Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы: Монография.


170 88 2MB

Russian Pages [82] Year 2012

Report DMCA / Copyright

DOWNLOAD PDF FILE

Table of contents :
obl_zemzov
Книга Малые аномалии сердца

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы: Монография.

  • 0 0 0
  • Like this paper and download? You can publish your own PDF file online for free in a few minutes! Sign Up
File loading please wait...
Citation preview

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев

Малые аномалии

сердца

Земцовский Эдуард Вениаминович • • • •

Доктор медицинских наук, профессор, Почетный кардиолог России; Председатель Правления СПбНОК и член Правления ВНОК; Руководитель секции дисплазии соединительной ткани сердца ВНОК; Заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО СПбГПМА; • Заведующий лабораторией соединительнотканных дисплазий ГБУ ФЦСКЭ им. академика В.А. Алмазова

и диспластические фенотипы

Малев Эдуард Геннадьевич • Кандидат медицинских наук, • Ведущий научный сотрудник лабораторией соединительнотканных

дисплазий ФГБУ ФЦСКЭ им. академика В.А. Алмазова

Санкт-Петербург 2012

ФГБУ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЦЕНТР СЕРДЦА КРОВИ И ЭНДОКРИНОЛОГИИ им. академика В.А. Алмазова ГБОУ ВПО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы

Санкт-Петербург 2012

Содержание

УДК 611-012:616.12 ББК 54.101 З 24

Рецензенты: В.П. Медведев, д.м.н., профессор кафедры подростковой медицины Северо-Западного медицинского университета им. И.И. Мечникова; М.Ю. Ситникова, д.м.н., профессор, заведующая НИО сердечной недостаточности ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова

Земцовский Э.В., Малев Э.В. Малые аномалии сердца и дисЗ 24 пластические фенотипы: Монография.– СПб.–.2012.– 160 c. ISBN Монография посвящена анализу взаимосвязи т.н. малых аномалий сердца (МАС) и диспластических фенотипов. Дан анализ современного состояния вопроса о дисплазиях соединительной ткани (ДСТ). Показано, что использовании анатомического принципа построения классификации «малых аномалий сердца приводит к тому, что в одном ряду оказываются варианты нормы и анатомофизиологические особенности детского сердца, клинически значимые аномалии и врожденные пороки и самостоятельные синдромы. По мнению авторов необходимо относить к МАС нарушений, имеющих определенное клиническое значение, и связанных с различными диспластическими синдромами и фенотипами (ДСиФ). Показано, что к группе МАС, имеющих несомненное самостоятельное клиническое значение относятся открытое овальное окно и аневризма межпредсердной перегородки (АМПП), а к группе МАС, связанных с ДСиФ, гемодинамически незначимые пролапсы клапанов и расширение магистральных сосудов, а также асимметрию трехстворчатого аортального клапана и множественные ложные хорды и аномальные трабекулы ЛЖ. На основании проведенного авторами скриннингового исследования РЕПЛИКА, получены новые данные о МАС, имеющих самостоятельное клиническое значение и связанных с ДСиФ. Установлена взаимосвязь между первичным ПМК и марфаноидной внешностью, сочетающейся с большим числом значимых МАС, с одной стороны, и нарушениями глобальной и региональной сократимости ЛЖ, с другой. Монография адресована широкому кругу врачей терапевтов и кардиологов, а также специалистов, занимающихся проблемами наследственных нарушений соединительной ткани. УДК 611-012:616.12 ББК 54.101

