A Primer of Population Genetics and Genomics [4 ed.] 019886230X, 9780198862291

Citation preview

" 1SJNFS PG 1PQVMBUJPO (FOFUJDT BOE (FOPNJDT

" 1SJNFS PG 1PQVMBUJPO (FOFUJDT BOE (FOPNJDT '0635) &%*5*0/

%"/*&- - )"35-

1

3 (SFBU $MBSFOEPO 4USFFU 0YGPSE 09 %1 6OJUFE ,JOHEPN 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT JT B EFQBSUNFOU PG UIF 6OJWFSTJUZ PG 0YGPSE *U GVSUIFST UIF 6OJWFSTJUZT PCKFDUJWF PG FYDFMMFODF JO SFTFBSDI TDIPMBSTIJQ BOE FEVDBUJPO CZ QVCMJTIJOH XPSMEXJEF 0YGPSE JT B SFHJTUFSFE USBEF NBSL PG 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT JO UIF 6, BOE JO DFSUBJO PUIFS DPVOUSJFT ª %BOJFM - )BSUM  5IF NPSBM SJHIUT PG UIF BVUIPS IBWF CFFO BTTFSUFE 'JSTU UISFF FEJUJPOT QVCMJTIFE BT " 1SJNFS PG 1PQVMBUJPO (FOFUJDT 'JSTU &EJUJPO QVCMJTIFE JO  4FDPOE &EJUJPO QVCMJTIFE JO  5IJSE &EJUJPO QVCMJTIFE JO  'PVSUI &EJUJPO QVCMJTIFE JO  *NQSFTTJPO  "MM SJHIUT SFTFSWFE /P QBSU PG UIJT QVCMJDBUJPO NBZ CF SFQSPEVDFE TUPSFE JO B SFUSJFWBM TZTUFN PS USBOTNJUUFE JO BOZ GPSN PS CZ BOZ NFBOT XJUIPVU UIF QSJPS QFSNJTTJPO JO XSJUJOH PG 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT PS BT FYQSFTTMZ QFSNJUUFE CZ MBX CZ MJDFODF PS VOEFS UFSNT BHSFFE XJUI UIF BQQSPQSJBUF SFQSPHSBQIJDT SJHIUT PSHBOJ[BUJPO &ORVJSJFT DPODFSOJOH SFQSPEVDUJPO PVUTJEF UIF TDPQF PG UIF BCPWF TIPVME CF TFOU UP UIF 3JHIUT %FQBSUNFOU 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT BU UIF BEESFTT BCPWF :PV NVTU OPU DJSDVMBUF UIJT XPSL JO BOZ PUIFS GPSN BOE ZPV NVTU JNQPTF UIJT TBNF DPOEJUJPO PO BOZ BDRVJSFS 1VCMJTIFE JO UIF 6OJUFE 4UBUFT PG "NFSJDB CZ 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT  .BEJTPO "WFOVF /FX :PSL /:  6OJUFE 4UBUFT PG "NFSJDB #SJUJTI -JCSBSZ $BUBMPHVJOH JO 1VCMJDBUJPO %BUB %BUB BWBJMBCMF -JCSBSZ PG $POHSFTT $POUSPM /VNCFS  *4#/ oooo ICL

*4#/ oooo QCL

%0* PTP 1SJOUFE BOE CPVOE CZ $1* (SPVQ 6, -UE $SPZEPO $3 :: -JOLT UP UIJSE QBSUZ XFCTJUFT BSF QSPWJEFE CZ 0YGPSE JO HPPE GBJUI BOE GPS JOGPSNBUJPO POMZ 0YGPSE EJTDMBJNT BOZ SFTQPOTJCJMJUZ GPS UIF NBUFSJBMT DPOUBJOFE JO BOZ UIJSE QBSUZ XFCTJUF SFGFSFODFE JO UIJT XPSL

'PS %BOB .BSHBSFU 5IFPEPSF +BNFT $ISJTUPQIFS -FF  &MJ[BCFUI "EFMF

1SFGBDF 5IF HPBM PG UIJT CPPL JT UP IFMQ JOTUSVDUPST UFBDI NPEFSO QPQVMBUJPO HFOFUJDT BOE HFOPNJDT JO MJHIU PG UIFJS UIFPSFUJDBM BOE FNQJSJDBM SPPUT 'SPN NPMFDVMBS FWPMVUJPO BOE DPBMFTDFODF UISPVHI HFOPNFXJEF BTTPDJBUJPO TUVEJFT USBOTDSJQUPNFXJEF BTTPDJBUJPO TUVEJFT BODJFOU %/" BOE TUVEJFT PG BEBQUBUJPO BOE TQFDJBUJPO NPEFSO HFOFUJDT BOE HFOPNJDT IBWF FNFSHFE GSPN UIFTF GPVOEBUJPOT 0OF NPUJWBUJPO GPS XSJUJOH UIF CPPL JT UP TVNNBSJ[F UIF SFWPMVUJPO UIBU IBT UBLFO QMBDF JO UIF ýFME PXJOH UP MPXDPTU IJHIUISPVHIQVU HFOPNF TFRVFODJOH DPVQMFE XJUI WBTU JODSFBTFT JO DPNQVUJOH QPXFS UP BOBMZ[F UIF EBUB BOE FYQMPSF NPEFMT PG JODSFBTJOH DPNQMFYJUZ "OPUIFS JT UIF GBWPSBCMF SFTQPOTF UP QSFWJPVT FEJUJPOT XIJDI NBOZ TUVEFOUT BOE UIFJS JOTUSVDUPST IBWF VTFE BT B CSJFG CVU TPMJE JOUSPEVDUJPO UP UIF ýFME 5IF CPPL JT BMTP TVJUBCMF GPS TFMGEJSFDUFE MFBSOFST XIP SFDPHOJ[F UIF JNQPSUBODF PG UIF ýFME BOE XJTI UP LOPX NPSF 'BNJMJBSJUZ XJUI UIF CBTJD DPODFQUT PG HFOFUJDT BOE HFOPNJDT IBT CFDPNF FTTFOUJBM JO NBOZ BSFBT PG TUVEZ JODMVEJOH FWPMVUJPOBSZ CJPMPHZ FDPMPHZ TZTUFNBUJDT DPOTFSWBUJPO CJPMPHZ BOE XJMEMJGF NBOBHFNFOU QMBOU BOE BOJNBM CSFFEJOH IVNBO HFOFUJDT BOUISPQPM PHZ BOE FWFO NFEJDJOF BOE QVCMJD IFBMUI .Z PXO DPVSTF JO QPQVMBUJPO HFOFUJDT ESBXT TUVEFOUT GSPN UIFTF ýFMET BT XFMM BT QIZTJDT BQQMJFE NBUIFNBUJDT DPNQVUFS TDJFODF BOE IJTUPSZ PG TDJFODF 5IPVHI CSJFG UIF CPPL JT JOUFOEFE UP CF TVGýDJFOUMZ CSPBE UP BQQFBM UP SFBEFST XJUI B EJWFSTJUZ PG JOUFSFTUT BOE CBDLHSPVOE "MUIPVHI UIF UFYU JOUSPEVDFT B TJHOJýDBOU OVNCFS PG FRVBUJPOT UIF FNQIBTJT JT PO FYQMBOBUJPO SBUIFS UIBO EFSJWBUJPO 0OMZ FMFNFOUBSZ BMHFCSB JT OFDFTTBSZ UP GPMMPX NPTU PG UIF NBUFSJBM CVU B GBNJMJBSJUZ XJUI CBTJD DBMDVMVT JT IFMQGVM GPS VOEFSTUBOEJOH EJGGVTJPO FRVBUJPOT 1PJTTPO SBOEPN ýFMET BOE DPNQMFY UISFTIPME USBJUT .BUIFNBUJDBM TZNCPMT BSF VTFE DPOTJTUFOUMZ UISPVHIPVU UIF CPPL XIFO SFTVMUT GSPN UIF MJUFSBUVSF BSF RVPUFE * IBWF DIBOHFE UIF PSJHJOBM TZNCPMT BT OFDFTTBSZ UP NBJOUBJO DPOTJTUFODZ * XJMM CF HSBUFGVM GPS BOZ DPNNFOUT PS TVHHFTUJPOT FTQFDJBMMZ UIPTF QPJOUJOH PVU FSSPST PS EFTDSJQUJPOT UIBU BSF VODMFBS .Z FNBJM BEESFTT JT EIBSUM!PFCIBSWBSEFEV

5IF DPNQBOJPO XFCTJUF GPS UIJT CPPL XXXPVQDPNDPNQBOJPO)BSUM11((F GFBUVSFT BMM UIF ýHVSFT JO UIF CPPL BT GSFFMZ EPXOMPBEBCMF +1&(T

"DLOPXMFEHNFOUT 'JSTU BOE GPSFNPTU * UIBOL UIF NBOZ HSBEVBUF TUVEFOUT QPTUEPDUPSBM GFMMPXT BOE WJTJUJOH TDIPMBST XIP DPOTUJUVUFE NZ SFTFBSDI HSPVQ UISPVHIPVU UIF ZFBST " MJTU PG UIFJS OBNFT DBO CF GPVOE JO )BSUM   5IFJS IBSE XPSL BOE DSFBUJWJUZ IBT BEWBODFE QPQVMBUJPO HFOFUJDT BOE IFMQFE NBLF UIF ýFME PG QPQVMBUJPO HFOPNJDT B SFBMJUZ *N BMTP HSBUFGVM UP &MFOB 3 -P[PWTLZ XIP GPS NBOZ ZFBST IBT IFMQFE IPME UIF HSPVQ UPHFUIFS 5IBOLT BMTP UP .JDIBFM . %FTBJ NZ DPJOTUSVDUPS JO 1PQVMBUJPO (FOFUJDT BOE (FOPNJDT 0&#   )JT FOUIVTJBTN GPS UIF TVCKFDU IBT CFFO B DPOUJOVJOH JOTQJSBUJPO BOE * IBWF MFBSOFE B HSFBU EFBM GSPN IJT EFFQ LOPXMFEHF BOE JOTJHIUT *N BMTP HSBUFGVM UP UIF BVUIPST BTTFTTNFOU UFBN BOE BEPQUFST PG )PX -JGF 8PSLT GPS LFFQJOH NF VQ UP EBUF PO CFTU UFBDIJOH QSBDUJDFT 5IBOLT BMTP UP 3PCJO )PQLJOT BOE 4Ú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

3FGFSFODF )BSUM % - 

i2  " XJUI %BOJFM - )BSUM 3FDJQJFOU PG UIF  5IPNBT )VOU .PSHBO .FEBM w (FOFUJDT  

o

$)"15&3 

(FOFUJD 1PMZNPSQIJTNT .Z 1I% NFOUPS PODF UPME NF UIBU IF WJFXFE QPQVMBUJPO HFOFUJDT BT B iSFDPOEJUF ýFME UIBU XJMM OFWFS CF PG HSFBU JOUFSFTU FYDFQU UP B TNBMM HSPVQ PG TQFDJBMJTUTw )BSUM   )F XBTOU PGUFO XSPOH CVU IF XBT XSPOH BCPVU UIJT )F BTTVNFE BT EJE OFBSMZ FWFSZPOF BU UIF UJNF UIBU UIF BCJMJUZ UP TFRVFODF EFPYZSJCPOVDMFJD BDJE %/" XBT JO UIF SFNPUF GVUVSF BOE UIF QSPTQFDU PG TFRVFODJOH B HFOPNF BT MBSHF BT UIF IVNBO HFOPNF XBT VOJNBHJOBCMF :FU IFSF XF BSF OPU TP NBOZ ZFBST SFNPWFE XIFO UFOT PG UIPVTBOET PG IVNBO HFOPNFT IBWF CFFO TFRVFODFE BT XFMM BT UFOT PG UIPVTBOET PG HFOPNFT PG PUIFS PSHBOJTNT NBJOMZ CBDUFSJB  5IF HFOPNF TFRVFODFT PG NPSF UIBO  TQFDJFT PG FVLBSZPUFT BSF DVSSFOUMZ BWBJMBCMF CVU UIF &BSUI #JP(FOPNF 1SPKFDU BJNT UP VQ UIF BOUF CZ TFRVFODJOH UIF HFOPNFT PG BMM  NJMMJPO LOPXO TQFDJFT PG FVLBSZPUFT CZ UIF ZFBS  (FOPNF TFRVFODJOH JT JODSFBTJOHMZ CFDPNJOH SPVUJOF JO DMJOJDBM QSBDUJDF QJOQPJOUJOH UIF HFOFUJD CBTJT PG B QBUJFOUT EJTFBTF BOE FOBCMJOH QFSTPOBMJ[FE IFBMUIDBSF XJUI UIF QSFDJTJPO PG QSFTDSJQUJPO FZFHMBTTFT -BSHFTDBMF HFOPNJD TFRVFODJOH IBT IBE GBSSFBDIJOH JNQMJDBUJPOT GPS QPQVMBUJPO HFOFUJDT *U NBLFT JU QPTTJCMF UP TUVEZ HFOFUJDT XJUIPVU GPDVTJOH PO NVUBOU PSHBOJTNT UIBU NBOJGFTU WJTJCMF EJGGFSFODFT TVDI BT SPVOE WFSTVT XSJOLMFE QFBT PS SFEFZF WFSTVT PS XIJUFFZF GSVJU þJFT *U BMTP NBLFT JU QPTTJCMF UP TUVEZ HFOFUJDT XJUIPVU EPJOH DPOUSPMMFE DSPTTFT 5IF USBEJUJPOBM SFRVJSFNFOUT GPS NVUBOUT BOE DPOUSPMMFE DSPTTFT IBWF CFDPNF EJTQFOTBCMF CFDBVTF UIF EJTDPWFSZ PG HFOFUJD EJGGFSFODFT BNPOH PSHBOJTNT PS BNPOH TQFDJFT JT OP MPOHFS MJNJUFE UP UIPTF EJGGFSFODFT UIBU SFWFBM UIFNTFMWFT CZ UIF TFHSFHBUJPO PG HFOFT JO QFEJHSFFT BDDPSEJOH UP UIF UJNFIPOPSFE QSJODJQMFT PG HFOFUJD JOIFSJUBODF ýSTU EFTDSJCFE CZ (SFHPS .FOEFM JO  'PS B NPEFSO USBOTMBUJPO TFF "CCPUU BOE 'BJSCBOLT   -BSHFTDBMF HFOPNJD TFRVFODJOH NFBOT UIBU EFUBJMFE HFOFUJD BOBMZTJT JT OP MPOHFS MJNJUFE UP EPNFTUJDBUFE BOJNBMT DVMUJWBUFE QMBOUT BOE UIF SFMBUJWFMZ TNBMM OVNCFS PG FYQFSJNFOUBM PSHBOJTNT UIBU DBO CF DVMUVSFE JO UIF MBCPSBUPSZ (FOFUJD BOBMZTJT JT QPTTJCMF JO BOZ PSHBOJTN *U JT GPS UIJT SFBTPO UIBU UIF DPODFQUT BOE FYQFSJNFOUBM BQQSPBDIFT PG QPQVMBUJPO HFOFUJDT IBWF DPNF UP QFSWBEF WJSUVBMMZ FWFSZ BSFB PG NPEFSO CJPMPHZ *O JUT CSPBEFTU TFOTF QPQVMBUJPO HFOFUJDT JT UIF TUVEZ PG OBUVSBMMZ PDDVSSJOH HFOFUJD EJGGFSFODFT BNPOH PSHBOJTNT (FOFUJD EJGGFSFODFT UIBU BSF DPNNPO BNPOH PSHBOJTNT PG UIF TBNF TQFDJFT BSF DBMMFE HFOFUJD QPMZNPSQIJTNT XIFSFBT HFOFUJD EJGGFSFODFT UIBU BDDVNVMBUF CFUXFFO TQFDJFT DPOTUJUVUF HFOFUJD EJWFSHFODF 8F NBZ UIFSFGPSF EFýOF QPQVMBUJPO HFOFUJDT BT UIF TUVEZ PG QPMZNPSQIJTN BOE EJWFSHFODF 8IFO TVDI TUVEJFT JODMVEF BMM PS NPTU HFOFT JO BO PSHBOJTN UIFZ DPOTUJUVUF QPQVMBUJPO HFOPNJDT

" 1SJNFS PG 1PQVMBUJPO (FOFUJDT BOE (FOPNJDT 'PVSUI &EJUJPO %BOJFM - )BSUM 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT   ª %BOJFM - )BSUM %0* PTP



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

 (FOFUJD BOE .PMFDVMBS #BDLHSPVOE "MUIPVHI UIF HFOFUJD QSJODJQMFT VOEFSMZJOH QPQVMBUJPO HFOFUJDT BSF GPS UIF NPTU QBSU TJNQMF BOE TUSBJHIUGPSXBSE JU NBZ CF IFMQGVM UP QSFGBDF UIF EJTDVTTJPO XJUI B GFX LFZ EFýOJUJPOT

(FOPUZQF BOE 1IFOPUZQF (FOF JT B HFOFSBM UFSN NFBOJOH MPPTFMZ UIF QIZTJDBM FOUJUZ USBOTNJUUFE GSPN QBSFOU UP PGGTQSJOH EVSJOH UIF SFQSPEVDUJWF QSPDFTT UIBU JOþVFODFT IFSFEJUBSZ USBJUT 5IF TFU PG HFOFT QSFTFOU JO BO JOEJWJEVBM DPOTUJUVUFT JUT HFOPUZQF 5IF QIZTJDBM PS CJPDIFNJDBM FYQSFTTJPO PG UIF HFOPUZQF JT DBMMFE UIF QIFOPUZQF 5IFSF JT B GVOEBNFOUBM EJTUJODUJPO CFUXFFO HFOPUZQF BOE QIFOPUZQF CFDBVTF JO HFOFSBM UIFSF JT OPU B POFUPPOF DPSSFTQPOEFODF CFUXFFO HFOFT BOE USBJUT .PTU DPNQMFY USBJUT BSF BGGFDUFE CZ NBOZ HFOFT JODMVEJOH IBJS DPMPS FZF DPMPS TLJO DPMPS IFJHIU XFJHIU CFIBWJPS MJGF TQBO BOE SFQSPEVDUJWF ýUOFTT .PTU USBJUT BSF BMTP JOþVFODFE NPSF PS MFTT TUSPOHMZ CZ FOWJSPONFOU 5IF DPOUSJCVUJPO PG CPUI HFOPUZQF BOE FOWJSPONFOU NFBOT UIBU UIF TBNF HFOPUZQF DBO SFTVMU JO EJGGFSFOU QIFOPUZQFT EFQFOEJOH PO UIF FOWJSPONFOU BOE MJLFXJTF UIBU UIF TBNF QIFOPUZQF DBO SFTVMU GSPN NPSF UIBO POF HFOPUZQF "MUIPVHI HFOFT BMPOF EP OPU EFUFSNJOF DPNQMFY QIFOPUZQFT PXJOH UP FOWJSPONFOUBM GBDUPST HFOFT EP EFUFSNJOF NPMFDVMBS QIFOPUZQFT .PTU HFOFT TQFDJGZ UIF MJOFBS PSEFS PG BNJOP BDJE TVCVOJUT JO B QPMZQFQUJEF DIBJO "MM QSPUFJOT BSF DPNQPTFE PG POF PS NPSF QPMZQFQUJEF DIBJOT 'PS FYBNQMF JO SFE CMPPE DFMMT JO BEVMUT UIF PYZHFODBSSZJOH QSPUFJO IFNPHMPCJO DPOTJTUT PG UXP DPQJFT PG B QPMZQFQUJEF DIBJO EFOPUFE BMQIBHMPCJO BHHSFHBUFE XJUI UXP DPQJFT PG B EJGGFSFOU QPMZQFQUJEF DIBJO EFOPUFE CFUBHMPCJO 5IF BMQIBHMPCJO HFOF BOE UIF CFUBHMPCJO HFOF TQFDJGZ UIF DPNQPTJUJPO PG UIFTF QPMZQFQUJEF DIBJOT TP UIFTF HFOFT EFUFSNJOF UIF IFNPHMPCJO QIFOPUZQF (FOFT DBO FYJTU JO EJGGFSFOU GPSNT PS TUBUFT 5IFTF BMUFSOBUJWF GPSNT PG B HFOF BSF DBMMFE BMMFMFT *O QSPUFJODPEJOH HFOFT EJGGFSFOU BMMFMFT NBZ DPEF GPS TPNFXIBU EJGGFSFOU QPMZQFQUJEF DIBJOT "O FYBNQMF JT POF NVUBOU GPSN PG UIF CFUBHMPCJO HFOF FODPEJOH BO BCFSSBOU QPMZQFQUJEF DIBJO UIBU UFOET UP GPSN DSZTUBMT VOEFS MPX PYZHFO UFOTJPO 5IFTF DBVTF UIF SFE CMPPE DFMMT UP DPMMBQTF JOUP IBMGNPPO PS TJDLMF TIBQFT ZJFMEJOH UIF OBNF PG UIF BTTPDJBUFE CMPPE EJTFBTF TJDLMFDFMM BOFNJB 5IF DPOTFRVFODFT PG UIF DISPOJD SFE DFMM EFTUSVDUJPO BOE SFEVDFE PYZHFODBSSZJOH DBQBCJMJUZ JO TJDLMFDFMM BOFNJB BSF TFWFSF :FU UIF EJTFBTF JT NBJOUBJOFE BU B SFMBUJWFMZ IJHI GSFRVFODZ JO TPNF QPQVMBUJPOT CFDBVTF IFUFSP[ZHPVT DBSSJFST IBWF EFDSFBTFE TVTDFQUJCJMJUZ UP NBMBSJB

(FOF &YQSFTTJPO 5IF FTTFOUJBMT PG HFOF FYQSFTTJPO JO UIF DFMMT PG IJHIFS PSHBOJTNT FVLBSZPUFT BSF PVUMJOFE JO 'JHVSF  'SPN B CJPDIFNJDBM QPJOU PG WJFX B HFOF DPSSFTQPOET UP B TQFDJýD TFRVFODF PG DPOTUJUVFOUT DBMMFE OVDMFPUJEFT BMPOH B NPMFDVMF PG %/" %/" JT UIF HFOFUJD NBUFSJBM *U JT DPNQPTFE PG GPVS OVDMFPUJEFT BCCSFWJBUFE BDDPSEJOH UP UIF JEFOUJUZ PG UIF OJUSPHFOPVT CBTF UIBU FBDI DPOUBJOT " BEFOJOF

( HVBOJOF

5 UIZNJOF

PS $ DZUPTJOF  %JGGFSFOU TFRVFODFT PG OVDMFPUJEFT UIBU NBZ PDDVS JO B HFOF UIFSFGPSF SFQSFTFOU BMMFMFT %/" NPMFDVMFT OPSNBMMZ DPOTJTU PG UXP DPNQMFNFOUBSZ IFMJDBM TUSBOET IFME UPHFUIFS CZ QBJSJOH CFUXFFO UIF CBTFT " JO POF TUSBOE JT QBJSFE XJUI 5 JO UIF PUIFS TUSBOE BDSPTT UIF XBZ BOE ( JO POF TUSBOE JT QBJSFE XJUI $ JO UIF PUIFS &BDI %/" TUSBOE IBT B QPMBSJUZ XJUI JUT FOET EFTJHOBUFE BT ′ PS ′ BDDPSEJOH UP XIJDI DBSCPO BUPN JO UIF EFPYZSJCPTF JT FYQPTFE BOE UIF JOUFSUXJOFE TUSBOET JO EVQMFY %/" SVO JO PQQPTJUF EJSFDUJPOT

 (&/&5*$ 10-:.031)*4.4

5' 3'

DNA

C ACG TG CA GT

G C CTA GA C TG

5' 3'

3' 5'

3' 5'

Transcription RNA

3'

5' RNA transcript Small nuclear RNA

Processing

3'

5' Transfer RNA (tRNA)

Small interfering RNA (siRNA) Micro RNA (miRNA)

Messenger RNA (mRNA) Translation

Ribosomal RNA (rRNA)

Protein 'JHVSF  *O UIF FYQSFTTJPO PG B QSPUFJODPEJOH HFOF UIF TFRVFODF PG CBTFT JO %/" JT USBOTDSJCFE JOUP B NPMFDVMF PG 3/" UIBU VOEFSHPFT DIFNJDBM NPEJöDBUJPOT QSPDFTTJOH UP QSPEVDF B NFTTFOHFS 3/" UIBU JT USBOTMBUFE JOUP B QPMZQFQUJEF DIBJO 1SPDFTTJOH BOE USBOTMBUJPO SFRVJSF TQFDJBMJ[FE 3/" NPMFDVMFT JOEJDBUFE CZ UIF CSBDFT

NBOZ PG XIJDI DPOUBJO TFMGDPNQMFNFOUBSZ TFRVFODFT UIBU DBO GPME CBDL BOE QBJS GPSNJOH IBJSQJO PS DMPWFSMFBG TUSVDUVSFT 0UIFS TNBMM 3/" NPMFDVMFT NBZ JOIJCJU USBOTDSJQUJPO PS USBOTMBUJPO JOEJDBUFE CZ UIF 5CBST  4QFDJBMJ[FE QSPUFJOT BSF BMTP OFDFTTBSZ BU FWFSZ TUFQ JO USBOTDSJQUJPO QSPDFTTJOH BOE USBOTMBUJPO

'JHVSF  TIPXT IPX %/" FODPEFT 3/" BOE JU JO UVSO FODPEFT QSPUFJO IPXFWFS UIF QSPDFTT SFRVJSFT IVOESFET PG TQFDJBMJ[FE 3/" BOE QSPUFJO NPMFDVMFT 5IF ýSTU TUFQ JO HFOF FYQSFTTJPO JT USBOTDSJQUJPO JO XIJDI UIF TFRVFODF PG OVDMFPUJEFT QSFTFOU JO POF %/" TUSBOE PG B HFOF JT GBJUIGVMMZ DPQJFE JOUP UIF OVDMFPUJEFT PG BO 3/" NPMFDVMF 3/" DPOUBJOT UIF TVHBS SJCPTF JOTUFBE PG EFPYZSJCPTF "T UIF 3/" USBOTDSJQU JT TZOUIFTJ[FE FBDI CBTF JO UIF %/" VOEFSHPFT QBJSJOH XJUI B DPNQMFNFOUBSZ CBTF JO BO 3/" OVDMFPUJEF XIJDI JT UIFO BEEFE UP UIF ′ FOE PG UIF HSPXJOH 3/" TUSBOE 5IF CBTFQBJSJOH SVMFT BSF UIF TBNF BT UIPTF JO %/" FYDFQU UIBU JO 3/" OVDMFPUJEFT UIF CBTF 6 VSBDJM JT GPVOE JOTUFBE PG 5 5IF TFDPOE TUFQ PG HFOF FYQSFTTJPO JT 3/" QSPDFTTJOH JO XIJDI DFSUBJO TFHNFOUT PG UIF 3/" USBOTDSJQU BSF SFNPWFE CZ TQMJDJOH BOE UIF FOET BSF DIFNJDBMMZ NPEJýFE 5IF TFHNFOUT UIBU BSF FMJNJOBUFE BSF LOPXO BT JOUFSWFOJOH TFRVFODFT PS JOUSPOT *O 3/" TQMJDJOH FBDI JOUSPO JT DMFBWFE BU JUT FOET BOE EJTDBSEFE XIJMF UIF FOET PG UIF þBOLJOH 3/" TFRVFODFT BSF KPJOFE UPHFUIFS 5IF SFHJPOT CFUXFFO UIF JOUSPOT UIBU SFNBJO JO UIF GVMMZ QSPDFTTFE 3/" BSF LOPXO BT FYPOT 5IF GVMMZ QSPDFTTFE 3/" DPOTUJUVUFT UIF NFTTFOHFS 3/" N3/"

XIJDI JT USBOTQPSUFE UP UIF DZUPQMBTN XIFSF





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 5BCMF  5IF TUBOEBSE HFOFUJD DPEF 'JSTU OVDMFPUJEF JO DPEPO ′ FOE

6

4FDPOE OVDMFPUJEF JO DPEPO $ "

(

5IJSE OVDMFPUJEF JO DPEPO ′ FOE

666 1IF' 66$ 1IF' 66" -FV-

6$6 4FS4 6$$ 4FS4 6$" 4FS4

6"6 5ZS: 6"$ 5ZS: 6"" 4UPQ

6(6 $ZT$ 6($ $ZT$ 6(" 4UPQ

6 $

66( -FV-

6$( 4FS4

6"( 4UPQ

6(( 5SQ8

(

$

$66 -FV$6$ -FV$6" -FV$6( -FV-

$$6 'SP1 $$$ 1SP1 $$" 1SP1 $$( 1SP1

$"6 )JT) $"$ )JT) $"" (MO2 $"( (MO2

$(6 "SH3 $($ "SH3 $(" "SH3 $(( "SH3

6 $ " (

"

"66 *MF* "6$ *MF* "6" *MF* "6( .FU.

"$6 5IS5 "$$ 5IS5 "$" 5IS5 "$( 5IS5

""6 "TO/ ""$ "TO/ """ -ZT, ""( -ZT,

"(6 4FS4 "($ 4FS4 "(" "SH3 "(( "SH3

6 $ " (

(

(66 7BM7 (6$ 7BM7 (6" 7BM7 (6( 7BM7

($6 "MB" ($$ "MB" ($" "MB" ($( "MB"

("6 "TQ% ("$ "TQ% ("" (MV& ("( (MV&

((6 (MZ( (($ (MZ( ((" (MZ( ((( (MZ(

6 $ " (

6

JU VOEFSHPFT USBOTMBUJPO PO SJCPTPNFT UP QSPEVDF UIF TFRVFODF PG BNJOP BDJET JO UIF QPMZQFQUJEF FODPEFE JO UIF TFRVFODF PG OVDMFPUJEFT *O UIF USBOTMBUFE QBSU PG UIF N3/" FBDI BEKBDFOU HSPVQ PG UISFF OVDMFPUJEFT DPOTUJUVUFT B DPEJOH HSPVQ PS DPEPO XIJDI TQFDJýFT B DPSSFTQPOEJOH BNJOP BDJE TVCVOJU JO UIF QPMZQFQUJEF DIBJO 5IF TUBOEBSE HFOFUJD DPEF TIPXJOH XIJDI DPEPOT TQFDJGZ XIJDI BNJOP BDJET JT HJWFO JO 5BCMF  5IF UISFFMFUUFS BOE POFMFUUFS BCCSFWJBUJPOT BSF CPUI FTUBCMJTIFE DPOWFOUJPOT 5IF DPEPO "6( CPYFE JO 5BCMF  TQFDJýFT NFUIJPOJOF BOE BMTP TFSWFT BT UIF TUBSU DPEPO GPS QPMZQFQUJEF TZOUIFTJT "OZ PG UISFF DPEPOT‰6"" 6"( PS 6("‰TQFDJýFT UIF FOE PS UFSNJOBUJPO PG QPMZQFQUJEF TZOUIFTJT VQPO XIJDI UIF DPNQMFUFE QPMZQFQUJEF DIBJO JT SFMFBTFE GSPN UIF SJCPTPNF 5IF UPUBMJUZ PG %/" JO B DFMM DFMMVMBS PSHBOFMMF PS WJSVT DPOTUJUVUFT JUT HFOPNF 5IF UFSN JT DPNNPOMZ VTFE UP EFOPUF UIF %/" JO POF DPNQMFUF TFU PG DISPNPTPNFT JO B SFQSPEVDUJWF DFMM TVDI BT B TQFSN PS FHH 5IF DISPNPTPNFT BSF UIF NJDSPTDPQJD UISFBEMJLF CPEJFT JO UIF OVDMFVT BMPOH XIJDI HFOFT BSF BSSBOHFE JO MJOFBS PSEFS &BDI IVNBO TQFSN PS FHH DPOUBJOT POF DPNQMFUF TFU PG  DISPNPTPNFT BOE IBT B HFOPNF TJ[F PG BQQSPYJNBUFMZ  ×  CBTF QBJST 5IF BWFSBHF IVNBO DISPNPTPNF DPOUBJOT BCPVU B UIPVTBOE QSPUFJODPEJOH HFOFT 5IF QPTJUJPO PG B HFOF BMPOH B DISPNPTPNF JT DBMMFE UIF MPDVT PG UIF HFOF 8JUI DFSUBJO FYDFQUJPOT TVDI BT UIF 9 BOE : DISPNPTPNFT UIBU EFUFSNJOF TFY FBDI DFMM DPOUBJOT UXP BMMFMFT PG FBDI HFOF UIBU BSF QSFTFOU BU DPSSFTQPOEJOH IPNPMPHPVT MPDJ JO UIF NBUFSOBM BOE QBUFSOBM HFOPNFT *G UIF UXP BMMFMFT BU B MPDVT BSF JOEJTUJOHVJTIBCMF JO UIFJS FGGFDUT PO UIF PSHBOJTN UIFO UIF JOEJWJEVBM JT TBJE UP CF IPNP[ZHPVT BU UIF MPDVT VOEFS DPOTJEFSBUJPO "OE JG UIF UXP BMMFMFT BU B MPDVT BSF EJTUJOHVJTIBCMF CFDBVTF PG UIFJS TFRVFODFT PS CFDBVTF PG EJGGFSJOH FGGFDUT PO UIF PSHBOJTN UIFO UIF JOEJWJEVBM JT TBJE UP CF IFUFSP[ZHPVT BU UIF MPDVT 5ZQPHSBQIJDBMMZ HFOFT BSF JOEJDBUFE JO JUBMJDT BOE BMMFMFT BSF UZQJDBMMZ EJTUJOHVJTIFE CZ VQQFSDBTF PS MPXFSDBTF MFUUFST " WFSTVT B

TVCTDSJQUT " WFSTVT "

TVQFSTDSJQUT B+ WFSTVT B−

PS TPNFUJNFT KVTU

 (&/&5*$ 10-:.031)*4.4 + BOE − 6TJOH UIFTF TZNCPMT IPNP[ZHPVT JOEJWJEVBMT XPVME CF QPSUSBZFE CZ BOZ PG UIFTF GPSNVMBT "" BB " " " " B+ B+ B− B− ++ PS −− "T JO UIF MBTU UXP FYBNQMFT UIF TMBTI JT TPNFUJNFT VTFE UP TFQBSBUF BMMFMFT QSFTFOU JO IPNPMPHPVT DISPNPTPNFT UP BWPJE BNCJHVJUZ )FUFSP[ZHPVT JOEJWJEVBMT XPVME CF QPSUSBZFE CZ BOZ PG UIF GPSNVMBT "B " " B+ B− PS +− 5IF FTTFODF PG .FOEFMJBO HFOFUJDT JT UIF QSJODJQMF PG TFHSFHBUJPO XIJDI TUBUFT UIBU FBDI SFQSPEVDUJWF DFMM GSPN B IFUFSP[ZHPVT JOEJWJEVBM DPOUBJOT POMZ POF PG UIF UXP BMMFMFT BOE UIBU PO BWFSBHF UIF SFQSPEVDUJWF DFMMT DPOUBJO UIF UXP BMMFMFT BU FRVBM GSFRVFODZ

 .BKPS 5ZQFT PG 1PMZNPSQIJTNT 0OF PG UIF VOJWFSTBM BUUSJCVUFT PG OBUVSBM QPQVMBUJPOT JT QIFOPUZQJD EJWFSTJUZ 'PS NPTU USBJUT NBOZ EJGGFSJOH QIFOPUZQFT DBO CF GPVOE BNPOH UIF JOEJWJEVBMT JO BOZ QPQVMBUJPO 1IFOPUZQJD EJWFSTJUZ JO NBOZ USBJUT JT JNQSFTTJWF FWFO XJUI UIF NPTU DBTVBM PCTFSWBUJPO "NPOH IVNBOT GPS FYBNQMF UIFSF JT EJWFSTJUZ XJUI SFTQFDU UP IFJHIU XFJHIU CPEZ DPOGPSNBUJPO IBJS DPMPS BOE UFYUVSF TLJO DPMPS FZF DPMPS BOE NBOZ PUIFS QIZTJDBM BOE QTZDIPMPHJDBM BUUSJCVUFT PS TLJMMT 1PQVMBUJPO HFOFUJDT NVTU EFBM XJUI UIJT QIFOPUZQJD EJWFSTJUZ BOE FTQFDJBMMZ XJUI UIBU QPSUJPO PG UIF EJWFSTJUZ DBVTFE CZ EJGGFSFODFT JO HFOPUZQF BNPOH JOEJWJEVBMT

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ýDJUZ BOE MFWFM PG USBOTDSJQUJPO 5IF QSPNPUFS JT OPU USBOTDSJCFE CVU JT QBSU PG UIF ′ þBOLJOH SFHJPO PG UIF HFOF 5IF USBOTDSJQU JODMVEFT JOUSPOT SFNPWFE EVSJOH QSPDFTTJOH JOUP UIF N3/"

B ′ VOUSBOTMBUFE SFHJPO B ′ VOUSBOTMBUFE SFHJPO BOE DPEPOT UP TUBSU "6( BOE TUPQ 6"" 6"( PS 6(" QPMZQFQUJEF TZOUIFTJT 4FWFSBM UZQFT PG QPMZNPSQIJTN BSF JMMVTUSBUFE 5IF BDSPOZN 4/1 NFBOT B TJOHMFOVDMFPUJEF QPMZNPSQIJTN POF JO XIJDI JOEJ WJEVBMT JO UIF QPQVMBUJPO NBZ EJGGFS JO UIF JEFOUJUZ PG UIF OVDMFPUJEF QBJS QSFTFOU BU B QBSUJDVMBS EFýOFE TJUF JO UIF %/" *O UIF FYBNQMF JO 'JHVSF  UIF 4/1 JT JO UIF ′ þBOLJOH SFHJPO PG UIF HFOF BOE JT B 5$ QPMZNPSQIJTN XIJDI NFBOT UIBU BU UIJT QPTJUJPO TPNF %/" NPMFDVMFT JO UIF QPQVMBUJPO IBWF B 5o" CBTF QBJS XIFSFBT PUIFS %/" NPMFDVMFT IBWF B $o( CBTF QBJS 5IF 4/1 UIFSFGPSF EFýOFT UXP iBMMFMFT w GPS XIJDI UIFSF DPVME CF UISFF HFOPUZQFT OBNFMZ IPNP[ZHPVT 5o" IPNP[ZHPVT $o( PS IFUFSP[ZHPVT 5o" JO POF NPMFDVMF BOE $o( BU UIF DPSSFTQPOEJOH QPTJUJPO JO UIF %/" PG UIF IPNPMPHPVT DISPNPTPNF  5IF XPSE iBMMFMFw JT JO RVPUFT CFDBVTF UIF 4/1 OFFE OPU CF JO B DPEJOH TFRVFODF PS FWFO JO B HFOF "WBJMBCMF EBUB GPS UIF IVNBO HFOPNF TVHHFTU UIBU BOZ UXP SBOEPNMZ DIPTFO HFOPNFT‰GPS FYBNQMF UIPTF UIBU ZPV JOIFSJUFE GSPN ZPVS





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 QBSFOUT‰BSF MJLFMZ UP EJGGFS BU BCPVU UISFF NJMMJPO OVDMFPUJEF TJUFT "CPVU B NJMMJPO 4/1T BSF JO QSPUFJODPEJOH HFOFT IPXFWFS BCPVU UXPUIJSET PG UIF 4/1T JO QSPUFJODPEJOH HFOFT BSF JO JOUSPOT " OPOTZOPOZNPVT PS NJTTFOTF QPMZNPSQIJTN JT B 4/1 QSFTFOU JO UIF DPEJOH SFHJPO UIBU BMUFST B DPEPO UP SFTVMU JO BO BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU JO UIF QPMZQFQUJEF DIBJO *O UIF FYBNQMF JO 'JHVSF  UIF QPMZNPSQIJD OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO JO UIF 3/" JT TIPXO JO CPMEGBDF " WFSTVT 6

SFTVMUJOH GSPN B QPMZNPSQIJTN GPS UIF DPEPOT ("( WFSTVT (6( 5IF ("( DPEPO TQFDJýFT (MV HMVUBNJD BDJE

XIFSFBT UIF (6( DPEPO TQFDJýFT 7BM WBMJOF  " OPOTZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTN UIFSFGPSF SFTVMUT JO BO BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTN *O UIF IVNBO HFOPNF B (MV7BM QPMZNPSQIJTN BU BNJOP BDJE QPTJUJPO  JO UIF CFUBHMPCJO HFOF JT SFTQPOTJCMF GPS TJDLMFDFMM BOFNJB 0O BWFSBHF FBDI PG VT IVNBOT JT IFUFSP[ZHPVT GPS BCPVU  BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT $IFO FU BM   " TZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTN JT B 4/1 QSFTFOU JO UIF DPEJOH SFHJPO UIBU QSPEVDFT B TZOPOZNPVT DPEPO BOE TP EPFT OPU SFTVMU JO BO BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU JO UIF QPMZQFQUJEF DIBJO *O 'JHVSF  UIF FYBNQMF JT B ("6 DPEPO WFSTVT B ("$ DPEPO CPUI PG XIJDI DPEF GPS "TQ BTQBSUJD BDJE  4ZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT BSF TPNFUJNFT DBMMFE TJMFOU QPMZNPSQIJTNT CFDBVTF UIFZ EP OPU DIBOHF UIF BNJOP BDJE "OZ UXP SBOEPN IVNBO HFOPNFT EJGGFS BU BCPVU  TZOPOZNPVT OVDMFPUJEF TJUFT $IFO FU BM   5IF FYJTUFODF PG TJMFOU QPMZNPSQIJTNT TIPVME OPU CF UBLFO UP JNQMZ UIBU PSHBOJTNT BSF JOEJGGFSFOU UP XIJDI PG UIF TZOPOZNPVT DPEPOT BSF VTFE GPS BOZ QBSUJDVMBS BNJOP BDJE *O NBOZ PSHBOJTNT DFSUBJO DPEPOT BSF QSFGFSSFE FTQFDJBMMZ JO N3/"T UIBU FODPEF IJHIMZ BCVOEBOU QSPUFJOT 4VDI DPEPO VTBHF CJBT BGGFDUT TQFFE BOE BDDVSBDZ PG USBOTMBUJPO BT XFMM BT QSPUFJO GPMEJOH BOE N3/" TUBCJMJUZ )BOTPO BOE $PMMFS   "O JOEFM JT BO JOTFSUJPOEFMFUJPO QPMZNPSQIJTN *O UIF FYBNQMF JO 'JHVSF  UIF JOEFM TJ[F JT UXP CBTF QBJST BOE JT MPDBUFE JO UIF ′ þBOLJOH SFHJPO PG UIF HFOF *OEFMT JO QSPUFJO DPEJOH FYPOT BSF VODPNNPO *O NPTU DBTFT PG JOEFM QPMZNPSQIJTNT JU JT VODMFBS XIJDI TFRVFODF JT UIF BODFTUSBM TFRVFODF IFODF JU JT OPU LOPXO XIFUIFS UIF NVUBUJPO UIBU DSFBUFE UIF QPMZNPSQIJTN XBT BO JOTFSUJPO PS B EFMFUJPO "MUIPVHI NBOZ JOEFMT BSF GFXFS UIBO  CBTF QBJST TPNF BSF NVDI MBSHFS "NPOH UIPTF JO UIF SBOHF o LJMPCBTFT LC

Nonsynonymous polymorphism

Synonymous polymorphism

Insertion/deletion polymorphism (indel)

GAG Glu GUG Val

GAU Asp GAC Asp

TAACGG TA GG

Single-nucleotide polymorphism (SNP) T C

3′ Untranslated region

5′ Untranslated region ATG

End

5′ Flanking region

Promoter

3′ Flanking region

Coding

Intron

Coding

Transcript

'JHVSF  5IF PSHBOJ[BUJPO PG B QSPUFJODPEJOH HFOF TIPXJOH UIF NBKPS UZQFT PG %/" QPMZNPS QIJTNT UIBU DBO PDDVS XJUI SFHBSE UP JOEJWJEVBM CBTF QBJST

 (&/&5*$ 10-:.031)*4.4 NPTU BSF JOTFSUJPOT PG USBOTQPTBCMF FMFNFOUT XIJDI BSF TQFDJBMJ[FE OVDMFPUJEF TFRVFODFT PG WBSJPVT LJOET UIBU BSF QSFTFOU JO UIF HFOPNFT PG WJSUVBMMZ BMM PSHBOJTNT BOE UIBU BSF BCMF UP SFQMJDBUF BOE NPWF GSPN POF QPTJUJPO UP BOPUIFS 5XP JNQPSUBOU UZQFT PG %/" QPMZNPSQIJTN BSF OPU TIPXO JO 'JHVSF  CFDBVTF UIFZ BSF PO B MBSHFS TDBMF UIBO POF PS B GFX OVDMFPUJEF QBJST 0OF JT B QPMZNPSQIJTN LOPXO BT B TJNQMF UBOEFN SFQFBU 453

JO XIJDI UIF BMMFMFT EJGGFS BDDPSEJOH UP UIF OVNCFS PG DPQJFT PG B TJNQMF OVDMFPUJEF TFRVFODF UIBU BSF SFQFBUFE JO UBOEFN BMPOH UIF %/" "O FYBNQMF PG BO 453 QPMZNPSQIJTN JT UIF SFQFBU 5′ -CATCATCATCATCAT · · · CATCATCATCATCAT-3′ 3′ -GTAGTAGTAGTAGTA · · · GTAGTAGTAGTAGTA-5′ 5IJT SFQFBU DBO BMTP CF EFOPUFE BT ′ o$"5o′ O XIFSF O JT UIF OVNCFS PG SFQFBUT JO UIF 453 BMMFMF &BDI 453 IBT UIF QPUFOUJBM GPS FYIJCJUJOH NVMUJQMF BMMFMFT JO UIF QPQVMBUJPO XIFSF FBDI BMMFMF EJGGFST JO JUT WBMVF PG O 453T JO XIJDI UIF SFQFBUJOH VOJU JT o CBTF QBJST BSF PGUFO DBMMFE NJDSPTBUFMMJUFT BOE UIPTF JO XIJDI UIF SFQFBUJOH VOJU JT o CBTF QBJST BSF DBMMFE NJOJTBUFMMJUFT PS 7/53T XIJDI TUBOET GPS WBSJBCMF OVNCFS PG UBOEFN SFQFBUT  453T BSF VTFGVM CFDBVTF UIFZ BSF QSFTFOU BU UIPVTBOET PG SFHJPOT TDBUUFSFE UISPVHIPVU UIF HFOPNF BOE FBDI IBT QPUFOUJBMMZ B MBSHF OVNCFS PG BMMFMFT )FODF FBDI HFOPNF DBO JO QSJODJQMF CF VOJRVFMZ JEFOUJýFE BDDPSEJOH UP UIF QBSUJDVMBS BMMFMF QSFTFOU BU B SFMBUJWFMZ TNBMM OVNCFS JEFBMMZ o PG NVMUJBMMFMJD 453 TJUFT JO EJGGFSFOU DISPNPTPNFT *OEJWJEVBM JEFOUJýDBUJPO CZ NFBOT PG TVDI SFQFBUT JT POF NFUIPE GPS %/" UZQJOH BMTP DBMMFE %/"ýOHFSQSJOUJOH  "OPUIFS UZQF PG MBSHFTDBMF QPMZNPSQIJTN DPOTJTUT PG DPQZ OVNCFS WBSJBUJPO $/7

SFTVMUJOH GSPN EVQMJDBUJPOT PS EFMFUJPOT PG HFOPNJD SFHJPOT EJGGFSJOH JO TJ[F CVU BWFSBHJOH o LC QBJST " LC QBJS JT  CBTF QBJST .PTU $/7T JO UIF IVNBO HFOPNF BSF SBSF UIF BWFSBHF JOEJWJEVBM JT IFUFSP[ZHPVT GPS POMZ o $/7T -VQTLJ   5IF SBSJUZ PG $/7T JNQMJFT UIBU NPTU BSF EFMFUFSJPVT BOE TPNF BSF LOPXO SJTL GBDUPST GPS EJTFBTFT TVDI BT BVUJTN PS TDIJ[PQISFOJB " GFX BSF CFOFýDJBM IPXFWFS 5IFTF JODMVEF VODPNNPO $/7T TVDI BT UIPTF PG UIF BMQIB BOE CFUBHMPCJO HFOFT UIBU BSF BTTPDJBUFE XJUI SFTJTUBODF UP NBMBSJB " GFX CFOFýDJBM $/7T BSF DPNNPO TVDI BT POF UIBU JODSFBTFT DPQZ OVNCFS PG UIF HFOF GPS TBMJWBSZ BNZMBTF JO IVNBO QPQVMBUJPOT 5IJT FO[ZNF EFHSBEFT TUBSDI BOE IJHIFS DPQZ OVNCFST PG UIF HFOF BSF GPVOE JO QPQVMBUJPOT UIBU IBWF BEBQUFE UP EJFUT IJHI JO XIFBU SJDF QPUBUPFT BOE DPSO BMM PG XIJDI BSF SJDI JO TUBSDI 1FSSZ FU BM  

6UJMJUZ PG %/" 1PMZNPSQIJTNT 8IZ BSF QPQVMBUJPO HFOFUJDJTUT JOUFSFTUFE JO HFOFUJD QPMZNPSQIJTNT 5IF JOUFSFTU DBO CF KVTUJýFE PO BOZ OVNCFS PG HSPVOET CVU UIF GPMMPXJOH BSF UIF SFBTPOT NPTU PGUFO DJUFE &BDI SBUJPOBMF JT TVGýDJFOU JO JUT PXO SJHIU BOE NPTU BSF TP TFMGFWJEFOUMZ JNQPSUBOU BT UP SFRVJSF OP GVSUIFS FMBCPSBUJPO t 5P FTUJNBUF UIF MFWFM PG HFOFUJD WBSJBUJPO JO EJWFSTF QPQVMBUJPOT PG PSHBOJTNT EJGGFSJOH JO HFOFUJD PSHBOJ[BUJPO QSPLBSZPUFT FVLBSZPUFT PSHBOFMMFT WJSVTFT

QPQVMBUJPO TJ[F CSFFEJOH TUSVDUVSF PS MJGFIJTUPSZ DIBSBDUFST t 5P JEFOUJGZ HFOFUJD QPMZNPSQIJTNT UIBU BSF SJTL GBDUPST GPS JOIFSJUFE EJTFBTFT JO IVNBO QPQVMBUJPOT BOE UP FTUJNBUF IPX NVDI FBDI GBDUPS DPOUSJCVUFT UP PWFSBMM SJTL t 5P QSVEFOUMZ JOUFSQSFU UIF HFOFUJD SJTL GBDUPST DBSSJFE CZ BOZ QBSUJDVMBS JOEJWJEVBM GPS B DPNQMFY EJTFBTF JO MJHIU PG UIF UPUBMJUZ PG HFOFUJD BOE FOWJSPONFOUBM SJTL GBDUPST GPS





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

t

t t

t t t

t

t t

UIBU EJTFBTF UIJT JTTVF JT CFDPNJOH JODSFBTJOHMZ JNQPSUBOU BT EJSFDUUPDPOTVNFS %5$

HFOFUJD UFTUJOH BOE PWFSUIFDPVOUFS 05$ HFOFUJD UFTUT CFDPNF NPSF XJEFTQSFBE 5P VTF HFOFUJD EJGGFSFODFT BT B NFBOT PG %/" UZQJOH UP CF BCMF UP VOJRVFMZ JEFOUJGZ EJGGFSFOU JOEJWJEVBMT JO B QPQVMBUJPO GPS QVSQPTFT PG DSJNJOBM JOWFTUJHBUJPO QFSTPOBM JEFOUJýDBUJPO EFUFSNJOBUJPO PG HFOFUJD SFMBUFEOFTT USBDLJOH PG WJSBM BOE CBDUFSJBM USBOTNJTTJCMF EJTFBTFT BOE TP GPSUI 5P JEFOUJGZ HFOFUJD QPMZNPSQIJTNT UIBU BSF BTTPDJBUFE XJUI EFTJSBCMF USBJUT JO EPNFTUJ DBUFE BOJNBMT BOE DVMUJWBUFE QMBOUT 5P NPOJUPS UIF MFWFM PG HFOFUJD EJWFSTJUZ QSFTFOU JO LFZ JOEJDBUPS TQFDJFT QSFTFOU JO CJPMPHJDBM DPNNVOJUJFT JO IBCJUBUT FYQPTFE UP DIFNJDBM CJPMPHJDBM IBCJUBU PS DMJNBUJD TUSFTT 5P VOEFSTUBOE UIF FWPMVUJPOBSZ PSJHJO HFOFUJD IJTUPSZ HMPCBM FYQBOTJPO BOE EJWFSTJ ýDBUJPO PG UIF IVNBO QPQVMBUJPO 5P VOEFSTUBOE UIF XJME BODFTUPST BOE IJTUPSZ PG BSUJýDJBM TFMFDUJPO JO UIF PSJHJO PG EPNFTUJDBUFE BOJNBMT BOE DVMUJWBUFE QMBOUT 5P BOBMZ[F HFOFUJD EJGGFSFODFT CFUXFFO TQFDJFT JO PSEFS UP EFUFSNJOF UIF BODFTUSBM IJTUPSZ QIZMPHFOZ PG UIF TQFDJFT BOE UP USBDF UIF PSJHJO PG NPSQIPMPHJDBM CFIBWJPSBM BOE PUIFS UZQFT PG BEBQUBUJPOT 5P FYBNJOF BOE VOEFSTUBOE UIF QBUUFSOT JO XIJDI EJGGFSFOU UZQFT PG HFOFUJD WBSJBUJPO FH TZOPOZNPVT WFSTVT OPOTZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT PDDVS UISPVHIPVU UIF HFOPNF 5P VTF HFOFUJD QPMZNPSQIJTNT XJUIJO TVCQPQVMBUJPOT PG B TQFDJFT BT JOEJDBUPST PG QPQVMBUJPO IJTUPSZ QBUUFSOT PG NJHSBUJPO JOUFSCSFFEJOH BOE TP GPSUI 5P VOEFSTUBOE UIF FWPMVUJPOBSZ NFDIBOJTNT CZ XIJDI HFOFUJD WBSJBUJPO JT NBJOUBJOFE BOE UIF QSPDFTTFT CZ XIJDI HFOFUJD QPMZNPSQIJTNT XJUIJO TQFDJFT CFDPNF USBOTGPSNFE JOUP HFOFUJD EJWFSHFODF CFUXFFO TQFDJFT

 "MMFMF BOE (FOPUZQF 'SFRVFODJFT "MMFMFT JO OBUVSBM QPQVMBUJPOT VTVBMMZ EJGGFS JO GSFRVFODZ GSPN POF BMMFMF UP UIF OFYU 5IF BMMFMF GSFRVFODZ PG B QSFTDSJCFE BMMFMF BNPOH B HSPVQ PG JOEJWJEVBMT JT EFýOFE BT UIF QSPQPSUJPO PG BMM BMMFMFT BU UIF MPDVT UIBU BSF PG UIF QSFTDSJCFE UZQF 5IF GSFRVFODZ PG BOZ QSFTDSJCFE BMMFMF JO B TBNQMF JT UIFSFGPSF FRVBM UP UXJDF UIF OVNCFS PG HFOPUZQFT IPNP[ZHPVT GPS UIF BMMFMF CFDBVTF FBDI IPNP[ZHPUF DBSSJFT UXP DPQJFT PG UIF BMMFMF

QMVT UIF OVNCFS PG HFOPUZQFT IFUFSP[ZHPVT GPS UIF BMMFMF CFDBVTF FBDI IFUFSP[ZHPUF DBSSJFT POF DPQZ

EJWJEFE CZ UXP UJNFT UIF UPUBM OVNCFS PG JOEJWJEVBMT JO UIF TBNQMF CFDBVTF FBDI JOEJWJEVBM DBSSJFT UXP BMMFMFT BU UIF MPDVT  *O NBOZ QPMZNPSQIJTNT CPUI BMMFMFT DBO CF EFUFDUFE JO IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JODMVEJOH QPMZNPSQIJTNT JO B 4/1 BO JOEFM BO BNJOP BDJE PS B TJNQMF UBOEFN SFQFBU *O UIFTF DBTFT UIF BMMFMF GSFRVFODJFT DBO CF FTUJNBUFE EJSFDUMZ CFDBVTF FBDI HFOPUZQF DBO CF TFQBSBUFMZ JEFOUJýFE $POTJEFS GPS FYBNQMF B CBTFQBJS JOEFM GPVOE JO UIF IVNBO DIFNPLJOF SFDFQUPS HFOF $$3 5IJT HFOF FODPEFT B NBKPS NBDSPQIBHF DP SFDFQUPS GPS UIF IVNBO JNNVOPEFýDJFODZ WJSVT )*7 UIF QSJODJQBM DBVTBUJWF BHFOU PG "*%4 (FOPUZQFT UIBU BSF IPNP[ZHPVT GPS UIF $$3ͅ EFMFUJPO BSF TUSPOHMZ SFTJTUBOU UP JOGFDUJPO CZ )*7 5IF ͅ BMMFMF JT GPVOE JO WJSUVBMMZ BMM &VSPQFBO QPQVMBUJPOT CVU UIF BMMFMF GSFRVFODZ WBSJFT -VDPUUF BOE .FSDJFS   'JHVSF  TIPXT UIF QBUUFSO PG %/" CBOET PCTFSWFE GPS B GSBHNFOU PG UIF $$3 HFOF BNPOH  1BSJTJBOT 5IF CBOET IBWF CFFO TFQBSBUFE CZ FMFDUSPQIPSFTJT B QSPDFEVSF JO

 (&/&5*$ 10-:.031)*4.4 224

(a)

64

6

+ ∆32

Number of CCR5 alleles

(b) +

448

64

0

∆32

0

64

12

'JHVSF  4FQBSBUJPO PG %/" NPMFDVMFT CZ TJ[F CZ NFBOT PG FMFDUSPQIPSFTJT B 1BUUFSO PG CBOET PCTFSWFE GPS B GSBHNFOU PG UIF $$3 HFOF BNPOH  JOEJWJEVBMT C /VNCFS PG $$3 + PS ∆ BMMFMFT SFQSFTFOUFE CZ FBDI PG UIF CBOEJOH QBUUFSOT

XIJDI DIBSHFE NPMFDVMFT BSF TFQBSBUFE JO B HFM PG TPNF LJOE 'JHVSF B TIPXT UIBU UIF %/" GSBHNFOU NJTTJOH  CBTF QBJST UIF ͅ EFMFUJPO JT OFBS UIF CPUUPN PG UIF HFM CFDBVTF CFJOH TIPSUFS UIBO UIF + BMMFMF UIF GSBHNFOU NJHSBUFT GBTUFS "T JOEJDBUFE BDSPTT UIF UPQ PG UIF HFM UIF OVNCFST PG JOEJWJEVBMT XJUI FBDI HFOPUZQF JO UIJT TBNQMF XFSF BT GPMMPXT +/+ : 224

+ /∆32 : 64

∆32/∆32 : 6

&YQSFTTFE BT QSPQPSUJPOT UIFTF CFDPNF UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT +/+ : 224/294 = 0.762

+ /∆32 : 64/294 = 0.218 ∆32/∆32 : 6/294 = 0.020

'JHVSF C JT B UBCVMBUJPO PG UIF OVNCFS PG FBDI UZQF PG BMMFMF + PS ͅ SFQSFTFOUFE CZ FBDI PG UIF CBOEJOH QBUUFSOT "T FTUJNBUFE GSPN UIJT TBNQMF UIF BMMFMF GSFRVFODZ PG UIF + BMMFMF JT Estimated frequency of + allele = (2 × 224 + 64) / (2 × 294) = 0.871 XIFSFBT UIBU PG UIF ͅ BMMFMF JT Estimated frequency of ∆32 allele = (2 × 6 + 64) / (2 × 294) = 0.129 #FDBVTF UIFZ BSF QSPQPSUJPOT UIF TVN PG UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT BT XFMM BT UIF TVN PG UIF BMMFMF GSFRVFODJFT NVTU FRVBM  5IF BMMFMF GSFRVFODJFT KVTU DBMDVMBUFE BSF OPU UIF USVF BMMFMF GSFRVFODJFT CFDBVTF UIFZ BSF FTUJNBUFT CBTFE PO B TBNQMF PG JOEJWJEVBMT SBUIFS UIBO UIF FOUJSF QPQVMBUJPO "MUIPVHI FTUJNBUFE BMMFMF GSFRVFODJFT BSF MJLFMZ UP EFWJBUF GSPN UIF USVF BMMFMF GSFRVFODJFT PXJOH UP DIBODF UIF FTUJNBUFT XJMM VTVBMMZ CF DMPTF UP UIF USVF GSFRVFODJFT JG UIF TBNQMF JT SFQSFTFOUBUJWF BOE TVGýDJFOUMZ MBSHF *U JT GPS UIJT SFBTPO UIBU BMMFMFGSFRVFODZ FTUJNBUFT TIPVME CF CBTFE PO TBNQMFT PG M PS NPSF JOEJWJEVBMT XIFOFWFS QPTTJCMF 4JODF UIF UFSN HFOF JT TPNFUJNFT VTFE BT B TZOPOZN GPS BMMFMF UIF FYQSFTTJPO HFOF GSFRVFODZ JT TPNFUJNFT VTFE BT B TZOPOZN GPS BMMFMF GSFRVFODZ IPXFWFS UIF UFSN HFOF GSFRVFODZ JT OPU SFDPNNFOEFE VOMFTT UIF QBSUJDVMBS BMMFMF JT DMFBS GSPN UIF DPOUFYU .PSF HFOFSBMMZ TVQQPTF UIBU BNPOH O JOEJWJEVBMT TBNQMFE GSPN B QPQVMBUJPO UIF OVNCFST PG "" "B BOE BB HFOPUZQFT BSF O"" O"B BOE OBB SFTQFDUJWFMZ 'PMMPXJOH DPOWFOUJPO XF MFU Q BOE R SFQSFTFOU UIF BMMFMF GSFRVFODJFT PG " BOE B SFTQFDUJWFMZ XJUI p + q = 1 5IF FTUJNBUF Q PG UIF BMMFMF GSFRVFODZ Q JO UIF QPQVMBUJPO UIBU XBT TBNQMFE JT p = (2nAA + nAa ) /(2n)







" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 BOE UIF FTUJNBUFE TBNQMJOH WBSJBODF JT ! " Var(p) = p 1 − p /(2n)



