo para o córtex externo, devido, primariamente, a aumento da resistência vascular renal. Em Aperia A, Broberger O, Herin P etal. Renal hemodynamics in the perinatal period: a study in lambs. Acta Physiol Scand 1977;99:261-269, com permissão.

Os fatores anatômicos também contribuem para o aumento e a redistribuição do FSR durante o desenvolvimento. Por exemplo, a complexidade da rede capilar glomerular varia no início vida pós-natal. Nessa idade, os glomérulos corticais internos geralmente apresentam um número menor de capilares em comparação aos adultos, embora pareçam ser semelhantes na sua estrutura geral. Além disso, poucas arteríolas eferentes possuem vasos retos que descem para a medula e, assim, a maioria se conecta diretamente ao sistema venoso, resultando em shunt arteriovenoso (33). O fluxo plasmático renal efetivo (FPRE) foi tradicionalmente calculado a partir da depuração renal do ácido orgânico, paraamino-hipurato (PAH). O PAH predominantemente entra no túbulo renal através dos mecanismos secretores no segmento S2 do túbulo contorcido proximal (TCP). O fluxo plasmático renal (FPR) efetivo aumenta rapidamente entre 30 e 40 semanas de IG, atingindo os valores do adulto com 1 a 2 anos de vida (26) (Figura 39.2). A depuração do PAH atinge, em média, 150 mℓ/min/1,73 m2de área superfície corporal (ASC) em RNs a termo com 2 semanas de vida, aumentando para 200 mℓ/min/1,73 m2 aos 3 meses de idade (34). Os valores publicados de FPR em RNs prematuros devem ser interpretados com cautela porque vias secretoras de ácido são imaturas durante esse período e poucos néfrons possuem vasos retos que permitem a distribuição adequada de PAH para a superfície basolateral das células TCP.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona O SRAA, com papel fundamental na regulação da pressão arterial (PA), bem como na homeostase de sódio e água, é muito ativo no feto e no RN (35-37) (Figura 39.3). A atividade de renina plasmática (ARP) está inversamente relacionada à IG no feto e no RN, diminuindo de 60 ng/mℓ/h com 30 semanas de idade gestacional para cerca de 10 a 20 ng/mℓ/h no a termo (38). Embora haja uma diminuição significativa na ARP in utero, os estudos demonstram que a ARP no a termo é 3 a 5 vezes maior do que os níveis adultos (39-41). Como nos adultos, a ARP no feto aumenta com a depleção de volume ou hipoxia e diminui com o excesso de líquido ou inibição beta-adrenérgica. Como esperado, os elevados níveis de renina em RNs estão associados a níveis circulantes elevados de AII e aldosterona, que geralmente excedem aqueles medidos no adulto (42-44). Os níveis elevados podem refletir tanto altas taxas de secreção global com simplesmente baixas taxas de depuração metabólica em relação ao tamanho do corpo. O efeito do AII na hemodinâmica glomerular depende da ativação relativa do AT1R e A2R, que medeiam, respectivamente, a vasoconstrição e a vasodilatação da arteríola eferente (45).

Prostaglandinas As prostaglandinas (PGs), especialmente PGE2 e a PGI2 (prostaciclina), sintetizadas pelas células endoteliais de ambas as arteríolas aferentes e eferentes, ajudam a realizar o tampão contra agentes vasoconstritores circulantes e, assim, a manter a eficácia do FSR e da TFG. A excreção urinária de PG está elevada no feto (46) refletindo, presumivelmente, uma elevada taxa de síntese renal. A excreção urinária de PGE2 e de metabólitos da prostaciclina no prematuro é cinco vezes aquela observada a termo e 20 vezes aquela medida em crianças maiores (47).

Figura 39.2 Alterações durante o desenvolvimento no fluxo plasmático renal efetivo (FPRE), calculado a partir da depuração renal do para-amino-hipurato (PAH) e corrigido para a fração do PAH pelo rim. O FPRE, utilizado para estimar o FSR, aumenta rapidamente entre 30 e 40 semanas de IG, atingindo os valores do adulto até o 24o mês de vida pós-natal. Em Rubin MI, Bruck E, Rapoport MJ. Maturation of renal function in childhood: clearance studies. J Clin Invest 1949;28:1144.

Figura 39.3 Correlação entre o sistema da renina-angiotensina e o sistema de cininas. Ver detalhes no texto.

A síntese de PG a partir do ácido araquidônico é mediada pela enzima ciclo-oxigenase (COX), que é o alvo inibitório de vários fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE) (48). Foram identificadas duas isoformas da COX, cada uma representando um produto gênico diferente e sujeita a regulação diferencial. Sugeriu-se que a COX-1 participe na glomerulogênese (49), enquanto a COX-2 regula a perfusão renal e a hemodinâmica glomerular (50). As diferenças na localização intrarrenal da COX-1 e 2 entre o rim humano do adulto e do feto podem explicar as respostas renais variáveis à inibição das PG observadas entre os dois grupos (49). Administração materna de indometacina, um inibidor de COX não seletivo, aumenta o RVR fetal e reduz RVR, TFG e débito urinário, levando, por fim, a oligoidrâmnio (51-53). A administração pós-natal de um inibidor da síntese de PG a RNs pré-termo (54) para resolver a persistência do canal arterial (PCA) também pode comprometer a função renal, levando à redução do FSR, da TFG e do volume urinário.

Nervos renais e sistema adrenérgico O leito vascular renal do rim fetal é menos reativo à estimulação dos nervos renais do que o do RN e do rim adulto (55). Em oposição, os níveis de catecolaminas circulantes, particularmente de norepinefrina, estão muito elevados imediatamente antes e depois do nascimento (56), e declinam para os valores do adulto dentro de alguns dias de vida. Os níveis plasmáticos de catecolaminas elevados atuam diretamente para aumentar o tônus arteriolar aferente, e indiretamente, através da estimulação da liberação de renina e de AII, para aumentar a resistência eferente, possivelmente contribuindo para a manutenção da alta RVR

que caracteriza o rim neonatal (57). O rim fetal e neonatal exibe sensibilidade aumentada às catecolaminas em comparação com o rim do adulto, devido em parte a diferenças na densidade dos receptores adrenérgicos relacionadas com o desenvolvimento (58).

Dopamina e receptores dopaminérgicos Sob condições normais em adultos, a dopamina tem uma resposta bifásica na vasculatura renal. As baixas concentrações de dopamina, por meio da ligação a receptores dopaminérgicos, levam a uma vasodilatação acentuada e maior FSR, enquanto as altas concentrações, por meio de seu efeito sobre os receptores alfa-adrenérgicos, resultam em vasoconstrição. Em oposição, os rins fetal e neonatal apresentam uma resposta atenuada a baixas doses de dopamina (59), que resulta de uma geração limitada do segundo mensageiro vasodilatador, o monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) (60), e uma baixa densidade de receptores dopaminérgicos renais semelhantes a D1 (61). Em oposição, as infusões intrarrenais de dopamina em ambos os animais fetal e neonatal (62) levam à vasoconstrição acentuada, tendo em conta a abundância de adrenorreceptores α presentes no a termo (63).

Arginina-vasopressina Observou-se que a arginina-vasopressina (AVP), mais comumente conhecida como hormônio antidiurético (ADH), apresentava propriedades vasoconstritoras quando descoberta pela primeira vez. Estudos mostram que a concentração plasmática de AVP em RNs aumenta abruptamente depois do nascimento e torna-se máxima em RNs cujas mães entraram em trabalho de parto antes do parto vaginal (64). No entanto, sob condições basais, a infusão de AVP sintética não altera nem o FSR, nem a RVR em fetos de ovelha, como seria esperado (65). No entanto, a AVP pode desempenhar um papel em determinadas respostas induzidas por estresse (ou seja, durante a hemorragia), dados a diminuição acentuada do FSR e o aumento da RVR que se correlaciona intimamente ao aumento na AVP plasmática durante esses estados (3,66). O papel diferencial de AVP é mal compreendido, mas pode estar relacionado às variações na expressão de receptores de vasopressina do tipo 1 durante o estresse.

Fator natriurético atrial A liberação do fator natriurético atrial (FNA) pelos cardiócitos atriais é estimulada no feto por aumento da pressão intracardíaca e distensão atrial (67-69), e observa-se uma queda dos níveis em resposta à redução da pressão venosa central, como a que ocorre durante a hemorragia (70). A FNA tem várias funções no rim maduro, como antagonizar a vasoconstrição renal, aumentar a TFG e inibir a secreção de renina, promovendo, por fim, a excreção de sódio tubular (71). No entanto, a resposta natriurética e diurética à infusão sistêmica de FNA em RNs é atenuada em comparação com a dos adultos (72-74). Embora tenha-se identificado a existência de receptores de FNA específicos nas membranas glomerulares do feto quase a termo, a capacidade de ligação do FNA depende da idade e aumenta em sete vezes entre a vida fetal e a vida adulta (75). A resposta atenuada dos imaturos sujeita à FNA pode, além disso, refletir uma produção ineficaz do GMP cíclico do segundo mensageiro (73).

Filtração glomerular O primeiro glomérulo é detectado com 9 semanas de idade gestacional e a TFG no feto humano começa imediatamente após (76). As estimativas da TFG correlacionam-se bem com a idade pós-menstrual (IPM), uma relação que persiste, independentemente de o feto permanecer in utero ou nascer prematuramente (77,78). A TFG, especificamente, mede aproximadamente 8 a 10 mℓ/min/1,73 m2com 28 semanas e aumenta para 25 mℓ/min/1,73 m2com 34 semanas de IPM. Após 34 semanas de IG, a TFG aumenta frequentemente três a quatro vezes em 1 semana (77,79), coincidindo com a conclusão da nefrogênese (Figura 39.4). Por conseguinte, um RN prematuro com 28 semanas de IG apresenta pouco aumento da TFG até atingir cerca de 6 semanas de idade, ou seja, até uma IPM de 34 semanas, quando a nefrogênese é concluída (80). Vale observar que a TFG continua a aumentar rapidamente durante os primeiros 4 meses de vida, seguindo-se um aumento mais lento para os níveis adultos com 2 anos de idade (25,81,82).

Figura 39.4 As alterações da TFG (mℓ/min), estimada pela depuração de creatinina, e a atividade nefrogênica no córtex renal (%) são registradas plotadas em função da idade pós-concepção no feto humano. Há uma relação temporal entre a taxa acelerada de aumento da TFG e a conclusão da nefrogênese após 34 semanas de gestação. Em Arant BS. Neonatal adjustments to extra uterine life. In: Edelman CM Jr, ed. Pediatric kidney disease. Boston, MA: Little, Brown and company, 1992:1021.

Ao nascer, os glomérulos mais maduros no córtex justamedular são quase tão grandes como os glomérulos no rim adulto. Sendo assim, os glomérulos profundos apresentam taxas de filtração maiores do que os glomérulos superficiais formados mais recentemente, os quais não podem começar a filtração por algum tempo. A TFG de único néfron (SNGFR) depende de quatro fatores: diferença de pressão hidráulica transcapilar glomerular média, pressão oncótica plasmática, taxa de fluxo plasmático glomerular e coeficiente de ultrafiltração capilar glomerular, que depende da área da superfície. Os estudos sugerem que o aumento na TFG global deve-se principalmente a um aumento na SNGFR de néfrons superficiais por meio de um aumento na área de superfície glomerular e na pressão hidrostática glomerular relacionado a maior perfusão do córtex renal (28,33,83) (Figura 39.1).

Autorregulação do uxo sanguíneo renal e da taxa de ltração glomerular A autorregulação no rim adulto permite a manutenção do FSR e TFG constantes mesmo quando a pressão arterial média (PAM) e a pressão de perfusão renal variarem amplamente (normalmente, 80 a 150 mmHg). A autorregulação é efetuada primariamente por alterações da RVR nas arteríolas aferentes e eferentes. Embora a PAM (ou seja, 20 a 60 mmHg) no feto e no neonato seja menor do que o limite inferior do intervalo autorregulatório definido para adultos, as evidências experimentais sugerem que o feto e o RN são capazes de autorregular o FSR adequadamente na definição de sua pressão arterial baixa (84-86). A resposta autorregulatória à diminuição na PAM deve-se principalmente a uma combinação de dilatação da arteríola aferente renal com subsequente constrição da arteríola eferente. O último efeito deve-se, pelo menos, em parte, ao maior tônus simpático renal, liberação de renina, geração de AII, ativação de AT1R (45,87) e ativação de hormônios, como AVP e endotelina, que aumenta a reabsorção de água e sódio tubulares proximais.

Feedback tubuloglomerular O feedback tubuloglomerular serve para manter uma taxa constante de filtração para que a água e o sal sejam fornecidos a segmentos distais do néfron. Um estímulo (p.ex., fluxo tubular baixo ou baixo aporte de cloreto) na mácula densa é transmitido para a arteríola aferente do néfron, levando a alterações no SNGFR. Por exemplo, o baixo fluxo urinário no ramo ascendente espesso de Henle promove diminuição da resistência vascular na arteríola aferente, resultando em maior fluxo sanguíneo glomerular, maiores pressões hidrostáticas capilares glomerulares e, em última análise, melhoria na TFG. Embora saiba-se que a TFG aumente com a maturação, os mecanismos subjacentes de feedback tubuloglomerular estão presentes precocemente e mantêm-se inalterados durante o crescimento (88,89). A integridade do SRAA parece ser crucial nessa via de sinalização (90) e o NO pode, adicionalmente, desempenhar um papel modulador (91).

Manuseio tubular de eletrólitos A distribuição axial e polarizada (apical versus basolateral) das proteínas de transporte ao longo dos segmentos sequenciais do néfron permite ao rim reabsorver a maior parte do filtrado glomerular proximalmente e, a seguir, nos segmentos mais distais, ajustar o conteúdo de solutos e de água da urina para manter a homeostase. Globalmente, o rim totalmente diferenciado geralmente é um órgão reabsortivo quando se trata de sódio, bicarbonato, fosfato, aminoácidos e glicose. O potássio, por outro

lado, é reabsorvido e secretado enquanto os íons hidrogênio são predominantemente secretados para ajudar a manter o equilíbrio metabólico. Assim, o rim do RN a termo, mas não necessariamente do pré-termo, é singularmente apropriado para suprir as demandas metabólicas específicas de cada estágio do desenvolvimento.

Sódio Os RNs a termo encontram-se em um estado de balanço de sódio positivo, um requisito para o crescimento somático apropriado. Embora a ingestão de sódio por unidade de ASC seja geralmente menor no RN do que no adulto, a magnitude desse balanço positivo permanece relativamente constante dentro de uma ampla faixa de ingestão de sódio (92). Esse balanço de sódio positivo é alcançado predominantemente através da maior reabsorção tubular de sódio em vez de uma baixa TFG (93). Infelizmente, a tendência de o rim neonatal do a termo reter quantidades significativas de sódio filtrado pode se tornar problemática sob condições de sobrecarga de sal. Por exemplo, os RNs a termo aos quais se administra uma carga de sódio superior a 12 mEq/kg/dia apresentam elevação dos níveis séricos de sódio, aumento anormal do peso e edema generalizado (94). A fração de excreção do sódio (FENa) é a razão entre o Na filtrado que é excretado na urina, expresso em porcentagem. A FENa no RN a termo geralmente mede cerca de 0,2% (95). Além disso, depois das primeiras horas de vida pós-natal, a excreção urinária de sódio sofre rápido declínio, possivelmente em consequência da contração do volume de líquido extracelular (LEC) (96). Em contrapartida, a FENa pode ser tão elevada quanto 20% durante o início da vida fetal e depois diminuir progressivamente durante a gestação (95-97). Os RNs prematuros com menos de 30 semanas de IG mostram valores elevados de FENa, que podem ultrapassar 5% (95,98,99). Esses RNs apresentam perdas urinárias de sódio que excedem a taxa de sódio da dieta, mesmo com a fórmula concebida para RN pré-termo ou com leite materno enriquecido, e apresentam risco de balanço de sódio negativo (ou seja, hiponatremia da prematuridade) e perda de peso corporal. Eles podem exigir, após os primeiros dias de vida pós-natal, pelo menos 2 (e alguns até 10) mEq/kg/dia de suplementos de sódio para manter uma concentração sérica de sódio normal e manter o balanço positivo (100). Interessante observar que um pequeno ensaio randomizado sugere que a suplementação de sódio em RNs pré-termo pode, na verdade, melhorar o neurodesenvolvimento (101). O sódio é livremente filtrado no glomérulo. Os dois primeiros terços do túbulo proximal do filhote de rato durante a amamentação reabsorvem aproximadamente 50% da carga filtrada de sódio e água (93,102,103), valores apenas ligeiramente menores do que aqueles relatados no adulto (102,104). Estudos realizados em várias espécies de mamíferos mostraram aumentos da capacidade de reabsorção do túbulo proximal após o nascimento, em concordância com a manutenção do balanço glomerulotubular durante o desenvolvimento pós-natal (90,105). Os RNs prematuros representam, assim, um estado de desequilíbrio funcional no feedback glomerulotubular, em que a capacidade reabsortiva de sódio do túbulo proximal apresenta um atraso em relação aos aumentos na TFG (106,107). A reabsorção fracionada de sódio ao longo da alça de Henle aumenta em cerca de 20% durante o desenvolvimento pós-natal (102), compatível com a maturação funcional desse segmento do néfron. O sódio é absorvido no ramo ascendente espesso da alça de Henle (RAEH) através do tritransportador de Na-K-2Cl sensível a furosemida e bumetanida, localizado na membrana urinária, e expulso da célula na membrana basolateral pela bomba de Na-K-ATPase. Em oposição ao aumento maturacional na reabsorção de sódio na alça de Henle, a reabsorção fracionada de sódio ao longo dos segmentos mais distais é maior em animais mais jovens do que naqueles de mais idade, explicando, assim, a retenção de sódio e a resposta atenuada à carga de sódio típica do animal jovem (93,108). Os estudos de depuração realizados em RNs pré-termo (100,102–104,106,107,109-111) sugerem que a porcentagem de sódio filtrado reabsorvido pelo túbulo proximal aumenta em cerca de 5% entre 28 e 34 semanas de IG, enquanto a porcentagem de reabsorção distal de sódio aumenta em mais de 15% durante o mesmo período. Entretanto, como o túbulo proximal reabsorve uma grande porcentagem da carga filtrada de sódio, o pequeno aumento percentual de reabsorção fracionada nesse segmento contribui para o aumento pós-natal da retenção renal de sódio tanto quanto o maior aumento percentual no túbulo distal. A reabsorção distal de sódio ocorre no ducto coletor cortical (DCC) através de sua entrada apical nas células principais pelo canal de sódio epitelial sensível à amilorida (ENaC), e extrusão na membrana basolateral pela Na-K-ATPase. No néfron totalmente diferenciado, os efeitos celulares da aldosterona induzem a aumentos na densidade de canais ENaC apicais e estimulação da atividade de Na-K-ATPase (111). O efeito final dessas ações é a melhor absorção de sódio. Apesar dos altos níveis de aldosterona que prevalecem no início da vida pós-natal (45,112), os estudos de depuração em prematuros (45,113) e as investigações em animais de laboratório neonatais (114) revelaram uma atenuação da resposta do rim imaturo à aldosterona. A densidade dos sítios de ligação da aldosterona, a afinidade dos receptores e o grau de ligação nuclear do hormônio receptor parecem ser semelhantes nos ratos maduros e imaturos (28), sugerindo que a hipossensibilidade precoce à aldosterona represente um fenômeno pós-receptor. O consequente hipoaldosteronismo relativo no RN prematuro resulta em incapacidade de conservar o sódio, que se manifesta clinicamente como perda de peso e hiponatremia. Além disso, a perda de sódio típica do RN pré-termo pode ser resultado da escassez de ENaC na membrana urinária do néfron distal durante esse período (115). A excreção urinária de sódio durante a maturação é regulada pelo SRAA, inervação simpática renal, FAN, dopamina e glicocorticosteroides. A estimulação dos nervos renais no feto e RN de carneiro leva à retenção de sódio (116), uma resposta qualitativamente semelhante àquela observada nos animais adultos e atribuída à norepinefrina que atua sobre os receptores alfaadrenérgicos (117). Em contrapartida, estudos em RNs indicam uma resposta natriurética relativamente deficiente ao FNA

(72,118) bem como à dopamina (113,114,119-122) em comparação com os adultos. Os níveis de glicocorticosteroides circulantes, incluindo cortisol e corticosterona, aumentam em muitas espécies durante ou logo antes do período de desmame (122,123). Os glicocorticosteroides e os mineralocorticosteroides endógenos ligam-se com igual afinidade ao receptor de mineralocorticosteroides (124). Embora as concentrações sanguíneas de glicocorticosteroides sejam 100 vezes maiores que as concentrações de aldosterona, o metabolismo do cortisol em derivados inativos pela 11β-hidroxiesteroide-desidrogenase tipo 2 (11β-HSD2) protege o receptor de mineralocorticoides dos glicocorticosteroides (124). A presença de ENaC, do receptor de mineralocorticosteroides e de baixos níveis de 11β-HSD2 (no DCC) sugere que os glicocorticosteroides podem atuar como esteroides que retêm sódio durante a vida pós-natal inicial (125).

Potássio O potássio é transportado ativamente pela placenta da mãe para o feto (126) e, assim, o potássio fetal é mantido em níveis superiores a 5 mEq/ℓ, mesmo diante da deficiência materna de potássio (126,127). Ao contrário dos adultos, que se encontram em balanço zero final, os lactentes em crescimento mantêm um estado de balanço de potássio positivo (128,129). A conservação relativa de potássio no início da vida está associada a níveis plasmáticos de potássio mais elevados em comparação aos do adulto (102,107,129,130). Esses níveis são, em média, de 5,2 mEq/ℓ do nascimento até 4 meses de idade e declinam para 4,2 mEq/ℓ em torno de 3 anos de idade (130). Em circunstâncias normais, a retenção de potássio pelo rim do RN é apropriada e uma exigência para o crescimento. O potássio é livremente filtrado no glomérulo. Cerca de 50% do potássio filtrado são reabsorvidos ao longo do túbulo proximal tanto em RNs quanto em adultos (102). Até 40% da carga filtrada de potássio alcançam o túbulo distal superficial do RN, em contraste com cerca de 10% nos animais maduros, fornecendo evidências da imaturidade funcional da alça de Henle (102,131). A excreção urinária de potássio provém quase totalmente de sua secreção nos segmentos distais do néfron, incluindo o DCC. No néfron adulto, a secreção do potássio é realizada pelas principais células do DCC em associação com a reabsorção eletroquímica de íons sódio por meio do ENaC apical. As baixas taxas de excreção de potássio características do rim do RN devem-se a, pelo menos em parte, uma baixa capacidade secretora de potássio desse segmento (132), dado o aporte reduzido de sódio tubular (em RNs a termo) no cenário de baixa ingestão alimentar de Na. Além disso, o aumento do fluxo de líquido tubular não estimula a secreção de potássio no DCC neonatal do coelho, como ocorre no segmento totalmente diferenciado, até depois do desmame (133,134). A secreção de potássio em condições basais e a estimulada pelo fluxo parecem estar limitadas no início da vida pela escassez dos canais de condutância pequena (SK) (135) e canais maxi-K ativados pelo cálcio (134), respectivamente, na membrana urinária do DCC. A expressão dos canais de ROMK (potássio medular externo renal) imunodetectável durante o desenvolvimento, o correlato molecular do canal SK (136,137) e, pouco depois, o canal maxi-K precedem imediatamente o aparecimento da secreção de potássio basal e estimulada pelo fluxo, respectivamente, no DCC. Em geral, a capacidade secretora limitada de potássio do rim imaturo se torna clinicamente relevante especificamente em condições de excesso de potássio.