ISBN

© Земцовский Э. В., 2011 © Малев Э. В., 2011

1. Введение................................................................................................ 8 2. Основные определения......................................................................... 9 3. Наследственные нарушения и дисплазии соединительной ткани.... 11 4. Малые аномалии сердца, подходы к классификации........................ 19 4.1. Возрастные аспекты МАС (совместно с Е.Л. Беляевой, Е.В. Вютрих, М.Ю. Лобановым, С.В. Реевой, Е.В. Тимофеевым).......... 30 4.2. Пролапсы клапанов сердца и магистральных сосудов.............. 33 4.2.1. Терминология и нозология................................................34 4.2.2. Распространенность.......................................................... 36 4.2.3. Взаимосвязь пролапсов клапанов с наследственными нарушениями соединительной ткани (вопросы этиопатогенеза)..................................................46 4.2.4. Эхокардиографическая диагностика.................................49 4.2.5. Клинические проявления (жалобы, анамнез, объективное обследование, аускультация)........................57 4.2.6. Течение...............................................................................60 4.2.7. Осложнения и прогноз, стратификация риска.................62 4.2.8. Лечение...............................................................................63 4.3. Открытое овальное окно..............................................................66 4.3.1. Терминология и нозология.................................................– 4.3.2. Распространенность............................................................– 4.3.3. Анатомия и функция...........................................................– 4.3.4. Взаимосвязь с наследственными нарушениями соединительной ткани.......................................................67 4.3.5. ЭхоКГ-диагностика...........................................................68 4.3.6. Клинические проявления, осложнения............................70 4.3.7. Стратификация риска и прогноз.......................................72 4.3.8. Лечение................................................................................– 4.4. Аневризма межпредсердной перегородки...................................74 4.4.1. Терминология и нозология.................................................– 4.4.2. Распространенность............................................................– 4.4.3. Взаимосвязь АМПП с наследственными нарушениями соединительной ткани.......................................................75 4.4.4. Эхокардиографическая диагностика.................................76 4.4.5. Клинические проявления, осложнения, стратификация риска...................................................................................77 4.4.6. Лечение...............................................................................78

3

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев 4.5. Изменения диаметра магистральных сосудов............................ 78 4.5.1. Дилатация аорты и синусов Вальсальвы (совместно с Е.Б. Луневой)...................................................– 4.5.2. Сужение устья аорты......................................................... 87 4.5.3. Дилатация легочной артерии.............................................88 4.5.4. Дилатация нижней полой вены.........................................90 4.6. Асимметрия трехстворчатого аортального клапана (совместно с Н.Н. Парфеновой, С.Ю. Хасановой)..........................92 4.7. Ложные хорды и аномальные трабекулы левого желудочка......................................................................................99 4.8. Добавочные папиллярные мышцы............................................ 110 5. Редкие МАС........................................................................................ 112 5.1. Аневризма межжелудочковой перегородки (АМЖП).................– 5.2. Повышенная трабекулярность правого желудочка.................. 113 5.3. Удлиненный евстахиев клапан................................................... 114 5.4. Сеть Киари.................................................................................. 115 5.5. Аномальные хорды левого предсердия...................................... 117 5.6. Наросты Лямбля......................................................................... 118 6. Прогноз............................................................................................... 119 7. Малые аномалии и синдром соединительнотканной дисплазии сердца............................................................................... 120 7.1. Малые аномалии сердца, диспластические синдромы и фенотипы....................................................................................– 7.2. Малые аномалии сердца и вегетативная дисфункция (совместно с С.В. Реевой) ........................................................... 121 7.3. Синдром соединительнотканной дисплазии сердца (диспластическое сердце)........................................................... 125 8. Вторичная кардиомиопатия при синдроме Марфана, пролапсе митрального клапана и марфаноидной внешности......................... 131 8.1. Признаки КМП у лиц молодого возраста с пролапсом митрального клапана и марфаноидной внешностью в сочетании с МАС..................................................................... 132 8.2. Признаки КМП у лиц молодого возраста с марфаноидной внешностью и признаками вовлечения сердца в системный дефект........................................................ 135 9. Заключение......................................................................................... 138 Литература............................................................................................ 143 Abstract.................................................................................................... 159