8F FNQIBTJ[F BHBJO UIBU UIF BMMFMF GSFRVFODZ JO B TBNQMF PG JOEJWJEVBMT JT POMZ BO FTUJNBUF PG UIF USVF BMMFMF GSFRVFODZ JO UIF QPQVMBUJPO BT B XIPMF 5IF FTUJNBUFT IBWF O JO UIF EFOPNJOBUPS CFDBVTF O JT UIF TBNQMF TJ[F PG UIF OVNCFS PG BMMFMFT‰ BMMFMFT JO FBDI PG O JOEJWJEVBMT &RVBUJPOT  BOE  NBLF VTF PG TFWFSBM JNQPSUBOU DPODFQUT JO TUBUJTUJDT 2VBO UJUJFT VTFE JO DIBSBDUFSJ[JOH QPQVMBUJPOT BSF QBSBNFUFST "MUIPVHI UIF FYBDU WBMVFT PG QBSBNFUFST BSF VTVBMMZ VOLOPXO UIFJS WBMVFT DBO CF FTUJNBUFE VTJOH TBNQMFT GSPN UIF QPQVMBUJPO *O TPNF DBTFT JU JT OFDFTTBSZ UP EJTUJOHVJTI QBSBNFUFST GSPN UIFJS FTUJNBUFT UZQPHSBQIJDBMMZ UZQJDBMMZ CZ VTJOH VOFNCFMMJTIFE TZNCPMT GPS QBSBNFUFST BOE DJSDVNþFYFT PS BOHMFE CSBDLFUT GPS UIF FTUJNBUPST 5IF WBSJBODF PG BO FTUJNBUF JT VTFE GPS KVEHJOH UIF SFMJBCJMJUZ PG UIF FTUJNBUF 4JODF UIF WBSJBODF JT BMTP FTUJNBUFE GSPN EBUB JO UIF TBNQMF UIF WBSJBODF JO &RVBUJPO  JT BO FTUJNBUF PG UIF USVF QPQVMBUJPO WBSJBODF 5IF TRVBSF SPPU PG UIF WBSJBODF PG BO FTUJNBUF JT LOPXO BT UIF TUBOEBSE FSSPS PG UIF FTUJNBUF 5IF FTUJNBUF JO &RVBUJPO  JT UIF TBNQMJOH WBSJBODF PG B CJOPNJBM EJTUSJCVUJPO 5IF CJOPNJBM EJTUSJCVUJPO PDDVST JO TVDI GBNJMJBS QSPCBCJMJUZ DPOUFYUT BT B TFSJFT PG JOEFQFOEFOU þJQT PG B DPJO PS SPMMT PG B EJF *G UIF TBNQMJOH BOE FTUJNBUJPO XFSF SFQFBUFE NBOZ UJNFT UIFO BQQSPYJNBUFMZ  QFS DFOU PG UIF FTUJNBUFT XPVME GBMM XJUIJO QMVT PS NJOVT POF TUBOEBSE FSSPS PG USVF WBMVF PG UIF QBSBNFUFS BQQSPYJNBUFMZ  QFS DFOU XPVME GBMM XJUIJO UXP TUBOEBSE FSSPST BOE BQQSPYJNBUFMZ  QFS DFOU XPVME GBMM XJUIJO UISFF TUBOEBSE FSSPST 5IFTF JOUFSWBMT BSF LOPXO BT UIF  QFS DFOU  QFS DFOU BOE  QFS DFOU DPOýEFODF JOUFSWBMT 5IF NPTU DPNNPOMZ FODPVOUFSFE DPOýEFODF JOUFSWBM JT UIF  QFS DFOU DPOýEFODF JOUFSWBM BQQSPYJNBUFMZ UXP UJNFT UIF TUBOEBSE FSSPS  *O QPMJUJDBM QPMMJOH UIF  QFS DFOU DPOýEFODF JOUFSWBM JT PGUFO DBMMFE UIF NBSHJO PG FSSPS 5P UBLF B TQFDJýD FYBNQMF  JOEFQFOEFOU þJQT PG BO VOCJBTFE DPJO # XPVME CF FYQFDUFE UP ZJFME B GSFRVFODZ PG IFBET PG  XJUI B TUBOEBSE FSSPS PG (0.5)(0.5)/100 = 0.05 5IFSFGPSF GPS  þJQT PG BO VOCJBTFE DPJO t "QQSPYJNBUFMZ  QFS DFOU PG UIF USJBMT XPVME CF FYQFDUFE UP ZJFME BO PCTFSWFE GSFRVFODZ PG IFBET JO UIF SBOHF o t "QQSPYJNBUFMZ  QFS DFOU PG UIF USJBMT XPVME CF FYQFDUFE UP ZJFME BO PCTFSWFE GSFRVFODZ PG IFBET JO UIF SBOHF o QPMMTUFST XPVME TBZ UIBU UIF NBSHJO PG FSSPS JT ±  QFS DFOU  t "QQSPYJNBUFMZ  QFS DFOU PG UIF USJBMT XPVME CF FYQFDUFE UP ZJFME BO PCTFSWFE GSFRVFODZ PG IFBET JO UIF SBOHF o 5P QVU UIF NBUUFS JO TPNFXIBU EJGGFSFOU UFSNT JO B MBSHF OVNCFS PG SFQFBUFE USJBMT JOUFOEFE UP FTUJNBUF UIF WBMVF PG B QBSBNFUFS  QFS DFOU PG UIF USJBMT XPVME CF FYQFDUFE UP EJGGFS GSPN UIF USVF WBMVF CZ NPSF UIBO POF TUBOEBSE FSSPS  QFS DFOU CZ NPSF UIBO UXP BOE  QFS DFOU CZ NPSF UIBO UISFF 5IFTF BQQSPYJNBUJPOT BMM BTTVNF UIBU UIF SFQFBUFE FTUJNBUFT DPOGPSN UP UIF GBNJMJBS CFMMTIBQFE OPSNBM EJTUSJCVUJPO "T B QPQVMBUJPO HFOFUJDT FYBNQMF DPOTJEFS BHBJO UIF ͅ EFMFUJPO JO UIF $$3 HFOF " TVSWFZ PG  'SFODI #BTRVFT GSPN UIF 1ZSFOFFT HBWF BO FTUJNBUF Q =  XJUI B TUBOEBSE FSSPS PG  5IJT FTUJNBUF PG Q JT  TUBOEBSE FSSPST CFMPX UIF BWFSBHF BDSPTT BMM &VSPQFBO QPQVMBUJPOT -VDPUUF BOE .FSDJFS 

BOE B EFWJBUJPO BT HSFBU PS HSFBUFS PDDVSSJOH CZ DIBODF BMPOF IBT B QSPCBCJMJUZ PG 1.7 × 10−16  $MFBSMZ UIJT EJTDSFQBODZ

 (&/&5*$ 10-:.031)*4.4 DBOOPU CF BUUSJCVUFE UP TBNQMJOH WBSJBUJPO 5IF FYQMBOBUJPO JT GPVOE JO UIF VOVTVBM QPQVMBUJPO IJTUPSZ PG UIF #BTRVFT (FOPNF TFRVFODFT EFUFSNJOFE GSPN UIF SFNBJOT PG FJHIU IVNBOT EBUFE UP o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

 1PQVMBUJPOT BOE .PEFMT *O QPQVMBUJPO HFOFUJDT UIF XPSE QPQVMBUJPO EPFT OPU VTVBMMZ SFGFS UP BO FOUJSF TQFDJFT CVU SBUIFS UP B HSPVQ PG JOEJWJEVBMT PG UIF TBNF TQFDJFT MJWJOH XJUIJO B TVGýDJFOUMZ SFTUSJDUFE HFPHSBQIJDBM BSFB TP UIBU BOZ NFNCFS DBO QPUFOUJBMMZ NBUF XJUI BOZ PUIFS NFNCFS PG UIF PQQPTJUF TFY 5IF GPDVT JT PO UIF MPDBM JOUFSCSFFEJOH VOJUT PG QPTTJCMZ MBSHF HFPHSBQIJDBMMZ TUSVDUVSFE QPQVMBUJPOT CFDBVTF JU JT XJUIJO TVDI MPDBM VOJUT UIBU TZTUFNBUJD DIBOHFT JO BMMFMF GSFRVFODZ PDDVS UIBU VMUJNBUFMZ SFTVMU JO UIF FWPMVUJPO PG BEBQUJWF DIBSBDUFSJTUJDT 4VDI MPDBM JOUFSCSFFEJOH VOJUT BSF PGUFO DBMMFE MPDBM QPQVMBUJPOT PS TVCQPQVMBUJPOT *O UIJT CPPL XF VTF UIF XPSE QPQVMBUJPO UP NFBO MPDBM QPQVMBUJPO‰UIF BDUVBM FWPMWJOH VOJU PG B TQFDJFT‰VOMFTT B CSPBEFS NFBOJOH JT DMFBS GSPN UIF DPOUFYU -PDBM QPQVMBUJPOT BSF BMTP TPNFUJNFT SFGFSSFE UP BT .FOEFMJBO QPQVMBUJPOT PS EFNFT

.PEFMT &RVBUJPO  TQFDJýFT IPX BMMFMF GSFRVFODJFT DBO CF FTUJNBUFE XIFO FBDI HFOPUZQF DBO CF JEFOUJýFE 5IF TJUVBUJPO JT NPSF EJGýDVMU XJUI USBJUT EFUFSNJOFE CZ EPNJOBOU BOE SFDFTTJWF BMMFMFT CFDBVTF IPNP[ZHPVT EPNJOBOU BOE IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT DBOOPU CF EJTUJOHVJTIFE *O UIFTF DBTFT POF DBOOPU FTUJNBUF UIF BMMFMF GSFRVFODJFT XJUIPVU NBLJOH TPNF BTTVNQUJPOT BCPVU UIF SFMBUJPOT CFUXFFO BMMFMF GSFRVFODJFT BOE HFOPUZQF GSFRVFODJFT " NPEFM JT BO JOUFOUJPOBM TJNQMJýDBUJPO PG B DPNQMFY TJUVBUJPO EFTJHOFE UP FMJNJOBUF FYUSBOFPVT EFUBJM JO PSEFS UP GPDVT PO UIF FTTFOUJBMT *O QPQVMBUJPO HFOFUJDT XF NVTU DPOUFOE XJUI GBDUPST TVDI BT QPQVMBUJPO TJ[F HFPHSBQIJDBM EJTUSJCVUJPO PG JOEJWJEVBMT QBUUFSOT PG NBUJOH NVUBUJPO NJHSBUJPO BOE OBUVSBM TFMFDUJPO EJGGFSFOUJBM TVSWJWBM PS SFQSPEVDUJWF TVDDFTT  "MUIPVHI XF XJTI VMUJNBUFMZ UP VOEFSTUBOE UIF DPNCJOFE FGGFDUT PG BMM UIFTF GBDUPST BOE NPSF UIF GBDUPST BSF TP OVNFSPVT BOE JOUFSBDU JO TVDI DPNQMFY XBZT UIBU UIFZ DBOOPU VTVBMMZ CF HSBTQFE BMM BU PODF 4JNQMFS TJUVBUJPOT BSF UIFSFGPSF EFWJTFE JO XIJDI B GFX JEFOUJýBCMF GBDUPST BSF UIF NPTU JNQPSUBOU BOE PUIFST DBO CF OFHMFDUFE 5ISFF CSPBE UZQFT PG NPEFMT DBO CF EJTUJOHVJTIFE " QIZTJDBM NPEFM JT B TJNQMJýFE SFQSFTFOUBUJPO PG XIBUFWFS JT CFJOH TUVEJFE 0OF NJHIU GPS FYBNQMF DSFBUF QBQFS þPXFST PG EJGGFSFOU DPMPST UP ýOE PVU XIJDI DPMPST BSF NPSF BUUSBDUJWF UP CFFT PS PUIFS QPMMJOBUPST " DPODFQUVBM NPEFM BUUFNQUT UP FYQMBJO IPX TPNF QSPDFTTFT BDU UP QSPEVDF PUIFST 4PNF DPODFQUVBM NPEFMT BSF WFSCBM FYQMBOBUJPOT 0OF NJHIU QPTJU GPS FYBNQMF UIBU NPTU CFOFýDJBM NVUBUJPOT FWFOUVBMMZ CFDPNF ýYFE JO QPQVMBUJPOT 5IJT TUBUFNFOU TFFNT BMNPTU





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 B USVJTN CVU JO GBDU JU JT PGUFO XSPOH .PTU CFOFýDJBM NVUBUJPOT IBWF TNBMM FGGFDUT PO TVSWJWBM BOE SFQSPEVDUJPO BOE UIF NBKPSJUZ PG UIFN BSF MPTU SBUIFS RVJDLMZ 5IF LJOE PG NPEFM NPTU GSFRVFOUMZ VTFE JO QPQVMBUJPO HFOFUJDT JT UIF NBUIFNBUJDBM NPEFM XIJDI JT B TFU PG IZQPUIFTFT UIBU TQFDJýFT UIF NBUIFNBUJDBM SFMBUJPOT CFUXFFO NFBTVSFE PS NFBTVSBCMF RVBOUJUJFT UIF QBSBNFUFST UIBU DIBSBDUFSJ[F B QPQVMBUJPO " NBUIFNBUJDBM NPEFM NBZ CF FYQSFTTFE BT B TZTUFN PG POF PS NPSF FRVBUJPOT UIBU FYQSFTT IPX UIF QBSBNFUFST BGGFDU UIF SFMBUJPO CFUXFFO POF PS NPSF JOEFQFOEFOU WBSJBCMFT FH UJNF BOE POF PS NPSF EFQFOEFOU WBSJBCMFT FH QPQVMBUJPO TJ[F  5IF FRVBUJPOT NBZ CF FYQMJDJU BT JT UIF DBTF XJUI NPTU NBUIFNBUJDBM NPEFMT JO UIJT CPPL PS UIFZ NBZ CF JNQMJDJU JO UIF BMHPSJUINT UIBU ESJWF UIF NBUIFNBUJDBM PQFSBUJPOT JO B DPNQVUFS QSPHSBN .BUIFNBUJDBM NPEFMT DBO CF FYUSFNFMZ VTFGVM 5IFZ FYQSFTT DPODJTFMZ UIF IZQPUIFTJ[FE RVBOUJUBUJWF SFMBUJPOTIJQT CFUXFFO QBSBNFUFST 5IFZ SFWFBM XIJDI QBSBNFUFST BSF UIF NPTU JNQPSUBOU JO B HJWFO TJUVBUJPO BOE UIFSFCZ TVHHFTU DSJUJDBM FYQFSJNFOUT PS PCTFSWBUJPOT 5IFZ TFSWF BT HVJEFT UP UIF DPMMFDUJPO PSHBOJ[BUJPO BOE JOUFSQSFUBUJPO PG PCTFSWFE EBUB "OE UIFZ NBLF RVBOUJUBUJWF QSFEJDUJPOT BCPVU DIBSBDUFSJTUJDT PG B QPQVMBUJPO UIBU DBO XJUIJO MJNJUT CF DPOýSNFE PS TIPXO UP CF GBMTF 0OF UFTU PG UIF WBMJEJUZ PG B NPEFM JT XIFUIFS UIF IZQPUIFTFT PO XIJDI JU JT CBTFE BOE UIF QSFEJDUJPOT UIBU HSPX PVU PG JU BSF DPOTJTUFOU XJUI PCTFSWBUJPOT 1PQVMBUJPO HFOFUJDT GFBUVSFT UXP DPNQMFNFOUBSZ UZQFT PG NBUIFNBUJDBM NPEFMT FYQMPSBUPSZ NPEFMT UIBU BJN UP UFMM ZPV XIBU DPVME QPTTJCMZ IBQQFO BOE FTUJNBUJPO NPEFMT UIBU BJN UP UFMM ZPV XIBU BDUVBMMZ EPFT IBQQFO 5IFSF JT B HSFBU EFBM PG PWFSMBQ CFDBVTF FYQMPSBUPSZ NPEFMT DBO CF VTFE GPS FTUJNBUJPO BOE UIF PUIFS XBZ SPVOE .PEFMT JOUFOEFE UP CF FYQMPSBUPSZ BSF HFOFSBMMZ TJNQMFS UIBO NPEFMT JOUFOEFE GPS FTUJNBUJPO &YQMPSBUPSZ NPEFMT BUUFNQU UP EFýOF UIF NBJO QBSBNFUFST UIBU JOþVFODF B QPQVMBUJPO BOE FYQMPSF IPX UIF PVUDPNF PG B QSPDFTT FH NVUBUJPO NJHSBUJPO PS OBUVSBM TFMFDUJPO

JT BGGFDUFE CZ EJGGFSFOU NBHOJUVEFT PG UIF QBSBNFUFST &TUJNBUJPO NPEFMT USZ UP FNVMBUF SFBMXPSME CJPMPHZ BOE UP FTUJNBUF UIF BDUVBM NBHOJUVEFT PG UIF QBSBNFUFST NVUBUJPO SBUFT NJHSBUJPO SBUFT PS TFMFDUJWF FGGFDUT  5IFTF NPEFMT BSF PGUFO TQFDJýD UP B CJPMPHJDBM TJUVBUJPO B NPEFM GPS UIF QPQVMBUJPO HFOFUJDT PG UIF QBOEFNJD DPWJE WJSVT NVTU CF WFSZ EJGGFSFOU GSPN B NPEFM GPS UIF QPQVMBUJPO HFOFUJDT PG UIF NPTRVJUPCPSOF NBMBSJB QBSBTJUF CFDBVTF PG UIF WFSZ EJGGFSFOU CJPMPHZ PG FBDI TJUVBUJPO &TUJNBUJPO NPEFMT PWFSMBQ XJUI FYQMPSBUPSZ NPEFMT JO UIBU UIF FGGFDUT PG WBSZJOH UIF QBSBNFUFST DBO CF FYQMPSFE IPXFWFS UIFJS NBJO HPBM JT UP BOBMZ[F SFBM EBUB JO UIJT FSB PG HFOPNJDT TPNFUJNFT NBTTJWF BNPVOUT PG EBUB UP FTUJNBUF UIF WBMVFT PG UIF QBSBNFUFST *O BUUFNQUJOH UP NJNJD CJPMPHJDBM DPNQMFYJUZ BT XFMM BT UP JODPSQPSBUF FYUFOTJWF EBUB FTUJNBUJPO NPEFMT PGUFO CFDPNF TP DPNQMFY UIBU UIFZ OFFE UP CF BOBMZ[FE DPNQVUBUJPOBMMZ VTJOH OVNFSJDBM NFUIPET PS DPNQVUFS TJNVMBUJPO i"MM NPEFMT BSF XSPOH w UIF TUBUJTUJDJBO (FPSHF #PY GBNPVTMZ XSPUF‰UXJDF JO UIF TBNF QBQFS #PY   3FMBUJWF UP LFFQJOH UIJOHT TJNQMF IF DPNNFOUT i4JODF BMM NPEFMT BSF XSPOH UIF TDJFOUJTU DBOOPU PCUBJO B ADPSSFDU POF CZ FYDFTTJWF FMBCPSBUJPO 0O UIF DPOUSBSZ GPMMPXJOH 8JMMJBN PG 0DDBN POF TIPVME TFFL BO FDPOPNJDBM EFTDSJQUJPO PG OBUVSBM QIFOPNFOB +VTU BT UIF BCJMJUZ UP EFWJTF TJNQMF CVU FWPDBUJWF NPEFMT JT UIF TJHOBUVSF PG UIF HSFBU TDJFOUJTU TP PWFSFMBCPSBUJPO BOE PWFSQBSBNFUFSJ[BUJPO JT PGUFO UIF NBSL PG NFEJPDSJUZw 3FMBUJWF UP DIPPTJOH XIJDI BTQFDUT PG UIF BDUVBM TJUVBUJPO UP JODMVEF PS MFBWF PVU IF TBZT i4JODF BMM NPEFMT BSF XSPOH UIF TDJFOUJTU NVTU CF BMFSU UP XIBU JT JNQPSUBOUMZ XSPOH *U JT JOBQQSPQSJBUF UP CF DPODFSOFE BCPVU NJDF XIFO UIFSF BSF UJHFST BCSPBEw 5IFTF BSF XPSET PG XJTEPN "MM NPEFMT BSF XSPOH CFDBVTF UIFZ BSF JOUFOUJPOBM TJN QMJýDBUJPOT PG UIF BDUVBM TJUVBUJPOT UIFZ BSF EFTJHOFE UP FMVDJEBUF .BOZ GFBUVSFT PG UIF BDUVBM TZTUFN BSF JOUFOUJPOBMMZ MFGU PVU PG UIF NPEFM CFDBVTF UP JODMVEF FWFSZ BTQFDU PG UIF

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

6UJMJUZ PG .BUIFNBUJDBM .PEFMT .BUIFNBUJDBM NPEFMT IBWF NBOZ VTFT JODMVEJOH UIF GPMMPXJOH t 5IFZ NBLF B DPODFQUVBM NPEFM QSFDJTF BOE VOBNCJHVPVT 8PSET DBO CF TMJQQFSZ UIJOHT BOE JO TPNF WFSCBM BSHVNFOUT ZPV NBZ VODPOTDJPVTMZ BOE TVCUMZ BMUFS UIF NFBOJOH PS DPOOPUBUJPO PG B XPSE BT UIF BSHVNFOU QSPDFFET .BUIFNBUJDBM TZNCPMT BSF HJWFO QSFDJTF EFýOJUJPOT BOE FRVBUJPOT BSF VOBNCJHVPVT JO TUBUJOH UIF SFMBUJPOT CFUXFFO UIFTF TZNCPMT t 5IFZ BMMPX FYQMPSBUJPO PG UIF QPTTJCMF PVUDPNFT PG EJGGFSFOU DPNCJOBUJPOT PG QBSBNF UFST BOE EFUFSNJOF XIJDI QBSBNFUFST UIF PVUDPNFT BSF NPTU TFOTJUJWF UP t 5IFZ NBLF FGýDJFOU VTF PG OVNFSJDBM EBUB UP FTUJNBUF UIF WBMVFT BOE NBSHJOT PG FSSPS PG UIF QBSBNFUFST t 5IFZ NBLF RVBOUJUBUJWF PS RVBMJUBUJWF QSFEJDUJPOT BCPVU UIF GVUVSF CFIBWJPS PG UIF EFQFOEFOU WBSJBCMFT JO UIF NPEFM t 5IFZ TVHHFTU XIJDI GVSUIFS PCTFSWBUJPOT PS NFBTVSFNFOUT BSF NPTU MJLFMZ UP SFTVMU JO B CFUUFS VOEFSTUBOEJOH PG UIF DBVTBM SFMBUJPOT CFUXFFO UIF QBSBNFUFST UP JNQSPWF UIF NPEFM t 5IFZ SFWFBM XIBU LJOET PG FYQFSJNFOUT BSF MJLFMZ UP CF NPTU JOGPSNBUJWF BOE SPCVTU JO UFTUJOH UIF DBVTBM SFMBUJPOT UIBU UIF NPEFM BTTVNFT t 5IFZ IFMQ EFýOF XIJDI SFMBUJPOT CFUXFFO UIF QBSBNFUFST BSF OFDFTTBSZ BOEPS TVGýDJFOU GPS B HJWFO PVUDPNF t 5IFZ NBLF NBOJGFTU IJEEFO TZNNFUSJFT BOE PCTDVSF QBUUFSOT UIBU NBZ CF QSFTFOU JO B HJWFO TJUVBUJPO

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

BMM NFNCFST PG BOZ HFOFSBUJPO BSF CPSO BU UIF TBNF UJNF NBUVSF BOE SFBDI TFYVBM NBUVSJUZ TZODISPOPVTMZ NBUF TJNVMUBOFPVTMZ BOE EJF JNNFEJBUFMZ BGUFS QSPEVDJOH UIF OFX HFOFSBUJPO 5IF LFZ TJNQMJýDBUJPO JT UIBU BU BOZ HJWFO UJNF BMM NFNCFST PG UIF QPQVMBUJPO BSF PG UIF TBNF BHF BOE OP JOEJWJEVBMT TVSWJWF GSPN POF HFOFSBUJPO UP UIF OFYU 5IJT NPEFM JT PGUFO VTFE JO QPQVMBUJPO HFOFUJDT BT B ýSTU BQQSPYJNBUJPO UP QPQVMBUJPOT





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

Birth Maturation Reproduction Death

Birth Maturation Reproduction Death

Birth Maturation Reproduction Death

Generation t – 1

Generation t

Generation t + 1

'JHVSF  /POPWFSMBQQJOH HFOFSBUJPO NPEFM

(a)

(b) 250

250

200 Nt

Nt 150

200 150

0

2

4 6 8 Time t (generations)

10

0

2

8 4 6 Time t (generations)

10

12

'JHVSF  %JTDSFUFUJNF NPEFM PG QPQVMBUJPO HSPXUI B 1PQVMBUJPO TJ[F BU UJNFT t = 1, 2, . . . XIFO N0 = 100 BOE ɉ = 0.10 C 5IF TUFQ GVODUJPO UIBU CFTU EFTDSJCFT UIF QPQVMBUJPO HSPXUI UIBU IBWF NPSF DPNQMFY MJGF IJTUPSJFT "MUIPVHI BU ýSTU HMBODF UIF NPEFM TFFNT HSPTTMZ PWFSTJNQMJýFE DBMDVMBUJPOT PG FYQFDUFE HFOPUZQF GSFRVFODJFT CBTFE PO UIF NPEFM BSF BEFRVBUF GPS NBOZ QVSQPTFT BOE UIFZ BSF PGUFO TBUJTGBDUPSZ ýSTU BQQSPYJNBUJPOT FWFO GPS QPQVMBUJPOT XJUI MPOH BOE DPNQMFY MJGF IJTUPSJFT TVDI BT JO IVNBOT "T BO FYBNQMF 'JHVSF B TIPXT QPQVMBUJPO HSPXUI JO BO PSHBOJTN XJUI EJTDSFUF OPOPWFSMBQQJOH HFOFSBUJPOT 5IF OVNCFS PG JOEJWJEVBMT JO HFOFSBUJPO U /U JT SFMBUFE UP UIF OVNCFS PG JOEJWJEVBMT JO UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO /U− BDDPSEJOH UP Nt − Nt−1 = ѪNt−1 XIFSF Ѫ NBZ CF QPTJUJWF OFHBUJWF QSPWJEFE Ѫ ≥ −1

PS [FSP 8SJUJOH UIJT FRVBUJPO JO TMJHIUMZ EJGGFSFOU GPSN ZJFMET ! " ! "2 ! "t Nt = 1 + Ѫ Nt−1 = 1 + Ѫ Nt−2 = · · · = 1 + Ѫ N0 

*O EJTDSFUFUJNF NPEFMT UIF TZNCPM ͅ JT PGUFO VTFE UP EFOPUF UIF EJGGFSFODF JO B WBSJBCMF CFUXFFO POF HFOFSBUJPO BOE UIF HFOFSBUJPO CFGPSF BOE TP XF DBO BMTP XSJUF Nt − Nt−1 = ѪNt−1 BT UIF EJGGFSFODF FRVBUJPO ͅNt Nt − Nt−1 = =Ѫ Nt−1 Nt−1



 (&/&5*$ 10-:.031)*4.4 5IJT FRVBUJPO NBLFT NBOJGFTU UIBU Ѫ JT UIF QFS DBQJUB JODSFBTF JO QPQVMBUJPO TJ[F JO POF HFOFSBUJPO *U JT UFNQUJOH UP DPOOFDU UIF EPUT JO 'JHVSF B XJUI B TNPPUI DVSWF CVU UIF GVODUJPO UIBU BDUVBMMZ EFTDSJCFT &RVBUJPO  JT UIF TUFQ GVODUJPO JO 'JHVSF C 5IF TUFQ GVODUJPO DPSSFDUMZ EFQJDUT UIBU UIF QPQVMBUJPO TJ[F SFNBJOT DPOTUBOU XJUIJO FBDI HFOFSBUJPO CVU VOEFSHPFT BO JOTUBOUBOFPVT DIBOHF JO QPQVMBUJPO TJ[F BU FBDI EJTDSFUF UJNF QPJOU .PEFMT JO QPQVMBUJPO HFOFUJDT BSF PGUFO EJTDSFUFUJNF NPEFMT GPS TFWFSBM SFBTPOT "MUIPVHI NPTU QSPDFTTFT JO UIF SFBM XPSME IBQQFO DPOUJOVPVTMZ JO UJNF NFBTVSFNFOUT PG TVDI QSPDFTTFT BSF VTVBMMZ DBSSJFE PVU BU EJTDSFUF JOUFSWBMT .PEFMJOH TVDI QSPDFTTFT BT EJTDSFUF JO UJNF NBUDIFT UIF EJTDSFUFOFTT PG UIF NFBTVSFNFOUT *G UIF WBSJBCMFT BSF DIBOHJOH TMPXMZ FOPVHI B EJTDSFUF NPEFM CFIBWFT FTTFOUJBMMZ BT B DPOUJOVPVT QSPDFTT XJUI B TUFQ GVODUJPO UIBU JT GPS BMM QSBDUJDBM QVSQPTFT B TNPPUI DVSWF " EJGGFSFODF FRVBUJPO MJLF &RVBUJPO  BMTP DBMMFE B SFDVSSFODF FRVBUJPO JT UIF EJTDSFUFUJNF BOBMPHVF PG B EJGGFSFOUJBM FRVBUJPO BOE TPMWJOH EJGGFSFODF FRVBUJPOT JT PGUFO NBUIFNBUJDBMMZ TJNQMFS UIBO TPMWJOH EJGGFSFOUJBM FRVBUJPOT QBSUJDVMBSMZ JO ýOEJOH TUFBEZTUBUF PVUDPNFT

$POUJOVPVT5JNF .PEFMT "T UIF OBNF JNQMJFT DPOUJOVPVTUJNF NPEFMT BTTVNF UIBU B QSPDFTT DIBOHFT BU FWFSZ JOTUBOU JO UJNF SBUIFS UIBO BU EJTDSFUF JOUFSWBMT 'PS QPQVMBUJPO HSPXUI ZPV NJHIU JNBHJOF B MBSHF QPQVMBUJPO PG CBDUFSJB PS TPNF PUIFS NJDSPCF JO XIJDI BU FBDI JOTUBOU JO UJNF POMZ B GFX DFMMT BSF EJWJEJOH 5IF EJGGFSFOUJBM FRVBUJPO EFTDSJCJOH QPQVMBUJPO HSPXUI JT UIF DPOUJOVPVT BOBMPHVF PG &RVBUJPO  OBNFMZ dN(t) 1 =r dt N(t)



XIFSF / U JT UIF QPQVMBUJPOT TJ[F BU UJNF U BOE S JT DBMMFE UIF JOUSJOTJD SBUF PG JODSFBTF PGUFO EFOPUFE S  QSPOPVODFE iSOBVHIUw  &RVBUJPO  JT BO FMFNFOUBSZ EJGGFSFOUJBM FRVBUJPO BOE JUT TPMVUJPO JT N(t) = N(0)ert



" QMPU PG / U GSPN &RVBUJPO  JT TIPXO JO 'JHVSF B (a)

(b) 3000

3000

2500

2500

N(t)

N(t) 2000

2000

1500

1500

0

20

40 60 80 Time t (generations)

100

0

20

40 60 80 Time t (generations)

100

'JHVSF  $POUJOVPVTUJNF NPEFM PG QPQVMBUJPO HSPXUI B 1PQVMBUJPO TJ[F BU UJNF U XIFO N(0) = 1000 BOE r = 0.01 # $POUJOVPVTUJNF HSPXUI WFSTVT EJTDSFUF HSPXUI EPUT XIFO N(0) = N0 = 1000 BOE r = ɉ = 0.01





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 8IJMF &RVBUJPO  JT NBUIFNBUJDBMMZ B MJUUMF NPSF FMFHBOU UIBO &RVBUJPO  UIF UJNFTDBMF JT BNCJHVPVT 4IPVME UJNF CF NFBTVSFE JO IPVST EBZT PS ZFBST 5IF QSPQFS UJNFTDBMF JT POF JO XIJDI QPQVMBUJPO HSPXUI JT TNPPUI BOE DPOUJOVPVT *G UIF UJNFTDBMF JT UPP TIPSU UIFO WFSZ MJUUMF HSPXUI PDDVST JO BOZ TNBMM JOUFSWBM BOE JG JU JT UPP MPOH UIFO HSPXUI JT EJTDPOUJOVPVT 5IF QSPQFS UJNFTDBMF UIFSFGPSF EFQFOET PO UIF MJGF IJTUPSZ PG PSHBOJTN *O TPNF CBDUFSJB UIF BQQSPQSJBUF TDBMJOH JT JO NJOVUFT PS IPVST JO NBOZ JOTFDUT JU JT JO XFFLT PS NPOUIT BOE JO NPTU MBSHFCPEJFE QMBOUT BOE BOJNBMT JU JT JO ZFBST 5IFO UPP XIFSFBT UIF HFOFSBUJPO UJNF JO UIF EJTDSFUFHSPXUI NPEFM JO &RVBUJPO  JT DMFBSMZ EFýOFE JU JT UIF UJNF JOUFSWBM BU XIJDI UIF QPQVMBUJPO TJ[F KVNQT GSPN POF OVNCFS UP BOPUIFS

UIF HFOFSBUJPO UJNF JO UIF DPOUJOVPVTHSPXUI NPEFM JT VOEFýOFE "T B QSBDUJDBM NBUUFS UIF HFOFSBUJPO UJNF JT VTVBMMZ UBLFO BT UIF BWFSBHF BHF BU SFQSPEVDUJPO XIJDI JO CBDUFSJB DBO CF BT TIPSU BT  NJOVUFT BOE JO IVNBOT VTVBMMZ SBOHFT GSPN  UP  ZFBST XJUI BO BWFSBHF PG BCPVU  ZFBST 8IFO UJNF JO UIF DPOUJOVPVTHSPXUI NPEFM JT NFBTVSFE JO HFOFSBUJPOT BOE QPQVMBUJPO HSPXUI JT TVGýDJFOUMZ TMPX UIFO &RVBUJPOT  BOE  BSF BQQSPYJNBUFMZ FRVBM PWFS QFSJPET PG  HFOFSBUJPOT PS TP 'JHVSF C TIPXT BO FYBNQMF GPS Ѫ = 0.01 5IF SFBTPO GPS UIF DMPTF NBUDI PG UIF DVSWFT JT UIBU er = 1 + r +

r2 r3 + + ··· 2! 3!

8IFO S JT TVGýDJFOUMZ TNBMM UIFO er ≈ 1 + r BOE UIFSFGPSF r ≈ Ѫ "T U CFDPNFT MBSHF IPXFWFS UIF QPQVMBUJPO TJ[FT JO UIF DPOUJOVPVT BOE EJTDSFUF NPEFMT EJWFSHF 'JHVSF C 

)PX .PEFMT BSF 5XFBLFE 1PQVMBUJPOT DBOOPU HSPX FYQPOFOUJBMMZ GPS WFSZ MPOH CFDBVTF UIFZ TPPO SVO PVU PG SFTPVSDFT PS TQBDF 8F TIPVME CF HSBUFGVM 8JUI FYQPOFOUJBM HSPXUI JO B MBSHF FOPVHI þBTL XJUI TVGýDJFOU OVUSJFOUT B TJOHMF DFMM PG &TDIFSJDIJB DPMJ XPVME HJWF SJTF UP B DMVNQ PG DFMMT UIF TJ[F PG BO FMFQIBOU JO MFTT UIBO  IPVST 5P UBLF HSPXUIMJNJUJOH GBDUPST JOUP BDDPVOU XF DBO UXFBL &RVBUJPO  UP UIF GPSN $ % dN(t) N(t) = rN(t) 1 − 

dt K 5IJT JT DBMMFE UIF MPHJTUJD FRVBUJPO JO XIJDI , JT UIF DBSSZJOH DBQBDJUZ PG UIF FOWJSPONFOU 8IFO / U JT NVDI TNBMMFS UIBO , JF N(t) 0.05 UIFTF EBUB TIPVME CF KVEHFE UP CF DPOTJTUFOU XJUI )8&  6TF UIF GSFRVFODJFT PG NBUJOHT BOE UIFJS PGGTQSJOH JO 5BCMF  UP TIPX UIBU XIFO " JT EPNJOBOU UP B BOE UIF QPQVMBUJPO JT JO )8& UIFO UIF GSFRVFODZ PG BB PGGTQSJOH ) ! "*2 GSPN EPNJOBOU × EPNJOBOU NBUJOHT JT q/ 1 + q BOE UIBU GSPN EPNJOBOU × SFDFTTJWF NBUJOHT JT R  + R   "/48&38JUI SBOEPN NBUJOH UIF GSFRVFODZ PG EPNJOBOU × EPNJOBOU NBUJOHT .! / ! 2 "2 ! 2" ! " ! "2 ! 2 " "2 ! " 2 2 2 FRVBMT p + 2 p 2pq + 2pq = p p + 4pq + 4q = p 1 − q + 4 1 − q q + 4q2 = ! "2 ! "2 p2 1 + q  "NPOH UIFTF NBUJOHT UIF GSFRVFODZ PG BB PGGTQSJOH FRVBMT 2pq /4 = p2 q2 BOE TP QSPQPSUJPO PG BB PGGTQSJOH GSPN EPNJOBOU × EPNJOBOU NBUJOHT FRVBMT . UIF ! "2 / ) ! "*2 p2 q2 / p2 1 + q = q/ 1 + q  5IF QSPQPSUJPO PG EPNJOBOU × SFDFTTJWF NBUJOHT FRVBMT ! " ! " ! " 2p2 q2 + 2 2pq q2 = 2pq2 p + 2q = 2pq2 1 + q  "NPOH UIFTF UIF QSPQPSUJPO PG BB PGG ! " 2 TQSJOH FRVBMT 2 2pq q /2 = 2pq3  5IF SBUJP PG BB PGGTQSJOH GSPN EPNJOBOU × SFDFTTJWF ) ! "* ! " NBUJOHT JT UIFSFGPSF 2pq3 / 2pq2 1 + q = q/ 1 + q  5IFTF SBUJPT BSF DBMMFE 4OZEFST SBUJPT BGUFS -BVSFODF ) 4OZEFS B QJPOFFS JO IVNBO HFOFUJDT *U JT DPOTJEFSFE FWJEFODF PG TJNQMF .FOEFMJBO SFDFTTJWF JOIFSJUBODF JG B QIFOPUZQJD USBJU BQQFBST BU GSFRVFODZ Y BNPOH UIF PGGTQSJOH PG NBUJOHT XIFO POF QBSFOU FYIJCJUT UIF QIFOPUZQF BOE GSFRVFODZ Y BNPOH UIF PGGTQSJOH PG NBUJOHT XIFO OFJUIFS QBSFOU FYIJCJUT UIF QIFOPUZQF BOE XFWF KVTU TIPXO ! " UIBU x = q/ 1 + q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p = 1 − q BOE UIF QSPCBCJMJUZ UIBU JU CFDPNFT IPNP[ZHPVT





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 JT R )FODF UIF QSPCBCJMJUZ UIBU JU SFNBJOT IFUFSP[ZHPVT GPS FYBDUMZ U HFOFSBUJPOT BOE UIFO CFDPNFT JT QU R 5IF NFBO PG UIJT EJTUSJCVUJPO FRVBMT UIF JOýOJUF TVN $ IPNP[ZHPVT % ∞ 0 p ipi q = q = p/q 5IF WBSJBODF JO U FRVBMT QR 

(1−p)2 i=0 ! " !  'PS UXP CJBMMFMJD MPDJ TIPX UIBU Dmax = min p1• p•2 , p2• p•1 BOE Dmin = max −p1• p•1 , " −p2• p•2   "/48&3 'JSTU OPUF UIBU p11 = p1• p•1 + D, p12 = p1• p•2 − D, p21 = p2• p•1 − D BOE p22 = p2• p•1 + D 5IF SFRVJSFNFOU UIBU p11 ≥ 0 BOE p22 ≥ 0 JNQMJFT UIBU p1• p•1 + D ≥ 0 BOE p2• p•2 + D ≥ 0 *O PUIFS XPSET D ≥ −p1• p•1 BT XFMM BT D ≥ −p2• p•2 XIJDI NFBOT UIBU ! " Dmin = max −p1• p•1 , −p2• p•2  -JLFXJTF p12 ≥ 0 BOE p21 ≥ 0 JNQMJFT UIBU p1• p•2 − D ≥ 0 BOE p2• p•1 − D ≥ 0 *O PUIFS XPSET D ≤ p1• p•2 BT XFMM BT D ≤ p2• p•1 XIJDI NFBOT UIBU ! " Dmax = min p1• p•2 , p2• p•1 

 5IF HBNFUJD GSFRVFODJFT GPS B QBJS PG HFOFT JO B QPQVMBUJPO BSF p11 = 0.03 p12 = 0.27 p21 = 0.57 BOE p22 = 0.13 $BMDVMBUF % %′ BOE S  GPS UIFTF HFOFT  "/48&3 D = p11 p22 − p12 p21 = −0.15 5IF BMMFMF GSFRVFODJFT BSF p1• = p11 + p12 = ! " 0.30 p2• = 0.70 p•1 = p11 + p21 = 0.6 BOE p•2 = 0.4 Dmin = max −p1• p•1 , −p2• p•2 = ! " max (−0.18, −0.28) IFODF D′ = −0.15/ − 0.18 = 0.83 r 2 = D2 / p1• p2• p•1 p•2 = 0.45  'FSUJMJ[FE GFNBMFT PG %SPTPQIJMB NFMBOPHBTUFS XFSF TBNQMFE JO B OBUVSBM QPQVMBUJPO JO 3BMFJHI /$ 64" BOE VTFE UP GPVOE B MBSHF FYQFSJNFOUBM QPQVMBUJPO "GUFS BCPVU  NPOUIT UFO HFOFSBUJPOT

 UIJSE DISPNPTPNFT JO UIF QPQVMBUJPO XFSF BOBMZ[FE GPS GBTU ' WFSTVT TMPX 4 FMFDUSPQIPSFUJD WBSJBOUT PG UIF FO[ZNFT FTUFSBTF BMMFMFT &' BOE &4

FTUFSBTF$ BMMFMFT &$' BOE &$4

BOE PDUBOPM EFIZESPHFOBTF BMMFMFT 0EI' BOE 0EI4  5IF SFTVMUT XFSF BT GPMMPXT &' &' &' &'

&$' &$' &$4 &$4

0EI' 0EI4 0EI' 0EI4

   

&4 &4 &4 &4

&$' &$' &$4 &$4

0EI' 0EI4 0EI' 0EI4

   

5IF PSEFS PG UIF HFOFT JO UIF UIJSE DISPNPTPNF JT &o&$o0EI 5IF GSFRVFODZ PG SFDPNCJOBUJPO CFUXFFO & BOE &$ JT  BOE UIBU CFUXFFO &$ BOE 0EI JT  5IBU JT & BOE &$ BSF SBUIFS MPPTFMZ MJOLFE XIFSFBT &$ BOE 0EI BSF UJHIUMZ MJOLFE

B $BSSZ PVU BO BOBMZTJT UP EFUFSNJOF XIFUIFS UIFSF JT TJHOJýDBOU -% CFUXFFO BOZ PG UIF MPDJ /PUF JO B DIJTRVBSF UFTU GPS -% UIF WBMVF PG UIF DIJTRVBSF JT HJWFO CZ S  O

C *G UIFSF JT TJHOJýDBOU -% FYQSFTT UIF WBMVF PG % SFMBUJWF UP JUT UIFPSFUJDBM NBYJNVN PS NJOJNVN  "/48&3 B 5IF UPUBM TBNQMF TJ[F UFTUFE JO UIF FYQFSJNFOUBM QPQVMBUJPO JT n = 489 'PS UIF QBJS PG HFOFT & BOE &D UIF HBNFUJD GSFRVFODJFT BSF p11 = 0.3251 p12 = 0.0327 p21 = 0.5665 BOE p22 = 0.0757 5IF EJTFRVJMJCSJVN QBSBNFUFS D = 0.0061 5IF ' BOE 4 BMMFMF GSFRVFODJFT GPS UIF UXP HFOFT BSF p1• = p11 + p12 = 0.3579 p2• = p21 + p22 = 0.6421 p•1 = p11 + p21 = 0.8916 BOE p•2 = p12 + p22 = 0.1084 r 2 = 0.001658 BOE chisquare = r 2 n = 0.8108 5IF 1WBMVF FRVBMT  IFODF UIFTF UXP HFOFT TIPX OP FWJEFODF PG -% 'PS UIF QBJS PG HFOFT & BOE 0EI p11 = 0.3415 p12 = 0.0164 p21 = 0.5992 BOE p22 = 0.0429 D = 0.0049 5IF ' BOE 4 BMMFMF GSFRVFODJFT BSF p1• = 0.3579 p2• = 0.6421 p•1 = 0.9407 BOE p•2 = 0.0593 r 2 = 0.001845 BOE chisquare = 0.9023 5IF 1WBMVF FRVBMT  IFODF UIFTF UXP HFOFT BMTP TIPX OP FWJEFODF PG -%

 03("/*;"5*0/ 0' (&/&5*$ 7"3*"5*0/ 0O UIF PUIFS IBOE GPS UIF QBJS PG HFOFT &$ BOE 0EI p11 = 0.8507 p12 = 0.0409 p21 = 0.0900 BOE p22 = 0.0184 D = 0.0120 5IF ' BOE 4 BMMFMF GSFRVFODJFT BSF p1• = 0.8916 p2• = 0.1084 p•1 = 0.9407 BOE p•2 = 0.0593 r 2 = 0.026609 BOE chisquare = 13.012 5IF 1WBMVF FRVBMT  IFODF UIFTF UXP HFOFT TIPX TUSPOH FWJEFODF PG CFJOH JO -% C 'PS UIF QBJS PG HFOFT &$ BOE 0EI %NBY JT UIF TNBMMFS PG Qt Qt BOE Qt Qt XIJDI JT UIF TNBMMFS PG  BOE  PS  5IFSFGPSF D′ = D/Dmax = 0.227 XIJDI JT UP TBZ UIBU % JT BCPVU  QFS DFOU PG JT NBYJNVN QPTTJCMF WBMVF HJWFO UIF BMMFMF GSFRVFODJFT  1PQVMBUJPO BENJYUVSF SFTVMUT JO TBNQMFT JO XIJDI UIFSF JT B EFýDJFODZ PG IFUFSP[ZHPUFT SFMBUJWF UP UIBU FYQFDUFE XJUI )8& 1PQVMBUJPO BENJYUVSF DBO BMTP QSPEVDF -% $POTJEFS GPS FYBNQMF B QBJS PG CJBMMFMJD HFOFT JO UXP QPQVMBUJPOT XJUI HBNFUJD GSFRVFODJFT p11 = 0.16 p12 = 0.64 p21 = 0.04 BOE p22 = 0.16 JO POF QPQVMBUJPO BOE q11 = 0.16 q12 = 0.04 q21 = 0.64 BOE q22 = 0.16 JO BOPUIFS QPQVMBUJPO /PUF UIBU p11 p22 − p12 p21 = 0 BOE q11 q22 − q12 q21 = 0 IFODF CPUI QPQVMBUJPO BSF JO MJOLBHF FRVJMJCSJVN 4VQQPTF ZPV TBNQMF BO FRVBM OVNCFS PG JOEJWJEVBMT GSPN FBDI TVCQPQVMBUJPO B 8IBU BSF UIF HBNFUJD GSFRVFODJFT N N N BOE N JO UIF BENJYFE QPQVMBUJPO C 8IBU JT UIF WBMVF PG D = m11 m22 − m12 m21 JO UIF BENJYFE QPQVMBUJPO D 'PS UIF BENJYFE QPQVMBUJPO DBMDVMBUF %′ BOE S    "/48&3 B 5IF HBNFUJD GSFRVFODJFT JO UIF BENJYFE QPQVMBUJPO BSF UIF BWFSBHFT JO ! " UIF UXP TVCQPQVMBUJPOT IFODF m11 = p11 + q11 /2 = 0.0475 m12 = 0.4525, m21 = 0.4525 BOE m22 = 0.0475 C D = m11 m22 − m12 m21 = −0.2025 D 5IF BMMFMF GSFRVFODJFT JO UIF BENJYFE QPQVMBUJPO BSF m1• = 0.5 m2• = 0.5 m•1 = 0.5 BOE m•2 = 0.5 #FDBVTF % JT OFHBUJWF JU TIPVME CF OPSNBMJ[FE CZ Dmin = max (−m1• m•1 , −m2• m•2 ) = −0.25 IFODF D′ = −0.2025/ − 0.25 = 0.81 5IF WBMVF PG r 2 = D2 / (m1• m2• m•1 m•2 ) = 0.6561

3FGFSFODFT "VTUJO 4 3 %JBMTJOHI * BOE "MUNBO / 

A.VMUJQMF IZQPUIFTJT UFTUJOH B SFWJFX + *OEJBO 4PD "HSJD 4UBU  

o #FOKBNJOJ : BOE )PDICFSH : 

A$POUSPMMJOH UIF GBMTF EJTDPWFSZ SBUF B QSBDUJDBM BOE QPXFSGVM BQQSPBDI UP NVMUJQMF UFTUJOH + 3 4UBU 4PD #  

o $IBSMFTXPSUI # 

A'VOEBNFOUBM DPODFQUT JO HFOFUJDT FGGFDUJWF QPQVMBUJPO TJ[F BOE QBUUFSOT PG NPMFDVMBS FWPMVUJPO BOE WBSJBUJPO /BU 3FW (FOFU  

o $IBSMFTXPSUI # BOE $IBSMFTXPSUI % 

&MFNFOUT PG &WPMVUJPOBSZ (FOFUJDT (SFFOXPPE 7JMMBHF $0 3PCFSUT BOE $PNQBOZ  $PSCFUU%FUJH 3 # BOE )BSUM % - 

A1PQVMBUJPO HFOPNJDT PG JOWFSTJPO QPMZNPSQIJTNT JO %SPTPQIJMB NFMBOPHBTUFS 1-P4 (FOFU  

F $PSCFUU%FUJH 3 # FU BM 

A(FOFUJD JODPNQBUJCJMJUJFT BSF XJEFTQSFBE XJUIJO TQFDJFT /BUVSF  

o &XFOT 8 + 

.BUIFNBUJDBM 1PQVMBUJPO (FOFUJDT  FEO /FX :PSL 4QSJOHFS7FSMBH  )BIO . 8 

.PMFDVMBS 1PQVMBUJPO (FOFUJDT /FX :PSL 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT  -PQF[ 4 WBO %PSQ - BOE )FMMFOUIBM ( 

A)VNBO EJTQFSTBM PVU PG "GSJDB B MBTUJOH EFCBUF &WPM #JPJOGPSN 0OMJOF  4VQQM 

o .D&WPZ # 1 FU BM 

A)VNBO QPQVMBUJPO EJTQFSTBM i0VU PG "GSJDBw FTUJNBUFE GSPN MJOLBHF EJTFRVJMJCSJVN BOE BMMFMF GSFRVFODJFT PG 4/1T (FOPNF 3FT  

o 3FJDI % & FU BM 

A-JOLBHF EJTFRVJMJCSJVN JO UIF IVNBO HFOPNF /BUVSF  

o 4IBN 1 $ BOE 1VSDFMM 4 . 

A4UBUJTUJDBM QPXFS BOE TJHOJýDBODF UFTUJOH JO MBSHFTDBMF HFOFUJD TUVEJFT /BU 3FW (FOFU  

o





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 4POH : 4 BOE 4POH + 4 

A"OBMZUJD DPNQVUBUJPO PG UIF FYQFDUBUJPO PG UIF MJOLBHF EJTFRVJMJCSJVN DPFGýDJFOU S 5IFPS 1PQVM #JPM  

o 4UPSFZ + % BOE 5JCTIJSBOJ 3 

A4UBUJTUJDBM TJHOJýDBODF GPS HFOPNFXJEF TUVEJFT 1SPD /BUM "DBE 4DJ 6 4 "  

o 8BMMBDF " ( %FUXFJMFS % BOE 4DIBFGGFS 4 8 

A.PMFDVMBS QPQVMBUJPO HFOFUJDT PG JOWFSTJPO CSFBLQPJOU SFHJPOT JO %SPTPQIJMB QTFVEPPCTDVSB ( #FUIFTEB

 

o 8JMTPO % + 

A5IF IBSNPOJD NFBO QWBMVF GPS DPNCJOJOH EFQFOEFOU UFTUT 1SPD /BUM "DBE 4DJ 6 4 "  

o

$)"15&3 

*OCSFFEJOH BOE 1PQVMBUJPO 4USVDUVSF +VTU BT SBOEPN NBUJOH PSHBOJ[FT BMMFMFT JOUP HFOPUZQFT BDDPSEJOH UP )BSEZo8FJOCFSH QSPQPSUJPOT XJUIPVU DIBOHJOH UIF BMMFMF GSFRVFODJFT TP EPFT JOCSFFEJOH XIJDI JT NBUJOH CFUXFFO SFMBUJWFT 5IF NBJO FGGFDU PG JOCSFFEJOH JT UP JODSFBTF UIF GSFRVFODZ PG IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT JO B QPQVMBUJPO SFMBUJWF UP UIF GSFRVFODZ UIBU XPVME CF FYQFDUFE XJUI SBOEPN NBUJOH 6OMJLF SBOEPN NBUJOH XIJDI NBZ BGGFDU TPNF HFOFT CVU OPU PUIFST JOCSFFEJOH BGGFDUT BMM HFOFT JO UIF HFOPNF *O IVNBO QPQVMBUJPOT UIF DMPTFTU EFHSFF PG JOCSFFEJOH UIBU DPNNPOMZ PDDVST JO NPTU TPDJFUJFT JT ýSTUDPVTJO NBUJOH CVU NBOZ QMBOUT SFHVMBSMZ VOEFSHP TVDI DMPTF JOCSFFEJOH BT TFMGGFSUJMJ[BUJPO

 (FOPUZQF 'SFRVFODJFT XJUI *OCSFFEJOH 5IF JODSFBTF JO GSFRVFODZ PG IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT BU UIF FYQFOTF PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT DBO NPTU FBTJMZ CF TFFO JO UIF DBTF PG SFQFBUFE TFMGGFSUJMJ[BUJPO 5IJT JT B TDFOBSJP ýSTU FYBNJOFE JO EFUBJM CZ .FOEFM JO  JO IJT GBNPVT i&YQFSJNFOUT JO 1MBOU )ZCSJEJ[BUJPOw "CCPUU BOE 'BJSCBOLT   )JT FYBNQMF TUBSUFE XJUI B TFMGGFSUJMJ[JOH QPQVMBUJPO PG QMBOUT DPOTJTUJOH PG  ""  "B BOE  BB HFOPUZQFT 5IFTF HFOPUZQF GSFRVFODJFT BSF JOJUJBMMZ JO )BSEZo8FJOCFSH FRVJMJCSJVN )8&  #FDBVTF FBDI QMBOU VOEFSHPFT TFMGGFSUJMJ[BUJPO UIF "" BOE BB HFOPUZQFT QSPEVDF POMZ "" BOE BB PGGTQSJOH SFTQFDUJWFMZ XIFSFBT UIF "B HFOPUZQFT QSPEVDF  ""  "B BOE  BB PGGTQSJOH "GUFS POF HFOFSBUJPO PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO UIFSFGPSF UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT PG "" "B BOE BB BSF ! " ! "! " ! " ! "! " ! " ! " 1 1 1 3 1 1 1 2 (1) + = AA = = Aa 4 2 4 8 2 2 4 8 ! " ! "! " ! " 1 1 1 3 (1) + = aa 4 2 4 8 "GUFS UIF TFDPOE HFOFSBUJPO PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO UIF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JT IBMWFE BHBJO BOE TP GPSUI GPS TVDDFTTJWF HFOFSBUJPOT "GUFS POF UXP UISFF BOE GPVS HFOFSBUJPOT PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT PG "" "B BOE BB HFOPUZQFT BSF HJWFO CZ 3/8 7/16 15/32 31/64

2/8 2/16 2/32 2/64

3/8 7/16 15/32 31/64

" 1SJNFS PG 1PQVMBUJPO (FOFUJDT BOE (FOPNJDT 'PVSUI &EJUJPO %BOJFM - )BSUM 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT   ª %BOJFM - )BSUM %0* PTP



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 5IFTF HFOPUZQF GSFRVFODJFT BSF OP MPOHFS JO )8& CFDBVTF UIFSF JT B EFýDJFODZ PG IFU FSP[ZHPVT HFOPUZQFT BOE BO FYDFTT PG IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT "MUIPVHI TFMGGFSUJMJ[BUJPO JT UIF NPTU FYUSFNF GPSN PG JOCSFFEJOH BMM GPSNT PG JOCSFFEJOH SFTVMU JO B SFEVDUJPO JO IFUFSP[ZHPTJUZ 5IJT TVHHFTUT UIBU POF DBO NFBTVSF UIF BNPVOU PG JOCSFFEJOH CZ DPNQBSJOH UIF BDUVBM QSPQPSUJPO PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO UIF QPQVMBUJPO XJUI UIF QSPQPSUJPO PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT UIBU XPVME PDDVS XJUI SBOEPN NBUJOH 5P CF DPODSFUF DPOTJEFS B HFOF XJUI UXP BMMFMFT " BOE B BU SFTQFDUJWF GSFRVFODJFT Q BOE R XJUI p + q = 1 4VQQPTF UIBU UIF BDUVBM GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO B QPQVMBUJPO BU UIF QSFTFOU UJNF JT EFOPUFE ) *G UIF QPQVMBUJPO XFSF JO )8& GPS UIF HFOF UIF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT XPVME CF QR 8F XJMM EFOPUF UIJT CBTFMJOF WBMVF BT )  IFODF H0 = 2pq 5IF TZNCPM )  JO UIJT DPOUFYU JT B OVNFSJDBM RVBOUJUZ OPU B OVMM IZQPUIFTJT

5IF FGGFDUT PG JOCSFFEJOH DBO CF EFýOFE JO UFSNT PG UIF SBUJP (H0 − H) /H0 XIJDI JT VTVBMMZ EFOPUFE JO QPQVMBUJPO HFOFUJDT CZ UIF TZNCPM ' BOE DBMMFE UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU 5IVT H0 − H F= 

H0 #JPMPHJDBMMZ ' NFBTVSFT UIF SFEVDUJPO JO IFUFSP[ZHPTJUZ SFMBUJWF UP UIBU FYQFDUFE JO B SBOEPN NBUJOH QPQVMBUJPO XJUI UIF TBNF BMMFMF GSFRVFODJFT #FDBVTF H0 = 2pq UIF BDUVBM GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO UIF JOCSFE QPQVMBUJPO DBO CF XSJUUFO JO UFSNT PG ' BT H = H0 − H0 F = 2pq − 2pqF



5IF GSFRVFODZ PG "" IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT JO UIF JOCSFE QPQVMBUJPO DBO BMTP CF FYQSFTTFE JO UFSNT PG ' 4VQQPTF UIBU UIF QSPQPSUJPO PG "" HFOPUZQFT JT BDUVBMMZ % #FDBVTF UIF BMMFMF GSFRVFODZ PG " JT Q XF NVTU IBWF CZ &RVBUJPO  UIBU D + H/2 = p #VU H = 2pq (1 − F) 5IFSFGPSF # $ 2pq − 2pqF D = p− = p2 + pqF 

2 -JLFXJTF UIF GSFRVFODZ PG BB HFOPUZQFT 3 JT HJWFO CZ # $ 2pq − 2pqF R = q− = q2 + pqF 2



" MJUUMF BMHFCSBJD NBOJQVMBUJPO PG &RVBUJPOT o FOBCMFT UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT XJUI JOCSFFEJOH UP CF XSJUUFO JO UIF BMUFSOBUJWF GPSN AA : p2 (1 − F) + pF Aa : 2pq (1 − F) aa : q2 (1 − F) + qF



5IJT GPSNVMBUJPO TIPXT UIBU UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT FRVBM UIF )8& GSFRVFODJFT NVMUJ QMJFE CZ UIF GBDUPS 1 − F QMVT B DPSSFDUJPO UFSN GPS UIF IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT NVMUJQMJFE CZ UIF GBDUPS ' 8IFO F = 0 OP JOCSFFEJOH

UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT BSF UIF )8& 8IFO F = 1 DPNQMFUF JOCSFFEJOH

UIF QPQVMBUJPO DPOTJTUT FOUJSFMZ PG "" BOE BB IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT JO UIF GSFRVFODJFT Q BOE R SFTQFDUJWFMZ 5IF SFPSHBOJ[BUJPO PG HFOPUZQF GSFRVFODJFT XJUI JOCSFFEJOH JT JMMVTUSBUFE HSBQIJDBMMZ JO 'JHVSF  5P PCUBJO UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT NVMUJQMZ 1 − F UJNFT UIF )8& GSFRVFODJFT JO UIF SFDUBOHMFT PO UIF MFGU BOE BEE ' UJNFT UIF BMMFMF GSFRVFODJFT JO UIF SFDUBOHMFT PO UIF SJHIU 5IJT DBMDVMBUJPO DPSSFTQPOET UP &RVBUJPO  5IF NBJO FGGFDU PG JOCSFFEJOH JT UIBU TPNF IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT EJTBQQFBS GSPN UIF QPQVMBUJPO BOE BSF SFQMBDFE

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& 1–F AA p2

F AA p

Aa 2pq aa q2

aa q

'JHVSF  (FOPUZQF GSFRVFODJFT XJUI JOCSFFEJOH 5IF FòFDU PG JOCSFFEJOH JT UP FMJNJOBUF TPNF IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT BOE UP SFQMBDF UIFN XJUI IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT XJUI IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT 5IF BSSPXT JOEJDBUF UIF JODSFBTF JO IPNP[ZHPUFT 8IZ BO JODSFBTF PDDVST JT FYQMBJOFE JO UIF OFYU TFDUJPO

 5IF *OCSFFEJOH $PFGýDJFOU 5IF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU ' IBT BO BMUFSOBUJWF JOUFSQSFUBUJPO JO UFSNT PG QSPCBCJMJUZ 'PS BOZ QBJS PG BMMFMFT QSFTFOU JO B TJOHMF JOCSFE JOEJWJEVBM UIF BMMFMFT BSF DBMMFE JEFOUJDBM CZ EFTDFOU *#% JG UIFZ BSF CPUI EFSJWFE CZ %/" SFQMJDBUJPO PG B TJOHMF BMMFMF QSFTFOU JO TPNF BODFTUSBM QPQVMBUJPO 5IF QSPCBCJMJUZ JOUFSQSFUBUJPO PG ' JT UIBU GPS B QBJS PG BMMFMFT QSFTFOU JO BO JOCSFE JOEJWJEVBM ' JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU UIF BMMFMFT BSF *#% 8IFO FYQSFTTFE JO UFSNT PG UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU JT DMFBSMZ B SFMBUJWF DPODFQU CFDBVTF XF IBWF OPU TQFDJýFE UIF BSCJUSBSZ BODFTUSBM QPQVMBUJPO JO XIJDI XF EFýOF BMM QBJST PG BMMFMFT BT CFJOH OPU *#% *O PUIFS XPSET XF SFHBSE UIF BODFTUSBM QPQVMBUJPO BT IBWJOH OP JOCSFFEJOH (F = 0) 3FMBUJWF UP UIJT BODFTUSBM QPQVMBUJPO UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG BO JOEJWJEVBM JO UIF QSFTFOU QPQVMBUJPO JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU UIF UXP BMMFMFT PG B HFOF JO UIF JOEJWJEVBM BSPTF CZ SFQMJDBUJPO PG B TJOHMF BMMFMF NPSF SFDFOUMZ UIBO UIF UJNF BU XIJDI UIF BODFTUSBM QPQVMBUJPO FYJTUFE 5IF BODFTUSBM QPQVMBUJPO OFFE OPU CF SFNPUF JO UJNF GSPN UIF QSFTFOU POF 5IF BODFTUSBM QPQVMBUJPO UZQJDBMMZ SFGFST UP UIF QPQVMBUJPO FYJTUJOH KVTU B GFX HFOFSBUJPOT QSFWJPVT UP UIF QSFTFOU POF BOE ' JO UIF QSFTFOU QPQVMBUJPO UIFO NFBTVSFT JOCSFFEJOH UIBU IBT PDDVSSFE JO UIF TQBO PG UIFTF GFX HFOFSBUJPOT #FDBVTF UIF TQBO PG UJNF JOWPMWFE JT VTVBMMZ TIPSU UIF QPTTJCJMJUZ PG NVUBUJPO DBO TBGFMZ CF JHOPSFE *G UIF UXP BMMFMFT JO BO JOCSFE JOEJWJEVBM BSF *#% UIF HFOPUZQF BU UIF MPDVT JT TBJE UP CF BVUP[ZHPVT *G UIFZ BSF OPU *#% UIF HFOPUZQF JT TBJE UP CF BMMP[ZHPVT 5IF EJTUJODUJPO JT JNQPSUBOU CFDBVTF BO BVUP[ZHPVT HFOPUZQF NVTU CF IPNP[ZHPVT TJODF UIF BMMFMFT BSF *#% BOE XF BTTVNF OP NVUBUJPO 0O UIF PUIFS IBOE BMMP[ZHPVT HFOPUZQFT DBO CF FJUIFS IPNP[ZHPVT PS IFUFSP[ZHPVT 'JHVSF  JMMVTUSBUFT IPX UIF DPODFQUT PG BVUP[ZHPTJUZ BOE BMMP[ZHPTJUZ BSF SFMBUFE UP UIPTF PG IPNP[ZHPTJUZ BOE IFUFSP[ZHPTJUZ 5IF FTTFOUJBM QPJOU JT UIBU UXP BMMFMFT DBO CF JEFOUJDBM CZ TUBUF *#4

XIJDI NFBOT UIBU UIFZ IBWF UIF TBNF TFRVFODF PG OVDMFPUJEFT BMPOH UIF %/" XJUIPVU OFDFTTBSJMZ CFJOH *#% 5IF DPODFQU PG *#% QFSUBJOT UP UIF BODFTUSBM PSJHJO PG BO BMMFMF BOE OPU UP JUT DIFNJDBM NBLFVQ "MUIPVHI BMMFMFT UIBU BSF *#4 NBZ IBWF PSJHJOBUFE GSPN B DPNNPO BODFTUSBM BMMFMF BU TPNF UJNF JO UIF SFNPUF QBTU UIFZ BSF *#% POMZ JG UIFZ EFSJWF GSPN B DPNNPO BODFTUSBM BMMFMF BGUFS TPNF BSCJUSBSJMZ EFTJHOBUFE UJNF JO UIF QPQVMBUJPOT NPSF SFDFOU IJTUPSZ *O B QFEJHSFF GPS FYBNQMF *#% NFBOT UIBU UIF BMMFMFT PSJHJOBUFE CZ SFQMJDBUJPO PG B DPNNPO BODFTUSBM BMMFMF NPSF SFDFOUMZ UIBO UIF FBSMJFTU BODFTUPST JO UIF QFEJHSFF "T TIPXO JO