Cálcio Um estado de balanço de cálcio positivo, que é típico dos indivíduos em crescimento, é mantido pela interação coordenada dos ossos, do intestino e do rins. O cálcio representa o mineral mais abundante no corpo e desempenha um papel diversificado como um importante componente dos ossos e dentes, bem como na atividade neuromuscular e de transdução do sinal intracelular. A excreção urinária de cálcio está inversamente relacionada à IG e varia diretamente com o fluxo urinário e a excreção de sódio (138). Altas taxas de excreção de cálcio podem contribuir em parte para a hipocalcemia neonatal precoce, que é comumente observada nas primeiras 24 a 48 horas de vida (139). A razão cálcio/creatinina na urina de RNs a termo varia até 1,2 mg/mg durante a primeira semana de vida, mas pode ultrapassar 2 mg/mg nos prematuros (138,140). Em crianças com mais de 2 anos de idade, a razão diminui para aproximadamente 0,2 mg/mg, que persiste ao longo da vida adulta (141). A alta fração de excreção do cálcio nos prematuros pode estar relacionada com alterações na maturação do processamento tubular do cálcio. Cerca de 50% do cálcio filtrado são reabsorvidos ao longo do túbulo proximal superficial em ratos maduros; contudo, apenas 1% do cálcio filtrado é excretado (102), sugerindo que, no adulto, uma grande parte do cálcio filtrado também sofre reabsorção em um local além do túbulo proximal ou nos néfrons profundos (102). A fração de reabsorção do cálcio na alça de Henle, à semelhança daquela do sódio, potássio e cloreto, é baixa em ratos neonatais, aumentando significativamente com o avanço da idade pós-natal (102,142). A furosemida, por meio de seu efeito na inibição do tritransportador apical do RAEH que leva à perda da carga positiva do lúmen, aumenta a excreção urinária do cálcio, resultando em maior risco de ocorrência de NC e nefrolitíase. A absorção tanto no túbulo proximal como no RAEH está predominantemente associada à absorção de sódio e é um processo passivo através dos meios paracelulares. Interessante observar que a absorção de cálcio no RAEH ocorre por meio de junções estreitas que contêm paracelina-1, que quando sofrem mutação leva a síndromes familiares, como hipomagnesemia, hipercalciúria e NC (143). Em oposição, a reabsorção de cálcio no néfron distal é ativa, transcelular e regulada independentemente do sódio (144). No adulto, os principais hormônios que regulam a excreção renal de cálcio são o paratormônio (PTH), a 1,25-dihidroxivitamina D e a calcitonina (145). Sob condições normais, uma redução no cálcio sérico resulta na liberação de PTH de glândulas paratireoides. O PTH leva diretamente a maior concentração de cálcio pelos efeitos diretos sobre o néfron e

indiretamente por meio da síntese induzida por PTH do metabólito ativo de vitamina D 1,25-di-hidroxivitamina D, que estimula a absorção intestinal de cálcio. Em animais maduros e nos adultos, o PTH diminui a excreção urinária de cálcio ao estimular a reabsorção de cálcio através do RAEH cortical e do túbulo de circunvolução distal (146-149). Embora tenha-se descoberto a adenilatociclase responsiva ao PTH nos coelhos pré-termo (150), bem como de RNs pré-termo e a termo (151,152), a administração de PTH exógeno tem efeito mínimo no manuseio renal de cálcio ou fósforo (153). Assim, sugeriu-se que a hipocalcemia neonatal possa resultar da irresponsividade dos órgãos-alvo ao PTH. Vale observar que a produção de 1,25-dihidroxivitamina D aumenta rapidamente depois do nascimento, desde que a concentração do substrato, 25-hidroxivitamina D, seja adequada (264). A homeostase sistêmica do cálcio é controlada, em grande parte, pelo receptor sensor de cálcio extracelular (RSCa) acoplado à proteína G, que se localiza nas células paratireoides e renais, onde percebe a concentração extracelular de cálcio, alterando a taxa de secreção de PTH e a reabsorção renal de cálcio no RAEH e na parte inicial do néfron distal (155,156). Existe pouca expressão do RSCa no rim fetal (157), mas a abundância em estabilidade dinâmica do mRNA do RSCa e da proteína do CaSR aumenta significativamente durante a primeira semana de vida (157).

Fosfato O fosfato inorgânico (Pi) é essencial para o crescimento e o desenvolvimento adequados, visto que é um componente importante dos ossos, músculos e fosfolípidios da membrana, bem como essencial para muitos processos celulares que envolvem o trifosfato de adenosina (ATP). Assim, é fundamental que os RNs e lactentes humanos apresentem concentrações séricas de fosfato mais elevadas do que os adultos. A concentração plasmática de Pi em RN é de 4,5 a 9,3 mg/dℓ e diminui para 3,0 a 4,5 mg/dℓ na vida adulta (158). Esta pode ser obtida por meio da maior reabsorção de fosfato pelos rins no início da vida, que progressivamente diminui com o avanço da idade (159,160). A fração de reabsorção de fosfato aumenta de 85% da carga filtrada com 28 semanas de IG para quase 99% a termo, diminuindo posteriormente para cerca de 85% entre 3 e 20 meses de idade (273). A alta capacidade de reabsorção renal de fosfato no início da vida permite ao neonato reter uma grande porção do fosfato absorvido pelo intestino e manter um balanço positivo de fosfato total (161). Noventa por cento do Pi plasmático são filtrados livremente nos glomérulos com 10% da proteína sendo ligada. O movimento de Pi em toda a membrana da borda em escova do TCP é a etapa que limita a velocidade de reabsorção tubular de Pi. A entrada do Pi nas células do TCP está acoplada ao sódio e é dependente do gradiente eletroquímico fornecido pela bomba de ATPase basolateral Na/K (162). Enquanto três cotransportadores de Na+-Pi foram descritos até a data, a expressão da Na+-Pi causada pelo tipo II (NaPi2) é altamente influenciada pela ingestão alimentar de Pi e hormônios como PTH e hormônio do crescimento. Estudos também demonstraram que a expressão de NaPi2 é significativamente maior nos animais novos, sob condições normais e diminui com o avanço da idade (163). Além disso, o efeito de fosfatúrico do PTH é atenuado no início da vida, apesar dos níveis normais de PTH circulante no período pós-natal imediato, uma resposta mediada, em grande parte, pela presença do hormônio de crescimento (164), impedindo a internalização induzida pelo PTH dos cotransportadores apicais de Na+-Pi no TCP. Inicialmente, acreditava-se que uma baixa TFG na vida fetal fosse responsável pela excreção urinária limitada de Pi, mas estudos experimentais em animais demonstraram maior reabsorção tubular renal global de fosfato no início da vida. A fração de reabsorção de fosfato no túbulo proximal e néfron distal do RN é maior que a do adulto (165,166). A alta taxa intrínseca de reabsorção de fosfato medida nos túbulos proximais de RNs tem sido atribuída à quantidade abundante de uma proteína cotransportadora de sódio-fosfato relacionada com o crescimento na membrana luminal (167), à elevada fluidez da membrana no néfron imaturo (168), que aumenta a atividade de transporte do cotransportador Na+-Pi, à baixa concentração intracelular de fosfato (169) e ao meio hormonal favorável que prevalece no período neonatal (170,171). A heterogeneidade do néfron também pode explicar, em parte, a excreção urinária limitada de fosfato observada no animal em fase de rápido crescimento. Como os néfrons de localização profunda reabsorvem mais fosfato do que os corticais (171,172), e visto que a nefrogênese começa na região justamedular, o rim do animal imaturo pode conter um número relativamente maior de néfrons funcionantes, com alta capacidade de reabsorção de fosfato. Em oposição, o túbulo renal do RN pré-termo tem capacidade limitada de reabsorção de fosfato. A reabsorção tubular de fosfato (em níveis séricos normais de fosfato) é de 56% em RNs pré-termo com 23 a 25 semanas de IG e aumenta para 85% com 26 a 31 semanas de IG e atinge quase 90% no a termo (161). Assim, a fosfatúria elevada em RNs pré-termo pode resultar em um balanço negativo de fosfato total e osteopenia da prematuridade se não for fornecida ingestão suficiente de fosfato. Importante observar que na ausência de fosfato suplementar, o nível de fosfato sérico diminui e, depois que o nível sérico estiver abaixo do limiar renal, a reabsorção de fosfato renal pode atingir 99% (173).

Magnésio Ocorre reabsorção de 97% do magnésio filtrado pelo néfron maduro (174), em grande parte uma função do RAEH. A reabsorção de magnésio é regulada por diversos hormônios, incluindo PTH, calcitonina, glucagon e AVP (175,176). Além disso, a restrição alimentar ou uma carga de magnésio estimulam ou inibem a reabsorção de magnésio, respectivamente; esta resposta é mediada pelo RSCa no RAEH cortical e túbulo distal (177,178). A análise de micropuntura mostra que o túbulo proximal do animal adulto reabsorve apenas cerca de 10% do magnésio filtrado, enquanto o do rato jovem em desenvolvimento reabsorve cerca de 60% da

carga filtrada (102). Assim, a maturação pós-natal está associada à diminuição da fração de reabsorção de magnésio no túbulo proximal (102). De maneira global, a retenção ávida de magnésio no TCP pelo rim imaturo provavelmente contribui para os níveis de magnésio plasmático elevados observados no início da vida pós-natal (179). De uma perspectiva clínica, a administração de diuréticos de alça, como a furosemida, inibe a absorção de magnésio, semelhante ao que ocorre com o cálcio, e aumenta a excreção de magnésio como resultado da inibição do tritransportador apical e da modificação da voltagem transepitelial no RAEH (180).

Glicose Os prematuros com menos de 34 semanas de idade gestacional apresentam a concentração urinária de glicose mais elevada, maior fração de excreção de glicose e menor reabsorção máxima de glicose do que os RNs a termo e crianças maiores (76). Acredita-se que o limiar renal para a glicose mais baixa dos RNs, em comparação com os adultos, reflita o maior grau de heterogeneidade dos néfrons (181). O túbulo proximal neonatal possui transportadores de glicose acoplados ao sódio de alta e baixa afinidades, que medeiam a reabsorção da glicose filtrada; é interessante assinalar que os adultos possuem apenas o sistema de alta capacidade e baixa afinidade (182-184). Não se sabe ao certo quando o sistema de alta afinidade desaparece durante o processo de maturação, porém a sua presença no início da vida permite que o rim anatomicamente imaturo reabsorva a glicose do filtrado glomerular.

Ácidos orgânicos Os ácidos orgânicos, incluindo o PAH (ver discussão sobre FSR) e o ácido úrico de produção endógena, são eliminados por filtração e secreção tubular proximal. São transportados a partir da circulação peritubular através da superfície basolateral do túbulo proximal para o líquido tubular. A depuração renal de ácidos orgânicos é baixa nos RNs, mesmo quando corrigida para o tamanho corporal, porém aumenta gradualmente com a idade (185). Conforme discutido anteriormente, a limitação na excreção tubular de ácidos fracos pode advir em parte da preponderância do fluxo sanguíneo para a região justamedular, desviando-se dos locais secretores tubulares. Outras variáveis que podem ser responsáveis pela depuração limitada dos ácidos orgânicos incluem a baixa TFG, a energia limitada para o transporte e a expressão restrita das proteínas transportadoras de ânions orgânicos (186).

Aminoácidos A reabsorção renal de muitos aminoácidos, incluindo a treonina, a serina, a prolina, a glicina e a alanina, é mais baixa em animais e seres humanos RNs do que nos adultos, o que muitas vezes resulta em aminoacidúria (187,188). Isso não parece representar um defeito generalizado na reabsorção dos aminoácidos, visto que outros aminoácidos filtrados (p.ex., metionina, isoleucina, leucina, tirosina) sofrem reabsorção mais completa. Foram identificados transportadores específicos para os aminoácidos ácidos, básicos e neutros na membrana urinária dos túbulos proximais do rim neonatal (189-192). A limitação transitória da reabsorção transtubular final de aminoácidos, que é típica do RN, pode resultar de diferenças intrínsecas na atividade e capacidade de transporte desses sistemas de transporte específicos e/ou de menor taxa de efluxo de aminoácidos da célula para a circulação peritubular no RN, em comparação com o adulto, um mecanismo que também pode responder pelas concentrações intracelulares elevadas de aminoácidos observadas no início da vida (189).

Equilíbrio acidobásico O estado acidobásico do feto é mantido através de mecanismos maternos e placentários. Contudo, o rim fetal na segunda metade da gravidez é capaz de acidificar a urina (193,194). Logo após o nascimento, o estado acidobásico do RN a termo caracteriza-se por acidose metabólica (195); em geral, ocorre compensação respiratória dentro de 24 horas após o nascimento (196). A faixa normal do bicarbonato sérico é menor em prematuros (16 a 20 mmol/ℓ) e a termo (19 a 21 mmol/ℓ) do que nas crianças e nos adultos (22 a 28 mmol/ ℓ ). Os níveis menores de base tampão no sangue de RNs podem ser responsáveis, em parte, pela incapacidade de excretar totalmente os subprodutos do crescimento e do metabolismo (197). A concentração de bicarbonato no plasma é determinada predominantemente pelo limiar renal do bicarbonato, que é mais baixo nos RNs prematuros e a termo do que nos adultos (198-200). O baixo limiar de bicarbonato, característico do RN, é considerado a fim de refletir sobre a heterogeneidade do néfron e/ou uma baixa reabsorção fracional de bicarbonato no rim imaturo (128). No néfron adulto, a reabsorção de bicarbonato tubular proximal é mediada pela presença de permutador de sódiohidrogénio apical (NHE) e anidrase carbônica (que facilita a interconversão de ácido carbônico em água e dióxido de carbono). Evidências experimentais sugerem que a baixa reabsorção de bicarbonato neonatal é um produto de baixa atividade da anidrase carbônica em relação aos rins maduros (201,202), apesar de a atividade da anidrase carbônica ser detectada no início do desenvolvimento do rim fetal (203,204). A maturação pós-natal da capacidade tubular de reabsorção de bicarbonato foi proposta para ser um resultado de um aumento na atividade tanto de NHE como da anidrase carbônica nesse segmento (205-207). A resposta renal a uma carga de ácido aumenta com a idade gestacional e a idade pós-natal. Quando comparado com o adulto ao qual se administra uma carga de ácido comparável, o neonato exibe maior queda no pH e concentração de bicarbonato sanguíneos, redução menor e mais lenta do pH urinário e aumento muito menor do ácido titulável e da excreção de amônio na urina (208, 209). Os RNs prematuros com 34 a 36 semanas de IG apresentam taxas de excreção final de ácido e geração de amônia que são cerca de 50% inferiores quando comparados a RNs a termo. Assim, a excreção final de ácido aumenta para níveis

observados em RNs a termo apenas após 3 a 4 semanas de idade (209). Em resposta a uma carga de ácido com cloreto de amônio, valores do pH urinário inferiores a 6 raramente são observados em prematuros até o segundo mês de vida (210). Por outro lado, no final da segunda semana de vida pós-natal, observam-se regularmente valores do pH urinário iguais ou menores que 5 nos RNs a termo (211,212). As taxas de síntese e excreção de amônia são baixas no RN (213) e, em resposta a uma carga de ácido, só aumentam para valores maduros com 2 meses de idade (200,211,214). Vale observar que a administração de uma carga de fosfato, o uso de leite de vaca (rico em proteína) e fosfato em lugar do leite materno, ou uma alimentação rica em proteínas aumentam a capacidade do RN de excretar ácidos tituláveis e amônia (212,215). O ducto coletor renal é o local final de acidificação da urina. A imaturidade funcional desse segmento e, especialmente, as células intercaladas transportadoras de ácido-base localizadas nessa região podem limitar ainda mais a capacidade do RN de eliminar efetivamente uma carga de ácido (216,217). Mostrou-se que a diferenciação pós-natal das células intercaladas inclui alterações na morfologia e função dessas células especializadas, com aumento da sua densidade no DCC.

Concentração e diluição da urina O rim metanéfrico fetal produz grandes volumes de urina hipotônica, que contribuem significativamente para o volume e a composição do líquido amniótico (94,218,219). A osmolalidade urinária precoce na vida é tipicamente um quinto da alcançada pelo adulto (65). Porém, o néfron fetal tem a capacidade de concentrar a urina em condições de estresse, como as induzidas por privação de água materna (220), hemorragia (213) ou infusão de AVP (221,222). Após privação hídrica durante 12 a 24 horas, a osmolalidade urinária máxima alcançada em RNs prematuros e a termo é de 600 e 800 mOsm/kg, respectivamente (223,224). A capacidade máxima de concentração urinária (aproximadamente 1.000 a 1.200 mOsm/kg) em crianças e adultos geralmente não é alcançada até pelo menos 6 a 12 meses de idade (223,225). A concentração da urina requer um gradiente osmótico corticomedular, a liberação de AVP pela hipófise e a capacidade das principais células do ducto coletor de aumentar sua permeabilidade à água em resposta à AVP. A capacidade limitada de concentração urinária do RN parece ser devida primariamente a incapacidade de gerar um gradiente osmótico corticomedular e redução da resposta do néfron distal à AVP (225, 226). A capacidade de concentrar a urina tem sido diretamente relacionada ao alongamento das alças de Henle e sua penetração na medula (227). A medula interna e as papilas renais estão pouco desenvolvidas no rim imaturo. No rato, o aumento de 1,6 vez no comprimento da medula renal correlaciona-se bem com o aumento de 1,5 vez na osmolalidade da urina observada entre 10 e 20 dias de idade (227). Além da maturação anatômica das alças de Henle, a concentração urinária requer a geração de um alto gradiente de concentração intersticial de solutos na medula, que está subdesenvolvido no início da vida (223,228). A geração do gradiente osmótico corticomedular necessita de maturação pós-natal de vários processos envolvidos na concentração urinária, incluindo reabsorção do cloreto de sódio pelo RAEH, sequestro de ureia e ativação funcional da aldose-redutase, uma enzima necessária para a geração de osmólitos intracelulares, que são importantes para a manutenção da função celular no meio concentrado (229,230). Além disso, o sistema multiplicador da contracorrente funcionalmente limitado no rim imaturo impede o acúmulo adequado e a manutenção de um gradiente medular indispensável para a concentração urinária eficaz. Em contraste com as capacidades de concentração de urina, os RNs prematuros com menos de 35 semanas de IG, estudados em condições de diurese máxima de água, podem apresentar diminuição da osmolalidade urinária para 70 mOsm/kg, enquanto aqueles com mais de 35 semanas de IG são capazes de reduzir a osmolalidade urinária para 50 mOsm/kg (106). Embora a reabsorção de sódio tubular proximal seja relativamente menos madura no RN pré-termo em comparação com os adultos, a alta avidez do néfron distal pela reabsorção de sódio permite ao RN gerar uma depuração de água livre maior que a dos adultos (92,231,232). Ainda assim, apesar da alta capacidade de depuração de água livre, a capacidade do RN de excretar uma carga hipotônica é limitada, supostamente devido à baixa TFG. Hormônio antidiurético A capacidade limitada do rim imaturo de concentrar a urina não resulta de incapacidade de sintetizar e secretar ADH. Na verdade, os níveis circulantes de ADH estão elevados em RNs prematuros e a termo e diminuem rapidamente nos bebês a termo dentro de 24 horas após o nascimento (63,233). Os estudos realizados em fetos e RNs de animais (65,234,235) e em RNs humanos (233,236) indicam uma resposta qualitativamente apropriada a estímulos osmolares ou de volume que reconhecidamente afetam a liberação de ADH. Além disso, a administração exógena de ADH ou de 1-desamino-8-d-AVP (DDAVP) a RNs sadios de 1 a 3 semanas de idade leva a uma resposta, embora de duração mais curta e menor magnitude do que aquela observada com 4 a 6 semanas (237). As evidências cumulativas sugerem que a sensibilidade atenuada do rim fetal e neonatal à AVP e a capacidade limitada de concentração do animal neonatal não resultam de escassez de receptores V2 (receptores aos quais o ADH liga-se no ducto coletor) (238,239), canais de aquaporina envolvidos no transporte de água através dos epitélios dos túbulos renais (240) ou da eficiência do acoplamento a segundos mensageiros (atividade de adenilatociclase e de proteinoquinase A) (241-243) depois da primeira semana de vida pós-natal, mas primariamente do gradiente osmótico corticomedular pouco desenvolvido.

AVALIAÇÃO CLÍNICA DA FUNÇÃO E DE DOENÇAS RENAIS

O diagnóstico precoce de uma anomalia renal pode ajudar a evitar complicações, incluindo aquelas relacionadas com o próprio rim (p.ex., perda progressiva da função renal em consequência de hipertensão sistêmica, uropatia obstrutiva ou por refluxo ou infecção) e aquelas relacionadas a distúrbios sistêmicos (choque, hipotermia, insuficiência respiratória, hipoxemia, distúrbios metabólicos congênitos), terapia (fármacos nefrotóxicos) ou outros órgãos (p.ex., hemorragia cerebral, convulsões, insuficiência cardíaca congestiva [ICC] secundária a hipertensão, arritmia ventricular secundária a hiperpotassemia, urossepse). Esta seção revê as características clínicas e laboratoriais que devem levantar a suspeita de um problema renal e apresenta uma abordagem para estabelecer o diagnóstico correto.

Incidência de malformações do rim e trato urinário A ultrassonografia pré-natal é uma boa ferramenta de triagem para a detecção de malformações congênitas do trato urinário (cerca de 80% das taxas de detecção). No entanto, a acurácia da ultrassonografia depende do operador, e a visualização renal pode ser limitada pelo alto índice de massa corporal materno. A incidência de malformações do trato urinário é de 1 a 2% por triagem de US pré-natal (244). Infelizmente, muitas anormalidades não foram detectadas sequer pelos especialistas em ultrassonografia (245). As malformações renais detectadas no pré-natal devem resultar em uma análise cuidadosa de outras anomalias. Em cerca de um terço dos casos, as malformações renais estão na categoria de malformações associadas, que incluem múltiplas malformações não sindrômicas, aberrações cromossômicas e síndromes não cromossômicas (246). Revisão do histórico familiar/pré-natal É essencial rever os detalhes da gestação atual e o histórico familiar pertinente juntamente com os detalhes da US pré-natal ao avaliar um RN com anomalias renais. O risco de malformações renais ou do trato urinário ou de insuficiência renal é aumentado nos casos de diabetes materno e uso de certos medicamentos ou drogas, incluindo inibidores da ECA, bloqueadores receptores de angiotensina, AINEs não seletivas e inibidores de COX-2 seletivos. A fetopatia do inibidor da ECA é caracterizada por hipotensão fetal, oligoidrâmnios de anúria, restrição de crescimento, hipoplasia pulmonar, displasia tubular renal e hipocalvária (247). O uso materno de cocaína e de múltiplas drogas está associado a maior incidência de malformações geniturinárias com a odds ratio variando de 5 a 6,1, respectivamente (248). O diabetes materno, particularmente nos casos mal controlados, está associado a maior incidência de malformações urogenitais (2,6% versus 1,2% nos controles) (249) e de trombose venosa renal neonatal. O risco de malformações do rim e trato urinário é maior no RN de mãe diabética com síndrome de regressão caudal ou síndrome de hipoplasia femoral – fácies incomum. A síndrome do álcool fetal está associada a agenesia renal unilateral, hipoplasia renal, duplicação ureteral e hidronefrose (250). A presença de concentrações elevadas de alfafetoproteína (AFP) no soro materno ou no líquido amniótico está associada a diversas anomalias, incluindo extrofia vesical ou mielodisplasia (que podem estar associadas a malformações do trato urinário), e à síndrome nefrótica congênita do tipo finlandês (SNCF). As concentrações elevadas de AFP no soro materno estão associadas à pielectasia e ao espessamento da parede vesical (251). O oligoidrâmnio pode resultar de ruptura do saco amniótico, extravasamento prolongado ou oligoanúria fetal. Esta última pode resultar de doença renal congênita bilateral, obstrução bilateral do trato urinário, doença renal fetal adquirida secundária à administração materna de indometacina ou de inibidores da ECA (252-254) ou doença hipertensiva específica da gravidez grave. Entre numerosas causas, o poli-hidrâmnio pode ser o primeiro indício para o diagnóstico de defeito nefrogênico da concentração urinária, enquanto a hidropisia fetal pode ser o primeiro sinal de síndrome nefrótica congênita. Deve-se pesquisar uma história familiar positiva de doença hereditária, incluindo doença renal cística, distúrbios tubulares e síndrome nefrótica. Existe uma incidência de 9% de malformações renais assintomáticas – mais frequentemente agenesia renal unilateral – nos parentes de primeiro grau de RNs com agenesia ou disgenesia de ambos os rins ou com agenesia de um rim e disgenesia do outro (255). O médico deve ter em mente que algumas doenças autossômicas dominantes apresentam penetrância ou época de manifestação variáveis (p.ex., doença renal policística do tipo adulto [DRP]), e que também pode ocorrer mutação nova. Além disso, a história pregressa de perda fetal deve ser cuidadosamente revista, de preferência com revisão de necropsias.