4

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы Список сокращений: АВ – атриовентрикулярный АК – аортальный клапан АМЖП – аневризма межжелудочковой перегородки АМПП – аневризма межпредсердной перегородки АР – аортальная регургитация АРХ – аномально расположенные хорды АТАК – асимметрия трехстворчатого аортального клапана АТЛЖ – аномальные трабекулы левого желудочка АХ ЛП – аномальные хорды левого предсердия АЭО – американское эхокардиографическое общество БАК – бикуспидальный аортальный клапан ВДГК – воронкообразная деформация грудной клетки ВНОК – всероссийское научное общество кардиологов ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ВПГ – вирус простого герпеса ВРС – вариабельность ритма сердца ГМС – гипермобильность суставов ДГМС – доброкачественная гипермобильность суставов ДПМ – добавочная папиллярная мышца ДСиФ – диспластические синдромы и фенотипы ДСТ ­– дисплазия соединительной ткани ЕЭА – европейская эхокардиографическая ассоциация ЕК – евстахиев клапан ЗСМК – задняя створка митрального клапана ЖЭ – желудочковая экстрасистолия ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМТ – индекс массы тела КДГК – килевидная деформация грудной клетки КС – костная система КМП – кардиомиопатия ЛА – легочная артерия ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие ЛПНП – липопротеиды низкой плотности ЛХ – ложные хорды ЛХЛЖ – ложная хорда левого желудочка МАС – малая аномалия сердца МАР – малая аномалия развития

5

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев МВ – марфаноидная внешность МЖП – межжелудочковая перегородка МК – митральный клапан ММП – матричные металлопротеиназы МПП – межпредсердная перегородка МПФ – марфаноподобный фенотип НЖЭ – наджелудочковая экстрасистолия НКФ – неклассифицируемый фенотип ННСТ – наследственные нарушения соединительной ткани НПВ – нижняя полая вена НПР ­­– нарушения процессов реполяризации НРС – нарушения ритма сердца НСТД – недифференцированные соединительнотканные дисплазии ООО – открытое овальное окно ПАК – пролапс аортального клапана ПДС – повышенная диспластическая стигматизация ПЖ – правый желудочек ПК – пульмональный клапан ПМК – пролапс митрального клапана ПНПГ – правая ножка пучка Гиса ПП – правое предсердие ППК – пролапс пульмонального клапана ПРА – пограничное расширение аорты ПСМК – передняя створка митрального клапана ПТК – пролапс трикуспидального клапана ПТПЖ – повышенная трабекулярность правого желудочка ПФП ­– персистирующая форма фибрилляции предсердий РЕПЛИКА – акроним: РаспространЕнность Пролапса митраЛьного Клапана среди лиц молодого возрастА СА – синоаурикулярная СМ – синдром Марфана СТ – соединительная ткань СТД – соединительнотканная дисплазия СТДС – соединительнотканная дисплазия сердца СУ – синусовый узел СЭД – синдром Элерса — Данло ТИА – транзиторная ишемическая атака ТК – трикуспидальный клапан

6

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы ТТЭхоКГ – трансторакальная эхокардиография ФВ – фракция выброса ХМ – холтеровское мониторирование ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЧПЭхоКГ – чреспищеводная эхокардиография ЧСС – частота сердечных сокращений ЭКГ – электрокардиография, электрокардиографический ЭПФ – элерсоподобный фенотип ЭхоКГ – эхокардиография, эхокардиографический ACC – American College of Cardiology AHA – American Heart Assosiation CLC – Клерк — Леви — Кристеско Ex – эксцентриситет FBN – ген фибриллина MASS – акроним: Myopia, Мitral valve prolapse, Аorta, Skeleton, Skin (миопия, митральный клапан, кожа, скелет) PFO – patent foramen ovale (открытое овальное окно) TGF-ß – трансформирующий ростовый фактор ß WPW – Вольф — Паркинсон — Уайт