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

A

A

A

a

a

A

A

a

a

A

a

Autozygous and homozygous

A

a A a

A a

a

Allozygous and homozygous

a A

A

A

Alleles in ancestral population, all presumed to be not identical by descent

Allozygous and heterozygous

Genotypes in present population

'JHVSF  *O BO BVUP[ZHPVT JOEJWJEVBM IPNPMPHPVT BMMFMFT BSF EFSJWFE GSPN SFQMJDBUJPO PG B TJOHMF %/" TFRVFODF JO BO BODFTUPS BOE BSF UIFSFGPSF *#% *O BO BMMP[ZHPVT JOEJWJEVBM IPNPMPHPVT BMMFMFT BSF OPU *#%

'JHVSF  UXP EJTUJODU BMMFMFT UIBU BSF *#4 BOE DIFNJDBMMZ JEFOUJDBM UXP " BMMFMFT PS UXP B BMMFMFT GPS FYBNQMF NBZ DPNF UPHFUIFS JO BO JOEJWJEVBM BOE UIFSFCZ NBLF UIF JOEJWJEVBM IPNP[ZHPVT UIF BMMFMFT JO UIF SFNPUF BODFTUSBM QPQVMBUJPO BSF CZ EFýOJUJPO OPU *#% BOE TP UIF JOEJWJEVBM JT BMMP[ZHPVT 4JNJMBSMZ BMUIPVHI B IFUFSP[ZHPVT JOEJWJEVBM NVTU CF BMMP[ZHPVT JHOPSJOH NVUBUJPO

B IPNP[ZHPVT JOEJWJEVBM NBZ CF FJUIFS BVUP[ZHPVT BMMFMFT *#% PS BMMP[ZHPVT BMMFMFT *#4 CVU OPU *#% GPS UIF SFBTPOT TIPXO JO 'JHVSF  5P TIPX UIBU UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU EFýOFE JO UFSNT PG *#% JT FRVJWBMFOU UP UIBU EFýOFE JO &RVBUJPO  JO UFSNT PG IFUFSP[ZHPTJUZ XF OFFE POMZ DPOTJEFS UIF JNQMJDBUJPOT PG UIF QSPCBCJMJUZ EFýOJUJPO GPS BO FOUJSF QPQVMBUJPO *NBHJOF UIFSFGPSF B QPQVMBUJPO JO XIJDI JOEJWJEVBMT IBWF BWFSBHF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU ' 'PDVT PO POF JOEJWJEVBM BOE DPOTJEFS UIF BMMFMFT PG BOZ HFOF JO UIF JOEJWJEVBM &JUIFS PG UXP UIJOHT NVTU CF USVF UIF BMMFMFT NVTU CF FJUIFS BMMP[ZHPVT QSPCBCJMJUZ 1 − F PS BVUP[ZHPVT QSPCBCJMJUZ '  *G UIF BMMFMFT BSF BMMP[ZHPVT UIFO UIF QSPCBCJMJUZ UIBU UIF JOEJWJEVBM IBT BOZ QBSUJDVMBS HFOPUZQF JT UIF TBNF BT UIF QSPCBCJMJUZ PG UIBU HFOPUZQF XJUI )8& CFDBVTF CZ DIBODF UIJT QBSUJDVMBS HFOF IBT FTDBQFE UIF FGGFDU PG JOCSFFEJOH 0O UIF PUIFS IBOE JG UIF BMMFMFT BSF BVUP[ZHPVT UIFO UIF JOEJWJEVBM NVTU CF IPNP[ZHPVT BOE UIF QSPCBCJMJUZ UIBU UIF JOEJWJEVBM JT IPNP[ZHPVT GPS BOZ QBSUJDVMBS BMMFMF JT FRVBM UP UIF GSFRVFODZ PG UIBU BMMFMF JO UIF QPQVMBUJPO BT B XIPMF #FDBVTF UIF BMMFMFT JO RVFTUJPO BSF BVUP[ZHPVT LOPXJOH XIJDI BMMFMF JT QSFTFOU JO POF DISPNPTPNF JNNFEJBUFMZ UFMMT ZPV UIBU BO JEFOUJDBM BMMFMF JT JO UIF IPNPMPHPVT DISPNPTPNF *O TZNCPMT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BO JOEJWJEVBM IBT HFOPUZQF "" JT p2 (1 − F) [XIFO UIF BMMFMFT BSF BMMP[ZHPVT] + Q' [XIFO UIF BMMFMFT BSF BVUP[ZHPVT] 4JNJMBSMZ UIF QSPCBCJMJUZ UIBU UIF JOEJWJEVBM IBT HFOPUZQF BB JT q2 (1 − F) + qF )FUFSP[ZHPVT "B HFOPUZQFT UIFO PDDVS JO UIF GSFRVFODZ 2pq (1 − F) CFDBVTF BMMFMFT UIBU BSF IFUFSP[ZHPVT NVTU CF BMMP[ZHPVT 5IF HFOPUZQF GSFRVFODJFT XJUI JOCSFFEJOH BSF TVNNBSJ[FE JO 5BCMF  /PUF UIBU UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT BSF FYBDUMZ

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& 5BCMF  (FOPUZQF GSFRVFODJFT XJUI JOCSFFEJOH (FOPUZQF 8JUI JOCSFFEJOH DPFóDJFOU ' "" "B BB

p2 (1 − F) 2pq (1 − F) q2 (1 − F) % &' ( Allozygous genes

'SFRVFODZ JO QPQVMBUJPO 8JUI F = 0 8JUI F = 1 SBOEPN NBUJOH DPNQMFUF JOCSFFEJOH

+

Q'

+

qF % &' ( Allozygous genes

Q QR R

Q  R

UIF TBNF BT UIPTF HJWFO JO &RVBUJPO  5IF TJNJMBSJUZ TIPXT UIBU UIF *#% EFýOJUJPO PG ' BOE UIF IFUFSP[ZHPTJUZ EFýOJUJPO PG ' BMUIPVHI TVQFSýDJBMMZ RVJUF EJGGFSFOU BSF BDUVBMMZ FRVJWBMFOU 4UJMM BOPUIFS EFýOJUJPO PG UIF ' JT BT UIF DPSSFMBUJPO JO TUBUF CFUXFFO VOJUJOH HBNFUFT 5IJT EFýOJUJPO DBO CF VOEFSTUPPE XJUI SFGFSFODF UP 5BCMF  CZ BTTPDJBUJOH UIF TUBUF PG VOJUJOH HBNFUFT XJUI CJOBSZ SBOEPN WBSJBCMFT 9 BOE : UIBU UBLF PO B WBMVF PG  XIFO UIF HBNFUF DBSSJFT " BOE  XIFO JU DBSSJFT B 5IFO E(X) = E(Y) = p BOE UIF DPWBSJBODF CFUXFFO VOJUJOH HBNFUFT FRVBMT E(XY) − E(X)E(Y) = p2 (1 − F) + pF − p2 = pqF "MTP UIF WBSJBODF # $ PG 9 JT Var(X) = E X2 − [E(X)]2 = p − p2 = pq BOE MJLFXJTF Var(Y) = pq 5IF DPSSFMBUJPO DPFGýDJFOU CFUXFFO VOJUJOH HBNFUFT JT UIFSFGPSF Cov(XY) pqF = =F √ pq Var(X)Var(Y)



5IJT JT UIF PSJHJOBM EFýOJUJPO PG ' EVF UP 8SJHIU 

XIP QSFGFSSFE JU CFDBVTF JU BMMPXT GPS UIF UIFPSFUJDBM QPTTJCJMJUZ UIBU F < 0 5IF EFýOJUJPO PG ' JO UFSNT PG QSPCBCJMJUZ PG *#% DBNF NVDI MBUFS .BMÏDPU  BOE XIJMF UIJT EFýOJUJPO JT NPSF JOUVJUJWF JU DPOTUSBJOT ' UP CF ≥ 

*OCSFFEJOH %FQSFTTJPO BOE )FUFSPTJT *O TQFDJFT UIBU VTVBMMZ CSFFE CZ PVUDSPTTJOH XJUI VOSFMBUFE JOEJWJEVBMT DMPTF JOCSFFEJOH JT HFOFSBMMZ IBSNGVM 5IFTF IBSNGVM FGGFDUT BSF SFGFSSFE UP BT JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO $IBSMFTXPSUI BOE 8JMMJT  1BJHF   5IBU JOCSFFEJOH DBO SFTVMU JO XFBLOFTT BOE TNBMM TJ[F IBT CFFO LOPXO GPS IVOESFET PG ZFBST $SPX   "O FYBNQMF PG JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO JO POF QPQVMBUJPO PG DVMUJWBUFE DPSO NBJ[F JT TIPXO JO 'JHVSF  5IF MJOFBS EFDSFBTF JO ZJFME JT XIBU POF XPVME FYQFDU JG NPTU PG UIF SFTQPOTF XFSF EVF UP SBSF SFDFTTJWF BMMFMFT UIBU CFDPNF IPNP[ZHPVT BT B SFTVMU PG JOCSFFEJOH 5IF HFOFSBMMZ IBSNGVM FGGFDUT PG JOCSFFEJOH IBWF JNQPSUBOU JNQMJDBUJPOT GPS BOJNBM CSFFEJOH JODMVEJOH UIBU PG iQVSFCSFEw EPHT BOE DBUT NBOZ PG XIJDI TVGGFS UIF FGGFDUT PG CFJOH IPNP[ZHPVT GPS EFMFUFSJPVT SFDFTTJWF BMMFMFT *OCSFFEJOH EFQSFTTJPO JT BMTP JNQPSUBOU GPS DPOTFSWBUJPO HFOFUJDT JO UIF QSFTFSWBUJPO PG FOEBOHFSFE TQFDJFT CFDBVTF TNBMM QPQVMBUJPO TJ[F JOFWJUBCMZ SFTVMUT JO NBUJOH CFUXFFO SFMBUJWFT 5IF þJQ TJEF PG JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO JT IFUFSPTJT PS IZCSJE WJHPS XIJDI SFGFST UP UIF JODSFBTFE TJ[F BOE WJHPS PG IZCSJET CFUXFFO JOCSFE MJOFT 5IF SFBTPO GPS IZCSJE WJHPS JT UIBU XIJMF EFMFUFSJPVT SFDFTTJWF NVUBUJPOT PDDVS JO BMM MJOFT PG DPSO UIF QBSUJDVMBS HFOFT UIBU VOEFSHP NVUBUJPO EJGGFS GSPN POF MJOF UP UIF OFYU 8IFO UIFTF QPQVMBUJPOT BSF JOCSFE UIFZ BMM TIPX JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO BOBMPHPVT UP UIBU JO 'JHVSF  CVU UIF



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 70

Average yield of corn (bushels/acre)



60

50

40

30

20 0

0.25

0.50

0.75

1.0

Inbreeding coefficient (F)

'JHVSF  *OCSFFEJOH EFQSFTTJPO JO DPSO ;FB NBZT  %BUB GSPN /FBM  

SFDFTTJWF BMMFMFT UIBU BDDPVOU GPS UIF FGGFDUT EJGGFS BNPOH UIF JOCSFE MJOFT 8IFO UIF JOCSFE MJOFT BSF DSPTTFE UIF FGGFDUT PG UIF IBSNGVM SFDFTTJWF BMMFMFT DPOUSJCVUFE UP UIF IZCSJE CZ FBDI JOCSFE MJOF BSF DPODFBMFE CZ UIF EPNJOBOU BMMFMFT DPOUSJCVUFE CZ UIF PUIFS JOCSFE MJOF 5IF SFTVMUJOH IZCSJET BSF UIFSFGPSF IFUFSP[ZHPVT GPS BMM PS NPTU PG UIF EFMFUFSJPVT SFDFTTJWFT XIJDI BDDPVOUT GPS UIF IZCSJE WJHPS BOE QFSGPSNBODF PGUFO FYDFFEJOH UIBU PG UIF BWFSBHF PG UIF PSJHJOBM QPQVMBUJPOT CFGPSF JOCSFFEJOH .PSFPWFS UIF IZCSJET GSPN B DSPTT CFUXFFO JOCSFE MJOFT BSF HFOFUJDBMMZ JEFOUJDBM BOE IFODF UIFZ TIPX NPSF VOJGPSNJUZ JO HFSNJOBUJPO UJNF HSPXUI SBUF IFJHIU BOE PUIFS QIFOPUZQFT UIBU BSF JNQPSUBOU JO BHSJDVMUVSF )ZCSJE DPSO XBT PSJHJOBMMZ EFWFMPQFE FBSMZ JO UIF UXFOUJFUI DFOUVSZ CVU JU XBT OPU VOUJM BCPVU  UIBU TFFE GSPN IZCSJE DPSO CFDBNF DPNNFSDJBMMZ BWBJMBCMF JO MBSHF RVBOUJUJFT 5PEBZ NPSF UIBO  QFS DFOU PG DPSO BDSFBHF JO UIF 6OJUFE 4UBUFT JT QMBOUFE XJUI IZCSJET BOE PWFS UIF QFSJPE o UIF ZJFME QFS IFDUBSF IBT JODSFBTFE CZ NPSF UIBO  QFS DFOU "O BMUFSOBUJWF UP UIF IZQPUIFTJT PG TJNQMF EPNJOBODF GPS IFUFSPTJT JT UIF IZQPUIFTJT PG PWFSEPNJOBODF XIJDI QPTJUT UIBU IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT UZQJDBMMZ IBWF HSFBUFS ýUOFTT BOE TVQFSJPS QFSGPSNBODF UIBO IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT 5IF DPOUSJCVUJPO PG PWFSEPNJOBODF UP IFUFSPTJT IBT CFFO B TVCKFDU PG EFCBUF BOE DPOUSPWFSTZ GSPN BMNPTU UIF CFHJOOJOH PG NPEFSO HFOFUJDT CVU BGUFS NBOZ EFDBEFT PG FYQFSJNFOUT BOE PCTFSWBUJPOT JU TFFNT TBGF UP DPODMVEF UIBU PWFSEPNJOBODF QMBZT BU CFTU B NJOPS SPMF JO IFUFSPTJT $IBSMFTXPSUI BOE 8JMMJT  $SPX  

&GGFDUT PG *OCSFFEJOH PO 3BSF )BSNGVM "MMFMFT 5IF IBSNGVM FGGFDUT PG JOCSFFEJOH BSF TFFO NPTU ESBNBUJDBMMZ XIFO JOCSFFEJOH JT DPNQMFUF PS OFBSMZ DPNQMFUF "MUIPVHI OFBSMZ DPNQMFUF JOCSFFEJOH DBO CF BQQSPBDIFE JO NBOZ QMBOU TQFDJFT CZ TFMGGFSUJMJ[BUJPO BOE JO NPTU PUIFS TQFDJFT CZ NBOZ HFOFSBUJPOT PG CSPUIFSoTJTUFS NBUJOH BVUP[ZHPTJUZ PG XIPMF DISPNPTPNFT DBO FBTJMZ CF BDDPNQMJTIFE JO %SPTPQIJMB UISPVHI UIF VTF PG TQFDJBM JOWFSTJPOCFBSJOH DISPNPTPNFT DBMMFE CBMBODFS DISPNPTPNFT UIBU FMJNJOBUF WJSUVBMMZ BMM SFDPNCJOBUJPO 5IF SFTVMUT PG B UZQJDBM FYQFSJNFOU

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& 24

Per cent of homozygotes ( ) or heterozygotes ( ) tested

22 20 18 16 Lethals 14 12 10 8 6 4 2 0

0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

1.2 1.3

Viability (relative to the internal standard genotype)

'JHVSF  7JBCJMJUZ EJTUSJCVUJPOT PG IPNP[ZHPVT DISPNPTPNFT SFE PVUMJOF BOE IFUFSP[ZHPVT DISP NPTPNFT CMVF PVUMJOF PG TFDPOE DISPNPTPNFT FYUSBDUFE GSPN B OBUVSBM QPQVMBUJPO PG %SPTPQIJMB QTFVEPPCTDVSB 5IF OVNCFST UFTUFE XFSF  IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT BOE  IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT %BUB GSPN %PC[IBOTLZ BOE 4QBTTLZ  

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

WJSUVBMMZ BMM DBO CF TIPXO UP IBWF SFEVDFE GFSUJMJUZ 5IF IBSNGVM JOCSFFEJOH FGGFDUT BSF EVF NBJOMZ UP SBSF SFDFTTJWF BMMFMFT UIBU BSF TFWFSFMZ EFUSJNFOUBM XIFO IPNP[ZHPVT 5IF JOGFSFODF UIBU FBDI IBSNGVM SFDFTTJWF BMMFMF JT SBSF JT TVQQPSUFE CZ UIF TNBMM QSPQPSUJPO PG MFUIBM PS OFBSMFUIBM IFUFSP[ZHPVT DISPNPTPNFT

*OCSFFEJOH &GGFDUT JO )VNBO 1PQVMBUJPOT "T JO PUIFS PVUDSPTTJOH PSHBOJTNT JOCSFFEJOH JO IVNBOT JT HFOFSBMMZ IBSNGVM CVU UIF FGGFDUT BSF EJGýDVMU UP NFBTVSF CFDBVTF UIF EFHSFF PG JOCSFFEJOH JT PGUFO RVJUF TNBMM BOE UIF





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 FGGFDUT NBZ BMTP WBSZ GSPN QPQVMBUJPO UP QPQVMBUJPO 5IF FGGFDUT BSF BHBJO EVF MBSHFMZ UP UIF JODSFBTFE IPNP[ZHPTJUZ PG SBSF SFDFTTJWF BMMFMFT 5IFZ BSF PCTFSWFE NPTU ESBNBUJDBMMZ JO UIF JODSFBTFE GSFRVFODZ PG JOIFSJUFE EJTFBTFT EVF UP IBSNGVM SFDFTTJWF BMMFMFT BNPOH UIF DIJMESFO PG NBUJOHT CFUXFFO ýSTU DPVTJOT PS PUIFS EFHSFFT PG GBNJMJBM SFMBUJPOTIJQ 5IF GSFRVFODZ PG ýSTUDPVTJO NBUJOHT IBT þVDUVBUFE UISPVHI UJNF BOE TQBDF "MUIPVHI ýSTUDPVTJO NBUJOHT XFSF TPDJBMMZ BDDFQUBCMF JO NJEOJOFUFFOUIDFOUVSZ &VSPQF BOE /PSUI "NFSJDB UIFZ CFHBO UP CF TIVOOFE JO MBUFS EFDBEFT #Z UIF T B OVNCFS PG 64 TUBUFT IBE QBTTFE MBXT QSPIJCJUJOH DPVTJO NBSSJBHF BOE BU UIJT UJNF  TUBUFT IBWF QSPIJCJUJPOT PS SFTUSJDUJPOT 'JSTUDPVTJO NBUJOH JT CBOOFE JO $IJOB /PSUI BOE 4PVUI ,PSFBT UIF 1IJMJQQJOFT BOE TPNF PUIFS DPVOUSJFT CVU JU JT RVJUF DPNNPO BDSPTT /PSUI "GSJDB UIF .JEEMF &BTU 1BLJTUBO BOE *OEJB #JUUMFT BOE #MBDL   'PS B SBSF EFMFUFSJPVT SFDFTTJWF BMMFMF UIF GSFRVFODZ PG IPNP[ZHPVT SFDFTTJWFT BNPOH UIF DIJMESFO PG ýSTUDPVTJO NBUJOHT GPS XIJDI F = 1/16 JT HJWFO CZ q2 (1 − 1/16) + q (1/16) 0O UIF PUIFS IBOE BNPOH UIF PGGTQSJOH PG VOSFMBUFE QBSFOUT UIF GSFRVFODZ PG SFDFTTJWF IPNP[ZHPUFT JT R  5IFSFGPSF UIF SJTL PG BO BGGFDUFE PGGTQSJOH GSPN B ýSTUDPVTJO NBUJOH SFMBUJWF UP UIBU GSPN B NBUJOH PG OPOSFMBUJWFT JT HJWFO CZ Relative risk =

q2 (1 − 1/16) + q (1/16) 0.06 ≈ 0.94 + q q2



'PS FYBNQMF XIFO q = 0.01 UIF SFMBUJWF SJTL JT BQQSPYJNBUFMZ  XIJDI NFBOT UIBU B ýSTU DPVTJO NBUJOH IBT BCPVU B TFWFOGPME HSFBUFS SJTL PG QSPEVDJOH B IPNP[ZHPVT SFDFTTJWF DIJME UIBO B NBUJOH CFUXFFO OPOSFMBUJWFT 5IJT JT DMFBSMZ B MBSHF JOCSFFEJOH FGGFDU BOE UIF NPSF SBSF UIF GSFRVFODZ PG UIF EFMFUFSJPVT SFDFTTJWF BMMFMF UIF HSFBUFS UIF SFMBUJWF SJTL 'JSTUDPVTJO NBUJOH BQQSPYJNBUFMZ EPVCMFT UIF SJTL PG CJSUI EFGFDUT GSPN BCPVU  QFS DFOU UP BCPVU  QFS DFOU 4IFSJEBO FU BM   "DSPTT B MBSHF OVNCFS PG TUVEJFT DPNQSJTJOH NPSF UIBO  NJMMJPO PGGTQSJOH UIF FTUJNBUFE JODSFBTF JO NPSUBMJUZ JO UIF PGGTQSJOH GSPN ýSTUDPVTJO NBUJOH JT  QFS DFOU *OUFSQPMBUJOH JO UIF NBJ[F EBUB JO 'JHVSF  BO JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG F = 1/16 QSFEJDUT B EFDSFBTF JO ZJFME PG  IFODF UIF JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO PCTFSWFE JO IVNBO WJBCJMJUZ JT OPU MFTT UIBO UIF FGGFDUT PG JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO JO PUIFS PSHBOJTNT &YUSBQPMBUJOH MJOFBSMZ GSPN UIF IVNBO EBUB JNQMJFT UIBU GPS F = 0.5 UIF JODSFBTFE NPSUBMJUZ XPVME CF  QFS DFOU BOE BU F = 1 JU XPVME CF  QFS DFOU )PXFWFS JOCSFFEJOH DPFGýDJFOUT JO IVNBO QPQVMBUJPOT OFWFS HFU TP IJHI

 $BMDVMBUJPO PG UIF *OCSFFEJOH $PFGýDJFOU GSPN 1FEJHSFFT $PNQVUBUJPO PG ' GSPN B QFEJHSFF JT TJNQMJýFE CZ ESBXJOH UIF QFEJHSFF JO UIF GPSN TIPXO JO 'JHVSF B XIFSF UIF MJOFT SFQSFTFOU HBNFUFT DPOUSJCVUFE CZ QBSFOUT UP UIFJS PGGTQSJOH 5IF TBNF QFEJHSFF JT TIPXO JO DPOWFOUJPOBM GPSN JO 'JHVSF C 5IF JOEJWJEVBMT JO HSBZ JO C BSF OPU SFQSFTFOUFE JO B CFDBVTF UIFZ IBWF OP BODFTUPST JO DPNNPO BOE UIFSFGPSF EP OPU DPOUSJCVUF UP UIF JOCSFFEJOH PG JOEJWJEVBM * 5IF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU '* PG JOEJWJEVBM * JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU * DBSSJFT BMMFMFT PG BO BSCJUSBSJMZ DIPTFO HFOF UIBU BSF *#% 5IF ýSTU TUFQ JO DBMDVMBUJOH '* JT UP JEFOUJGZ BMM DPNNPO BODFTUPST JO UIF QFEJHSFF CFDBVTF BO BODFTUSBM BMMFMF DPVME CFDPNF *#% JO * POMZ JG JU XFSF JOIFSJUFE UISPVHI CPUI PG *T QBSFOUT GSPN B DPNNPO BODFTUPS *O UIJT DBTF UIFSF JT POMZ POF DPNNPO BODFTUPS MBCFMFE " 5IF OFYU TUFQ JO DBMDVMBUJOH '* XIJDI JT DBSSJFE PVU GPS FBDI DPNNPO BODFTUPS JO UVSO JT UP USBDF BMM UIF QBUIT PG HBNFUFT UIBU MFBE CBDLXBSE GSPN POF PG *T QBSFOUT UP UIF DPNNPO BODFTUPS BOE UIFO EPXO BHBJO UP UIF PUIFS QBSFOU PG * 5IFTF QBUIT BSF UIF QBUIT BMPOH XIJDI BO BMMFMF JO B DPNNPO BODFTUPS DPVME CFDPNF *#% JO UIF JOEJWJEVBM *

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& (a)

(b)

A

B

C

D

E

A

C

B

E

D

I

I

'JHVSF  B 1FEJHSFF EJBHSBN UP GBDJMJUBUF DBMDVMBUJPO PG UIF JOCSFFEJOH DPFóDJFOU C $POWFO UJPOBM SFQSFTFOUBUJPO PG UIF TBNF QFEJHSFF 1 2

(1 + FA) A

1 2

B

C

1 2

1 2

D

E

1 2

I

'JHVSF  *EFOUJUZ MPPQT GPS UIF QFEJHSFF JO 'JHVSF  &BDI OVNCFS JT UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% GPS UIF BMMFMFT JOEJDBUFE *O 'JHVSF B UIFSF JT POMZ POF TVDI QBUI %#"$& 5IF DPNNPO BODFTUPS IBT CFFO VOEFSMJOFE GPS CPPLLFFQJOH QVSQPTFT B QSPDFEVSF FTQFDJBMMZ VTFGVM JO DPNQMFY QFEJHSFFT 5IF UIJSE TUFQ JO DBMDVMBUJOH '* JT UP DBMDVMBUF UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% JO * EVF UP FBDI PG UIF QBUIT JO UVSO 'PS UIF QBUI %#"$& UIF SFBTPOJOH JT JMMVTUSBUFE JO 'JHVSF  )FSF UIF CMBDL EPUT SFQSFTFOU BMMFMFT USBOTNJUUFE BMPOH UIF HBNFUJD QBUIT BOE UIF OVNCFS BTTPDJBUFE XJUI FBDI MPPQ JT UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% PG UIF BMMFMFT JOEJDBUFE 'PS BMM JOEJWJEVBMT FYDFQU UIF DPNNPO BODFTUPS UIF QSPCBCJMJUZ JT  CFDBVTF XJUI .FOEFMJBO TFHSFHBUJPO UIF QSPCBCJMJUZ UIBU B QBSUJDVMBS BMMFMF QSFTFOU JO B QBSFOU JT USBOTNJUUFE UP B TQFDJýFE PGGTQSJOH JT  5P VOEFSTUBOE XIZ (1/2) (1 + FA ) JT UIF QSPCBCJMJUZ BTTPDJBUFE XJUI UIF MPPQ BSPVOE UIF DPNNPO BODFTUPS EFOPUF UIF BMMFMFT JO UIF DPNNPO BODFTUPS BT ћ BOE ћ  5IF (SFFL TZNCPMT BSF VTFE UP BWPJE DPOGVTJPO XJUI DPOWFOUJPOBM BMMFMF TZNCPMT TVDI BT " BOE B CFDBVTF IFSF XF BSF JOUFSFTUFE POMZ JO UIF BODFTUSZ PG UIF BMMFMFT 5IF QBJS PG HBNFUFT DPOUSJCVUFE CZ JOEJWJEVBM " DPVME DPOUBJO ћ ћ ћ ћ ћ ћ PS ћ ћ FBDI XJUI B QSPCBCJMJUZ PG  CFDBVTF PG .FOEFMJBO TFHSFHBUJPO *O UIF ýSTU UXP DBTFT UIF BMMFMFT BSF DMFBSMZ *#% JO UIF TFDPOE UXP DBTFT UIF BMMFMFT BSF *#% POMZ JG ћ BOE ћ BSF *#% BOE ћ BOE ћ BSF *#% POMZ JG JOEJWJEVBM " JT BVUP[ZHPVT XIJDI IBT QSPCBCJMJUZ '" UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG " "MUPHFUIFS UIF SFRVJSFE QSPCBCJMJUZ GPS UIF MPPQ BSPVOE JOEJWJEVBM " JT 1/4 + 1/4 + (1/4) FA + (1/4) FA = 1/2 + (1/2) FA = (1/2) (1 + FA ) #FDBVTF FBDI PG UIF MPPQT JO 'JHVSF  JT JOEFQFOEFOU PG UIF PUIFST UIF UPUBM QSPCBCJMJUZ PG BVUP[ZHPTJUZ





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 JO JOEJWJEVBM * EVF UP UIJT QBUI JT 1/2 × 1/2 × (1/2) (1 + FA ) × 1/2 × 1/2 PS (1/2)5 (1 + FA ) /PUF UIBU UIF FYQPOFOU PO UIF  JT FRVBM UP UIF OVNCFS PG JOEJWJEVBMT JO UIF QBUI *O HFOFSBM JG B QBUI UISPVHI B DPNNPO BODFTUPS " DPOUBJOT J JOEJWJEVBMT UIF QSPCBCJMJUZ PG BVUP[ZHPTJUZ EVF UP UIBU QBUI JT ! "i 1 (1 + FA ) 2 5IVT UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG JOEJWJEVBM * JO 'JHVSF B BTTVNJOH '" = FRVBMT (1/2)5 = 1/32.

*O NPSF DPNQMFY QFEJHSFFT UIFSF JT NPSF UIBO B TJOHMF QBUI 5IF QBUIT BSF NVUVBMMZ FYDMVTJWF CFDBVTF JG UIF BMMFMFT BSF *#% EVF UP CFJOH JOIFSJUFE BMPOH POF QBUI UIFZ DBOOPU BU UIF TBNF UJNF CF *#% EVF UP CFJOH JOIFSJUFE BMPOH B EJGGFSFOU QBUI 5IFSFGPSF UIF UPUBM JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU JT UIF TVN PG UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% EVF UP FBDI TFQBSBUF QBUI 5IF XIPMF QSPDFEVSF GPS DBMDVMBUJOH ' JT TVNNBSJ[FE JO BO FYBNQMF JOWPMWJOH B ýSTU DPVTJO NBUJOH JO 'JHVSF  )FSF UIFSF BSF UXP DPNNPO BODFTUPST " BOE # BOE UXP QBUIT POF FBDI UISPVHI " BOE #  5IF UPUBM JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG * JT UIF TVN PG UIF UXP NVUVBMMZ FYDMVTJWF DPOUSJCVUJPOT TIPXO JO 'JHVSF  *G " BOE # BSF OPU UIFNTFMWFT JOCSFE UIFO FA = FB = 0 BOE FI = (1/2)5 + (1/2)5 = 1/16 5IJT JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BO BSCJUSBSJMZ DIPTFO QBJS PG BMMFMFT JO * BSF *#% "MUFSOBUJWFMZ '* DBO CF JOUFSQSFUFE BT UIF BWFSBHF QSPQPSUJPO PG BMM QBJST PG BMMFMFT JO * UIBU BSF *#% *O HFOFSBM GPS BOZ HFOF FYDFQU UIPTF JO UIF 9 BOE : DISPNPTPNFT UIF GPSNVMB GPS DBMDVMBUJOH UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU '* PG BO JOEJWJEVBM * JT ) ! 1 "i FI = 

(1 + FA ) 2 all paths

XIFSF UIF TVNNBUJPO JT PWFS BMM PG UIF QPTTJCMF QBUIT UISPVHI BMM DPNNPO BODFTUPST J JT UIF OVNCFS PG JOEJWJEVBMT JO FBDI QBUI BOE " JT UIF DPNNPO BODFTUPS JO FBDI QBUI 5IF QSPDFEVSF GPS DBMDVMBUJOH ' GPS BO 9MJOLFE HFOF JT TJNJMBS FYDFQU GPS UXP TQFDJBM QSPWJTJPOT 'JSTU JHOPSF BMM QBUIT XJUI UXP NBMFT JO B SPX CFDBVTF B NBMF DBOOPU USBOTNJU

A

B

A

B

A

B

C

D

C

D

C

D

E

G

E

G

E

G

I

I

I

Pedigree

Paths: GDACE

GDBCE

Contribution to FI :

(1/2)5(1 + FA)

(1/2)5(1 + FB)

–

–

'JHVSF  *OEJWJEVBM * JT UIF PòTQSJOH PG B öSTUDPVTJO NBUJOH 5XP QBUIT IFBWZ MJOFT UISPVHI DPNNPO BODFTUPST " BOE # BSF TIPXO BU UIF SJHIU

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& IJT 9 DISPNPTPNF UP IJT TPO 4FDPOE JG B QBUI IBT B DPNNPO BODFTUPS UIBU JT NBMF UIF MPPQ BSPVOE UIF BODFTUPS IBT QSPCBCJMJUZ  JOTUFBE PG (1/2) (1 + FA ) CFDBVTF B NBMF NVTU USBOTNJU IJT 9 DISPNPTPNF UP IJT EBVHIUFST

 3FHVMBS 4ZTUFNT PG .BUJOH 4PNF EPNFTUJDBUFE BOJNBMT BOE DVMUJWBUFE QMBOUT BSF QSPQBHBUFE CZ B SFHVMBS TZTUFN PG NBUJOH TVDI BT SFQFBUFE TFMGGFSUJMJ[BUJPO TJC NBUJOH PS CBDLDSPTTJOH UP B TUBOEBSE TUSBJO *U JT UIFO PG JOUFSFTU UP LOPX IPX UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU JODSFBTFT XJUI UJNF 5IF SFBTPOJOH JOWPMWFE GPS UIF TQFDJBM DBTF PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO IJOHFT PO UIF GBDU UIBU UIF IFUFSP[ZHPTJUZ EFDSFBTFT CZ IBMG JO FBDI HFOFSBUJPO -FUUJOH )U )  EFOPUF UIF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO HFOFSBUJPO U SFMBUJWF UP UIBU JO HFOFSBUJPO  UIFO ! " Ht 1 Ht−1 = H0 2 H0 #FDBVTF &RVBUJPO  JNQMJFT UIBU Ht /H0 = 1 − Ft XF DBO BMTP XSJUF $ 1# 1 − Ft−1 2

1 − Ft =



*U GPMMPXT UIBU GPS SFQFBUFE TFMGGFSUJMJ[BUJPO ! "t 1 1 − Ft = (1 − F0 ) 2



)PX UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU JODSFBTFT VOEFS WBSJPVT SFHVMBS TZTUFNT PG NBUJOH JT TIPXO JO 'JHVSF  *O NPTU DBTFT ' JODSFBTFT HSBEVBMMZ XJUI UJNF 0OF JNQPSUBOU HFOFSBM QSJODJQMF JT UIBU OP NBUUFS XIBU UIF WBMVF PG ' JO B QPQVMBUJPO BU BOZ UJNF BOE OP NBUUFS IPX UIJT WBMVF PG ' XBT BUUBJOFE UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU JNNFEJBUFMZ SFUVSOT UP  OP JOCSFFEJOH XJUI KVTU POF HFOFSBUJPO PG PVUDSPTTJOH UP BO VOSFMBUFE TUSBJO

Repeated backcrossing to inbred strain

1.0 Inbreeding coefficient after t generations (Ft )

Selfing 0.8 Sib mating

Half-sib mating

0.6 0.4

Repeated backcrossing to a single individual from a random-bred strain 0.2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Generations (t)

'JHVSF  5IFPSFUJDBMMZ QSFEJDUFE JODSFBTF JO UIF JOCSFFEJOH DPFóDJFOU GPS WBSJPVT SFHVMBS TZTUFNT PG NBUJOH





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

1BSUJBM 4FMýOH 5IF QSJODJQMF UIBU B TJOHMF HFOFSBUJPO PG SBOEPN NBUJOH DPNQMFUFMZ VOEPFT BOZ BOE BMM QSFWJPVTMZ BDDVNVMBUFE JOCSFFEJOH IFMQT UP VOEFSTUBOE XIBU IBQQFOT XIFO B SFHVMBS TZTUFN PG NBUJOH JT JOUFSSVQUFE CZ BO PDDBTJPOBM PVUDSPTT 1BSUJBM TFMýOH JO XIJDI POMZ B GSBDUJPO PG UIF QPQVMBUJPO VOEFSHPFT TFMGGFSUJMJ[BUJPO JO FBDI HFOFSBUJPO BGGPSET BO # $ JMMVTUSBUJPO 'PS GVMM TFMýOH &RVBUJPO  JNQMJFT UIBU Ft = (1/2) 1 + Ft−1  *G JO FBDI HFOFSBUJPO POMZ B GSBDUJPO 4 PG UIF JOEJWJEVBMT JO B QPQVMBUJPO VOEFSHP TFMýOH UIFO UIF # $ # $ BQQSPQSJBUF FRVBUJPO JT Ft = (1 − S) × 0 + S (1/2) 1 + Ft−1 = (S/2) 1 + Ft−1  " OFBU USJDL JT UP NVMUJQMZ CPUI TJEFT CZ − BOE BEE S/ (2 − S) XIJDI MFBET UP ! " ! "! " ! "! " $ S S S # S 2−2+S S S − Ft = − 1 + Ft−1 = − Ft−1 = − Ft−1 2−S 2−S 2 2 2−S 2 2−S 5IJT FRVBUJPO JNQMJFT UIBU ! "! " ! "2 ! " ! "t ! " S S S S S S S − Ft = − Ft−1 = − Ft−2 = · · · = − F0 2−S 2 2−S 2 2−S 2 2−S

"OE BT U HPFT UP JOýOJUZ BT ZPVMM TFF JO B GFX NJOVUFT iJOýOJUZw JO UIJT DBTF JT OPU NBOZ HFOFSBUJPOT

UIF SJHIUIBOE TJEF HPFT UP  BOE UIFSFGPSF ' HPFT UP B TUFBEZTUBUF WBMVF EFOPUFE XJUI B DJSDVNþFY Fˆ =

S 2−S



5IF BQQSPBDI UP TUFBEZ TUBUF JT FYUSFNFMZ SBQJE BT TIPXO JO 'JHVSF  &WFO XIFO UIF QSPCBCJMJUZ PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO JT WFSZ IJHI UIF TUFBEZ TUBUF JT BUUBJOFE JO GFXFS UIBO UFO HFOFSBUJPOT 5IF SFBTPO GPS UIF SBQJE JODSFBTF JT UIBU JO FBDI HFOFSBUJPO B QSPQPSUJPO PG UIF QPQVMBUJPO VOEFSHPFT PVUDSPTTJOH XIJDI SFEVDFT UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU JO UIPTF MJOFBHFT UP  VOUJM TFMGGFSUJMJ[BUJPO UBLFT QMBDF PODF BHBJO *O B QPQVMBUJPO PG PSHBOJTNT VOEFSHPJOH QBSUJBM TFMýOH UIF QSPCBCJMJUZ UIBU B QBSUJDVMBS MJOFBHF VOEFSHPFT t = 0, 1, 2, . . . HFOFSBUJPOT PG TFMýOH CFGPSF POF HFOFSBUJPO PG PVUDSPTTJOH UBLFT QMBDF FRVBMT St (1 − S) 5IJT EJTUSJCVUJPO JT B OFHBUJWF CJOPNJBM EJTUSJCVUJPO BOE UIF BWFSBHF OVNCFS PG HFOFSBUJPOT PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO CFGPSF BO PVUDSPTTJOH PDDVST FRVBMT S/ (1 − S) &WFO GPS S = 0.95 UIF BWFSBHF JT UFO HFOFSBUJPOT PG TFMýOH JO BOZ POF QMBOU CFGPSF BMM PG UIJT MJOFBHFT JOCSFFEJOH JT VOEPOF CZ BO PVUDSPTT 5IF DVSWFT JO 'JHVSF  BUUBJO UIFJS TUFBEZ TUBUF TP 1.0

S = 0.95

0.8 S = 0.8 Inbreeding 0.6 coefficient F S = 0.6 0.4 S = 0.4 0.2

S = 0.2 0

2

4

6

8

10

Generations of partial self-ferilization

'JHVSF  "QQSPBDI UP TUFBEZTUBUF PG UIF JOCSFFEJOH DPFóDJFOU JO B QPQVMBUJPO PG PSHBOJTNT DBQBCMF PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO XIFO B GSBDUJPO 4 PG UIF JOEJWJEVBMT VOEFSHP TFMGGFSUJMJ[BUJPO JO FBDI HFOFSBUJPO

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& RVJDLMZ CFDBVTF UIF OVNCFS PG HFOFSBUJPOT PG DPOTFDVUJWF TFMGGFSUJMJ[BUJPO JT UZQJDBMMZ TNBMM *OCSFFEJOH SFEVDFT UIF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT BOE IFODF JU BMTP SFEVDFT UIF GSFRVFODZ PG EPVCMZ IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT TVDI BT " # " # BOE " # " #  5IFTF BSF UIF HFOPUZQFT JO XIJDI SFDPNCJOBUJPO UBLFT QMBDF BOE SFEVDFT UIF FYUFOU PG MJOLBHF EJTFRVJMJCSJVN *O FGGFDU JOCSFFEJOH NBLFT UIF GSFRVFODZ PG SFDPNCJOBUJPO CFUXFFO HFOFT B GVODUJPO PG UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU TQFDJýDBMMZ c∗ = c (1 − F)



XIFSF D JT UIF FGGFDUJWF GSFRVFODZ PG SFDPNCJOBUJPO JO BO JOCSFE QPQVMBUJPO ' JT UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU BOE D JT UIF GSFRVFODZ PG SFDPNCJOBUJPO JO UIF BCTFODF PG JOCSFFEJOH /PUF UIBU JOCSFFEJOH FWFO BGGFDUT MJOLBHF EJTFRVJMJCSJVN -% CFUXFFO HFOFT JO EJGGFSFOU DISPNPTPNFT (c = 0.5) 0O UIF PUIFS IBOE FWFO B TNBMM BNPVOU PG PVUDSPTTJOH DBO SFTVMU JO B TJHOJýDBOU SFEVDUJPO JO -% CFDBVTF UIF QSPHFOZ PG B DSPTT CFUXFFO UXP IPNP[ZHPVT MJOFT BSF IFUFSP[ZHPVT GPS BMM 4/1T BU XIJDI UIF QBSFOUBM MJOFT EJGGFS *O TVDI B IZCSJE FWFSZ SFDPNCJOBUJPO FWFOU CSFBLT VQ TPNF CMPDL PG 4/1T UIBU IBE CFFO TUSPOHMZ DPSSFMBUFE 5IF EJNJOVUJWF þPXFSJOH QMBOU "SBCJEPQTJT UIBMJBOB B NFNCFS PG UIF NVTUBSE GBNJMZ XJEFMZ VTFE BT B NPEFM PSHBOJTN JO QMBOU CJPMPHZ TFSWFT BT BO FYBNQMF *O OBUVSBM QPQVMBUJPOT PG " UIBMJBOB BCPVU  QFS DFOU PG UIF QMBOUT SFTVMU GSPN TFMGGFSUJMJ[BUJPO JO UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO BOE POMZ BCPVU  QFS DFOU GSPN PVUDSPTTJOH "MUIPVHI UIF JOCSFFEJOH JT WFSZ JOUFOTF UIF BNPVOU PG PVUDSPTTJOH JT TVGýDJFOU UP SFEVDF UIF BWFSBHF TJ[F PG B IBQMPUZQF CMPDL B UFSN SFGFSSJOH UP B HSPVQ PG MJOLFE 4/1T UIBU TIPX TJHOJýDBOU -% BT NFBTVSFE CZ S  ‰UIF TRVBSF PG UIF DPSSFMBUJPO DPFGýDJFOU EFýOFE JO &RVBUJPO  "DSPTT UIF HFOPNF PG " UIBMJBOB UIF MFOHUI PG UIF BWFSBHF IBQMPUZQF CMPDL JT BQQSPYJNBUFMZ  LC ,JN FU BM   5IJT JT OPU NVDI EJGGFSFOU GSPN UIF MFOHUI PG IBQMPUZQF CMPDL PCTFSWFE JO TPNF IVNBO QPQVMBUJPOT 4IJGNBO FU BM   5XP GBDUPST DPOUSJCVUF UP UIF SFMBUJWFMZ TNBMM IBQMPUZQF CMPDLT PCTFSWFE JO " UIBMJBOB JO TQJUF PG JUT IJHI MFWFM PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO 0OF JT UIF SBQJE EFDSFBTF JO UIF FYQFDUFE S  BT B GVODUJPO PG /D &RVBUJPO   &WFO UIPVHI JOCSFFEJOH EFDSFBTFT UIF FGGFDUJWF WBMVF PG D CZ B GBDUPS PG 1 − F &RVBUJPO 

UIF HMPCBM QPQVMBUJPO TJ[F PG " UIBMJBOB JT FYUSFNFMZ MBSHF IFODF /D JT MJLFMZ MBSHF 5IF TFDPOE GBDUPS JT UIBU XIJMF IJHI MFWFMT PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO FGGFDUJWFMZ FMJNJOBUF NPTU IJHIMZ EFMFUFSJPVT NVUBOU BMMFMFT GSPN UIF QPQVMBUJPO NJMEMZ EFMFUFSJPVT BMMFMFT NBZ QFSTJTU BOE CFDPNF ýYFE #VTUBNBOUF FU BM   5IF IFUFSP[ZHPVT PGGTQSJOH PG PVUDSPTTFT BSF UIFSFGPSF MJLFMZ UP CF NPSF ýU UIBO UIFJS TFMGGFSUJMJ[FE DPVOUFSQBSUT PXJOH UP IFUFSPTJT BOE UIFJS JODSFBTFE DPOUSJCVUJPO UP UIF HFOF QPPM GVSUIFS EFDSFBTFT UIF FYUFOU PG MJOLBHF EJTFRVJMJCSJVN

3FQFBUFE 4JC .BUJOH 'PS TFYVBM PSHBOJTNT UIBU DBOOPU VOEFSHP TFMGGFSUJMJ[BUJPO SFQFBUFE TJC NBUJOH JT POF XBZ UP TUFBEJMZ JODSFBTF UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU " QFEJHSFF PG SFQFBUFE TJC NBUJOH JT TIPXO JO 'JHVSF  XIFSF UIF QBJS PG EPUT JO FBDI DJSDMF SFQSFTFOUT UIF BMMFMFT PG B HFOF JO UIBU JOEJWJEVBM BOE UIF UIFPSZ JT TUSBJHIUGPSXBSE *O 'JHVSF  UIF TZNCPM 'U JT BT EFýOFE FBSMJFS *U JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU UIF BMMFMFT QSFTFOU JO B TJOHMF JOEJWJEVBM UIPTF JO CMBDL

BSF *#% 5IF TZNCPM (U SFQSFTFOUT B EJGGFSFOU CVU SFMBUFE DPODFQU (U JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BO BMMFMF DIPTFO BU SBOEPN GSPN POF JOEJWJEVBM JT *#% XJUI BO BMMFMF DIPTFO BU SBOEPN GSPN B EJGGFSFOU JOEJWJEVBM JO 'JHVSF  UIF DIPTFO BMMFMFT BSF JOEJDBUFE JO CMBDL  (U XBT PSJHJOBMMZ EFýOFE CZ .BMÏDPU  BOE DBMMFE UIF DPFGýDJFOU EF QBSFOUÏ XIJDI





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

t–2 t–1

Gt–1

t

Ft

'JHVSF  1FEJHSFF PG SFQFBUFE NBUJOH CFUXFFO TJCMJOHT 'U BOE (U BSF SFTQFDUJWFMZ UIF JOCSFFEJOH DPFóDJFOU BOE UIF LJOTIJQ DPFóDJFOU JO HFOFSBUJPO U USBOTMBUFT UP DPFGýDJFOU PG LJOTIJQ CVU JT TPNFUJNFT SFGFSSFE UP BT UIF DPFGýDJFOU PG DPOTBOHVJOJUZ 4JNQMZ QVU UIF DPFGýDJFOU PG LJOTIJQ CFUXFFO UXP JOEJWJEVBMT JT FRVBM UP UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG B IZQPUIFUJDBM PGGTQSJOH UIFZ NJHIU IBWF 8F DBO UIFSFGPSF XSJUF UIBU Ft = Gt−1  5IF QSPCBCJMJUZ UIBU B SBOEPNMZ DIPTFO QBJS PG BMMFMFT JO EJGGFSFOU JOEJWJEVBMT JO HFOFSBUJPO U DBNF GSPN UIF TBNF JOEJWJEVBM JO HFOFSBUJPO t − 1 JT  JO XIJDI DBTF UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% FRVBMT (1/2) (1 + Ft ) BOE UIF QSPCBCJMJUZ UIBU UIF BMMFMFT DBNF GSPN EJGGFSFOU JOEJWJEVBMT JO HFOFSBUJPO t − 1 BMTP FRVBMT  JO XIJDI DBTF UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% FRVBMT (U−  1VUUJOH BMM UIJT UPHFUIFS Ft = Gt−1 # $ Gt = (1/4) 1 + Ft−1 + (1/2) Gt−1



5IFTF FRVBUJPOT DBO CF TPMWFE TJNVMUBOFPVTMZ VTJOH NFUIPET GSPN MJOFBS BMHFCSB CVU JO UIJT DBTF BO BMUFSOBUJWF BQQSPBDI JT UP TVCTUJUVUF 'U+ GPS (U BOE 'U G PS (U− JOUP UIF TFDPOE FYQSFTTJPO JO &RVBUJPO  XIJDI ZJFMET # $ Ft+1 = (1/2) Ft + (1/4) 1 + Ft−1 'VSUIFS TJNQMJýDBUJPO SFTVMUT CZ FYQSFTTJOH 'U BT (H0 − Ht ) /H0 BT JO &RVBUJPO  XIFSF )U JT UIF QSPQPSUJPO PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO HFOFSBUJPO U BOE )  UIBU JO HFOFSBUJPO  5IJT TVCTUJUVUJPO BMPOH XJUI B MJUUMF NBOJQVMBUJPO SFTVMUT JO Ht+1 Ht Ht−1 = + H0 2H0 4H0



&RVBUJPO  DBO CF TPMWFE SFDVSTJWFMZ 4UBSUJOH XJUI B QPQVMBUJPO JO )8& H0 /H0 = 1 JU GPMMPXT UIBU H1 /H0 = 1 PS FRVJWBMFOUMZ 

BOE UIFO DPOUJOVJOH XF IBWF H2 /H0 = 3/4 H3 /H0 = 5/8 H4 /H0 = 8/16 H5 /H0 = 13/32 H6 /H0 = 21/64 BOE TP GPSUI 5IF OVNFSBUPS PG )U )  JODSFBTFT BDDPSEJOH UP UIF 'JCPOBDDJ TFRVFODF        . . . JO XIJDI FBDI TVDDFTTJWF OVNCFS JT UIF TVN PG UIF UXP QSFWJPVT OVNCFST BOE UIF EFOPNJOBUPS PG )U )  FRVBMT U  5IF FYBDU TPMVUJPO UP &RVBUJPO  UVSOT PVU UP CF * * √ +, √ +, √ -t √ -t 5 + 3 5 5 − 3 5 Ht 1+ 5 1− 5 = + 

H0 10 4 10 4 'PS QSBDUJDBM QVSQPTFT UIF GPMMPXJOH BQQSPYJNBUJPO XJMM TVGýDF Ht = 1.171 × (0.809)t − 0.171 × (−0.309)t H0



PG XIJDI TVDDFTTJWF UFSNT TUBSUJOH XJUI t = 0 FRVBMT BQQSPYJNBUFMZ       BOE TP GPSUI BT SFRVJSFE /PUF UIBU BT U JODSFBTFT UIF ýSTU UFSN JO &RVBUJPO  EPNJOBUFT BOE UIJT JNQMJFT UIBU UIF IFUFSP[ZHPTJUZ FWFOUVBMMZ EFDMJOFT BU B TUFBEZ SBUF

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& PG BCPVU  QFS DFOU QFS HFOFSBUJPO *O QSBDUJDF UIJT TUFBEZ EFDMJOF JO IFUFSP[ZHPTJUZ PDDVST GPS t ≥ 7 &RVBUJPO  BMTP JNQMJFT UIBU XJUI SFQFBUFE TJC NBUJOH UIF FYQFDUFE QSPQPSUJPO PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT CFDPNFT MFTT UIBO  QFS DFOU PG UIBU JO UIF JOJUJBM QPQVMBUJPO XIFO t = 23

3FDPNCJOBOU *OCSFE -JOFT *OCSFE MJOFT IBWF NBOZ VTFT 8FWF BMSFBEZ TFFO POF QSBDUJDBM BQQMJDBUJPO JO UIF VTF PG JOCSFE MJOFT BT QBSFOUT UP QSPEVDF IZCSJE PGGTQSJOH FYIJCJUJOH IFUFSPTJT GPS JNQSPWFE BHSJDVMUVSBM QFSGPSNBODF BOE DPOTJTUFODZ *O SFTFBSDI BO JNQPSUBOU VTF PG JOCSFET JT JO UIF QSPEVDUJPO PG SFDPNCJOBOU JOCSFE MJOFT 3*-T ‰TUSBJOT XIPTF HFOPNFT BSF NPTBJDT PG TFHNFOUT PG UIF HFOPNFT GSPN B TFU PG JOCSFE MJOFT VTFE UP FTUBCMJTI UIF 3*-T $SPX   5IF VOEFSMZJOH QSJODJQMF PG XIZ 3*-T BSF VTFGVM DBO CF VOEFSTUPPE CZ DPOTJEFSJOH KVTU UXP QBSFOUBM JOCSFE MJOFT 5IF QBSFOUBM MJOFT BSF DSPTTFE UP QSPEVDF B IZCSJE PS ' HFOFSBUJPO BOE UIFTF JOEJWJEVBMT BSF NBUFE SBOEPNMZ BNPOH UIFNTFMWFT GPS POF PS NPSF HFOFSBUJPOT UP BMMPX SFDPNCJOBUJPO UP PDDVS BU XIJDI QPJOU B OFX TFU PG JOCSFE MJOFT UIF 3*-T JT FTUBCMJTIFE CZ TFMGGFSUJMJ[BUJPO PS TJC NBUJOH 5IF HFOPNFT PG UIF 3*-T BSF EJGGFSFOU GSPN POF BOPUIFS BOE FBDI JT B NPTBJD PG TFHNFOUT GSPN UIF UXP PSJHJOBM MJOFT 5IF HFOFUJD CBTJT PG QIFOPUZQJD EJGGFSFODFT CFUXFFO UIF PSJHJOBM JOCSFE MJOFT DBO CF USBDLFE JO UIF 3*-T CZ EFUFSNJOJOH XIJDI TFHNFOUT PG UIF QBSFOUBM HFOPNFT BSF DPOTJTUFOUMZ BTTPDJBUFE XJUI EJGGFSJOH QIFOPUZQFT .PTU 3*-T BSF DSFBUFE GSPN NPSF UIBO UXP JOCSFE MJOFT "O FYBNQMF JT TIPXO JO 'JHVSF  XIJDI EFQJDUT UIF DSFBUJPO PG B TFU PG 3*-T LOPXO BT UIF %SPTPQIJMB 4ZOUIFUJD 1PQVMBUJPO 3FTPVSDF ,JOH FU BM   *O UIJT JOTUBODF UIF PSJHJOBM JOCSFE MJOFT DPOTJTUFE PG FJHIU DPNQMFUFMZ TFRVFODFE GPVOEFST 'JHVSF 

UIFTF XFSF DSPTTFE JO B iSPVOE SPCJOw EFTJHO JF line 1 × line 2, 2 × 3, . . . , 7 × 8, 8 × 1 BOE UIF IZCSJE PGGTQSJOH XFSF DPNCJOFE UP DSFBUF B MBSHF SBOEPNNBUJOH QPQVMBUJPO 'JHVSF C  5IF QPQVMBUJPO XBT NBJOUBJOFE GPS ýGUZ HFOFSBUJPOT EVSJOH XIJDI SFDPNCJOBUJPO QSPHSFTTJWFMZ TQMJU UIF QBSFOUBM HFOPNFT JOUP TFHNFOUT 'JHVSF D

BGUFS XIJDI UXFOUZ HFOFSBUJPOT PG TJC NBUJOH XBT VTFE UP FYUSBDU BCPVU  3*-T 'JHVSF E

FBDI PG XIJDI XBT HFOPUZQFE UP CF BCMF UP USBDF FBDI QBSU PG UIF HFOPNF CBDL UP POF PG UIF PSJHJOBM JOCSFE GPVOEFST 5XFOUZ HFOFSBUJPOT JT TVGýDJFOU UP SFEVDF UIF IFUFSP[ZHPTJUZ UP BCPVU  QFS DFOU PG UIBU JO UIF JOJUJBM QPQVMBUJPO 8JUI TFMGGFSUJMJ[BUJPO JO QMBOUT UIJT XPVME SFRVJSF POMZ TJY HFOFSBUJPOT

5SBEFPGGT JO QSPEVDJOH 3*-T BSF TFWFSBM 'JSTU JT UIF OVNCFS PG QBSFOUBM MJOFT ZPV XBOU FOPVHI UP JODMVEF BNQMF QIFOPUZQJD EJWFSTJUZ CVU OPU TP NBOZ UIBU UIF SFQSFTFOUBUJPO PG FBDI GPVOEFS JO UIF 3*-T JT TP JOGSFRVFOU BT UP MPTF TUBUJTUJDBM QPXFS 5IFO UIFSF BSF UIF HFOFSBUJPOT PG SBOEPN NBUJOH ZPV XBOU FOPVHI SFDPNCJOBUJPO UP TDSBNCMF UIF GPVOEFS HFOPNFT CVU OP TP NVDI UIBU NBOZ TFHNFOUT BSF UPP TNBMM UP USBDF UP UIFJS GPVOEFST 'JOBMMZ UIFSF JT BO JTTVF PG IPX NBOZ 3*-T UP QSPEVDF ZPV XBOU FOPVHI MJOFT UP HBJO TUBUJTUJDBM QPXFS CVU OPU TP NBOZ BT UP CF SFEVOEBOU "T B SFTFBSDI SFTPVSDF 3*-T IBWF NBOZ BEWBOUBHFT $IJFG BNPOH UIFN JT UIBU PODF UIF GPVOEFS MJOFT IBWF CFFO TFRVFODFE BOE UIF 3*-T HFOPUZQFE OP GVSUIFS HFOPUZQJOH JT OFDFTTBSZ PO UIJT TFU PG 3*-T 5IF TBNF TFU PG MJOFT DBO CF VTFE PWFS BOE PWFS BHBJO JO EJGGFSFOU TUVEJFT "OPUIFS BEWBOUBHF JT UIF OFBS IPNP[ZHPTJUZ PG UIF 3*-T TP UIBU NFBTVSFNFOUT DBO CF SFQMJDBUFE BT PGUFO BT OFDFTTBSZ UP NJOJNJ[F FOWJSPONFOUBM WBSJBUJPO BOE NFBTVSFNFOU FSSPS 5IF UIJSE BEWBOUBHF JT UIBU UIF 3*-T IBWF UIFJS HFOFUJD EJGGFSFODFT TQSFBE UISPVHIPVU UIF HFOPNF 5IJT JT QBSUJDVMBSMZ VTFGVM GPS TUVEJFT PG DPNQMFY USBJUT UIBU BSF EFUFSNJOFE CZ UIF JOUFSBDUJPOT PG NVMUJQMF HFOFUJDT BT XFMM BT





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 (a)

Eight inbred lines

(b)

“Round-robin” hybrids mixed to form a large population

(c)

(d)

Genomes after 50 generations of random mating

~1600 recombinant inbred lines after 20 generations of full-sib mating

'JHVSF  1SPEVDUJPO PG SFDPNCJOBOU JOCSFE MJOFT DPOTUJUVUJOH UIF %SPTPQIJMB 4ZOUIFUJD 1PQVMB UJPO 3FTPVSDF B (FOPNFT PG PSJHJOBM JOCSFE MJOFT C UIPTF PG ' PòTQSJOH UIBU BSF NJYFE UP QSPEVDF B MBSHF SBOEPNNBUJOH QPQVMBUJPO D SFDPNCJOBOU TFHNFOUT JO UIF HFOPNF BGUFS öGUZ HFOFSBUJPOT E NPTBJD TUSVDUVSF PG UIF OFBSMZIPNP[ZHPVT 3*-T BGUFS UXFOUZ HFOFSBUJPOT PG GVMMTJC NBUJOH

FOWJSPONFOUBM GBDUPST *O UIF DBTF PG UIF %SPTPQIJMB 4ZOUIFUJD 1PQVMBUJPO 3FTPVSDF JO 'JHVSF  UIF 3*-T IBWF B TUBUJTUJDBM QPXFS PG  QFS DFOU UP EFUFDU B HFOFUJD GBDUPS UIBU BDDPVOUT GPS  QFS DFOU PG UIF HFOFUJD FGGFDUT PO B USBJU BOE UIF NPTBJD HFOPNFT BMMPX UIF QPTJUJPO PG UIF GBDUPS UP CF SFTPMWFE UP XJUIJO BCPVU  NFHBCBTFT XIJDI JO %SPTPQIJMB DPSSFTQPOET UP BCPVU  QFS DFOU SFDPNCJOBUJPO  0SJHJOBMMZ EFWFMPQFE JO NJDF JO UIF T $SPX 

3*-T IBWF CFFO VTFE FYUFOTJWFMZ JO NJDF BOE %SPTPQIJMB BOE BSF FTQFDJBMMZ QSPNJOFOU JO SFTFBSDI JO QMBOU HFOFUJDT &WFO B DVSTPSZ MPPL BU 1VC.FE ZJFMET B MPOH MJTU "SBCJEPQTJT CFBO DPUUPO MFOUJM MPUVT NBJ[F QFQQFS SJDF TPZCFBO TVOþPXFS UPNBUP XIFBU BOE TP GPSUI 5IF XJEFTQSFBE VTF PG 3*-T UFTUJýFT UP UIFJS DPOWFOJFODF BOE VUJMJUZ

 3FNPUF *OCSFFEJOH JO 'JOJUF 1PQVMBUJPOT "DUVBM QPQVMBUJPOT BSF MJNJUFE JO TJ[F UP TPNF ýOJUF OVNCFS PG JOEJWJEVBMT 5P CF BCMF UP EFBM XJUI ýOJUF QPQVMBUJPO TJ[F JU JT DPOWFOJFOU UP FYUFOE UIF DPODFQU PG BMMFMF *#% UP JODMVEF UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% UP UIF DBTF PG UXP SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMFT GSPN BOZ QBJS PG JOEJWJEVBMT #Z *#% JO UIJT DPOUFYU XF NFBO UIBU UXP SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMFT BSF JEFOUJDBM JO %/" TFRVFODF CZ WJSUVF PG CFJOH EFSJWFE CZ %/" SFQMJDBUJPO GSPN B TJOHMF BODFTUSBM BMMFMF FYDFQU GPS B GFX NVUBUJPOT UIBU NBZ IBWF UBLFO QMBDF  5IJT DPODFQU HFOFSBMJ[FT *#% UP JODMVEF BOZ UXP BMMFMFT DIPTFO BU SBOEPN GSPN B QPQVMBUJPO 0OF JNQPSUBOU JNQMJDBUJPO PG B ýOJUF QPQVMBUJPO QFSTJTUJOH UISPVHI NBOZ HFOFSBUJPOT JT UIBU FWFOUVBMMZ FWFSZ NFNCFS PG UIF QPQVMBUJPO CFDPNFT SFMBUFE JO TPNF EFHSFF PS BOPUIFS UP FWFSZ PUIFS NFNCFS PG UIF QPQVMBUJPO &WFSZPOF JT SFMBUFE CFDBVTF UIF QPQVMBUJPO CFJOH MJNJUFE JO TJ[F BOZ UXP JOEJWJEVBMT NVTU TIBSF BU MFBTU POF SFDFOU PS SFNPUF DPNNPO BODFTUPS 5IJT JT FBTZ UP TFF *O TFYVBM BOJNBMT BO JOEJWJEVBM IBT UXP QBSFOUT GPVS HSBOEQBSFOUT FJHIU HSFBUHSBOEQBSFOUT BOE TP GPSUI UPUBMJOH O BODFTUPST JO UIF OUI QSFWJPVT HFOFSBUJPO 8IFO n = 20 O JT NPSF UIBO B NJMMJPO XIJDI JNQMJFT