Ultrassonogra a pré-natal A US para o diagnóstico de anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário deve incluir a avaliação do tamanho renal, ecogenicidade, malformações estruturais; ureteres; tamanho da bexiga, forma e espessura; ascite; outros órgãos; e volume do líquido amniótico. O Quadro 39.1 fornece importantes achados pré-natais com as possíveis causas. Um estudo relatou que 25 a 65% das gestações com diagnóstico de válvulas da uretra posterior de espinha bífida, síndrome do abdome em ameixa e extrofia foram eletivamente interrompidas (256). Pacientes com hidronefrose bilateral e oligoidrâmnio podem ser candidatos para intervenção fetal, visando à preservação da função renal e pulmonar (257).

Exame físico Deve-se realizar um exame físico detalhado que tenha como foco a presença de características dismórficas/anomalias, avaliar o estado do volume em um RN com suspeita de doença renal, medir a PA com precisão e realizar um exame abdominal/sistêmico cuidadoso.

Anomalias congênitas Qualquer característica dismórfica deve alertar o profissional de saúde para anormalidades renais subjacentes, especialmente a presença de anomalias vertebrais, cardíacas, do membro ou anorretais, sugerindo uma possível síndrome de VACTERL, aniridia, hemi-hipertrofia, anormalidades da genitália externa ou deformidades de membros. A sequência mais típica relacionada à doença renal é a sequência de oligoidrâmnio, isto é, a síndrome de Potter, que pode resultar de extravasamento prolongado do líquido amniótico ou da oligoanúria intrauterina. A deformação fetal causada por oligoidrâmnio grave inclui a fácies de Potter, caracterizada por pele enrugada e redundante, nariz achatado, orelhas de baixa implantação, pregas cutâneas bilaterais que surgem no ângulo medial do olho, retrognatia e mal posicionamento das mãos e dos pés (258). A hipoplasia pulmonar resulta da compressão fetal causada pelo oligoidrâmnio (259) e, em alguns casos, de distensão abdominal maciça. Os leitores são encaminhados para o site Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) (http://www.omim.org) para sinais importantes de anomalias congênitas múltiplas associadas às anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário. Anomalias do sistema urinário superior podem estar associadas a várias anomalias isoladas (p.ex., vértebras anormais – agenesia, rim em ferradura, rim ectópico, duplicação e malformações anorretais – agenesia, duplicação, RVU, hipospadia, obstrução JPU, bexiga neurogênica). A presença de sinais de índice específicos deve levantar suspeita de várias anomalias congênitas conhecidas. A associação entre a presença de artéria umbilical (AU) única isolada em RNs com malformações renais ocultas tem sido controversa. Em uma grande série de AU isolada, não houve excesso de malformações renais significativas entre os RNs com AU isolada. Assim, a ultrassonografia renal pós-natal de tais RNs, especialmente em uma era de novas rotinas ultrassonográficas fetais, não justifica-se como rotina (257,260,261). Fossas pré-auriculares (seios) são anormalidades congênitas comuns; geralmente, são assintomáticas. Elas podem ser esporádicas ou hereditárias. Eles podem ser bilaterais, aumentando a probabilidade de serem herdadas, em 25 a 50% dos casos. Os seios pré-auriculares são características de outras condições ou síndromes em 3 a 10% dos casos, principalmente em associação com surdez e síndrome brânquio-otorrenal (BOR). Quando outras anomalias congênitas coexistem com esses seios, ou se houver uma associação de uma síndrome ou história familiar de deficiência auditiva ou comprometimento renal, o teste auditivo e a US renal devem ser considerados (262). Em RNs com apêndices ou depressões pré-auriculares isoladas, provavelmente não é necessário investigar anormalidade geniturinária ou de audição (262). QUADRO 39.1 Elementos de diagnóstico ultrassonográ co urológico pré-natal. Parâmetro

Comentários

Causas possíveis

Hidronefrose

Gravidade variável; pode incluir pelviectasia e/ou caliectasia

Obstrução, re uxo

Caliectasia

Dilatação intrarrenal; mais indicativa de processo patológico

Obstrução, re uxo

signi cativo anteroposterior

Medido no plano coronal, variável; nos extremos é preditivo de

Diâmetro pélvico Maior obstrução, re uxo

desfecho clínico; deve-se tomar cuidado com con ança excessiva nessas medições Parênquima renal

A ecogenicidade deve ser inferior à do fígado ou baço; pirâmides

Maior ecogenicidade na displasia, obstrução. DRPAR

medulares transparentes devem ser observadas Espessamento urotelial

Aumento da espessura do assoalho pélvico

Dilatação variável como com re uxo ou, ocasionalmente, obstrução

Duplicação

Estruturas císticas, renais

Separação dos ecos do seio pélvico renal quando não se observa

Obstrução ou re uxo possíveis associados; procure ureter dilatado

hidronefrose

e ureterocele

Cistos simples raros

Doença do rim displásico multicístico, DRPAD

Estruturas císticas, intravesicais Podem ser muito grandes e encher a vesícula, paredes nas

Ureterocele

Urinoma

Coleta de líquido ao redor dos rins; perinéfrico ou subcapsular

Obstrução

Enchimento vesical

Ciclos de enchimento e esvaziamento podem ser demonstrados ao Produção de urina longo do tempo

Espessura da parede vesical

Deve ser interpretada no contexto do enchimento vesical

Obstrução, disfunção neurogênica

“Sinal do buraco de fechadura”

Uretra posterior dilatada; difícil de visualizar

Válvulas uretrais posteriores

Oligoidrâmnio

Líquido amniótico muito reduzido; geralmente considerado como Débito urinário insu ciente devido a obstrução e/ou insu ciência nenhuma bolsa de líquido < 2 cm

renal

DRPAR, doença renal policística autossômica recessiva. Em Peters CA. Perinatal urology. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED etal. eds. Campbell’s urology, 8th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2002; com permissão. Várias anomalias dos membros constituem parte de síndromes ou sequências associadas a malformações renais ou do trato urinário, como displasia do esqueleto, síndrome de regressão caudal, aplasia radial, hipoplasia femoral, pés planos, deformação por compressão, polidactilia, sindactilia e hemi-hipertrofia. Medição da pressão arterial Em muitos RNs, efetua-se a medição direta da pressão arterial através de um cateter permanente na artéria umbilical (AU); essa técnica é o método mais acurado de medição da pressão arterial, apesar de artefatos mínimos (como presença de bolhas de ar ou coágulos sanguíneos no tubo) (263). O método indireto mais comumente utilizado para medição da pressão arterial é a técnica oscilométrica, que mede diretamente a pressão arterial média (PAM), com base nas oscilações da parede arterial; então, as pressões sistólica e diastólica são calculadas a partir da PAM, utilizando algoritmos específicos fornecidos pelo fabricante. Em geral, esses aparelhos são acurados o suficiente para uso clínico de rotina, embora seja importante assinalar que as leituras obtidas de dispositivos oscilométricos podem diferir entre 1 e 5 mmHg em comparação com a medição direta da pressão arterial (264). A presença de choque também pode levar a medidas oscilométricas imprecisas (265). Apesar desses problemas, os aparelhos oscilométricos são claramente úteis para medir a pressão arterial em RNs sem cateteres arteriais permanentes (especialmente, aqueles que necessitam, com frequência, repetir a medição da pressão arterial), bem como naqueles que tiveram alta do berçário. A seleção de um tamanho adequado do manguito é crucial para a medição indireta correta da PA. Conforme discutido no National High Blood Pressure Education Program (266), o comprimento do manguito deve ter 80 a 100% do perímetro do braço e sua largura deve ser um terço do comprimento do braço superior, conforme medido entre o olécrano e o acrômio. Se a PA for medida na panturrilha, é importante utilizar um manguito largo o suficiente; manguitos projetados para uso no braço superior podem ser muito estreitos, resultando em uma leitura falsamente alta da PA. As PAs da panturrilha geralmente são as mesmas que as PAs do braço superior em RNs, semelhança a qual demonstrou ser persistente nos 6 primeiros meses de vida. Isso tem implicações para o diagnóstico de coarctação da aorta em RNs (267-269). Muitos estudos examinaram o padrão da PA normal em RNs normais e prematuros (270-272). Zubrow etal. (273) examinaram as PAs obtidas em mais de 600 RNs de diferentes pesos de nascimento e IGs internados em 14UTI neonatais. Verificaram que a PA ao nascimento exibe estreita correlação com a IG e o peso ao nascer. Observa-se uma elevação previsível da PA durante os primeiros 5 dias de vida, que independe desses fatores. Subsequentemente, a pressão arterial continua aumentando de modo gradual, sendo a idade pós-concepção o fator determinante mais importante no estudo de Zubrow. Um estudo mais recente com RNs estáveis na UTI neonatal apresentou um padrão semelhante, com o peso ao nascer em cada categoria de IG de RNs prematuros aumentando a um ritmo mais rápido na primeira semana de vida com posterior desaceleração (274). Nesses RNs, eles determinaram que a taxa de aumento foi mais rápida nos pré-termo do que nos a termo. Dionne etal. (275) resumiram recentemente os dados de PA disponíveis sobre RNs pré-termo e publicaram uma tabela de valores da PA que é útil na classificação da PA de um RN como normal ou elevada (Quadro 39.2). A PA aumenta com o RN no estado de vigília, na posição genupeitoral, com o choro, a dor e durante o exame físico e procedimentos ou durante a alimentação (267,276-278). Devido a esses fatores, é importante seguir uma abordagem padrão para a medição da PA em RNs; o protocolo descrito por Nwankwo etal. (279) é adequado. As medições em RNs que receberam alta da UTI neonatal deverão ser obtidas somente quando o RN estiver dormindo ou tranquilo (280). QUADRO 39.2 Dados normativos de pressão arterial neonatal e infantil após 2 semanas de idade cronológica com base na idade pós-menstrual (idade gestacional + idade cronológica). Idade pós-menstrual 44 semanas

Percentil 50  

Percentil 95  

Percentil 99  

PAS

88

105

110

PAM

63

80

85

PAD

50

68

73

42 semanas

 

 

 

PAS

85

98

102

PAM

62

76

81

PAD

50

65

70

40 semanas

 

 

 

PAS

80

95

100

PAM

60

75

80

PAD

50

65

70

38 semanas

 

 

 

PAS

77

92

97

PAM

59

74

79

PAD

50

65

70

36 semanas

 

 

 

PAS

72

87

92

PAM

57

72

77

PAD

50

65

70

34 semanas

 

 

 

PAS

70

85

90

PAM

50

65

70

PAD

40

55

60

32 semanas

 

 

 

PAS

68

83

88

PAM

49

64

69

PAD

40

55

60

30 semanas

 

 

 

PAS

65

80

85

PAM

48

63

68

PAD

40

55

60

28 semanas

 

 

 

PAS

60

75

80

PAM

45

58

63

PAD

38

50

54

 

 

 

PAS

55

72

77

PAM

38

57

63

PAD

30

50

56

26 semanas

PAS, pressão arterial sistólica; PAM, pressão arterial média; PAD, pressão arterial diastólica. Adaptado de Dionne JM, Abitbol CL, Flynn JT. Erratum to: Hypertension in infancy: diagnosis, management and outcome. Pediatric Nephrol 2012;27:159-160. Exame por sistemas O exame físico pode mostrar evidências de erupção cutânea, insuficiência respiratória, pré-carga insuficiente, choque, ICC, insuficiência hepática, diátese hemorrágica, ou encefalopatia. O peso corporal diário devem ser comparado com a evolução normal do peso pós-natal (281). Os sinais de desidratação incluem perda de peso, fontanelas deprimidas e sinais de hipovolemia. NosRNs, o edema generalizado geralmente começa em torno dos olhos, no períneo e nas faces laterais do tronco. O edema pode ser um sinal de sobrecarga de fluidos, LRA ou síndrome nefrótica, entre outras causas. A taquiarritmia, as extrassístoles ventriculares ou os complexos QRS anormais no monitoramento cardíaco podem ser os primeiros sinais de hiperpotassemia, que pode resultar ou estar relacionada com imaturidade renal ou LRA. A observação de um tórax pequeno sugere pulmões hipoplásicos, que podem estar associados a malformações dos rins ou do trato urinário. As convulsões ou o coma podem resultar de hipertensão ou complicações da insuficiência renal. A disfunção motora e sensitiva dos membros inferiores sugere disrafismo espinal oculto. O exame do abdome pode mostrar distensão, hepatoesplenomegalia, peritonite, pneumoperitônio, ou ascite. Em um RN estável, a palpação bimanual profunda deve ser realizada para avaliar a presença de um rim normal em cada flanco. O exame é mais fácil logo após o nascimento, antes de o intestino se encher com gás; depois, o exame é facilitado pelo relaxamento da musculatura da parede abdominal obtido, por exemplo, ao estimular o reflexo da sucção. É preciso avaliar várias características dos rins, incluindo a sua localização (normalmente no flanco; um rim ectópico pode estar localizado na pelve), tamanho (o tamanho normal para um RN de 3,3 ± 0,5 [média ± DP] kg é de 4,2 a 4,3 ± 0,5 cm) (282,283) e eixo longitudinal (normalmente cefalocaudal). Pode-se suspeitar de um rim em ferradura se o polo inferior estiver mais próximo da linha mediana do que o polo superior. A consistência do rim normal é firme, em contraste com um rim cístico ou hidronefrótico, que pode ser depressível. A superfície normal é lisa; entretanto, é possível palpar grandes cistos nos rins multicísticos ou nos rins policísticos autossômicos dominantes. Dois terços das massas abdominais são de origem geniturinária e podem resultar de rins policísticos/multicísticos, trombose da veia renal, hidronefrose congênita ou adquirida (p.ex., em consequência de bola fúngica ou necrose papilar) ou tumor renal (281,282). A presença de massa suprapúbica sugere distensão da bexiga, que pode resultar de obstrução do trato urinário inferior (sugerida por gotejamento) ou de lesão oculta da medula espinal (sugerida por disfunção do esfíncter) ou sedação profunda. Em alguns pacientes, um ou ambos os rins são impalpáveis. Isso pode advir de um exame aquém do ideal (p.ex., falta de relaxamento do paciente, distensão intestinal), agenesia renal unilateral, malposição renal (em que o rim pode ser palpado em outro local no abdome) ou hipoplasia ou aplasia renal. Algumas anormalidades da parede abdominal, como extrofia vesical, extrofia cloacal e síndrome de deficiência dos músculos abdominais, estão associadas a anomalias renais. As anomalias anorretais ou a observação de genitália ambígua, incluindo hipospadia grave (284), devem levantar a suspeita de malformações renais ou urológicas associadas. A percussão do abdome pode revelar ascite ou bexiga volumosa. Na ausência de hidropisia fetal, a ascite neonatal costuma resultar da ruptura de um trato urinário obstruído (285).

Avaliação da urina Momento da primeira micção pós-natal Com a alimentação precoce, 97% de todos os RNs urinam nas primeiras 24 horas após o nascimento (incluindo na sala de parto) (286). A urina produzida in utero é normalmente diluída, com osmolalidade média inferior a 200 mOsm/kg A observação de osmolalidade mais alta in utero pode resultar de doença obstrutiva do trato urinário, reabsorção tubular de sódio deficiente, administração de ocitocina ou indometacina à mãe ou asfixia intrauterina. A urina produzida após o nascimento é habitualmente isotônica ou hipertônica, provavelmente devido à liberação aumentada de ocitocina e ADH. Débito urinário Nos RNs a termo, o débito urinário depois do primeiro dia de vida aumenta progressivamente, de modo paralelo à ingestão diária. Nos RNs de baixo peso ao nascer (BP < 2.500 mg) e MBP, observam-se três fases no período pós-natal inicial: uma fase oligúrica, durante a qual o débito urinário é sempre inferior à ingestão; uma fase poliúrica que começa entre 24 e 72 horas de idade, durante a qual o débito excede a ingestão; e uma fase adaptativa, durante a qual o rim se ajusta à taxa hídrica (287,288). Observa-se uma fase diurética na maioria dos RNs, independentemente do estado respiratório ou do ambiente. A fase diurética está associada a uma elevada excreção de sódio e cloreto e, em quantidades muito menores, de potássio e bicarbonato (289). O débito urinário pode ser normal em pacientes com LRA, porque alguns lactentes podem apresentar insuficiência renal não oligúrica. Características da micção O RN deve ser observado quanto à ocorrência de gotejamento de urina ou persistência de uma bexiga volumosa após a micção, sugerindo válvulas de uretra posterior ou bexiga neurogênica. A micção em local anormal sugere hipospadia, epispadia, genitália ambígua ou ambas. Uma discussão mais pormenorizada pode ser encontrada no Capítulo 40.

Exame de urina O exame de uma amostra de urina recém-emitida fornece informações valiosas sobre o estado dos rins. A coleta de urina pode ser realizada conectando um saco plástico adesivado ao períneo, expressando a urina das fraldas sem gel ou por cateterismo vesical. A uricultura deve ser obtida por punção suprapúbica vesical ou por cateterismo vesical. O exame de urina avalia a presença de proteínas, glicose, sangue, pH e executa a análise microscópica de leucocitúria e hematúria, cristais e cilindros e medição da gravidade e osmolalidade específicas. Pode ocorrer glicosúria maciça quando o nível de glicemia ultrapassa 150 mg/dℓ, enquanto a glicosúria leve é comum em RNs de MBPN, mesmo quando a glicemia está normal. Uma cor amarelo-castanho a verde pode representar a bilirrubina conjugada. A presença de nitrito e esterase leucociotária pode levantar a suspeita de infecção urinária.

Avaliação da função renal Medição da taxa de ltração glomerular A depuração de inulina é o marcador padrão-ouro para avaliação da TFG em RN e adultos porque é livremente filtrada, e não secretada ou reabsorvida. Outros marcadores incluem a polifrutosana, radionuclídeos como o ácido dietilenotriaminopentacéticotecnécio 99 m (DTPA) e a cistatina C (CysC) (290). A TFG pode ser expressa em m ℓ /min; em m ℓ /min/1,73 m2de ASC; em mℓ/min/kg de peso corporal; ou mℓ/min/kg de massa corporal magra; há controvérsias acerca da unidade mais apropriada para RNs. Na situação clínica, a TFG é frequentemente estimada pela depuração da creatinina ou por comparação da creatinina sérica com valores normais para a IG e a idade pós-natal (Figuras 39.5 e 39.6). Quando a TFG neonatal for calculada a partir da Scr, os valores iniciais refletem uma combinação da Scr materna e reabsorção tubular neonatal de túbulos imaturos permeáveis. Nos RNs a termo, a Scr diminui de modo exponencial após o nascimento (291), ao passo que, nos RNs de MBPN, ela aumenta nas primeiras 36 a 96 horas de vida e, a seguir, declina gradualmente. Na maioria dos RNs imaturos, o aumento da Scr é maior e o declínio mais gradual, provavelmente devido a uma progressão mais lenta da função glomerular e a um maior fluxo retrógrado através das estruturas tubulares e vasculares imaturas (292,293) (Figuras 39.5 e 39.6). Assim, o aumento inicial na Scr em RN de MBP provavelmente é resultado de mudanças maturacionais na TFG e extravasamento da creatinina tubular e não é necessariamente um sinal de LRA (294). A TFG pode ser afetada negativamente por fármacos nefrotóxicos (p.ex., inibidores da COX), septicemia e uso de diuréticos (295). Vieux etal. (296) publicaram valores de referência para a TFG em RNs muito prétermo (Figura 39.7). Quando medida de modo confiável, a Scr correlaciona-se com a meia-vida dos medicamentos eliminados por filtração glomerular (297-299). Pode-se obter uma estimativa razoavelmente acurada da TFG através de uma fórmula derivada empiricamente (291), que é aplicada a RNs prematuros e a termo normais (300). a. RN pré-termo: TFG estimada (mℓ/min/1,73 m2) = 0,33 × comprimento (cm)/Scr (mg/dℓ) b. Neonatos a termo: TFG estimada (mℓ/min/1,73 m2) = 0,45 × comprimento (cm)/Scr (mg/dℓ). De outro modo, as fórmulas matemáticas simples podem habilitar os profissionais a calcularem o valor mediano de TFG de referência para determinada IG (em semanas concluídas) (296). • • •

Dia 7: TFG = –63,57 + 2,85 × IG Dia 14: TFG = –60,73 + 2,85 × IG Dia 21: TFG = –58,97 + 2,85 × IG

•

Dia 28: TFG = –55,93 + 2,85 × IG.

Ureia sanguínea A observação de um valor elevado da ureia sanguínea pode resultar de catabolismo, desidratação, alta carga proteica (p.ex., oral, intravenosa, hemorragia digestiva) ou de insuficiência renal. Um baixo valor da ureia sanguínea pode resultar de expansão do LEC ou de diminuição na produção de ureia. Esta última pode ser observada em associação ao anabolismo, baixo aporte de proteínas, distúrbios do ciclo da ureia, insuficiência hepática ou imaturidade do fígado (301).

Figura 39.5 Evolução pós-natal da creatinina sérica (mmol/ ℓ ) em RNs pré-termo. Os valores são fornecidos como média e erro padrão. Em Gallini F, Maggio L, Romagnoli C etal. Progression of renal function in preterm neonates with gestational age < or = 32 weeks. Pediatr Nephrol 2000;15:119-124. IG, idade gestacional.

Figura 39.6 Evolução pós-natal da depuração de creatinina (m ℓ /min/1,73 m2) em RNs pré-termo. Os valores são fornecidos como média e erro padrão. Em Gallini F, Maggio L, Romagnoli C etal. Progression of renal function in preterm neonates with gestational age < or = 32 weeks. Pediatr Nephrol 2000;15:119-124.

Figura 39.7 Valores de referência da TFG (mℓ/min/1,73 m2) em RNs muito prematuros durante o primeiro mês de vida. Em Vieux R, Hascoet JM, Merdariu D etal. Glomerular filtration rate reference values in very preterm infants. Pediatrics 2010;125: e1186-1192. IG, idade gestacional.

Novos biomarcadores de lesão renal aguda Nos últimos anos, vários novos biomarcadores séricos e urinários estiveram sob intensa investigação no que se refere a seu papel como indicadores não invasivos de LRA (302). Inúmeros biomarcadores foram testados em populações gravemente doentes. Alguns dos biomarcadores urinários mais promissores são CysC (303,304), lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos (NGAL) (305,306), interleucina-18 (IL-18) (304,307) e molécula de lesão renal-1 (KIM-1). Vários estudos em RNs sugerem que esses biomarcadores podem prever um aumento na Scr (307-311). São necessários mais dados antes de que esses biomarcadores possam ser incorporados no atendimento clínico. Importante observar que os RNs prematuros apresentam níveis mais elevados de biomarcadores no nível basal do que os RNs a termo; assim, a avaliação desses novos biomarcadores precisa ser ajustada de acordo com a IG (312). A CysC sérica apresenta todas as propriedades teóricas necessárias para ser um marcador ideal da função renal. Ela pode ser usada para determinar a função renal no nível basal no 1o dia e está sendo cada vez mais utilizada para determinar a função renal em RNs doentes. Na maioria dos estudos, o nível de CysC do 1o dia variou entre 1 e 2 mg/ℓ, que diminui gradualmente durante o primeiro ano de vida. Os níveis de CysC não diferem entre RNs dos sexos masculino e feminino, mas dependem da IG e da IPM. Um estudo recente com 246 pacientes mostrou as alterações que dependem da IG e da IPM em CysC; portanto, a consideração desses parâmetros é garantida ao avaliar os níveis de CysC em RNs (313). Os níveis de CysC podem ser mais elevados nos casos desepse, LRA e anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário (303).

Atividade de renina plasmática A indicação mais comum para determinação da ARP é a avaliação da hipertensão arterial. Os níveis normais de ARP são mais altos no RN do que nas crianças maiores ou nos adultos. Consulte a seção “Fisiologia do desenvolvimento” e a seção “Hipertensão”.