7

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев

1. Введение Эхокардиография открыла широкие перспективы прижизненного изучения морфологии клапанного аппарата и соединительнотканного каркаса сердца. Появилась возможность, помимо врожденных пороков, выявлять небольшие структурные изменения ­— малые аномалии сердца (МАС). Сам термин «малые аномалии сердца» сегодня не имеет согласованного определения и потому в это понятие часто включают, с одной стороны, некоторые врожденные пороки, с другой ­— анатомо-физиологические особенности строения сердца в детском возрасте. К группе МАС одни исследователи причисляют любые аномалии, выявляемые при морфологическом исследовании (Трисветова Е.Л., Юдина О.А., 2006), другие рассматривают ее как клинико-эхокардиографическое понятие, включающее именно те аномалии, которые удается выявить прижизненно в процессе полипозиционного эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования (Гнусаев С.Ф., Белозеров Ю.М.,1997). Именно в этом ключе мы и намерены вести обсуждение поднятой проблемы. В англоязычной литературе термин МАС не используется как единое понятие, позволяющее объединить все гемодинамически малозначимые аномалии соединительнотканного каркаса и клапанного аппарата сердца. Под терминами “cardiac abnormalities”, “structural heart anomalies”, “cardiac anomalies”, “morphological abnormalities” и  “structural cardiac abnormalities”, как правило, объединены аневризма межпредсердной перегородки, открытое овальное окно, удлиненный евстахиев клапан, сеть Киари, вторичный дефект межпредсердной перегородки и пролапс митрального клапана (Mügge A. et al., 1995; Mattioli A.V. et al., 2003; Ghosh S. et al., 2007; Schwedt T.J., 2009; Davison P. et al., 2010). Вместе с тем, последние два десятилетия активного изучения внутрисердечных структур наглядно продемонстрировали не только самостоятельное клиническое значение отдельных МАС, но и их тесную связь с наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ), которые в англоязычной литературе обозначаются как “heritable disorders of connective tissue”. Лучшим подтверждением сказанному служат результаты многочисленных исследований соединительнотканного каркаса и клапанного аппарата сердца у больных

8

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы с пролапсом митрального клапана, показавшие, что при этом наследуемом синдроме МАС выявляются особенно часто (Ягода А.В. и Гладких Н.Н., 2005; Bonow R.O. et al., 2006). При анализе распространенности МАС в нашей работе мы использовали данные литературы, публикации наших коллег (Лобанов М.Ю., 2000; Парфенова Н.Н., 2002; Земцовский Э.В., 2007; Давтян К.У., 2009; Малев Э.Г. и др., 2010; Хасанова С.И., 2010; Тимофеев Е.В., 2011), а также результаты проводимого нами исследования РЕПЛИКА (РаспространЕнность Пролапса митраЛьного Клапана среди лиц молодого возрастА), включившего студентов III курса Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (средний возраст 20,1±1,6 лет). Вопросы, какие отклонения в строении соединительнотканного каркаса сердца следует относить к группе МАС, каково самостоятельное значение отдельных МАС и как подходить к их клинической трактовке в случае сочетания нескольких МАС у одного пациента, остаются открытыми. Все сказанное и послужило основанием для подготовки данной монографии.

2. Основные определения Под малыми аномалиями сердца часто понимают наследственно обусловленные или врожденные структурные изменения клапанного аппарата сердца и/или его соединительнотканного каркаса, включая магистральные сосуды, в виде различных анатомических аномалий, не сопровождающиеся гемодинамически грубыми и клинически значимыми нарушениями (Бочков Н.П., 1997; Трисветова Е.Л., Юдина О.А., 2006). Такое определение, хотя и не вызывает особых возражений, оставляет много вопросов. Следует ли выделять в особую группу те аномалии, которые не вызывают клинически значимых нарушений? Что значит «клинически значимое нарушение»? Как разграничить грубые, умеренные и легкие нарушения гемодинамики? Возникают также вопросы, связанные с отграничением МАС от многочисленных вариантов нормы, поскольку известно, что вариативность внутрисердечных структур крайне велика и проведение границы между нормой и отклонением от нее порой весьма затруднительно (Михайлов С.С., 1987). Не менее сложно и проведение границы между отклонением от нормы и патологией, поскольку определенная часть выявленных в детстве отклонений, не влияющих на темпы роста