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563&

Time

Present

Past Alleles in population

'JHVSF  $PBMFTDFODF PG UIF BODFTUSBM IJTUPSJFT PG UXP BMMFMFT CMBDL POUP B DPNNPO BODFTUSBM BMMFMF

UIBU JO B ýOJUF QPQVMBUJPO PG GFXFS UIBO B NJMMJPO JOEJWJEVBMT NBOZ PG UIFTF BODFTUPST NVTU CF UIF TBNF JOEJWJEVBM *U BMTP JNQMJFT UIBU BOZ UXP JOEJWJEVBMT JO UIF DVSSFOU HFOFSBUJPO NVTU IBWF NBOZ BODFTUPST JO DPNNPO *U GPMMPXT UIBU NBUJOH QBJST NVTU CF SFMBUFE JO TPNF EFHSFF PS BOPUIFS FWFO JG UIF NBUJOH QBJST BSF GPSNFE iBU SBOEPNw 5IJT DPOTUJUVUFT B UZQF PG JOCSFFEJOH EVF UP UIF TIBSJOH PG SFNPUF BODFTUPST XIJDI XF TIBMM DBMM SFNPUF JOCSFFEJOH UP EJTUJOHVJTI JU GSPN UIF DMPTF JOCSFFEJOH CFUXFFO JNNFEJBUF SFMBUJWFT EJTDVTTFE JO 4FDUJPO  5IF SFBTPO XIZ BMMFMFT JO EJGGFSFOU JOEJWJEVBMT DBO CF *#% JO B ýOJUF QPQVMBUJPO JT JMMVTUSBUFE JO 'JHVSF  &BDI EPU SFQSFTFOUT BO BMMFMF JO B ý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

BOE XF XJMM IBWF NVDI NPSF UP TBZ BCPVU JU JO $IBQUFS  8F JOUSPEVDF UIF DPODFQU IFSF UP FNQIBTJ[F IPX JU VOEFSMJFT BMMFMF *#% JO ýOJUF QPQVMBUJPOT

*EFOUJUZ CZ %FTDFOU JO 'JOJUF 1PQVMBUJPOT #FDBVTF NBUJOH QBJST JO B ýOJUF QPQVMBUJPO BSF TUJMM GPSNFE BU SBOEPN XJUIJO UIF QPPM PG QPUFOUJBM QBSUOFST BWBJMBCMF SFNPUF JOCSFFEJOH JO B ýOJUF QPQVMBUJPO EPFT OPU DBVTF B EFQBSUVSF GSPN )BSEZo8FJOCFSH GSFRVFODJFT FWFO UIPVHI UIFSF JT JODSFBTFE *#% 5IF NBJO DPOTFRVFODF PG SFNPUF JOCSFFEJOH JT UIBU BMUIPVHI )8& JT NBJOUBJOFE JO UIF ýOJUF QPQVMBUJPO UISPVHI BMM HFOFSBUJPOT UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% PG UIF BMMFMFT JO UXP SBOEPNMZ DIPTFO JOEJWJEVBMT TUFBEJMZ JODSFBTFT *O MBSHF QPQVMBUJPOT UIF JODSFBTF JO *#% PDDVST SFMBUJWFMZ TMPXMZ CVU JO FYUSFNF DBTFT PG DISPOJDBMMZ TNBMM QPQVMBUJPOT PWFS NBOZ





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

FTUJNBUFT PG QPMZNPSQIJTN BOE IFUFSP[ZHPTJUZ BSF  BOE  SFTQFDUJWFMZ XIJMF GPS UIF 4PVUI "GSJDBO TVCTQFDJFT " K KVCBUVT

UIF DPSSFTQPOEJOH FTUJNBUFT BSF  BOE  .PTU VOVTVBM JT UIF ýOEJOH PG TLJOHSBGU BDDFQUBODF CFUXFFO VOSFMBUFE DIFFUBIT GSPN UIF 4PVUI "GSJDBO TVCTQFDJFT (SBGU BDDFQUBODF NFBOT UIBU UIF DIFFUBI QPQVMBUJPO JT FTTFOUJBMMZ IPNP[ZHPVT GPS UIF NBKPS IJTUPDPNQBUJCJMJUZ MPDVT XIJDI JT BCVOEBOUMZ QPMZNPSQIJD JO PUIFS NBNNBMT 5IF DIFFUBI XIJDI XBT XPSMEXJEF JO JUT SBOHF BU POF UJNF CVU QSFTFOUMZ OVNCFST MFTT UIBO   BOJNBMT FWJEFOUMZ VOEFSXFOU BU MFBTU POF WFSZ TFWFSF DPOTUSJDUJPO JO QPQVMBUJPO OVNCFS BU TPNF UJNF JO UIF HFPMPHJDBMMZ SFDFOU QBTU QSPCBCMZ OP MBUFS UIBO − UIPVTBOE ZFBST BHP 0#SJFO FU BM   5IF SFBTPO GPS UIF JODSFBTF JO *#% EVF UP SFNPUF JOCSFFEJOH JT TIPXO JO 'JHVSF  5IF BMMFMFT BSF MBCFMFE ћ ћ ћ BOE TP GPSUI JO PSEFS UP NBTL UIFJS JEFOUJUJFT BT FJUIFS " PS B CFDBVTF IFSF XF BSF JOUFSFTUFE POMZ JO *#% 8F EFOPUF UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BOZ UXP SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMFT BSF *#% JO HFOFSBUJPO U BT 'U  *O NVDI PG UIF QPQVMBUJPO HFOFUJDT MJUFSBUVSF UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% EVF UP SFNPUF JOCSFFEJOH JT DBMMFE UIF ýYBUJPO JOEFY BOE TZNCPMJ[FE BT '45 PS (45 UP EJTUJOHVJTI JU GSPN UIF DPOWFOUJPOBM JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU EVF UP DMPTF JOCSFFEJOH 5IF TVCTDSJQU 45 JT TVQQSFTTFE JO 'JHVSF  BOE JO UIF EJTDVTTJPO UIBU GPMMPXT POMZ UP BWPJE B QSPMJGFSBUJPO PG TVCTDSJQUT *O 'JHVSF  XF BTTVNF UIBU B QPQVMBUJPO PG TJ[F / EJQMPJE JOEJWJEVBMT JO HFOFSBUJPO t − 1 HFOFSBUFT BO JOýOJUF QPPM PG HBNFUFT GSPN XIJDI / BSF DIPTFO UP CF SFQSFTFOUFE JO UIF OFYU HFOFSBUJPO $POTJEFS BOZ UXP SBOEPNMZ DIPTFO HBNFUFT XIJDI NBZ OPU OFDFTTBSJMZ CF QSFTFOU JO UIF TBNF [ZHPUF 5IFSF BSF POMZ UXP QPTTJCJMJUJFT GPS UIF DIPTFO QBJS PG BMMFMFT XJUI SFHBSE UP UIFJS JEFOUJUZ JO UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO 5IFZ DPVME FJUIFS EFSJWF GSPN FYBDUMZ UIF TBNF BMMFMF ћJ JO CSFFEJOH BEVMUT PG UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO UIJT FWFOU IBT B QSPCBCJMJUZ PG  /  0S UIFZ DPVME EFSJWF GSPN UXP EJGGFSFOU BMMFMFT ћJ BOE ћK

JO CSFFEJOH BEVMUT PG UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO UIJT PVUDPNF IBT B QSPCBCJMJUZ PG 1 − 1/(2N) *O UIF ýSTU DBTF ћJ ћJ

UIF DIPTFO QBJS PG BMMFMFT JT DFSUBJOMZ *#% *O UIF TFDPOE DBTF ћJ ћK

UIFZ BSF *#% JO UIF QSFTFOU HFOFSBUJPO POMZ JG UIFZ XFSF *#% JO UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO BOE UIJT IBT UIF QSPCBCJMJUZ ' U−  1VUUJOH UIFTF QPTTJCJMJUJFT UPHFUIFS UIF SFMBUJPO CFUXFFO 'U BOE 'U− JT ! " 1 1 Ft = + 1− Ft−1 

2N 2N 5P CPUI TJEFT ýSTU NVMUJQMZ CZ − BOE UIFO BEE + 5IJT ZJFMET ! " # $ 1 1 − Ft = 1 − Ft−1 1 − 2N

BOE BHBJO CZ UIF NFUIPE PG TVDDFTTJWF TVCTUJUVUJPOT XF PCUBJO ! " 1 t 1 − Ft = (1 − F0 ) 1 − ≈ (1 − F0 ) e−t/(2N) 2N





XIFSF UIF BQQSPYJNBUJPO PO UIF SJHIU BTTVNFT UIBU / JT MBSHF FOPVHI UIBU [ / ] BOE IJHIFS QPXFST DBO CF JHOPSFE &RVBUJPO  TIPXT UIBU 'U HPFT UP  DPNQMFUF *#% BU

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563&

α5

α4 αj

αi

Generation t–1

α2N

α2

α2 α1 αi

αi

Generation t

αi

Probability Contribution to Ft Total Ft =

α5 αj

α4

α3 α4

α2 α2N

α5

α2N

α4

α2N

α1 αj

α3 α1

Alleles in breeding population in generation t–1

α3

α1

αi α3

αi

α5 αj

α2

αi

αj

1/2N

1 – 1/2N

1

Ft–1

1/2N

+

Gametes (each type with frequency 1/2N)

(1 – 1/2N)Ft–1, or 1 – Ft = (1 – 1/2N)(1 – Ft–1)

'JHVSF  *EFOUJUZ CZ EFTDFOU PG BMMFMFT EVF UP SBOEPN TBNQMJOH JO B öOJUF QPQVMBUJPO B SBUF UIBU EFQFOET PO UIF SFDJQSPDBM PG UIF QPQVMBUJPO TJ[F &WFOUVBMMZ BMM PG UIF BMMFMFT JO UIF ýOJUF QPQVMBUJPO CFDPNF *#% )PX DBO UIJT IBQQFO *U IBQQFOT CFDBVTF UIF BMMFMF GSFRVFODJFT PG " BOE B DIBOHF SBOEPNMZ GSPN HFOFSBUJPO UP HFOFSBUJPO BOE FWFOUVBMMZ FJUIFS B TJOHMF " BMMFMF QSFTFOU JO UIF PSJHJOBM QPQVMBUJPO PS B TJOHMF B BMMFMF QSFTFOU JO UIF PSJHJOBM QPQVMBUJPO CFDPNFT ýYFE 8IFO F0 = 0 BOE / JT SFBTPOBCMZ MBSHF &RVBUJPO  JNQMJFT UIBU Ft ≈ t/(2N)

%FDSFBTFE )FUFSP[ZHPTJUZ JO "ENJYFE 1PQVMBUJPOT "WFSBHFE BDSPTT UXP PS NPSF SBOEPNNBUJOH TVCQPQVMBUJPOT UIF GSFRVFODZ PG IFUFSP[Z HPVT HFOPUZQFT JT MFTT UIBO XPVME CF FYQFDUFE CBTFE PO UIF BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODJFT 5IJT QSJODJQMF JT JMMVTUSBUFE RVBOUJUBUJWFMZ GPS UXP TVCQPQVMBUJPOT JO 'JHVSF  *O UIF TZNCPMT GPS BMMFMF GSFRVFODJFT UIF ýSTU TVCTDSJQU SFGFST UP UIF BMMFMF  GPS " BOE  GPS B

BOE UIF TFDPOE TVCTDSJQU SFGFST UP UIF TVCQPQVMBUJPO  PS   5IF EPU JO B TVCTDSJQU JOEJDBUFT BO BWFSBHF BDSPTT UIF TVCQPQVMBUJPOT #PUI TVCQPQVMBUJPOT BSF JO )8& IPXFWFS XIFO UIF QPQVMBUJPOT BSF NJYFE UP QSPEVDF BO BENJYFE QPQVMBUJPO UIF BWFSBHF HFOPUZQF GSFRVFODJFT OP MPOHFS DPOGPSN UP )8& *O QBSUJDVMBS UIF BENJYFE QPQVMBUJPO IBT B EFýDJFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT DPNQBSFE UP UIBU FYQFDUFE JO B IZQPUIFUJDBM UPUBM QPQVMBUJPO JO XIJDI UIF TVCQPQVMBUJPOT GVTF BOE VOEFSHP SBOEPN NBUJOH





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

AA : p211

Subpopulations

Aa : 2p11p21 aa : p221

AA :

HWE

Aa : aa :

p211 + p212

2 2p11p21 + 2p12p22

AA : p212 Aa : 2p12p22 aa : p222 HWE

2 p221 + p222 2

Average of subpopulations (admixed, not in HWE)

AA : p21• Aa : 2p1•p2• aa : p22• HWE Hypothetical total (fused) population

'JHVSF  " NJYUVSF PG SBOEPNNBUJOH TVCQPQVMBUJPOT IBT B EFöDJFODZ PG IFUFSP[ZHPUFT SFMBUJWF UP )8&

5IF EFýDJFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO UIF BENJYFE QPQVMBUJPO JT B GVODUJPO PG '45 BOE BMTP PG UIF WBSJBODF JO BMMFMF GSFRVFODZ BNPOH TVCQPQVMBUJPOT *G JO &RVBUJPO  XF TVCTUJUVUF )5 GPS ) BOE H S GPS ) UIFO XF DBO XSJUF FST =

HT − H S HT



JO XIJDI )5 JT UIF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO UIF IZQPUIFUJDBM BENJYFE QPQVMBUJPO JO 'JHVSF  BOE H S JT UIF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO UIF BENJYFE QPQVMBUJPO H S DPSSFTQPOET UP UIF BWFSBHF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT JO UIF JOEJWJEVBM * TVCQPQVMBUJPOT

+

&YQSFTTJOH HT − H S /HT BT B GVODUJPO PG UIF WBSJBODF JO BMMFMF GSFRVFODZ ZJFMET UIF SFMBUJPO CFUXFFO '45 BOE UIF WBSJBODF JO BMMFMF GSFRVFODZ 5P ýOE UIJT SFMBUJPO XF ýSTU OFFE BO FYQSFTTJPO GPS UIF WBSJBODF JO BMMFMF GSFRVFODZ BNPOH UIF TVCQPQVMBUJPOT JO 'JHVSF  XIJDI CZ EFýOJUJPO JT .# $2 # $2 / # $2 ѫ 2 = (1/2) p11 − p1• + p12 − p1• = (1/4) p11 − p12 

%FSJWJOH UIF SJHIUIBOE TJEF PG &RVBUJPO  GSPN UIF MFGUIBOE TJEF VTFT UIF EFýOJUJPO # $ p1• = p11 + p21 /2 BOE TPNF TUSBJHIUGPSXBSE CVU UFEJPVT BMHFCSB &RVBUJPO  HJWFT VT UIF WBSJBODF JO UIF BMMFMF GSFRVFODZ PG " IPXFWFS UIF WBSJBODF JO BMMFMF GSFRVFODZ PG B JT JEFOUJDBM BOE DBO CF XSJUUFO BT .# $2 # $2 / # $2 ѫ 2 = (1/2) p21 − p2• + p22 − p2• = (1/4) p22 − p21 

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& 5IF FRVBMJUZ CFUXFFO &RVBUJPOT  BOE  GPMMPXT GSPN UIF SFMBUJPOT p11 = 1 − p21 BOE p12 = 1 − p22  /PX XF DBO DPOOFDU UIF EFDSFBTF JO IFUFSP[ZHPTJUZ UP ѫ   # $ HT − H S = 2p1• p2• − (1/2) 2p11 p21 + 2p12 p22 # $# $ 

= (1/2) p11 − p12 p22 − p21 = 2ѫ 2 "OE UIFSFGPSF

HT − H S ѫ2 = HT p1• p2•



$PNQBSJOH &RVBUJPO  XJUI &RVBUJPO  MFBET UP FST =

ѫ2 p1• p2•



XIJDI TBZT UIBU '45 JT TJNQMZ BOPUIFS XBZ PG FYQSFTTJOH UIF WBSJBODF JO BMMFMF GSFRVFODZ OPSNBMJ[FE CZ UIF QSPEVDU PG UIF BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODJFT #FDBVTF UIF WBSJBODF NVTU BMXBZT CF OPOOFHBUJWF TP BMTP NVTU '45 CF OPOOFHBUJWF 5IF þJQ TJEF PG B EFDSFBTF JO IFUFSP[ZHPTJUZ JT BO JODSFBTF JO IPNP[ZHPTJUZ 5P RVBOUJGZ UIJT FGGFDU MFU RS CF UIF BWFSBHF GSFRVFODZ PG IPNP[ZHPVT BB HFOPUZQFT JO UIF BENJYFE QPQVMBUJPO JO 'JHVSF  BOE 35 CF UIF GSFRVFODZ PG IPNP[ZHPVT SFDFTTJWFT JO UIF IZQPUIFUJDBM UPUBM QPQVMBUJPO 'SPN 'JHVSF  XF IBWF * + RS − RT = (1/2) p221 + p222 − p22• # $2 

= (1/4) p − p 21

22

= ѫ 2 = p1• p2• FST

5IJT FRVBUJPO JT POF GPSN PG 8BIMVOET QSJODJQMF JOUSPEVDFE JO $IBQUFS  5IJT GPSNVMBUJPO TUBUFT UIBU UIF BWFSBHF GSFRVFODZ PG IPNP[ZHPVT SFDFTTJWF HFOPUZQFT BNPOH B HSPVQ PG TVCQPQVMBUJPOT JT BMXBZT HSFBUFS UIBO UIF GSFRVFODZ PG IPNP[ZHPVT SFDFTTJWF HFOPUZQFT UIBU XPVME CF FYQFDUFE XJUI SBOEPN NBUJOH BOE UIF FYDFTT JT OVNFSJDBMMZ FRVBM UP UIF WBSJBODF JO UIF SFDFTTJWF BMMFMF GSFRVFODZ 8BIMVOET QSJODJQMF JT BMTP LOPXO BT JTPMBUF CSFBLJOH CFDBVTF CSFBLJOH VQ TNBMMQPQVMBUJPO JTPMBUFT CZ NBUJOH PVUTJEF UIF HSPVQ SFEVDFT UIF FYQFDUFE GSFRVFODZ PG IPNP[ZHPVT SFDFTTJWFT 5P UBLF B TQFDJýD FYBNQMF JNBHJOF B QPQVMBUJPO PG HSBZ TRVJSSFMT UIBU CZ DIBODF IBT BDRVJSFE B GSFRVFODZ PG SFDFTTJWF BMCJOJTN FRVBM UP  QFS DFOU *O B OFBSCZ GPSFTU JT BOPUIFS QPQVMBUJPO JO XIJDI UIF BMCJOP BMMFMF JT BCTFOU TP UIF BMMFMF GSFRVFODZ JO UIJT QPQVMBUJPO JT  0WFSBMM UIF BWFSBHF GSFRVFODZ PG BMCJOPT JO UIF UXP QPQVMBUJPOT JT (0.16 + 0) /2 = 8 per cent 8FSF UIF UXP QPQVMBUJPOT UP GVTF BOE VOEFSHP SBOEPN NBUJOH UIF BMMFMF GSFRVFODZ PG UIF BMCJOP BMMFMF JO UIF GVTFE QPQVMBUJPO XPVME CF (0.4 + 0) /2 = 0.2 BOE UIF GSFRVFODZ PG UIF IPNP[ZHPVT SFDFTTJWF HFOPUZQF XPVME FRVBM (0.2)2 = 4 per cent XIJDI JT JO GBDU MFTT UIBO UIF BWFSBHF 'VSUIFSNPSF UIF . PG UIF TFQBSBUF TVCQPQVMBUJPOT / WBSJBODF JO BMMFMF GSFRVFODZ FRVBMT (0.4 − 0.2)2 + (0 − 0.2)2 /2 = 0.04 XIJDI EPFT FRVBM UIF SFEVDUJPO JO GSFRVFODZ PG UIF IPNP[ZHPVT SFDFTTJWF 8F DBO BMTP XSJUF &RVBUJPO  JO UIF GPSN RS = p22• + p1• p2• FST



/PUF UIF TJNJMBSJUZ CFUXFFO UIJT BOE &RVBUJPO  XIJDI TIPXT BHBJO UIF JOCSFFEJOHMJLF FGGFDUT PG QPQVMBUJPO TVCEJWJTJPO 5IF FRVBUJPO BOBMPHPVT UP  DPSSFTQPOEJOH UP UIF "" HFOPUZQFT JT





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 DS = p21• + p1• p2• FST



XIJDI NBZ CF DPNQBSFE XJUI &RVBUJPO  &RVBUJPO  JT OPU KVTU B USJDL PG BMHFCSBJD NBOJQVMBUJPO *U JT B GVOEBNFOUBM SFMBUJPO JO QPQVMBUJPO HFOFUJDT UIBU DPOOFDUT UIF ýYBUJPO JOEFY BNPOH B TFU PG TVCQPQVMBUJPOT XJUI UIF WBSJBODF JO BMMFMF GSFRVFODJFT BNPOH UIFN 5IF ýYBUJPO JOEFY DBO BMTP CF JOUFSQSFUFE JO UFSNT PG UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% BOE UIFSFGPSF UIF BWFSBHF HFOPUZQF GSFRVFODJFT BNPOH UIF TVCQPQVMBUJPOT BSF HJWFO CZ UIF DPVOUFSQBSUT PG &RVBUJPO  AA : p21• + p1• p2• FST Aa : 2p1• p2• (1 − FST ) aa : p22• + p1• p2• FST



5IFTF FYQSFTTJPOT IBWF BMXBZT TUSVDL NF BT FNCPEZJOH POF PG UIF EFFQ QBSBEPYFT PG QPQVMBUJPO HFOFUJDT 5IFZ TBZ UIBU UIFSF JT JOCSFFEJOH JO UIF BHHSFHBUF PG TVCQPQVMBUJPOT FWFO UIPVHI FBDI TVCQPQVMBUJPO JUTFMG JT VOEFSHPJOH SBOEPN NBUJOH BOE JT JO )8& 5IF SFBTPO GPS UIF QBSBEPY JT UIBU UIF QPQVMBUJPO BT B XIPMF JT OPU VOEFSHPJOH SBOEPN NBUJOH *O B TVCEJWJEFE QPQVMBUJPO UIFSF JT SFNPUF JOCSFFEJOH CFDBVTF NBUJOHT PDDVS POMZ XJUIJO TVCQPQVMBUJPOT BOE CFDBVTF FBDI TVCQPQVMBUJPO JT ýOJUF JO TJ[F UIF MFWFM PG JOCSFFEJOH BT NFBTVSFE CZ '45 HSBEVBMMZ CVJMET VQ BDDPSEJOH UP &RVBUJPO  BT FST ≈ t/(2N) 5IJT LJOE PG QPQVMBUJPO TUSVDUVSF JT DBMMFE B IJFSBSDIJDBM QPQVMBUJPO TUSVDUVSF CFDBVTF JU JT DPNQPTFE JO B IJFSBSDIZ PG TVCQPQVMBUJPOT XJUIJO MBSHFS BHHSFHBUFT

)JFSBSDIJDBM 1PQVMBUJPO 4USVDUVSF )JFSBSDIJDBMMZ TUSVDUVSFE QPQVMBUJPOT NBZ IBWF NVMUJQMF MFWFMT PG QPQVMBUJPO TUSVDUVSF CFUXFFO TVCQPQVMBUJPOT BOE UIF IZQPUIFUJDBM UPUBM QPQVMBUJPO "O FYBNQMF JT TIPXO JO 'JHVSF  XIJDI EFQJDUT NVMUJQMF TVCQPQVMBUJPOT 4 DMVTUFSFE XJUIJO SFHJPOT 3 DMVTUFSFE XJUIJO EJTUSJDUT % BMM XJUIJO B MBSHFS UPUBM QPQVMBUJPO 5  *O BDUVBM FYBNQMFT UIFSF NBZ CF EJGGFSFOU OVNCFST PG TVCQPQVMBUJPOT QFS EJTUSJDU EJGGFSFOU OVNCFST PG EJTUSJDUT QFS SFHJPO BOE BEEJUJPOBM MFWFMT JO UIF IJFSBSDIZ 5IF TVCQPQVMBUJPOT BSF UIF BDUVBM FWPMWJOH FOUJUJFT XIFSFBT UIF IJHIFS MFWFMT BSF BMM IZQPUIFUJDBM SBOEPN NBUJOH VOJUT DPNCJOJOH TVCQPQVMBUJPOT XJUIJO EJTUSJDUT EJTUSJDUT XJUIJO SFHJPOT BOE SFHJPOT XJUIJO UIF UPUBM *G XF XFSF UP FYQMJDJUMZ EFýOF UIF BMMFMF GSFRVFODJFT BT JO 'JHVSF  XF XPVME OFFE TZNCPMT MJLF QJKLM UP EFOPUF UIF GSFRVFODZ PG UIF JUI BMMFMF JO UIF KUI

T R1 S

D1

R3 S

S

R2 S

S

D2

R4 S

S

S

'JHVSF  " IJFSBSDIJDBMMZ TUSVDUVSFE QPQVMBUJPO DPNQPTFE PG TVCQPQVMBUJPOT 4 XJUIJO SFHJPOT 3 XJUIJO EJTUSJDUT % XJUIJO B MBSHFS UPUBM 5 

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& TVCQPQVMBUJPO JO SFHJPO L PG EJTUSJDU M CVU UIJT MFWFM PG EFUBJM JT VOOFDFTTBSZ CFDBVTF XF DBO DPNCJOF &RVBUJPOT  BOE  UP PCUBJO HT − H S = FST HT



BOE VTF BO BOBMPHPVT FRVBUJPO GPS FBDI MFWFM JO UIF IJFSBSDIZ *O QBSUJDVMBS HR − HS HR



= FSR

DPNQBSFT UIF BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BNPOH TVCQPQVMBUJPOT XJUI UIF BWFSBHF IFUFSP[Z HPTJUZ PG IZQPUIFUJDBM SBOEPNNBUJOH QPQVMBUJPOT XJUI BMMFMF GSFRVFODJFT FRVBM UP UIF BWFSBHFT BDSPTT TVCQPQVMBUJPOT XJUIJO FBDI EJTUSJDU "U UIF OFYU MFWFM HD − HR HD



= FRD

DPNQBSFT UIF BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BNPOH EJTUSJDUT XJUI UIF BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BNPOH SFHJPOT "OE ýOBMMZ HT − H D = FDT HT



DPNQBSFT UIF BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BNPOH EJTUSJDUT XJUI UIBU PG UIF IZQPUIFUJDBM SBOEPNNBUJOH UPUBM QPQVMBUJPO 5IF RVBOUJUJFT JO &RVBUJPOT o BSF LOPXO BT 'TUBUJTUJDT BOE UIFJS FTUJNBUJPO GSPN BDUVBM EBUB JT DIBMMFOHJOH CFDBVTF UIF TBNQMJOH WBSJBODFT DBO CF MBSHF 8FJS BOE )JMM   5P JMMVTUSBUF UIF NFBOJOH PG UIF 'TUBUJTUJDT JO DPOUFYU XFMM VTF UIF OVNFSJDBM FYBNQMF JO 'JHVSF  XJUI UIF BTTVNQUJPO UIBU UIF BMMFMF GSFRVFODJFT JO UIF TVCQPQVMBUJPOT BSF LOPXO XJUIPVU FSSPS TP UIBU UIF TBNQMJOH WBSJBODFT BSF OPU BO JTTVF 5IF MBZPVU PG 'JHVSF  JT UIF TBNF BT UIBU JO 'JHVSF  XJUI TVCQPQVMBUJPOT XJUIJO EJTUSJDUT XJUIJO SFHJPOT XJUIJO UIF UPUBM 5IF OVNCFS XJUIJO FBDI TVCQPQVMBUJPO JT UIF GSFRVFODZ PG UIF " BMMFMF JO UIBU TVCQPQVMBUJPO BTTVNJOH POMZ UXP BMMFMFT 5IF BMMFMF GSFRVFODJFT BNPOH TVCQPQVMBUJPOT BSF BWFSBHFE BDSPTT UIF MFWFMT PG UIF IJFSBSDIZ UP ZJFME UIF BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODJFT JO EJTUSJDUT SFHJPOT BOE UIF UPUBM 8F OFFE UP DBMDVMBUF UIF BWFSBHF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPUFT BU FBDI MFWFM JO UIF IJFSBSDIZ OBNFMZ H S , H R , H D , and HT . 5IFTF BSF

0.45 0.15 0.1

0.2

0.55 0.5

0.6

0.25

0.65 0.35 0.3

0.4

0.75 0.7

0.8

'JHVSF  "MMFMF GSFRVFODJFT BNPOH TVCQPQVMBUJPOT BOE BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODJFT JO EJTUSJDUT SFHJPOT BOE UIF UPUBM JO B IJFSBSDIJDBMMZ TUSVDUVSFE QPQVMBUJPO -BZPVU BT JO 'JHVSF 





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 H S = [2 × 0.1 × (1 − 0.1) + 2 × 0.2 × (1 − 0.2) + · · · + 2 × 0.8 × (1 − 0.8)] /8 = 0.390 H R = [2 × 0.15 × (1 − 0.15) + 2 × 0.35 × (1 − 0.35) + · · · + 2 × 0.75 × (1 − 0.75)] /4 = 0.395 H D = [2 × 0.25 × (1 − 0.25) + 2 × 0.65 × (1 − 0.65)] /2 = 0.415 HT = 2 × 0.45 × (1 − 0.45) = 0.495 'SPN UIFTF XF DBO DBMDVMBUF HT −H S HT

= 0.212 = FST

H R −H S HR

= 0.013 = FSR

H D −H R HD

= 0.048 = FRD

HT −H D HT

= 0.162 = FDT

5IF IJHI WBMVF PG '45 JOEJDBUFT UIF QSFTFODF PG TVCTUBOUJBM HFOFUJD EJGGFSFOUJBUJPO BNPOH UIF TVCQPQVMBUJPOT JO 'JHVSF  BOE UIF MBSHF WBMVF PG '%5 DPNQBSFE XJUI '43 BOE '3% JOEJDBUFT UIBU NPTU PG UIF HFOFUJD EJGGFSFOUJBUJPO JT EVF UP EJGGFSFODFT BNPOH EJTUSJDUT XJUIJO UIF UPUBM QPQVMBUJPO BOE OPU UP EJGGFSFODFT BU MPXFS MFWFMT JO UIF QPQVMBUJPO IJFSBSDIZ 5IF 'TUBUJTUJDT BSF SFMBUFE BNPOH UIFNTFMWFT JO B TUSBJHIUGPSXBSE NBOOFS BT B MJUUMF NBOJQVMBUJPO PG &RVBUJPOT o MFBET UP 1 − FST = (1 − FSR ) (1 − FRD ) (1 − FDT )



.BUJOH #FUXFFO 3FMBUJWFT JO B 4USVDUVSFE 1PQVMBUJPO *O SFHBSE UP QPQVMBUJPO TVCEJWJTJPO XFWF TP GBS BTTVNFE UIBU NBUJOH XJUIJO FBDI TVCQPQVMBUJPO JT SBOEPN 5IF SFEVDFE BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BNPOH TVCQPQVMBUJPOT SFTVMUT GSPN UIF EJGGFSFODFT JO BMMFMF GSFRVFODZ UIBU JODSFBTF XJUI UJNF PXJOH UP SBOEPN HFOFUJD ESJGU JO ýOJUF QPQVMBUJPOT 8IBU IBQQFOT XIFO UIFSF JT DMPTF JOCSFFEJOH XJUIJO B TVCQPQVMBUJPO PG UIF TPSU EJTDVTTFE FBSMJFS XIFO ZPV DBO DBMDVMBUF UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU GSPN UIF QFEJHSFF 'PS FYBNQMF XIBU JT UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG UIF PGGTQSJOH PG B ýSTUDPVTJO NBUJOH XJUIJO POF PG UIF TVCQPQVMBUJPOT JO B IJFSBSDIJDBMMZ TUSVDUVSFE QPQVMBUJPO 5IF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU JT DBMDVMBUFE BT EJTDVTTFE JO 4FDUJPO  BOE GPS UIF PGGTQSJOH PG ýSTU DPVTJOT F = 1/16 5IJT JT BTTJHOFE B TQFDJBM TZNCPM UP EJTUJOHVJTI JU GSPN UIF PUIFS 'TUBUJTUJDT OBNFMZ '*4  *O XPSET '*4 JT UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% PG UXP BMMFMFT JO BO JOEJWJEVBM SFTVMUJOH GSPN OPOSBOEPN NBUJOH XJUIJO B TVCQPQVMBUJPO '*4 JT UIF POMZ POF PG UIF 'TUBUJTUJDT UIBU DBO CF OFHBUJWF BOE POMZ UIFO JG GPS TPNF SFBTPO UIF DPSSFMBUJPO CFUXFFO VOJUJOH HBNFUFT JT OFHBUJWF *O UFSNT PG SFEVDUJPO JO IFUFSP[ZHPTJUZ JO BO JOEJWJEVBM EVF UP OPOSBOEPN NBUJOH H S − HI HS

= FIS



BOE '*4 IBT UIF TBNF QSPQFSUJFT BT UIF PUIFS 'TUBUJTUJDT NPTU JNQPSUBOUMZ 1 − FIT = (1 − FIS ) (1 − FSD ) (1 − FDR ) (1 − FRT )



XIFSF '*5 JT UIF SFEVDUJPO JO IFUFSP[ZHPTJUZ JO BO JOEJWJEVBM EVF CPUI UP OPOSBOEPN NBUJOH XJUIJO B TVCQPQVMBUJPO BOE UP BMM MFWFMT PG QPQVMBUJPO TVCEJWJTJPO JO UIF IJFSBSDIZ

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563&

1SPCMFNT  5IF HFM TIPXO IFSF EFQJDUT UIF CBOEJOH QBUUFSOT PCTFSWFE BNPOH HFOPUZQFT GPS B UXPBMMFMF HFOF JO B QPQVMBUJPO PG 1IMPY DVTQJEBUB &TUJNBUF UIF BMMFMF GSFRVFODJFT BOE UFTU GPS HPPEOFTT PG ýU UP )8& 1 DVTQJEBUB DBO VOEFSHP TFMGGFSUJMJ[BUJPO *O MJHIU PG UIFTF EBUB XIBU XPVME ZPV DPODMVEF BCPVU XIFUIFS PS OPU TFMGGFSUJMJ[BUJPO BDUVBMMZ UBLFT QMBDF *G UIFSF JT FWJEFODF PG JOCSFFEJOH FTUJNBUF ' 89

52

109

 "/48&3 -FU Q CF UIF GSFRVFODZ PG UIF BMMFMF ZJFMEJOH UIF TNBMMFS %/" GSBHNFOU UIF POF UIBU NJHSBUFT OFBSFTU UIF CPUUPN PG UIF HFM BOE R UIBU PG UIF BMMFMF ZJFMEJOH UIF MBSHFS %/" GSBHNFOU 5IF TBNQMF TJ[F JT 89 + 52 + 109 = 250 PS  BMMFMFT TBNQMFE 5IF BMMFMF GSFRVFODJFT BSF FTUJNBUFE BT p = (89 + 2 × 109) /500 = 0.614 BOE q = (89 + 2 × 52) /500 = 0.386 8JUI )8& UIF FYQFDUFE OVNCFST PG UIF HFOPUZQFT MFGUUPSJHIU BDSPTT UIF HFM BSF 2(0.614)(0.386) × 250 = 94.25, (0.614)2 × 250 = 37.25 BOE (0.386)2 × 250 = 118.50 5IF DIJTRVBSF FRVBMT  XJUI POF EFHSFF PG GSFFEPN GPS XIJDI P = 8.3 × 10−5  5IF OVMM IZQPUIFTJT PG )8& NVTU DMFBSMZ CF SFKFDUFE 5IF NBJO SFBTPO GPS UIF QPPS ýU JT UIBU UIFSF BSF UPP GFX PCTFSWFE IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT SFMBUJWF UP UIF OVNCFS FYQFDUFE XJUI )8& " EFýDJFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT NJHIU XFMM CF FYQFDUFE GSPN JOCSFFEJOH BOE XPVME CF DPOTJTUFOU XJUI TPNF EFHSFF PG TFMGGFSUJMJ[BUJPO 5P FTUJNBUF ' TFU 2pq (1 − F) × 250 = 89 ZJFMEJOH F = 0.2490 8JUI UIJT WBMVF PG ' UIF FYQFDUFE OVNCFST BHSFF QFSGFDUMZ XJUI UIF PCTFSWFE TP UIFSF JT OP PQQPSUVOJUZ UP EP B DIJTRVBSF UFTU 5IF SFBTPO GPS UIF QFSGFDU ýU JT UIBU CPUI EFHSFFT PG GSFFEPN XFSF DPOTVNFE JO FTUJNBUJOH Q BOE '  "O BHSPOPNJD USBJU JT BGGFDUFE CZ BMMFMFT " BOE " PG B HFOF TVDI UIBU " " BOE " " HFOPUZQFT IBWF B QIFOPUZQJD NFBO PG B BOE " " HFOPUZQFT IBWF B QIFOPUZQJD NFBO PG −B )FODF " JT B SFDFTTJWF BMMFMF UIBU JT VOGBWPSBCMF GPS UIF USBJU 4IPX UIBU JG UIF BMMFMF GSFRVFODJFT SFNBJO DPOTUBOU UIF NFBO QIFOPUZQJD WBMVF PG UIF USBJU JO UIF QPQVMBUJPO EFDSFBTFT MJOFBSMZ JO '  "/48&3 -FU % ) BOE 3 SFQSFTFOU UIF HFOPUZQF GSFRVFODJFT PG " " " " BOE " " SFTQFDUJWFMZ 5IFO UIF NFBO PG UIF USBJU N JT HJWFO CZ m = (D + H) a − Ra = # a (D + H − R) 4VCTUJUVUJOH GSPN &RVBUJPOT o ZJFMET m = a p2 + pqF + 2pq − 2pqF − q2 $ 0# $ 1 −pqF = a p − q + 2pq (1 − F) XIJDI JT NBOJGFTUMZ B MJOFBS GVODUJPO PG '  5IF GPMMPXJOH EBUB TIPX UIF BWFSBHF OVNCFS PG QVQT TVSWJWJOH UP XJOUFS JO ýSTU CPSO MJUUFST SFMBUJWF UP UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG UIF QVQT 5IF SFTVMUT BSF GSPN PCTFSWBUJPOT PG  CSFFEJOH QBJST JO B XJME QPQVMBUJPO PG HSFZ XPMWFT $BOJT MVQVT JO 4DBOEJOBWJB EVSJOH UIF QFSJPE o -JCFSH FU BM   "WFSBHF OP TVSWJWJOH '

 

 

 

 

 

 

 

 

'JOE UIF TMPQF BOE JOUFSDFQU PG UIF SFHSFTTJPO MJOF PG UIF BWFSBHF OVNCFS PG TVSWJWJOH QVQT PO UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU 1MPU UIF BWFSBHF OVNCFS PG TVSWJWJOH QVQT BT B GVODUJPO PG ' BMPOH XJUI UIF SFHSFTTJPO MJOF /PUF GPS UIF MJOF y = a + bx UIF TMPQF JT HJWFO CZ



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 # $ b = Covariance x, y /Variance(x) and the intercept by a = E(y) − bE(x).)

 "/48&3 -FU Z CF UIF BWFSBHF OVNCFS PG TVSWJWJOH QVQT BOE Y CF UIF JOCSFFEJOH # $ DPFGýDJFOU 5IFO E(x) = 0.22875 E(y) = 4.1125 Cov x, y = −0.164268 Var(x) = 0.0168696 5IF TMPQF BOE JOUFSDFQU PG UIF SFHSFTTJPO MJOF BSF − BOE  SFTQFDUJWFMZ 5IF QMPU JT BT GPMMPXT Average no. survivors



6 5 4 3 2 1 0.0

0.1

0.2 F

0.3

0.4

 " SFDFTTJWF BMMFMF GPS BMCJOJTN IBT B GSFRVFODZ PG q = 0.0025 JO UIF 6OJUFE 4UBUFT 8IBU JT UIF FYQFDUFE QSPQPSUJPO PG BGGFDUFE PGGTQSJOH BNPOH VOSFMBUFE QBSFOUT (F = 0) 8IBU JT JU BNPOH UIF PGGTQSJOH PG ýSTU DPVTJOT (F = 1/16)  "/48&3 'PS VOSFMBUFE QBSFOUT q2 = (0.0025)2 = 6.25 × 10−6 PS BCPVU  JO   CJSUIT 'PS ýSTUDPVTJO QBSFOUT q2 (1 − F) + pqF = 1.62 × 10−4 PS BCPVU  JO  CJSUIT 'JSTUDPVTJO NBUJOH JODSFBTFT UIF SJTL CZ B GBDUPS PG BCPVU   8IBU JT UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG JOEJWJEVBM * JO UIF GPMMPXJOH QFEJHSFF BTTVNJOH UIBU FA = FB = 0 /PUF UIF iNBUJOHw UIBU QSPEVDFE JOEJWJEVBM * JT UIF TFMGGFSUJMJ[BUJPO PG JOEJWJEVBM &

A

B

C

D

E

I

 "/48&3 5IF LFZ UP UIJT LJOE PG QSPCMFN JT UP SFBMJ[F UIBU BMM OFDFTTBSZ JOGPSNBUJPO BCPVU UIF BODFTUSZ PG JOEJWJEVBM & JT JODMVEFE JO UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG & IFODF UIF ýSTU UIJOH UP EP JT UP DBMDVMBUF UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG & 5IJT JT FE = (1/2)3 (1 + FA ) + (1/2)3 (1 + FB ) = 1/4 TJODF FA = FB = 0 5IFO FI = (1/2) (1 + FE ) = (1/2) (5/4) = 5/8 /PUF UIBU UIF FRVBUJPO GPS '* JT JO BDDPSE XJUI &RVBUJPO  CFDBVTF UIFSF JT POMZ POF JOEJWJEVBM OBNFMZ & JO UIF MPPQ QBTTJOH UISPVHI &  *O UIF .PIBWF %FTFSU MPDBM QPQVMBUJPOT PG UIF EJNJOVUJWF BOOVBM QMBOU -JOBOUIVT QBSSZBF iEFTFSU TOPXw BSF QPMZNPSQIJD GPS XIJUF WFSTVT CMVF þPXFST #MVF þPXFST SFTVMU GSPN IPNP[ZHPTJUZ GPS B SFDFTTJWF BMMFMF 5IF HFPHSBQIJDBM EJTUSJCVUJPO PG UIF GSFRVFODZ R PG UIF SFDFTTJWF BMMFMF BDSPTT B SFHJPO PG UIF .PIBWF %FTFSU JT TIPXO JO UIF BDDPNQBOZJOH JMMVTUSBUJPO &BDI BMMFMF GSFRVFODZ JT CBTFE PO BO FYBNJOBUJPO PG BQQSPYJNBUFMZ 

 */#3&&%*/( "/% 1016-"5*0/ 4536$563& QMBOUT PWFS BO BSFB PG BCPVU  TRVBSF NJMFT &QMJOH BOE %PC[IBOTLZ   5IF IJHIFTU GSFRVFODJFT PG UIF CMVFþPXFS BMMFMF BSF MBSHFMZ DPODFOUSBUFE BU UIF XFTU BOE FBTU FOET PG UIF SFHJPO JO RVFTUJPO 5SFBU FBDI PG UIF UISFF SFHJPOT BT B TJOHMF SBOEPNNBUJOH VOJU JO )8& GPS UIF þPXFSDPMPS BMMFMFT &TUJNBUF UIF BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODZ JO FBDI SFHJPO BOE JO UIF QPQVMBUJPO BT B XIPMF 'SPN UIFTF EBUB B &TUJNBUF )4 BOE )5 GPS UIF þPXFSDPMPS HFOF C &TUJNBUF '45 GPS UIF þPXFSDPMPS HFOF 10 miles 0.000

0.717 0.657

0.573

0.002

0.032

0.302

0.005

0.504 0.339

0.106

0.004

0.009

0.000

0.008

0.126 0.000

0.224 0.411

0.014

0.068 West

Central

East

 "/48&3 -FU R8 R$ BOE R& CF UIF BWFSBHF GSFRVFODZ PG UIF CMVFDPMPS BMMFMF JO UIF 8FTU $FOUSBM BOE &BTU SFHJPOT SFTQFDUJWFMZ BOE R5 CF UIF PWFSBMM BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODZ XFJHIUJOH FBDI QPQVMBUJPO FRVBMMZ 5IFO qW = 3.092/6 = 0.5153 qC = 0.254/11 = 0.0231 qE = 0.755/4 = 0.1888 BOE qT = 4.101/21 = 0.1953 B 5IF BWFSBHF TVCQPQVMBUJPO IFUFSP[ZHPTJUZ JT UIF XFJHIUFE BWFSBHF PG UIF SFHJPOBM IFUFSP[ZHPTJUJFT XIFSF UIF XFJHIU GPS FBDI SFHJPO FRVBMT UIF OVNCFS PG TVCQPQVMBUJPOT JO UIF SFHJPO *O FGGFDU XF USFBU UIF OVNCFS PG JOEJWJEVBMT JO FBDI SFHJPO BT QSPQPSUJPOBM UP UIF OVNCFS PG TVCQPQVMBUJPOT TBNQMFE 5IFSFGPSF HS = [6 × 2(0.5153) (1 − 0.5153) + 11 × 2(0.0231) (1 − 0.0231) + 4 ×2(0.1888) (1 − 0.1888)] /21 = 0.2247 5IF UPUBM IFUFSP[ZHPTJUZ JT UIF IFUFSP[ZHPTJUZ UIBU XPVME CF FYQFDUFE XFSF UIF QPQVMBUJPO POF MBSHF VOJU JO )8& PS HT = 2(0.1953)(0.8047) = 0.3143 C FST = (HT − HS ) /HT = 0.2851 XIJDI NFBOT UIBU UIF QPQVMBUJPO TVCTUSVDUVSF EFDSFBTFT UIF BWFSBHF GSFRVFODZ PG IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT CZ BMNPTU  QFS DFOU BT DPNQBSFE XJUI B TJOHMF QPQVMBUJPO JO )8&  " HSPVQ PG TVCQPQVMBUJPOT PG UIF IPVTF NPVTF IBT B ýYBUJPO JOEFY PG FST = 0.12 " NPVTF XJUIJO POF TVCQPQVMBUJPO JT UIF QSPEVDU PG B GVMMTJC NBUJOH TP UIBU JUT JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU SFMBUJWF UP JUT PXO TVCQPQVMBUJPO FRVBMT FIS = 0.25 8IBU JT '*5 UIF JOCSFFEJOH DPFGýDJFOU PG UIJT NPVTF SFMBUJWF UP UIF QPQVMBUJPO BT B XIPMF  "/48&3 6TF B TJNQMJýFE WFSTJPO PG &RVBUJPO  UIBU BQQMJFT UP UXP QPQVMBUJPO MFWFMT OBNFMZ 1 − FIT = (1 − FIS ) (1 − FST ) XJUI FIS = 0.25 BOE FST = 0.12 *O UIJT DBTF FIT = 1 − (0.75)(0.88) = 0.34 /PUF UIBU VOMFTT FST = 0 '*5 JT BMXBZT HSFBUFS UIBO '*4  5IJT JT CFDBVTF '*5 UBLFT JOUP BDDPVOU OPU POMZ UIF JOCSFFEJOH JO UIF MPDBM QPQVMBUJPO CVU BMTP UIF SFNPUF JOCSFFEJOH EVF UP QPQVMBUJPO TUSVDUVSF BOE UIF ýOJUF TJ[F PG UIF TVCQPQVMBUJPOT

3FGFSFODFT "CCPUU 4 BOE 'BJSCBOLT % + 

A&YQFSJNFOUT PO 1MBOU )ZCSJET CZ (SFHPS .FOEFM (FOFUJDT  

o #JUUMFT " ) BOE #MBDL . - 

A&WPMVUJPO JO IFBMUI BOE NFEJDJOF 4BDLMFS DPMMPRVJVN $POTBOHVJOJUZ IVNBO FWPMVUJPO BOE DPNQMFY EJTFBTFT 1SPD /BUM "DBE 4DJ 6 4 "  4VQQM 

o





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 #VTUBNBOUF $ % FU BM 

A5IF DPTU PG JOCSFFEJOH JO "SBCJEPQTJT /BUVSF  

o $IBSMFTXPSUI % BOE 8JMMJT + ) 

A5IF HFOFUJDT PG JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO /BU 3FW (FOFU  

o $SPX + ' 

A ZFBST BHP UIF CFHJOOJOH PG IZCSJE NBJ[F (FOFUJDT  

o $SPX + ' 

A)BMEBOF #BJMFZ 5BZMPS BOE SFDPNCJOBOUJOCSFE MJOFT (FOFUJDT  

o %PC[IBOTLZ 5 BOE 4QBTTLZ # 

A(FOFUJDT PG OBUVSBM QPQVMBUJPOT 999*7 "EBQUJWF OPSN HFOFUJD MPBE BOE HFOFUJD FMJUF JO %SPTPQIJMB QTFVEPPCTDVSB (FOFUJDT  o &QMJOH $ BOE %PC[IBOTLZ 5 

A(FOFUJDT PG OBUVSBM QPQVMBUJPOT 7* .JDSPHFPHSBQIJD SBDFT JO -JOBOUIVT QBSSZBF (FOFUJDT  o ,JN 4 FU BM 

A3FDPNCJOBUJPO BOE MJOLBHF EJTFRVJMJCSJVN JO "SBCJEPQTJT UIBMJBOB /BU (FOFU  

o ,JOH & ( .BDEPOBME 4 + BOE -POH " % 

A1SPQFSUJFT BOE QPXFS PG UIF %SPTPQIJMB 4ZOUIFUJD 1PQVMBUJPO 3FTPVSDF GPS UIF SPVUJOF EJTTFDUJPO PG DPNQMFY USBJUT (FOFUJDT  

o -JCFSH 0 FU BM 

A4FWFSF JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO JO B XJME XPMG $BOJT MVQVT QPQVMBUJPO #JPM -FUU  

o .BMÏDPU ( 

-FT NBUIÏNBUJRVFT EF MIÏSÏEJUÏ 1BSJT .BTTPO FU $JF  /FBM / 1 

A5IF EFDSFBTF JO ZJFMEJOH DBQBDJUZ JO BEWBODFE HFOFSBUJPOT PG IZCSJE DPSO + "N 4PD "HSPO  o 0#SJFO 4 + FU BM 

A$POTFSWBUJPO HFOFUJDT PG UIF DIFFUBI MFTTPOT MFBSOFE BOE OFX PQQPSUVOJUJFT + )FSFE  

o 1BJHF , / 

A5IF GVODUJPOBM HFOPNJDT PG JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO B OFX BQQSPBDI UP BO PME QSPCMFN #JP4DJFODF  o 3PCJOTPO + " FU BM 

A(FOPNJD þBUMJOJOH JO UIF FOEBOHFSFE JTMBOE GPY $VSS #JPM  

o 4IFSJEBO & FU BM 

A3JTL GBDUPST GPS DPOHFOJUBM BOPNBMZ JO B NVMUJFUIOJD CJSUI DPIPSU BO BOBMZTJT PG UIF #PSO JO #SBEGPSE TUVEZ -BODFU  

o 4IJGNBO 4 FU BM 

A-JOLBHF EJTFRVJMJCSJVN QBUUFSOT PG UIF IVNBO HFOPNF BDSPTT QPQVMB UJPOT )VN .PM (FOFU  

o 8BLFMFZ + 

$PBMFTDFOU 5IFPSZ (SFFOXPPE 7JMMBHF $0 3PCFSUT  8FJS # 4 BOE )JMM 8 ( 

A&TUJNBUJOH 'TUBUJTUJDT "OOV 3FW (FOFU  o 8SJHIU 4 

A$PFGýDJFOUT PG JOCSFFEJOH BOE SFMBUJPOTIJQ "N /BU  o

$)"15&3 

.VUBUJPO (FOF $POWFSTJPO BOE .JHSBUJPO 5IF NPEFMT XFWF DPOTJEFSFE TP GBS JHOPSF NPTU PG UIF DPNQMFYJUJFT PG BDUVBM QPQVMBUJPOT 5IF BMMFMFT PG HFOFT BSF DIBOHFE CZ NVUBUJPO BOE HFOF DPOWFSTJPO "MMFMF GSFRVFODJFT BNPOH TVCQPQVMBUJPOT BSF BMUFSFE CZ NJHSBUJPO 3BOEPN þVDUVBUJPOT JO BMMFMF GSFRVFODZ DBO PDDVS TPMFMZ CZ DIBODF CFDBVTF QPQVMBUJPOT BSF OPU JOýOJUFMZ MBSHF /BUVSBM TFMFDUJPO VOEFSMJFT DIBOHFT JO BMMFMF GSFRVFODZ SFTVMUJOH GSPN EJGGFSFODFT JO TVSWJWBM PS SFQSPEVDUJPO BNPOH PSHBOJTNT "MM PG UIFTF QSPDFTTFT DPOUSJCVUF UP FWPMVUJPO CFDBVTF JO UIF XJEFTU TFOTF FWPMVUJPO DBO CF EFýOFE BT DVNVMBUJWF DIBOHF JO UIF HFOFUJD DPNQPTJUJPO PG B QPQVMBUJPO 4PNF BVUIPST QSFGFS B OBSSPXFS EFýOJUJPO UIBU JODMVEFT UIF TUJQVMBUJPO UIBU UIF HFOFUJD DIBOHFT NVTU CF BEBQUJWF 0OF QSPCMFN XJUI B UPPOBSSPX EFýOJUJPO JT UIBU UIFSF BSF NBOZ FYBNQMFT PG HFOFUJD DIBOHFT JO QPQVMBUJPOT BT XFMM BT HFOFUJD EJGGFSFODFT CFUXFFO TQFDJFT XIPTF BEBQUJWF TJHOJýDBODF JT VODFSUBJO *O UIJT DIBQUFS XF DPOTJEFS UIF CBTJD FWPMVUJPOBSZ QSPDFTTFT PG NVUBUJPO HFOF DPOWFSTJPO BOE NJHSBUJPO

 .VUBUJPO /FX HFOFUJD WBSJBUJPO JT DSFBUFE CZ DIBOHFT JO UIF HFOFUJD NBUFSJBM IFODF NVUBUJPO JT UIF VMUJNBUF TPVSDF PG HFOFUJD WBSJBUJPO 5IF UFSN NVUBUJPO JT VTFE IFSF JO B XJEFTU TFOTF UP NFBO BMM HFOFUJD DIBOHFT JODMVEJOH OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT JOTFSUJPOT BOE EFMFUJPOT DIBOHFT JO UIF HFOPNJD MPDBUJPO PG USBOTQPTBCMF HFOFUJD FMFNFOUT BOE DISPNPTPNF SFBSSBOHFNFOUT 4JOHMF OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT BSF UIF NPTU DPNNPO UZQF PG NVUBUJPO CVU UIFJS SBUF PG PDDVSSFODF EJGGFST BNPOH PSHBOJTNT "NPOH UIF IJHIFTU SBUFT BSF UIPTF JO 3/" WJSVTFT BOE SFUSPWJSVTFT TVDI BT )*7 XIJDI BSF PG UIF PSEFS PG − o− QFS OVDMFPUJEF QBJS QFS SPVOE PG SFQMJDBUJPO 5IFTF SBUFT BSF TP IJHI CFDBVTF UIF SFWFSTF USBOTDSJQUBTF BDUJWJUZ OFFEFE GPS WJSBM SFQMJDBUJPO MBDLT B QSPPGSFBEJOH BDUJWJUZ UIBU JO DFMMVMBS PSHBOJTNT EFUFDUT BOE DPSSFDUT TVDI FSSPST 0SHBOJTNT XJUI %/" HFOPNFT IBWF SBUFT PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO PG UIF PSEFS PG − o− QFS OVDMFPUJEF QBJS QFS SPVOE PG SFQMJDBUJPO *O PSHBOJTNT XJUI MBSHF HFOPNFT BOE MPOH HFOFSBUJPO UJNFT UIF HFSN DFMMT VOEFSHP B MBSHF OVNCFS PG EJWJTJPOT CFGPSF HBNFUF GPSNBUJPO BOE NBOZ OFX NVUBUJPOT DBO PDDVS QFS HFOPNF QFS HFOFSBUJPO *O CBDUFSJB BOE ZFBTU GPS FYBNQMF UIF OVNCFS PG OFX NVUBUJPOT QFS HFOPNF QFS HFOFSBUJPO JT BCPVU  JO OFNBUPEF XPSNT BOE %SPTPQIJMB UIF OVNCFS JT o BOE JO NJDF BOE IVNBOT JU JT o " IVNBO EJQMPJE [ZHPUF DPOUBJOT BO BWFSBHF PG BCPVU  OFX NVUBUJPOT XJUI BO BWFSBHF PG  QSFTFOU JO UIF FHH BOE  JO UIF TQFSN 5IF OVNCFS QSFTFOU JO UIF FHH JT BCPVU  JSSFTQFDUJWF PG UIF NPUIFST BHF CVU UIF OVNCFS QSFTFOU JO UIF TQFSN JODSFBTFT GSPN  JO NBMFT BHFE

" 1SJNFS PG 1PQVMBUJPO (FOFUJDT BOE (FOPNJDT 'PVSUI &EJUJPO %BOJFM - )BSUM 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT   ª %BOJFM - )BSUM %0* PTP



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4  ZFBST UP  BU BHF  ,POH FU BM   5IF BHF EFQFOEFODF JO NBMFT SFþFDUT UIF POHPJOH HFSNDFMM EJWJTJPOT UIBU UBLF QMBDF UISPVHIPVU B NBMFT MJGFUJNF "MUIPVHI QSFDJPVT GFX OVDMFPUJEFTVCTUJUVUJPO NVUBUJPOT BSF CFOFýDJBM UIF DSFBUJWF SPMF PG NVUBUJPO JO FWPMVUJPO JT FYFNQMJýFE CZ B TUVEZ PG  OFX HFOFT UIBU PSJHJOBUFE JO %SPTPQIJMB o NJMMJPO ZFBST BHP "CPVU  QFS DFOU PG UIFTF SFDFOU HFOFT BSF FTTFOUJBM GPS TVSWJWBM XIJDI JT BCPVU UIF TBNF BT UIF QSPQPSUJPO PG BODJFOU HFOFT UIBU BSF FTTFOUJBM $IFO FU BM  

*SSFWFSTJCMF .VUBUJPO *O UIJT TFDUJPO BOE UIF OFYU XF DPOTJEFS JSSFWFSTJCMF BOE SFWFSTJCMF NVUBUJPO 5IF UFSN JSSFWFSTJCMF NVUBUJPO NFBOT UIBU NVUBUJPO PDDVST GSPN XJMEUZQF UP NVUBOU XJUI OP QPTTJCJMJUZ PG SFWFSTF NVUBUJPO SFWFSTJCMF NVUBUJPO NFBOT UIBU NVUBUJPO DBO PDDVS GSPN XJMEUZQF UP NVUBOU BOE UIF PUIFS XBZ BSPVOE 5IFTF BSF DMBTTJDBM NPEFMT UIBU XFSF QSPQPTFE XIFO HFOFT XFSF SFDPHOJ[FE BT FOUJUJFT UIBU DPVME VOEFSHP DIBOHF GSPN POF BMMFMF UP BOPUIFS CVU MPOH CFGPSF HFOFT XFSF LOPXO UP DPOTJTU PG TUSFUDIFT PG %/" )FODF iNVUBUJPOw JO UIF DPOUFYU PG UIFTF NPEFMT SFGFST UP NVUBUJPO BOZXIFSF JO B HFOF BOE CFDBVTF B HFOF DPOTJTUT PG UIPVTBOET PG OVDMFPUJEF TJUFT BOE JO NVMUJDFMMVMBS FVLBSZPUFT TPNFUJNFT IVOESFET PG UIPVTBOET

UIF NVUBUJPO SBUFT BSF GBS HSFBUFS UIBO UIPTF PG JOEJWJEVBM OVDMFPUJEFT 5IF BQQSPBDI GPS BOBMZ[JOH DIBOHFT JO BMMFMF GSFRVFODZ EVF UP NVUBUJPO JT UP JOWPLF UIF )BSEZo8FJOCFSH NPEFM CVU SFMBY UIF BTTVNQUJPO PG OP NVUBUJPO $POTJEFS UIFSFGPSF B HFOF XJUI UXP BMMFMFT " BOE B BOE TVQQPTF UIBU UIF NVUBUJPO SBUF QFS HFOFSBUJPO GSPN " UP B JT Ѧ 5IJT QSPDFTT JT DBMMFE GPSXBSE NVUBUJPO JG " JT UIF QSFWBMFOU XJMEUZQF BMMFMF " NVUBUJPO SBUF PG Ѧ QFS HFOFSBUJPO NFBOT UIBU JO UIF USBOTJUJPO GSPN BOZ POF HFOFSBUJPO UP UIF OFYU B GSBDUJPO Ѧ PG " BMMFMFT VOEFSHPFT NVUBUJPO UP CFDPNF B BMMFMFT XIFSFBT B GSBDUJPO 1 − Ѧ PG " BMMFMFT FTDBQFT NVUBUJPO BOE SFNBJO " 5IFSFGPSF JG Q JT UIF BMMFMF GSFRVFODZ PG " JO BOZ HFOFSBUJPO UIFO UIF BMMFMF GSFRVFODZ JO UIF TVCTFRVFOU HFOFSBUJPO ! " XJMM CF p′ = p 1 − Ѧ  )FODF ! " ! "2 ! "t pt = pt−1 1 − Ѧ = pt−2 1 − Ѧ = · · · = p0 1 − Ѧ 

XIFSF U JT UJNF JO HFOFSBUJPOT BOE Q JT UIF BMMFMF GSFRVFODZ JO UIF PSJHJOBM QPQVMBUJPO 4VQQPTF BMTP UIBU p0 ≈ 1 JF UIF JOJUJBM QPQVMBUJPO JT OFBSMZ ýYFE GPS " BOE UIBU U JT OPU UPP MBSHF SFMBUJWF UP Ѧ 5IFO pt ≈ p0 − tѦ BOE TP UIF BMMFMF GSFRVFODZ RU PG UIF NVUBOU B BMMFMF JT HJWFO UP B HPPE BQQSPYJNBUJPO CZ qt = q0 + tѦ



5IJT FRVBUJPO JNQMJFT UIBU UIF GSFRVFODZ PG UIF NVUBOU B BMMFMF JODSFBTFT MJOFBSMZ XJUI UJNF BOE UIBU UIF TMPQF PG UIF MJOF FRVBMT Ѧ #FDBVTF Ѧ JT TNBMM UIF MJOFBS JODSFBTF JO RU JT EJGýDVMU UP EFUFDU FYQFSJNFOUBMMZ FYDFQU JO WFSZ MBSHF QPQVMBUJPOT PG UIF NBHOJUVEF BDIJFWBCMF JO FYQFSJNFOUBM QPQVMBUJPOT PG CBDUFSJB "O FYBNQMF JT TIPXO JO 'JHVSF  /PUF UIF BCSVQU JODSFBTF JO NVUBUJPO SBUF JOEJDBUFE CZ UIF JODSFBTF JO TMPQF TIPSUMZ BGUFS UIF BEEJUJPO PG DBGGFJOF B CBDUFSJBM NVUBHFO #FDBVTF TQPOUBOFPVT GPSXBSE NVUBUJPO SBUFT BSF UZQJDBMMZ SBUIFS TNBMM PG UIF PSEFS PG − UP − NVUBUJPOT QFS BMMFMF QFS HFOFSBUJPO

UIF UFOEFODZ GPS BMMFMF GSFRVFODJFT UP DIBOHF BT B SFTVMU PG SFDVSSFOU NVUBUJPO NVUBUJPO QSFTTVSF JT WFSZ TNBMM PWFS UIF DPVSTF PG B GFX HFOFSBUJPOT 0O UIF PUIFS IBOE UIF DVNVMBUJWF FGGFDUT PG NVUBUJPO PWFS MPOH QFSJPET PG UJNF DBO CFDPNF BQQSFDJBCMF BT TIPXO JO 'JHVSF  XIFSF UIF TPMJE DVSWF IBT CFFO DBMDVMBUFE GSPN &RVBUJPO  GPS Ѧ = 10−5  #FDBVTF " VOEFSHPFT SFDVSSFOU