Acidi cação urinária A imaturidade da acidificação tubular renal resulta em um valor significativamente mais baixo da concentração sérica de bicarbonato nos RNs de MBP, em comparação com aqueles a termo. De modo paralelo, o excesso de base sérica situa-se, com frequência, entre –5 e –10 mEq/ℓ em RNs de MBP ao nascer, em comparação com 0 a –5 mEq/ℓ em RNs a termo, e o hiato

aniônico é normalmente de 15 a 22 mEq/ℓ nos prematuros, em comparação com 12 ± 2 mEq/ℓ (< 15 mEq/ℓ) nos a termo. Em RNs, a acidose metabólica com hiato aniônico elevado pode resultar de acidose láctica (asfixia, hipoxia, choque, doença cardíaca congênita, sepse ou dano tecidual local), um erro inato do metabolismo (consulte o Capítulo 38) ou insuficiência renal. A acidose metabólica com hiato aniônico normal pode resultar de acidose tubular renal (ATR), perdas gastrintestinais de bicarbonato ou cloreto de cisteína (em nutrição parenteral). A determinação do pH urinário e do gradiente urina-sangue de tensão de dióxido de carbono está indicada para excluir a possibilidade de acidose tubular renal distal (ATRd) (314) (ver “Função tubular”).

Eletrólitos e osmolalidade da urina Indica-se a determinação da osmolalidade, da ureia, da creatinina e dos eletrólitos no sangue e na urina para o diagnóstico diferencial de poliúria, hiponatremia e diagnóstico precoce de LRA.

Diagnóstico genético, bioquímico e molecular Os recentes avanços tecnológicos em análises cromossômicas e “hibridização in situ de fluorescência” (FISH), e testes moleculares e metabólicos e de triagem do RN agora tornam possível diagnosticar muitos pacientes que apresentam distúrbios genéticos no período do RN. Tal diagnóstico precoce e acurado pode levar a um melhor atendimento médico e prognóstico para muitos desses RNs (ver Capítulos 10, 12, 35 e 38). É possível estabelecer um diagnóstico bioquímico ao medir a atividade enzimática ou uma substância química no líquido biológico (p.ex., concentração elevada de AFP no soro materno ou no líquido amniótico, sugerindo o diagnóstico de SNCF em uma família de alto risco) ou em cultura de células obtidas das vilosidades coriônicas, células amnióticas ou fibroblastos (p.ex., para o diagnóstico de cistinose). Existem vários métodos utilizados na análise genética (ver Capítulo 35). Em muitos transtornos, o gene foi mapeado para um locus cromossômico específico e está geneticamente relacionado a marcadores de DNA. Pode-se estabelecer um diagnóstico genético em amostras de líquido amniótico, vilosidades coriônicas ou sangue se um ou mais alelos específicos forem relevantes, isto é, característicos para a doença em determinada família ou determinada população (p.ex., na SNCF, ver adiante neste capítulo). Se o gene responsável por uma dada doença tiver sido clonado e a sua sequência estabelecida, a mutação específica em um indivíduo afetado ou em uma família pode ser determinada pela reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de análise de sequência ou outro método. O diagnóstico molecular pode ser complicado pelo fato de que um fenótipo semelhante pode resultar de mutações em um de dois ou mais genes, por exemplo, doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) (cromossomos 16, 4 e 2) e diabetes insípido nefrogênico (DIN). Os pesquisadores relataram recentemente um sequenciamento de um genoma fetal a partir do DNA fetal livre de células no sangue de uma gestante, anunciando a possibilidade de realização de sequenciamento do genoma inteiro logo no primeiro trimestre de gestação (315). Os leitores são encaminhados a excelentes revisões para obter informações detalhadas sobre o diagnóstico genômico de doenças renais (316-318).

Exames de imagem dos rins e do trato urinário Ultrassonogra a e análise do uxo com Doppler A US é efetuada para rastreamento de anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário ou como uma das primeiras etapas na investigação de LRA, hipertensão, ITU ou hematúria (319). O Quadro 39.3 fornece as indicações para a realização de US neonatal. Relatou-se que RNs com hipotireoidismo congênito apresentam maior prevalência de anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário. Assim, pode ser útil avaliar a presença de anomalias renais e urológicas congênitas com US renal. Mais estudos dos genes envolvidos no desenvolvimento da tireoide e do rim podem ser necessários (320). A US é um método sensível e confiável para a detecção de calcificações renais, incluindo urolitíase e NC. Os focos hiperecoicos localizam-se quase sempre na medula, raramente no sistema pielocalicial (321,322). A NC pode manifestar-se na forma de pontos ou salpicos brancos, diminuindo gradualmente no decorrer de um período de meses a anos. A NC não influencia o comprimento dos rins nos primeiros 2 anos de vida. Em contraste com a NC medular cortical, a NC é rara em RNs. A NC cortical desenvolve-se em algumas semanas de necrose cortical renal aguda e pode ser evidente radiograficamente como uma borda de calcificação cortical (322). Relatou-se NC cortical difusa em um RN de 2 meses de idade que apresentava hiperoxaluria primária (HP) (323). Recentemente, a obtenção de imagens de alta resolução com transdutores lineares de alta frequência permitiu uma excelente caracterização da arquitetura do parênquima renal e de condições patológicas. Nos RNs, a aparência da US é distinta, visto que o córtex renal possui uma ecogenicidade igual ou maior que a do fígado e do baço, ao passo que, nas crianças maiores, o córtex é hipoecoico em relação a outros órgãos (324). O diagnóstico diferencial das anomalias na US é apresentado no Quadro 39.4. O fluxo sanguíneo através dos vasos renais pode ser avaliado por US com Doppler, que está indicada para avaliação de hematúria, hipertensão e insuficiência renal aguda (IRA), particularmente em um paciente com cateterismo da AU. A análise do fluxo através de Doppler com pulsos, isto é, Doppler dúplex, permite a medida da velocidade do fluxo sanguíneo, que proporciona uma avaliação do FSR, e cálculo da relação entre as velocidades mínima diastólica final e máxima sistólica (i.e., razão diastólica-sistólica), ajudando, assim, na determinação da RVR (325). QUADRO 39.3

Indicações da ultrassonogra a para excluir malformações renais e do sistema urinário e/ou doenças renais adquiridas no recém-nascido. Anamnese História familiar Parente de primeiro grau com síndrome de Potter (agenesia/disgenesia renal bilateral), doença renal policística autossômica dominante Irmão com doença renal policística autossômica recessiva Ultrassonogra a pré-natal anormal (rim, bexiga, ascite) Oligoidrâmnio, a menos que a função renal pós-natal esteja normal e oligoidrâmnio seja atribuído a ruptura prolongada das membranas, parto após a data provável, sofrimento fetal subagudo Exame físico ou evidências de outras anomalias congênitas Síndrome, sequência ou defeito de campo Qualquer parte de uma possível síndrome VATER (anomalias vertebrais, anomalias anorretais, fístula traqueoesofágica) Fossas pré-auriculares, se houver história familiar Mamilos supranumerários Hérnia diafragmática congênita com outras anomalias Hipoplasia pulmonar, pneumotórax espontâneo sintomático Exame abdominal anormal Palpação renal anormal Massa abdominal Sopro Ascite Artéria umbilical única Hipospadia de segundo ou terceiro grau Genitália ambígua Evidências de doença renal Insu ciência renal, oligoanúria Hipertensão sistêmica Infecção urinária Hematúria Proteinúria signi cativa Síndrome nefrótica Nefrocalcinose e nefrolitíase em prematuros recebendo terapia diurética prolongada Cistouretrogra a miccional O RVU e a obstrução vesical devem ser excluídos em pacientes com hidronefrose, displasia renal, bexiga trabeculada, distensão vesical ou mielomeningocele. É obrigatório obter incidências laterais da uretra masculina para o diagnóstico de válvulas de uretra posterior (326). No RN com ITU sintomática, a US deve ser efetuada inicialmente para estabelecer a presença de uropatia obstrutiva e sinais de comprometimento renal; estudos recentes sugerem que a US pode ser omitida se a US pré-natal de terceiro trimestre tiver excluído anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário (327,328). Se não for constatada dilatação ehouver uma boa resposta ao tratamento, a cistouretrografia miccional (CUGM) pode ser adiada. Nos casos em que a US revela alguma anormalidade vesical, a CUGM deve ser efetuada o mais rápido possível.

Cintigra a renal com radionuclídeos A mercaptoacetil-triglicina (MAG-3) tornou-se o isótopo de escolha para RNs e lactentes. Liga-se intensamente às proteínas e, portanto, permanece no reservatório sanguíneo circulante, em lugar de distribuir-se pelo espaço extravascular, como o DTPATc99 m. A extração renal de MAG-3 é praticamente o dobro daquela de DTPA (326,329). Em contraste, o ácido dimercaptossuccínico-Tc99 m (DMSA) liga-se aos túbulos contorcidos proximais, e a sua excreção na urina é apenas mínima; é preferível para a análise da morfologia renal e função diferencial. As indicações típicas para exames com radionuclídeos incluem hipertensão renovascular, falta de visualização de um rim na US, avaliação pré-operatória da gravidade da obstrução do trato urinário e avaliação da função renal diferencial. No entanto, devido à imaturidade da função renal em RNs, muitos pediatras nefrologistas e urologistas irão aguardar até que o RN tenha concluído pelo menos 1 mês pós-termo, antes de encomendar tais estudos a fim de obter um resultado interpretável. Quadro 39.4

Padrões de ultrassonogra a renal em recém-nascidos. Aparência normal Insu ciência pré-renal Trombose da artéria renal Doença renal congênita, por exemplo, acidose tubular renal Doença renal cística (com desenvolvimento tardio de cistos) Hidronefrose ou re uxo vesicoureteral em desenvolvimento Aumento da ecogenicidade cortical Com aumento da diferenciação corticomedular em rins grandes Síndrome de Beckwith-Wiedemann Com diferenciação corticomedular normal Insu ciência pré-renal Isquemia renal Displasia renal leve Síndrome nefrótica congênita, tipo nlandês Com perda da diferenciação corticomedular em rins normais ou pequenosa Displasia renal grave Pielonefrite, incluindo candidíase renal (frequentemente heterogênea) Disgenesia tubular renal/disgenesia glomerularb Com perda da diferenciação corticomedular em rins grandesa Trombose da veia renal Edema que resulta em ecos diminuídos Hemorragia que resulta em ecos aumentados Necrose corticomedularc Doença renal policística autossômica recessiva Disgenesia glomerular renal/disgenesia tubular Nefromegalia transitória (benigna) Nefropatia por contraste Linfangioma

Nefroma mesoblásticod Cisto(s)e Aumento da ecogenicidade medular Nefrocalcinose Doença cística medular Proteinúria de Tamm-Horsfall, necrose tubular aguda Rim esponjoso medular Ecogenicidade intrapielicial Candidíase renal (“bola de fungo”) Litíase Hidronefrose Esta lista não inclui achados mostrados pela ultrassonogra a com Doppler. a

Hiperecogenicidade difusa ou heterogênea do córtex ou de todo o rim.

b

O tamanho do rim pode estar aumentado.

c

O tamanho do rim pode estar normal ou aumentado.

d

Massa sólida que causa deformação do sistema coletor intrarrenal, com áreas císticas ocasionais que correspondem a necrose ou hemorragia.

e

Ausência de cistos visualizados na US não exclui a possibilidade de doença cística renal no recém-nascido. Algumas entidades levam ao desenvolvimento de cistos posteriormente na vida, enquanto outras (p.ex., doença renal policística autossômica recessiva) resultam em hiperecogenicidade. Modi cado de Slovis TL. Pediatric renal anomalies and infections. Clin Diagn Ultrasound 1989;24:157, com permissão. Tomogra a computadorizada e ressonância magnética A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) estão indicadas para o diagnóstico de tumores renais, abscesso renal e nefrolitíase. As imagens de RM pesadas em T2 (que ressaltam a diferença nos tempos de relaxamento transverso entre diferentes tecidos) são independentes da função renal e fornecem imagens em que a água é brilhante, com excelente contraste entre tecidos normais e anormais (329). A RM oferece muitas vantagens: O meio de contraste, quelato de gadolínio, não é nefrotóxico, não se utiliza nenhuma radiação ionizante, e podem-se obter imagens tridimensionais de alta resolução (329). Em virtude da ausência de nefrotoxicidade, a RM é a modalidade ideal para acompanhar os transplantes renais (330). No entanto, deve-se ter cuidado ao submeter pacientes com LRA e RNs com DRC a RM com administração de gadolínio, visto que foi relatada fibrose sistêmica nefrogênica com gadolínio (331,332). Além disso, a RM parece ser mais sensível do que a US na detecção de medula espinal ancorada em paciente com distensão vesical e ausência de RVU ou estenose uretral na CUGM. A angiorressonância magnética (ARM) com administração de gadolínio, que utiliza uma sequência gradiente eco tridimensional rápida, permite boa visualização dos principais vasos. Patologia renal A biopsia renal é indicada na síndrome nefrótica e também pode sê-lo para a DRP, a hematúria ou a insuficiência renal grave persistente de origem obscura. As principais contraindicações para a biopsia renal incluem diátese hemorrágica, terapia anticoagulante, hipertensão moderada ou grave, rim solitário e tumor intrarrenal (333). A técnica envolve a visualização do rim utilizando US, radioisótopos ou meio de contraste radiopaco. A complicação mais comum é hematúria macroscópica, que ocorre em 5 a 7% das biopsias.

LESÃO RENAL AGUDA Introdução O termo LRA substituiu o que era anteriormente conhecido como insuficiência renal aguda, primeiramente para realçar que esta condição deve ser reconhecida precocemente durante o curso da “lesão”, em vez de esperar até que o órgão torne-se insuficiente. A LRA ocorre sempre que houver uma deterioração súbita na capacidade dos rins de manter a homeostase adequada. Isso pode estar associado a uma redução aguda da TFG (alteração funcional) ou alteração anatômica (ou seja, lesão tubular aguda). A LRA pode se manifestar como acumulação de toxinas urêmicas, anormalidades de eletrólitos ou incapacidade de manter o balanço

adequado de fluidos. Como a placenta desempenha o papel do rim in utero, as malformações congênitas associadas a uma limitação da função renal não causam disfunção renal até o parto.

Fisiopatologia e diagnóstico diferencial da LRA em recém-nascidos Com os avanços no campo da medicina de terapia intensiva e outros campos da pediatria, a etiologia da LRA foi alterada em grandes centros terciários, segundo os quais menos de 10% apresentam LRA (334) e aqueles que recebem apoio renal contínuo (335) apresentam um diagnóstico primário renal. Da mesma forma, a maioria dos RNs que desenvolvem LRA nascem com função renal normal, e a causa da LRA é inerente a intervenções, insuficiência de outros órgãos, presença de sepse/choque ou medicamentos nefróticos. Doenças renais primárias (como síndrome nefrótica congênita ou glomerulonefrite aguda) são raras em RNs. No entanto, muitos RNs com insuficiência renal na UTI neonatal apresentam diagnóstico congênito (Quadro 39.5). A LRA normalmente é multifatorial. Classicamente, a causa subjacente do aumento de Scr/queda no débito urinário foi dividida em azotemia pré-renal, lesão renal e obstrução pós-renal. Como as técnicas de diagnóstico mais recentes foram disponibilizadas à beira do leito, em breve, também poderemos diferenciar os RNs com LRA entre aqueles que apresentam alteração funcional (ou seja, aumento do Scr), dano estrutural (marcadores de lesão tubular) ou ambos. QUADRO 39.5 Classi cação etiológica da insu ciência renal neonatal aguda. Malformação do parênquimaa Agenesia renal Hipoplasia renal Hipoplasia simples Hipoplasia oligonefrônica Displasia renal Multicística Hipoplásica Aplásica Associada a obstrução do trato urinário ou re uxo vesicoureteral Disgenesia dos néfrons Disgenesia tubular: nefromegalia hipernefrônica congênita com disgenesia tubular = disgenesia tubular congênita = imaturidade tubular renal congênita isolada Disgenesia glomerular: Secundária à administração materna de indometacina ou de inibidores da enzima conversora da angiotensina Doença renal policística Tipo adulto (autossômica dominante) Tipo infantil (autossômica recessiva) Outras a

Pode não causar insu ciência renal aguda até depois do período neonatal.

Azotemia pré-renal A azotemia pré-renal (normalmente, referida como “insuficiência pré-renal”) ocorre em resposta à diminuição do FSR. O Quadro 39.6 cita outras causas da azotemia pré-renal. As alterações na hemodinâmica renal associadas à autorregulação da TFG diminuem as perdas de água e sódio, de modo a manter a expansão do volume sistêmico e a PA. Em pacientes com azotemia pré-renal e função tubular intacta, a reabsorção tubular de sódio e ureia aumenta. Isso se reflete nas baixas concentrações de sódio na urina (FENa < 1%), baixa concentração de ureia na urina (FEUreia < 35%) e aumento da razão ureia sanguínea:creatinina. Esses índices renais devem ser interpretados com cautela quando a função tubular no nível basal

for afetada pela prematuridade, estado de perda de sal ou DRC. Em um estudo de crianças com LRA, descobriu-se que a FEUreia é índice mais útil (336). No entanto, outro estudo em RN sugere que a FEUreia não ajuda a diferenciar o agravo pré-renal da necrose tubular aguda. Esse período de hipoperfusão renal, referido como “angina renal”, deve ser reconhecido e tratado a fim de evitar dano celular (337). A correção da causa subjacente de hipoperfusão restaura a TFG, a menos que a hipoperfusão renal seja grave o suficiente para causar dano endotelial e tubular renal, ou seja, LRA intrínseca.

Lesão renal aguda intrínseca Lesão renal aguda isquêmica A azotemia pré-renal e a LRA isquêmica são um contínuo de respostas fisiológicas. A hipoperfusão grave ou prolongada provoca lesão às células parenquimais renais, principalmente para o epitélio tubular da porção medular terminal do túbulo proximal (segmento S3) e da porção medular do RAEH. Em contraste com a azotemia pré-renal, as anormalidades da função renal na LRA intrínseca não são imediatamente reversíveis. A gravidade da LRA intrínseca varia de disfunção tubular leve a necrose tubular aguda, infarto renal e necrose corticomedular com dano renal irreversível. A azotemia pré-renal e necrose tubular aguda intrínseca podem ser diferenciadas usando vários métodos (Quadro 39.7). A evolução da LRA pode ser subdividida nas fases precoce, inicial, extensão, manutenção e recuperação (338) (Figura 39.8). Se a restauração do FSR ocorrer durante a fase de azotemia pré-renal, a TFG pode retornar rapidamente ao normal. A fase inicial inclui o agravo original e os eventos associados que resultam em uma queda na TFG. A disfunção tubular com baixa TFG representa a fase de manutenção. A duração da fase de manutenção depende da gravidade e da duração do agravo inicial. A fase de recuperação é caracterizada pelo restabelecimento progressivo da TFG e das funções tubulares, o que pode levar meses para ocorrer. O reconhecimento das diferentes fases da LRA intrínseca é útil para diagnóstico, manejo clínico e prognóstico do distúrbio. QUADRO 39.6 Diagnóstico diferencial de lesão renal aguda. As xia/hipoxia/isquemia (podendo levar à insu ciência pré-renal ou renal intrínseca) Hipotensão sistêmica, choque, hipovolemia, desidratação grave Vasoconstrição da artéria renal, por exemplo, nefrotoxinas, endotoxinas, endotelina Fluxo sanguíneo diastólico reverso (pré-eclâmpsia, persistência do canal arterial) As xia pré-natal/perinatal/pós-natal Hipoxemia Insu ciência cardíaca Cirurgia com circulação extracorpórea Hiperviscosidade, policitemia Anemia grave Volume intravascular insu ciente Hipoalbuminemia Alta pressão abdominal Sepse Vascular Trombose arterial/arteriolar/embolia/estenose Necrose cortical/medular, infarto renal Trombose venosa Obstrução do trato urinário Infecção do trato urinário

Coagulação intravascular disseminada Síndrome hemolítico-urêmica Precedida por infecção bacteriana (tipicamente, E. coli) Atípica: pode ser familiar Genes que codi cam proteínas regulatórias complementares Distúrbio da cobalamina C Fármacos Antibióticos (aminoglicosídios, anfotericina, aciclovir) Anti-in amatórios não esteroides Agentes alfa-adrenérgicos Inibidores da enzima conversora da angiotensina Agentes de contraste radiológicos Ciclosporinas Toxinas Hemoglobinúria Mioglobinúria Hiperoxalúria Álcool benzílico Polissorbato Etilenoglicol Nefropatia por ácido úrico Doença glomerular Glomerulonefrite membranosa (mediada por IgG) Sí lis congênita Esclerose mesangial difusa A fisiopatologia da LRA isquêmica inclui os danos da célula epitelial tubular, o revestimento do interno do sistema vascular renal e das células endoteliais (339). As células tubulares e endoteliais danificadas também produzem uma resposta inflamatória sistêmica que leva à disfunção de órgãos distantes no cérebro, pulmão, coração, fígado, medula óssea e sistema digestório (340) e podem ser responsáveis por fibrose a longo prazo e, em última análise, DRC. QUADRO 39.7 Diagnóstico diferencial: LRA pré-renal versus intrínseca. a  

Pré-renal

Intrínseca

FENa (%)

≤1

>3

NaU (mmol/ℓ)

≤ 20

> 50

DE

> 1.025

< 1.014

Osm U (mOsm/kg)

≥ 500

≤ 300

Osm U/Pb

≥ 1,2

0,8 a 1,2

Cr U/P

Alta (> 40)

Baixa (9,7 ± 3,6)

Ureia sanguínea/Crp (mg/mg)

> 30

< 20

Índice de insu ciência renalc

Baixo (< 1)

Alto (> 4)

UItrassonogra ad

Normal

Pode ser anormald

Resposta ao desa oe

DU >2 mℓ/kg/h

Nenhum DU

a

A FENa é obtida ao dividir a depuração de sódio pela TFG, multiplicando o resultado por 100. FENa e NaU apresentam-se elevadas (sugerindo falsamente insu ciência renal intrínseca) após a administração de diuréticos, expansão do volume, excreção urinária de solutos não absorvíveis (glicosúria, manitol, glicerol, bicarbonato [na alcalose metabólica]), na insu ciência suprarrenal ou com uma IG < 28 semanas. A FENa aumenta transitoriamente em recém-nascidos a termo normais imediatamente após o parto e em prematuros durante a fase diurética. A FENa também está elevada em caso de obstrução prolongada do sistema urinário e na insu ciência renal crônica. Por outro lado, FENa e NaU estão baixos (sugerindo falsamente insu ciência pré-renal) na insu ciência renal aguda devido a vasoconstrição intensa (p.ex., indometacina, nefropatia por meios de contraste radiológicos, sepse, fase inicial da mioglobinúria), na obstrução aguda do sistema urinário e em alguns casos de NTA não oligúrica. b

Embora a osmolalidade plasmática possa ser estimada usando-se a fórmula:

Osm P: 2 × NaP (mEq/ℓ) + gl (mg/dℓ)/18 + ureia sanguínea (mg/dℓ)/2,8 Em que NaP é a concentração plasmática de sódio e gl, a glicemia, o valor medido da Osm P é preferível, sobretudo em pacientes criticamente enfermos, devido a grandes diferenças no caso de síndrome de falência da bomba Na-K (extravasamento pelas membranas celulares) e em recém-nascidos com peso < 1.000 g (Giacoia GP, Miranda R, West KI. Measured vs calculated plasma osmolality in infants with very low birth weights. Am J Dis Child. 1992;146(6):712. c

Índice de insu ciência renal = NaU × CrP/CrU.

d

A ultrassonogra a na insu ciência renal “intrínseca” pode revelar aumento da ecogenicidade das pirâmides, que provavelmente corresponde a precipitação da proteína de Tamm-Horsfall, sinais de trombose da veia renal, trombose da artéria renal, hemorragia suprarrenal, hidronefrose, doença renal cística, displasia renal, hipoplasia ou outra patologia (ver Quadro 39.5). e

A sobrecarga corresponde à administração de 20 mℓ/kg de solução cristaloide (deve-se administrar uma dose mais alta se houver evidências de hipovolemia) e/ou 1 mg/kg de furosemida. A normalização do débito urinário após essa sobrecarga pode corresponder a uma insu ciência pré-renal ou à fase poliúrica que ocorre após uma insu ciência renal oligúrica. Ver comentários adicionais no texto. FENa, fração de excreção do sódio; NaU, concentração urinária de sódio; DE, densidade especí ca da urina; Osm U, osmolalidade urinária; Osm U/P, razão entre osmolalidade urinária e plasmática; Cr U/P, razão entre creatinina urinária e plasmática; ureia sanguínea/CrP, razão entre a concentração de ureia sanguínea e creatinina plasmática; DU, débito urinário.