9

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев и развитие ребенка, по мере взросления трансформируется в клинически и гемодинамически значимый порок. В качестве примера достаточно привести бикуспидальный аортальный клапан (БАК), который сегодня принято относить к врожденным порокам, но который, при этом, продолжает занимать место в рабочей классификации малых аномалий. Как мы уже отмечали, МАС тесно связаны с ННСТ, синонимом которых в русскоязычной литературе стало понятие дисплазия соединительной ткани — ДСТ (Яковлев В.М. и Нечаева Г.И., 1994). Поскольку термин ДСТ довольно прочно вошел в отечественную литературу, мы считаем необходимым обсудить его более подробно. Сегодня термин ДСТ используется как в широком, так и в узком смысле. В широком смысле слова термин «дисплазия» применяют для обозначения состояний, предполагающих наличие признаков дизэмбриогенеза, это. толкование намного шире, чем ННСТ. Дело в том, что для диагностики ДСТ широко используется упрощенный подход, согласно которому выявления трех и более признаков, выходящих за пределы допустимых значений, достаточно чтобы ставить такой диагноз (Евтушенко С.К. и др., 2009). Такой подход, хотя его и разделяют многие отечественные исследователи, следует признать ошибочным, поскольку, согласно основным положениям медицинской генетики, «выявление нескольких признаков дизэмбриогенеза может указывать на необходимость поиска ННСТ, но ни в коем случае не дает оснований ставить какой-либо диагноз» (Бочков Н.П., 1997). В узком смысле слова под термином «дисплазия соединительной ткани», по нашему предложению, принятому Комитетом экспертов ВНОК, следует понимать наследственные нарушения соединительной ткани полигенно-мультифакториальной природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических проявлений от доброкачественных субклинических форм до полиорганной и полисистемной патологии с прогредиентным течением (Национальные рекомендации по наследственным нарушениям соединительной ткани, 2009). С учетом накопленных за прошедшие годы данных можно утверждать, что МАС особенно часто выявляют как у пациентов с известными моногенными наследуемыми синдромами, так и у лиц с различными диспластическими синдромами и фенотипами. Все сказанное требует подробного обсуждения конкретных структурных отклонений, и их взаимосвязей с ННСТ.

10

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы

3. Наследственные нарушения и дисплазии соединительной ткани Повсеместное присутствие соединительной ткани делает понятным разнообразие патологии, связанной с ее дефектами, и повышенный интерес к этой проблеме специалистов, работающих в самых разных областях медицины. В основе развития ННСТ лежат мутации генов, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса. Речь идет о сотнях генов, ответственных за образование различных белков, гликозаминопротеогликанов, цитокинов и их рецепторов. Сегодня известна большая группа ННСТ, сопряженных с мутацией генов белков экстрацеллюлярного матрикса (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин и др.), матричных металлопротеиназ (ММП), рецепторов ростовых факторов, в частности трансформирующего фактора роста-β (TGF-β, transforming growth factor-β). Мутации этих генов приводят к развитию многих менделирующих ННСТ, количество которых уже превысило 250, большинство из них встречаются весьма редко (Кадурина Т.И. и Горбунова В.Н., 2009). Среди наиболее часто встречающихся — синдромы Марфана (СМ), Элерса — Данло (СЭД), Луиса — Дитца, несовершенный остеогенез и другие. В их основе лежат известные генные дефекты белков экстрацеллюлярного матрикса, наследуемые преимущественно по аутосомнодоминантному или, реже, по аутосомно-рецессивному типу. Заметим, что мутации генов многих белков экстрацеллюлярного матрикса столь многообразны, что при одном и том же наследуемом синдроме находят различные мутации, каждая из которых предопределяет особенности клинических проявлений заболевания, его течение и прогноз. Так, сегодня известно более 1000 мутаций гена фибриллина 1 типа (FBN1), однако, не удалось обнаружить корреляций между генотипом и фенотипом (Keane M.G., Pyeritz R.E., 2008). Известно, что мутации в среднем регионе гена FBN1, позволяют предсказать наиболее серьезные сердечно-сосудистые осложнения во всех возрастных группах. Мутации в гене фибриллина-2 (FBN2) ведут к развитию клинических проявлений марфаноподобного фенотипа с контрактурной арахнодактилией, MASS-фенотипа, семейного ПМК, а мутации гена фибриллина-3 (FBN3) ответственны за развитие синдрома Вейла-Марчезани на OMIM такого нет (Кадурина Т.И. и Горбунова В.Н., 2009). Многие ННСТ зарегистрированы в базе данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) Национального Центра США по вопросам биотехнологической информации (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim).