 .65"5*0/ (&/& $0/7&34*0/ "/% .*(3"5*0/ 6

4 Frequency of mutant allele (×10–6)

Caffeine added 2

0 0

4

8 12 Time (t, in generations)

16

20

'JHVSF  -JOFBS JODSFBTF JO UIF GSFRVFODZ PG NVUBOUT SFTJTUBOU UP CBDUFSJPQIBHF 5 JO B DVMUVSF PG &TDIFSJDIJB DPMJ EVF UP SFDVSSFOU NVUBUJPO 5IF NVUBUJPO SBUF JT FTUJNBUFE BT UIF TMPQF JO UIJT DBTF 7.2 × 10−8 QFS HFOFSBUJPO JOJUJBMMZ BOE 6.6 × 10−7 QFS HFOFSBUJPO BGUFS UIF BEEJUJPO PG DBòFJOF #BTFE PO EBUB JO /PWJDL  

1.0 0.8 0.6 pt ν = 0.5µ

0.4

ν = 0.3µ 0.2

ν = 0.1µ ν=0

µ = 10–5 0

1×105

2×105

3×105

4×105

5×105

Time in generations

'JHVSF  $IBOHFT JO BMMFMF GSFRVFODZ VOEFS JSSFWFSTJCMF NVUBUJPO TPMJE DVSWF PS SFWFSTJCMF NVUBUJPO EBTIFE DVSWFT  NVUBUJPO UP B CVU B OFWFS SFWFSTF NVUBUFT UP " UIF BMMFMF GSFRVFODZ PG " FWFOUVBMMZ HPFT UP [FSP CVU WFSZ TMPXMZ 'PS SFBMJTUJD WBMVFT PG Ѧ JU SFRVJSFT t = 0.693/Ѧ HFOFSBUJPOT UP EFDSFBTF UIF WBMVF PG Q CZ IBMG XIJDI JO 'JHVSF  NFBOT   HFOFSBUJPOT

3FWFSTJCMF .VUBUJPO 4PNFUIJOH EJGGFSFOU IBQQFOT XIFO NVUBUJPO JT SFWFSTJCMF *O UIJT DBTF UIF QPQVMBUJPO FWFOUVBMMZ SFBDIFT B TUBCMF FRVJMJCSJVN BU XIJDI CPUI " BOE B BSF QSFTFOU BU GSFRVFODJFT UIBU SFNBJO DPOTUBOU UISPVHI UJNF -FU VT FYBNJOF UIF TBNF NPEFM BT JO UIF QSFWJPVT TFDUJPO CVU BMMPX SFWFSTF NVUBUJPO GSPN B UP " BU UIF SBUF ѧ QFS HFOFSBUJPO *O BOZ HFOFSBUJPO BO " BMMFMF DPVME IBWF POMZ UXP PSJHJOT SFMBUJWF UP UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO *U DPVME IBWF CFFO BO " BMMFMF JO UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO UIBU FTDBQFE NVUBUJPO UP B PS JU DPVME IBWF CFFO BO B BMMFMF JO UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO UIBU VOEFSXFOU SFWFSTF NVUBUJPO UP " 5IFTF QPTTJCJMJUJFT BSF DBQUVSFE CZ UIF FRVBUJPO ! " ! " pt = pt−1 1 − Ѧ + 1 − pt−1 ѧ 





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 " MJUUMF BMHFCSBJD NBOJQVMBUJPO QVUT UIJT JO UIF GPSN # $ ! " ѧ ѧ pt − = pt−1 − 1−Ѧ−ѧ Ѧ+ѧ Ѧ+ѧ XIJDI CZ SFQFBUFE TVCTUJUVUJPO BT JO &RVBUJPO  MFBET UP # $ ! "t ѧ ѧ pt − = p0 − 1−Ѧ−ѧ Ѧ+ѧ Ѧ+ѧ





8IBU IBQQFOT UP UIF BMMFMF GSFRVFODJFT JO UIF MPOH SVO JT TIPXO CZ UIF EBTIFE MJOFT JO 'JHVSF  5IF GSFRVFODZ PG " OP MPOHFS HPFT UP [FSP CVU UP BO FRVJMJCSJVN WBMVF HJWFO CZ ѧ pˆ = 

Ѧ+ѧ

*O UIF EBTIFE DVSWFT ѧ = 0.1Ѧ Ѧ BOE Ѧ DPSSFTQPOEJOH UP UIF FRVJMJCSJVN GSFRVFO DJFT pˆ = 1/11, 3/13, and 5/15 SFTQFDUJWFMZ 5IF FRVJMJCSJVN JT DBMMFE B TUBCMF FRVJMJC SJVN CFDBVTF UIF BMMFMF GSFRVFODJFT DPOWFSHF UP UIF FRVJMJCSJVN HJWFO JO &RVBUJPO  JSSFTQFDUJWF PG UIF TUBSUJOH GSFRVFODJFT 0ODF BHBJO GPS SFBMJTUJD WBMVFT PG UIF NVUBUJPO SBUFT JU UBLFT B MPOH UJNF UP SFBDI UIF WJDJOJUZ PG UIF FRVJMJCSJVN

(FOF %VQMJDBUJPO BOE 'VODUJPOBM %JWFSHFODF *O UIJT TFDUJPO XF BEPQU B CSPBEFS WJFX PG NVUBUJPO UP JODMVEF MBSHFTDBMF DIBOHFT JO UIF HFOPNF UIBU SFTVMU JO UIF EVQMJDBUJPO PS EFMFUJPO PG POF PS NPSF FYJTUJOH HFOFT %VQMJDBUJPOT BOE EFMFUJPOT BSF SFMBUJWFMZ DPNNPO 0O BWFSBHF B FVLBSZPUJD HFOF JT EVQMJDBUFE BU UIF SBUF PG BU MFBTU  QFS DFOU QFS NJMMJPO ZFBST XIJDI JT PG UIF TBNF PSEFS PG NBHOJUVEF BT UIF SBUF PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO BU TZOPOZNPVT OVDMFPUJEF TJUFT -ZODI BOE $POFSZ   "DSPTT UIF HFOPNFT PG EJWFSTF QSPLBSZPUFT BOE FVLBSZPUFT UIF QFSDFOUBHF PG HFOFT UIBU PSJHJOBUFE CZ EVQMJDBUJPO JT UZQJDBMMZ JO UIF SBOHF − QFS DFOU ;IBOH   *O UIF MPOH SVO UIF SBUF PG EFMFUJPO NVTU SPVHIMZ NBUDI UIF SBUF PG EVQMJDBUJPO VOMFTT UIF HFOPNF JT JODSFBTJOH PS EFDSFBTJOH JO TJ[F .BOZ EVQMJDBUJPOT PS EFMFUJPOT BSF EPPNFE GSPN UIF TUBSU BOE QFSTJTU GPS BU NPTU B GFX HFOFSBUJPOT CFDBVTF UIFZ BSF EFMFUFSJPVT GPS TVSWJWBM PS SFQSPEVDUJPO 'PS UIJT SFBTPO NPTU DPQZOVNCFS WBSJBUJPOT $/7T JO UIF IVNBO HFOPNF BSF SFTUSJDUFE UP B TJOHMF JOEJWJEVBM PS B TNBMM HSPVQ PG JOEJWJEVBMT #VU TPNF HFOF EVQMJDBUJPOT BSF CFOFýDJBM BOE QFSTJTU GPS NBOZ HFOFSBUJPOT "NPOH NBOZ FYBNQMFT XF DBO TJOHMF PVU B QPMZNPSQIJTN GPS UIF OVNCFS PG TBMJWBSZ BNZMBTF HFOFT JO IVNBO QPQVMBUJPOT 4BOUPT FU BM   4BMJWBSZ BNZMBTF BJET JO UIF EJHFTUJPO PG TUBSDI BOE B HSFBUFS DPQZOVNCFS PG UIF HFOF JT GPVOE JO QPQVMBUJPOT XJUI EJFUT IJTUPSJDBMMZ SJDI JO IJHITUBSDI GPPET TVDI BT SJDF BOE DPSO " HFOF EVQMJDBUJPO BMTP DPOUSJCVUFT UP ESVH SFTJTUBODF JO UIF NBMBSJB QBSBTJUF 1ZSJNFUIBNJOF JT BO BOUJNBMBSJBM ESVH UIBU JOIJCJUT BO FO[ZNF FTTFOUJBM GPS QBSBTJUF TVSWJWBM " EVQMJ DBUJPO PG UIF HFOF MPDBUFE VQTUSFBN JO UIF NFUBCPMJD QBUIXBZ PG UIF FTTFOUJBM FO[ZNF BMMPXT NPSF TVCTUSBUF UP þPX UISPVHI UIF QBUIXBZ UIFSFCZ SFEVDJOH ESVH FGýDBDZ /BJS FU BM   4PNF HFOF EVQMJDBUJPOT QFSTJTU MPOH FOPVHI UIBU UIFJS EVQMJDBUFT EJWFSHF JO GVODUJPO FJUIFS UISPVHI DIBOHFT JO BNJOP BDJE TFRVFODF PG UIF FODPEFE QSPUFJO PS UISPVHI DIBOHFT JO UIF FYQSFTTJPO PG UIF HFOF BU EJGGFSFOU UJNFT PS JO EJGGFSFOU DFMM UZQFT 4PNF NFDIBOJTNT CZ XIJDI HFOF EVQMJDBUJPOT NBZ EJWFSHF JO GVODUJPO BOE TIPX MPOHUFSN QFSTJTUFODF BSF EJTDVTTFE MBUFS JO UIJT TFDUJPO 'JSTU XF DPOTJEFS POF NBUIFNBUJDBM NPEFM PG HFOF EVQMJDBUJPO BOE EFMFUJPO 5IJT JT POF PG NBOZ XBZT UP NPEFM UIF QSPDFTT -ZODI BOE

 .65"5*0/ (&/& $0/7&34*0/ "/% .*(3"5*0/ $POFSZ  3PHFST FU BM  ;IBP FU BM 

BOE XIJMF MFTT SFBMJTUJD UIBO TPNF BMUFSOBUJWFT PVS BQQSPBDI IBT UIF WJSUVF PG TJNQMJDJUZ 4VQQPTF UIBU HFOF EVQMJDBUJPO UBLFT QMBDF BU B DPOTUBOU SBUF C QFS HFOFSBUJPO BOE UIBU EFMFUJPO PDDVST BU B SBUF E QFS HFOFSBUJPO :PV NBZ UIJOL PG C BT UIF CJSUI SBUF PG OFX HFOFT BOE E BT UIF EFMFUJPO SBUF PG FYJTUJOH HFOFT XIFSF CPUI C BOE E BSF WFSZ NVDI TNBMMFS UIBO  " EJGGFSFODF FRVBUJPO GPS UIF OVNCFS PG HFOF DPQJFT OU BU UJNF U DBO CF XSJUUFO BT ! " nt = b + nt−1 1 − d 

&RVBUJPO  BTTVNFT UIBU XIFSFBT UIF JOQVU PG OFX DPQJFT JT DPOTUBOU UIF MPTT PG FYJTUJOH DPQJFT JT QSPQPSUJPOBM UP DPQZ OVNCFS 5IJT JT BO BTTVNQUJPO PG DPOWFOJFODF KVTUJýFE JO QBSU CZ UIF OPUJPO UIBU EFMFUJPO PG FYDFTT DPQJFT NBZ IBWF B ýUOFTT BEWBOUBHF PWFS UIF BEEJUJPO PG OFX DPQJFT &RVBUJPO  JNQMJFT UIBU "! "t ! b−d 1−d b nt = − 

d d

8IFO U =  UIF OVNCFS PG HFOF DPQJFT FRVBMT  BOE BT U HPFT UP JOýOJUZ OU HPFT UP CE XIJDI JT UIF FYQFDUFE NBYJNVN DPQZ OVNCFS NBJOUBJOFE BU FRVJMJCSJVN 5IF UJNF SFRVJSFE GPS UIF OVNCFS PG HFOF DPQJFT UP JODSFBTF GSPN  UP IBMG PG UIF NBYJNVN FRVBMT − log [2] / log [1 − d] XIJDI FRVBMT BQQSPYJNBUFMZ E CFDBVTF d 0 HFOF DPOWFSTJPO JT ($CJBTFE 5IFTF TUJQVMBUJPOT JNQMZ UIBU UIF DIBOHF JO UIF QSPQPSUJPO PG ($ CBTF QBJST JO POF HFOFSBUJPO JT HJWFO CZ ! " g = g 1 − Ѧ + (1 − g) aѦ + 2g (1 − g) cѦ 

XIFSF H JT UIF QSPQPSUJPO PG (o$ CBTF QBJST JO UIF %/" 5IF MBTU UFSN DPSSFTQPOET UP HFOF DPOWFSTJPO BOE JU JODMVEFT UIF GBDUPS 2g (1 − g) CFDBVTF TJUFT TVCKFDU UP HFOF DPOWFSTJPO NVTU CF QPMZNPSQIJD JO UIF QPQVMBUJPO GPS XFBL WFSTVT TUSPOH CBTF QBJST 4FUUJOH g ′ = g ˆ IPXFWFS UIF SFMFWBOU SFTVMUT JO B RVBESBUJD FRVBUJPO GPS UIF FRVJMJCSJVN ($ DPOUFOU g SPPU JT 5 − (1 + a − 2c) + (1 + a − 2c)2 + 8ac gˆ = 

4c

'JHVSF  JT B QMPU PG FRVJMJCSJVN ($ DPOUFOU XIFO a = 1/2 XJUI D SBOHJOH GSPN  UP  "DSPTT UIJT SBOHF PG ($CJBTFE HFOF DPOWFSTJPO UIF FRVJMJCSJVN ($ DPOUFOU SBOHFT GSPN  QFS DFOU UP  QFS DFOU 5IF NPEFM HBJOT BOPUIFS XSJOLMF JG ZPV BTTVNF UIBU UIF CJBT JO HFOF DPOWFSTJPO DBO WBSZ BDSPTT UIF HFOPNF FTQFDJBMMZ JG UIF CJBT JT DPSSFMBUFE XJUI UIF QSPQPSUJPO PG ($ CBTF QBJST JO UIF SFHJPO TVSSPVOEJOH UIF NJTNBUDI *O UIJT DBTF SBOEPN WBSJBUJPOT JO ($ DPOUFOU HSBEVBMMZ CFDPNF BNQMJýFE CZ CJBTFE HFOF DPOWFSTJPO XIJDI VMUJNBUFMZ MFBET UP JOIPNPHFOFJUJFT JO ($ DPOUFOU BDSPTT SFHJPOT MBSHFS UIBO XPVME CF FYQFDUFE CZ DIBODF 4VDI JOIPNPHFOFJUJFT JO CBTF DPNQPTJUJPO BSF XFMM LOPXO JO UIF HFOPNFT PG IVNBOT BOE PUIFS XBSNCMPPEFE WFSUFCSBUFT #FSOBSEJ  $PTUBOUJOJ FU BM  &ZSF8BMLFS BOE )VSTU   "QQSPYJNBUFMZ  QFS DFOU PG UIF IVNBO HFOPNF DPOTJTUT PG TUSFUDIFT PG %/" EPNBJOT HSFBUFS UIBO  LC UIBU BSF DPNQPTJUJPOBMMZ IPNPHFOFPVT JO ($ DPOUFOU CVU EJGGFS JO ($ DPOUFOU GSPN OFJHICPSJOH EPNBJOT &MIBJL FU BM   "CPVU IBMG PG UIFTF BSF MPOHFS UIBO  LC BOE POFUIJSE BSF MPOHFS UIBO  LC 5IF EPNBJOT MPOHFS 70 60 Per cent 50 GC 40 30

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

GC bias of gene conversion

'JHVSF  &RVJMJCSJVN ($ DPOUFOU PG B MPOH %/" NPMFDVMF XIFO "5CJBTFE NVUBUJPO JT PòTFU CZ ($CJBTFE HFOF DPOWFSTJPO *O UIJT FYBNQMF a = 1/2 XIJDI JNQMJFT B UXPGPME FYDFTT PG TUSPOHUP XFBL NVUBUJPOT

 .65"5*0/ (&/& $0/7&34*0/ "/% .*(3"5*0/ UIBO  LC BSF UFSNFE JTPDIPSFT #FSOBSEJ  &ZSF8BMLFS BOE )VSTU   "NPOH BMM UIF EPNBJOT UIF QFS DFOU ($ TIPXT BQQSPYJNBUFMZ UIF TBNF SBOHF PG WBMVFT BT TIPXO JO 'JHVSF  $PTUBOUJOJ FU BM  &MIBJL FU BM 

XIJDI JNQMJFT UIBU UIF ($ CJBT JO HFOF DPOWFSTJPO NBZ EJGGFS TVCTUBOUJBMMZ GSPN POF EPNBJO UP UIF OFYU BDSPTT UIF IVNBO HFOPNF

 .JHSBUJPO 5IF UFSN NJHSBUJPO SFGFST UP UIF NPWFNFOU PG JOEJWJEVBMT BNPOH TVCQPQVMBUJPOT *U JT B TPSU PG HFOFUJD HMVF UIBU IPMET TVCQPQVMBUJPOT UPHFUIFS BOE TFUT B MJNJU UP IPX NVDI HFOFUJD EJWFSHFODF DBO PDDVS 5P VOEFSTUBOE UIF IPNPHFOJ[JOH FGGFDUT PG NJHSBUJPO JU JT VTFGVM UP TUVEZ NJHSBUJPO JO TJNQMF NPEFMT PG QPQVMBUJPO TUSVDUVSF

.PEFMT PG .JHSBUJPO 5IF JOEJWJEVBMT JO NBOZ QPQVMBUJPOT BSF EJTUSJCVUFE IPNPHFOFPVTMZ JO TQBDF CVU NVDI NPSF PGUFO QPQVMBUJPOT BSF TVCEJWJEFE JOUP TVCQPQVMBUJPOT PS EFNFT XJUIJO XIJDI NPTU JOEJWJEVBMT ýOE UIFJS NBUFT CVU BNPOH XIJDI NJHSBUJPO DBO PDDVS 'JHVSF  JMMVTUSBUFT UIF NPTU DPNNPO NPEFMT PG QPQVMBUJPO TUSVDUVSF 1BSU B EFQJDUT POFXBZ NJHSBUJPO JO XIJDI B MBSHF GPVOEFS QPQVMBUJPO QSPWJEFT NJHSBOUT GPS POF PS NPSF TNBMM TBUFMMJUF QPQVMBUJPOT CVU NJHSBUJPO JO UIF SFWFSTF EJSFDUJPO EPFT OPU UBLF QMBDF 1BSU C JMMVTUSBUFT UIF JTMBOE NPEFM B QPQVMBUJPO TUSVDUVSF JO XIJDI BOZ TVCQPQVMBUJPO JT FRVBMMZ MJLFMZ UP TFOE PS SFDFJWF NJHSBOUT GSPN BOZ PUIFS TVCQPQVMBUJPO 1BSUT D BOE E FBDI B EFQJDU TUFQQJOHTUPOF NPEFM JO XIJDI NJHSBUJPO JT SFTUSJDUFE UP BEKBDFOU TVCQPQVMBUJPOT TQSFBE PVU BMPOH POF EJSFDUJPO MJLF B TFBTIPSF PS SJWFSCBOL PS EJTUSJCVUFE JO UXP EJNFOTJPOT MJLF QBUDIFT PG GBWPSBCMF IBCJUBU PO B QMBJO (a) Founder-satellite

(b) Island

(c) Linear stepping-stone

(d) Two-dimensional stepping-stone

'JHVSF  .PEFMT PG NJHSBUJPO





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

0OF8BZ .JHSBUJPO 5P NPEFM UIF FGGFDUT PG POFXBZ NJHSBUJPO 'JHVSF B

MFU QU CF UIF GSFRVFODZ PG BO BMMFMF JO B TBUFMMJUF QPQVMBUJPO PG JOUFSFTU BOE QG CF UIF BMMFMF GSFRVFODZ JO UIF GPVOEFS QPQVMBUJPO BOE TPVSDF PG NJHSBOUT 5IFO pt = pt−1 (1 − m) + pf m



XIFSF N JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BO BMMFMF JO UIF TBUFMMJUF QPQVMBUJPO DPNFT GSPN B NJHSBOU JO UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO &RVBUJPO  JT TJNJMBS JO GPSN UP &RVBUJPO  GPS SFWFSTJCMF NVUBUJPO BOE UIF TPMVUJPO JO UFSNT PG UIF JOJUJBM BMMFMF GSFRVFODZ JO UIF TBUFMMJUF QPQVMBUJPO Q JT ! " ! " ! " pt − pf = pt−1 − pf (1 − m) = pt−2 − pf (1 − m)2 = · · · = p0 − pf (1 − m)t PS FRVJWBMFOUMZ

! " pt = pf + p0 − pf (1 − m)t



/PU TVSQSJTJOHMZ UIF BMMFMF GSFRVFODZ JO UIF TBUFMMJUF QPQVMBUJPO CFDPNFT QSPHSFTTJWFMZ NPSF TJNJMBS UP UIBU JO UIF GPVOEFS QPQVMBUJPO 0O UIF PUIFS IBOE XIFO N JT TNBMM UIF DPOWFSHFODF DBO UBLF B MPOH UJNF 'PS FYBNQMF XIFO m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

5IF *TMBOE .PEFM PG .JHSBUJPO *O UIF JTMBOE NPEFM PG NJHSBUJPO 'JHVSF C

B MBSHF QPQVMBUJPO JT TQMJU JOUP NBOZ TVCQPQVMBUJPOT EJTQFSTFE HFPHSBQIJDBMMZ MJLF JTMBOET JO BO BSDIJQFMBHP &YBNQMFT PG BO JTMBOE QPQVMBUJPO TUSVDUVSF NJHIU JODMVEF ýTI JO GSFTIXBUFS MBLFT PS TOBJMT JO EJTQFSTFE HBSEFO QMPUT &BDI TVCQPQVMBUJPO JT BTTVNFE UP CF TP MBSHF UIBU SBOEPN DIBOHFT JO BMMFMF GSFRVFODZ DBO CF OFHMFDUFE $POTJEFS UXP BMMFMFT " BOE B XJUI BMMFMF GSFRVFODJFT UIBU EJGGFS BNPOH B TFU PG TVCQPQVMBUJPOT .JHSBUJPO JT BTTVNFE UP PDDVS JO TVDI B XBZ UIBU UIF BMMFMF GSFRVFODJFT ¯ 5IF BNPOH NJHSBOUT FRVBM UIF BWFSBHF WBMVFT BNPOH TVCQPQVMBUJPOT EFTJHOBUFE p¯ BOE q BNPVOU PG NJHSBUJPO JT BHBJO TZNCPMJ[FE CZ UIF QBSBNFUFS N XIJDI JO UIJT DBTF FRVBMT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU B SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMF JO BOZ TVCQPQVMBUJPO DPNFT GSPN B NJHSBOU JO UIF QSFWJPVT HFOFSBUJPO 'PS BOZ SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMF JO BOZ TVCQPQVMBUJPO JO HFOFSBUJPO U UIF BMMFMF DPVME IBWF DPNF GSPN UIF TBNF TVCQPQVMBUJPO JO HFOFSBUJPO t − 1 XJUI QSPCBCJMJUZ 1 − m

JO XIJDI DBTF JU JT BO " BMMFMF XJUI QSPCBCJMJUZ QU−  "MUFSOBUJWFMZ UIF BMMFMF DPVME IBWF DPNF GSPN B NJHSBOU JO HFOFSBUJPO t − 1 XJUI QSPCBCJMJUZ N

JO ¯ 4JODF BMM BTTVNQUJPOT PG UIF )8& BSF JO XIJDI DBTF JU JT BO " BMMFMF XJUI QSPCBCJMJUZ p GPSDF FYDFQU UIBU PG OP NJHSBUJPO p¯ TUBZT UIF TBNF JO BMM HFOFSBUJPOT 1VUUJOH UIJT UIJT BMM UPHFUIFS ¯ pt = pt−1 (1 − m) + pm



 .65"5*0/ (&/& $0/7&34*0/ "/% .*(3"5*0/

Allele frequency (pt)

1.0 0.8

Equilibrium frequency = p–

0.6 0.4 0.2

0

10

20

30

40

50

Time (t, in generations)

'JHVSF  $IBOHF PG BMMFMF GSFRVFODZ JO FBDI PG öWF TVCQPQVMBUJPOT JO UIF JTMBOE NPEFM PG NJHSBUJPO

&RVBUJPO  JT JEFOUJDBM UP &RVBUJPO  XJUI p¯ SFQMBDJOH QG BOE UIFSFGPSF ! " pt = p¯ + p0 − p¯ (1 − m)t



XIFSF Q JT UIF JOJUJBM GSFRVFODZ PG " JO UIF TVCQPQVMBUJPO PG JOUFSFTU 4VQQPTF GPS FYBNQMF UIBU UIFSF XFSF POMZ UXP TVCQPQVMBUJPOT XJUI JOJUJBM BMMFMF GSFRVFODJFT PG " PG  BOE  BOE XJUI m = 0.10 5IJT WBMVF PG N NFBOT UIBU  QFS DFOU PG UIF BMMFMFT JO FJUIFS TVCQPQVMBUJPO JO BOZ HFOFSBUJPO BSF GSPN NJHSBOUT JO XIJDI UIF BMMFMF GSFRVFODZ PG " FRVBMT p¯ = (0.2 + 0.8) /2 = 0.5 4VQQPTF XF XJTI UP EFEVDF UIF BMMFMF GSFRVFODZ PG " JO UIF UXP QPQVMBUJPOT BGUFS UFO HFOFSBUJPOT 'PS UIF QPQVMBUJPO XJUI JOJUJBM BMMFMF GSFRVFODZ  XF TVCTUJUVUF p0 = 0.2 p¯ = 0.5 BOE m = 0.10 JOUP &RVBUJPO  UP PCUBJO p10 = 0.5 + (0.2 − 0.5) (1 − 0.10)10 PS p10 = 0.395 5IF BMMFMF GSFRVFODZ JO UIF PUIFS QPQVMBUJPO JT PCUBJOFE TJNJMBSMZ BT p10 = 0.5 + (0.8 − 0.5) (1 − 0.10)10 = 0.605 " HSBQIJDBM FYBNQMF VTJOH &RVBUJPO  JT TIPXO JO 'JHVSF  XIFSF BHBJO m = 0.10 CVU UIJT UJNF XJUI ýWF TVCQPQVMBUJPOT IBWJOH JOJUJBM GSFRVFODJFT     BOE  /PUF IPX SBQJEMZ UIF BMMFMF GSFRVFODJFT DPOWFSHF UP BO FRVJMJCSJVN WBMVF FRVBM UP UIF BWFSBHF BNPOH UIF JOJUJBM TVCQPQVMBUJPOT JO UIJT DBTF  5IF JTMBOE NPEFM PG NJHSBUJPO IBT UIF QSPQFSUZ UIBU UIF FGGFDUJWF QPQVMBUJPO TJ[F JT BMXBZT HSFBUFS UIBO UIF BDUVBM QPQVMBUJPO TJ[F BOE WFSZ NVDI HSFBUFS JG N JT TNBMM TFF &RVBUJPO  

)PX .JHSBUJPO -JNJUT (FOFUJD %JWFSHFODF *O UIJT TFDUJPO XF SFUVSO UP UIF DPODFQU PG JEFOUJUZ CZ EFTDFOU *#% UP FYBNJOF UIF PGGTFUUJOH FGGFDUT PG NJHSBUJPO BOE SBOEPN DIBOHF JO BMMFMF GSFRVFODZ EVF UP ýOJUF QPQVMBUJPO TJ[F "T JO $IBQUFS  XF VTF 'U UP EFOPUF UIF ýYBUJPO JOEFY '45 JO HFOFSBUJPO U 'U JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BOZ UXP SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMFT GSPN UIF TBNF TVCQPQVMBUJPO BSF *#% "NPOH B TFU PG TVCQPQVMBUJPOT UIBU EP OPU FYDIBOHF NJHSBOUT 'U HSBEVBMMZ JODSFBTFT JO FBDI TVCQPQVMBUJPO 5IJT NFBOT UIBU UIF BMMFMF GSFRVFODJFT DIBOHF BNPOH UIF TVCQPQVMBUJPOT‰JO PUIFS XPSET UIF TVCQPQVMBUJPOT VOEFSHP SBOEPN HFOFUJD EJWFSHFODF *O UIF BCTFODF PG NJHSBUJPO UIF HFOFUJD EJWFSHFODF DPOUJOVFT VOUJM VMUJNBUFMZ FBDI TVCQPQVMBUJPO CFDPNFT ýYFE GPS FJUIFS UIF " BMMFMF PS UIF B BMMFMF EVF UP UIF BDDVNVMBUFE FGGFDUT PG SFNPUF JOCSFFEJOH



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 *U JT SFNBSLBCMF IPX MJUUMF NJHSBUJPO JT SFRVJSFE UP QSFWFOU TJHOJýDBOU HFOFUJD EJWFSHFODF EVF UP SFNPUF JOCSFFEJOH XJUIJO UIF TVCQPQVMBUJPOT 5IF FGGFDU DBO CF TFFO RVBOUJUBUJWFMZ CZ DPOTJEFSJOH UIF FGGFDUT PG NJHSBUJPO BU B SBUF N BDDPSEJOH UP UIF JTMBOE NPEFM &RVBUJPO  JT TUJMM WBMJE GPS UIF JODSFBTF JO 'U JO POF HFOFSBUJPO IPXFWFS JU IPMET POMZ TP MPOH BT OFJUIFS PG UIF SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMFT DPNFT GSPN B NJHSBOU 5BLJOH NJHSBUJPO JOUP BDDPVOU UIFSFGPSF ZJFMET % # $ & 1 1 Ft = + 1− Ft−1 (1 − m)2 

2N 2N &RVBUJPO  JT JEFOUJDBM UP &RVBUJPO  FYDFQU UIBU UIF NVUBUJPO QBSBNFUFS Ѧ JT SFQMBDFE XJUI UIF NJHSBUJPO QBSBNFUFS N *U GPMMPXT UIBU GPS SFBTPOBCMZ TNBMM WBMVFT PG N UIF FRVJMJCSJVN ýYBUJPO JOEFY JT BQQSPYJNBUFMZ Fˆ = Fˆ ST =

1 1 + 4Nm



/PU TVSQSJTJOHMZ UIJT MPPLT FYBDUMZ MJLF &RVBUJPO  FYDFQU UIBU /N SFQMBDFT /Ѧ 5IJT FNQIBTJ[FT UIF UIFPSFUJDBM TJNJMBSJUZ CFUXFFO UIF FGGFDUT PG NVUBUJPO BOE NJHSBUJPO 5IF QSBDUJDBM EJGGFSFODF JT UIBU SBUFT PG NJHSBUJPO CFUXFFO TVCQPQVMBUJPOT BSF UZQJDBMMZ WFSZ NVDI HSFBUFS UIBO SBUFT PG NVUBUJPO TP UIF JNQMJDBUJPOT PG &RVBUJPOT  BOE  BSF WFSZ EJGGFSFOU &RVBUJPO  JNQMJFT UIBU Fˆ ST EFDSFBTFT BT UIF OVNCFS PG NJHSBOUT JODSFBTFT CVU UIF EFDSFBTF JT FYUSFNFMZ SBQJE BT TIPXO JO 'JHVSF  5IF EBTIFE IPSJ[POUBM MJOFT EFNBSDBUF SFHJPOT BEWJTFE CZ 8SJHIU  GPS RVBMJUBUJWF JOUFSQSFUBUJPO PG UIF ýYBUJPO JOEFY JO UFSNT PG EFHSFF PG HFOFUJD EJWFSHFODF BNPOH UIF TVCQPQVMBUJPOT " WBMVF PG /N BT TNBMM BT  BMSFBEZ CSJOHT Fˆ ST JOUP UIF [POF PG iNPEFSBUF EJWFSHFODFw #FDBVTF / JT UIF TJ[F PG FBDI TVCQPQVMBUJPO BOE N JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BO JOEJWJEVBM JO B TVCQPQVMBUJPO JT B NJHSBOU /N DPSSFTQPOET UP UIF BCTPMVUF OVNCFS PG NJHSBOUT JOUP FBDI TVCQPQVMBUJPO JO FBDI HFOFSBUJPO 5IJT NFBOT UIBU JOEFQFOEFOU PG TVCQPQVMBUJPO TJ[F UXP PS NPSF NJHSBOUT QFS HFOFSBUJPO TFWFSFMZ SFTUSJDUT HFOFUJD EJWFSHFODF 1

0.8 Equilibrium fixation index FˆST



0.6

Very great divergence

Great divergence 0.4 Moderate divergence 0.25 0.15

Little divergence

0.05 0

2 4 6 Number of migrants per generation (mN)

8

'JHVSF  5IF FRVJMJCSJVN öYBUJPO JOEFY FˆST QMPUUFE BHBJOTU UIF OVNCFS PG NJHSBOUT QFS HFOFS BUJPO BTTVNJOH UIF JTMBOE NPEFM PG NJHSBUJPO

 .65"5*0/ (&/& $0/7&34*0/ "/% .*(3"5*0/ 5BCMF  &TUJNBUFT PG /N BOE FˆST 4QFDJFT

5ZQF PG PSHBOJTN

4UFQIBOPNFSJB FYJHVB .ZUJMVT FEVMJT %SPTPQIJMB XJMMJTUPOJ %SPTPQIJMB QTFVEPPCTDVSB $IBOPT DIBOPT )ZMB SFHJMMB 1MFUIPEPO PVBDIJUBF 1MFUIPEPO DJOFSFVT 1MFUIPEPO EPSTBMJT #BUSBDIPTFQT QBDJöDB TTQ  #BUSBDIPTFQT QBDJöDB TTQ  #BUSBDIPTFQT DBNQJ -BDFSUB NFMJTFMMFOTJT 1FSPNZTDVT DBMJGPSOJDVT 1FSPNZTDVT QPMJPOPUVT 5IPNPNZT CPUUBF

"OOVBM QMBOU .PMMVTD *OTFDU *OTFDU 'JTI 'SPH 4BMBNBOEFS 4BMBNBOEFS 4BMBNBOEFS 4BMBNBOEFS 4BMBNBOEFS 4BMBNBOEFS -J[BSE .PVTF .PVTF (PQIFS

&TUJNBUFE /N                

&TUJNBUFE Fˆ ST                

4PVSDF %BUB GSPN 4MBULJO 

)PX MBSHF JT /N JO OBUVSBM QPQVMBUJPOT 0OF NFUIPE PG FTUJNBUJOH HFOFUJD NJHSBUJPO SFMJFT PO UIF ýOEJOH UIBU JO UIFPSFUJDBM NPEFMT UIF MPHBSJUIN PG /N EFDSFBTFT BQQSPY JNBUFMZ BT B MJOFBS GVODUJPO PG UIF BWFSBHF GSFRVFODZ PG iQSJWBUFw BMMFMFT UIBU BSF VOJRVF UP JOEJWJEVBM TBNQMFT GSPN UIF TVCQPQVMBUJPOT 4MBULJO   &TUJNBUFT CBTFE PO UIJT NFUIPE BOE UIF SFTVMUJOH FRVJMJCSJVN WBMVFT PG '45 BSF TVNNBSJ[FE JO 5BCMF  5IFSF JT PCWJPVTMZ DPOTJEFSBCMF WBSJBUJPO BNPOH PSHBOJTNT CVU NBOZ PG UIF WBMVFT PG /N BSF BQQSPYJNBUFMZ  PS TNBMMFS XIJDI HJWFT DPOTJEFSBCMF TDPQF GPS HFOFUJD EJWFSHFODF SFTVMUJOH GSPN SBOEPN HFOFUJD ESJGU

5IF 'JYBUJPO *OEFY '45 JO 3FMBUJPO UP $PBMFTDFODF &RVBUJPO  BQQMJFT XIFO UIF OVNCFS PG EFNFT JO UIF JTMBOE NPEFM JT MBSHF *O UIJT TFDUJPO XF EFSJWF BO FYQSFTTJPO GPS '45 XIFO UIF OVNCFS PG EFNFT JT TQFDJýFE BOE BMPOH UIF XBZ XFMM BMTP TFF IPX '45 SFMBUFT UP DPBMFTDFODF UJNFT 5IF EFWFMPQNFOU IFSF MBSHFMZ GPMMPXT UIBU PG 4MBULJO   GPS GVSUIFS SFTVMUT TFF $PY BOE %VSSFUU 

%VGPSFU 'SFCPVSH BOE 4MBULJO 

BOE 8BLFMFZ   *O $IBQUFS  XF EFýOFE UIF ýYBUJPO JOEFY BT UIF SBUJP FST =

HT − H¯ S HT



XIFSF H¯ S JT UIF BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BNPOH TVCQPQVMBUJPOT EFNFT JO B TVCEJWJEFE QPQVMBUJPO BOE )5 JT UIF IFUFSP[ZHPTJUZ JO B IZQPUIFUJDBM UPUBM QPQVMBUJPO GPSNFE CZ QPPMJOH BMM PG UIF EFNFT JOUP POF MBSHF SBOEPNNBUJOH VOJU 0O UIF PUIFS IBOE BU FBDI MFWFM PG QPQVMBUJPO TUSVDUVSF 1 − H JT QSPQPSUJPOBM UP UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% BOE UIFSFGPSF XF DBO XSJUF FST =

(1 − Pr {IBDT }) − (1 − Pr {IBDS }) Pr {IBDS } − Pr {IBDT } = 1 − Pr {IBDT } 1 − Pr {IBDT }







" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 XIFSF 1S{*#%4 } JT UIF BWFSBHF QSPCBCJMJUZ PG *#% PG UXP BMMFMFT ESBXO GSPN UIF TBNF TVCQPQVMBUJPO BOE 1S{*#%5 } JT UIF QSPCBCJMJUZ PG *#% PG UXP BMMFMFT ESBXO GSPN UIF QPPMFE UPUBM QPQVMBUJPO *O USBDJOH UIF BODFTUSZ PG UXP BMMFMFT CBDLXBSE UISPVHI UJNF UXP BMMFMFT UIBU BSF *#% SFNBJO *#% POMZ JG JO FBDI HFOFSBUJPO OFJUIFS BMMFMF IBT VOEFSHPOF NVUBUJPO 5IF ! "2 QSPCBCJMJUZ UIBU OFJUIFS BMMFMF NVUBUFT JO POF HFOFSBUJPO FRVBMT 1 − Ѧ ≈ 1 − 2Ѧ XIFSF Ѧ JT UIF NVUBUJPO SBUF QFS HFOFSBUJPO BOE Ѧ JT OFHMJHJCMF 5IF QSPCBCJMJUZ UIBU OFJUIFS ! "t BMMFMF NVUBUFT BMM UIF XBZ CBDL UP UIFJS DPBMFTDFODF FRVBMT Pr {IBD} = 1 − 2Ѧ ≈ 1 − 2Ѧt XIFSF U JT UIF DPBMFTDFODF UJNF 4VCTUJUVUJOH UIJT JOUP &RVBUJPO  MFBET UP FST =

t¯s − t¯ t¯



XIFSF t¯s JT UIF BWFSBHF UJNF UP DPBMFTDFODF PG UXP BMMFMFT ESBXO GSPN UIF TBNF EFNF BOE t¯ JT UIF BWFSBHF UJNF UP DPBMFTDFODF PG UXP BMMFMFT ESBXO BU SBOEPN GSPN UIF UPUBM QPQVMBUJPO 4VQQPTF B TVCEJWJEFE QPQVMBUJPO DPOTJTUJOH PG % EFNFT FBDI PG TJ[F / XIFSF NJHSBUJPO PDDVST BDDPSEJOH UP UIF JTMBOE NPEFM XJUI NJHSBUJPO SBUF N 5IF BWFSBHF DPBMFTDFODF UJNF JO UIF UPUBM QPQVMBUJPO DBO CF XSJUUFO BT # $ # $ ¯t = 1 t¯s + D − 1 t¯d 

D D XIFSF t¯d JT UIF BWFSBHF UJNF UP DPBMFTDFODF PG UXP BMMFMFT ESBXO GSPN EJGGFSFOU EFNFT 5IF SFBTPOJOH CFIJOE &RVBUJPO  JT UIBU XIFO UXP BMMFMFT BSF ESBXO BU SBOEPN GSPN UIF UPUBM QPQVMBUJPO UIF QSPCBCJMJUZ JT % UIBU UIFZ XFSF QSFTFOU JO UIF TBNF EFNF BOE (D − 1) /D UIBU UIFZ XFSF QSFTFOU JO EJGGFSFOU EFNFT 5IF OFYU JNQPSUBOU PCTFSWBUJPO JT UIBU UIF BWFSBHF DPBMFTDFODF UJNF GPS UXP BMMFMFT JO UIF TBNF EFNF JT t¯s = 2ND



5IJT SFMBUJPO DPNFT GSPN &RVBUJPO  XJUI / SFQMBDFE CZ /% UIF UPUBM QPQVMBUJPO TJ[F

BOE O SFQMBDFE CZ  CFDBVTF XF BSF TBNQMJOH POMZ UXP BMMFMFT  'PS BMMFMFT ESBXO GSPN EJGGFSFOU EFNFT UIF BWFSBHF DPBMFTDFODF UJNF JT D−1 t¯d = + 2ND 2m



JO XIJDI UIF ýSTU UFSN JT UIF BWFSBHF XBJUJOH UJNF GPS UXP BMMFMFT JO EJGGFSFOU EFNFT UP USBDF UIFJS BODFTUSZ CBDL UP UIF TBNF EFNF BOE UIF TFDPOE UFSN JT UIF BWFSBHF UJNF UP DPBMFTDFODF PODF UIF BMMFMFT BSF USBDFE CBDL UP UIF TBNF EFNF 4VCTUJUVUJOH GSPN &RVBUJPOT  BOE  JOUP &RVBUJPO  ZJFMET UIF BWFSBHF DPBMFTDFODF UJNF JO UIF UPUBM QPQVMBUJPO 2

(D − 1) t¯ = 2ND + 2mD



BOE UIJT UPHFUIFS XJUI t¯s GSPN &RVBUJPO  CFJOH TVCTUJUVUFE JOUP &RVBUJPO  HFUT VT UIF SFTVMU XF XFSF ESJWJOH BU OBNFMZ FST =

1 1 + 4Nm[D/ (D − 1)]2



8IFO % JT MBSHF [D/ (D − 1)]2 ≈ 1 BOE FST = 1/ (1 + 4Nm) XIJDI SFQSPEVDFT &RVBUJPO  VTJOH DPBMFTDFODF UIFPSZ

 .65"5*0/ (&/& $0/7&34*0/ "/% .*(3"5*0/

4UFQQJOH4UPOF .PEFMT 5IF EJTDVTTJPO JO UIF QSFDFEJOH TFDUJPO QSPWJEFT B HPPE GPVOEBUJPO GPS VOEFSTUBOEJOH UIF DPOTFRVFODFT PG TUFQQJOHTUPOF NPEFMT JO XIJDI FBDI EFNF DBO TFOE PS SFDFJWF NJHSBOUT POMZ GSPN BEKBDFOU EFNFT 5P LFFQ UIF NJHSBUJPO QBSBNFUFS DPNNFOTVSBUF XJUI UIBU JO UIF JTMBOE NPEFM UIF NJHSBUJPO SBUF CFUXFFO EFNFT NVTU CF BEKVTUFE TP UIBU UIF OFU NJHSBUJPO JO BOE PVU PG BOZ EFNF JO FBDI HFOFSBUJPO FRVBMT N *O UIF MJOFBS TUFQQJOH TUPOF NPEFM 'JHVSF D

UIJT NFBOT UIBU UIF NJHSBUJPO SBUF CFUXFFO BEKBDFOU EFNFT FRVBMT N 5IJT TUJQVMBUJPO DSFBUFT B QSPCMFN BU UIF FOET PG UIF BSSBZ PG EFNFT CFDBVTF UIF EFNFT BU UIF FOE FYDIBOHF NJHSBOUT XJUI POMZ POF OFJHICPS OPU UXP BOE UIFSFGPSF IBWF FGGFDUJWFMZ B EJGGFSFOU NJHSBUJPO SBUF UIBO UIF PUIFS EFNFT .BSVZBNB   " DPOWFOJFOU TPMVUJPO JT UP JNBHJOF UIBU UIF EFNFT BSF BSSBOHFE JO B SJOH TP UIBU FBDI EFNF IBT UXP OFJHICPST JSSFTQFDUJWF PG JUT QPTJUJPO 4VQQPTF B MJOFBS TUFQQJOH TUPOF NPEFM XJUI % EFNFT FBDI PG TJ[F / BSSBOHFE JO B SJOH BOE GPS DPOWFOJFODF TVQQPTF % JT BO FWFO OVNCFS 6TJOH &RVBUJPO  XF DBO XSJUF '45 J

GPS BMMFMFT TBNQMFE GSPN EFNFT J TUFQT BQBSU BT FST (i) =

t¯i − t¯s t¯i + t¯s

for

i = 1, 2, . . . , D/2



CFDBVTF t¯ = t¯i + t¯s XIFO UIF DPNQBSJTPO JT CFUXFFO POMZ UXP EFNFT 5IF WBMVF PG t¯s = 2ND BHBJO &RVBUJPO 

BOE UIF BOBMPH PG &RVBUJPO  JT (D − i) i t¯i = + 2ND 2m



JO XIJDI UIF ýSTU UFSN JT UIF BWFSBHF UJNF JO HFOFSBUJPOT GPS UIF BODFTUSZ PG BMMFMFT JO UXP EFNFT J TUFQT BQBSU UP USBDF CBDL UP B TJOHMF EFNF BOE UIF TFDPOE QBSU JT UIF BWFSBHF DPBMFTDFODF UJNF PODF UIF BMMFMFT BSF JO UIF TBNF EFNF 4VCTUJUVUJOH t¯s = 2ND BOE UIF SJHIUIBOE TJEF PG &RVBUJPO  JOUP &RVBUJPO  ZJFMET UIF BOBMPH PG &RVBUJPO  OBNFMZ 1 1 + 8NmD/ [(D − i) i]



1 1 + 8Nm/i



FST (i) i = 1 − FST (i) 8Nm



FST (i) =

4MBULJO   'VSUIFSNPSF XIFO % JT MBSHF BOE J JT NVDI TNBMMFS UIBO % UIFO FST (i) =

'JHVSF  TIPXT '45 J BT B GVODUJPO PG EJTUBODF J GPS WBSJPVT WBMVFT PG /N 5IF TUFBEZ TUBUF WBMVF PG '45 JO UIF JTMBOE NPEFM GPS FBDI WBMVF PG /N JT UIF QPJOU BU XIJDI UIF DVSWF JOUFSTFDUT UIF EBTIFE MJOF XIJDI DPSSFTQPOET UP i = 2 5IF UBLFIPNF NFTTBHF GSPN 'JHVSF  JT UIBU QPQVMBUJPO TUSVDUVSF DBO SFTVMU JO TUFBEZTUBUF WBMVFT PG '45 UIBU BSF TVCTUBOUJBMMZ HSFBUFS UIBO UIPTF QSFEJDUFE CZ UIF JTMBOE NPEFM 5IF JODSFBTFE WBMVFT PG '45 EVF UP QPQVMBUJPO TUSVDUVSF BSF PGUFO SFGFSSFE UP BT JTPMBUJPO CZ EJTUBODF *O UIF BOBMZTJT PG SFBM EBUB JU JT DPOWFOJFOU UP OPUF UIBU JTPMBUJPO CZ EJTUBODF JO B POF EJNFOTJPOBM TUFQQJOHTUPOF NPEFM JT FYQFDUFE UP SFTVMU JO UIF MJOFBS SFMBUJPO

XIJDI IBT JOUFSDFQU  BOE TMPQF  /N  "O BQQMJDBUJPO PG &RVBUJPO  TIPXO JO 'JHVSF  5IF EBUB QFSUBJO UP QPQVMBUJPOT PG UIF CMVF NBOBLJO CJSE $IJSPYJQIJB DBVEBUB UIBU BSF TQSFBE PVU BMPOH UIF TMPQFT PG NPVOUBJOT GBDJOH UIF "UMBOUJD 0DFBO BMPOH UIF TPVUIFBTU DPBTU PG #SB[JM 'SBODJTDP FU BM





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 1.0

Island model

Nm = 0.25 0.5

0.8

1 0.6

2

Fst (i)

3 5

0.4 0.2 0.0

1

5

10 15 Distance between demes (i)

20

'JHVSF  5IF öYBUJPO JOEFY '45 QMPUUFE BHBJOTU EJTUBODF CFUXFFO EFNFT JO UIF MJOFBS TUFQQJOH TUPOF NPEFM GPS WBSJPVT WBMVFT PG /N

0.025 0.020

FST

0.015

1– FST

0.010 0.005 0.000 0

100

200

300

400

Distance in kilometers

'JHVSF  *TPMBUJPO CZ EJTUBODF JO UIF CMVF NBOBLJO $IJSPYJQIJB DBVEBUB BMPOH UIF "UMBOUJD DPBTU PG #SB[JM %BUB GSPN 'SBODJTDP FU BM  

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

 .65"5*0/ (&/& $0/7&34*0/ "/% .*(3"5*0/

1SPCMFNT  " NVUBOU BMMFMF PG UIF HFOF GPS SFE FZFT JO %SPTPQIJMB NBVSJUJBOB IBT BO JOTFSUJPO PG UIF USBOTQPTBCMF FMFNFOU NBSJOFS 5IJT USBOTQPTBCMF FMFNFOU VOEFSHPFT TQPOUBOFPVT FYDJTJPO BOE MPTT BU B GSFRVFODZ PG BQQSPYJNBUFMZ  QFS DFOU QFS HFOFSBUJPO SFTUPSJOH UIF XJMEUZQF SFEFZF BMMFMF *O B QPQVMBUJPO JO XIJDI UIF NVUBOU JT ýYFE IPNP[ZHPVT

IPX NBOZ HFOFSBUJPOT XPVME CF SFRVJSFE GPS UIF FYQFDUFE GSFRVFODZ PG þJFT IPNP[ZHPVT GPS UIF XJMEUZQF BMMFMF UP FYDFFE  QFS DFOU "TTVNF UIBU UIF QPQVMBUJPO JT MBSHF UIBU NBUJOH JT SBOEPN BOE UIBU EFMFUJPO PG UIF USBOTQPTBCMF FMFNFOU EPFT OPU BGGFDU TVSWJWBM PS SFQSPEVDUJPO  "/48&3 &YDJTJPO PG UIF USBOTQPTBCMF FMFNFOU JT BO JSSFWFSTJCMF NVUBUJPO QSPDFTT IFODF &RVBUJPO  XJUI p0 = 1 GPS UIF JOJUJBM GSFRVFODZ PG UIF NVUBOU BOE Ѧ = 0.01 5IF SFRVJSFE BOTXFS JT UIF TNBMMFTU WBMVF PG U GPS XIJDI q2t = 0.05 CFDBVTF PG SBOEPN NBUJOH ! "t √ BOE )8& )FODF qt = (0.05) = 0.2236 PS pt = 0.7764 XIJDI NFBOT UIBU 1 − Ѧ = 0.7764 PS t = ln(0.7764)/ ln(0.99) = 25.182 5IFSFGPSF t = 26 HFOFSBUJPOT JT UIF SFRVJSFE BOTXFS " RVJDL DIFDL GPS WFSJýDBUJPO TIPXT UIBU q225 = 0.0494 XIFSFBT q226 = 0.0529  4UPDLFS  TUVEJFE B DBTF JO UIF CBDUFSJVN 4BMNPOFMMB UZQIJNVSJVN JO XIJDI UIF NVUBUJPO SBUFT XFSF TVGýDJFOUMZ MBSHF UIBU UIF FRVBUJPO GPS NVUBUJPOBM FRVJMJCSJVN DPVME CF UFTUFE 5IF HFOF JO RVFTUJPO DPOUSPMT B QSPUFJO DPNQPOFOU PG UIF DFMMVMBS þBHFMMB 5IFSF BSF UXP BMMFMFT XIJDI XF DBO DBMM " BOE B 5IF NVUBUJPO SBUF GSPN " UP B XBT FTUJNBUFE BT Ѧ = 8.6 × 10−4 QFS HFOFSBUJPO BOE UIBU PG B UP " BT ѧ = 4.7 × 10−3 QFS HFOFSBUJPO 5IFTF NVUBUJPO SBUFT BSF PSEFST PG NBHOJUVEF MBSHFS UIBO UZQJDBMMZ PCTFSWFE GPS PUIFS HFOFT 5IF SFBTPO JT UIBU UIF DIBOHF GSPN " UP B BOE CBDL BHBJO EPFT OPU JOWPMWF NVUBUJPO JO UIF DPOWFOUJPOBM TFOTF CVU SFTVMUT GSPN JOUSBDISPNPTPNBM SFDPNCJOBUJPO *O DVMUVSFT JOJUJBMMZ FTUBCMJTIFE XJUI B GSFRVFODZ PG " BU p0 = 0 4UPDLFS GPVOE UIBU UIF GSFRVFODZ JODSFBTFE UP p = 0.16 BGUFS  HFOFSBUJPOT BOE UP p = 0.85 BGUFS  HFOFSBUJPOT *O DVMUVSFT JOJUJBUFE XJUI p0 = 1 UIF GSFRVFODZ EFDSFBTFE UP  BGUFS  HFOFSBUJPOT BOE UP p = 0.86 BGUFS  HFOFSBUJPOT B "SF UIFTF WBMVFT JO BDDPSE XJUI UIPTF DBMDVMBUFE GSPN &RVBUJPO  VTJOH UIF FTUJNBUFE NVUBUJPO SBUFT C 8IBU JT UIF QSFEJDUFE FRVJMJCSJVN GSFRVFODZ PG "  "/48&3 B 5IF SFDPNCJOBUJPOBM TXJUDI JT GPSNBMMZ FRVJWBMFOU UP SFWFSTJCMF NVUB ! " UJPO "QQMZ &RVBUJPO  XJUI ѧ/ Ѧ + ѧ = 0.8453 BOE 1 − Ѧ − ѧ = 0.9944 'PS JOJUJBM p0 = 0 p30 = 0.1302 WFSTVT PCTFSWFE  BOE p700 = 0.8283 WFSTVT PCTFSWFE   'PS JOJUJBM p0 = 1 p388 = 0.8631 WFSTVT PCTFSWFE  BOE p700 = 0.8484 WFSTVT PCTFSWFE   5IF ýU UP UIF PCTFSWFE WBMVFT JT WFSZ HPPE C 5IF QSFEJDUFE FRVJMJCSJVN GSFRVFODZ PG " JT ! " HJWFO CZ &RVBUJPO  BT ѧ/ Ѧ + ѧ = 0.8453  5IF QFSOVDMFPUJEF NVUBUJPO SBUF JO IVNBOT IBT CFFO FTUJNBUFE BT BCPVU 1.65 × 10−8 QFS HFOFSBUJPO BOE UIF MPOHUFSN FGGFDUJWF QPQVMBUJPO TJ[F JT BCPVU   'PS OVDMFPUJEFT XIPTF NVUBUJPO JT MJLFMZ UP IBWF OFHMJHJCMF FGGFDUT PO TVSWJWBM PS SFQSPEVDUJPO XIBU JT UIF FYQFDUFE BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ )PX NBOZ IFUFSP[ZHPVT TJOHMFOVDMFPUJEF QPMZNPS QIJTNT EPFT UIJT FTUJNBUF SFQSFTFOU HJWFO B HFOPNF TJ[F PG  CBTF QBJST  "/48&3 6TF &RVBUJPO  XJUI Ѣ = 4NѦ = 0.00066 XIJDI CFDBVTF Ѣ 0) )FSF UIF FRVJMJCSJVN # $ 2 FRVBUJPO JT pqhs + q2 s 1 − h = Ѧ BOE TJODF pˆ ≈ 1 BOE qˆ ≈ 0 qˆ =

Ѧ hs



4JODF &RVBUJPO  JOWPMWFT UIF TRVBSF SPPU PG UIF NVUBUJPO SBUF XIFSFBT &RVBUJPO  JOWPMWFT UIF NVUBUJPO SBUF JUTFMG UIF FRVJMJCSJVN GSFRVFODZ qˆ JO &RVBUJPO  JT DPOTJEFSBCMZ MBSHFS UIBO UIBU JO &RVBUJPO  *O PUIFS XPSET QBSUJBM EPNJOBODF FWFO # $ # $ BT TNBMM BT  QFS DFOU h = 0.01 PS  QFS DFOU h = 0.02 DBO IBWF B TJHOJýDBOU FGGFDU PO EFDSFBTJOH UIF FRVJMJCSJVN GSFRVFODZ PG B IBSNGVM SFDFTTJWF BMMFMF NBJOUBJOFE CZ SFDVSSFOU NVUBUJPO 5P UBLF B TQFDJýD FYBNQMF JNBHJOF B HFOF UIBU NVUBUFT UP B IPNP[ZHPVTMFUIBM BMMFMF # $ (s = 1) BU UIF SBUF Ѧ = 10−6 QFS HFOFSBUJPO *G UIF BMMFMF XFSF DPNQMFUFMZ SFDFTTJWF h = 0 √# $ UIF FRVJMJCSJVN BMMFMF GSFRVFODZ XPVME CF Ѧ/s = 0.001 $POUSBTU UIJT DBTF XJUI B TJUVBUJPO JO XIJDI UIF BMMFMF FYIJCJUT B TNBMM EFHSFF PG EPNJOBODF TBZ h = 0.01 5IFO UIF FRVJMJCSJVN BMMFMF GSFRVFODZ JT HJWFO CZ Ѧ/(hs) = 0.0001 5IF TNBMM EFHSFF PG EPNJOBODF UIF SFMBUJWF ýUOFTT PG UIF IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQF JT  SFEVDFT UIF FRVJMJCSJVN BMMFMF GSFRVFODZ CZ B GBDUPS PG  8IZ UIF CJH EJGGFSFODF #FDBVTF XIFO BO BMMFMF JT SBSF UIFSF JT B WBTUMZ HSFBUFS OVNCFS PG IFUFSP[ZHPVT UIBO IPNP[ZHPVT HFOPUZQFT BOE FWFO NJME TFMFDUJPO BHBJOTU TP NBOZ IFUFSP[ZHPUFT IBT B NBKPS FGGFDU JO SFEVDJOH UIF FRVJMJCSJVN BMMFMF GSFRVFODZ &RVBUJPOT  BOE  DBO CF VTFE UP EFUFSNJOF UIF MPOHUFSN FGGFDU PG NVUBUJPOo TFMFDUJPO CBMBODF PO UIF BWFSBHF ýUOFTT JO UIF QPQVMBUJPO 5IJT JT LOPXO BT UIF NVUBUJPO MPBE BOE JUT GPSNBM EFýOJUJPO JT L=

wmax − w wmax







" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 XIFSF XNBY JT UIF NBYJNVN BWFSBHF ýUOFTT UIBU XPVME CF BDIJFWFE JG UIFSF XFSF OP EFMFUFSJPVT NVUBUJPO BOE w JT UIF BDUVBM BWFSBHF ýUOFTT PG B QPQVMBUJPO XJUI EFMFUFSJPVT NVUBUJPO $SPX BOE ,JNVSB   'PS B QPQVMBUJPO XJUI OP EFMFUFSJPVT NVUBUJPO wmax = # $ 2 1 *O UIF DBTF PG B EFMFUFSJPVT DPNQMFUF SFDFTTJWF h = 0 BU FRVJMJCSJVN w = 1 − qˆ s = Ѧ ˆ − BOE UIFSFGPSF L = Ѧ 0O UIF PUIFS IBOE JO UIF DBTF PG QBSUJBM EPNJOBODF w = 1 − 2pˆ qhs 2 ˆ = 1 − 2Ѧ CFDBVTF pˆ ≈ 1 BOE qˆ 2 ≈ 0 BOE UIFSFGPSF L = 2Ѧ *O PUIFS XPSET BT qˆ s ≈ 1 − 2qhs )BMEBOF  ýSTU QPJOUFE PVU UIF ýUOFTT DPTU PG NVUBUJPOoTFMFDUJPO CBMBODF EFQFOET POMZ PO UIF NVUBUJPO SBUF JSSFTQFDUJWF PG UIF IBSNGVMOFTT PG UIF NVUBUJPO 5IF NVUBUJPO MPBE JT UIF CJPMPHJDBM DPTU PG EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT *O IVNBO QPQVMBUJPOT UIJT IBT CFFO FTUJNBUFE BT BCPVU  QFS DFOU -ZODI   %FMFUFSJPVT NVUBUJPOT JO IVNBOT BMTP IBWF B TPDJBM DPTU .PEFSO NFEJDJOFT QIBSNBDFVUJDBMT EJBHOPTUJDT TVSHJDBM QSPDFEVSFT BOE PUIFS JOUFSWFOUJPOT UP BNFMJPSBUF TZNQUPNT PG HFOFUJD EJTPSEFST XJMM SFTVMU JO SFMBYFE TFMFDUJPO BHBJOTU EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT BOE B TMPX JODSFBTF JO UIF GSFRVFODZ PG UIF VOEFSMZJOH HFOFT 5IF TUFBEZ JODSFBTF JO UIFTF DPOEJUJPOT XJMM FOUBJM FWFSHSFBUFS BNPVOUT PG IFBMUIDBSF SFTPVSDFT EFWPUFE UP UIFN -ZODI   5IFSF BSF NBOZ LJOET PG HFOFUJD MPBET PUIFS UIBO UIF NVUBUJPO MPBE 5IFTF JODMVEF HFOFUJD MPBET EVF UP NJHSBUJPO IFUFSPHFOFPVT FOWJSPONFOUT UIF TFHSFHBUJPO PG PWFS EPNJOBOU BMMFMFT SFDPNCJOBUJPO NFJPUJD ESJWF HBNFUJD TFMFDUJPO BOE TP GPSUI 5IFZ BSF BMM EFýOFE CZ BOBMPHZ XJUI &RVBUJPO  XIFSF XNBY JT UIF NBYJNVN BWFSBHF ýUOFTT JO UIF BCTFODF PG TPNF QSPDFTT PS TJUVBUJPO BOE w JT UIF BDUVBM BWFSBHF ýUOFTT JO JUT QSFTFODF $SPX BOE ,JNVSB  HJWF B UIPSPVHI EJTDVTTJPO PG UIF WBSJFUJFT BOE NBHOJUVEFT PG HFOFUJD MPBE

%FHSFF PG %PNJOBODF PG 4FWFSFMZ 7FSTVT .JMEMZ %FMFUFSJPVT .VUBUJPOT "O JNQPSUBOU QSJODJQMF PG QPQVMBUJPO HFOFUJDT JT UIBU NJMEMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT VTVBMMZ FYIJCJU B HSFBUFS EFHSFF PG EPNJOBODF UIBO TFWFSFMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT *O %SPTPQIJMB GPS FYBNQMF UIF FTUJNBUFE EFHSFF PG EPNJOBODF PG SFDFTTJWF MFUIBMT (s = 0) JT JO UIF SBOHF h = 0.01 − 0.03 4JNNPOT BOE $SPX 

XIFSFBT UIF BWFSBHF EFHSFF PG EPNJOBODF PG NJMEMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT BWFSBHF s = 0.09 JT JO UIF SBOHF h = 0.30 − 0.50 .VLBJ FU BM  0IOJTIJ   5IF SBOHF PG I GPS NJMEMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT NFBOT UIBU UIFTF NVUBUJPOT BSF WFSZ OFBSMZ BEEJUJWF JO UIFJS FGGFDUT 5IF QSJODJQMF UIBU UIF EFHSFF PG EPNJOBODF JODSFBTFT BT UIF EFMFUFSJPVTOFTT PG UIF NVUBUJPO EFDSFBTFT BU ýSTU TFFNT QBSBEPYJDBM CVU JU JT B TJNQMF DPOTFRVFODF PG IPX HFOFT VTVBMMZ BGGFDU QIFOPUZQFT *O 'JHVSFT B BOE C UIF TPMJE DVSWF USBDFT B QBUUFSO PG TBUVSBUJPO LJOFUJDT UZQJDBM PG NBOZ CJPDIFNJDBM SFBDUJPOT BOE NFUBCPMJD QBUIXBZT JO XIJDI þVY PG NFUBCPMJUFT UISPVHI UIF QBUIXBZ TIPXT EJNJOJTIJOH SFUVSOT )BSUM FU BM   "T BDUJWJUZ PO UIF YBYJT JODSFBTFT UIF DVSWF DPOWFSHFT BTZNQUPUJDBMMZ UP B QMBUFBV BGUFS XIJDI B GVSUIFS JODSFBTF JO FO[ZNF BDUJWJUZ SFTVMUT JO B OFHMJHJCMF JODSFBTF JO þVY %JNJOJTIJOH SFUVSOT JT FYQFDUFE JO DBTFT JO XIJDI þVY JT MJNJUFE CZ TVCTUSBUF BWBJMBCJMJUZ PS JO MJOFBS NFUBCPMJD QBUIXBZT XJUI ýYFE JOQVUT ,BDTFS BOE #VSOT   IPXFWFS UIF NPEFM BQQMJFT OPU POMZ UP FO[ZNF DBUBMZTJT CVU BMTP UP NPEFMT PG TNBMM NPMFDVMF BETPSQUJPO GPSDF HFOFSBUJPO CZ NPUPS QSPUFJOT HFOF SFHVMBUJPO USBOTDSJQUJPO USBOTMBUJPO QSPUFJO NPEJýDBUJPO DISPNBUJO SFNPEFMJOH BOE NBOZ PUIFS CJPMPHJDBM QSPDFTTFT 8POH FU BM   4BUVSBUJPO LJOFUJDT BMTP QSPWJEFT UIF GSBNFXPSL GPS UIF NPMFDVMBS UIFPSZ PG EPNJOBODF 8SJHIU 