Figura 39.8 Fases da lesão renal aguda (LRA). Em Molitoris BA. Transitioning to therapy in ischemic acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2003;14(1): 265-267.

Lesão renal aguda nefrotóxica A LRA nefrotóxica pode resultar de agentes farmacológicos e menos comumente de substâncias endógenas, como hemoglobina, mioglobina e ácido úrico. Essas toxinas podem causar LRA pela diminuição da perfusão renal (AINE, diuréticos, inibidores de ECA), lesão tubular direta (aminoglicosídeos, cefalosporinas, anfotericina B, rifampicina, vancomicina, AINE, meios de

contraste, mioglobina/hemoglobina), nefrite intersticial ou obstrução tubular (aciclovir, ácido úrico) (341). Consulte o Quadro 39.8para os mecanismos de lesão e quadro clínico (342).

Avaliação e tratamento da nefrotoxicidade A forma ideal para evitar nefrotoxicidade é evitar qualquer medicação nefrotóxica e, se for absolutamente necessário, pode ser útil uma abordagem multidisciplinar para buscar recomendações de dosagem e monitoramento dos níveis de fármaco. Discussões adequadas devem ser empreendidas entre neonatologia, farmácia e especialidades pediátricas como nefrologia e doenças infecciosas para discutir a necessidade e medicamentos alternativos com menor perfil de lesão renal que possam ser distribuídos (342). Lesão renal obstrutiva As causas mais comuns de disfunção renal induzida obstrutiva em RN são malformações congênitas (válvulas uretrais posteriores, estreitamento uretral, síndrome do abdome em ameixa, anomalias cloacais, prepúcio imperfurado). A obstrução aguda pode resultar também de bexiga neurogênica, compressão extrínseca e obstrução intrínseca dos cálculos renais ou bolas fúngicas. Dependendo da causa e dano associado aos rins, o alívio da obstrução é imperativo para restaurar a função renal. Avaliação do recém-nascido com função renal anormal Os RNs que apresentam os sinais ou sintomas que sugerem comprometimento de uma ou mais funções renais devem passar pelas seguintes revisões: • •

Avaliação dos fatores de risco de LRA da anamnese materna ou do parto Avaliação de outros fatores que possam predispor os RNs a LRA (ou seja, cardiopatia, insuficiência hepática, fármacos nefrotóxicos)

•

Avaliação de possíveis causas de LRA (diminuição da ingestão, perdas maiores, sintomas do trato urinário, exposição a fármacos, presença de sepse, febre, erupções) Achados do exame clínico: erupção, febre, perfusão da pele, frequência cardíaca, PA, sopros renais audíveis, massa abdominal e vesical palpável Avaliação do estado líquido (desidratação versus sobrecarga hídrica versus euvolemia): sinais vitais, fontanelas, turgor cutâneo, edema, membranas mucosas, estertores pulmonares, sopros/atrito cardíacos, perfusão periférica. Avaliação da ingestão e débito de líquidos e pesos diários. A estimativa e o rastreamento do balanço hídrico acumulado são essenciais

• •

•

•

Os testes laboratoriais/radiológicos irão depender da anamnese e do exame físico. Eles incluem eletrólitos séricos, ureia sanguínea, creatinina sérica, CysC, hemograma completo, exame de urina, microbiologia, eletrólitos urinários, radiografia de tórax, eletrocardiograma, albumina sérica (para determinar se existe pressão oncótica adequada), e US renal e vesical e podem incluir urinocultura e investigação de sepse completa Biopsia renal raramente é necessária em RN com LRA para fazer um diagnóstico.

Diagnóstico de LRA Historicamente, a LRA neonatal foi classicamente definida como oligúria/anúria e/ou elevação de Scr persistente ≥ 1,5 mg/dℓ. Askenazi etal. (310,311,343-349) e outros (350-353) utilizaram definições categóricas contemporâneas que requerem um aumento na Scr para fazer o diagnóstico de LRA semelhante às definições publicadas pelos grupos da AKIN (rede LRA) em 2007 (350) e mais recentemente em 2012 por KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (351). Essas definições de classificação com base em Scr de LRA têm fornecido grandes insights sobre RNs (consulte a epidemiologia da LRA a seguir); no entanto, ao utilizar essas definições, é importante reconhecer as deficiências e limitações ao usar definições de LRA baseadas em Scr. QUADRO 39.8 Fármacos usados comumente conhecidos por causarem nefrotoxicidade em recém-nascidos e resumo dos mecanismos de lesão e quadro clínico. Fármaco

Mecanismo proposto da lesão e características clínicas notáveis

Aminoglicosídeos

Mecanismo: Primeiramente, diretamente tóxico para os túbulos proximais (transporte nos túbulos, acúmulo no lisossomo, aumento intracelular nas espécies reativas de oxigênio e fosfolipidose, morte celular); obstrução tubular de células mortas escamando-se no túbulo; vasoconstrição intrarrenal e contração celular mesangial/glomerular locais Clínico: Aumento gradual da creatinina sérica (SCr), dé cit de concentração urinária (não oligúria ou poliúria), perda urinária de sódio, potássio, cálcio e magnésio com hipocalemia ± hipomagnesemia

Vancomicina

Mecanismo: Não está claro, possivelmente incluindo lesão tubular proximal com a geração de espécies reativas de oxigênio

Clínico: Per l clínico de nefrotoxicidade não claro porque estudos recentes não demonstraram de forma convincente a nefrotoxicidade devido à vancomicina isolada Anfotericina B

Mecanismo: Vasoconstrição renal e redução na taxa de ltração glomerular (TFG); toxicidade tubular distal Clínico: Perda renal de potássio, magnésio e sódio; concentração urinária comprometida com poliúria; acidose tubular renal distal

Aciclovir

Mecanismo: Precipitação urinária, principalmente com baixo uxo e hipovolemia, com obstrução tubular renal e TFG reduzida e dani cada. Pode causar toxicidade tubular direta (metabólitos) Clínico: Oligúria; aumento da concentração sérica de ureia, potássio e creatinina

Medicamentos antiin amatórios não esteroides

Mecanismo: Redução da produção de prostaglandina vasodilatadora causando vasoconstrição das arteríolas aferentes e TFG reduzida Clínico: SCr, aumento do potássio e da ureia, diminuição do débito urinário/ganho de peso. Maior toxicidade em cenários de isquemia renal, hipovolemia. Também conhecidos por causar comumente nefrite intersticial aguda

Inibidores da ECA

Mecanismo: Produção de angiotensina II reduzida, levando à redução na TFG via dilatação da arteríola eferente Clínico: Aumento de SCr e potássio, principalmente no cenário da depleção de volume de uxo sanguíneo renal reduzido (p. ex., estenose da artéria renal)

Agentes de contraste

Mecanismo: Toxicidade para túbulos renais com o aumento de espécies de oxigênio reativas; provavelmente também vasoconstrição

radiológicos

intrarrenal Clínico: Aumento de SCr com enzimúria renal (β2-microglobulina na urina, proteinúria leve), podem ser não oligúricos Em Zappitelli M, Selewski DT, Askenazi DA. Nephrotoxic medication exposure and acute kidney injury in neonates. NeoReviews 2012;13:e420–e427

O uso de mudanças nos marcadores de função, como Scr, para definir que a LRA não é ideal como concentrações de Scr não poderá mudar até que 25 a 50% da função renal já tenha sido perdida e, assim, pode levar dias após uma lesão antes que se possa observar um aumento significativo de Scr (300). Na TGF mais baixa, a Scr permitirá superestimar a função renal devido à secreção tubular da creatinina (300). A Scr varia de acordo com massa muscular, estado de hidratação, sexo, idade e sexo e método de medição (293,300). Depois que um paciente é submetido à diálise, a Scr não poderá mais ser usada para avaliar a função renal visto que a Scr sofre diálise facilmente. Em RNs, a Scr reflete o nível materno nos primeiros dias de vida; depois disso, esta muda em taxas diferentes de acordo com a IG (293). Além disso, as definições baseadas na Scr não são capazes de delinear a gravidade, o momento e a causa da lesão. Apesar dos problemas citados anteriormente sobre essas definições de LRA, a Scr continua a ser a medida mais frequente da função renal em RNs. Com base nessas definições, tem-se demonstrado que a LRA é um preditor independente da mortalidade em RN (353) e crianças (354,355) gravemente enfermos mesmo após o controle dessas comorbidades, intervenções e demografia. Esperamos que novas definições baseadas em outros biomarcadores urinários e séricos de LRA sejam desenvolvidas e estas precisarão ser testadas para desfechos clínicos (como mortalidade ou desenvolvimento de DRC). Em um seminário patrocinado pelo NIH sobre LRA neonatal em abril de 2013, uma das principais questões em foco foi a melhor forma de definir a LRA. O subgrupo de definição de LRA neonatal concluiu a definição descrita no Quadro 39.9 atualmente é a melhor definição disponível. Esta definição de LRA neonatal foi adaptada para os RNs da definição KDIGO de 2012, com as seguintes modificações incluídas para abordar questões específicas dos RNs. •

Como a Scr normalmente diminui ao longo da primeira semana de vida (293), cada Scr é comparada ao menor valor anterior

•

Como a Scr de 2,5 mg/dℓ representa a TFG inferior a 10 mℓ/min/1,73 m2 em RNs, esse corte é usado para definir a LRA fase 3 (em oposição a 4,0 mg/dℓ em adultos) Muitas UTI neonatais não monitoram rigorosamente o débito urinário e, em vez disso, pesam as fraldas várias vezes ao dia.

•

Incidência e desfechos de recém-nascidos com LRA Evidências crescentes baseadas em grandes estudos de coorte com crianças gravemente doentes (354,355) sugerem que a LRA esteja associada ao aumento da mortalidade, mesmo após controle para comorbidades clínicas, escores de gravidade da doença e dados do paciente. A incidência de LRA em coortes neonatais é maior em comparação com seus homólogos adultos e pediátricos gravemente doentes, que também foram confirmados por estudos epidemiológicos recentes. Esses RNs com LRA apresentaram desfechos significativamente piores e correlação incerta com mortalidade. Tendências recentes nos relatórios de dados repousam em estruturas classificatórias e contemporâneas de LRA como modificações do sistema de classificação de LRA neonatal (356) e KDIGO.

QUADRO 39.9 De nição de LRA neonatal. Estágio

Critérios para creatinina sérica

Critérios de débito urinário

1

Aumento da creatinina sérica ≥ 0,3 mg/dℓ semana em 48 h ou aumento da creatinina sérica em ≥ 1,5 a 1,9

Débito urinário >0,5 mℓ/kg/h e

× creatinina sérica de referência em 7 dias

≤ 1 mℓ/kg/h

Aumento da creatinina sérica ≥ 2 a 2,9 × creatinina sérica de referência

Débito urinário >0,1 mℓ/kg/h e

2

≤ 0,5 mℓ/kg/h 3

Aumento da creatinina sérica ≥ 2 a 2,9 × creatinina sérica de referência

Débito urinário ≤ 0,1 mℓ/kg/h

Creatinina sérica ≥ 2,5 mg/dℓ ou Recebimento de diálise A creatinina sérica basal será de nida como o menor valor de creatinina sérica anterior LRA em recém-nascidos de muito baixo peso Koralkar etal. (357) publicaram um estudo prospectivo sobre 229 RNs de muito baixo peso internados em uma única instituição. Em uma definição de LRA modificada (Quadro 39.9), 18% do coorte desenvolveram LRA. RNs com LRA foram mais propensos a apresentar PN, IG e escores de Apgar inferiores, bem como maiores taxas de ventilação assistida e suporte inotrópico. Aqueles com LRA apresentaram maior mortalidade após o ajuste de vários pontos de confusão. Em um estudo retrospectivo, Viswanathan etal. (358) relataram uma incidência de 12,5% entre RNs de extremo baixo peso, usando um corte de Scr ≥ 1,5 mg/dℓ para definir LRA, com 70% da mortalidade em RNs com LRA em comparação com 22% em RNs de extremo baixo peso sem LRA. LRA em recém-nascidos gravemente doentes Em 2013, Askenazi etal. (359) relataram incidência de 16% de LRA em RNs com peso de nascimento superior a 2.000 g e escores de Apgar aos 5 minutos ≤7 com 78% de mortalidade entre os RNs com LRA. Nos RNs que recebem hipotermia terapêutica, 38% da incidência de LRA foi relatada usando a definição de LRA neonatal com 14% de mortalidade em um estudo retrospectivo. Os RNs com LRA apresentaram maior tempo de internação na UTI neonatal e maior duração na ventilação mecânica (344). Em RNs submetidos a ECMO, aqueles com LRA apresentaram risco de morte 3,2 vezes maior do que aqueles sem LRA (360). Dois estudos menores sobre RNs com hérnia diafragmática congênita que requerem ECMO e aqueles submetidos à ECMO para cardiopatia congênita pós-operatória relataram índices mais altos de LRA entre não sobreviventes (360,361). Desfechos após LRA em RNs submetidos à circulação extracorpórea (CEC) têm sido relatados recentemente com maior risco de morte após LRA (362,363). Função renal a longo prazo após LRA no período neonatal RNs pré-termo apresentam de alto risco de LRA durante sua internação inicial, e há evidências crescentes sugerindo que RNs pré-termo apresentem risco de DRC (364,365). Uma metanálise recente mostrou que os RNs pré-termo são mais suscetíveis de apresentar albuminúria, DRET e baixa TFG estimada (eGFR) em comparação com seus pares a termo (366). Entre as 489 crianças do estudo CKD in Children (CKiD) patrocinado pelo NIH, houve uma alta taxa de baixo peso (17%), prematuridade (< 13%), PIG (15%) e admissão na UTI (41%), e esses fatores foram associados a menor estatura (367). Assim, como mais RNs prétermo de extremo baixo peso sobrevivem até a vida adulta, o impacto da DRC nestes representa um enorme ônus para a economia e para a saúde. Ainda não estão claros os motivos pelos quais a DRC apresenta alto risco entre RNs pré-termo. Uma explicação é que RNs pré-termo nascem com uma escassez de néfrons (368). O ambiente extrauterino pode não ser passível de neoglomerulogênese e/ou desenvolvimento glomerular apropriado (369). Uma outra explicação é que os RNs pré-termo apresentam risco de eventos hipóxico, hiperóxico, isquêmico, séptico e nefrotóxico agudos entre o nascimento e o término da glomerulogenêse (370). Embora a etiologia exata da patogênese de LRA a DRC continue a ser explorada, a maioria dos especialistas acredita que o dano endotelial leve a redução do néfron e fibrose intersticial e, por fim, a DRC (371). Manejo da LRA em pacientes gravemente doentes Os objetivos das intervenções devem ser (a) inverter o processo subjacente/reduzir maiores danos renais, (b) administrar terapias específicas para melhorar a função renal/reduzir a lesão renal, e (c) gerir as consequências de comprometimento da homeostase. Inversão do processo subjacente e redução de danos adicionais O médico precisa descobrir e tratar a causa primária da disfunção renal. Em pacientes com azotemia pré-renal, manobras específicas para abordar hipovolemia, hipotensão, choque, débito cardíaco insuficiente, hiperviscosidade, aumento da pressão abdominal (síndrome do compartimento abdominal) ou baixa pressão oncótica podem restaurar a função renal e reduzir ainda

mais os danos. Em pacientes com obstrução vesical, a colocação de um cateter vesical é fundamental para garantir uma drenagem adequada. Em RNs com sepse ou ITU, indica-se antibioticoterapia sistêmica. Naqueles com LRA associada a nefrotoxina, devese suspender todos os medicamentos com suspeita de causar danos se possível. Os benefícios da prescrição de fármacos nefrotóxicos devem ser cuidadosamente avaliados em relação ao risco de danos adicionais. Em pacientes oligúricos/anúricos com volume intravascular adequado, uma abordagem conservadora no aporte de fluidos irá evitar a sobrecarga de fluidos; naqueles com sobrecarga de fluidos, a terapia invasiva será necessária (ver a seguir). Administração de terapias especí cas para melhorar a função renal Atualmente não há evidências suficientes para recomendar conclusivamente uma terapia específica para evitar ou interromper o progresso da LRA. Uma revisão sistemática não foi capaz de fornecer evidências suficientes para recomendar o uso rotineiro de dopamina em baixas doses para melhorar a função renal e o volume urinário em RNs gravemente doentes (372). Em RNs hipotensos (29 a 34 semanas de IG) com síndrome do angústia respiratória, ensaios clínicos não randomizados sugerem que a infusão de dopamina resulte em uma elevação transitória da pressão arterial em comparação aos do controle, seguida de aumentos no débito urinário, depuração de creatinina e natriurese (373,374). Em RNs gravemente asfixiados, um estudo randomizado prospectivo mostrou que a infusão de dopamina em baixa dose (2 a 5 μg/kg/min) aumentou a pressão arterial sistólica e o débito urinário e diminuiu a incidência de Scr anormal (375). O ensaio com fenoldopam não mostrou qualquer melhora no débito urinário, balanço hídrico ou incidência de LRA conforme medido por alterações na Scr, mas demonstrou níveis inferiores de NGAL (376). Uma metanálise, incluindo quatro ensaios randomizados sobre RNs a termo asfixiados, sugere que a administração de uma dose única de teofilina logo após a admissão na UTI neonatal reduza significativamente a incidência de disfunção renal grave (377). No entanto, esses RNs não receberam resfriamento terapêutico, e os dados a longo prazo não estão disponíveis. Manejo das consequências do comprometimento da homeostase O tratamento de apoio de RNs com LRA deve ter por objetivo manter a homeostase de todos os sistemas vitais. Alguns pacientes podem necessitar de suporte respiratório e cardiovascular significativos, e todos esses pacientes exigem equilíbrio hidreletrolítico adequado e ajuste das doses dos medicamentos eliminados pelos rins. O diagnóstico precoce e o aporte adequado de líquidos/eletrólitos para equilibrar o débito e evitar mais insultos podem ajudar a evitar o progresso de complicações associadas a LRA.

Líquido e eletrólitos A hemostasia de líquidos e eletrólitos é uma das funções essenciais dos rins. Assim, os RNs com LRA apresentam risco de perturbação eletrolítica. De acordo com a fisiologia subjacente, o RN pode apresentar um balanço eletrolítico positivo ou negativo final quando houver dano renal. Por exemplo, um bebê oligúrico ou anúrico pode apresentar um aumento progressivo nas concentrações séricas de fósforo ou potássio. RNs com LRA nefrotóxica podem apresentar túbulos danificados, que excretam grandes quantidades de água e potássio. O desvio de eletrólitos do compartimento intracelular para o extracelular proporciona uma nova função homeostática, que pode ajudar a equilibrar os eletrólitos; alternativamente, os danos às células (p.ex., durante a síndrome de lise tumoral) podem sobrecarregar a capacidade do rim comprometido de fornecer depuração suficiente. Hiperpotassemia Os pacientes com LRA frequentemente apresentam hiperpotassemia, ou seja, concentração de potássio superior a 6,5 mEq/ ℓ (378). A hiperpotassemia factícia pode resultar de hemólise ou da formação de coágulos durante a obtenção da amostra, isto é, liberação de potássio dos eritrócitos ou das plaquetas. Se a hiperpotassemia estiver acompanhada de hiponatremia, hipoglicemia e hipotensão, deve-se considerar o diagnóstico de insuficiência suprarrenal (ver Capítulo 36). Isso resulta mais frequentemente de hiperplasia suprarrenal congênita ou de hemorragia suprarrenal bilateral; pode-se suspeitar desta última com base na presença de anemia com trombocitopenia, icterícia e massas abdominais bilaterais, com confirmação por US. O tratamento da hiperpotassemia inclui a suspensão da ingestão de qualquer potássio; a interrupção de qualquer medicamento que possa causar hiperpotassemia (p.ex., indometacina, inibidores da ECA, diuréticos poupadores de potássio); e correção da hipovolemia com solução salina isotônica para promover a secreção tubular de potássio. Os RNs com hiperpotassemia que necessitam de transfusões de hemácias devem receber concentrados de hemácias lavadas ou frescas. Aconselha-se uma consulta com um nefrologista pediátrico antes de submeter um lactente com hipercalcemia a uma transfusão. Com frequência, é necessária a administração simultânea de várias formas de terapia (Quadro 39.10) para tratar a hiperpotassemia potencialmente fatal (378-386). Elas podem ser divididas em terapias que extraem o potássio (resina de troca catiônica, diálise e diuréticos), aquelas que diminuem a excitabilidade miocárdica (cálcio), e aquelas que desviam o potássio do compartimento extracelular para o intracelular (bicarbonato de sódio, insulina/glicose ou albuterol). Se as alterações eletrocardiográficas estiverem associadas a hiperpotassemia, a administração de cloreto de cálcio ou gliconato de cálcio é indicada; este irá rapidamente, mas apenas temporariamente, diminuir a excitabilidade das células miocárdicas (Quadro 39.10) (379). A administração de cálcio deve ser imediatamente seguida de outro método para diminuir a concentração de potássio.