11

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев Диагностика большинства ННСТ сопряжена с трудностями, которые возникают из-за взаимного наложения их симптомов и клинических проявлений (overlap connective tissue disorder). Это связано с нелинейностью отношений между генами и фенами (признаками). Эти отношения определяются принципами полимерии (каждый признак зависит от нескольких генов) и плейотропии (каждый ген влияет на несколько признаков). К примеру, признаки гипермобильности суставов являются общими для таких различных классифицируемых наследуемых заболеваний как синдром Марфана, синдром Элерса — Данло и несовершенный остеогенез, в основе которых лежат различные генетические дефекты (Malfait F. et al., 2006). С другой стороны, мутации гена FBN1 ответственны за появление множества признаков, характерных для синдрома Марфана. Кроме названных менделирующих ННСТ, чрезвычайно велико количество нарушений, группируемых в фенотипы, симптоматика которых не укладывается в согласованные международные алгоритмы. Иными словами, клинические проявления этих ННСТ существенно мягче, чем у тех синдромов, которые укладываются в критерии синдрома Марфана, Луиса — Дитца, Элерса — Данло и др. Такие более мягкие формы ННСТ, идентифицировать которые из-за трудностей выполнения молекулярно-генетических исследований, с одной стороны, и полигенно-мультифакториальной природы этих состояний, с другой, с нашей точки зрения следует называть «дисплазиями соединительной ткани». Таким образом, дисплазии соединительной ткани — это группа наследуемых или врожденных нарушений соединительной ткани полигенномультифакториальной природы, характеризующихся генетической неоднородностью и относительно доброкачественным субклиническим течением, объединенных в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков. К таким синдромам и фенотипам относятся: –– марфаноподобный фенотип (МПФ), –– MASS-подобный фенотип, –– марфаноподобная внешность (МВ), –– пролапс митрального клапана, –– элерсоподобный фенотип (ЭПФ), –– синдром гипермобильности суставов, –– смешанный фенотип, –– неклассифицируемый фенотип.