BOE JU KVTUJýFT UIF BTTVNQUJPO UIBU ýUOFTT GVODUJPOT BSF HFOFSBMMZ DPODBWF 5IF DVSWFT JO 'JHVSFT B BOE C BSF HFOFSJD TBUVSBUJPO DVSWFT CVU UIFZ TFSWF UP JMMVTUSBUF UIF QPJOU XF XJTI UP NBLF BCPVU EFHSFF PG EPNJOBODF 'JHVSF B TIPXT

 /"563"- 4&-&$5*0/ */ -"3(& 1016-"5*0/4 (b) Homozygous detrimental

1.0

1.0

0.8

0.8 Fitness

Fitness

(a) Homozygous lethal

0.6 0.4

0.6 0.4 0.2

0.2

0

0 10

0

20

30

40

0

10

Activity (arbitrary units)

30

40

(d) Above optimum

1.0

1.0

0.8

0.8 Fitness

Fitness

(c) Below optimum

0.6 0.4 0.2 0

20

Activity (arbitrary units)

0.6 0.4 0.2

0

10

20

30

40

Activity (arbitrary units)

50

60

0

0

10

20

30

40

50

60

Activity (arbitrary units)

'JHVSF  'JUOFTT BT B DPODBWF GVODUJPO PG FO[ZNF PS HFOF BDUJWJUZ B " TFWFSFMZ EFMFUFSJPVT BMMFMF JT FYQFDUFE UP CF MBSHFMZ CVU OPU DPNQMFUFMZ SFDFTTJWF C " NJMEMZ EFMFUFSJPVT BMMFMF JT FYQFDUFE UP CF NPSF OFBSMZ BEEJUJWF D BOE E "OBMPHPVT DVSWFT XIFO FO[ZNF PS HFOF BDUJWJUZ IBT BO JOUFSNFEJBUF PQUJNVN UIBU NBYJNJ[FT öUOFTT BHBJO TIPXJOH UIBU NJMEMZ EFMFUFSJPVT BMMFMFT PO FJUIFS TJEF PG UIF PQUJNVN BSF FYQFDUFE UP CF NPSF OFBSMZ BEEJUJWF UIBO TFWFSFMZ EFMFUFSJPVT BMMFMFT

UIF FYQFDUFE EFHSFF PG EPNJOBODF PG B NVUBUJPO UIBU JT TFWFSFMZ EFMFUFSJPVT XIFO IPNP[ZHPVT 5IF EPUT TIPX UIF FYQFDUFE ýUOFTTFT PG HFOPUZQFT UIBU BSF IPNP[ZHPVT NVUBOU IFUFSP[ZHPVT BOE IPNP[ZHPVT XJMEUZQF BTTVNJOH UIBU UIF NVUBOU BMMFMFT FGGFDU JT BEEJUJWF 5IF BDUVBM ýUOFTT JT BT TIPXO JO UIF TBUVSBUJPO DVSWF BOE UIF HSFBU EJTUBODF CFUXFFO UIF FYQFDUFE BOE BDUVBM ýUOFTT JT BO JOEJDBUJPO UIBU UIF TFWFSFMZ EFMFUFSJPVT BMMFMF JT MBSHFMZ SFDFTTJWF 'JHVSF C TIPXT B NJMEMZ EFMFUFSJPVT BMMFMF XIFSF UIF EPUT BHBJO TJHOJGZ UIF FYQFDUFE ýUOFTTFT XJUI BEEJUJWJUZ CVU JO UIJT DBTF UIF FYQFDUFE ýUOFTT PG UIF IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQF JT OPU TP GBS GSPN UIBU FYQFDUFE XJUI BEEJUJWJUZ *O PUIFS XPSET HJWFO UIF ýUOFTT BDUJWJUZ DVSWF JO 'JHVSFT B BOE C UIF EFHSFF PG EPNJOBODF TIPVME CF OFHBUJWFMZ DPSSFMBUFE XJUI TFWFSJUZ PG NVUBUJPO )BSUM FU BM   4JNJMBS SFBTPOJOH BQQMJFT XIFO BDUJWJUZ IBT BO JOUFSNFEJBUF PQUJNVN XIJDI JT VTVBMMZ UIF DBTF XIFO iBDUJWJUZw SFGFST UP MFWFM PG HFOF FYQSFTTJPO #FEGPSE BOE )BSUM   'JHVSFT D BOE E DPOUSBTU NJMEMZ BOE TFWFSFMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT JO UIJT DBTF BOE BHBJO UIF EFHSFF PG EPNJOBODF JT HSFBUFS GPS NJMEMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT SFHBSEMFTT PG XIFUIFS UIF NVUBUJPO EFDSFBTFT HFOF FYQSFTTJPO 'JHVSF D PS JODSFBTFT JU 'JHVSF E 

#BDLHSPVOE 4FMFDUJPO 5IF MFWFM PG OVDMFPUJEF EJWFSTJUZ ɢ BDSPTT UIF HFOPNF PG %SPTPQIJMB EFDSFBTFT XJUI UIF SBUF PG HFOFUJD SFDPNCJOBUJPO #FHVO BOE "RVBESP   5IJT QBUUFSO JT JMMVTUSBUFE JO 'JHVSF B GPS OPOPWFSMBQQJOH  LC XJOEPXT BDSPTT UIF HFOPNF PG % NFMBOPHBTUFS



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 (a) Rate of recombination versus diversity 0.014 0.012 Nucleotide diversity



0.010 0.008 0.006 0.004 0.002 0 0 0.5 1.0 1.5 2.0 Rate of recombination (centimorgans/Mb)

(b) Before selective elimination

(c) After selective elimination

'JHVSF  #BDLHSPVOE TFMFDUJPO B (FOFUJD EJWFSTJUZ JT SFEVDFE JO HFOPNJD SFHJPOT PG MPX SFDPN CJOBUJPO XIJDI DPVME SFTVMU GSPN SFDVSSFOU TFMFDUJWF TXFFQT PS CBDLHSPVOE TFMFDUJPO C )BQMPUZQFT QSFTFOU JO B QPQVMBUJPO XJUI HSBZ TUBST SFQSFTFOUJOH OFVUSBM NVUBUJPOT BOE CMBDL TUBST EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT D )BQMPUZQFT QSFTFOU BGUFS UIPTF XJUI EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT IBWF CFFO FMJNJOBUFE TIPXJOH JODSFBTFE SFQSFTFOUBUJPO PG DFSUBJO IBQMPUZQFT BOE PWFSBMM SFEVDUJPO JO HFOFUJD EJWFSTJUZ %BUB JO B GSPN $PSCFUU%FUJH FU BM  

4JNJMBS QBUUFSOT BSF PCTFSWFE BDSPTT B XJEF SBOHF PG UBYPOPNJD HSPVQT JODMVEJOH QMBOUT JOTFDUT CJSET ýTI BOE NBNNBMT $PSCFUU%FUJH FU BM   5XP EJBNFUSJDBMMZ PQQPTFE IZQPUIFTFT IBWF CFFO QVU GPSXBSE UP FYQMBJO UIJT ýOEJOH 0OF BUUSJCVUFT JU UP TVDDFTTJWF TFMFDUJWF TXFFQT UIBU SFEVDF HFOFUJD WBSJBUJPO JO B TVSSPVOEJOH SFHJPO PG B TJ[F JOWFSTFMZ QSPQPSUJPOBM UP UIF SFDPNCJOBUJPO SBUF 5IF PUIFS FYQMBOBUJPO BUUSJCVUFT UIF QBUUFSO UP EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT BOE B QSPDFTT DBMMFE CBDLHSPVOE TFMFDUJPO *O CBDLHSPVOE TFMFDUJPO UIF MPX MFWFM PG QPMZNPSQIJTN JO SFHJPOT PG UJHIU MJOLBHF JT BUUSJCVUFE UP EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT &BDI EFMFUFSJPVT NVUBUJPO UIBU PDDVST EPPNT TPNF MJUUMF SFHJPO PG DISPNPTPNF JO JUT WJDJOJUZ UP FWFOUVBM FYUJODUJPO 5IF MPXFS UIF SBUF PG SFDPNCJOBUJPO UIF MBSHFS UIF SFHJPO PG DISPNPTPNF UIBU JT EPPNFE *O FGGFDU FBDI OFX EFMFUFSJPVT NVUBUJPO SFEVDFT CZ POF UIF OVNCFS PG DISPNPTPNFT UIBU DBO DPOUSJCVUF UP SFNPUF GVUVSF HFOFSBUJPOT 5IF FGGFDU PG CBDLHSPVOE TFMFDUJPO JT JMMVTUSBUFE JO 'JHVSFT C BOE D XIFSF UIF CMBDL BOE HSBZ TUBST SFQSFTFOU EFMFUFSJPVT BOE OFVUSBM NVUBUJPOT SFTQFDUJWFMZ 'JHVSF C TIPXT B TFU PG IBQMPUZQFT QSFTFOU JO B QPQVMBUJPO QSJPS UP UIF UJNF UIBU UIF EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT QSFTFOU BSF FMJNJOBUFE CZ TFMFDUJPO BOE 'JHVSF D TIPXT UIF IBQMPUZQFT UIBU

 /"563"- 4&-&$5*0/ */ -"3(& 1016-"5*0/4 QFSTJTU BGUFS UIF EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT IBWF HPOF FYUJODU /PUF UIBU DFSUBJO IBQMPUZQFT HSPVQFE CZ UIF CSBDFT PO UIF SJHIU CFDPNF PWFSSFQSFTFOUFE NFSFMZ CFDBVTF UIFZ IBQQFO UP IBWF GFXFS PS MFTT EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT UIBO PUIFS IBQMPUZQFT 4VQFSýDJBMMZ UIF TJUVBUJPO SFTFNCMFT XIBU NJHIU IBQQFO JO B TPGU TFMFDUJWF TXFFQ 5IF CMBDL TUBS JO 'JHVSF D TFSWFT BT B SFNJOEFS UIBU UIF DSFBUJPO PG OFX EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT JT DPOUJOVPVT *G UIFSF JT DPNQMFUF MJOLBHF OP SFDPNCJOBUJPO

BT JO %SPTPQIJMB DISPNPTPNF  UIFO CBDLHSPVOE TFMFDUJPO BGGFDUT UIF XIPMF DISPNPTPNF CVU JG UIFSF JT SFDPNCJOBUJPO UIFO POMZ B SFHJPO BSPVOE UIF NVUBUJPO JT BGGFDUFE *O FJUIFS DBTF B TVGý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ýDVMU #FDBVTF PVUDSPTTJOH QPQVMBUJPOT JODMVEF MBSHF OVNCFST PG EFMF UFSJPVT NVUBUJPOT NBJOUBJOFE CZ NVUBUJPOoTFMFDUJPO CBMBODF BT FWJEFODFE CZ JOCSFFEJOH EFQSFTTJPO JO NBJ[F 'JHVSF  BOE UIF FGGFDU PG XIPMFDISPNPTPNF IPNP[ZHPTJUZ JO %SPTPQIJMB 'JHVSF 

B DBTF DBO CF NBEF UIBU UIF CBDLHSPVOE TFMFDUJPO JT MJLFMZ QFSWBTJWF $PNFSPO  XIFSFBT TFMFDUJWF TXFFQT BSF FQJTPEJD

#BMBODF #FUXFFO .JHSBUJPO BOE 4FMFDUJPO +VTU BT SFDVSSFOU NVUBUJPO DBO CF CBMBODFE BHBJOTU TFMFDUJPO BOE SFTVMU JO BO FRVJMJCSJVN BMMFMF TP DBO SFDVSSFOU NJHSBUJPO 5IFSF BSF UXP NBJO EJGGFSFODFT 'JSTU XIFSFBT PQQPTJOH NVUBUJPO BOE TFMFDUJPO XJMM BMNPTU BMXBZT MFBE UP B TUBCMF FRVJMJCSJVN PQQPTJOH NJHSBUJPO BOE TFMFDUJPO XJMM PGUFO OPU 4FDPOE XIFSFBT XJUI NVUBUJPOoTFMFDUJPO CBMBODF UIF FRVJMJCSJVN GSFRVFODZ PG UIF EFMFUFSJPVT BMMFMF JT VTVBMMZ WFSZ TNBMM XJUI NJHSBUJPOo TFMFDUJPO CBMBODF JU OFFE OPU CF TNBMM 5P JMMVTUSBUF UIF QPJOU XFMM DPOTJEFS B TJNQMF NPEFM PG POFXBZ NJHSBUJPO GSPN B GPVOEFS QPQVMBUJPO JOUP B TBUFMMJUF QPQVMBUJPO :FBNBO BOE 0UUP   5IF GPVOEFS QPQVMBUJPO JT PGUFO JNBHJOFE UP CF PO B DPOUJOFOUBM NBJOMBOE BOE UIF TBUFMMJUF QPQVMBUJPO PO BO JTMBOE 4VQQPTF UIBU JO UIF TBUFMMJUF QPQVMBUJPO UIF SFMBUJWF ýUOFTTFT PG HFOPUZQFT " " " " BOE " " BSF  1 − s BOE (1 − s)2 SFTQFDUJWFMZ BOE TVQQPTF HFOPUZQF GSFRVFODJFT JO BOZ HFOFSBUJPO BSF SFTQFDUJWFMZ Q QR BOE R  5IF BMMFMF " JT UIFSFGPSF CFOFýDJBM JO UIF TBUFMMJUF QPQVMBUJPO 4VQQPTF GVSUIFS UIBU JO UIF GPVOEFS QPQVMBUJPO BOE TPVSDF PG NJHSBOUT UIF BMMFMF " IBT B GSFRVFODZ RG  5IFO XJUI NJHSBUJPO SBUF N QFS HFOFSBUJPO GSPN GPVOEFS UP TBUFMMJUF QPQVMBUJPO XF DBO GPMMPX UIF MPHJD PG &RVBUJPO  JO $IBQUFS  BOE XSJUF 1 0 pq (1 − s) + q2 (1 − s)2 ′ + mqf 

q = (1 − m) p2 + 2pq (1 − s) + q2 (1 − s)2 XIFSF UIF CVJMUVQ GSBDUJPO NBLFT VTF PG &RVBUJPO  UP SFQSFTFOU UIF FGGFDUT PG TFMFDUJPO BOE UIF UFSN NRG SFQSFTFOUT UIF FGGFDUT PG SFDVSSFOU NJHSBUJPO 8IBU NPUJWBUFT UIJT QBSUJDVMBS DIPJDF PG ýUOFTTFT JT UIBU UIF OVNFSBUPS PG UIF GSBD UJPO JO &RVBUJPO  DBO CF XSJUUFO BT q (1 − s) [p + q (1 − s)] BOE UIF EFOPNJOBUPS BT [p + q (1 − s)]2 XIJDI MFBET UP B DPOWFOJFOU DBODFMMBUJPO /PUF BMTP UIBU XIFO T JT TNBMM UIF ýUOFTTFT BSF BQQSPYJNBUFMZ 1 : 1 − s : 1 − 2s IFODF UIF BMMFMFT BSF OFBSMZ BEEJUJWF





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 4FUUJOH q′ = q JO &RVBUJPO  BOE TPMWJOH GPS R SFTVMUT JO RVBESBUJD FRVBUJPO XJUI SBUIFS NFTTZ SPPUT )PXFWFS JG " JT ýYFE JO UIF GPVOEFS QPQVMBUJPO UIFO qf = 1 BOE UIF SPPUT BSF q = 1 BOE q = m/s 5IFTF UFMM UIF TUPSZ CFDBVTF JG m >> s UIFO " HPFT UP ýYBUJPO # $ PO UIF JTMBOE q = 1 CFDBVTF UIF TFMFDUJPO GPS " JT PWFSXIFMNFE CZ NJHSBUJPO "U UIF PUIFS FYUSFNF JG m 1 − 1/(2N) :PV NBZ SFDBMM GSPN $IBQUFS  UIBU JO UIF JTMBOE NPEFM UIF TUFBEZTUBUF ýYBUJPO JOEFY Fˆ ST EFDSFBTFT XJUI /N BDDPSEJOH UP Fˆ ST = 1/ (1 + 4Nm) &RVBUJPO   "QQMZJOH UIJT FRVBUJPO UP UIF WBMVFT PG /N JO 'JHVSF  SFTVMUT JO Fˆ ST = 0.005 GPS Nm = 50 MJUUMF TVCQPQVMBUJPO EJWFSHFODF BDDPSEJOH UP 'JHVSF 

Fˆ ST = 0.05 GPS Nm = 5 NPEFSBUF TVC QPQVMBUJPO EJWFSHFODF

Fˆ ST = 0.33 GPS Nm = 0.5 WFSZ HSFBU TVCQPQVMBUJPO EJWFSHFODF

BOE Fˆ ST = 0.83 GPS Nm = 0.05 FYDFQUJPOBM TVCQPQVMBUJPO EJWFSHFODF  #FDBVTF NVUBUJPO BOE NJHSBUJPO BSF MJOFBS GPSDFT PO BMMFMF GSFRVFODZ JU JT FBTZ UP JODPSQPSBUF CPUI *O UIF JTMBOE NPEFM PG NJHSBUJPO XJUI Ѧ UIF GPSXBSE NVUBUJPO SBUF BOE ѧ UIF SFWFSTF NVUBUJPO SBUF &RVBUJPO  ZJFMET UIF TUFBEZTUBUF EJTUSJCVUJPO JG ZPV SFQMBDF N XJUI m + Ѧ + ѧ BOE mx XJUI mx + ѧ

.VUBUJPOo4FMFDUJPO #BMBODF "T XFWF TFFO JO $IBQUFS  UIFSF JT BMNPTU OP FOE UP UIF WBSJFUZ PG TFMFDUJPO SFHJNFT UIBU POF DBO JNBHJOF BOE JG ZPV BEE SFWFSTJCMF NVUBUJPO JOUP UIF NJY NBOZ PG UIFTF SFHJNFT SFTVMU JO B XFMMEFýOFE TUBUJPOBSZ EJTUSJCVUJPO *O UIJT TFDUJPO XF GPDVT PO B TJNQMF CVU JNQPSUBOU NPEFM JO XIJDI TFMFDUJPO BHBJOTU BO BMMFMF JT CBMBODFE CZ SFWFSTF NVUBUJPO 5P CF TQFDJýD TVQQPTF UIF SFMBUJWF ýUOFTTFT PG HFOPUZQFT " " " " BOE " " BSF HJWFO CZ w11 = 1 − 2s w12 = 1 − s BOE w22 = 1 SFTQFDUJWFMZ XIFSF T JT QPTJUJWF " JT UIFSFGPSF B EFMFUFSJPVT BMMFMF BOE JUT FGGFDUT BSF BEEJUJWF *O UIJT DBTF ͅx = −sx (1 − x) /w BOE JG T JT TNBMM FOPVHI UIBU w ≈ 1 UIFO ͅx = −sx (1 − x) 5IF TVQQPTJUJPO UIBU T JT TNBMM BMTP NBLFT UIF BTTVNQUJPO BCPVU BEEJUJWJUZ NPSF SFBMJTUJD BT EJTDVTTFE FBSMJFS JO DPOOFDUJPO XJUI 'JHVSF  *G UIF NVUBUJPO SBUF GSPN " UP " JT Ѧ BOE UIBU PG " UP " JT ѧ UIFO M(x) = ͅx = −sx (1 − x) − xѦ + (1 − x) ѧ



 3"/%0. (&/&5*$ %3*'5 */ 4."-- 1016-"5*0/4 "T CFGPSF V(x) = x (1 − x) /(2N) *O UIJT DBTF , 2M(x) dx = −4Nsx + 4NѦ ln (1 − x) + 4Nv ln(x) V(x) BOE UIF TUBUJPOBSZ EJTUSJCVUJPO JO &RVBUJPO  CFDPNFT

Ѯ(x) = Ce−4Ns (1 − x)4NѦ−1 x4Nѧ−1 

+1 XIFSF $ JT BHBJO B DPOTUBOU DIPTFO TP UIBU 0 Ѯ(x)dx = 1 'JHVSF  TIPXT TPNF FYBNQMFT PG UIF TUBUJPOBSZ EJTUSJCVUJPO PG BMMFMF GSFRVFODJFT GPS WBSJPVT WBMVFT PG /T *O BO JOýOJUF QPQVMBUJPO UIF FRVJMJCSJVN WBMVF PG Y JT HJWFO CZ UIF QPTJUJWF SPPU PG UIF RVBESBUJD JO &RVBUJPO  BOE JG NVUBUJPO JT XFBL XJUI SFTQFDU UP TFMFDUJPO UIF FRVJMJCSJVN JT HJWFO BQQSPYJNBUFMZ CZ xˆ = 2ѧ/s XIJDI JT JO BDDPSE XJUI ! " &RVBUJPO  GPS BO BEEJUJWF NPEFM h = 1/2  " WBMVF PG Ns = −5 NBZ CF DPOTJEFSFE SBUIFS TUSPOH TFMFDUJPO BOE JO UIJT DBTF UIF OFHBUJWF TFMFDUJPO EPNJOBUFT UIF QSPDFTT "T T CFDPNFT TNBMMFS SFMBUJWF UP / UIF BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODZ CFDPNFT ESBXO UPXBSE UIF ! " EFUFSNJOJTUJD NVUBUJPOBM FRVJMJCSJVN PG ѧ/ ѧ + Ѧ JO &RVBUJPO  XIJDI JT XIZ UIF NPEF PG UIF EJTUSJCVUJPO JO 'JHVSF  TIJGUT UP UIF SJHIU BT /T BQQSPBDIFT 

1SPUFJO 1PMZNPSQIJTNT 5IF VTF PG QSPUFJO FMFDUSPQIPSFTJT UP JEFOUJGZ BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT XBT B DSVDJBM ýSTU TUFQ JO UIF EFWFMPQNFOU PG NPMFDVMBS QPQVMBUJPO HFOFUJDT BT JU PQFOFE MBSHF QBSUT PG UIF QSPUFJODPEJOH HFOPNF UP JOWFTUJHBUJPO )BSSJT  -FXPOUJO  -FXPOUJO BOE )VCCZ  4NJUIJFT    1SPUFJO FMFDUSPQIPSFTJT JEFOUJýFT B TVCTFU PG BMM OPOTZOPOZNPVT OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT CFDBVTF QSPUFJO NPMFDVMFT PG UIF TBNF TJ[F UIBU EJGGFS JO DIBSHF EVF UP BO BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU DBO CF TFQBSBUFE 1PMZNPSQIJTNT PG UIJT UZQF BSF DBMMFE BMMP[ZNFT #FDBVTF UIF EFUFDUJPO PG BMMP[ZNF QPMZNPSQIJTNT SFRVJSFT B EJGGFSFODF JO BNJOP BDJE TFRVFODF UIFSF BSF GFXFS QSPUFJO QPMZNPSQIJTNT UIBO %/" QPMZNPSQIJTNT 1SPUFJO QPMZNPSQIJTNT BSF VTVBMMZ NPSF EJGýDVMU UP JOUFSQSFU UIBO %/" QPMZNPS QIJTNT CFDBVTF B DIBOHF JO BNJOP BDJE TFRVFODF PG B QSPUFJO NJHIU WFSZ XFMM CF FYQFDUFE UP IBWF TPNF FGGFDU PO UIF TVSWJWBM PS SFQSPEVDUJPO PG UIF PSHBOJTN 4PNF BMMP[ZNF QPMZNPSQIJTNT BSF NBJOUBJOFE CFDBVTF UIF IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQF IBT UIF

10

Ns = –5

8 ϕ(x)

6

Ns = –2.5

4

Ns = –1 Ns = –0.5

2

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Allele frequency (x)

'JHVSF  4UBUJPOBSZ EJTUSJCVUJPOT PG B EFMFUFSJPVT BMMFMF XJUI BEEJUJWF öUOFTT FòFDUT GPS WBSJPVT WBMVFT PG /T *O UIFTF FYBNQMFT UIF NVUBUJPO SBUFT BSF TVDI UIBU Ɇ = 0.75Ʌ



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 IJHIFTU BWFSBHF SFQSPEVDUJWF ýUOFTT 0OF XFMMFTUBCMJTIFE DBTF JT UIBU PG TJDLMFDFMM BOFNJB JO USPQJDBM "GSJDB XIFSF UIF NBMBSJB SFTJTUBODF PG UIF IFUFSP[ZHPUFT PGGTFUT UIF OFBS MFUIBMJUZ PG UIF TJDLMFDFMM IPNP[ZHPUFT "MMJTPO   "OPUIFS FYBNQMF JT BO BMMP[ZNF QPMZNPSQIJTN GPS BMDPIPM EFIZESPHFOBTF JO % NFMBOPHBTUFS ,SFJUNBO BOE )VETPO 

CVU JO UIJT DBTF UIF QIZTJPMPHJDBM CBTJT PG UIF IFUFSP[ZHPUF TVQFSJPSJUZ JT VODMFBS BMUIPVHI DPSSFMBUJPOT XJUI MBUJUVEF BSF DMFBS 'JHVSF   0O UIF PUIFS IBOE IFUFSP[ZHPUF TVQFSJPSJUZ DBOOPU FYQMBJO UIF IJHI JODJEFODF PG BMMP[ZNF QPMZNPSQIJTNT JO DFSUBJO CBDUFSJBM QPQVMBUJPOT TVDI BT UIF JOUFTUJOBM CBDUFSJVN &TDIFSJDIJB DPMJ 8IJUUBN FU BM 

TJODF UIFTF PSHBOJTNT BSF IBQMPJE BOE UIFSFGPSF IFUFSP[ZHPVT HFOPUZQFT EP OPU FYJTU *O UIJT PSHBOJTN NBOZ PG UIF BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT BQQFBS UP CF TMJHIUMZ EFUSJNFOUBM 4BXZFS FU BM   1PMZNPSQIJTN GPS BMMP[ZNFT JT EFNPOTUSBUFE JO 'JHVSF  XIJDI TVNNBSJ[FT UIF SFTVMUT PG FMFDUSPQIPSFUJD TVSWFZT GSPN  UP  FO[ZNFT NPTUMZ BSPVOE  JO QPQV MBUJPOT PG  TQFDJFT 5IF OVNCFST JO QBSFOUIFTFT BSF UIF OVNCFS PG TQFDJFT FYBNJOFE JO FBDI UZQF PG PSHBOJTN 5IF WFSUJDBM BYJT SFGFST UP UIF PCTFSWFE QSPQPSUJPO PG HFOFT UIBU BSF QPMZNPSQIJD CBTFE PO UIF GSFRVFODZ PG UIF NBKPS NPTU GSFRVFOU BMMFMF CFJOH MFTT UIBO  BOE UIF IPSJ[POUBM BYJT SFGFST UP UIF QSPQPSUJPO PG QSPUFJODPEJOH HFOFT UIBU BSF IFUFSP[ZHPVT JO BO BWFSBHF JOEJWJEVBM &BDI QPJOU JT UIF BWFSBHF PG NBOZ EJGGFSFOU TQFDJFT JO FBDI DBUFHPSZ BOE UIF FSSPST CBST OPU TIPXO BSF SBUIFS MBSHF #FDBVTF PG UIF MBSHF WBSJBCJMJUZ JO QPMZNPSQIJTN BOE IFUFSP[ZHPTJUZ GPVOE XJUIJO FBDI HSPVQ PG PSHBOJTNT 'JHVSF  BENJUT PG OP TJNQMF TVNNBSZ 0O UIF XIPMF UIFSF JT B QPTJUJWF SFMBUJPOTIJQ CFUXFFO BNPVOU PG QPMZNPSQIJTN BOE EFHSFF PG IFUFSP[ZHPTJUZ XIJDI JT BT FYQFDUFE CFDBVTF UIF HSFBUFS UIF GSBDUJPO PG QPMZNPSQIJD HFOFT JO B QPQVMBUJPO UIF NPSF HFOFT UIBU BSF FYQFDUFE UP CF IFUFSP[ZHPVT JO BO BWFSBHF JOEJWJEVBM 0SHBOJTNT BMTP EJGGFS JO UIFJS BWFSBHF WBMVFT PG Ѣ = 4NѦ 'JHVSF C  5IF PWFSBMM NFBO QPMZNPSQIJTN JO 'JHVSF  JT 0.26 ± 0.15 BOE UIF NFBO IFU FSP[ZHPTJUZ JT 0.07 ± 0.05 7FSUFCSBUFT IBWF UIF MPXFTU BWFSBHF BNPVOU PG HFOFUJD WBSJ 0.5

Selection (Ns = –0.9)

Invertebrates (excluding Insects) Drosophila

0.4 Polymorphism



All invertebrates

Insects excluding Drosophila 0.3

Plants Reptiles

Amphibians

0.2 All vertebrates Fish

Mammals 0.1 0.02

Neutrality (Ns = 0)

Birds 0.04

0.06

0.08 0.10 Heterozygosity

0.12

0.14

'JHVSF  &TUJNBUFE MFWFMT PG IFUFSP[ZHPTJUZ BOE QSPQPSUJPO PG QPMZNPSQIJD MPDJ EFSJWFE GSPN BMMP[ZNF TUVEJFT PG WBSJPVT HSPVQT PG QMBOUT BOE BOJNBMT 5IF MJOFT BSF CBTFE PO B NPEFM PG OFVUSBM BMMFMFT EBTIFE PS POF PG NVUBUJPOoTFMFDUJPO CBMBODF TPMJE  %BUB GSPN /FWP  

 3"/%0. (&/&5*$ %3*'5 */ 4."-- 1016-"5*0/4 BUJPO BNPOH UIF HSPVQT MBOE QMBOUT DPNF OFYU BOE JOWFSUFCSBUFT IBWF UIF IJHIFTU %SPTPQIJMB JT UIF NPTU HFOFUJDBMMZ WBSJBCMF HSPVQ PG IJHIFS PSHBOJTNT TP GBS TUVEJFE BOE NBNNBMT UIF MFBTU WBSJBCMF )VNBOT BSF GBJSMZ UZQJDBM PG MBSHF NBNNBMT &YUFOTJWF FMFDUSPQIPSFUJD TVSWFZT BNPOH IVNBO QPQVMBUJPOT ZJFME BO BWFSBHF BMMP[ZNF QPMZNPS QIJTN PG BCPVU  BOE BO BWFSBHF BMMP[ZNF IFUFSP[ZHPTJUZ PG BCPVU  )BSSJT BOE )PQLJOTPO   5IF MJOFT JO 'JHVSF  JMMVTUSBUF UIFPSFUJDBM SFTVMUT DBMDVMBUFE VTJOH UXP PG UIF NPEFMT EJTDVTTFE FBSMJFS JO UIJT DIBQUFS 5IF EBTIFE MJOF TIPXT UIF FYQFDUFE SFMBUJPO CFUXFFO QPMZNPSQIJTN BOE IFUFSP[ZHPTJUZ CBTFE PO UIF %JSJDIMFU EJTUSJCVUJPO GPS OFVUSBM BMMFMFT &RVBUJPO 

XIFSF GPS TJNQMJDJUZ UIF NJOPS MFBTU GSFRVFOU BMMFMFT BSF HSPVQFE JOUP B TJOHMF DBUFHPSZ 5IF ýU JT TBUJTGBDUPSZ CVU OPU JNQSFTTJWF 'PS BOZ PCTFSWFE MFWFM PG QPMZNPSQIJTN UIF QSFEJDUFE MFWFM PG IFUFSP[ZHPTJUZ JT BCPVU  QFS DFOU HSFBUFS UIBO UIBU BDUVBMMZ PCTFSWFE 5IF TPMJE MJOF JT CBTFE PO UIF TBNF NVUBUJPO SBUFT CVU BTTVNJOH NVUBUJPOoTFMFDUJPO CBMBODF &RVBUJPO   5IF ýU JT NVDI CFUUFS JO GBDU WFSZ DMPTF UP UIF SFHSFTTJPO MJOF PG QPMZNPSQIJTN BHBJOTU IFUFSP[ZHPTJUZ 0O UIF PUIFS IBOE UIF ýU PVHIU UP CF CFUUFS CFDBVTF JU JODMVEFT /T BT BO BEEJUJPOBM QBSBNFUFS 5IF JOUFOTJUZ PG TFMFDUJPO JO UIJT NPEFM JT Ns = −0.9 5IJT SFQSFTFOUT SBUIFS NJME OFHBUJWF TFMFDUJPO BOE JT JO UIF SBOHF UIBU 0IUB IBT DBMMFE OFBSMZ OFVUSBM 0IUB  "LBTIJ FU BM   *O UIF OFBSMZ OFVUSBM NPEFM BO BMMFMF JT OFJUIFS OFVUSBM (Ns = 0) OPS TUSPOHMZ TFMFDUFE |Ns| >> 1 /FBSMZ OFVUSBM BMMFMFT BSF UIPTF TVCKFDU UP TVDI XFBL TFMFDUJWF GPSDFT UIBU UIFJS GBUF JT EFUFSNJOFE CZ UIF KPJOU FGGFDUT PG SBOEPN HFOFUJD ESJGU BOE XFBL TFMFDUJPO "MUIPVHI 'JHVSF  TVHHFTUT UIBU NPTU BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT BSF TMJHIUMZ EFMFUF SJPVT UIF BOBMZTJT OFFET UP CF IFEHFE XJUI B OVNCFS PG DBWFBUT 'JSTU JO NBOZ FVLBSZPUFT POMZ B NJOPSJUZ PG UIF HFOPNF DPEFT GPS QSPUFJO 5IJT JT QBSUJDVMBSMZ USVF PG FVLBSZPUFT XJUI MBSHF HFOPNFT JODMVEJOH NBNNBMT BOE HSBTTZ QMBOUT *O IVNBOT POMZ BCPVU  QFS DFOU PG UIF OVDMFPUJEFT BDUVBMMZ DPEFT GPS UIF BNJOP BDJET JO QSPUFJOT BOE QFSIBQT BOPUIFS  QFS DFOU BDDPVOUT GPS UIF SFHVMBUPSZ TFRVFODFT UIBU EFUFSNJOF XIFO BOE JO XIJDI DFMMT UIF QSPUFJODPEJOH HFOFT BSF FYQSFTTFE "OZ DPODMVTJPO BCPVU FWPMVUJPOBSZ GPSDFT PQFSBUJOH PO QSPUFJOT JHOPSFT UIF MBSHF BNPVOU PG HFOPNJD %/" UIBU IBT PUIFS GVODUJPOT PS QFSIBQT BT TPNF QPQVMBUJPO HFOFUJDJTUT NJHIU BSHVF OP GVODUJPO  4FDPOE BOZ BOBMZTJT PG BWFSBHF QPMZNPSQIJTN BOE BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BDSPTT EP[FOT PG HFOFT JO IVOESFET PG TQFDJFT OFDFTTBSJMZ DPODFBMT XIBU NBZ CF DSJUJDBM CJPMPHJDBM WBSJB UJPO 5IF PSHBOJTNT JO 'JHVSF  BSF IJHIMZ EJWFSTF XJUI NVMUJGBSJPVT IBCJUBUT MJGFTUZMFT BOE EFNPHSBQIJD IJTUPSJFT 5IF BWFSBHFT TNPPUI PWFS BMM PG UIFTF JNQPSUBOU EJGGFSFODFT -JLFXJTF UIF HFOFT UIBU BSF JODMVEFE IBWF EJGGFSFOU QIZTJPMPHJDBM BOE NFUBCPMJD GVODUJPOT &BDI HFOF NBZ IBWF JUT PXO DPOýHVSBUJPO PG BMMFMFT UIBU BSF OFVUSBM OFBSMZ OFVUSBM PS TFMFDUFE JO BOZ PG B NZSJBE PG XBZT 5IJSE UIF UIFPSFUJDBM DVSWFT JO 'JHVSF  BTTVNF EFNPHSBQIJD FRVJMJCSJVN BOE B TUBUJPOBSZ TUBUF PG BMMFMF GSFRVFODZ EJTUSJCVUJPO 5IJT BTTVNQUJPO JT QSPCMFNBUJD JO MJHIU PG IPX MPOH JU UBLFT QPQVMBUJPOT UP SFBDI B TUFBEZTUBUF EJTUSJCVUJPO PG BMMFMF GSFRVFODZ BOE UIF TPNFUJNFT SBQJE DIBOHFT JO QPQVMBUJPO TJ[F UIBU BDUVBMMZ PDDVS JO QPQVMBUJPOT EVF UP MPDBM BOE WBSZJOH DMJNBUF DPOEJUJPOT 0O UIF PUIFS IBOE UIF JOGFSFODF UIBU NPTU BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT XJUIJO QPQVMB UJPOT BSF TMJHIUMZ EFMFUFSJPVT JT TVQQPSUFE CZ UIF NVDI NPSF TPQIJTUJDBUFE BOBMZTFT NBEF QPTTJCMF CZ %/" TFRVFODJOH BOE UIF NFUIPET PG NPMFDVMBS QPQVMBUJPO HFOFUJDT )BIO   5IFTF BSF UIF TVCKFDUT PG $IBQUFS 





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

1SPCMFNT  4VQQPTF SBOEPN HFOFUJD ESJGU PDDVST BDDPSEJOH UP UIF 8SJHIUo'JTIFS NPEFM JO B MBSHF FOTFNCMF PG HFOFUJDBMMZ JTPMBUFE EJQMPJE TVCQPQVMBUJPOT FBDI PG TJ[F / &BDI TVCQPQVMBUJPO JOJUJBMMZ JODMVEFT UXP OFVUSBM BMMFMFT " BOE " BU GSFRVFODJFT Q BOE ! " p2 p1 + p2 = 1  "GUFS U HFOFSBUJPOT IBWF QBTTFE BOE TPNF TVCQPQVMBUJPO BSF ýYFE GPS " BOE PUIFST GPS "  B "NPOH UIF TVCQPQVMBUJPOT UIBU BSF ýYFE XIBU GSBDUJPO BSF ýYFE GPS " BOE XIBU GSBDUJPO BSF ýYFE GPS " C 8IBU JT UIF BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODZ BDSPTT BMM TVCQPQVMBUJPOT D 8IBU JT UIF BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BDSPTT BMM TVCQPQVMBUJPOT JO HFOFSBUJPO U E *G U JT WFSZ MBSHF XIBU DBO ZPV TBZ BCPVU UIF BMMFMF GSFRVFODJFT BNPOH UIF VOýYFE TVCQPQVMBUJPOT JF UIPTF TUJMM TFHSFHBUJOH GPS " BOE "

 "/48&3 B #FDBVTF UIF BMMFMFT BSF OFVUSBM BNPOH UIF ýYFE TVCQPQVMBUJPOT B GSBDUJPO Q JT FYQFDUFE UP CF ýYFE GPS " BOE Q UP CF ýYFE GPS "  C 5IF BWFSBHF BMMFMF GSFRVFODJFT BDSPTT BMM TVCQPQVMBUJPOT BSF FYQFDUFE UP SFNBJO DPOTUBOU BU Q BOE Q  D 5IF BWFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ BNPOH UIF TVCQPQVMBUJPOT EFDSFBTFT BDDPSEJOH UP &RVBUJPO  BOE IFODF JO HFOFSBUJPO U JT FYQFDUFE UP CF Ht = 2p1 p2 [1 − 1/(2N)]t  E "T U JODSFBTFT UIF EJTUSJCVUJPO PG BMMFMF GSFRVFODJFT BNPOH VOýYFE QPQVMBUJPOT CFDPNFT QSPHSFTTJWFMZ NPSF þBU IFODF UIF EJTUSJCVUJPO PG BMMFMF GSFRVFODJFT BDSPTT VOýYFE TVCQPQVMBUJPOT JT FWFOUVBMMZ B VOJGPSN EJTUSJCVUJPO ( )  &RVBUJPO  EFýOFT B NBUSJY PG FMFNFOUT P = pij JO XIJDI QJK JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BO BMMFMF HPFT GSPN J DPQJFT UP K DPQJFT BGUFS POF HFOFSBUJPO PG SBOEPN HFOFUJD ESJGU JO UIF 8SJHIUo'JTIFS NPEFM XIFSF i, j = 0, 1, 2, . . . , 2N 5IF 1 NBUSJY GPS N = 2 JT TIPXO CFMPX /PUF UIF 8SJHIUo'JTIFS NPEFM JO B EJQMPJE QPQVMBUJPO PG TJ[F N = 2 XPVME TFFN UP CF FRVJWBMFOU UP TJC NBUJOH CVU JU JT OPU RVJUF FRVJWBMFOU CFDBVTF UIF NPEFM BMMPXT GPS TFMG GFSUJMJ[BUJPO

⎛ ⎞ 1 0 0 0 0 ⎜ 81/256 27/64 27/128 3/64 1/256 ⎟ ⎜ ⎟ ⎜ ⎟ 1/4 3/8 1/4 1/16 ⎟ ⎜ 1/16 ⎜ ⎟ ⎝ 1/256 3/64 27/128 27/64 81/256 ⎠ 0 0 0 0 1 B 8IBU EPFT FBDI FOUSZ SFQSFTFOU C 8IBU EPFT FBDI SPX SFQSFTFOU D 8IBU EPFT FBDI DPMVNO SFQSFTFOU E 8IZ EP UIF FOUSJFT PG FBDI SPX TVN UP  F 8IZ BSF UIF FOUSJFT BU UIF VQQFS MFGU BOE MPXFS SJHIU FRVBM UP 

 "/48&3 B &BDI FOUSZ JO 1 SFQSFTFOUT QJK UIF QSPCBCJMJUZ UIBU BO BMMFMFT HPFT GSPN J DPQJFT UP K DPQJFT JO POF HFOFSBUJPO PG SBOEPN ESJGU C &BDI SPX SFQSFTFOUT UIF PVUDPNF PG POF HFOFSBUJPO PG ESJGU HJWFO UIBU UIF TUBSUJOH OVNCFS PG BMMFMFT JT i = 0, 1, 2, . . . XIFSF J JT UIF SPX OVNCFS D &BDI DPMVNO SFQSFTFOUT UIF QSPQPSUJPO PG QPQVMBUJPOT XJUI K DPQJFT PG UIF BMMFMF XIFSF j = 0, 1, 2, . . . JT UIF DPMVNO OVNCFS BOE UIF JOJUJBM DPOEJUJPO JT UIF SPX OVNCFS i = 0, 1, 2, . . .  E 5IF FOUSJFT PG FBDI SPX TVN UP  CFDBVTF UIF QSPCBCJMJUJFT PG BMM QPTTJCMF K WBMVFT GPS BOZ HJWFO J NVTU TVN UP  F 5IF FOUSZ BU UIF VQQFS MFGU FRVBMT  CFDBVTF BO BMMFMF UIBU JT MPTU JT MPTU GPS HPPE BOE UIBU BU UIF MPXFS SJHIU FRVBMT  CFDBVTF BO BMMFMF UIBU JT ýYFE JT ýYFE GPS HPPE JF OP NVUBUJPO JT BMMPXFE JO UIJT WFSTJPO PG UIF NPEFM 

 3"/%0. (&/&5*$ %3*'5 */ 4."-- 1016-"5*0/4  4VQQPTF B OFVUSBM BMMFMF " JT QSFTFOU BU J DPQJFT JO B .PSBO NPEFM PG B QPQVMBUJPO PG TJ[F / 5IFO JUT BMMFMF GSFRVFODZ JT p = i/(2N) -FU B BOE C CF JOUFHFST XJUI WBMVFT    . . . / TVDI UIBU a < i < b 5IFO JU DBO CF TIPXO UIBU UIF QSPCBCJMJUZ UIBU J WJTJUT UIF TUBUF B CFGPSF JU WJTJUT UIF TUBUF C FRVBMT 2 3 i−a Pr a before b|i = b−a

B 8IBU JT UIF QSPCBCJMJUZ 1S{C CFGPSF B} C 8IBU JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU " JT MPTU 8IBU JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU " JT ýYFE D *G p = 0.4 (i = 0.8N) XIBU JT UIF QSPCBCJMJUZ UIBU p = 0.6 CFGPSF p = 0 E *G i = 1 BOE 2N = 50 XIBU JT UIF MBSHFTU WBMVF PG b < 100 UIBU JT BUUBJOFE XJUI probability ≥ 0.05 CFGPSF " JT MPTU GSPN UIF QPQVMBUJPO  "/48&3 B Pr{b before a} = 1 − Pr{a before b} = (b − i)/(b − a) C )FSF a = 0 b = 2N BOE J JT HJWFO )FODF Pr{0 before 1} = i/(2N) Pr{1 before 0} = 1 − i/(2N) D *O UIJT DBTF a = 0 b = 0.6 × (2N) = 1.2N BOE i = 0.8N JT HJWFO BOE UIFSFGPSF Pr{0 before 1.6N} = 0.8N/1.2N = 2/3 E 4PMWF (1 − 0)/(b − 0) ≥ 0.05 GPS C XIJDI ZJFMET b ≤ 20

 5BLJOH JOUP BDDPVOU UIF QSPCBCJMJUJFT PG ýYBUJPO PS MPTT PG B OFVUSBM BMMFMF XJUI JOJUJBM GSFRVFODZ Q XIBU JT UIF BWFSBHF UJNF UP ýYBUJPO PS MPTT JNQMJFE CZ &RVBUJPOT  BOE  *O B EJQMPJE QPQVMBUJPO PG TJ[F N = 100 XIBU JT UIF BWFSBHF UJNF UP ýYBUJPO PS MPTT GPS BO BMMFMF BU GSFRVFODZ p = 0.005 "U GSFRVFODZ p = 0.5  "/48&3 4JODF UIF QSPCBCJMJUZ PG ýYBUJPO FRVBMT Q BOE UIF QSPCBCJMJUZ PG MPTT FRVBMT 1 − p UIF BWFSBHF UJNF UP ýYBUJPO PS MPTT FRVBMT pt fix + (1 − p)t loss BOE UIJT JO UVSO FRVBMT −4N[p ln(p) + (1 − p) ln(1 − p)] 'PS N = 100 BOE p = 0.005 UIJT FRVBMT  BOE GPS N = 100 BOE p = 0.5 JU FRVBMT   *O B .PSBO NPEFM XJUI / IBQMPJE JOEJWJEVBMT UIF DPOEJUJPOBM BWFSBHF UJNFT UP ! " ýYBUJPO BSF t fix = −(2N)2 (1 − p) ln(1 − p)/p BOE t loss = −(2N)2 p ln(p)/ 1 − p XIFSF UJNF JT NFBTVSFE JO .PSBONPEFM VOJUT BOE / JT MBSHF $POWFSU UIFTF FYQSFTTJPOT TP UIBU UJNF JT NFBTVSFE JO VOJUT DPNQBSBCMF UP HFOFSBUJPOT JO UIF 8SJHIUo'JTIFS NPEFM BOE DPNQBSF XJUI &RVBUJPOT  BOE   "/48&3 / UJNF VOJUT JO UIF .PSBO NPEFM DPSSFTQPOE BQQSPYJNBUFMZ UP POF HFOFSBUJPO JO UIF 8SJHIUo'JTIFS NPEFM IFODF UIF FYQSFTTJPOT HJWFO OFFE UP CF EJWJEFE CZ / 5IF SFTVMU JT UIBU t fix = −2N(1 − p) ln(1 − p)/p BOE t loss = −2Np ln(p)/(1 − p) 5IFTF BSF IBMG BT MBSHF BT UIPTF JO &RVBUJPOT  BOE  XIJDI NFBOT UIBU ESJGU JT TQFFEFE VQ JO UIF .PSBO NPEFM 5IF GBDUPS PG  SFþFDUT UIF GBDU UIBU GPS MBSHF / JO UIF .PSBO NPEFM UIF WBSJBODF JO PGGTQSJOH OVNCFS FRVBMT  WFSTVT  JO UIF 8SJHIUo'JTIFS NPEFM   6TF UIF &XFOT TBNQMJOH GPSNVMB JO &RVBUJPO  UP EFEVDF UIF QSPCBCJMJUZ UIBU   PS  SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMFT BSF JEFOUJDBM CZ EFTDFOU *#%

BTTVNJOH BO FRVJMJCSJVN QPQVMBUJPO JO XIJDI BMM BMMFMFT BSF TFMFDUJWFMZ OFVUSBM 'SPN UIFTF SFTVMUT DPOKFDUVSF B HFOFSBM FYQSFTTJPO GPS UIF QSPCBCJMJUZ UIBU O SBOEPNMZ DIPTFO BMMFMFT BSF *#%  "/48&3 'PS n = 3 UIF WFDUPS α = (0, 0, 1) BOE Pr{IBD} = 6/[(Ѣ + 1)(Ѣ + 2)] GPS n = 4 UIF WFDUPS α = (0, 0, 0, 1) BOE Pr{IBD} = 24/[(Ѣ + 1)(Ѣ + 2)(Ѣ + 3)] BOE GPS n = 5 UIF WFDUPS α = (0, 0, 0, 0, 1) BOE Pr{IBD} = 120/[(Ѣ + 1)(Ѣ + 2)(Ѣ + 3))(Ѣ + 4)] 5IFTF SFTVMUT TVQQPSU UIF : DPOKFDUVSF UIBU GPS O BMMFMFT Pr{IBD} = n!/ n−1 i=1 (Ѣ + i) XIJDI JT JO GBDU DPSSFDU  &RVBUJPO  GPS UIF TUFBEZ TUBUF XJUI SFWFSTJCMF NVUBUJPO JT B CFUB EJTUSJCVUJPO XIJDI IBT B WBSJBODF PG ћќ/[(ћ + ќ)2 (ћ + ќ + 1)] XIFSF ћ = 4NѦ BOE ќ = 4Nѧ )PX NVDI EPFT UIF WBSJBODF EFDSFBTF JG UIF QPQVMBUJPO TJ[F JT SFEVDFE CZ IBMG 8IBU JT UIF EFDSFBTF JO UIF TQFDJýD DBTF PG N = 106 BOE Ѧ = v = 10−6





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4  "/48&3 Var(N) = Ѧѧ/{(Ѧ + ѧ)2 [4N(Ѧ + v) − 1]} BOE Var(N/2) = Ѧѧ/{(Ѧ + ѧ)2 [2N(Ѧ + v) − 1]} 5IF SBUJP JT [2N(Ѧ + v) − 1]/[4N(Ѧ + v) − 1] = {2 + 1/[N(Ѧ + v)]}/ {4 + 1/[N(Ѧ + v)]} XIJDI JT B MJUUMF HSFBUFS UIBO POFIBMG 'PS UIF TQFDJýD WBMVFT HJWFO UIF SBUJP PG UIF WBSJBODFT FRVBMT 5/9 = 0.555 5IF DPODMVTJPO JT UIBU UIF WBSJBODF TDBMFT BMNPTU XJUI UIF QPQVMBUJPO TJ[F CVU OPU RVJUF  *O B NPEFM PG NVUBUJPOoTFMFDUJPO CBMBODF JO XIJDI UIF BMMFMF " JT B SFDFTTJWF MFUIBM XF NBZ BTTVNF UIBU Y JT SFTUSJDUFE UP WFSZ TNBMM QPTJUJWF WBMVFT 5IJT SFTUSJDUJPO NFBOT UIBU XF DBO BTTVNF 1 − x ≈ 1 BOE UIBU GPSXBSE NVUBUJPO PG " UP " DBO CF JHOPSFE 8JUI UIFTF TUJQVMBUJPOT XF DBO XSJUF M(x) = ѧ − x2 BOE V(x) = x/(2N) 'JOE UIF TUFBEZ TUBUF EJTUSJCVUJPO ѵ Y JO UIF 8SJHIUo'JTIFS NPEFM )JOU UIJT IBT UP CF TPMWFE GSPN ýSTU QSJODJQMFT CFDBVTF V(x) ̸= x(1 − x)/(2N) /PUF UIBU UIF JOEFýOJUF JOUFHSBM PG Y JT MO Y BOE UIBU PG Y JT Y 

 "/48&3 2M(x)/V(x) = 4Nѧ/x − 4Nx 5IF JOUFHSBM PG UIF ýSTU UFSN JT /ѧMO Y BOE 2 UIBU PG UIF TFDPOE JT −/Y  5IFSFGPSF Exp(2[M(x)/V(x)]dx) = x4Nѧ e−2Nx  4FUUJOH V(x) = 2 4Nv−1 −2Nx x/(2N) &RVBUJPO  JNQMJFT UIBU ѵ(x) = Cx e 

3FGFSFODFT "BMUP & 

A5IF .PSBO NPEFM BOE WBMJEJUZ PG UIF EJGGVTJPO BQQSPYJNBUJPO JO QPQVMBUJPO HFOFUJDT + 5IFPS #JPM  

o "LBTIJ ) 0TBEB / BOE 0IUB 5 

A8FBL TFMFDUJPO BOE QSPUFJO FWPMVUJPO (FOFUJDT  

o "MMJTPO " $ 

A1SPUFDUJPO BGGPSEFE CZ UIF TJDLMFDFMM USBJU BHBJOTU TVCUFSUJBO NBMBSJB JOGFDUJPO #S .FE +  

o "OEPMGBUUP 1 8POH , . BOE #BDIUSPH % 

A&GGFDUJWF QPQVMBUJPO TJ[F BOE UIF FGýDBDZ PG TFMFDUJPO PO UIF 9 DISPNPTPNFT PG UXP DMPTFMZ SFMBUFE %SPTPQIJMB TQFDJFT (FOPNF #JPM &WPM  o #VSJ 1 

A(FOF GSFRVFODZ JO TNBMM QPQVMBUJPOT PG NVUBOU %SPTPQIJMB &WPMVUJPO  

o $BOOJOHT $ 

A5IF MBUFOU SPPUT PG DFSUBJO .BSLPW DIBJOT BSJTJOH JO HFOFUJDT B OFX BQQSPBDI * )BQMPJE NPEFMT "EW "QQM 1SPC  

o $SBOF ) 

A5IF VCJRVJUPVT &XFOT TBNQMJOH GPSNVMB 4UBUJTU 4DJ  

o $SPX + ' BOE ,JNVSB . 

*OUSPEVDUJPO UP 1PQVMBUJPO (FOFUJDT /FX :PSL )BSQFS  3PX  &XFOT 8 + 

A5IF TBNQMJOH UIFPSZ PG TFMFDUJWFMZ OFVUSBM BMMFMFT 5IFPS 1PQVM #JPM  o &XFOT 8 + 

.BUIFNBUJDBM 1PQVMBUJPO (FOFUJDT  FEO /FX :PSL 4QSJOHFS7FSMBH  'JTIFS 3 " 

5IF (FOFUJDBM 5IFPSZ PG /BUVSBM 4FMFDUJPO  FEO 0YGPSE $MBSFOEPO  )BIO . 8 

.PMFDVMBS 1PQVMBUJPO (FOFUJDT /FX :PSL 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT  )BSSJT ) 

A&O[ZNF QPMZNPSQIJTNT JO NBO 1SPD 3 4PD -POE #  o )BSSJT ) BOE )PQLJOTPO % " 

A"WFSBHF IFUFSP[ZHPTJUZ QFS MPDVT JO NBO BO FTUJNBUF CBTFE PO UIF JODJEFODF PG FO[ZNF QPMZNPSQIJTNT "OO )VN (FOFU  

o )BSUM %   5BMLJOH XJUI +JN $SPX %JHJUBM 7FSTBUJMF %JTD %7% SFDPSEJOH (FOFUJDT 4PDJFUZ PG "NFSJDB  ,BSMJO 4 BOE .D(SFHPS + 

A"EEFOEVN UP B QBQFS PG 8 &XFOT 5IFPS 1PQVM #JPM  

o ,JNVSB . B

A4UPDIBTUJD QSPDFTTFT BOE EJTUSJCVUJPO PG HFOF GSFRVFODJFT VOEFS OBUVSBM TFMFDUJPO $PME 4QSJOH )BSCPS 4ZNQ 2VBOU #JPM  o ,JNVSB . C

A4PMVUJPO PG B QSPDFTT PG SBOEPN HFOFUJD ESJGU XJUI B DPOUJOVPVT NPEFM 1SPD /BUM "DBE 4DJ 6 4 "  

o ,JNVSB . 

A4PNF QSPCMFNT PG TUPDIBTUJD QSPDFTTFT JO HFOFUJDT "OO .BUI 4UBU  

o ,JNVSB . 

A%JGGVTJPO NPEFMT JO QPQVMBUJPO HFOFUJDT + "QQM 1SPC  

o

 3"/%0. (&/&5*$ %3*'5 */ 4."-- 1016-"5*0/4 ,JOHNBO + ' $ 

A5IF QPQVMBUJPO TUSVDUVSF BTTPDJBUFE XJUI UIF &XFOT TBNQMJOH GPSNVMB 5IFPS 1PQVM #JPM  

o ,JOHNBO + ' $ 

A0SJHJOT PG UIF DPBMFTDFOU o (FOFUJDT  

o ,SFJUNBO . BOE )VETPO 3 3 

A*OGFSSJOH UIF FWPMVUJPOBSZ IJTUPSJFT PG UIF "EI BOE "EIEVQ MPDJ JO %SPTPQIJMB NFMBOPHBTUFS GSPN QBUUFSOT PG QPMZNPSQIJTN BOE EJWFSHFODF (FOFUJDT  

o ,SVLPW * EF 4BODUJT # BOE EF ,POJOH " 1 + 

A8SJHIU'JTIFS FYBDU TPMWFS 8'&4  TDBMBCMF BOBMZTJT PG QPQVMBUJPO HFOFUJD NPEFMT XJUIPVU TJNVMBUJPO PS EJGGVTJPO UIFPSZ #JPJOGPSNBUJDT  

o -FXPOUJO 3 $ 

A&MFDUSPQIPSFTJT JO UIF EFWFMPQNFOU PG FWPMVUJPOBSZ HFOFUJDT NJMFTUPOF PS NJMMTUPOF  (FOFUJDT  o -FXPOUJO 3 $ BOE )VCCZ + - 

A" NPMFDVMBS BQQSPBDI UP UIF TUVEZ PG HFOJD IFUFSP[Z HPTJUZ JO OBUVSBM QPQVMBUJPOT ** "NPVOU PG WBSJBUJPO BOE EFHSFF PG IFUFSP[ZHPTJUZ JO OBUVSBM QPQVMBUJPOT PG %SPTPQIJMB QTFVEPPCTDVSB (FOFUJDT  o -ZODI . 