Foram propostos vários métodos (Quadro 39.10) para induzir a captação celular de potássio, incluindo a combinação de glicose e insulina, salbutamol, bicarbonato e exsanguinotransfusão com concentrados de hemácias lavadas. A infusão de glicoseinsulina é mais eficiente para corrigir a hiperpotassemia do que o bicarbonato ou as resinas de troca catiônica, enquanto é igualmente eficiente em relação ao salbutamol. Se glicose e insulina forem infundidas, a relação inicial para RNs de MBPN (500 a 1.000 g) deve ser de aproximadamente 2,2 g/U de insulina; deve-se ajustar a relação (faixa de 1 a 3 g/U de insulina) de acordo com a evolução da glicemia. O salbutamol aumenta a captação celular de potássio ao induzir a atividade da Na+/K+ ATPase através do cAMP, independentemente da ação da insulina ou da aldosterona, e ao induzir um aumento nos níveis séricos de insulina (386). Um estudo clínico randomizado em prematuros mostrou que o salbutamol nebulizado (400 μg) diminuiu os níveis de potássio em 0,7 mEq/ ℓ dentro de 4 horas e 1,1 mEq/ ℓ dentro de 8 horas, em comparação com nenhuma alteração significativa no grupo que recebeu solução salina (384). QUADRO 39.10 Tratamento da hiperpotassemia na insu ciência renal Medicamento

Dose (IV a menos que especi cado em

Mecanismo

contrário)

Início de

Duração

ação

Cloreto de cálcio

0,25 a 0,5 mEq/kg durante 5 a10 min

Modi ca excitabilidade miocárdica

1 a 3 min

30 a 60 min

Gliconato de cálcio

0,5 a 1 mEq/kg durante 5 a 10 min

 

 

 

Bicarbonato de sódio

1 mEq/kg durante 10 a 30 min

Captação intracelular de K

5 a 10 min

2h

Glicose

0,5 g/kg/h

Captação intracelular de K

30 min

4a6h

+Insulina

1U/2,2 g de glicose (1 a 3)a

 

 

 

Salbutamol

4 a 5 μg/kg durante 15 a 20 minb

Captação intracelular de K

30 a 40 min

> 120 min

Resina de troca catiônica

1 g/kg por via intrarretal, 6/6 hc

Troca de K por Na ou Ca

1a2h

6h

2/3 de hemácias lavadas reconstituídas com

Captação de K pelas hemácias

Minutose

> 12 h

(sulfonato de polistireno Na/Ca) Exsanguinotransfusãod

albumina a 5% Diálise peritoneal

Utilizar dialisado com baixa concentração de K

Diálise

Minutose

Sem limite

Hemo(dia) ltração

 

Filtração (e diálise)

Minutose

Dias

a

A preparação da infusão de insulina requer saturação do tubo de plástico com a solução de insulina antes de sua administração ao paciente. A razão média entre glicose

e insulina associada à manutenção da glicemia normal em recém-nascidos de muito baixo peso é de 2,2 ± 0,6 g/U (média ± DP) (Lui). b

Como a administração de salbutamol pode causar elevação transitória da concentração sérica de potássio, não deve ser utilizado como primeira medicação no

tratamento da hiperpotassemia (ver detalhes no texto). Não se dispõe da preparação IV nos EUA. O salbutamol também é e ciente por aerossol. c

Deve-se evitar a administração oral de resina de polistireno a RNs com muito baixo peso e àqueles com peristalse de ciente (risco de concreções) (Ohlson). Uma

sobrecarga considerável de cálcio ou de sódio pode resultar da respectiva resina. O efeito sobre a concentração de potássio é mais lento do que a combinação de glicose e insulina. d

Muitos bancos de sangue não lavam mais as hemácias.

e

Essas técnicas são rápidas e extremamente e cazes na correção dos níveis de potássio. O tempo necessário para sua realização pode ser um fator limitante; podem-se

utilizar outras técnicas para estabilizar inicialmente o recém-nascido. Modi cado de Smith JD, Bia MJ, DeFronzo RA. Clinical disorders of potassium metabolism. In: Arieff AI, DeFronzo RA, eds. Fluid, electrolyte, and acid–base disorders, vol 1. New York, NY: Churchill-Livingstone, 1985:413-509. Embora o bicarbonato de sódio (1 mEq/kg) tenha sido recomendado para o tratamento da hiperpotassemia, sua eficácia em pacientes com insuficiência renal é controversa: A administração de bicarbonato irá aumentar o pH e diminuir a ocorrência de hiperpotassemia por meio da troca de H+/K+ na acidose metabólica. No entanto, a correção da acidose também fará com que a

concentração sérica de cálcio ionizado caia, e doses repetidas de bicarbonato podem resultar em hipernatremia. O uso de bicarbonato de sódio em RNs pré-termo deve ser ponderado em relação ao risco potencial de hemorragia intraventricular (HIV). Embora as resinas de troca catiônica ofereçam a vantagem em potencial de remover permanentemente o potássio corporal, em vez de aumentar sua captação celular, não se recomenda a sua administração a RNs, em virtude de eficácia e segurança baixas. Os efeitos dessas resinas incluem sobrecarga de sódio (quando se utiliza o sulfonato de polistireno sódico, mas não com uma resina com cálcio em lugar de sódio), obstrução intestinal, perfuração e sangramento (387). Alguns médicos utilizaram métodos de decantação para reduzir a quantidade de potássio fornecida aos pacientes, adicionando essa resina à fórmula, misturando-a, permitindo-a assentar e depois fornecendo apenas o sobrenadante (a resina cai e permanece no fundo do recipiente) (387,388). Quando o manejo clínico não for suficiente para o controle da hiperpotassemia, indica-se terapia de apoio renal. Outras anormalidades eletrolíticas A acidose metabólica ocorre rapidamente na maioria dos RNs com LRA grave. Pode exigir a administração de altas doses de bicarbonato de sódio, podendo agravar a sobrecarga hídrica. A suplementação de base oral ou intravenosa para atingir níveis normais pode ser útil. A hipocalcemia surge rapidamente em quase todos os pacientes com LRA grave. Pode resultar de hiperfosfatemia ou do depósito aumentado de cálcio nos tecidos lesionados, particularmente na rabdomiólise; de resistência do esqueleto ao PTH, em virtude da hidroxilação diminuída da vitamina D (389) e, na LRA induzida por aminoglicosídios, de disfunção das paratireoides secundária à hipomagnesemia, que resulta da perda tubular aumentada (390). Pode ocorrer hiperpotassemia como complicação tardia da rabdomiólise, em consequência da reabsorção do cálcio depositado nos tecidos necróticos. A hiperfosfatemia resulta de lesão tecidual (p.ex., asfixia grave, choque e rabdomiólise) e de redução da excreção urinária (389). Além disso, a LRA provoca habitualmente hipermagnesemia, que pode resultar de excreção diminuída ou de desvio do espaço intracelular (390). Durante a fase oligúrica, não se deve fornecer nenhuma ingestão de suplementos de magnésio (p.ex., antiácidos) ou de fosfato, a fim de limitar a hipermagnesemia e a hiperfosfatemia. Pode ser necessário administrar cálcio IV para tratar a hipocalcemia grave (cálcio ionizado baixo com sintomas ou alterações eletrográficas) ou hiperpotassemia com alterações eletrocardiográficas; entretanto, não se deve administrar cálcio intravenoso adicional de modo rotineiro até obter uma redução dos níveis plasmáticos de fosfato para valores normais, a fim de limitar o risco de calcificação ectópica. A hiperfosfatemia é tratada pela adição de quelantes de fosfato (p.ex., carbonato de cálcio) às refeições. O carbonato de cálcio liga-se ao fosfato, tornando-o insolúvel e reduzindo, assim, a sua absorção. O hidróxido de alumínio não é mais utilizado como quelante de fosfato, devido ao risco de neurotoxicidade.

Fluido O balanço hídrico adequado deve levar em consideração a perda de peso esperada durante a primeira semana de vida. Em RNs pré-termo, a restrição hídrica durante as primeiras semanas de vida diminui o risco de PCA e enterocolite necrosante, e mostrouse que há uma tendência de diminuição de HIVe e DBP (391). O manejo de fluidos em RNs gravemente enfermos com LRA pode ser muito difícil. Lactentes com LRA podem necessitar de fluidos para corrigir o volume intravascular a fim de manter uma nutrição adequada e índices hematológicos apropriados e fornecer os medicamentos adequados. Lactentes com uropatia obstrutiva requerem maior ingestão de fluidos durante a diurese pós-obstrutiva. Em uma criança oligúrica/anúrica, o excesso de fluidos pode causar ICC, edema da parede torácica e insuficiência pulmonar. Assim, a prevenção contra a sobrecarga grave de fluidos (por meio da limitação das infusões de cristaloide) e a maximização da concentração de suplementos nutricionais devem ser realizadas. A restrição hídrica rigorosa que limita a taxa de perdas renais e gastrintestinais imperceptíveis é, por vezes, necessária, mas limita a nutrição. Conforme a sobrecarga hídrica progride, pode-se considerar a terapia de apoio renal com maior antecedência, visto que a sobrecarga hídrica grave torna a colocação do cateter peritoneal ou da hemodiálise mais difícil, e a disfunção cardiopulmonar grave agrava a complexidade e reduz o sucesso do tratamento. A determinação dos efeitos da sobrecarga hídrica na mortalidade e no momento da terapia de apoio renal em relação à sobrecarga hídrica são lacunas essenciais para que possamos melhorar os desfechos em RNs com risco de LRA. Estudos em crianças mostram que a prevenção e o tratamento da sobrecarga hídrica são duas das razões mais comuns para início da terapia de apoio renal (335). A sobrecarga hídrica pode ser calculada conforme segue: [(entrada hídrica em litros) – (débito hídrico em litros)]/peso em kg na internação na UTI neonatal. Na estratificação do banco de dados da terapia de reposição renal contínua pediátrica e prospectiva (TRRCpp) para crianças com menos de 10 kg (n = 84), Askenazi etal. mostraram que pacientes com sobrecarga hídrica superior a 20% no momento do início da terapia de reposição renal contínua (TRRC) apresentaram 4,9 vezes mais risco de morte do que aqueles com sobrecarga hídrica inferior a 10%. Aqueles que conseguiram retornar ao peso seco durante a TRRC apresentaram melhores desfechos.

Nutrição Um dos maiores desafios enfrentados por um médico que presta assistência a um RN com LRA ou DRC é a nutrição. Deve-se evitar a desnutrição. As proteínas e as calorias devem ser fornecidas conforme recomendado de acordo com a idade e o grau de doença da criança. Se a TRRC (seja via sangue ou peritônio) for necessária, um adicional de 1 a 1,5 g/kg/dia de proteína deve ser

administrado para substituir as perdas adicionais decorrentes dessas terapias. Se apropriado, aconselha-se a administração de fósforo em uma medida que os rins possam excretar. O leite materno ou a fórmula especial são preferenciais pois limitam a quantidade de fósforo, que pode ser utilizado para aumentar o teor calórico do leite materno. Se o RN não puder ser alimentado, deve-se iniciar a nutrição parenteral total (NPT). Se um RN não puder receber as calorias e as proteínas necessárias devido à preocupação com acúmulo hídrico, deve-se considerar a terapia de apoio renal.

Ajuste das doses de fármacos Deve-se ajustar o intervalo de administração dos medicamentos com eliminação renal (p.ex., antibióticos, agentes paralisantes, teofilina, agentes antiepilépticos e digoxina) aos níveis tóxicos ou à função renal efetiva (espontânea ou com terapia de apoio renal) a fim de evitar níveis tóxicos. Por sua vez, os níveis tóxicos podem aumentar a gravidade da insuficiência renal. Embora se disponha de dados insuficientes para calcular o ajuste da posologia em RNs, podem-se efetuar previsões com base nos níveis tóxicos seriados ou na relação entre a Scr e a meia-vida da concentração sérica de determinado fármaco (297,299). Quando possível, devem-se escolher medicamentos com toxicidade renal mínima ou nenhuma.

Terapia de apoio renal para recém-nascidos Considera-se a expressão “apoio renal” mais aplicável do que “reposição renal”. Isso se deve ao fato de que não é preciso esperar a “insuficiência” do órgão para que se forneça apoio a seu funcionamento essencial; em vez disso, devemos fornecer apoio ao funcionamento do órgão quando funções críticas começam a ser afetadas, especialmente se esses processos provavelmente continuarão a agravar-se. Ao prestar assistência a pacientes gravemente doentes, os médicos devem considerar os riscos potenciais e os benefícios de fornecer uma intervenção, ou uma intervenção alternativa, ou fornecer um manejo conservador. A decisão de dar início à terapia de apoio renal em RNs com disfunção renal normalmente é muito difícil por vários motivos: •

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Quando for considerada a terapia de apoio renal para lactentes com anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário, esta será crônica, necessitando de transplante renal quando o RN atingir cerca de 10 kg. O crescimento adequado requer inúmeras horas de cuidados médicos, grandes despesas médicas, famílias dedicadas e múltiplas cirurgias. Muitas vezes, essas crianças apresentam danos em outros órgãos. A doença do órgão extrarrenal é o maior prognóstico de desfecho a longo prazo Os aparelhos que usamos para a diálise em RNs são modificados em relação aos aparelhos utilizados para adultos. Até que sejam disponibilizados aparelhos desenvolvidos especificamente para a assistência de RNs com insuficiência renal, os riscos de terapia de apoio renal são maiores neste grupo Há poucas fontes de dados nas quais os médicos podem se basear para a elaboração de diretrizes e recomendações Desfechos em RNs com LRA que não são submetidos a terapia de apoio renal são surpreendentemente insuficientes (consulte a seção “Incidência e desfechos de RNs com LRA” anteriormente).

Um debate da equipe multiprofissional no início da evolução da LRA é essencial para fornecer à família e à equipe as informações adequadas para uma tomada de decisão informada. Sob essa premissa, a participação de equipes de neonatologia e nefrologia irá fornecer informações importantes sobre possíveis benefícios/riscos para cada uma das terapias disponíveis e sobre o risco de não se realizar a terapia de apoio renal e de fornecer apenas o manejo conservador. Cada família/paciente merece uma avaliação individual. As opções para terapia de apoio renal incluem diálise peritoneal (DP) e hemodiálise (HD). Ambas as modalidades podem ser realizadas de forma intermitente (8 a 10 horas por dia para DP; 3 a 4 horas por dia para HD) ou contínua. O apoio contínuo fornecido via um circuito extracorpóreo é referido como TRRC. Terapias contínuas fornecem a vantagem de ser capazes de realizar as metas necessárias de terapia ao longo de um período de 24 horas com menor potencial de instabilidade hemodinâmica secundária ao desvio hídrico súbito.

Diálise peritoneal A DP é a escolha esmagadora da terapia de apoio renal para crianças pequenas que necessitam de diálise a longo prazo. Nos casos crônicos, a DP geralmente é realizada com um ciclador automatizado, normalmente com 8 a 12 ciclos curtos noturnos e um pequeno tempo de permanência residual durante o dia (392,393). No ambiente da UTI, a DP geralmente é realizada com a configuração manual usando ciclos contínuos a cada hora de 10 a 20 mℓ/kg por tempo de permanência. A DP na UTI tem várias vantagens em relação à hemodiálise intermitente e à TRRC. • •

Não é necessário anticoagulação (392) Menos onerosa

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O acesso de um cateter peritoneal pode ser mais fácil Crianças que necessitam de terapia de apoio renal a longo prazo apresentam uma vantagem adicional de evitar a exposição aos produtos sanguíneos que tem implicações significativas para um transplante renal futuro. Também fornece expansão gradual da cavidade abdominal para permitir futuro transplante renal (394). As crianças que necessitam de terapia de apoio renal a longo prazo podem crescer mais quando tratadas com DP do que com HD intermitente (395). As limitações do DP incluem:

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Embora a DP possa corrigir a hiperpotassemia e a uremia, a hemodiálise intermitente e a TRRC fornecem remoção de solutos pequenos mais rápida e eficiente e maior remoção de solutos de peso molecular mais alto. Assim, a DP não fornece a remoção urgente necessária para a intoxicação aguda, síndrome de lise tumoral, hiperpotassemia sintomática ou hiperamonemia (395,396) A DP pode não ser viável em pacientes com anomalias congênitas como gastrosquise, onfalocele, ou adesões de cirurgias abdominais anteriores Há risco de desenvolvimento de peritonite Imunoglobulinas podem ser perdidas com a DP, aumentando, assim, o risco de peritonite e outras infecções. A peritonite pode levar ao aumento da perda de proteína dialisada, comprometimento da nutrição, perda da produção de ultrafiltração e danos à membrana peritoneal.

Hemodiálise intermitente A hemodiálise intermitente realiza a remoção de solutos via difusão através de uma membrana semipermeável em um fluido dialisado. Nesse processo, o alto fluxo sanguíneo e as taxas do fluxo dialisado tornam a terapia de apoio renal a forma mais rápida de remoção de solutos e remoção do volume de LEC (396,397). Também permite que a composição dialisada seja facilmente ajustada para o tratamento de anormalidades eletrolíticas (397). Em oposição à TRRC, a hemodiálise intermitente proporciona uma remoção substancial por várias horas, o que permite ao paciente ficar fora do aparelho na maior parte do dia. Isso pode ser muito importante para crianças que estão se recuperando de uma doença aguda. É tecnicamente desafiador realizar a hemodiálise intermitente e esta requer pessoal qualificado em um centro médico especializado ou clínica de hemodiálise. A hemodiálise intermitente também depende de um acesso vascular confiável para proporcionar os fluxos sanguíneos adequados. Além disso, os desvios rápidos de volume que acompanham a hemodiálise intermitente podem não ser adequadamente tolerados por crianças pequenas ou por crianças gravemente doentes com instabilidade hemodinâmica. Nesse processo, existe um risco de síndrome de desequilíbrio, no qual a remoção rápida da ureia provoca um gradiente osmótico entre o plasma e o encéfalo, resultando em edema cerebral e possibilidade de óbito. A anticoagulação geralmente é obtida com heparina, embora alguns utilizem a anticoagulação regional com citrato em crianças sob risco de sangramento ou trombocitopenia induzida por heparina.

Terapia de reposição renal contínua A TRRC pode ser configurada para fornecer remoção através de convecção, difusão ou uma combinação de convecção e difusão. Recentemente, a LRA e a sobrecarga hídrica durante a doença crítica têm sido detectadas com mais frequência, e a TRRC tem se tornado um meio cada vez mais popular de apoio até mesmo para a criança mais gravemente doente que pode ser hemodinamicamente instável. Também é comumente usada em combinação em RNs e crianças que recebem ECMO. A TRRC oferece várias vantagens para o apoio de pacientes gravemente enfermos, visto que as metas hídricas podem ser ajustadas com base no estado do paciente. Outra vantagem é que com uma modalidade contínua, não há necessidade de restrição hídrica, o que permite a provisão de nutrição, produtos sanguíneos e medicamentos sem agravar a sobrecarga hídrica. A TRRC pode resultar em uma remoção significativa dos aminoácidos, e os pacientes que requerem TRRC normalmente apresentam maior necessidade de proteína. Assim, as recomendações atuais são para adicionar de 1 a 1,5 g/kg/dia ou mais para necessidades normais de proteína a fim de equilibrar as perdas durante a TRRC. Os obstáculos principais a esse tratamento em RNs são técnicos (acesso vascular confiável), necessidade de pessoal treinado em um centro terciário apenas e necessidade de anticoagulação com risco à vida por sangramento (398).

EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS QUE EVOLUEM PARA LRA Introdução As complicações tromboembólicas no período neonatal que evoluem para LRA estão sendo cada vez mais reconhecidas devido à maior utilização de cateterismo vascular invasivos e possivelmente devido à menor concentração de antitrombina, cofator II da heparina e proteína C juntamente com uma capacidade fibrinolítica reduzida em RNs. Inúmeros fatores como asfixia perinatal, infecções neonatais, diabetes materno, linhas centrais, trauma ou cirurgia e desidratação podem contribuir para a ocorrência de complicações trombóticas. Vários defeitos genéticos protrombóticos, principalmente aqueles que afetam os sistemas anticoagulantes fisiológicos, ou seja, antitrombina III, proteína C e deficiência de proteína S; a mutação do fator V de Leiden de coagulação (G1691A); e o fator II variante (G20210A) foram bem estabelecidos como fatores de risco de eventos trombóticos (399,400).

Trombose da artéria renal O quadro clínico da trombose da artéria renal consiste em uma combinação variável de hipertensão sistêmica hiper-reninêmica, hematúria, trombocitopenia, LRA oligoanúrica grave (se a lesão for bilateral) e perda dos pulsos femorais e do fluxo sanguíneo para os membros inferiores. A trombose da artéria renal está frequentemente, mas nem sempre (401), associada à história de

cateterismo da AU. Embora a lesão mecânica e a alteração do fluxo sanguíneo nas artérias relativamente pequenas dos RNs sejam o principal estímulo, outros fatores predisponentes podem incluir sistema fibrinolítico imaturo, em parte como resultado da deficiência fisiológica de proteína C, ou plasminogênio, fatores hemodinâmicos e deficiência hereditária de antitrombina III. A incidência de trombos nos RNs com cateter na AU varia entre 24 e 95% (401,402). Esses trombos podem tornar-se sintomáticos quando maciços ou quando ocorre embolia. A US em tempo real pode ser normal ou revelar aumento da ecogenicidade cortical ou nefromegalia. O diagnóstico de trombose da artéria renal é confirmado por angiorresonância magnética ou ultrassonografia com Doppler de fluxo colorido. A angiorressonância magnética é superior à ultrassonografia com Doppler de fluxo colorido na avaliação da vasculatura renal (403). A LRA associada à trombose bilateral das artérias renais pode exigir terapia de apoio renal prolongada (p.ex., DP). As indicações para tratamento cirúrgico não estão bem definidas. A anticoagulação sistêmica, a trombólise e, se esta falhar, a trombectomia devem ser consideradas para pacientes com hipertensão refratária e para aqueles com trombos aórticos maciços, resultando em complicações significativas (p.ex., comprometimento da perfusão de um membro, hipertensão vascular renal ou anúria). Os outros pacientes habitualmente podem ser tratados com agentes anti-hipertensivos e manejo sintomático das complicações da LRA; a heparinização pode ajudar a limitar a extensão do trombo. Embora a trombose da artéria renal frequentemente resulte em hipotrofia renal localizada ou difusa, a função renal costuma melhorar até um nível próximo ao normal, e a hipertensão regride na maioria dos pacientes em poucos meses.

Trombose da veia renal A trombose venosa renal neonatal é uma condição incomum, normalmente observada em RNs a termo ou quase a termo adequados ou grandes para a IG. Pode estar associada a policitemia; asfixia perinatal grave; desidratação grave, às vezes com choque; diabetes materno; angiografia para cardiopatia cianótica congênita; e hemorragia suprarrenal e cateterismo venoso da veia umbilical; e anormalidades pró-trombóticas (404,405; Capítulo 43). A fibrinólise subótima em RNs estressados pode ser um fator importante. Clinicamente, a trombose da veia renal apresenta-se como a associação de massa no flanco palpável unilateral ou bilateral, hematúria, proteinúria e, em alguns casos, oligoanúria. A ultrassonografia renal revela uma imagem típica, caracterizada por aumento do rim, perda da definição da junção corticomedular, aumento focal ou generalizado anormal na amplitude do eco do parênquima renal e diminuição no tamanho e na amplitude do eco do complexo central (405,406). O diagnóstico de trombose da veia renal é confirmado por angiorressonância magnética ou por ultrassonografia com Doppler de fluxo colorido. Nos casos em que a desobstrução da VCI não está bem definida na angiorressonância magnética, deve-se efetuar ultrassonografia com Doppler de fluxo colorido (405). A ultrassonografia e os estudos com Doppler irão revelar se a trombose se estende até a veia cava inferior. As complicações agudas da trombose venosa renal incluem LRA, hipertensão sistêmica e coagulação intravascular disseminada. A lesão pode, em última análise, resultar em atrofia renal. RNs afetados foram tratados com cuidados de apoio ou anticoagulação com heparina, tendo uma boa taxa de sobrevivência, mas eles geralmente perdem alguma massa renal, com atrofia cortical ou segmentar ou hipertensão. RNs sem riscos de aumento do sangramento devem ser considerados para terapia combinada com trombólise e anticoagulação, as quais têm mostrado resultados mais promissores (407). A decisão terapêutica deve levar em conta o risco de sangramento disseminado e hemorragia intraventricular, particularmente nos RNs pré-termo (407). As indicações para cirurgia não estão bem esclarecidas.

DOENÇA RENAL CRÔNICA E DOENÇA RENAL EM ESTÁGIO TERMINAL Introdução DRC e LRA congênita são conceitualmente difíceis de separar, sobrepõem-se com frequência e muitas vezes são indistinguíveis no período perinatal. Enquanto a National Kidney Foundation define “crônico” como ≥ 3 meses de duração, convém aplicar este termo a lactentes com condições congênitas que claramente irão persistir (p.ex., displasia renal, DRP autossômica recessiva [DRPAR]). Em outros casos, o rótulo de DRC ou DRET após LRA congênita ou não congênita é adiado até que se conheça a intensidade e a persistência da lesão renal. Os níveis de gravidade da DRC pediátrica são delineados no Quadro 39.11. Os danos renais estruturais podem ser estabelecidos por ultrassonografia renal, patologia renal ou exame da urina (408). QUADRO 39.11 Níveis de gravidade da DRC. Descrição

TFG (mℓ/min/1,73 m2)

Lesão renal com TFG normal ou ↑

≥ 90

Lesão renal com ↓ TFG leve

60 a 89

↓ TFG moderada

30 a 59

↓ TFG grave

16 a 29

Insu ciência renal

< 15 ou diálise

TFG, taxa de ltração glomerular. Adaptado de Hogg RJ, Furth S, Lemley KV etal. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classi cation, and strati cation. Pediatrics 2003;111 (6Pt 1):1416–1421.

Causas de DRC e DRET As anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário são as causas mais frequentes de DRC e DRET no primeiro ano de vida. Em particular, a válvula da uretra posterior e a displasia/hipoplasia bilateral são mais suscetíveis de resultar na DRC moderada a grave, enquanto outras formas de anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário não manifestam complicações graves até o final da infância, adolescência ou idade adulta. A morte imediata de RNs com anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário depende primariamente da gravidade da insuficiência respiratória associada a hipoplasia pulmonar e hipertensão pulmonar (409). Aqueles com hipoplasia pulmonar grave, frequentemente associada à síndrome de Potter típica, morrem dentro das primeiras horas ou dias de vida pós-natal. A presença de doença parenquimatosa renal bilateral é o principal fator preditivo de função renal deficiente em casos de anomalias congênitas dos rins e do sistema urinário. Se a avaliação pré-natal revelar a existência de obstrução grave do sistema urinário com oligoidrâmnio em um feto sem doença letal e sem evidências de displasia renal bilateral (257,410), pode-se indicar uma intervenção para aliviar o oligoidrâmnio e, assim, limitar ou prevenir a hipoplasia pulmonar. A avaliação multidisciplinar abrangente é necessária para avaliar o prognóstico, para aconselhar a família e estabelecer um plano terapêutico durante a gestação e o parto e após o nascimento. Dependendo da IG, podem-se considerar a descompressão intrauterina do sistema urinário ou o parto pré-termo eletivo após a administração de esteroides à mãe. As determinações seriadas dos indicadores urinários parecem ser mais confiáveis do que as medições isoladas para predizer a função renal a longo prazo (411). Para uma descrição das malformações específicas, o leitor deve consultar o Capítulo 40. Outra causa importante da DRC e DRET infantis é composta de uma ampla faixa de distúrbios raros, muitas vezes de natureza autossômica recessiva, tais como síndrome nefrótica congênita, DRPAR e HP. A isquemia perinatal/lesão renal também pode induzir DRC e DRET; por exemplo, a necrose cortical renal pode ser precipitada por eventos hemorrágicos fetais, como deslocamento prematuro da placenta ou hemorragia feto-materna. Os tumores ou anomalias vasculares estão entre outras condições que raramente podem resultar em DRC ou DRET neste grupo.