12

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы Подробное описание критериев диагностики этих синдромов и фенотипов изложено нами ранее (Земцовский Э.В., 2007) и в целом принято комитетом экспертов ВНОК. Подчеркнем, что каждый из перечисленных синдромов и фенотипов сформирован на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и может включать в себя широкий диапазон состояний от близких к варианту нормы до клинически значимых, хотя и доброкачественных ННСТ, имеющих в своей основе различные генетические или врожденные дефекты. Сказанное может быть проиллюстрировано на примере ПМК. Если рассматривать ПМК в соответствии с рекомендациями АНА/ АСС (Bonow R.O. et al., 2006) как ЭхоКГ-феномен выбухания створок митрального клапана в полость левого предсердия на 2 и более мм, то следует признать, что в таком случае ПМК становится полигенно-мультифакториальным состоянием. Напомним, что полигенномультифакториальные состояния (заболевания) характеризуются достаточно высокой распространенностью, условностью границ между нормой и патологией, тесной связью с возрастом, полом, внешними и другими влияниями, высокой вероятностью наличия моногенных форм и рядом иных признаков и условий (Клюева С.К., 2002). Всем этим условиям отвечает и ПМК, который при использовании только ЭхоКГ-критериев может выступать в четырех ипостасях: –– вариант нормы –– малая аномалия сердца, выявляемая при других диспластических синдромах и фенотипах –– самостоятельное наследуемое нарушение соединительной ткани –– проявление плейотропизма* мутантных генов, ответственных за развитие менделирующих ННСТ Вполне понятно, что изучение семейного анамнеза (указание на наличие ПМК у ближайших родственников), детализация результатов ЭхоКГ-исследования (утолщение створок или выраженная митральная регургитация) способны существенно сузить число лиц, нуждающихся в постоянном клиническом наблюдении. Однако при оценке клинической значимости выявленных ЭхоКГ-находок необходимо исходить из того, что мы сегодня не имеем надежных критериев для прогнозирования опасности перехода пограничного пролабирования в клинически значимый синдром. * плейотропизм — влияние одного гена на несколько фенотипических признаков

13

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев Еще раз подчеркнем, что целесообразность рассмотрения ПМК, равно как и иных синдромов и фенотипов, с позиций их фенотипической общности определяется ограниченностью наших знаний об этом сложном разделе наследственной патологии и крайне скудными возможностями использования в клинической практике молекулярно-генетических и современных лабораторных методов исследования. Именно ограниченность возможности применения современных диагностических методов исследования ННСТ диктует необходимость знакомства врачей с наиболее доступными для оценки внешними и  висцеральными признаками ННСТ и согласованными с международным сообществом критериями и алгоритмами диагностики основных моногенных ННСТ. Речь идет о Берлинской нозологии наследственных нарушений соединительной ткани (Beighton P. et al., 1988), рекомендациях по диагностике синдрома Марфана — Гентские критерии (De Paepe A. et al., 1996) и их ревизия (Loeys B.L. et al., 2010), синдрома Элерса — Данло — Вилльфраншские критерии (Beighton P. et al., 1998), синдрома гипермобильности суставов — Брайтонские критерии (1998) с последующей их ревизией R. Grahamе (2000), о руководстве по ведению пациентов с клапанными пороками сердца (Bonow R.O. et al., 2006). Подробное изложение принципов клинической и фенотипической диагностики перечисленных ННСТ приведено в опубликованной нами монографии (Земцовский Э.В., 2007) и в национальных рекомендациях по проблеме диагностики наследственных нарушений соединительной ткани (ВНОК, 2009). Здесь же мы ограничимся изложением основных понятий, положенных в основу диагностики диспластических синдромов и фенотипов. Речь идет, прежде всего, о понятиях, введенных Гентскими критериями распознавания синдрома Марфана и родственных ему ННСТ. Гентские критерии используются для диагностики синдрома Марфана с 1996 г. Первоначально в основе алгоритма диагностики синдрома Марфана лежало определение больших и малых критериев, характеризующих выраженность изменений соединительной ткани в различных органах и системах. Для оценки выраженности таких изменений были введены два понятия, основанные на результатах анализа больших и малых критериев. 1. Патологически значимые изменения в системе соответствуют обнаружению больших критериев. 2. Вовлечение той или иной системы соответствует обнаружению малых критериев, а в некоторых случаях — одного большого.