A5IF PSJHJOT PG FVLBSZPUJD HFOF TUSVDUVSF .PM #JPM &WPM  o .D,BOF " + BOE 8BYNBO % 

A4JOHVMBS TPMVUJPOT PG UIF EJGGVTJPO FRVBUJPO PG QPQVMBUJPO HFOFUJDT + 5IFPS #JPM  

o .PSBO 1 " 1 

A3BOEPN QSPDFTTFT JO HFOFUJDT 1SPD $BNCSJEHF 1IJM 4PD  

o .PSBO 1 " 1 

4UBUJTUJDBM 1SPDFTTFT PG &WPMVUJPOBSZ 5IFPSZ 0YGPSE $MBSFOEPO 1SFTT  /FWP & 

A(FOFUJD WBSJBUJPO JO OBUVSBM QPQVMBUJPOT QBUUFSOT BOE UIFPSZ 5IFPS 1PQVM #JPM  

o 0IUB 5 

A5IF OFBSMZ OFVUSBM UIFPSZ PG NPMFDVMBS FWPMVUJPO "OOV 3FW &DPM &WPM 4ZTU  

o 4BXZFS 4 " %ZLIVJ[FO % & BOE )BSUM % - 

A" DPOýEFODF JOUFSWBM GPS UIF OVNCFS PG TFMFDUJWFMZ OFVUSBM BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT 1SPD /BUM "DBE 4DJ 6 4 "  o 4NJUIJFT 0 

A;POF FMFDUSPQIPSFTJT JO TUBSDI HFMT HSPVQ WBSJBUJPOT JO UIF TFSVN QSPUFJOT PG OPSNBM IVNBO BEVMUT #JPDIFN +  

o 4NJUIJFT 0 

A)PX JU BMM CFHBO B QFSTPOBM IJTUPSZ PG HFM FMFDUSPQIPSFTJT JO # ,VSJFO BOE 3 4DPýFME FET

1SPUFJO &MFDUSPQIPSFTJT .FUIPET JO .PMFDVMBS #JPMPHZ .FUIPET BOE 1SPUPDPMT

5PUPXB /+ )VNBOB 1SFTT

o 8BMMBDF " 3 

A/PUF PO TFYVBM TFMFDUJPO /BU 4DJ  o 8IJUUBN 5 4 0DINBO ) BOE 4FMBOEFS 3 , 

A.VMUJMPDVT TUSVDUVSF JO OBUVSBM QPQVMB UJPOT PG &TDIFSJDIJB DPMJ 1SPD /BUM "DBE 4DJ 6 4 "  

o 8SJHIU 4 

A&WPMVUJPO JO .FOEFMJBO QPQVMBUJPOT (FOFUJDT  

o 8SJHIU 4 

A5IF EJGGFSFOUJBM FRVBUJPO GPS UIF EJTUSJCVUJPO PG BMMFMF GSFRVFODJFT 1SPD /BUM "DBE 4DJ 6 4 "  

o ;IBP - :VF 9 BOE 8BYNBO % 

A$PNQMFUF OVNFSJDBM TPMVUJPO PG UIF EJGGVTJPO FRVBUJPO PG SBOEPN HFOFUJD ESJGU (FOFUJDT  

o



$)"15&3 

.PMFDVMBS 1PQVMBUJPO (FOFUJDT 5IF PSJHJOT PG UIFPSFUJDBM QPQVMBUJPO HFOFUJDT EBUF CBDL UP 8JMMJBN & $BTUMF 

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þFDUFE UIF POHPJOH MBDL PG FYQFSJNFOUBM NFUIPET PG HFOFSBM VUJMJUZ UP EFUFDU BMMFMJD EJGGFSFODFT CFUXFFO PSHBOJTNT QSFTFOU JO OBUVSBM QPQVMBUJPOT "QBSU GSPN B IBOEGVM PG TQFDJBM DBTFT TVDI BT IVNBO CMPPE HSPVQT UIBU DPVME CF EFUFDUFE CZ BOUJHFOo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‰GSPN JORVJSJOH XIBU EFEVDUJPOT DBO CF NBEF BCPVU UIF FWPMVUJPOBSZ QSPDFTT GSPN UIF BCTUSBDU QSJODJQMFT PG .FOEFMJBO JOIFSJUBODF BOE %BSXJOJBO TFMFDUJPO UP UFTUJOH IZQPUIFTFT BOE NBLJOH JOGFSFODFT BCPVU UIF FWPMVUJPOBSZ QSPDFTT GSPN UIF BOBMZTJT PG TFRVFODFT PG HFOFT BOE HFOPNFT TBNQMFE GSPN BDUVBM FWPMWJOH QPQVMBUJPOT 5IJT JT UIF TVCKFDU PG NPMFDVMBS QPQVMBUJPO HFOFUJDT 5IJT DIBQUFS BGGPSET B DPODJTF PWFSWJFX PG UIJT CSPBE BOE WJHPS PVTMZ HSPXJOH ýFME " NPSF BEWBODFE USFBUNFOU NBZ CF GPVOE JO )BIO  

" 1SJNFS PG 1PQVMBUJPO (FOFUJDT BOE (FOPNJDT 'PVSUI &EJUJPO %BOJFM - )BSUM 0YGPSE 6OJWFSTJUZ 1SFTT   ª %BOJFM - )BSUM %0* PTP



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

 3BUFT PG /VDMFPUJEF 4VCTUJUVUJPO 0VS TUBSUJOH QPJOU JT B TFMFDUJWFMZ OFVUSBM NVUBUJPO #Z TFMFDUJWFMZ OFVUSBM XF NFBO B NVUBUJPO UIBU IBT B OFHMJHJCMF FGGFDU PO UIF PSHBOJTNT BCJMJUZ UP TVSWJWF BOE SFQSPEVDF /FVUSBMJUZ JT B DPOWFOJFOU TUBSUJOH QPJOU CFDBVTF JO UFSNT PG TFMFDUJPO UIFSF JT POMZ POF XBZ UIBU B NVUBUJPO DBO CF OFVUSBM (s = 0) BOE NBOZ XBZT JO XIJDI JU DBO CF OPOOFVUSBM (s ̸= 0) /PUF UIBU UIF UFSN OFVUSBM BQQMJFT UP B NVUBUJPO PS UP B NVUBOU BMMFMF " HFOF DBO NVUBUF JO NZSJBE XBZT TPNF PG XIJDI NBZ CF OFVUSBM BOE PUIFST OPOOFVUSBM PS TPNF PG XIJDI NBZ CF OFVUSBM CVU POMZ JO DFSUBJO HFOFUJD CBDLHSPVOET PS VOEFS QBSUJDVMBS FOWJSPONFOUBM DPOEJUJPOT 5IFO UPP UIFSF BSF BMTP NBOZ XBZT JO XIJDI B NVUBOU BMMFMF DBO CF OFVUSBM XJUIPVU OFDFTTBSJMZ IBWJOH JUT GBUF EFUFSNJOFE TPMFMZ CZ SBOEPN HFOFUJD ESJGU &YBNQMFT JODMVEF OFVUSBM NVUBUJPOT UIBU BSF HFOFUJDBMMZ MJOLFE UP EFMFUFSJPVT BMMFMFT CBDLHSPVOE TFMFDUJPO

UIPTF MJOLFE UP CFOFýDJBM BMMFMFT TFMFDUJWF TXFFQ

PS UIPTF UIBU PDDVS JO QPQVMBUJPOT UIBU BSF OPU BU EFNPHSBQIJD FRVJMJCSJVN 'PS QSFTFOU QVSQPTFT XF BTTVNF UIF TJNQMFTU QPTTJCMF DBTF PG B OFVUSBM NVUBUJPO UIBU IBT B DPOTUBOU WBMVF PG s = 0 BOE SFNBJOT OFVUSBM UISPVHI UJNF BOE PWFS BMM HFOFUJD CBDLHSPVOET BOE FOWJSPONFOUT *O UIJT DBTF BO JNQPSUBOU QSJODJQMF JT UIBU GPS OFVUSBM NVUBUJPOT UIF SBUF PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO FRVBMT UIF SBUF BU XIJDI OFVUSBM NVUBUJPOT UBLF QMBDF ,JNVSB   5P VOEFSTUBOE XIZ TVQQPTF UIBU OVDMFPUJEF TJUFT VOEFSHP OFX NVUBUJPOT BU B SBUF PG Ѧ QFS HFOFSBUJPO BOE UIBU UIF GSBDUJPO PG UIFTF UIBU BSF TFMFDUJWFMZ OFVUSBM JT G  5IF PWFSBMM SBUF BU XIJDI OFX OFVUSBM NVUBUJPOT PDDVS JT UIFSFGPSF G Ѧ &RVBUJPO  TBZT UIBU UIF QSPCBCJMJUZ PG VMUJNBUF ýYBUJPO PG B OFX OFVUSBM NVUBUJPO JT u(p) = p XIFSF Q JT UIF JOJUJBM GSFRVFODZ PG UIF OFX NVUBUJPO *O B EJQMPJE QPQVMBUJPO PG TJ[F / p = 1/(2N) )FODF UIF OVNCFS PG OFX OFVUSBM NVUBUJPOT UIBU UBLF QMBDF JO FBDI HFOFSBUJPO JO B EJQMPJE QPQVMBUJPO PG TJ[F / FRVBMT 2N × f0 Ѧ BOE TJODF FBDI IBT B QSPCBCJMJUZ PG ýYBUJPO PG  /

BU TUFBEZ TUBUF UIF SBUF PG ýYBUJPO PG OFVUSBM NVUBUJPOT JT HJWFO CZ 2Nf0 Ѧ ×

1 = f0 Ѧ 2N



*O XPSET &RVBUJPO  TBZT UIBU UIF TUFBEZTUBUF SBUF PG ýYBUJPO PG OFVUSBM BMMFMFT FRVBMT UIF SBUF PG NVUBUJPO UP OFVUSBM BMMFMFT 5P TBZ UIF TBNF UIJOH JO B TMJHIUMZ EJGGFSFOU XBZ UIF BWFSBHF UJNF CFUXFFO TVDDFTTJWF ýYBUJPOT PG OFVUSBM NVUBUJPOT FRVBMT  G Ѧ HFOFSBUJPOT *O UIF OFYU TFDUJPO XF TIBMM TFF UIBU UIF NBYJNVN SBUF PG NPMFDVMBS FWPMVUJPO PCTFSWFE JO NBNNBMT JT BQQSPYJNBUFMZ  OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT QFS OVDMFPUJEF TJUF QFS  ZFBST "TTVNJOH UIBU UIF NBYJNVN SBUF JT PCTFSWFE GPS OVDMFPUJEF NVUBUJPOT UIBU BSF TFMFDUJWFMZ OFVUSBM GPS UIFTF OVDMFPUJEFT f0 = 1

UIFO UIF SBUF PG OVDMFPUJEF NVUBUJPO XPVME CF BQQSPYJNBUFMZ Ѧ = 1/(4 × 109 ) = 2.5 × 10−10 QFS OVDMFPUJEF TJUF QFS ZFBS 'PS IVNBOT XJUI B HFOFSBUJPO UJNF PG o ZFBST UIJT JNQMJFT B SBUF PG OVDMFPUJEF NVUBUJPO PG BCPVU 5.0 × 10−9 UP 7.5 × 10−9 NVUBUJPOT QFS OVDMFPUJEF TJUF QFS HFOFSBUJPO BO FTUJNBUF UIBU JT JO SFBTPOBCMF BHSFFNFOU XJUI XIPMFHFOPNF TFRVFODJOH TUVEJFT PG NPUIFSoGBUIFSoPGGTQSJOH USJPT GSPN *DFMBOE ,POH FU BM  

/VDMFPUJEF 4VCTUJUVUJPOT JO /PODPEJOH %/" 5IF SBUF PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO DBO EJGGFS BDSPTT EJGGFSFOU SFHJPOT PG UIF HFOPNF GSPN POF HFOF UP UIF OFYU BOE FWFO GSPN POF QBSU PG B HFOF UP BOPUIFS 'JHVSF   5IF NPTU SBQJEMZ FWPMWJOH OVDMFPUJEF TJUFT BSF GPVOE JO QTFVEPHFOFT XIJDI BSF

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 Pseudogenes Fourfold degenerate sites Introns 3’ Flanking region Synonymous sites 3’ Untranslated region Twofold degenerate sites 5’ Flanking region 5’ Untranslated region Nondegenerate sites Nonsynonymous sites

10 7 5

Synonymous sites ( ) Nonsynonymous sites ( )

3 2 1 0.7 0.5 0.3 0.2 0.1 0.07 0.05 0.03 0.02 0.01 Number of nucleotide substitutions per site per 109 years

'JHVSF  3BUFT PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO JO NBNNBMJBO HFOFT 0O UIF MFGU BSF UIF BWFSBHF SBUFT GPS EJòFSFOU UZQFT PG TFRVFODFT 0O UIF SJHIU BSF SBUFT GPS TZOPOZNPVT BOE OPOTZOPOZNPVT TJUFT JO B TBNQMF PG  HFOFT %BUB GSPN -J  

IPNPMPHPVT UP LOPXO HFOFT CVU XIJDI IBWF VOEFSHPOF POF PS NPSF GSBNFTIJGU PS DIBJOUFSNJOBUJPO NVUBUJPOT UIBU PCMJUFSBUF UIFJS BCJMJUZ UP GVODUJPO 1TFVEPHFOFT BSF UIPVHIU UP CF DPNQMFUFMZ OPOGVODUJPOBM SFMJDT PG NVUBUJPOBM JOBDUJWBUJPO 5IJT WJFX JT TVQQPSUFE CZ UIFJS SBQJE SBUF PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO BWFSBHJOH BCPVU 4 × 10−9 QFS TJUF QFS ZFBS XIJDI JT TIPXO JO DPNQBSJTPO XJUI PUIFS UZQFT PG OVDMFPUJEF TJUFT JO 'JHVSF  5IF EBUB JO 'JHVSF  QFSUBJO UP TVCTUJUVUJPO SBUFT JO NBNNBMT 5IF BWFSBHF JT BCPVU 3.5 × 10−9 TVCTUJUVUJPOT QFS TJUF QFS ZFBS XIJDI JT NVDI TMPXFS UIBO UIF 15.6 × 10−9 QFS ZFBS PCTFSWFE JO %SPTPQIJMB -J  PS UIF 12.1 × 10−9 QFS ZFBS FTUJNBUFE JO &TDIFSJDIJB DPMJ 3FJE FU BM  8IJUUBN FU BM   /PUF UIBU UIF TDBMF JO 'JHVSF  JT MPHBSJUINJD XIJDI NFBOT UIBU UIFSF JT B GPME EJGGFSFODF JO TVCTUJUVUJPO SBUF GSPN UIF CPUUPN UP UIF UPQ 5IF NPTU SBQJEMZ FWPMWJOH OVDMFPUJEF TJUFT BSF TIPXO PO UIF MFGU IFBEFE CZ UIPTF JO QTFVEPHFOFT BOE BMTP JODMVEJOH TJUFT GPVOE JO JOUSPOT BOE UIF ′ SFHJPOT UIBU þBOL QSPUFJODPEJOH HFOFT 5IF ′ SFHJPOT UIBU þBOL QSPUFJODPEJOH HFOFT FWPMWF NPSF TMPXMZ BT EP UIF ′ BOE ′ SFHJPOT UIBU BSF USBOTDSJCFE CVU OPU USBOTMBUFE QSFTVNBCMZ CFDBVTF UIFTF SFHJPOT DPOUBJO TFRVFODFT UIBU GVODUJPO JO UIF SFHVMBUJPO PG USBOTDSJQUJPO USBOTMBUJPO PS N3/" TUBCJMJUZ 8IBU UIJT NFBOT JT UIBU G JO &RVBUJPO  JT TNBMMFS UIBO UIBU PCTFSWFE GPS OVDMFPUJEF TJUFT JO QTFVEPHFOFT XIJDI JT B NPSF GPSNBM XBZ PG TBZJOH UIBU UIF OFFE UP DPOTFSWF DFSUBJO OVDMFPUJEF JEFOUJUJFT JO PSEFS UP QSFTFSWF GVODUJPO BDUT BT B TFMFDUJWF DPOTUSBJOU PO UIF MJLFMJIPPE PG B OVDMFPUJEF VOEFSHPJOH B TVCTUJUVUJPO "MUIPVHI UIF QFSOVDMFPUJEF NVUBUJPO SBUF WBSJFT BDSPTT UIF HFOPNF NPTU PG UIF EJGGFSFODFT JO UIF SBUF PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO XJUIJO B TQFDJFT SFTVMU GSPN TFMFDUJWF DPOTUSBJOUT SBUIFS UIBO NVUBUJPO QSFTTVSF





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

4ZOPOZNPVT BOE /POTZOPOZNPVT 4VCTUJUVUJPOT 'JHVSF  BMTP JODMVEFT EBUB PO OVDMFPUJEF TJUFT JO DPEJOH SFHJPOT 5IF DMBTTJýDBUJPO PG TJUFT JT CBTFE PO UIF TUBOEBSE HFOFUJD DPEF TIPXO JO 5BCMF  5IF DPEPOT GPS FJHIU BNJOP BDJET DBO IBWF BOZ OVDMFPUJEF 6 $ " PS ( JO UIFJS UIJSE QPTJUJPO XIJDI JT UIFSFGPSF LOPXO BT B GPVSGPME EFHFOFSBUF TJUF 5IF DPEPOT GPS TFWFO BNJOP BDJET DBO UFSNJOBUF JO FJUIFS 6 PS $ BOE UIPTF GPS ýWF BNJOP BDJET DBO UFSNJOBUF JO FJUIFS " PS ( UIFTF UIJSEQPTJUJPO TJUFT BSF DBMMFE UXPGPME EFHFOFSBUF TJUFT " TJUF JT OPOEFHFOFSBUF JG BOZ OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO DIBOHFT UIF BNJOP BDJE FODPEFE #FDBVTF PG UIF DPEPO EFHFOFSBDJFT OVDMFPUJEFT JO B DPEJOH TFRVFODF DBO DIBOHF XJUIPVU BGGFDUJOH UIF BNJOP BDJE TFRVFODF 5IFTF DIBOHFT BSF DBMMFE TZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT "T NJHIU CF FYQFDUFE GPVSGPME EFHFOFSBUF TJUFT IBWF UIF IJHIFTU SBUF PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO JO NBNNBMJBO DPEJOH SFHJPOT 'JHVSF   5IF BWFSBHF SBUF PG TZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPO JT 3.4 × 10−9 TZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT QFS TZOPOZNPVT TJUF QFS ZFBS 5IF OVNCFS PG TZOPOZNPVT TJUFT DPSSFTQPOET SPVHIMZ UP UIF OVNCFS PG GPVSGPME EFHFOFSBUF TJUFT QMVT  UIF OVNCFS PG UXPGPME EFHFOFSBUF TJUFT UIF GSBDUJPO  DPNF JO CFDBVTF XJUI SBOEPN NVUBUJPO BU UXPGPME EFHFOFSBUF TJUFT  PG BMM OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT BSF FYQFDUFE UP SFTVMU JO B TZOPOZNPVT DPEPO 5IJT EFýOJUJPO NBLFT DFSUBJO TJNQMJGZJOH BTTVNQ UJPOT BCPVU QBUUFSOT PG OVDMFPUJEF NVUBUJPOT UIBU NPSF DPNQMFY NPEFMT EP OPU NBLF )BIO   /VDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT UIBU EP DIBOHF BNJOP BDJET BSF OPOTZOPOZNPVT TVCTUJUV UJPOT PS BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT 5IF PWFSBMM BWFSBHF SBUF PG OPOTZOPOZNPVT TVC TUJUVUJPOT JO NBNNBMT JT 0.46 × 10−9 OPOTZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT QFS OPOTZOPOZNPVT TJUF QFS ZFBS 'JHVSF 

XIFSF UIF OVNCFS PG OPOTZOPOZNPVT TJUFT DPSSFTQPOET SPVHIMZ UP UIF OVNCFS PG OPOEFHFOFSBUF TJUFT QMVT  UIF OVNCFS PG UXPGPME EFHFOFSBUF TJUFT 5IJT BQQSPYJNBUJPO BMTP NBLFT TJNQMJGZJOH BTTVNQUJPOT BCPVU QBUUFSOT PG OVDMFPUJEF NVUBUJPO

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ýDJUZ BOE BCJMJUZ UP GVODUJPO 5IF OFFE GPS QSPQFS DIFNJDBM JOUFSBDUJPOT BOE GPMEJOH DPOTUSBJOT UIF BDDFQUBCMF BNJOP BDJET UIBU DBO PDDVQZ FBDI TJUF "MUIPVHI TPNF BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT NBZ CF GVODUJPOBMMZ FRVJWBMFOU PS OFBSMZ FRVJWBMFOU NBOZ NPSF BSF FYQFDUFE UP JNQBJS QSPUFJO GVODUJPO UP TVDI BO FYUFOU UIBU UIFZ SFEVDF UIF ýUOFTT PG UIF PSHBOJTNT UIBU DPOUBJO UIFN 8FWF BMSFBEZ TFFO FWJEFODF GPS XFBL TFMFDUJPO BHBJOTU NPTU BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT JO 'JHVSF  BOE GVSUIFS FWJEFODF JT QSFTFOUFE MBUFS JO UIJT DIBQUFS

/VDMFPUJEF %JWFSHFODF #FUXFFO 4QFDJFT 5IF SBUF PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO JO QSPQFSMZ BMJHOFE TFRVFODFT CFUXFFO UXP TQFDJFT JT FTUJNBUFE BT UIF OVNCFS PG ýYFE OVDMFPUJEF EJGGFSFODFT QFS OVDMFPUJEF TJUF CFUXFFO UIFN EJWJEFE CZ UIF UJNF TJODF UIF TQFDJFT EJWFSHFE GSPN B DPNNPO BODFTUPS 5IF OVNCFS PG ýYFE EJGGFSFODFT QFS OVDMFPUJEF TJUF JT B NFBTVSF PG HFOFUJD EJTUBODF E PS EJWFSHFODF

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 CFUXFFO UIF TQFDJFT *G UIF TQFDJFT BSF UPP DMPTFMZ SFMBUFE UIFO E NVTU CF DPSSFDUFE CZ UIF NBHOJUVEF PG QPMZNPSQIJTN XJUIJO FBDI TQFDJFT )BIO 

BOE JG UIF TQFDJFT BSF UPP EJTUBOUMZ SFMBUFE UIFO E NVTU CF DPSSFDUFE GPS OVDMFPUJEFT UIBU IBWF VOEFSHPOF NVMUJQMF NVUBUJPOBM IJUT PG UIF TBNF OVDMFPUJEF *EFBMMZ UIF UJNF TJODF TQFDJFT EJWFSHFODF JT FTUJNBUFE GSPN UIF GPTTJM SFDPSE IPXFWFS FTUJNBUFT DBO BMTP CF CBTFE PO SBUFT PG QSPUFJO FWPMVUJPO BT XFMM TFF MBUFS *O UXP QSPQFSMZ BMJHOFE OVDMFPUJEF TFRVFODFT UIF OVNCFS PG TZOPOZNPVT EJGGFSFODFT QFS TZOPOZNPVT TJUF JT UZQJDBMMZ EFOPUFE E4 BOE UIF OVNCFS PG OPOTZOPOZNPVT EJG GFSFODFT QFS OPOTZOPOZNPVT TJUF JT UZQJDBMMZ EFOPUFE E/  7BMVFT PG E/ BSF VTVBMMZ NVDI TNBMMFS UIBO UIPTF PG E4 BT JMMVTUSBUFE JO 'JHVSF B CZ DPNQBSJTPO PG   PSUIPMPHPVT QSPUFJOT CFUXFFO "SBCJEPQTJT UIBMJBOB BOE JUT DMPTF SFMBUJWF " MZSBUB :BOH BOE (BVMU   )PNPMPHPVT HFOFT JO EJGGFSFOU TQFDJFT BSF TBJE UP CF PSUIPMPHPVT JG UIFZ EFTDFOE GSPN B DPNNPO BODFTUSBM HFOF BOE SFUBJO UIF TBNF GVODUJPO JO CPUI TQFDJFT "T 'JHVSF B JOEJDBUFT UIFSF BSF NVDI TUSPOHFS TFMFDUJWF DPOTUSBJOUT PO OPOTZOPOZNPVT BNJOP BDJE DIBOHJOH TJUFT UIBO UIFSF BSF PO TZOPOZNPVT TJUFT 4PNF HFOFT IBWF dN = 0 CFDBVTF UIF TFMFDUJPO DPOTUSBJOT OFBSMZ FWFSZ BNJOP BDJE GPS FYBNQMF UIF  BNJOP BDJET PG IJTUPOF ) BSF JEFOUJDBM CFUXFFO UIFTF UXP TQFDJFT 5IF DPNQBSJTPO DBO CF UBLFO B TUFQ GVSUIFS XIJDI JT UP DPNQBSF UIF SBUJP PG E/ UP E4 E/ E4 GPS FBDI JOEJWJEVBM DPEJOH TFRVFODF 5IF EBUB GPS UIF " UIBMJBOBo" MZSBUB PSUIPMPH BSF TIPXO JO 'JHVSF C 5IF NFBO E/ E4 JT FTUJNBUFE BT 0.114 ± 0.014 XIJDI JNQMJFT UIBU BCPVU  QFS DFOU PG UIF OPOTZOPOZNPVT NVUBUJPOT UIBU PDDVS BSF TVGýDJFOUMZ EFUSJNFOUBM UIBU UIFZ IBWF MJUUMF DIBODF PG CFJOH ýYFE 5IF QSPQPSUJPO PG TFWFSFMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT DPVME XFMM CF HSFBUFS CFDBVTF BOZ CFOFýDJBM NVUBUJPOT UIBU CFDPNF ýYFE DPOUSJCVUF EJTQSPQPSUJPOBUFMZ UP EJWFSHFODF "U POF UJNF E/ E4 XBT UIPVHIU UP CF BO FGýDJFOU XBZ UP EFUFDU QPTJUJWF TFMFDUJPO FTQFDJBMMZ MPPLJOH GPS HFOFT GPS XIJDI E/ E4 JT HSFBUFS UIBO  "T 'JHVSF C DMFBSMZ TIPXT TVDI HFOFT XPVME CF FYUSFNF PVUMJFST CVU UIFZ EP PDDVS JO DFSUBJO SBQJEMZ FWPMWJOH HFOFT JO UIF JNNVOF BOE SFQSPEVDUJWF TZTUFNT PG BOJNBMT 0O UIF PUIFS IBOE E/ E4 SBUJPT DBOOPU EJTUJOHVJTI CFUXFFO OFHBUJWF TFMFDUJPO BHBJOTU TZOPOZNPVT NVUBUJPOT SFEVDJOH E4 BOE QPTJUJWF TFMFDUJPO GPS BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT JODSFBTJOH E/ 4QJFMNBO BOE 8JMLF   " HPPE EJTDVTTJPO PG UIFTF BOE PUIFS QJUGBMMT PG JOUFSQSFUJOH E/ E4 SBUJPT NBZ CF GPVOE JO )BIO  

(a)

(b)

1400

500

1000

Number of genes

Number of genes

1200 dN

800 600

dS

400 200 0 0

0.05

0.10

0.15 dN or dS

0.20

0.25

0.30

400 300 200 100 0

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

dN / dS

'JHVSF  4FRVFODF EJWFSHFODF CFUXFFO " UIBMJBOB BOE " MZSBUB B %JTUSJCVUJPOT PG E/ BOE E4  C %JTUSJCVUJPO PG E/ E4  %BUB GSPN :BOH BOE (BVMU  



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

$PSSFDUJPO GPS .VMUJQMF .VUBUJPOBM )JUT 8IFO OVDMFPUJEF TFRVFODFT BSF DPNQBSFE CFUXFFO TQFDJFT UIBU IBWF EJWFSHFE TVGýDJFOUMZ MPOH UIBU JOEJWJEVBM OVDMFPUJEFT NBZ IBWF FYQFSJFODFE UXP PS NPSF TVCTUJUVUJPOT UIF PCTFSWFE HFOFUJD EJTUBODF CFUXFFO UIF TFRVFODFT XJMM CF BO VOEFSFTUJNBUF PG UIF USVF EJTUBODF BOE NVTU CF DPSSFDUFE 'JHVSF  TIPXT XIZ "T NVMUJQMF TVCTUJUVUJPOT PDDVS BU BO JODSFBTJOH QSPQPSUJPO PG OVDMFPUJEF TJUFT UIF TFRVFODFT CFDPNF OFBSMZ SBOEPNJ[FE XJUI UIF SFTVMU UIBU BOZ UXP BMJHOFE OVDMFPUJEF IBWF B  DIBODF PG CFJOH JEFOUJDBM BOE B  DIBODF PG CFJOH EJGGFSFOU *O 'JHVSF  UIF SBUF PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO BU TZOPOZNPVT TJUFT TPMJE DVSWF JT ýWF UJNFT GBTUFS UIBO UIBU PG OPOTZOPOZNPVT TJUFT EBTIFE

XIJDI JT TJNJMBS UP UIBU GPS "SBCJEPQTJT JO 'JHVSF B 4BUVSBUJPO UIFSFGPSF PDDVST NVDI NPSF SBQJEMZ BU TZOPOZNPVT TJUFT 8IFO UIF TQFDJFT BSF SFDFOUMZ EJWFSHFE UIF SBUF PG EJWFSHFODF JODSFBTFT MJOFBSMZ BOE E/ E4 DBO CF FTUJNBUFE XJUIPVU DPSSFDUJPO "T UJNF HPFT PO UIF TZOPOZNPVT TJUFT CFHJO UP TBUVSBUF BU  EJWFSHFODF XIFSFBT UIF OPOTZOPOZNPVT TJUFT DPOUJOVF UP EJWFSHF BMNPTU MJOFBSMZ 5IF SFTVMU JT UIBU XJUIPVU DPSSFDUJPO E4 JT VOEFSFTUJNBUFE BOE E/ E4 PWFSFTUJNBUFE 5IF TJNQMFTU NPEFM PG DPSSFDUJPO GPS NVMUJQMF IJUT JT UIF POFQBSBNFUFS NPEFM PG +VLFT BOE $BOUPS 

XIJDI BTTVNFT UIBU BOZ OVDMFPUJEF JT FRVBMMZ MJLFMZ UP CF TVCTUJUVUFE CZ BOZ PUIFS OVDMFPUJEF -FUUJOH E U EFOPUF UIF PCTFSWFE QSPQPSUJPO PG OVDMFPUJEF EJGGFSFODFT CFUXFFO UXP BMJHOFE TFRVFODFT XF DBO XSJUF 1 − d0 (t) = [1 − d0 (t − 1)] (1 − 2ѥ) + d0 (t − 1) (2ѥ/3)



XIFSF ѥ JT UIF QSPCBCJMJUZ PG B OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO QFS VOJU UJNF &RVBUJPO  TBZT UIBU UIF QSPQPSUJPO PG OVDMFPUJEF TJUFT UIBU BSF JEFOUJDBM BU UJNF U JT FRVBM UP XIBUFWFS JU XBT BU UJNF t − 1 NVMUJQMJFE CZ UIF QSPCBCJMJUZ UIBU OFJUIFS TFRVFODF VOEFSXFOU B TVCTUJUVUJPO XIJDI JT 1 − 2ѥ UIF  JT OFFEFE CFDBVTF B TVCTUJUVUJPO NJHIU IBWF PDDVSSFE JO FJUIFS PG UIF UXP MJOFBHFT  QMVT UIF QSPQPSUJPO PG TJUFT UIBU XFSF EJGGFSFOU BU UJNF t − 1 NVMUJQMJFE CZ UIF QSPCBCJMJUZ UIBU FJUIFS PG UIF MJOFBHFT VOEFSXFOU B TVCTUJUVUJPO UP B OVDMFPUJEF NBUDIJOH UIBU JO UIF PUIFS MJOFBHF XIJDI JT ѥ UIF  DPNFT GSPN UIF BTTVNQUJPO UIBU XIFO B OVDMFPUJEF JT TVCTUJUVUFE UIF OFX OVDMFPUJEF JT FRVBMMZ MJLFMZ UP CF BOZ PG UIF PUIFS UISFF  5IF VOJUT PG UJNF BSF DIPTFO TVDI UIBU ѥ2 ≈ 0 XIJDI BTTJHOT B OFHMJHJCMF QSPCBCJMJUZ UP B TVCTUJUVUJPO PDDVSSJOH JO CPUI MJOFBHFT JO B TJOHMF UJNF VOJU

1.0 Observed divergence



Synonymous sites

0.8 0.6 0.4

Nonsynonymous sites

0.2 0

Time

'JHVSF  .VMUJQMF OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT BU UIF TBNF TJUFT VMUJNBUFMZ SFTVMU JO TFRVFODF EJWFS HFODF QMBUFBVJOH BU  QFS DFOU 5IJT IBQQFOT NVDI NPSF SBQJEMZ BU TZOPOZNPVT TJUFT UIBO BU OPOTZOPOZNPVT TJUFT

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 &RVBUJPO  DBO CF XSJUUFO BT d0 (t) − XIJDI IBT UIF TPMVUJPO

! " 3 3 = d0 (t − 1) − (1 − 8ѥ/3) 4 4



! " 3 3 3 d0 (t) − = d0 (0) − (1 − 8ѥ/3)t ≈ − e−8ѥt/3 4 4 4



CFDBVTF d0 (0) = 0 "MUIPVHI UIF PCTFSWFE OVNCFS PG TVCTUJUVUJPOT QFS TJUF BU UJNF U FRVBMT EP U

UIF USVF OVNCFS PG TVCTUJUVUJPOT QFS TJUF E JT FYQFDUFE UP CF ѥU UIBU JT ѥU JO FBDI MJOFBHF  3FQMBDJOH ѥU JO &RVBUJPO  XJUI E BOE UIFO TPMWJOH GPS E ZJFMET UIF +VLFTo$BOUPS FTUJNBUF PG UIF OVNCFS PG NVUBUJPOT QFS OVDMFPUJEF TJUF DPSSFDUFE GPS NVMUJQMF IJUT +VLFT BOE $BOUPS   # $ 3 4 d = − ln 1 − d0 

4 3 XIFSF E JT UIF PCTFSWFE QSPQPSUJPO PG OVDMFPUJEF EJGGFSFODFT BU UJNF U "T JT FWJEFOU 'JHVSF  UIF DPSSFDUJPO JO &RVBUJPO  JT SFBTPOBCMF BT MPOH BT EP JT OPU UPP DMPTF UP JUT NBYJNVN PG  "T EP BQQSPBDIFT JUT NBYJNVN UIF DPSSFDUFE E CMPXT VQ BOE BOZ UJOZ EJGGFSFODF JO EP EVF UP TBNQMJOH FSSPS PS BOZ PUIFS DBVTF SFTVMUT JO B IVHF DIBOHF JO E 8IFSF UP ESBX UIF MJOF JT B NBUUFS PG KVEHNFOU IPXFWFS GPS UIF POFQBSBNFUFS NPEFM UIF DPSSFDUJPO CFHJOT UP MPTF BDDVSBDZ GPS d0 > 0.5 5IF WBSJBODF PG E JT FTUJNBUFE % & BT Var(d) = (1/L) d0 1 − d0 /[1 − (4/3) d0 ]2 XIFSF - JT UIF UPUBM OVNCFS PG OVDMFPUJEFT JO UIF TFRVFODF #FDBVTF NVMUJQMF IJUT BSF QPUFOUJBMMZ B TFSJPVT QSPCMFN GPS BOBMZ[JOH TFRVFODFT UIBU BSF WFSZ EJWFSHFOU DPOTJEFSBCMF FGGPSU IBT HPOF JOUP DPSSFDUJPOT CBTFE PO NPSF SFBMJTUJD NPEFMT UIBO UIBU JO XIJDI BMM OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT BSF FRVBMMZ MJLFMZ 5IFSF JT UIF UXPQBSBNFUFS NPEFM XIJDI BTDSJCFT EJGGFSFOU NVUBUJPO SBUFT UP USBOTJUJPOT BOE USBOTWFSTJPOT ,JNVSB  ) 8BOH FU BM   " USBOTJUJPO JT B DIBOHF GSPN POF QZSJNJEJOF OVDMFPUJEF 5 PS $ JOUP UIF PUIFS PS GSPN POF QVSJOF OVDMFPUJEF " PS (

JOUP UIF PUIFS B USBOTWFSTJPO JT B DIBOHF GSPN B QZSJNJEJOF UP B QVSJOF PS UIF PUIFS

Corrected number of mutational hits/site (d)

3.0 2.5 2.0 1.5 d=– 1.0

3 ( 4 ) In 1– d0 4 3

0.5 0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Observed number of mutational hits/site (d0)

'JHVSF  $PSSFDUJPO GPS NVMUJQMF OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT BU UIF TBNF TJUF CBTFE PO UIF POF QBSBNFUFS NPEFM PG +VLFT BOE $BOUPS  



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 XBZ BSPVOE .PEFMT XJUI    BOE  QBSBNFUFST IBWF BMTP CFFO JOWFTUJHBUFE 5IF QBSBNFUFS NPEFM BTTJHOT B EJGGFSFOU TVCTUJUVUJPO SBUF UP FBDI PG UIF GPVS OVDMFPUJEFT DIBOHJOH JOUP BOZ PG UIF PUIFS  .BUIFNBUJDBM EFUBJMT PG UIF NPEFMT DBO CF GPVOE JO ;IBSLJLI  BOE B HPPE HFOFSBM EJTDVTTJPO JO "SFOBT   *O FBDI DBTF UIF TVCTUJUVUJPO QBSBNFUFST BSF FTUJNBUFE GSPN UIF EBUB UIFNTFMWFT &BDI NPEFM IBT JUT PXO NBYJNVN WBMVF PG E BOE SFHBSEMFTT PG UIF NPEFM BT E BQQSPBDIFT JUT NBYJNVN UIF FTUJNBUF PG UIF USVF OVNCFS PG NVUBUJPOBM IJUT QFS OVDMFPUJEF TJUF CFDPNFT JODSFBTJOHMZ VOSFMJBCMF

"NJOP "DJE %JWFSHFODF #FUXFFO 4QFDJFT *U JT MFTT OFDFTTBSZ UP DPSSFDU GPS NVMUJQMF BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT QFS BNJOP BDJE TJUF UIBO GPS OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPOT QFS OVDMFPUJEF TJUF CFDBVTF UIFSF BSF UXFOUZ BNJOP BDJET BOE POMZ GPVS OVDMFPUJEFT 5IF BNJOP BDJE BOBMPH PG UIF POFQBSBNFUFS DPSSFDUJPO JO &RVBUJPO  JT # $ 20 19 d=− ln 1 − d0 

20 19

5IF POFQBSBNFUFS NPEFM GPS BNJOP BDJET JT TPNFXIBU BU PEET XJUI UIF HFOFUJD DPEF JO 5BCMF  JO BTTVNJOH UIBU FBDI BNJOP BDJE DBO DIBOHF XJUI FRVBM MJLFMJIPPE UP BOZ PUIFS OFWFSUIFMFTT UIF NPEFM JT VTFGVM GPS NBOZ QVSQPTFT BOE DMFBSMZ TIPXT UIBU UIF NBYJNVN E GPS BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT JT 19/20 = 0.95 #Z UIF UJNF UXP QSPUFJOT BQQSPBDI UIJT MFWFM PG EJWFSHFODF UIFZ BSF MJLFMZ UP CF VOBMJHOBCMF 5IF WBSJBODF PG E JO &RVBUJPO  % & JT FTUJNBUFE BT Var(d) = (1/L) d0 1 − d0 /[1 − (20/19) d0 ]2 XIFSF - JT UIF UPUBM OVNCFS PG BNJOP BDJET JO UIF TFRVFODF 3BUFT PG BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU JO B TBNQMF PG NBNNBMJBO QSPUFJOT BSF TIPXO JO 'JHVSF  "NPOH UIF NPTU TMPXMZ FWPMWJOH QSPUFJOT BSF UIF IJTUPOFT UIBU GPSN UIF DPSF PG UIF OVDMFPTPNF QBSUJDMFT JOUP XIJDI %/" JT QBDLBHFE BNPOH UIF NPTU SBQJEMZ FWPMWJOH QSPUFJOT BSF UIF JOUFSGFSPOT UIBU DPOUSJCVUF UP IPTU EFGFOTF BHBJOTU WJSBM JOGFDUJPO " OVNCFS PG PUIFS XFMMLOPXO QSPUFJOT BSF BMTP JEFOUJýFE 5IF WBSJBUJPO JO SBUF PG FWPMVUJPO PG NBNNBMJBO QSPUFJOT JT IVHF‰BMNPTU B GBDUPS PG B UIPVTBOE 4PNF PG UIF WBSJBUJPO NBZ CF EVF UP EJGGFSFODFT JO NVUBUJPO SBUF XIJDI JT DPSSFMBUFE XJUI MFWFM PG USBOTDSJQUJPO BNPOH PUIFS GBDUPST 5IPSOMPX FU BM 

CVU NPTU PG UIF WBSJBUJPO JT VOEPVCUFEMZ EVF UP EJGGFSJOH EFHSFFT PG TFMFDUJWF DPOTUSBJOU PO UIF NPMFDVMFT 'PS FYBNQMF IJTUPOF 3.0 Replacements/site/109 years



Interferons

2.5 Growth hormone

2.0

Hemoglobin β

1.5

Hemoglobin α

1.0

Histones

Insulin

0.5 0 1

5

10

15

20

25

Rank

'JHVSF  3BUFT PG BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU BDSPTT  QSPUFJOT JO NBNNBMT %BUB GSPN (SBVS  

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 QSPUFJOT BSF TVCKFDU UP TUSPOH TFMFDUJWF DPOTUSBJOUT CFDBVTF UIFZ NVTU JOUFSBDU XJUI POF BOPUIFS XJUI OFHBUJWFMZ DIBSHFE %/" BOE XJUI WBSJPVT QSPUFJOT UIBU BEE PS SFNPWF DIFNJDBM HSPVQT UP QSPNPUF PS JNQFEF HFOF FYQSFTTJPO *OUFSGFSPOT PO UIF PUIFS IBOE BSF TNBMM TPMVCMF TJHOBMJOH NPMFDVMFT SFMFBTFE CZ JOGFDUFE DFMMT .PSF UIBO  TUSVDUVSBM PS GVODUJPOBM DPSSFMBUFT PG UIF FWPMVUJPOBSZ SBUF PG QSPUFJOT IBWF CFFO JEFOUJýFE ;IBOH BOE :BOH 

CVU BMM PG UIFN SFMBUF POF XBZ PS BOPUIFS UP SBJTJOH PS SFMBYJOH TFMFDUJWF DPOTUSBJOUT

.PMFDVMBS $MPDLXPSL *O TQJUF PG WBSJBUJPO JO SBUFT PG FWPMVUJPO BNPOH EJGGFSFOU QSPUFJOT GPS B TQFDJýFE QSPUFJO UIF BWFSBHF SBUF PG NPMFDVMBS FWPMVUJPO PGUFO NBOJGFTUT BO BQQBSFOU VOJGPSNJUZ UISPVHIPVU MPOH QFSJPET PG FWPMVUJPOBSZ UJNF 4VDI VOJGPSNJUZ JT LOPXO BT B NPMFDVMBS DMPDL "T BO FYBNQMF XFMM MPPL BU IFNPHMPCJO ћ XIJDI IBT B GBJSMZ UZQJDBM SBUF PG BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU 5IF PCTFSWFE QFSDFOUBHF PG EJGGFSFODFT E JO IFNPHMPCJO ћ CFUXFFO QBJST PG WFSUFCSBUF TQFDJFT JT TIPXO BCPWF UIF EJBHPOBM JO 5BCMF  5IF PCTFSWFE EJGGFSFODFT BSF SBUIFS MBSHF SFMBUJWF UP UIF QSPUFJOT MFOHUI  BNJOP BDJET JO UIF IVNBO MJOFBHF

BOE CFMPX UIF EJBHPOBM BSF UIF FTUJNBUFE OVNCFS PG BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT QFS TJUF E DPSSFDUFE GPS NVMUJQMF IJUT BDDPSEJOH UP &RVBUJPO  $PSSFDUJPO CZ NPSF TPQIJTUJDBUFE NFUIPET NBLFT WFSZ MJUUMF EJGGFSFODF JO UIJT FYBNQMF

'PS FYBNQMF UIF ћHMPCJOT PG EPH BOE IVNBO EJGGFS JO  PG  BNJOP BDJE TJUFT PS d0 = 16.2 per cent XIJDI ZJFMET d = − (19/20) ln [1 − (20/19) d0 ] = 0.177 SPVOEFE PGG JO UIF UBCMF UP  5IF QFSDFOUBHFT FYDMVEF EJGGFSFODFT UIBU SFTVMU GSPN UIF JOTFSUJPO PS EFMFUJPO PG BNJOP BDJET XIJDI BSF DBMMFE HBQT JO TFRVFODF DPNQBSJTPOT 'PS FYBNQMF UIF DPNQBSJTPO CFUXFFO IVNBO BOE TIBSL ћHMPCJO JT CBTFE PO  BMJHOFE BNJOP BDJET BOE FYDMVEFT HBQT UIBU TQBO  BNJOP BDJE TJUFT "MUIPVHI HBQT BSF OPU UZQJDBMMZ VTFE JO QIZMPHFOFUJD BOBMZTJT UIFZ DBO DPOUBJO B HSFBU EFBM PG JOGPSNBUJPO BCPVU UIF OVNCFS BOE TJ[F EJTUSJCVUJPO PG JOTFSUJPOT BOE EFMFUJPOT BOE UIF FWPMVUJPO PG HFOPNF TJ[F 1FUSPW FU BM    5BCMF  BMTP JODMVEFT UIF BWFSBHF WBMVF PG E JO BMM DPNQBSJTPOT XJUI IVNBOT BOE UIF FTUJNBUFE EJWFSHFODF UJNFT CBTFE PO QBMFPOUPMPHJDBM EBUB 5IF BWFSBHF OVNCFS PG IJUT QFS 5BCMF  3BUF PG FWPMVUJPO JO UIF ȺHMPCJO HFOF



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 1.0 Amino acid replacements per site (d)



0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

100

200 300 400 Species divergence time (millions of years)

500

'JHVSF  3FMBUJPO CFUXFFO FTUJNBUFE OVNCFS PG BNJOP BDJE TVCTUJUVUJPOT QFS BNJOP BDJE TJUF JO UIF ȺHMPCJO HFOF CFUXFFO QBJST PG UIF WFSUFCSBUF TQFDJFT QMPUUFE BHBJOTU FTUJNBUFE UJNF PG TQFDJFT EJWFSHFODF 5IF TUSBJHIU MJOF JT FYQFDUFE CBTFE PO B VOJGPSN SBUF PG BNJOP BDJE TVCTUJUVUJPO EVSJOH UIF FOUJSF QFSJPE TJUF JT QMPUUFE BHBJOTU EJWFSHFODF UJNF JO 'JHVSF  5IF SFBTPOBCMF ýU UP B TUSBJHIU MJOF JT FWJEFOU 4JODF UIF EJWFSHFODF UJNF CFUXFFO TQFDJFT JT IBMG PG UIF UPUBM UJNF BWBJMBCMF GPS FWPMVUJPO CFDBVTF FBDI EJWFSHFODF DSFBUFT UXP JOEFQFOEFOUMZ FWPMWJOH CSBODIFT

UIF SBUF PG FWPMVUJPO ѥ DBO CF FTUJNBUFE BT POFIBMG UJNFT UIF TMPQF PG UIF MJOF JO 'JHVSF  'PS UIFTF EBUB UIF TMPQF JT 1.8 × 10−9 BOE UIFSFGPSF ѥ = 0.9 × 10−9 BNJOP BDJE TVCTUJUVUJPOT QFS BNJOP BDJE TJUF QFS ZFBS 5IF SFBTPOBCMF ýU PG UIF QPJOUT UP B TUSBJHIU MJOF JOEJDBUFT UIBU UIF BWFSBHF SBUF PG ћHMPCJO FWPMVUJPO IBT CFFO BQQSPYJNBUFMZ DPOTUBOU GPS UIF QBTU  NJMMJPO ZFBST CVU EJGGFSFOU HFOFT BOE EJGGFSFOU QBSUT PG HFOFT FWPMWF BU EJGGFSFOU SBUFT 'JHVSF   5IF ћHMPCJO HFOF JT OFBS UIF NJEEMF PG UIF SBOHF 4USJDUMZ TQFBLJOH UIF NPMFDVMBS iDMPDLw JT OPU WFSZ DMPDLMJLF 5IF SBUF PG HFOF TVCTUJUV UJPOT EJGGFST JO EJGGFSFOU MJOFBHFT BT XFMM BT JO EJGGFSFOU QSPUFJOT BOE JO EJGGFSFOU SFHJPOT PG B QSPUFJO NPMFDVMF 4QJFMNBO BOE ,PTBLPWTLZ 1POE   *U JT BU MFBTU UXPGPME GBTUFS JO SPEFOUT UIBO JO IJHIFS QSJNBUFT BOE BCPVU  QFS DFOU GBTUFS JO UIF 0ME 8PSME NPOLFZ MJOFBHF UIBO JO UIF IVNBO MJOFBHF -J   5IFTF EJGGFSFODFT BSF UIPVHIU UP CF EVF JO QBSU UP EJGGFSFODFT JO NVUBUJPO SBUF QFS ZFBS BT B GVODUJPO PG HFOFSBUJPO UJNF 'VSUIFSNPSF B NPMFDVMBS iDMPDLw GPS UIF FWPMVUJPO PG B NPMFDVMF DBO IBWF B WBSJBODF JO TVCTUJUVUJPO SBUF WFSZ NVDI MBSHFS UIBO UIBU PG UIF 1PJTTPO EJTUSJCVUJPO FYQFDUFE GSPN &RVBUJPO  XIJDI QSFEJDUT UIBU UIF NFBO BOE WBSJBODF TIPVME CF FRVBM (JMMFTQJF  GPVOE UIBU OPOTZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT JO NBNNBMT IBWF BO BWFSBHF WBSJBODF UIBU JT  UJNFT HSFBUFS UIBO UIF NFBO XIFSFBT GPS TZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT UIF SBUJP JT BCPVU  5IF IJHI WBSJBODFUPNFBO SBUJP GPS OPOTZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT TVQQPSUT UIF IZQPUIFTJT UIBU QSPUFJO FWPMVUJPO VOEFSHPFT FWPMVUJPOBSZ FQJTPEFT JO XIJDI UIF SBUF PG BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU JT BDDFMFSBUFE 4PNF DVSSFOU NPEFMT USZ UP BDDPVOU GPS TVDI FQJTPEFT CZ FYQMJDJUMZ JODMVEJOH DPOTUSBJOUT EVF UP QSPUFJO GPMEJOH PS FQJTUBUJD JOUFSBDUJPOT CFUXFFO BNJOP BDJET IPXFWFS BQQMJDBUJPO PG UIFTF NPEFMT PGUFO FOUBJMT DPNQMFY DPNQVUBUJPOBM NFUIPET CBTFE PO #BZFTJBO JOGFSFODF JO XIJDI UIF LFZ QBSBNFUFST BSF BTTVNFE B QSJPSJ UP

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 IBWF TPNF TQFDJýFE VOEFSMZJOH EJTUSJCVUJPO "SFOBT   5IF NVDI TNBMMFS WBSJBODF UPNFBO SBUJP PG  PCTFSWFE GPS TZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT (JMMFTQJF  TVHHFTUT UIBU UIFTF BSF NPSF OFBSMZ OFVUSBM UIBO OPOTZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT

 "OBMZTJT PG UIF 4JUF 'SFRVFODZ 4QFDUSVN 5IF PCTFSWFE EJTUSJCVUJPO PG BMMFMF GSFRVFODJFT JO B TBNQMF DBO JO TPNF DBTFT SFWFBM B HSFBU EFBM BCPVU UIF FWPMVUJPOBSZ IJTUPSZ PG B QPQVMBUJPO 4VDI JOGFSFODFT BSF QPTTJCMF CFDBVTF UIF IZQPUIFTJT UIBU B QPQVMBUJPO JT BU TUFBEZ TUBUF PG NVUBUJPO ESJGU GPS OFVUSBM BMMFMFT NBLFT TQFDJýD RVBOUJUBUJWF QSFEJDUJPOT PG UIF SFMBUJWF GSFRVFODJFT PG BMMFMFT %FNPHSBQIJD PS FWPMVUJPOBSZ QSPDFTTFT UIBU EFQBSU GSPN UIF TUFBEZTUBUF OFVUSBM NPEFM SFTVMU JO QSFEJDUBCMF EFWJBUJPOT GSPN UIF SFMBUJWF GSFRVFODJFT PG BMMFMFT FYQFDUFE VOEFS OFVUSBMJUZ 5IF NBOOFS JO XIJDI B TBNQMF PG BMMFMFT NBZ EFWJBUF GSPN OFVUSBM FYQFDUBUJPO UIFSFGPSF TVQQPSUT BO BMUFSOBUJWF NPEFM UIBU JOWPLFT B UZQF PG EFNPHSBQIJD PS FWPMVUJPOBSZ QSPDFTT UIBU DPVME SFTVMU JO KVTU TVDI B EFWJBUJPO *O UIJT TFDUJPO XF EJTDVTT UIF QSJODJQMFT VOEFSMZJOH TVDI BOBMZTFT

5IF 6OGPMEFE 4JUF 'SFRVFODZ 4QFDUSVN 5P TFU UIF TUBHF TVQQPTF ZPV TBNQMF O BMMFMFT GSPN B QPQVMBUJPO TFRVFODF - OVDMFPUJEFT GSPN FBDI BMMFMF BOE JEFOUJGZ 4 OVDMFPUJEF TJUFT UIBU BSF QPMZNPSQIJD 5BCMF  TIPXT B TQFDJýD FYBNQMF JO XIJDI n = 7 S = 10 BOE L = 400 5IF  OVDMFPUJEF TJUFT UIBU BSF NPOPNPSQIJD BSF OPU MJTUFE &BDI OVDMFPUJEF BU FBDI QPMZNPSQIJD TJUF JT DMBTTJýFE BT UP XIFUIFS JU JT BODFTUSBM CMBDL GPOU JO 5BCMF  PS EFSJWFE SFE GPOU  0SEJOBSJMZ POF EPFT OPU LOPX XIJDI OVDMFPUJEF JT BODFTUSBM BOE XIJDI EFSJWFE IPXFWFS UIF BODFTUSBM OVDMFPUJEF DBO PGUFO CF EFEVDFE GSPN UIF JEFOUJUZ PG UIF DPSSFTQPOEJOH OVDMFPUJEF PCTFSWFE JO B DMPTFMZ SFMBUFE TQFDJFT BO PVUHSPVQ  5IF TJUF GSFRVFODZ TQFDUSVN 4'4 JO UIF TBNQMF SFGFST UP UIF SFMBUJWF GSFRVFODJFT PG BMUFSOBUJWF OVDMFPUJEFT BU FBDI QPMZNPSQIJD TJUF UIF 4'4 JT BMTP SFGFSSFE UP BT UIF BMMFMF GSFRVFODZ TQFDUSVN "4'  8IFO UIF BODFTUSBM BOE EFSJWFE OVDMFPUJEFT DBO CF EJTUJOHVJTIFE UIF 4'4 JT DBMMFE UIF VOGPMEFE 4'4 % & 'PSNBMMZ UIF VOGPMEFE 4'4 JT EFýOFE BT UIF WFDUPS Ѩ = Ѩ 1 , Ѩ 2 , . . . , Ѩ n−1 JO XIJDI Ѩ J FRVBMT UIF OVNCFS PG QPMZNPSQIJD OVDMFPUJEF TJUFT UIBU IBWF FYBDUMZ J EFSJWFE OVDMFPUJEFT JO UIF TBNQMF *O 5BCMF  GPS FYBNQMF UIF WBMVFT PG Ѩ J DBO CF PCUBJOFE CZ TVNNJOH UIF FOUSJFT GPS i = 1, 2, . . . , 6 BU UIF CPUUPN PG UIF UBCMF *O UIJT FYBNQMF Ѩ = (4, 2, 1, 1, 1, 1) /PUF UIBU 5BCMF  6OGPMEFE TJUFGSFRVFODZ TQFDUSVN 4BNQMF OVNCFS (n = 7)

1PMZNPSQIJD OVDMFPUJEF TJUF (S = 10)

      

$ $ $ " $ $ $

( " ( " " " "

" 5 5 " " " "

$ 5 5 5 5 5 5

" " " ( " " (

5 5 $ 5 5 5 5

( 5 5 5 5 5 5

5 $ $ $ 5 $ 5

( ( ( 5 ( ( (

5 $ 5 5 $ 5 $

/VNCFS PG EFSJWFE BMMFMFT

























" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 ' UIF TVN n−1 i=1 Ѩ i = S XIJDI DPSSFTQPOET UP UIF OVNCFS PG QPMZNPSQIJD OVDMFPUJEF TJUFT JO UIF TBNQMF 5IF 4'4 JO B TBNQMF EFQFOET PO UIF EFNPHSBQIJD IJTUPSZ PG UIF QPQVMBUJPO XIJDI NFBOT JUT IJTUPSZ PG JODSFBTFT EFDSFBTFT BOE CPUUMFOFDLT PG QPQVMBUJPO TJ[F 5IF 4'4 BMTP EFQFOET PO NVUBUJPO SFDPNCJOBUJPO SBOEPN ESJGU OBUVSBM TFMFDUJPO BOE PUIFS GBDUPST JODMVEJOH QPQVMBUJPO TUSVDUVSF BOE NJHSBUJPO &YDFQU GPS UIF TJNQMFTU NPEFMT TJNVMBUJOH UIF DPBMFTDFOU QSPDFTT DBO CF EJGýDVMU BOE UJNF DPOTVNJOH FTQFDJBMMZ JG UIF TBNQMF TJ[F JT MBSHF PS JG UIF QPMZNPSQIJD OVDMFPUJEF TJUFT BSF BT OVNFSPVT BT UZQJDBMMZ GPVOE JO HFOPNF XJEF TFRVFODFT 'PS UIJT SFBTPO JOGFSFODFT GSPN UIF 4'4 BSF VTVBMMZ CBTFE PO TVNNBSZ TUBUJTUJDT XIJDI BSF TUSBJHIUGPSXBSE UP DBMDVMBUF BOE PGUFO SPCVTU UP UIF SFUBJMT PG UIF VOEFSMZJOH NPEFM 'FSSFUUJ FU BM   5IF NPTU XJEFMZ VTFE TVNNBSZ TUBUJTUJDT GPS BOBMZTJT PG UIF 4'4 BSF WBSJPVT FTUJNBUPST PG Ѣ = 4NѦ XIFSF / JT UIF JOCSFFEJOH FGGFDUJWF QPQVMBUJPO TJ[F BOE Ѧ JT UIF NVUBUJPO SBUF QFS OVDMFPUJEF TJUF QFS HFOFSBUJPO *O B IBQMPJE QPQVMBUJPO Ѣ = 2NѦ 'PS B QPQVMBUJPO BU TUFBEZ TUBUF GPS OFVUSBM NVUBUJPOT XJUI GSFRVFODJFT HPWFSOFE CZ SBOEPN HFOFUJD ESJGU UIF FYQFDUFE OVNCFS PG QPMZNPSQIJD TJUFT XJUI EFSJWFE BMMFMF GSFRVFODZ Ѩ i = i/ (n − 1) FRVBMT % & E Ѩ i = Ѣ/i 

:9 'V  (SJGýUIT BOE 5BWBSÏ  5BKJNB   6OEFS UIF TUFBEZTUBUF OFVUSBM NPEFM BOZ PG UIF Ѩ J WBMVFT JO UIF 4'4 PS BOZ MJOFBS DPNCJOBUJPO PG Ѩ J WBMVFT DBO CF VTFE UP GPSNVMBUF BO FTUJNBUPS PG Ѣ BMUIPVHI EJGGFSFOU FTUJNBUPST IBWF EJGGFSFOU WBSJBODFT EVF UP TBNQMJOH 5XP PG UIF NPTU DPNNPO FTUJNBUPST PG Ѣ IBWF CFFO GPSFTIBEPXFE JO $IBQUFS  "O FTUJNBUPS DPSSFTQPOEJOH UP &RVBUJPO  JT ѢW = (1/an )

n−1 ( i=1

Ѩi

where an =

n−1 (

1/i



i=1

Ѣ8 IBT CFDPNF LOPXO BT 8BUUFSTPOT FTUJNBUPS BGUFS JUT PSJHJOBUPS 8BUUFSTPO   &RVBUJPO  FTUJNBUFT UIF USVF WBMVF PG Ѣ GPS UIF FOUJSF TFU PG - OVDMFPUJEFT BOBMZ[FE 5P PCUBJO UIF DPSSFTQPOEJOH FTUJNBUF PG Ѣ QFS OVDMFPUJEF TJUF EJWJEF CZ - "O BMUFSOBUJWF FTUJNBUPS PG Ѣ EVF UP 5BKJNB 

DPSSFTQPOET UP &RVBUJPO  OBNFMZ n−1

Ѣɢ =

( 2 i (n − i) Ѩ i n (n − 1)



i=1

5IF TVCTDSJQU ɢ JO Ѣ ɢ JT B SFNJOEFS UIBU UIF FTUJNBUPS JO &RVBUJPO  JT CBTFE PO UIF BWFSBHF OVNCFS PG OVDMFPUJEF NJTNBUDIFT CFUXFFO UIF TFRVFODFT UBLFO JO BMM QBJSXJTF DPNCJOBUJPOT "HBJO UIF FTUJNBUPS JO &RVBUJPO  QFSUBJOT UP UIF FOUJSF TFU PG OVDMFPUJEF TJUFT TFRVFODFE BOE UIF QFSOVDMFPUJEFTJUF FTUJNBUF PG Ѣ JT Ѣ ɢ - "T &RVBUJPO  JNQMJFT NBOZ PUIFS FTUJNBUPST PG Ѣ DBO CF EFWJTFE CBTFE PO UIF 4'4 'FSSFUUJ FU BM  :9 'V BOE -J  ;FOH FU BM 

CVU GPS QSFTFOU QVSQPTFT XF OFFE UP DPOTJEFS POMZ POF NPSF OBNFMZ n−1

ѢH =

( 2 i2 Ѩ i n (n − 1)



i=1

5IF FTUJNBUPS Ѣ) HJWFT JODSFBTJOH XFJHIU UP Ѩ J WBMVFT XJUI B IJHI GSFRVFODZ PG EFSJWFE BMMFMFT BOE JU XBT EFWJTFE UP EFUFDU XIFUIFS BO 4'4 JT DPOTJTUFOU XJUI QPTJUJWF EJSFDUJPOBM

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 TFMFDUJPO PO EFSJWFE OVDMFPUJEFT 'BZ BOE 8V   "T CFGPSF Ѣ) FTUJNBUFT Ѣ GPS UIF FOUJSF TFU PG OVDMFPUJEFT BOE UP DPOWFSU JU UP BO FTUJNBUF PG Ѣ QFS OVDMFPUJEF TJUF EJWJEF CZ - 5IF FTUJNBUPST Ѣ8 Ѣ ɢ BOE Ѣ) JO &RVBUJPOT o BSF BMM FTUJNBUPST PG UIF USVF WBMVF PG Ѣ GPS B HFOF BU NVUBUJPO ESJGU FRVJMJCSJVN GPS OFVUSBM NVUBUJPOT BOE IFODF JO TVDI B QPQVMBUJPO UIFJS WBMVFT TIPVME CF XJUIJO TBNQMJOH WBSJBUJPO PG FBDI PUIFS 'PS UIF TJNVMBUFE OFVUSBM EBUB JO 5BCMF  UIF WBMVFT PG UIFTF FTUJNBUPST BSF TIPXO JO &YBNQMF  PG 5BCMF  5IFZ EJGGFS TMJHIUMZ CVU POMZ CFDBVTF UIF FYQFDUFE WBMVFT JO UIF 4'4 IBWF CFFO SPVOEFE UP UIF OFBSFTU JOUFHFS XJUI UIF SFTVMU UIBU Ѩ  BOE Ѩ  JO UIF 4'4 BSF TMJHIUMZ UPP MBSHF &YBNQMFT o TIPX WBMVFT PG Ѣ8 Ѣ ɢ BOE Ѣ) GPS 4'4 UIBU EFQBSU JO WBSJPVT XBZT GSPN OFVUSBM FYQFDUBUJPO CVU UIFTF BSF NPTU FBTJMZ JOUFSQSFUFE JO UFSNT PG UIF EJGGFSFODFT % ) BOE - JO UIF MBTU UISFF DPMVNOT 5IF EJGGFSFODF % ) BOE - BSF TUBUJTUJDT PGUFO VTFE UP EFUFDU TQFDJýD UZQFT PG EFQBSUVSF PG UIF 4'4 GSPN UIF TUFBEZTUBUF OFVUSBM FYQFDUBUJPO 5IF EJGGFSFODFT D = Ѣ ɢ − ѢW H = Ѣ ɢ − ѢH L = ѢW oѢH



BSF UIF UFTU TUBUJTUJDT % JT LOPXO BT 5BKJNBT % 5BKJNB 

) BT 'BZ BOE 8VT ) 'BZ BOE 8V 

BOE - JT GSPN 'FSSFUUJ FU BM   *O 5BCMF  MFUT ýSTU GPDVT PO 5BKJNBT % &YBNQMF  JT UIF TUFBEZTUBUF OFVUSBM DBTF BOE % JT DMPTF UP  BT FYQFDUFE &YBNQMF  IBT BO FYDFTT PG TJOHMFUPOT EFSJWFE TJUFT QSFTFOU POMZ PODF JO UIF TBNQMF

BOE % JT OFHBUJWF 4VDI B QBUUFSO NJHIU CF FYQFDUFE PG B SFDFOU TFMFDUJWF TXFFQ JO PS OFBS UIF HFOF JUTFMG XJUI UIF FYDFTT PG TJOHMFUPOT BSJTJOH GSPN SFDFOU NVUBUJPOT " OFHBUJWF 5BKJNBT % DBO BMTP SFTVMU GSPN SFDFOU QPQVMBUJPO HSPXUI BT BO JODSFBTJOH QPQVMBUJPO TJ[F SFTVMUT JO B HSFBUFS OVNCFS PG OFX NVUBUJPOT 5P VOEFSTUBOE XIZ QPQVMBUJPO HSPXUI SFTVMUT JO D < 0 SFDBMM GSPN &RVBUJPO  UIBU UIF BWFSBHF UJNF UP DPBMFTDFODF GSPN J UP i − 1 BMMFMFT FRVBMT 4N/ [i (i − 1)] *O B HSPXJOH QPQVMBUJPO UIFSFGPSF UIF BWFSBHF UJNF UP DPBMFTDFODF MFOHUIFOT BT / JODSFBTFT 5IF MPOHFS DPBMFTDFODF UJNFT NFBO UIBU B HSPXJOH QPQVMBUJPO IBT MPOHFS CSBODIFT BU UIF UJQT BOE TIPSUFS CSBODIFT BU UIF SPPU UIBO FYQFDUFE JO B QPQVMBUJPO PG DPOTUBOU TJ[F 5IJT QBUUFSO PG DPBMFTDFODF JT JMMVTUSBUFE JO 'JHVSF B &YBNQMF  JO 5BCMF  IBT B EFýDJFODZ PG SBSF BMMFMFT 5IJT QBUUFSO DBO SFTVMU GSPN BOZ LJOE PG CBMBODJOH TFMFDUJPO UIBU NBJOUBJOT BMMFMFT BU JOUFSNFEJBUF GSFRVFODZ PS JU DBO 5BCMF  6OGPMEFE TJUF GSFRVFODZ TQFDUSVN 4'4 B &YBNQMF       B

4'4

Ɂ8

ɁƇ

Ɂ)

{     }C

D = Ѣ ɢ − ѢW

H = Ѣ ɢ − ѢH

     

     

     

− −    

−   − − −

{     }D {     }E {     }F {     }G {     }H

*O UIFTF FYBNQMFT n = 7 BOE S = 10 /FVUSBM FYQFDUBUJPO D 5PP NBOZ MPXGSFRVFODZ BMMFMFT E 5PP GFX MPXGSFRVFODZ BMMFMFT F 5PP NBOZ IJHIGSFRVFODZ EFSJWFE BMMFMFT G 5PP VOJGPSNMZ EJTUSJCVUFE H 5PP NBOZ JOUFSNFEJBUFGSFRVFODZ BMMFMFT C