Epidemiologia e desfechos Definir os RNs com DRC e DRET como aqueles que chegam ao marco dos 3 meses citado anteriormente exclui perdas fetais, muitos RNs que não conseguem sobreviver e muitos com múltiplas morbidades que podem não ser encaminhados para terapia de apoio renal ou manejo renal específico. Sendo assim, é provável que os bancos de dados de rastreamento de DRET subestimem a incidência no período neonatal, enquanto continua a fornecer estimativas úteis do coorte de sobreviventes perinatais que avançam para um novo tratamento. O USRDS (US renal data system) relatou apenas 320 crianças com DRET entre as idades de 0 e 4 anos (o grupo mais jovem rotineiramente rastreado) para uma taxa de 14,5 por milhão durante o ano de 2011 (412). Nesse grupo, a maioria apresentou DRET antes de 1 ano de idade (idade mediana de 0,6 ano). Em termos de desfechos, a sobrevivência por 90 dias, 1 ano e 5 anos depois do diagnóstico de DRET foi de 96,3%, 89,2% e 76%, respectivamente. A taxa de mortalidade foi cerca de 10 vezes maior para os lactentes e crianças que nunca foram colocados na lista de espera de transplante quando comparados àqueles que o foram. A taxa de mortalidade para pacientes que realizam HD foi cerca de três vezes maior do que para aqueles que recebem DP. O número de crianças com menos de 1 ano de idade que sofrem DRET é muito baixo e permite apenas uma análise muito limitada. Por meio de uma solicitação de dados especial, o USRDS relatou 1.344 lactentes com DRET no período de 2000 a 2011. A incidência foi de cerca de 28 a cada 1 milhão de lactentes, e a idade mediana de DRET no grupo foi de 2 meses, implicando início neonatal em uma grande proporção. O sexo masculino representou dois terços do grupo (413). Os dados do North American Pediatric Renal Trials and Collaborative Studies (NAPRTCS) representam pacientes pediátricos (idades de 0 a 17) em um registro multicêntrico (414,415). Os relatórios de 2010 e 2011 do NAPRTCS resumem os dados coletados há mais de vinte anos e mostram que, na própria coorte, 9,4% da coorte de diálise e 5,3% da coorte de transplante apresentaram DRET antes de 1 ano de idade. No grupo da diálise com idade inferior a 2 anos para o diagnóstico de DRET, a sobrevida em 1 e 5 anos foi de aproximadamente 90% e 75%, respectivamente. Mais de 90% dessas crianças receberam DP, inicialmente; o índice relatado de peritonite foi de aproximadamente 1 infecção a cada 15 meses. Para o mesmo grupo, a duração da diálise foi de menos de 2 anos em 80% e menos de 3 anos em 90%. Enquanto o transplante é claramente a modalidade preferida de terapia de apoio renal, menos de 1% dos transplantes foram concluídos em crianças menores de 1 ano, refletindo a dificuldade técnica e a ideia de que os desfechos são melhores quando o transplante é adiado até que as crianças tenham crescido suficientemente para melhor acomodar o transplante. Em termos de idade no momento do transplante, os desfechos parecem ser afetados pelos fatores do doador. Enquanto as taxas de sobrevida do enxerto de 7 anos para crianças com idades inferior a 2 ou de

2 a 5 anos são semelhantes (aproximadamente 80 a 85%), a taxa de sobrevida do enxerto de 7 anos de enxertos do doador falecido é de aproximadamente 55% para idade inferior a 2 e 70% para as idades de 2 a 5.

Manejo da doença renal crônica e doença renal terminal Os cuidados clínicos podem ser divididos em duas categorias: Terapia de apoio renal, significando diálise ou transplante, e manejo conservador, significando todas as intervenções médicas, com exceção da terapia de apoio renal. O Quadro 39.12 resume muitos dos problemas clínicos para lactentes com DRC ou DRET, bem como estratégias de manejo comum para cada. Anemia, hiperfosfatemia, acidose, sobrecarga hídrica e hiperparatireoidismo secundário são problemas clínicos para os quais as estratégias de manejo clínico são relativamente diretas, tendo permanecido estáveis durante muitos anos e, agora, revisadas exaustivamente (416). Fornecer nutrição adequada e monitoramento do crescimento continua sendo o aspecto mais crítico e difícil da terapia para lactentes com DRC. O aspecto mais importante do crescimento e da nutrição é a ingestão calórica, que em lactentes e crianças com DRC tende a ser inferior à recomendada (417). Os fatores de risco adicionais mais significativos para crescimento insuficiente incluem prematuridade, comprometimento do crescimento fetal e morbidade perinatal. Os dados de DRC prospectiva no estudo Children (CKiD) demonstram uma prevalência significativa de baixo peso (17%), PIG (14%), prematuridade (12%) e UTI após o parto (40%) (367). A alimentação enteral (nasogástrica ou gástrica) apresenta, agora, um papel benéfico bem estabelecido e recomenda-se iniciá-la quando a ingestão calórica estiver abaixo da recomendada ou o comprometimento do crescimento for evidente (418). Na faixa de DRC e DRET, os lactentes e crianças que dependem da diálise apresentam maior probabilidade de necessitar de níveis superiores de intervenção. Em suma, a maioria dos lactentes com DRC moderada ou pior exigirá alimentação enteral, frequentemente por gastrostomia. Pode ser necessário reposição de sódio devido a DRC com perda de sal (geralmente poliúrica), bem como em lactentes e crianças pequenas tratados com diálise peritoneal, que é acompanhada por perda de sódio. O manejo da acidose é realizado por meio do fornecimento de álcali, como citrato ou bicarbonato. Também, deve-se atentar para o fósforo, cálcio e outros minerais. Por fim, a ingestão adequada de água é necessária para garantir a hidratação adequada e a capacidade de excretar a carga de soluto renal com diminuição da capacidade renal total, especialmente durante os primeiros meses de vida quando a sede não é verbalizada e o acesso à água é um esforço completamente dependente (419). Com monitoramento estreito, a terapia nutricional pode normalizar o crescimento; na verdade, deve-se tomar cuidado para evitar a obesidade em muitos casos. O hormônio de crescimento humano (HGH) é um tratamento bem-estabelecido para atraso do crescimento refratário a outros meios, mas é menos comumente utilizado em RNs com menos de 1 ano de idade. QUADRO 39.12 Tratamento conservador de recém-nascidos com DRC. Problema

Terapia usual

Comentário

Acidose

Álcali (citrato de Na, NaHCO3)

Correção da acidose necessária para manter o anabolismo e promover o crescimento normal

Anemia

Agente estimulante da eritropoese recombinante A suplementação de ferro é sempre necessária durante o tratamento com eritropoetina

Anorexia

Alimentação nasogástrica ou por gastrostomia

Quase todos os recém-nascidos com DRC necessitam de alimentos suplementares

Hiperfosfatemia

Fórmula láctea pobre em fosfato; quelantes do

CaCO3 é o quelante de fosfato mais comumente utilizado no primeiro ano de vida;

fosfato

sevelâmero também é usado na fórmula enriquecida; evitar os agentes contendo alumínio

Hiperparatireoidismo

Análogos da vitamina D (paracalcitol, calcitriol)

secundário Uremia

Manter o PTH intacto sérico dentro da faixa normal em pacientes com DRC; antes da diálise; evitar um produto cálcio × fósforo >70

Dieta hipoproteica

Não restringir a ingestão de proteína abaixo da CDR para a idade; os RNs com síndrome nefrótica congênita necessitam de ingestão aumentada de proteínas; devido à incapacidade de fornecer CDR de proteína sem uremia, deve-se considerar a terapia de substituição renal

Retardo do crescimento

Alimentos suplementares; rHGH

Deve-se obter a correção de todos os problemas acima antes de instituir o tratamento com rHGH

Retardo do neurodesenvolvimento

Serviços de “intervenção precoce”

A maioria dos lactentes necessita de alguma combinação de sioterapia, terapia ocupacional e terapia da fala/alimentar

Função imune

Perda de Ig na nefrose e via diálise peritoneal

Pode ser aconselhada IVIg Cronograma acelerado de vacinação, especialmente vacinas vivas, antes da imunossupressão no transplante

Trato urinário

Atenção para manter um sistema de baixa pressão

Colaboração estreita com a urologia pediátrica Atenção a micção incompleta, re uxo, obstrução anterógrada

Pro laxia de infecção urinária DRC, doença renal crônica; Ig, Imunoglobina; PTH, paratormônio; CDR, cota diária recomendada; rHGH, hormônio do crescimento humano recombinante; IVIg, imunoglobulina intravenosa.

Diálise crônica em recém-nascidos A exemplo da LRA, a terapia de apoio renal torna-se necessária quando as medidas conservadoras mostram-se insuficientes para controlar as manifestações da DRC. A indicação mais comum para instituição eletiva de diálise na lactância é o retardo do crescimento, enquanto a indicação não seletiva mais comum consiste provavelmente em insuficiência renal persistente após LRA neonatal. É preciso ressaltar que, nos lactentes, a diálise crônica é quase universalmente considerada uma medida temporária até que se possa efetuar um transplante renal. Os RNs apresentam baixas taxas de sobrevida na diálise em comparação com no transplante. DP continua a ser a modalidade de diálise mais comum empregada em RNs que necessitam de terapia de apoio renal. (Para obter detalhes, consulte a seção “Lesão renal aguda”.) Refletindo as melhorias no atendimento ao longo do tempo, tornou-se cada vez mais comum fornecer, em vez de omitir, a terapia de apoio renal a RNs (420). Ao mesmo tempo, alguns profissionais ainda acham sensata a decisão de omitir a terapia de apoio renal. Quando a assistência é omitida, os motivos citados nesses casos incluem as enormes demandas impostas à família do lactente, a morbidade crônica e o desfecho a longo prazo historicamente incerto desses lactentes. Enquanto essa permanece sendo uma consideração subjetiva e importante, os dados no plano de tratamento final indicam que se pode esperar que os RNs sem doença multissistêmica significativa que recebem diálise crônica obtenham desfechos tão bons como crianças mais velhas que sofrem de DRET (420-423). O desenvolvimento paralelo de que o transplante renal de lactentes e crianças jovens tenha avançado até o ponto em que os desfechos estão entre os melhores de qualquer grupo de idade acrescenta mais peso em favor da diálise quando se descobre que um RN apresenta DRC irreversível (421,422). Sempre que possível, a decisão de oferecer a diálise a lactentes deve ser feita em um centro de nível terciário e precocemente para evitar comorbidades a fim de facilitar melhores desfechos. Em resumo, enquanto a terapia de apoio renal requer um enorme empenho por parte da família do RN e da equipe médica, pode-se dizer que oferecer a diálise crônica tornou-se corriqueiro para a maioria dos RNs com DRC grave que possuem tamanho suficiente e não apresentam comorbidade grave.

Transplante renal As vantagens do transplante renal são numerosas em lactentes e crianças com DRC. As principais incluem melhora do crescimento e do desenvolvimento em comparação com a diálise prolongada e a qualidade de vida mais normal (423). Esses benefícios explicam por que o transplante renal é considerado a modalidade preferida de substituição renal para lactentes e crianças com DRET, bem como a razão pela qual é realizado mais comumente nas crianças do que nos adultos. Entretanto, o transplante na lactância continua a ser um procedimento algo raro; apenas 96 dos 10.632 transplantes renais pediátricos no cadastro do NAPRTCS até 2010 foram efetuados em crianças menores de 1 ano (415). O sucesso do transplante renal no primeiro ano de vida aumentou acentuadamente em comparação com as eras anteriores, com muitos centros relatando desfechos semelhantes àqueles em crianças mais velhas. Esse progresso ocorreu paralelamente com numerosos avanços em todos os aspectos da medicina de transplante, particularmente melhoras no manejo pré-transplante e nos esquemas imunossupressores. O transplante renal antes de 1 ano de idade permanece algo controverso, basicamente devido às taxas historicamente precárias de sobrevida do enxerto e do paciente. Os dados mais recentes do NAPRTCS mostram que a idade do receptor jovem continua tendo um impacto na sobrevida do enxerto para transplantes de rins cadavéricos, e os receptores de até 1 ano de idade apresentam a menor taxa de sobrevida do enxerto após 5 anos, em comparação com outros grupos de idade (415). No entanto, no caso de receptores de transplantes de doadores vivos, aqueles com menos de 1 ano de idade apresentaram sobrevida equivalente àqueles com idade de 2 a 5 anos. A função renal do aloenxerto a longo prazo não parece ser afetada pela idade do receptor para transplantes de doadores cadavéricos e vivos. A sobrevida dos pacientes que receberam transplante renal jovens tem aumentado ao longo do tempo. Essa melhora observada na sobrevida dos pacientes deu maior ímpeto na procura de realização de transplante para lactentes com DRC irreversível e, com o decorrer do tempo, deverá tornar esse objetivo menos controverso e mais aceito como padrão de assistência.

HIPERTENSÃO De nição Embora a definição de hipertensão em um RN ou criança mais velha seja clara (266), é mais difícil definir hipertensão no RN e lactente pré-termo, dadas as alterações na PA que normalmente ocorrem nas primeiras semanas de vida (424). Dionne etal. (275) compilaram dados disponíveis sobre a PA neonatal e seu quadro de resumo dos valores de PA (Quadro 39.2) inclui valores para os percentis 95 e 99 para lactentes de até 44 semanas de IPM. Após 1 mês de idade, a hipertensão é definida como PA sistólica e/ou diastólica superior ao percentil 95 para a idade e o gênero daquele RN (346). Esses valores normativos podem ser encontrados nas curvas publicadas no relatório Second Task Force (425) (Figura 39.9). Como no caso de crianças maiores, o diagnóstico de hipertensão não deve ser estabelecido com base em uma única leitura. Se o RN está gravemente doente e o monitoramento contínuo da PA revela elevação persistente da PA ao longo de várias horas, então a hipertensão deve ser diagnosticada, e deve-se iniciar investigação e intervenção apropriadas. Para RNs menos criticamente enfermos na UTI neonatal, um padrão de leituras elevadas durante 1 a 2 dias deve ser suficiente para firmar o diagnóstico de hipertensão. Para lactentes maiores que estão sendo acompanhados em ambulatório, é preciso documentar pelo menos três leituras elevadas durante 1 a 2 semanas antes de aceitar o diagnóstico de hipertensão (266).

Incidência Embora uma série recente tenha constatado que 28% dos RNs de muito baixo peso tiveram pelo menos uma medida de PA elevada durante a sua permanência na UTI neonatal, a incidência real de hipertensão nos RNs é muito baixa, variando de 0,2% nos RNs sadios até 0,7 a 2,5% naqueles de alto risco (424). O estudo mais recente publicado demonstrou uma prevalência de 1,3% da hipertensão, necessitando de tratamento entre os lactentes internados em uma UTI neonatal de hospital universitário (426). Entretanto, certas categorias de RNs apresentam risco significativamente maior. Por exemplo, a hipertensão é relativamente comum em pacientes com história de cateterismo da AU (3%), bem como naqueles com DBP (até 43%). Em uma série, a hipertensão também foi associada a PCA e hemorragia intraventricular. Por outro lado, a hipertensão é tão incomum em RNs a termo sadios sob os demais aspectos que não se recomenda a medição rotineira da PA (427).

Figura 39.9 PA específica para a idade por sexo até 1 ano. Distribuições específicas para a idade da PA sistólica e da PA diastólica para recém-nascidos do sexo masculino (A) e do sexo feminino (B)entre o nascimento e os 12 meses de idade. Reimpressa de National Heart, Lung and Blood Institute Task Force on Blood Pressure Control in Children. Report of the Second Task Force on blood pressure control in children–1987. National Institutes of Health. Janeiro, 1987.

Etiologia e siopatologia

Sabe-se que diversas condições causam hipertensão no RN ou lactente mais velho (Quadro 39.13). As categorias etiológicas mais importantes incluem hipertensão renovascular, doença renal e DBP.

Hipertensão renovascular A causa mais comum de hipertensão renovascular neonatal é tromboembolia aórtica ou renal relacionada ao cateterismo da AU (428). Pode ocorrer hipertensão enquanto o cateter está colocado ou muito tempo após sua remoção, e a hipertensão pode estar associada a história de insuficiência renal ou hematúria. Os sinais associados podem incluir LRA em pacientes com comprometimento bilateral, hematúria e perda dos pulsos femorais e do fluxo sanguíneo dos membros inferiores em pacientes com trombose aórtica extensa. Embora tenham sido realizados vários estudos que examinaram a duração da colocação do acesso e a sua posição (“baixa” versus “alta”) como fatores implicados na formação de trombo, esses dados não foram conclusivos. Por conseguinte, sugeriu-se que a causa da hipertensão nesses casos esteja relacionada com a formação de trombo no momento da instalação do acesso, provavelmente devido à ruptura do endotélio da artéria umbilical. A seguir, esses trombos podem embolizar para os rins, produzindo áreas de infarto e aumento da liberação de renina. Relatou-se um fenômeno semelhante em RNs com dilatação do canal arterial. O Grupo Cochrane procurou solucionar a controvérsia sobre a colocação do cateter na AU (429). Foram analisados 11 estudos clínicos randomizados e um estudo utilizando especificações alternativas para comparar a incidência de morbidade e mortalidade para a colocação da ponta do cateter alta versus baixa. A colocação da ponta do cateter foi definida como alta quando situada na aorta descendente acima do diafragma, e baixa quando situada na aorta descendente, acima da bifurcação, porém abaixo das artérias renais. Os revisores concluíram que a posição posição alta do cateter provoca menos complicações isquêmicas. Entretanto, no que concerne à hipertensão, concluiu-se que ela parece ocorrer com igual frequência entre RNs com colocação alta ou baixa do cateter (429). QUADRO 39.13 Causas de hipertensão arterial no primeiro ano de vida. Renovascular Tromboembolia Estenose da artéria renal (EAR) Coarctação da aorta média Trombose da veia renal Compressão da artéria renal Aneurisma de aorta abdominal Calci cação arterial idiopática Síndrome da rubéola congênita Doença parenquimatosa renal Congênita DRP autossômica dominante DRP autossômica recessiva Doença renal displásica multicística Esclerose tuberosa Obstrução da junção pieloureteral Hipoplasia renal unilateral Megaureter primário Síndrome nefrótica congênita Adquirida

Necrose tubular aguda Necrose cortical Nefrite intersticial Síndrome hemolítico-urêmica Obstrução (cálculos, tumores) Pulmonar Displasia broncopulmonar Pneumotórax Cardíaca Coarctação da aorta torácica Genética Distúrbios monogênicos Aldosteronismo remediável com glicocorticosteroides Síndrome de Liddle Pseudo-hipoaldosteronismo do tipo II (síndrome de Gordon) Síndromes de malformação Síndrome de Williams Síndrome de Turner Neuro bromatose Síndrome de Cockayne Endócrina Hiperplasia suprarrenal congênita De ciência de 11β-hidroxilase De ciência de 17α-hidroxilase De ciência de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase Hiperaldosteronismo Hipertireoidismo Medicamentos/intoxicações Recém-nascido Dexametasona/corticosteroides Agentes adrenérgicos Intoxicação por vitamina D Teo lina/amino lina Cafeína Pancurônio Colírio de fenilefrina

Materna Cocaína Heroína Neoplasia Tumor de Wilms Nefroma mesoblástico Neuroblastoma Feocromocitoma Neurológica Dor Hipertensão intracraniana Convulsões Disautonomia familiar Hematoma subdural Abstinência de opiáceos Outros Sobrecarga hídrica Nutrição parenteral total Fechamento de defeitos da parede abdominal Hemorragia suprarrenal Hipercalcemia Tração ECMO As xia perinatal ECMO, oxigenação por membrana extracorpórea; DFM, displasia bromuscular; DRP, doença renal policística. As anomalias vasculares congênitas responsáveis pela hipertensão renovascular neonatal incluem estenose ou hipoplasia da artéria renal e hiperplasia segmentar da íntima. Todas essas afecções podem comprometer a aorta e as artérias renais. A estenose da artéria renal unilateral pode causar uma síndrome reversível, caracterizada por alcalose hipopotassêmica, hiponatremia e hiperecogenicidade do rim contralateral (430). A hipertensão raramente pode resultar de dois tipos de infiltração da parede arterial. A calcificação arterial idiopática da lactância caracteriza-se por depósitos de cálcio em todas as túnicas das artérias, incluindo a aorta e as artérias coronárias, bem como nas valvas cardíacas (431). Alguns desses depósitos podem ser visíveis em uma radiografia simples. A maioria dos casos tem sido diagnosticada na necropsia. Tipicamente, a hipertensão não responde à medicação anti-hipertensiva clássica, tampouco à nefrectomia; os bifosfonatos, os antagonistas do cálcio ou PGE1 podem ser bem-sucedidos (432). A galactossialidose pode resultar em infiltração da íntima por sialiloligossacarídios e hipertensão hiper-reninêmica (433). Outras causas de hipertensão renovascular incluem embolia neonatal da artéria renal na ausência de cateterismo da AU, hematoma intramural da artéria renal, trombose da veia renal e compressão externa da artéria renal por um rim hidronefrótico, hemorragia suprarrenal e urinoma. Por fim, foi descrito um RN com hipertensão em consequência de aneurisma da aorta abdominal (434); essa afecção, felizmente rara, pode apresentar-se como ICC intratável.

Displasia broncopulmonar

Muitos lactentes com DBP desenvolvem hipertensão. Esse fenômeno foi descrito pela primeira vez em meados da década de 1980 por Abman etal. (435). Em um estudo de 65l actentes que receberam alta de uma UTI neonatal, a incidência de hipertensão em lactentes com DBP foi de 43% versus 4,5% em lactentes sem DBP. Os pesquisadores não identificaram uma causa bem definida para a hipertensão mas postularam a possível participação da hipoxemia. Mais de 50% dos lactentes com DBP que apresentaram hipertensão só o fizeram após a alta da UTI neonatal, ressaltando a necessidade da medição da PA em “graduados” da UTI neonatal, tenham ou não doença pulmonar. Os achados de Abman foram confirmados por outros pesquisadores, incluindo Alagappan (436), que constatou ser a hipertensão duas vezes mais comum em lactentes de MBPN apresentando DBP, em comparação com a incidência observada em todos os lactentes de MBPN. Como todos os lactentes hipertensos necessitaram de oxigênio suplementar e aminofilina, parece que o desenvolvimento de hipertensão está correlacionado com a gravidade da doença pulmonar. Anderson etal. demonstraram que, quanto mais grave a DBP (definida por maior necessidade de diuréticos e broncodilatadores), maior a probabilidade da presença de PA elevada (437). Essas observações reforçam a impressão de que os RNs com DBP grave correm claramente um risco aumentado e necessitam de monitoramento estreito quanto ao desenvolvimento de hipertensão. Isso se aplica particularmente àqueles que necessitam de tratamento contínuo com preparações de teofilina e/ou corticosteroides; até 30% dos RNs tratados com dexametasona para a DBP apresentam hipertensão (438). Se houver desenvolvimento de hipertensão grave, o risco de ICC e insuficiência renal pode ultrapassar os possíveis efeitos benéficos dos esteroides sobre a doença pulmonar.

Causas renais de hipertensão A hipertensão é uma complicação comum de anomalias renais e doenças como o rim de Ask-Upmark, a hipodisplasia renal, a hidronefrose e a nefrite intersticial. Sabe-se que a DRPAD e DRPAR podem manifestar-se no período neonatal na forma de nefromegalia grave e hipertensão (439,440). Na DRPAR a idade mediana de ocorrência da hipertensão tem sido relatada como sendo 16 dias (439); será descoberto que a maioria dos RNs afetados é hipertensa durante o primeiro ano de vida (441). Os RNs mais gravemente afetados com DRPAR correm risco de ICC em consequência da hipertensão maligna grave. Nesses RNs, a nefrectomia bilateral pode salvar a vida. Embora seja muito menos comum do que na DRP, a hipertensão também foi relatada em RNs com rins displásicos multicísticos. Esse fato é algo paradoxal, visto que acredita-se habitualmente que esses rins não sejam funcionantes. De fato, constatou-se que a hipertensão nesses pacientes resulta de outra anormalidade coexistente, como cicatrizes no parênquima (442). Outra explicação possível é o aumento da produção de renina por macrófagos no rim displásico (443). A obstrução renal pode ser acompanhada de hipertensão, mesmo quando não ocorre compressão da artéria renal. Essa situação tem sido observada, por exemplo, em lactentes com OJPU congênita e a hipertensão às vezes persiste após correção cirúrgica da obstrução. A hipertensão também foi descrita em RNs com megaureter primário congênito. A obstrução ureteral por outras massas intra-abdominais também pode ser acompanhada de hipertensão. Nesses casos, o mecanismo da hipertensão não está bem esclarecido, embora o SRAA tenha sido implicado (444). Por fim, a hipoplasia renal unilateral também pode apresentarse com hipertensão, embora isso seja incomum. A hipertensão em consequência de doença parenquimatosa renal adquirida é menos comum na UTI neonatal do que a que decorre de anormalidades renais congênitas. Entretanto, a NTA grave, a nefrite intersticial ou a necrose cortical podem ser acompanhadas de hipertensão significativa, habitualmente, em decorrência de sobrecarga hídrica ou de sódio ou de hiperreninemia. A síndrome hemolítico-urêmica atípica, que foi descrita em RNs a termo e prematuros (445), também costuma ser acompanhada de hipertensão. Pode ser muito difícil controlar essa hipertensão, exigindo tratamento com múltiplos agentes (445).

Causas genéticas de hipertensão As formas genéticas de hipertensão que podem ocorrer no período neonatal dividem-se em duas categorias amplas: a hipertensão resultante de um distúrbio monogênico e a que ocorre como manifestação de uma síndrome de malformação. Os distúrbios monogênicos que causam hipertensão, com casos descritos na lactância, incluem a síndrome de Liddle, o aldosteronismo remediável com glicocorticosteroides (ARG) e a síndrome de Gordon (pseudo-hipoaldosteronismo [PHA] tipo II). A síndrome de Liddle é uma forma de hipertensão autossômica dominante com baixos níveis de renina, caracterizada por reabsorção renal elevada de sódio, em decorrência de mutações ativadoras na subunidade β ou γ do ENaC. Essas mutações resultam em número aumentado e meia-vida prolongada dos canais existentes na superfície celular (446). O defeito genético foi localizado em um único segmento do cromossomo 16, que codifica as subunidades do ENaC; foram descritas mutações diferentes, que causam mutação da matriz de leitura ou que introduzem códons de parada prematura (447). Esse distúrbio precisa ser diferenciado da deficiência de 11β-HSD2 (ver Capítulo 41). O tratamento, isto é, a administração de KCl e de diurético poupador de K independente da aldosterona (triantereno ou a amilorida) auxilia na normalização do equilíbrio eletrolítico e acidobásico e da PA. O ARG é uma doença autossômica dominante, caracterizada pelo início precoce de hipertensão, com níveis normais ou elevados de aldosterona, apesar da ARP suprimida (448). O ARG é causado por um gene quimérico, que resulta de um crossingover desigual entre os genes da aldosterona-sintase e da 11β-hidroxilase no cromossomo 8. O gene quimérico assim formado é

expresso na zona fasciculada da suprarrenal e codifica um produto proteico com atividade enzimática da aldosterona-sintase, cuja expressão é regulada pelo ACTH. Em consequência, a atividade da aldosterona-sintase é expressa ectopicamente na zona fasciculada da suprarrenal sob controle do ACTH, e não da AII. A secreção de aldosterona torna-se inexoravelmente ligada à secreção de cortisol, e a manutenção de níveis normais de cortisol resulta em secreção contínua de aldosterona, levando à expansão do volume plasmático e ao desenvolvimento de hipertensão. A síndrome de Gordon (PHA tipo II) é um distúrbio autossômico dominante, caracterizado por hipertensão, hiperpotassemia e acidose metabólica. Raramente pode ser diagnosticada durante o período neonatal em pacientes com história familiar. Está associada a mutações dos genes nos cromossomos 1, 17 e 12, que codificam as quinases WNK, uma família de quinases da serina-treonina (449,450). Essas mutações aumentam a expressão de WNK1 e WNK4 no néfron distal. A hipertensão resulta do aumento da reabsorção de sódio e da expansão de volume por um mecanismo que ainda não foi delineado. As síndromes de malformação que podem causar hipertensão incluem a síndrome de Williams (estenose da artéria renal), a síndrome de Turner (coarctação da aorta), a neurofibromatose e a síndrome de Cockayne. Em geral, a hipertensão nessas síndromes manifesta-se após o período neonatal, mas descreveram-se casos neonatais com hipertensão.

Outras causas de hipertensão A coarctação da aorta torácica (consulte os Capítulos 30 e 31) foi relatada em uma série de casos de hipertensão neonatal. Embora seja normalmente detectada com facilidade no período neonatal com base na redução do pulso e das PAs menores dos membros inferiores em comparação com os membros superiores, a semelhança das leituras de PA dos membros superiores e inferiores nos primeiros meses de vida significa que a ecocardiografia é necessária para o diagnóstico definitivo (349). Nesses pacientes, a hipertensão pode persistir ou ocorrer novamente, mesmo após reparo da coarctação (469). O reparo precoce na lactância parece proporcionar um melhor desfecho a longo prazo, em comparação com o reparo tardio. Certos distúrbios endócrinos, particularmente a hiperplasia suprarrenal congênita, o hiperaldosteronismo e o hipertireoidismo, constituem entidades clínicas de fácil reconhecimento, que foram relatadas como causa de hipertensão em RNs (451). Vários distúrbios suprarrenais podem induzir hipertensão diretamente, e devem ser diferenciados da síndrome de Liddle. O hipertireoidismo está associado à hipertensão sistólica e taquicardia persistente e, às vezes, a episódios de taquicardia supraventricular (452). Os tumores, incluindo o neuroblastoma, o tumor de Wilms e o nefroma mesoblástico, podem ocorrer no período neonatal e produzir hipertensão, devido à compressão dos vasos renais ou dos ureteres, ou devido à produção de substâncias vasoativas, como renina ou catecolaminas. As causas neurológicas de hipertensão incluem hipertensão intracraniana, abstinência de drogas, convulsões, dor e disautonomia familiar. As convulsões são complicações comuns da hipertensão grave; por sua vez, a PA pode aumentar transitoriamente durante episódios convulsivos (453). Deve-se proporcionar analgesia adequada antes e depois de procedimentos cirúrgicos. As causas iatrogênicas de hipertensão neonatal costumam ser óbvias, mas é importante considerá-las. Se o RN tiver hipervolemia secundária à administração excessiva de sódio ou de líquidos, deve-se restringir a ingestão e administrar um diurético. É imperativo eliminar as fontes ocultas de sódio, como solução salina isotônica utilizada para lavar um acesso arterial e medicamentos contendo sódio (p.ex., antibióticos). Se a restrição hídrica não for possível, e houver hipertensão grave com ICC, deve-se considerar seriamente a terapia de apoio renal. Se a hipertensão for induzida por algum medicamento, pode-se considerar a sua suspensão, redução da dose ou uso de infusão em lugar de injeções repetidas. Conforme assinalado anteriormente, a dexametasona eleva a PA com relativa frequência (438,454); se isso ocorrer, deve-se tomar uma decisão quanto aos possíveis benefícios de continuar o tratamento com esteroides versus riscos de hipertensão. A hipertensão induzida por pancurônio provavelmente é mediada pela liberação de catecolaminas; a PA pode normalizar-se após substituição do pancurônio por vecurônio. A hipertensão acomete 11 a 92% dos RNs submetidos à ECMO (455) e pode resultar em graves complicações, como hemorragia intracraniana e aumento da mortalidade. Apesar de investigações extensas, a patogenia exata dessa forma de hipertensão continua pouco elucidada. A sobrecarga hídrica, a alteração no manejo renal de sódio e da água e distúrbio na função dos barorreceptores atriais foram propostos como fatores causais. Em geral, utilizam-se infusões de nicardipino para tratar essa forma de hipertensão. A hipertensão pode ocorrer após cirurgia. Dos quatro pacientes que apresentaram hipertensão após reparo cirúrgico de um defeito da parede abdominal, três tinham edema dos membros inferiores e ARP normal, enquanto um exibiu evidências de OJPU e ARP elevada (456). A duração da hipertensão nesses pacientes variou de 12 dias a 6 meses. Uma série de casos mais recentes demonstrou que a hipertensão é mais frequente e mais persistente em pacientes com onfalocele do que em pacientes com gastrosquise (457). A hipertensão que surge após fechamento primário de extrofia da bexiga pode estar relacionada com tração para imobilização do esqueleto (458).

Manifestações clínicas e investigação A hipertensão leve a moderada pode ser assintomática. As manifestações sintomáticas, como ICC, convulsões, recusa alimentar e letargia, são inespecíficas e podem resultar da doença subjacente, da própria hipertensão ou de suas complicações (p.ex.,

neurológicas, cardiovasculares). A primeira etapa na avaliação consiste em determinar se o RN é, de fato, hipertenso, ou se as elevações da PA só ocorrem durante períodos de agitação, dor, choro, alimentação ou realização de procedimentos. Conforme discutido anteriormente, apenas os RNs com elevação persistente da PA devem receber o “diagnóstico” de hipertensão e suscitar avaliação diagnóstica. Deve-se obter uma história relativamente específica, dispensando a devida atenção para qualquer exposição pré-natal pertinente, bem como para aspectos particulares da evolução do neonato no berçário e qualquer afecção concomitante. Devem-se rever os procedimentos realizados (p.ex., colocação de cateter umbilical), e examinar a lista de medicamentos atuais. As causas facilmente identificáveis de hipertensão, como sobrecarga hídrica ou hipertensão induzida por fármacos, devem ser identificadas nesse estágio, e medidas apropriadas tomadas para corrigir o problema. O exame físico deve procurar identificar problemas óbvios que possam estar causando a elevação da PA. Devem-se obter leituras da PA nos quatro membros para excluir a possibilidade de coarctação da aorta torácica. Deve-se examinar a aparência geral do RN, com atenção particular à presença de características dismórficas. Devem-se efetuar exames cardíaco e abdominal cuidadosos. O Quadro 39.14 fornece uma lista de achados do exame físico associados a causas específicas de hipertensão. Em todos os RNs hipertensos, devem-se efetuar um exame de urina e testes bioquímicos do sangue rotineiros (ver Quadro 39.15). Quando a hipertensão parece ser iatrogênica ou secundária à abstinência de drogas, pode-se tentar uma terapia específica antes da realização de exames adicionais. Se não houver nenhuma causa evidente, ou se houver suspeita de etiologia renal ou renovascular, a investigação em geral inclui US dos rins, das glândulas suprarrenais, aorta e bexiga, com exame do fluxo, isto é, US com Doppler, da aorta e das artérias renais. Uma ecocardiografia será necessária para confirmar o diagnóstico de coarctação da aorta. A cintigrafia, a angiografia, a RM ou a TC renais podem estar indicadas para determinados pacientes. Se houver qualquer suspeita de hidronefrose ou de refluxo, a urina obtida por punção suprapúbica ou cateterismo vesical deve ser enviada para cultura bacteriana e fúngica. QUADRO 39.14 Achados de exame físico em recém-nascidos hipertensos. Achado

Causa possível de hipertensão

Sopro abdominal

Estenose da artéria renal

Genitália ambígua

Hiperplasia suprarrenal congênita

Massas do anco bilateral

DRP; obstrução JPU (bilateral); tumor

Fontanela anterior abaulada

Hemorragia intracraniana

Diminuição dos pulsos arteriais nos MMII

Coarctação da aorta

Edema

Sobrecarga hídrica; síndrome nefrótica congênita

Fácies de elfo

Síndrome de Williams (renovascular)

Massa lateral no anco

Obstrução da JPU; tumor

Mamilos bem espaçados; pescoço alado

Síndrome de Turner (coarctação)

MMII, membro inferior; DRP, doença renal policística; JPU, junção pieloureteral. QUADRO 39.15 Exames complementares para avaliação de recém-nascidos hipertensos. Geralmente útil

Útil em alguns recém-nascidos

Ureia sanguínea, creatinina

Ultrassonogra a pélvica/abdominal

Cálcio

Aldosterona

Hemograma completo e contagem de plaquetas

Aortogra a

Radiogra a de tórax

Cortisol (pela manhã)

Eletrólitos

Ecocardiograma

Renina plasmática

Ultrassonogra a renal (DTPA/MAG-3)

Ultrassonogra arenal com Doppler

Angiogra a renal

Urinálise (± cultura)

Provas de função tireóidea VMA/HVA urinários CUGM

DTPA, ácido dietilenotriaminopentacético; HVA, ácido homovanílico; MAG-3, mercaptoacetil triglicina; VMA, ácido vanilmandélio; CUGM, cistouretrogra a miccional. QUADRO 39.16 Agentes anti-hipertensivos intravenosos. Fármaco

Classe

Dose

Via de administração

Comentários

Diazóxido

Vasodilatador

2 a 5 mg/kg/dose

Injeção intravenosa RÁPIDA

NÃO RECOMENDADO

(arteriolar) Enalaprilato

Inibidor da ECA

A injeção lenta é ine caz; duração imprevisível 15 ± 5 μg/kg/dose a cada 8 a 24 h

Injeção intravenosa

NÃO RECOMENDADO Pode causar hipotensão prolongada e insu ciência renal aguda

Esmolol

Betabloqueador

Gotejamento: 100 a 300 μg/kg/min

Infusão contínua

Ação muito curta; necessidade de infusão contínua

Hidralazina

Vasodilatador

Injeção intravenosa: 0,15 a 0,6 mg/kg/

(arteriolar)

dose/a cada 4 h

Injeção ou infusão contínua

ser administrada 4/4 h quando se utiliza a injeção IV

Gotejamento: 0,75 a 5,0 μg/kg/min Labetalol

Alfa e betabloqueador

Injeção intravenosa: 0,20 a 1,0

Taquicardia é um efeito colateral frequente; deve

Injeção ou infusão contínua

mg/kg/dose

Contraindicações relativas: insu ciência cardíaca, doença pulmonar

Gotejamento: 0,25 a 3,0 mg/kg/h Nicardipino

Bloqueador dos canais

Gotejamento: 0,5 a 4 μg/kg/min

Infusão contínua

Pode causar taquicardia re exa

Gotejamento: 0,5 a 10 μg/kg/min

Infusão contínua

Pode ocorrer toxicidade do tiocianato com uso

de Ca++ Nitroprussiato Vasodilatador de sódio

(arteriolar e venoso)

prolongado (> 72 h) ou na presença de insu ciência renal

Ca++, cálcio; ECA, enzima conversora da angiotensina; h, hora; IV, intravenoso; kg, quilograma; μg, microgramas; mg, miligramas. Deve-se determinar a ARP como parte da investigação da maioria dos RNs com hipertensão. A ARP é mais útil se extremamente baixa; em tais casos, deve-se suspeitar do distúrbio monogênico que afeta o transporte renal de sódio (ver discussão anterior). Uma ARP elevada é menos útil visto que pode ser secundária à administração de diuréticos ou medicamentos adrenérgicos ou a uma doença respiratória grave; podem-se observar elevações discretas da ARP em RNs normais.

Tratamento O tratamento da hipertensão neonatal deve ser adaptado à gravidade da hipertensão e ao estado clínico global do RN. Por exemplo, os RNs criticamente enfermos com início agudo de hipertensão grave devem ser tratados com um agente intravenoso administrado por infusão contínua, visto que permite maior controle sobre a magnitude e velocidade de redução da PA. A PA desses bebês não deve ser reduzida em mais de 25% nas primeiras 8 horas, a fim de prevenir isquemia cerebral (459). Por outro lado, os RNs relativamente sadios com hipertensão leve podem ser tratados com agentes anti-hipertensivos orais. As doses recomendadas de agentes anti-hipertensivos IV e oral são fornecidas nos Quadros 39.16 e 39.17. Dentre os numerosos agentes anti-hipertensivos intravenosos disponíveis, a nicardipino demonstrou ser o de maior utilidade para o manejo da hipertensão neonatal grave (460,461). Pode ser precisamente titulada para o efeito anti-hipertensivo desejado, e sua administração pode ser mantida por longos períodos de tempo, sem perda da eficácia anti-hipertensiva. Os agentes

alternativos que podem ser administrados por infusão contínua incluem o esmolol, a hidralazina, o labetalol e o nitroprussiato de sódio. O esmolol e o labetalol podem estar contraindicados para RNs com doença pulmonar, enquanto o nitroprussiato só pode ser usado por períodos limitados de tempo (habitualmente < 72 horas), devido ao acúmulo de tiocianato. Os agentes intravenosos que podem ser administrados por injeção intermitente incluem a hidralazina e o labetalol. Relatou-se a eficácia do inibidor da ECA intravenoso, o enalaprilato, para os casos de hipertensão neonatal grave (462); entretanto, nossa experiência sugere que esse agente pode causar insuficiência renal aguda oligúrica súbita, semelhante àquela relatada com o enalapril oral (463) – e, por esse motivo, não recomendamos o uso do enalaprilato em RNs. QUADRO 39.17 Agentes anti-hipertensivos orais. Fármaco

Classe

Dose inicial

Intervalo

Dose

Comentários

máxima Anlodipino

Captopril

Bloqueador dos 0,06 mg/kg

1a2

canais de Ca++

vezes/dia

Inibidor da ECA 0,01

3 vezes/dia

0,6 mg/kg/dia Pode ter início lento/gradual dos efeitos

2 mg/kg/dia

mg/kg/dose Clorotiazida

Diurético

A primeira dose pode causar rápida queda da PA; monitorar os níveis séricos de creatinina e K+

5 mg/kg/dose 2 vezes/dia

30 mg/kg/dia Monitorar os eletrólitos

Agonista alfa

0,05 a 0,1

2a3

Não

Pode provocar ressecamento da boca e sedação; hipertensão de rebote com a

central

mg/kg/dose

vezes/dia

estabelecido

suspensão abrupta

1a2

0,58

Monitorar os níveis séricos de creatinina e K+

mg/kg/dose

vezes/dia

mg/kg/dia

Vasodilatador

0,25 a 1,0

3a4

7,5 mg/kg/dia Efeitos colaterais comuns: taquicardia e retenção e retenção hídrica são efeitos

(arteriolar)

mg/kg/dose

vezes/dia

tiazídico Clonidina

Enalapril

Hidralazina

Inibidor da ECA 0,08

Hidroclorotiazida Diurético

1 mg/kg/dose 1 vez/dia

colaterais comuns 3 mg/kg/dia

Monitorar os eletrólitos

tiazídico Isradipino

Labetalol

Bloqueador dos 0,05

3a4

canais de Ca++ mg/kg/dose

vezes/dia

Alfa e

2 mg/kg/dose Duas

betabloqueador Minoxidil

Propranolol

20 mg/kg/dia Monitorar a frequência cardíaca; evitar o seu uso em lactentes com DBP

vezes/dia

Vasodilatador

0,1 a 0,2

2a3

(arteriolar)

mg/kg/dose

vezes/dia

Betabloqueador 0,5 a 1,0

3 vezes/dia

mg/kg/dose Espironolactona Antagonista da 0,5 aldosterona

0,8 mg/kg/dia Pode-se misturar a suspensão; útil para hipertensão tanto aguda quanto crônica

1 mg/kg/dia

Vasodilatador oral mais potente; excelente para a hipertensão refratária

8 a 10

Monitorar a frequência cardíaca; evitar o seu uso em lactentes com DBP

mg/kg/dia 2 vezes/dia

3,3 mg/kg/dia “Poupador” de potássio; monitorar os eletrólitos.

mg/kg/dose

Ca++, cálcio; DBP, displasia broncopulmonar; ECA, enzima conversora da angiotensina; K+, potássio; kg, quilograma; mg, miligramas. A escolha dos medicamentos anti-hipertensivos orais é mais controversa. Enquanto os inibidores da ECA são considerados os fármacos de escolha para adultos e crianças com formas renais de hipertensão e, embora exista uma longa história de sua utilização na hipertensão neonatal, muitos neonatologistas e nefrologistas pediátricos têm sérias preocupações com os possíveis efeitos adversos principais, tais como hipotensão excessiva, LRA (464) e anormalidades neurológicas. Também pode haver efeitos adversos na conclusão do desenvolvimento renal em RNs prematuros. Outros medicamentos, como os betabloqueadores, ou, no caso de uma crise hipertensiva, um vasodilatador potente, devem ser tentados inicialmente. A vantagem de um betabloqueador, como o propranolol, reside na sua capacidade de diminuir a secreção de renina e a liberação de norepinefrina; entretanto, também pode causar broncoconstrição ou hipoglicemia, tornando o seu uso problemático em alguns RNs.

Dentre os vasodilatadores disponíveis, os bloqueadores dos canais de cálcio isradipino e anlodipino têm uso disseminado (424). Ambos podem ser combinados em suspensões extemporâneas estáveis. Os agentes vasodilatadores mais antigos, como a hidralazina e o minoxidil, também podem ser úteis em RNs selecionados, ou quando não se dispõe dos agentes mais recentes. A cirurgia está indicada para o tratamento da hipertensão neonatal em um conjunto limitado de circunstâncias. Em particular, a hipertensão causada por obstrução ureteral ou coarctação da aorta é mais bem tratada cirurgicamente. Para aqueles com estenose da artéria renal, pode ser necessário tratar clinicamente o neonato até que tenha crescido o suficiente para ser submetido a um reparo definitivo das anormalidades vasculares. Os RNs com hipertensão secundária ao tumor de Wilms ou ao neuroblastoma devem ser submetidos à remoção cirúrgica do tumor, possivelmente após quimioterapia. Alguns autores também procedem à remoção profilática de rins displásicos multicísticos, devido ao risco de hipertensão (465), embora essa abordagem seja controversa.

Prognóstico O prognóstico da hipertensão neonatal depende da etiologia, do momento em que se estabelece o diagnóstico, da presença de complicações e da resposta à terapia. Os pacientes nos quais a hipertensão é diagnosticada com base em descompensação neurológica, cardiovascular ou renal apresentam alta taxa de mortalidade. A taxa de mortalidade de pacientes com calcificação idiopática das artérias ou com trombose aórtica maciça permanece elevada, a despeito da terapia agressiva. O prognóstico a longo prazo para RNs com tromboembolia da artéria renal ou da aorta é satisfatório, frequentemente com resolução progressiva da hipertensão dentro de 1 ano ou diminuição apenas leve a moderada da função renal (466). A hipertensão em pacientes com DBP tende a regredir depois de 6 meses de idade (467). Por outro lado, os pacientes com DRP tendem a apresentar hipertensão persistente durante toda a infância (468). Os RNs submetidos a reparo da coarctação da aorta correm risco de hipertensão persistente ou recorrente (469).

TERAPIA DIURÉTICA EM RECÉM-NASCIDOS Os efeitos dos diuréticos sobre a excreção de água e de solutos estão resumidos no Quadro 39.18. A farmacologia dos diuréticos é descrita em detalhes no Capítulo 52. Normalmente, os diuréticos são administrados em muitas UTI neonatais, incluindo para RNs de muito baixo peso com doença pulmonar na ausência de evidências de apoio (470,471). A escolha do diurético depende da intensidade e gravidade da sobrecarga hídrica, da adequação da função renal e dos efeitos colaterais esperados. Para emergências, como ICC ou insuficiência respiratória grave resultante de sobrecarga hídrica aguda, os diuréticos de alça são preferidos devido a sua rapidez de ação e potência. Os diuréticos tiazídicos (ou a metolazona no caso de insuficiência renal)) normalmente são utilizados como primeira escolha para terapia diurética crônica, a fim de minimizar a perda de cálcio ósseo e evitar NC e nefrolitíase. Entretanto, esse efeito poupador de potássio desaparece com a administração de uma carga de sódio ou durante a reposição do sódio e como acréscimo de espironolactona ou um diurético de