L = ѢW − ѢH −  − − − −





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 (a) Tajima’s D < 0

Unbalanced tree with long terminal branches

(c) Fay and Wu’s H < 0

Unbalanced tree with long root branches

(b) Tajima’s D > 0

Balanced tree with long root branches

(d) Fay and Wu’s H > 0

Balanced tree with long terminal branches

'JHVSF  $PBMFTDFOU USFFT FYFNQMJGZJOH EFQBSUVSFT GSPN TUFBEZTUBUF OFVUSBMJUZ EFUFDUFE CZ NFBOT PG 5BKJNBT % B BOE C PS 'BZ BOE 8VT ) D BOE E  SFTVMU GSPN B SFDFOU SFEVDUJPO JO QPQVMBUJPO TJ[F " LFZ QPJOU JT UIBU EFWJBUJPOT GSPN B TUFBEZTUBUF OFVUSBM 4'4 DBO CF DBVTFE CZ FJUIFS TFMFDUJPO PS EFNPHSBQIJD DIBOHFT XIJDI FOKPJOT DBVUJPO JO ESBXJOH DPODMVTJPOT " DPBMFTDFOU USFF FYFNQMJGZJOH D > 0 JT TIPXO JO 'JHVSF C 'BZ BOE 8VT ) XBT EFTJHOFE TQFDJýDBMMZ UP EFUFDU BO FYDFTT PG IJHIGSFRVFODZ EFSJWFE BMMFMFT BOE &YBNQMF  JO 5BCMF  TIPXT UIBU JU EPFT RVJUF B HPPE KPC JO ZJFMEJOH B TUSPOHMZ OFHBUJWF WBMVF XJUI UIJT UZQF PG 4'4 5IJT QBUUFSO ZJFMET B DPBMFTDFOU USFF SFTFNCMJOH UIBU JO 'JHVSF D BOE XPVME CF FYQFDUFE PG B SFDFOU TFMFDUJWF TXFFQ BMUIPVHI UIF QBUUFSO DBO CF NJNJDLFE CZ WBSJPVT EFNPHSBQIJD TDFOBSJPT " TUSPOHMZ QPTJUJWF WBMVF PG ) XPVME JOEJDBUF B EFýDJFODZ PG EFSJWFE BMMFMFT XJUI NPEFSBUF PS IJHI GSFRVFODZ ZJFMEJOH B DPBMFTDFOU USFF TVDI BT UIBU JO 'JHVSF E 5IF TUBUJTUJD L = ѢW − ѢH 'FSSFUUJ FU BM  JT BOBMPHPVT UP ) JO ZJFMEJOH MBSHF OFHBUJWF WBMVFT XIFO UIFSF JT BO FYDFTT PG IJHIGSFRVFODZ EFSJWFE BMMFMFT CVU JU JT TPNFXIBU CFUUFS JO EFUFDUJOH 4'4 XJUI BMMFMFT UIBU BSF UPP VOJGPSNMZ EJTUSJCVUFE PS UIBU IBWF UPP NBOZ BMMFMFT BU JOUFSNFEJBUF GSFRVFODZ &YBNQMFT  BOE  JO 5BCMF   5IFTF BSF QBUUFSOT UIBU XPVME CF FYQFDUFE XJUI WBSJPVT UZQFT PG CBMBODJOH TFMFDUJPO UIBU NBJOUBJOT BMMFMFT BU JOUFSNFEJBUF GSFRVFODJFT CVU BT JO FBSMJFS FYBNQMFT EFNPHSBQIZ DBO BMTP QMBZ B SPMF .BOZ PUIFS UFTU TUBUJTUJDT UP EFUFDU EFQBSUVSFT GSPN B TUFBEZTUBUF OFVUSBM 4'4 IBWF BMTP CFFO QSPQPTFE 'FSSFUUJ FU BM  'V BOE -J  -J  :BOH FU BM 

CVU UIPTF JO 5BCMF  BSF JMMVTUSBUJWF 5IFSF JT BMTP UIF JNQPSUBOU JTTVF PG IPX POF EFDJEFT XIFO B UFTU TUBUJTUJD EJGGFST FOPVHI GSPN  UP CF SFHBSEFE BT TUBUJTUJDBMMZ TJHOJýDBOU 5IFSF JT OP QFSGFDU BOTXFS 5BKJNB  TVHHFTUFE B UFTU GPS 5BKJNBT D = Ѣ ɢ − ѢW CZ EJWJEJOH % CZ √ Var (Ѣ ɢ − ѢW ) XIFSF

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 Var (Ѣ ɢ − ѢW ) = Var (Ѣ ɢ ) + Var (ѢW ) − 2Cov (Ѣ ɢ , ѢW )



6OEFS UIF OVMM IZQPUIFTJT PG FRVJMJCSJVN BOE TFMFDUJWF OFVUSBMJUZ UIF NFBO BOE WBSJBODF PG UIF OPSNBMJ[FE WBMVF PG % BSF BQQSPYJNBUFMZ  BOE  *O &RVBUJPO  UIF WBMVFT PG 7BS Ѣ8 BOE 7BS Ѣ ɢ BSF HJWFO CZ &RVBUJPOT  BOE  BOE $PW Ѣ ɢ Ѣ8 JT HJWFO CZ 5BKJNB  BT Cov (Ѣ ɢ , ѢW ) =

S a2n

+

(n + 2) S2 2na3n

"MUFSOBUJWF BQQSPBDIFT BSF UP FTUBCMJTI DSJUJDBM WBMVFT PG UIF UFTU TUBUJTUJDT VTJOH TJNVMBUFE NPEFMT XJUI LOPXO WBMVFT PG Ѣ BOE O 'V BOE -J 

PS FMTF UP DBSSZ PVU B HSJE TFBSDI PWFS WBMVFT PG Ѣ BTTVNFE UP CF QMBVTJCMF 4JNPOTFO FU BM   'PS MBSHF WBMVFT PG - POF DBO DBMDVMBUF UIF UFTU TUBUJTUJD GPS FBDI TFU PG OVDMFPUJEFT JO B TMJEJOH XJOEPX BDSPTT UIF TFRVFODFT BOE UP EFTJHOBUF FYUSFNF PVUMJFST BT TUBUJTUJDBMMZ TJHOJýDBOU CVU IJT BQQSPBDI SJTLT GBMTF QPTJUJWFT EVF UP NVMUJQMF UFTUJOH $IBQUFS   "QBSU GSPN JTTVFT PG TUBUJTUJDBM TJHOJýDBODF BSF UIPTF PG JOUFSQSFUBUJPO 'PS FYBNQMF $WJKPWÓD FU BM  IBWF GPVOE UIBU FTQFDJBMMZ JO MBSHF TBNQMFT TUSPOH QVSJGZJOH TFMFDUJPO DBO SFTVMU JO DPVOUFSJOUVJUJWF EJTUPSUJPOT PG UIF 4'4 NJNJDLJOH UIF FGGFDUT PG QPQVMBUJPO FYQBOTJPO PS BMMPXJOH TPNF EFMFUFSJPVT BMMFMFT UP SFBDI BOPNBMPVTMZ IJHI GSFRVFODJFT UIBU SFTFNCMF TFMFDUJWF TXFFQT FWFO UIPVHI UIF BMMFMFT BSF EPPNFE UP FWFOUVBM ýYBUJPO 5IFTF BVUIPST BMTP HJWF FYQMJDJU GPSNVMBT BOBMPHPVT UP &RVBUJPO  GPS WBSJPVT SBOHFT PG UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU BOE QPQVMBUJPO TJ[F BMMPXJOH CJBTFT JO UIF UFTU TUBUJTUJDT JO &RVBUJPO  UP CF FTUJNBUFE "T OPUFE FBSMJFS QSPCMFNT BMTP BSJTF XIFO UIF QPQVMBUJPO TJ[F DIBOHFT 8IFO UIF QPQVMBUJPO TJ[F DIBOHFT XJMMZOJMMZ UIF FYQFDUFE 4'4 NBZ EFQFOE PO UIF FOUJSF IJTUPSZ PG DIBOHFT JO QPQVMBUJPO TJ[F UISPVHI UJNF BOE BMUIPVHI UIFSF BSF NBUIFNBUJDBM NFUIPET GPS TNPPUIJOH UIF FGGFDUT 3PTFO FU BM 

UIF OVNCFS PG TFHSFHBUJOH TJUFT SFRVJSFE UP FTUJNBUF BODJFOU QPQVMBUJPO TJ[F DBO CF WFSZ MBSHF

5IF 'PMEFE 4JUF 'SFRVFODZ 4QFDUSVN %JTUJOHVJTIJOH EFSJWFE GSPN BODFTUSBM BMMFMFT JO B 4'4 JT JO NBOZ DBTFT OPU QPTTJCMF 5IJT JT FTQFDJBMMZ USVF JO QSPLBSZPUFT BOE FVLBSZPUJD NJDSPCFT GPS XIJDI OP TVJUBCMF PVUHSPVQ DBO CF JEFOUJýFE *O TVDI DBTFT UIF VOGPMEFE 4'4 NVTU CF GPSNVMBUFE BOE BOBMZ[FE BT B GPMEFE 4'4 JO XIJDI UIF NJOPS BMMFMF GSFRVFODJFT BDSPTT TJUFT BSF DPNCJOFE 5IF NJOPS BMMFMF GSFRVFODZ ."' BU B TJUF JT UIF GSFRVFODZ PG UIF MFBTUGSFRVFOU BMMFMF PS OVDMFPUJEF *O B TBNQMF PG TJ[F O UIF GPMEFE 4'4 JT HJWFO CZ UIF WFDUPS Ѩ XIFSF % & Ѩ = Ѩ 1 + Ѩ n−1 , Ѩ 2 + Ѩ n−2 , . . . , Ѩ (n−1)/2 + Ѩ (n+1)/2 if n is odd, or % & 

Ѩ = Ѩ 1 + Ѩ n−1 , Ѩ 2 + Ѩ n−2 , . . . , Ѩ n/2 if n is even %FýOJOH Ѩ JO UIJT XBZ ZJFMET B WFDUPS PG NJOPS BMMFMF GSFRVFODJFT XJUIPVU UIF OFFE UP TQFDJGZJOH XIFUIFS UIF NJOPS BMMFMF JT BODFTUSBM PS EFSJWFE "MUIPVHI UIF GPMEFE 4'4 DPOUBJOT MFTT JOGPSNBUJPO UIBO UIF VOGPMEFE 4'4 JU OFWFSUIFMFTT DPOUBJOT B HSFBU EFBM PG JOGPSNBUJPO 'PS FYBNQMF 5BKJNBT D = Ѣ ɢ − ѢW JT TUJMM B VTFGVM TUBUJTUJD CFDBVTF JU QSJNBSJMZ UFTUT GPS UPP NBOZ PS UPP GFX SBSF BMMFMFT BMUIPVHI JO UIJT DBTF &RVBUJPOT  BOE  TIPVME CF JOUFSQSFUFE XJUI UIF TVNNBUJPOT UBLFO PWFS BMM FMFNFOUT JO UIF GPMEFE 4'4 5IF TUBUJTUJDT ) BOE - BSF OPU TP VTFGVM XJUI UIF GPMEFE 4'4 CFDBVTF UIFZ XFSF EFWJTFE TQFDJýDBMMZ UP UFTU GPS EFQBSUVSFT GSPN UIF FYQFDUFE BMMFMF GSFRVFODJFT PG BODFTUSBM WFSTVT EFSJWFE BMMFMFT *O UIF GPMMPXJOH XF XJMM BMTP TIPX IPX UIF GPMEFE 4'4 DBO





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 CF BOBMZ[FE UP NBLF JOGFSFODFT BCPVU UIF JOUFOTJUZ PG OBUVSBM TFMFDUJPO BDUJOH PO BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT BT XFMM BT PO UIF OPOSBOEPN VTF PG TZOPOZNPVT DPEPOT #FGPSF TQFFEJOH PO UP TFF UIF EFUBJMT PG UIF BOBMZTJT IPXFWFS XF OFFE UP UBLF B TIPSU EFUPVS UP EJTDVTT DPEPO VTBHF CJBT

$PEPO 6TBHF #JBT 5IF TZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT JO 'JHVSF  SFE PDDVQZ B SFMBUJWFMZ OBSSPX SBOHF PG SBUFT CVU TPNF TZOPOZNPVT TVCTUJUVUJPOT BSF BMTP DPOTUSBJOFE 4PNF DPOTUSBJOUT SFþFDU TFMFDUJPO UP NBJOUBJO TFDPOEBSZ TUSVDUVSFT UIBU GPSN JO DFSUBJO 3/" NPMFDVMFT EVF UP JOUFSOBM CBTF QBJSJOH 1BSTDI FU BM  ,VEMB FU BM   0UIFST BSF EVF UP TUSBUFHJDBMMZ QMBDFE SBSF DPEPOT UIBU TMPX USBOTMBUJPO UP BMMPX B QSPUFJO UP GPME QSPQFSMZ BT JU JT CFJOH USBOTMBUFE +BDPCT BOE 4IBLIOPWJDI   /FWFSUIFMFTT UIF NBKPS TPVSDF PG DPOTUSBJOU PO DPEPO VTBHF BQQFBST UP CF USBOTMBUJPOBM TQFFE BOE BDDVSBDZ 1MPULJO BOE ,VEMB   4VDI DPOTUSBJOUT BSF DPSSFMBUFE XJUI UIF SFMBUJWF BCVOEBODF PG U3/" NPMFDVMFT VTFE UP USBOTMBUF EJGGFSFOU TZOPOZNPVT DPEPOT /POSBOEPN VTF PG TZOPOZNPVT DPEPOT JT LOPXO BT DPEPO VTBHF CJBT *O CBDUFSJB BOE ZFBTU IJHIMZ FYQSFTTFE QSPUFJOT UFOE UP VTF TZOPOZNPVT DPEPOT GPS U3/" NPMFDVMFT UIBU BSF BCVOEBOU JO UIF DFMM XIFSFBT QSPUFJOT QSPEVDFE JO TNBMM BNPVOUT EP OPU TIPX TVDI DPEPO VTBHF CJBT *LFNVSB  &ZSF 8BMLFS   /BUVSBM TFMFDUJPO BMTP BDUT UP PQUJNJ[F DPEPO VTBHF JO TVDI PSHBOJTNT BT %SPTPQIJMB "LBTIJ  

CVU JO WFSUFCSBUFT DPEPO VTBHF CJBT JT DPOGPVOEFE XJUI MBSHFTDBMF EJGGFSFODFT JO CBTF DPNQPTJUJPO G + C DPOUFOU BOE QBUUFSOT PG OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO BDSPTT EJGGFSFOU SFHJPOT PG UIF HFOPNF #FSOBSEJ  &ZSF8BMLFS BOE )VSTU  1MPULJO BOE ,VEMB   /POSBOEPNOFTT JO TZOPOZNPVT DPEPO VTBHF DBO CF NFBTVSFE JO B WBSJFUZ PG XBZT 5IF NPTU DPNNPOMZ FODPVOUFSFE NFBTVSFT BSF UIF GPMMPXJOH t 5IF FGGFDUJWF OVNCFS PG DPEPOT &/$ JT B NFBTVSF PG EFQBSUVSF GSPN FRVBM DPEPO VTBHF UIBU JT JOEFQFOEFOU PG HFOF MFOHUI BNJOP BDJE DPNQPTJUJPO BOE BOZ SFGFSFODF TFU PG HFOFT 8SJHIU   'PS FBDI BNJOP BDJE UIF &/$ JT UIF OVNCFS XIJDI JG VTFE FRVBMMZ GSFRVFOUMZ XPVME ZJFME UIF TBNF TVN PG TRVBSFT PG UIF BDUVBM DPEPO GSFRVFODJFT VTFE GPS UIBU BNJOP BDJE 5IF &/$ GPS UIF FOUJSF HFOF JT UIF TVN PG UIF &/$T GPS FBDI BNJOP BDJE 5IF &/$ IBT UIF DPOWFOJFOU JOUFSQSFUBUJPO UIBU JU NFBTVSFT UIF JOWFSTF PG UIF QSPCBCJMJUZ UIBU UXP SBOEPNMZ DIPTFO TZOPOZNPVT DPEPOT BSF JEFOUJDBM " MPX &/$ DPSSFTQPOET UP IJHI DPEPO VTBHF CJBT B IJHI &/$ UP MPX DPEPO VTBHF CJBT 5IF NJOJNVN WBMVF PG  PDDVST XIFO POF DPEPO JT VTFE FYDMVTJWFMZ GPS FBDI BNJOP BDJE BOE UIF NBYJNVN JT  XIFO TZOPOZNPVT DPEPOT BSF VTFE FRVBMMZ 5IF UZQJDBM SBOHF PG &/$ JT o t 5IF TDBMFE DIJTRVBSF ѯ  - JT BOPUIFS NFBTVSF PG EFWJBUJPO GSPN FRVBM DPEPO VTBHF 4IJFMET FU BM   'PS FBDI TZOPOZNPVT DPEPO HSPVQ B ѯ  WBMVF JT DBMDVMBUFE BDDPSEJOH UP &RVBUJPO  $BMDVMBUF UIF TDBMFE ѯ  WBMVF CZ TVNNJOH UIFTF WBMVFT GPS FBDI HSPVQ PG TZOPOZNPVT DPEPOT BOE EJWJEJOH CZ UIF UPUBM OVNCFS - PG DPEPOT JO UIF HFOF 5IF TDBMFE DIJTRVBSF UIFPSFUJDBMMZ SBOHFT GSPN o BOE UIF PCTFSWFE SBOHF JT BMNPTU BT XJEF CVU NPTU HFOFT BSF JO UIF SBOHF o t 5IF DPEPO BEBQUBUJPO JOEFY $"* FTUJNBUFT UIF FYUFOU UP XIJDI DPEPO VTBHF JT CJBTFE UPXBSE DPEPOT VTFE JO B TFU PG IJHIMZ FYQSFTTFE SFGFSFODF HFOFT JO UIF TBNF TQFDJFT 4IBSQ BOE -J   &BDI DPEPO JT BTTJHOFE B SFMBUJWF iBEBQUJWFOFTTw WBMVF BDDPSEJOH UP JUT GSFRVFODZ PG VTF JO UIF SFGFSFODF HFOFT 5IF $"* GPS BOZ HFOF JT UIFO DBMDVMBUFE BT UIF HFPNFUSJD NFBO PG UIF SFMBUJWF BEBQUJWFOFTT PG JUT DPEPOT EJWJEFE CZ

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 UIF HFPNFUSJD NFBO PG UIF SFMBUJWF BEBQUJWFOFTT JG FBDI DPEPO VTFE XFSF PQUJNBM 5IF HFPNFUSJD NFBO JT UIF -UI SPPU PG UIF QSPEVDU PG - OVNCFST XIFSF JO UIJT DBTF - JT UIF OVNCFS PG DPEPOT JO UIF HFOF " $"* OFBS  NFBOT IJHI DPEPO VTBHF CJBT OFBS  NFBOT UIBU UIF HFOF IBT BO FYUFOTJWF DPODFOUSBUJPO PG PUIFSXJTF SBSFMZ VTFE DPEPOT *O ZFBTU UIF $"* SBOHFT GSPN BCPVU o BOE JO & DPMJ GSPN BCPVU o XJUI IJHIMZ FYQSFTTFE HFOFT IBWJOH UIF HSFBUFS $"*

4FMFDUJPO GPS 0QUJNBM $PEPOT BOE "NJOP "DJET 5IF QBUUFSO PG DPEPO VTBHF CJBT JO B HFOF FYFNQMJýFT UIF JOUFSQMBZ CFUXFFO NVUBUJPO SBOEPN HFOFUJD ESJGU BOE XFBL TFMFDUJPO &BDI DPEPO JO B HFOF SFQSFTFOUT B TPSU PG SFQMJDBUF FYQFSJNFOU UIBU BU BOZ QPJOU JO UJNF NBZ CF ýYFE GPS BO PQUJNBM DPEPO ýYFE GPS B OPOPQUJNBM DPEPO PS CF QPMZNPSQIJD 5P BOBMZ[F UIJT TJUVBUJPO RVBOUJUBUJWFMZ DPOTJEFS B DPEJOH TFRVFODF DPOUBJOJOH TPNF OVNCFS PG TZOPOZNPVT TJUFT FWPMWJOH JO B IBQMPJE PSHBOJTN TVDI BT ZFBTU PS & DPMJ *O BOZ HFOFSBUJPO BOZ PG UIF TJUFT DBO VOEFSHP NVUBUJPO -FU VT BTTVNF UIBU FBDI TJUF FWPMWFT JOEFQFOEFOUMZ XIJDI NFBOT UIBU UIF SBUF PG SFDPNCJOBUJPO CFUXFFO TJUFT JT BU MFBTU PO UIF PSEFS PG UIF NVUBUJPO SBUF QFS TJUF -FU VT BTTVNF GVSUIFSNPSF UIBU PODF B TJUF NVUBUFT JUT FWPMVUJPOBSZ GBUF PG ýYBUJPO PS MPTT JT SFTPMWFE CFGPSF UIF TBNF TJUF NVUBUFT BHBJO 5IF QSPQFSUJFT PG JOEFQFOEFODF XJUI BU NPTU UXP OVDMFPUJEFT BU BOZ QPMZNPSQIJD TJUF EFýOF UIF 1PJTTPO SBOEPN ýFME 13' NPEFM PG NPMFDVMBS FWPMVUJPO 4BXZFS BOE )BSUM   "MUFSOBUJWF NPEFMT UIBU BMMPX NVMUJQMF OVDMFPUJEFT BU B TJUF PS MJOLBHF CFUXFFO TJUFT BSF EJTDVTTFE JO &XFOT  BOE 8BUUFSTPO   *O UIF 13' NPEFM FBDI OFX NVUBUJPO JOJUJBUFT BO JOEFQFOEFOU QSPDFTT PG SBOEPN HFOFUJD ESJGU XJUI TFMFDUJPO UIBU DBO CF NPEFMFE BT B EJGGVTJPO QSPDFTT PG UIF UZQF EJTDVTTFE JO $IBQUFS  4VQQPTF OPX UIBU O TFRVFODFT BSF TBNQMFE GSPN UIF QPQVMBUJPO 6TJOH UIF 13' NPEFM JU DBO CF TIPXO UIBU BU B TUFBEZ TUBUF þVY PG OFX NVUBUJPOT XIPTF GBUF JT HPWFSOFE CZ NVUBUJPO TFMFDUJPO BOE SBOEPN HFOFUJD ESJGU UIF FYQFDUFE OVNCFS PG QPMZNPSQIJD TJUFT XJUI FYBDUMZ S EFSJWFE BOE n − r BODFTUSBM OVDMFPUJEFT (r = 1, 2, 3, . . . , n − 1) IBT B 1PJTTPO EJTUSJCVUJPO XJUI NFBO ) 1 1 n! ѥr = 2Ѧ × xr (1 − x)n−r dx 

x − x) r! − r)! (1 (n 0 GPS OFVUSBM BMMFMFT (s = 0) BOE ) 1 1 1 − e−2Ns(1−x) n! ѥr = 2Ѧ × xr (1 − x)n−r dx −2Ns r! (n − r)! 1−e 0 x (1 − x)



XIFO s ̸ = 0 4BXZFS BOE )BSUM  )BSUM FU BM   *O CPUI FRVBUJPOT Ѧ JT UIF UPUBM NVUBUJPO SBUF BDSPTT UIF TFU PG OVDMFPUJEFT CFJOH BOBMZ[FE TDBMFE CZ UIF FGGFDUJWF QPQVMBUJPO TJ[F UIBU JT Ѧ FRVBMT UIF QFSTJUF NVUBUJPO SBUF UJNFT / UJNFT - XIFSF - JT UIF OVNCFS PG TJUFT  5IF GBDUPS QSFDFEJOH UIF UJNFT TJHO JO UIFTF FRVBUJPOT JT UIF MJNJUJOH % & QSPCBCJMJUZ EJTUSJCVUJPO PG EFSJWFE OVDMFPUJEFT XJUI GSFRVFODJFT JO UIF SBOHF x, x + dx BOE UIF GBDUPS GPMMPXJOH UIF UJNFT TJHO JT UIF CJOPNJBM TBNQMJOH EJTUSJCVUJPO 6OEFS UIF 13' NPEFM UIF FYQFDUFE OVNCFST HJWFO JO &RVBUJPOT  BOE  BSF JOEFQFOEFOU GPS 1 ≤ r ≤ n − 1 &RVBUJPOT  BOE  UIFSFGPSF ZJFME UIF FYQFDUFE VOGPMEFE 4'4 8IFO UIF BODFTUSBM BOE EFSJWFE BMMFMFT DBOOPU CF EJTUJOHVJTIFE UIF 4'4 NVTU CF GPMEFE BDDPSEJOH UP &RVBUJPO  5IF FMFNFOUT PG UIF GPMEFE 4'4 UIFSF SFGFST UP TJUFT DPOTJTUJOH FJUIFS PG S BODFTUSBM OVDMFPUJEFT BOE n − r EFSJWFE OVDMFPUJEFT PS FMTF PG S EFSJWFE OVDMFPUJEFT BOE n − r BODFTUSBM OVDMFPUJEFT XIFSF r = 1, 2, . . . (n − 1) /2 XIFO O JT PEE BOE r = 1, 2, . . . , n/2 XIFO O JT FWFO



" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

0.7

Observed amino acid polymorphisms Observed synonymous polymorphimsms

0.6 Proportion of polymorphic sites



Expected neutral polymorphisms

0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

ξ1

ξ2

ξ3

ξ4

ξ5

ξ6

ξ7

Elements of the folded site-frequency spectrum

'JHVSF  6OGPMEFE TJUF GSFRVFODZ TQFDUSB FYQFDUFE XJUI OFVUSBMJUZ WFSTVT UIPTF PCTFSWFE GPS TZOPOZNPVT BOE OPOTZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT JO UIF HOE HFOF FODPEJOH QIPTQIPHMVDPOBUF EFIZESPHFOBTF JO & DPMJ %BUB GSPN )BSUM FU BM  

"O BQQMJDBUJPO PG UIF 13' TBNQMJOH UIFPSZ UP BDUVBM EBUB JT TIPXO JO 'JHVSF  XIFSF UIF TBNQMF DPOTJTUT PG n = 14 TFRVFODFT PG UIF & DPMJ HFOF HOE FODPEJOH QIPTQIPHMVDPOBUF EFIZESPHFOBTF )BSUM FU BM   5IF UPUBM OVNCFS PG OVDMFPUJEFT TFRVFODFE QFS TBNQMF XBT  XIJDI JODMVEFE  TJUFT XJUI QPUFOUJBM TZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT BOE  DPEPOT XJUI QPUFOUJBM OPOTZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT "NPOH UIFTF TFRVFODFT  TJUFT FYIJCJUFE B TZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTN BOE  DPEPOT FYIJCJUFE B OPOTZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTN 'JHVSF  TIPXT UIF GPMEFE 4'4 FYQFDUFE GPS OFVUSBM QPMZNPSQIJTNT BMPOH XJUI UIPTF PCTFSWFE GPS TZOPOZNPVT BOE OPOTZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT 5IF CBS DIBSU TIPXT UIF GPMEFE 4'4 XIFSF GPS FBDI UZQF PG QPMZNPSQIJTN UIF FMFNFOUT PG UIF GPMEFE 4'4 IBWF CFFO OPSNBMJ[FE UP TVN UP  5IF GPMEFE 4'4 GPS TZOPOZNPVT BOE OPOTZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT CPUI EJGGFS TJHOJýDBOUMZ GSPN UIBU FYQFDUFE XJUI OFVUSBMJUZ BOE UIFZ BMTP EJGGFS TJHOJýDBOUMZ GSPN FBDI PUIFS 5IF QSJODJQBM EJGGFSFODF CFUXFFO UIF EJTUSJCVUJPOT JT UIBU CPUI UIF TZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT BOE OPOTZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT FYIJCJU BO FYDFTT PG TJOHMFUPOT BOE B EFýDJFODZ PG OPOTJOHMFUPOT BMTP DBMMFE NVMUJUPOT )BIO 

 " EFýDJFODZ PG TJOHMFUPO QPMZNPSQIJTNT XPVME CF FYQFDUFE PG OFHBUJWF TFMFDUJPO BDUJOH UP IJOEFS QPMZNPSQIJTNT GSPN JODSFBTJOH JO GSFRVFODZ CZ DIBODF BMPOF #PUI UIF TZOPOZNPVT BOE OPOTZOPOZNPVT 4'4 JO 'JHVSF  BSF DPOTJTUFOU XJUI UIJT IZQPUIFTJT &YQFDUFE OVNCFST GPS CPUI DMBTTFT PG TJUFT DBO CF PCUBJOFE CZ DIPPTJOH WBMVFT PG Ѧ BOE /T JO &RVBUJPOT  BOE  TP BT UP NBYJNJ[F UIF QSPCBCJMJUZ PG PCUBJOJOH UIF PCTFSWFE EBUB VOEFS UIFTF WBMVFT )BSUM FU BM   5IF TBNQMF DPOýHVSBUJPOT GPS TZOPOZNPVT QPMZNPSQIJTNT ýU UIF FYQFDUBUJPOT PG B GPMEFE 4'4 XJUI Ns = −1.34 XIFSF T JT UIF BWFSBHF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU BHBJOTU OPOPQUJNBM TZOPOZNPVT DPEPOT 5IF OPOTZOPOZNPVT BDJE QPMZNPSQIJTNT ýU UIF FYQFDUBUJPOT PG &RVBUJPO  XJUI Ns = −3.66 XIJDI JNQMJFT UIBU UIFSF JT BCPVU B GPME HSFBUFS TFMFDUJPO BHBJOTU BO BWFSBHF EFMFUFSJPVT BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU UIBO BHBJOTU BO BWFSBHF OPOPQUJNBM DPEPO JO UIJT HFOF 8F DBO UBLF UIJT BOBMZTJT B TUFQ GVSUIFS CZ BTTVNJOH UIBU UIF QFSOVDMFPUJEF NVUBUJPO SBUF JT 5 × 10−10 %SBLF 

XIJDI JNQMJFT BO FGGFDUJWF QPQVMBUJPO OVNCFS PG 1.8 × 108  *G XF VTF UIJT

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 WBMVF PG / BOE UIF QSFWJPVT FTUJNBUFT PG /T UIF BWFSBHF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU BHBJOTU B OPOPQUJNBM TZOPOZNPVT DPEPO JT 7.4 × 10−9 BOE UIF BWFSBHF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU BHBJOTU B EFMFUFSJPVT QPMZNPSQIJD BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU JT 2.0 × 10−8  5IFTF TFMFDUJPO DPFGýDJFOUT BSF WFSZ TNBMM CVU JO B QPQVMBUJPO TP MBSHF UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU BHBJOTU B EFMFUFSJPVT QPMZNPSQIJTN NVTU CF TNBMM PS FMTF UIF NVUBUJPO XPVME OPU CF QPMZNPSQIJD 'PS UIF TBLF PG DPOWFOJFODF XF IBWF BTTVNFE UIBU UIF TFMFDUJPO SBUF JT UIF TBNF GPS BMM OFX NVUBUJPOT JO B DMBTT TZOPOZNPVT PS OPOTZOPOZNPVT

PS BU MFBTU GPS BMM OFX NVUBUJPOT UIBU IBWF BOZ DIBODF PG CFDPNJOH QPMZNPSQIJD JO UIF QPQVMBUJPO 0VS FTUJNBUFT PG T BSF UIFSFGPSF BO BWFSBHF UBLFO BDSPTT EJGGFSFOU NVUBCMF TJUFT .PSF SFBMJTUJD NPEFMT DPVME JODPSQPSBUF B QSPCBCJMJUZ EJTUSJCVUJPO GPS UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU CVU UIJT JT VOOFDFTTBSZ GPS QSFTFOU QVSQPTFT 'PS UIF SFDPSE XF TIPVME BMTP QPJOU PVU UIBU BO FYDFTT PG TJOHMFUPO QPMZNPSQIJTNT XPVME BMTP CF FYQFDUFE JO BO FYQBOEJOH QPQVMBUJPO IPXFWFS JG EFNPHSBQIZ BMPOF XFSF SFTQPOTJCMF GPS UIF EJGGFSFODFT JO 'JHVSF  JU JT VODMFBS XIZ TZOPOZNPVT TJUFT TIPVME IBWF B TNBMMFS FYDFTT PG TJOHMFUPOT UIBO OPOTZOPOZNPVT TJUFT

 1PMZNPSQIJTN BOE %JWFSHFODF *O UIJT TFDUJPO XF FYBNJOF UIF SFMBUJPO CFUXFFO NPMFDVMBS QPMZNPSQIJTN XJUIJO TQFDJFT BOE HFOFUJD EJWFSHFODF CFUXFFO TQFDJFT 5IJT JT BO JNQPSUBOU JTTVF CFDBVTF UIF FTTFODF PG %BSXJOJTN JT TPNFUJNFT BTTFSUFE UP CF UIBU QPMZNPSQIJTN XJUIJO TQFDJFT JT USBOTGPSNFE JOUP EJWFSHFODF CFUXFFO TQFDJFT 8IJMF USVF BT GBS BT JU HPFT UIF BTTFSUJPO JT BMM UPP FBTJMZ NJTJOUFSQSFUFE *U EPFT OPU BTTFSU GPS FYBNQMF UIBU UIF UPUBMJUZ PG HFOFUJD WBSJBUJPO XJUIJO TQFDJFT CFDPNFT USBOTGPSNFE JOUP HFOFUJD EJGGFSFODFT CFUXFFO TQFDJFT /PS EPFT JU DMBJN UIBU HFOFUJD EJWFSHFODF CFUXFFO TQFDJFT NVTU NJSSPS UIF UZQFT BOE GSFRVFODJFT PG HFOFUJD QPMZNPSQIJTNT XJUIJO TQFDJFT 'PS %BSXJO TQFDJBUJPO XBT BCPWF BMM B QSPDFTT PG BEBQUBUJPO CZ NFBOT PG OBUVSBM TFMFDUJPO #VU JU JT POMZ JO UIF BCTFODF PG TFMFDUJPO UIBU UIFSF JT B TNPPUI VOCJBTFE USBOTGPSNBUJPO PG QPMZNPSQIJTN JOUP EJWFSHFODF

5IF .D%POBMEo,SFJUNBO 5FTU 5IF .D%POBMEo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ýSTU DMBTTJýFE BT FJUIFS TZOPOZNPVT JG UIF OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO SFTVMUT JO B TZOPOZNPVT DPEPO

PS FMTF BT SFQMBDFNFOU JG UIF OVDMFPUJEF TVCTUJUVUJPO SFTVMUT JO BO BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU JO UIF QSPUFJO  &BDI WBSJBCMF TJUF JT UIFO DMBTTJýFE BT UP XIFUIFS JU JT QPMZNPSQIJD JO POF PS CPUI TQFDJFT BOE NPOPNPSQIJD TJUFT UIBU EJGGFS CFUXFFO UIF TQFDJFT BSF DMBTTJýFE BT EJWFSHFOU 5IJT EVBM DMBTTJýDBUJPO BMMPXT FBDI WBSJBCMF TJUF UP CF QMBDFE JOUP POF PG GPVS DMBTTFT JO B 2 × 2 UBCMF BT TIPXO JO 'JHVSF B 5IF WBMVF PG %T JT UIF OVNCFS PG TZOPOZNPVT ýYFE EJGGFSFODFT CFUXFFO UIF TQFDJFT BOE UIBU PG 1T JT UIF OVNCFS PG TZOPOZNPVT TJUFT UIBU BSF QPMZNPSQIJD JO POF PS CPUI TQFDJFT 5IF WBMVF PG %B JT UIF OVNCFS PG BNJOP BDJE TJUFT UIBU BSF ýYFE EJGGFSFODFT CFUXFFO UIF TQFDJFT BOE UIBU PG 1B JT UIF OVNCFS PG BNJOP BDJE TJUFT UIBU BSF QPMZNPSQIJD JO POF PS CPUI TQFDJFT





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4

(a)

(b)

D = Divergence P = Polymorphism s = Synonymous a = Amino acid

(c)

Adh D. simulans vs D. yakuba P = 0.005

(d)

G6pd D. melanogaster vs D. simulans P = 0.0001

jingwei D. teissieri vs D.yakuba P = 0.0003

Ds

Ps

17

29

26

21

16

21

Da

Pa

6

0

36

2

27

4

'JHVSF  &YBNQMFT PG ., UFTUT B 5IF HFOFSBM MBZPVU DPVOUT PG TZOPOZNPVT OVDMFPUJEF BOE BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT 1T BOE 1B BOE UIPTF PG TZOPOZNPVT OVDMFPUJEF BOE BNJOP BDJE EJWFSHFODF %T BOE %B BSF BSSBZFE JO UIF GPSN PG B 2 × 2 UBCMF BOE UFTUFE GPS JOEFQFOEFODF &YBNQMF EBUB BSF C UIF HFOF FODPEJOH BMDPIPM EFIZESPHFOBTF D UIF HFOF FODPEJOH HMVDPTFQIPTQIBUF EFIZESPHFOBTF BOE E B HFOF FODPEJOH B OFXMZ FWPMWFE QSPUFJO PG VOLOPXO GVODUJPO %BUB GPS C GSPN .D%POBME BOE ,SFJUNBO 

D GSPN &BOFT FU BM 

BOE E GSPN -POH BOE -BOHMFZ  

.D%POBME BOE ,SFJUNBO SFBMJ[FE UIBU JG QPMZNPSQIJTNT XJUIJO TQFDJFT BSF GBJUIGVMMZ USBOTGPSNFE JOUP EJWFSHFODF CFUXFFO TQFDJFT UIFO UIF DFMMT JO UIF 2 × 2 UBCMF TIPVME CF JOEFQFOEFOU 5IJT NFBOT UIBU UIF SBUJP PG EJWFSHFODF UP QPMZNPSQIJTN TIPVME CF UIF TBNF GPS CPUI TZOPOZNPVT BOE OPOTZOPOZNPVT TJUFT 5IF CFTU UFTU GPS JOEFQFOEFODF JT 'JTIFST FYBDU UFTU IPXFWFS JG UIF OVNCFST BSF TVGýDJFOUMZ MBSHF B DIJTRVBSF UFTU GPS JOEFQFOEFODF JT BEFRVBUF 5IF QPJOU PG B TJHOJý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ýDBOU 'PS UIJT HFOF UIFSF TFFNT UP CF BO FYDFTT PG EJWFSHFOU PWFS QPMZNPSQIJD SFQMBDFNFOU TJUFT SFMBUJWF UP XIBU XPVME CF FYQFDUFE GSPN UIF SBUJP PG EJWFSHFOU UP QPMZNPSQIJD TZOPOZNPVT TJUFT *G TZOPOZNPVT TJUFT BSF BU NPTU XFBLMZ TFMFDUFE UIFO UIF FYDFTT PG EJWFSHFOU SFQMBDFNFOU TJUFT DBO NPTU MJLFMZ CF BUUSJCVUFE UP UIF SFTVMU PG BEBQUJWF FWPMVUJPO JODPSQPSBUJOH CFOFýDJBM BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT JOUP UIF QSPUFJO 5IF PUIFS EBUB JO 'JHVSF  BSF GPS UIF HFOFT (QE &BOFT FU BM 

XIJDI FODPEFT UIF NFUBCPMJD FO[ZNF HMVDPTFQIPTQIBUF EFIZESPHFOBTF BOE KJOHXFJ -POH BOE -BOHMFZ 

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× 2 UBCMFT GPS UIF %SPTPQIJMB HFOFT QFSJPE ,MJNBO BOE )FZ 

[FTUF BOE ZPML QSPUFJO  )FZ BOE ,MJNBO 

BOE CSJEF PG TFWFOMFTT "ZBMB FU BM  EP OPU TIPX BOZ TJHOJýDBOU EFQBSUVSF GSPN JOEFQFOEFODF 5IJT TVHHFTUT UIBU OPU BMM HFOFT BSF VOEFSHPJOH

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 BEBQUJWF FWPMVUJPO BMM PG UIF UJNF 5IF FYBNQMFT JO 'JHVSF  BSF TPNFXIBU TQFDJBM UPP CFDBVTF UIFSF XFSF B QSJPSJ SFBTPOT UP FYQFDU BEBQUJWF QSPUFJO FWPMVUJPO 5IF "EI HFOF JT B XFMMLOPXO UBSHFU PG TFMFDUJPO JO % NFMBOPHBTUFS %BWJE FU BM  ,SFJUNBO BOE )VETPO  4UBN BOE -BVSJF  WBO %FMEFO FU BM   *O BEEJUJPO "EI TIPXT B HFPHSBQIJDBM HSBEJFOU PS DMJOF PG BMMP[ZNF GSFRVFODJFT TUSPOHMZ TVHHFTUJWF PG TFMFDUJPO TFF 'JHVSF  JO $IBQUFS 

BT EPFT (QE $PHOJ FU BM 

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ýDBOU GBTUFWPMWJOH HFOFT XIFSFBT DPOTFSWFE DZUPTLFMFUBM QSPUFJOT XFSF BNPOH UIPTF TIPXJOH UIF TUSPOHFTU FWJEFODF GPS EFMFUFSJPVT QPMZNPSQIJTNT #BMBODJOH TFMFDUJPO JT UIF MJLFMZ FYQMBOBUJPO GPS UIF QBUUFSO PCTFSWFE JO HFOFT BTTPDJBUFE XJUI UIF JNNVOF SFTQPOTF 8IZ EPFT UIF ., UFTU XPSL *U XPSLT CFDBVTF BMMFMFT UIBU BSF ýYFE CZ QPTJUJWF TFMFDUJPO TQFOE MFTT UJNF BT QPMZNPSQIJTNT JO UIF QPQVMBUJPO UIBO OFVUSBM BMMFMFT ýYFE CZ DIBODF 'PS B TQFDJýFE WBMVF PG Ns > 0 UIF QSPQPSUJPO PG BMM ýYBUJPOT EVF UP B GSBDUJPO G PG QPTJUJWFMZ TFMFDUFE BMMFMFT JT HJWFO CZ pFix =

4fNs 1 + 4fNs − e−4Ns



XIFSFBT UIF QSPQPSUJPOBM DPOUSJCVUJPO UP QPMZNPSQIJTNT JT HJWFO CZ % & f 4Ns − 1 + e−4Ns & % & pHet = % f 4Ns − 1 + e−4Ns + 2Ns 1 − e−4Ns



5IFTF FYQSFTTJPOT GPMMPX GSPN ,JNVSB  IJT FRVBUJPOT  BOE 

BOE OPUF UIBU UIF FYQPOFOUJBM UFSN HPFT RVJDLMZ UP  BT /T JODSFBTFT 1MPUT PG &RVBUJPOT  BOE  BSF TIPXO JO 'JHVSF  GPS f = 0.05 "T /T JODSFBTFT OFX GBWPSBCMF NVUBUJPOT DPOUSJCVUF NVDI NPSF UP ýYBUJPOT UIBO UIFZ EP

Proportion due to favorable mutations

0.5 0.4

Fixations

0.3 0.2 Polymorphisms

0.1

1

2

3

4

5

Magnitude of Ns

'JHVSF  3FMBUJWF DPOUSJCVUJPOT PG QPTJUJWF TFMFDUJPO UP öYBUJPOT WFSTVT QPMZNPSQIJTNT GPS WBSJPVT WBMVFT PG /T )FSF f = 0.05 JT UIF BTTVNFE GSBDUJPO PG OFX NVUBUJPOT UIBU BSF QPTJUJWFMZ TFMFDUFE





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 UP QPMZNPSQIJTNT 'PS FYBNQMF XIFO /T =  GBWPSBCMF NVUBUJPOT BDDPVOU GPS  QFS DFOU PG UIF ýYBUJPOT CVU POMZ  QFS DFOU PG UIF QPMZNPSQIJTNT *O BEEJUJPO UP UIF TUBUJTUJDBM QPXFS JNQMJFE CZ 'JHVSF  UIF ., UFTU JT BMTP TVSQSJTJOHMZ SPCVTU )BIO   *U JT SFMBUJWFMZ JOTFOTJUJWF UP XIFUIFS TBNQMJOH JT GSPN POF TVCQPQVMB UJPO PS NBOZ UP UIF QSFTFODF PG OPOOFVUSBM BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT UP XFBL TFMFDUJPO GPS DPEPO VTBHF CJBT UP UIF SBUF PG SFDPNCJOBUJPO BNPOH TJUFT BOE FWFO UP SFDFOU DIBOHFT JO QPQVMBUJPO TJ[F JG OPU UPP ESBTUJD 5IF NPTU JNQPSUBOU BTTVNQUJPO JT UIBU UIF BWFSBHF HFOFBMPHJDBM IJTUPSZ PG TZOPOZNPVT BOE OPOTZOPOZNPVT TJUFT NVTU CF UIF TBNF 5IF SFBTPO JT UIBU JG UIF NPTU SFDFOU DPNNPO BODFTUPS PG UIF UXP UZQFT PG TJUFT EJGGFST UIFO UIF UJNFTDBMF PG UIFJS FWPMVUJPO BMTP EJGGFST BOE UIF TJUFT JO UIF ., UBCMF XJMM OPU CF JOEFQFOEFOU FWFO VOEFS OFVUSBMJUZ 0O UIF PUIFS IBOE CFDBVTF UIF TZOPOZNPVT BOE OPOTZOPOZNPVT TJUFT BDSPTT B HFOF BSF JOUFSTQFSTFE UIF BWFSBHF HFOFBMPHJFT BSF VOMJLFMZ UP EJGGFS CZ NVDI JG BU BMM -BSHF DIBOHFT JO QPQVMBUJPO TJ[F UISPVHI UJNF DBO BMTP BGGFDU UIF PVUDPNF PG ., UFTUT 5IF SFBTPO JT UIBU NPTU ýYBUJPOT IBWF PDDVSSFE JO UJNFT QBTU XIJMF NPTU QPMZNPSQIJTNT BSF DPOUFNQPSBSZ )FODF B DISPOJDBMMZ TNBMM QPQVMBUJPO TJ[F JO UIF QBTU GPMMPXFE CZ B SFDFOU FYQBOTJPO SFTVMUT JO GFXFS TFMFDUJWFMZ ESJWFO ýYBUJPOT BOE NPSF QPMZNPSQIJTNT UIBO FYQFDUFE XIFSFBT B MBSHF QPQVMBUJPO TJ[F JO UIF QBTU GPMMPXFE CZ B SFDFOU DPOUSBDUJPO SFTVMUT JO NPSF TFMFDUJWFMZ ESJWFO ýYBUJPOT BOE GFXFS QPMZNPSQIJTNT UIBO FYQFDUFE *O UIFTF LJOET PG TDFOBSJPT ., UFTUT DBO CF NJTMFBEJOH

3FýOFNFOUT PG UIF .D%POBMEo,SFJUNBO 5FTU 5IF BDDVNVMBUJPO PG TMJHIUMZ EFMFUFSJPVT BNJOP BDJE QPMZNPSQIJTNT DBO PCTDVSF QPTJUJWF TFMFDUJPO JO ., UFTUT 0OF TPMVUJPO JT UP NBLF B TFQBSBUF DBUFHPSZ GPS TJOHMFUPO QPMZNPS QIJTNT PO HSPVOET UIBU TMJHIUMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT BSF MJLFMZ UP CF TJOHMFUPOT 5FNQMF UPO   5IF EJGGFSFODFT BNPOH UIF BMJHOFE TFRVFODFT BSF UIFO DMBTTJýFE BT TJOHMFUPO QPMZNPSQIJTNT NVMUJUPO QPMZNPSQIJTNT PS ýYFE EJGGFSFODFT BOE UIF SFTVMUJOH 2 × 3 UBCMF JT UIFO UFTUFE GPS JOEFQFOEFODF "MUFSOBUJWFMZ UIF TJOHMFUPO QPMZNPSQIJTNT DBO KVTU CF JHOPSFE BOE NVMUJUPO QPMZNPSQIJTNT WFSTVT ýYFE EJGGFSFODFT UFTUFE JO B 2 × 2 UBCMF 'BZ FU BM   5BLJOH UIJT B TUFQ GVSUIFS 'BZ FU BM  TVHHFTU JHOPSJOH BMM QPMZNPSQIJTNT XJUI BMMFMF GSFRVFODJFT TNBMMFS UIBO  IPXFWFS $IBSMFTXPSUI BOE &ZSF8BMLFS 

TIPX UIBU XIJMF UIJT SFEVDFT UIF CJBT JO FTUJNBUJOH UIF QSFWBMFODF PG BEBQUJWF FWPMVUJPO NBOZ JOTUBODFT PG QPTJUJWF TFMFDUJPO XJMM TUJMM SFNBJO VOEFUFDUFE 5IFSF JT BMTP BO JTTVF PG IPX UP DPNCJOF ., UBCMFT UP PCUBJO BO PWFSWJFX PG IPX NVDI BEBQUJWF FWPMVUJPO PDDVST BNPOH B MBSHF TFU PG HFOFT JO QSJODJQMF BMM PG UIF HFOFT JO UIF HFOPNF 'PS B TJOHMF HFOF TBZ UIF JUI HFOF BNPOH B TFU PG HFOFT 4NJUI BOE &ZSF8BMLFS  BSHVF UIBU UIF GSBDUJPO PG ýYBUJPOT EVF UP QPTJUJWF TFMFDUJPO TIPVME CF FTUJNBUFE BT ћi = Dai − (Dsi /Psi ) Pai CFDBVTF %TJ 1TJ FTUJNBUFT UIF QSPQPSUJPO PG QPMZNPSQIJD HFOFT EFTUJOFE UP ýY BTTVNJOH OFVUSBMJUZ %JWJEJOH UISPVHI CZ %BJ ZJFMET ћi = 1 −

Dsi Pai Dai Psi



.FSFMZ BWFSBHJOH BDSPTT UIF ћJ UP PCUBJO UIF NFBO PG ћ GPS BMM HFOFT JOUSPEVDFT B CJBT IPXFWFS BO VOCJBTFE FTUJNBUF PG UIF NFBO JT HJWFO CZ ' Dsi Pai / (Psi + Dsi ) ћ = 1 − 'i 

i Psi Dai / (Psi + Dsi )

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 4UPMFU[LJ BOE &ZSF8BMLFS   5IFTF BVUIPST BMTP FTUJNBUF UIBU UIF NFBO QSPQPSUJPO PG ýYBUJPOT ESJWFO CZ QPTJUJWF TFMFDUJPO JO %SPTPQIJMB JT BCPVU  QFS DFOU "OPUIFS BQQSPBDI UP BOBMZ[JOH ., UBCMFT GPS NVMUJQMF HFOFT JT EJTDVTTFE JO UIF OFYU TFDUJPO

1PMZNPSQIJTN BOE %JWFSHFODF BT B 1PJTTPO 3BOEPN 'JFME 5IF ., UFTU JT EJTBSNJOH JO JUT TJNQMJDJUZ ZFU NBOZ QBSBNFUFST BGGFDUJOH UIF PVUDPNF BSF IJEEFO CFOFBUI UIF TVSGBDF 5IFTF QBSBNFUFST JODMVEF t ѦT UIF NVUBUJPO SBUF QFS TJUF BU TZOPOZNPVT TJUFT JODMVEJOH NPOPNPSQIJD TZOPOZ NPVT TJUFT t ѦS UIF NVUBUJPO SBUF QFS TJUF BU SFQMBDFNFOU OPOTZOPOZNPVT TJUFT JODMVEJOH NPOPNPSQIJD SFQMBDFNFOU TJUFT t / UIF FGGFDUJWF QPQVMBUJPO TJ[F BTTVNFE IFSF UP CF UIF TBNF JO CPUI TQFDJFT t TT XIJDI JT OFHBUJWF UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU BHBJOTU OPOPQUJNBM TZOPOZNPVT DPEPOT t TS UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU GPS JG QPTJUJWF PS BHBJOTU JG OFHBUJWF BNJOP BDJE SFQMBDF NFOUT t 5 XIJDI FRVBMT UEJW  /

UIF EJWFSHFODF UJNF CFUXFFO UIF TQFDJFT JO VOJUT PG / HFOFSBUJPOT 5IF FYQFDUFE OVNCFS JO FBDI DFMM JO UIF ., UBCMF DBO CF FYQSFTTFE JO UFSNT PG UIFTF QBSBNFUFST CZ JOWPLJOH UIF 13' UIFPSZ EJTDVTTFE FBSMJFS JO UIF DPOUFYU PG DPEPO VTBHF CJBT &RVBUJPOT  BOE   "T OPUFE UIF NBJO BTTVNQUJPOT PG UIF UIFPSZ BSF UIBU FBDI OVDMFPUJEF TJUF DBO CF TFHSFHBUJOH GPS BU NPTU UXP OVDMFPUJEFT BU BOZ HJWFO UJNF BOE UIBU UIF TJUFT BSF JOEFQFOEFOU 6OEFS UIF 13' NPEFM 4BXZFS BOE )BSUM  TIPXFE UIBU UIF FYQFDUFE OVNCFST JO UIF ., UBCMF BSF HJWFO CZ UIF GPSNVMBT JO 'JHVSF  XIFSF N JT UIF OVNCFS PG TFRVFODFT GSPN TQFDJFT " BOE O JT UIF OVNCFS PG TFRVFODFT GSPN TQFDJFT # 5IF 6T BSF DPNQPTJUF QBSBNFUFST EFýOFE BT GPMMPXT t Us = Ѧs × Ls × N XIFSF -T JT UIF OVNCFS PG TZOPOZNPVT TJUFT JODMVEJOH NPOPNPSQIJD TZOPOZNPVT TJUFT t Ur = Ѧr × Lr × N XIFSF -S JT UIF OVNCFS PG SFQMBDFNFOU OPOTZOPOZNPVT TJUFT JODMVE JOH NPOPNPSQIJD SFQMBDFNFOU TJUFT /PUF UIBU ѦT XJMM JO HFOFSBM EJGGFS GSPN ѦS FWFO UIPVHI CPUI BSF NVUBUJPO SBUFT QFS OVDMFPUJEF TJUF CFDBVTF UIF SBUFT JODMVEF POMZ UIPTF NVUBUJPOT UIBU IBWF B DIBODF PG CFDPNJOH QPMZNPSQIJD PS EJWFSHFOU JO UIF TBNQMF 'PS FYBNQMF NBOZ BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT BSF TP EFMFUFSJPVT JO UIFJS FGGFDUT PO ýUOFTT UIBU UIFZ DPVME OPU QPTTJCMZ DPOUSJCVUF UP QPMZNPSQIJTN PS EJWFSHFODF BOE UIFTF NVUBUJPOT BSF OPU JODMVEFE JO ѦS  Divergence Synonymous

2Us

Amino acid

2Ur

2γs 1 – e–2γs 2γr 1 – e–2γr

Polymorphism

[T + G(m) + G(n)]

2Us

[T + G(m) + G(n)]

2Ur

2γs 1 – e–2γs 2γr 1 – e–2γr

[F(m) + F(n)]

[F(m) + F(n)]

'JHVSF  &YQFDUFE OVNCFST GPS UIF FOUSJFT JO BO ., UBCMF CBTFE PO UIF 1PJTTPO SBOEPN öFME NPEFM 'PSNVMBT GSPN 4BXZFS BOE )BSUM  





" 13*.&3 0' 1016-"5*0/ (&/&5*$4 "/% (&/0.*$4 #BTFE PO UIF WFSZ TNBMM OVNCFS PG BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT JO UIF "EI EBUB JO 'JHVSF C 4BXZFS BOE )BSUM  FTUJNBUFE UIBU BU BOZ POF UJNF POMZ BQQSPYJNBUFMZ  PG UIF  BNJOP BDJET JO UIF "EI QSPUFJO BSF TVTDFQUJCMF UP B GBWPSBCMF BNJOP BDJE SFQMBDFNFOU 5IF PUIFS DPNQPTJUF QBSBNFUFST JO 'JHVSF  BSF t ѝ s = 2Nss / UJNFT UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU TT GPS TZOPOZNPVT TJUFT t ѝ r = 2Nsr / UJNFT UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOU TS GPS SFQMBDFNFOU TJUFT 5IF GVODUJPOT ( BOE ' JO 'JHVSF  BSF EFýOFE BT ) 1 1 − e−2ѝx G(m) = dx (1 − x)m−1 2ѝx 0



BOE

F(m) =

)

0

1

1 − xm − (1 − x)m 1 − e−2ѝx dx 1−x 2ѝx



XIFSF ѝ TIPVME CF SFQMBDFE XJUI ѝ T JO UIF VQQFS UXP GPSNVMBT BOE XJUI ѝ S JO UIF MPXFS UXP 'PS BOZ TQFDJýFE WBMVFT PG UIF QBSBNFUFST UIFTF JOUFHSBMT DBO CF FWBMVBUFE OVNFSJDBMMZ VTJOH BOZ PG B OVNCFS PG NBUIFNBUJDBM BOBMZTJT QSPHSBNT *G POF JT XJMMJOH UP BTTVNF UIBU ѝ s = 0 OP TFMFDUJPO GPS PQUJNBM DPEPO VTBHF

UIFO UIF GPSNVMBT JO UIF UPQ SPX JO 'JHVSF  TIPVME CF SFQMBDFE XJUI ⎡ ⎤ ! " m−1 ( 1 n−1 (1 1 1 ⎦ 2Us T + + and 2Us ⎣ + m n i j i=1

j=1

8IFO UIF FYQFDUFE OVNCFST BSF TIPXO JO UIF GPSN PG B ., UBCMF BT JO 'JHVSF  UIF NPEFM BQQFBST PWFSTQFDJýFE BT UIFSF BSF ýWF QBSBNFUFST 6T 6S ѝ T ѝ S BOE 5 CVU POMZ GPVS PCTFSWBUJPOT 5IJT JT EFDFQUJWF IPXFWFS CFDBVTF UIF 4'4 PG UIF TZOPOZNPVT TJUFT BMMPXT JOEFQFOEFOU FTUJNBUJPO PG 6T BOE ѝ T VTJOH &RVBUJPO  5IF 4'4 BMTP BMMPXT JOEFQFOEFOU FTUJNBUJPO PG 5 4BXZFS BOE )BSUM 

CVU 5 JT BMTP PGUFO BWBJMBCMF GSPN JOEFQFOEFOU EBUBTFUT 'VSUIFS EFUBJM BOE FYUFOTJPOT PG UIF 13' NPEFM DBO CF GPVOE JO /JFMTFO FU BM 

%FTBJ BOE 1MPULJO 

4FUIVQBUIZ BOE )BOOFOIBMMJ 

BOE 0SUFHB%FM 7FDDIZP FU BM   8IBU JOUFOTJUJFT PG TFMFDUJPO BSF JNQMJFE CZ UIF SFTVMUT JO 'JHVSF  'SPN UIF 13' NPEFM UIF FTUJNBUFT PG /T GPS TZOPOZNPVT TJUFT BSF − BOE − GPS "EI BOE KJOHXFJ JOEJDBUJOH XFBL TFMFDUJPO BHBJOTU OPOPQUJNBM TZOPOZNPVT DPEPOT JO UIFTF HFOFT 5IJT SFTVMU JT DPOTJTUFOU XJUI ýOEJOHT PG "LBTIJ  VTJOH B EJGGFSFOU BQQSPBDI 5IF FTUJNBUFT PG /T GPS OPOTZOPOZNPVT TJUFT BSF NVDI MBSHFS + GPS "EI + GPS (QE BOE + GPS KJOHXFJ 5IFTF FTUJNBUFT TIPVME CF JOUFSQSFUFE BT BWFSBHFT TJODF UIF 13' NPEFM NBLFT UIF RVFTUJPOBCMF BTTVNQUJPO UIBU BMM BNJOP BDJE SFQMBDFNFOUT UIBU BSF DBOEJEBUFT GPS QPMZNPSQIJTN PS EJWFSHFODF IBWF UIF TBNF TFMFDUJWF FGGFDU "MM PG UIFTF /T WBMVFT BSF NVDI TNBMMFS UIBO XIBU DPVME CF EFUFDUFE JO MBCPSBUPSZ FYQFSJNFOUT 5IF SFBTPO JT UIBU UIF FGGFDUJWF QPQVMBUJPO TJ[F PG UIFTF %SPTPQIJMB TQFDJFT JT FTUJNBUFE UP CF PO UIF PSEFS PG  "LBTIJ   *G Ns = +5 UIJT JNQMJFT UIBU s = 0.000005 %BSXJO  FOWJTBHFE BEBQUJWF FWPMVUJPO BT UIF HSBEVBM BDDVNVMBUJPO PG WFSZ TMJHIU JNQSPWFNFOUT PWFS FPOT PG HFPMPHJDBM UJNF BOE UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOUT TP GBS FTUJNBUFE GSPN NPMFDVMBS QPQVMBUJPO HFOFUJDT TVQQPSU UIJT QPJOU PG WJFX 6OEFSMJOJOH UIF ýOEJOH PG TNBMM TFMFDUJPO DPFGýDJFOUT JT BO BOBMZTJT PG 4BXZFS FU BM 

XIP VTFE UIF 13' GSBNFXPSL UP BOBMZ[F DPEJOH TFRVFODFT PG VQ UP  BMMFMFT

 .0-&$6-"3 1016-"5*0/ (&/&5*$4 PG FBDI PG  HFOFT JO % NFMBOPHBTUFS TBNQMFE OFBS -BLF ,BSJCB ;JNCBCXF DPNQBSFE XJUI EJWFSHFODF GSPN B IJHIMZ JOCSFE MJOF PG % TJNVMBOT TBNQMFE JO $IBQFM )JMM /PSUI $BSPMJOB &TUJNBUFT PG 6T 6S ѝ T ѝ S BOE 5 XFSF PCUBJOFE VTJOH B SBUIFS DPNQMFY BMHPSJUIN BTTVNJOH 5 UIF TQFDJFT EJWFSHFODF UJNF JT UIF TBNF GPS BMM HFOFT JO UIF EBUB "DDPSEJOH UP UIJT BOBMZTJT BCPVU  QFS DFOU PG OFX OPOTZOPOZNPVT NVUBUJPOT BSF EFMFUFSJPVT BO FTUJNBUF UIBU FYDMVEFT UIPTF NVUBUJPOT UIBU BSF TP EFMFUFSJPVT UIBU UIFZ IBWF WJSUVBMMZ OP DIBODF PG FWFS CFDPNJOH QPMZNPSQIJD "NPOH UIF OFX NVUBOUT UIBU CFDPNF QPMZNPSQIJD BCPVU  QFS DFOU BSF EFMFUFSJPVT XJUI BO BWFSBHF Ns ≈ −2 BOE UIF  QFS DFOU UIBU BSF CFOFýDJBM IBWF BO BWFSBHF Ns ≈ +1 "NPOH UIF OPOTZOPOZNPVT NVUBUJPOT UIBU FWFOUVBMMZ CFDPNF ýYFE UIF JOGFSSFE EJTUSJCVUJPO PG /T WBMVFT JT BT TIPXO JO 'JHVSF  "CPVU IBMG UIF ýYBUJPOT BSF FJUIFS WFSZ TMJHIUMZ EFMFUFSJPVT PS POMZ NJMEMZ CFOFýDJBM XJUI BCPVU  QFS DFOU IBWJOH Ns < 0 BCPVU  QFS DFOU IBWJOH 0 < Ns < +1 BOE BCPVU  QFS DFOU IBWJOH +1 < Ns < +2 0OMZ BCPVU  QFS DFOU PG ýYBUJPOT IBWF Ns > +7 " NFBO WBMVF PG ћ = 0.40 BT JO 4UPMFU[LJ BOE &ZSF8BMLFS  DPSSFTQPOET UP ýYBUJPOT UIBU IBWF Ns < +1.75 8JMTPO FU BM  IBWF BOBMZ[FE %SPTPQIJMB EBUB XJUI BO BMHPSJUIN UIBU VTFT BMMFMF GSFRVFODZ EBUB CVU BMTP XPSLT JUT XBZ QSPCBCJMJTUJDBMMZ UISPVHI BMM QPTTJCMF BODFTUSBM DPEJOH TFRVFODFT 5IF NFUIPE FTUJNBUFT BCPVU UIF TBNF QSPQPSUJPO PG NVUBUJPOT ýYFE CZ QPTJUJWF TFMFDUJPO BT EPFT UIF 13' NPEFM IPXFWFS JU ZJFMET NPSF FYUSFNF WBMVFT PG /T CPUI QPTJUJWF BOE OFHBUJWF 5IF NPEFM JNQPTFT OP DPOTUSBJOUT PO UIF EJTUSJCVUJPO PG /T XJUI UIF DVSJPVT SFTVMU UIBU UIF EJTUSJCVUJPO PG /T BNPOH OFX NVUBUJPOT JT BMNPTU VOJGPSN FYDFQU GPS B MBSHF QSPQPSUJPO PG IJHIMZ EFMFUFSJPVT NVUBUJPOT BOE UIF MBSHF /T WBMVFT JOGFSSFE GPS ýYFE EJGGFSFODFT IBWF XJEF DSFEJCMF JOUFSWBMT 0O UIF PUIFS IBOE UIF 13' BTTVNQUJPO UIBU /T JT OPSNBMMZ EJTUSJCVUFE NBZ DPOTUSBJO UIF TFMFDUJPO DPFGýDJFOUT UPP OBSSPXMZ

0.14

Proportion of fixations

0.12 0.10 0.08 0.06 0.04 0.02 0.00