14

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы Требования к диагностике СМ зависели от данных наследственного анамнеза, но, если семейный или наследственный анамнез не были отягощены, заболевание диагностировали при наличии больших критериев не менее чем в двух различных системах и вовлеченности третьей системы органов. Используемые до 2010 г. Гентские критерии показали высокую чувствительность в отношении диагностики синдрома Марфана, поскольку у 97–94% пациентов с установленным в соответствии с критериями диагнозом была выявлялена мутация в гене фибриллин-1 (Akutsu K.et al., 2010; Loeys B. et al., 2004). Гентские критерии критиковали за сложность практического применения, в них отсутствовало разделение признаков по специфичности, мало внимания уделялось диагностике СМ у лиц молодого возраста. В пересмотренных в 2010 г. критериях вместо множества признаков основное значение придают двум главным признакам, а именно аневризме аорты и эктопии (подвывиху) хрусталика (Loeys B.L. et al., 2010). При выявлении сочетания данных признаков, пациенту может быть выставлен диагноз синдрома Марфана. Все иные признаки поражения других систем пересмотрены с точки зрения их специфичности для данного заболевания. Каждому признаку, обладающему достаточно высокой специфичностью, присвоено определенное количество баллов. Баллы суммируют, и их общее количество отражает системное вовлечение соединительной ткани. Значимым для системного вовлечения считают 7 баллов и более. Оценка признака в баллах проводится не в зависимости от его влияния на здоровье, а по специфичности для синдрома Марфана. Так, пролапс митрального клапана оценен в один балл, тогда как арахнодактилия (сочетание симптомов большого пальца и запястья) — в 3 балла (табл. 1). Таблица 1 СИСТЕМНОЕ ВОВЛЕЧЕНИЕ ПРИ СИНДРОМЕ МАРФАНА №

Признаки

К-во баллов

1

Симптом запястья и большого пальца (симптом запястья или большого пальца)

3 1

2

Килевидная деформация грудной клетки (воронкообразная деформация или асимметрия грудной клетки)

2 1

15

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы Продолжение таблицы 1



Признаки

К-во баллов

3

Вальгусная деформация стопы (плоскостопие)

2 1

4

Пневмоторакс

2

5

Эктазия твердой мозговой оболочки

2

6

Протрузия тазобедренного сустава

2

7

Уменьшенное отношение верхнего сегмента к нижнему (менее 0,86), увеличенное отношение размаха рук к росту (1,05 и более) и нетяжелая степень сколиоза

1

8

Сколиоз или тораколюмбальный кифоз

1

9

Неполное разгибание локтевого сустава

1

10

Наличие 3 из 5 лицевых признаков (долихоцефалия, энофтальм, скошенные глазные щели, гипоплазия скуловых костей, ретрогнатия)

1

11

Кожные стрии

1

12

Миопия более 3 диоптрий

1

13

Пролапс митрального клапана (любой вариант)

1

Вторым важным отличием пересмотренных Гентских критериев стало увеличение значимости генетической составляющей заболевания. Выявление генетической мутации служит важным критерием подтверждения диагноза. Однако это не переводит генетическое обследование в ранг обязательных, что в первую очередь обусловлено высокой стоимостью обследования. В отсутствие семейного анамнеза диагноз синдрома Марфана может быть установлен в нескольких случаях. 1. При наличии расширения корня аорты и эктопии хрусталика. 2. При наличии расширения аорты и подтвержденной мутации FBN-1.

16

3. При сочетании расширения аорты и признаков системного вовлечения соединительной ткани (7 и более баллов). Если семейный анамнез подтвержден, диагноз синдрома Марфана устанавливают при выявлении эктопии хрусталика, расширения аорты или системного вовлечения соединительной ткани (7 и более баллов). Оценку размеров аорты проводят посредством трансторакальной эхокардиографии, при этом следует оценивать размеры не только на уровне синусов Вальсальвы, но и восходящего отдела аорты. Оценку размеров аорты проводят с учетом росто-весовых параметров пациента. В качестве показателя, оценивающего расширение аорты в пересмотренных Гентских критериях, приведен Z-критерий — отношение диаметра аорты в см к площади поверхности тела (Roman  M.J. et al., 1989). Значения данного показателя у лиц старше 20 лет более 2 и у лиц моложе 20 — более 3 свидетельствуют о значимом расширении аорты. Из новой версии исключены признаки, не обладающие высокой специфичностью для диагностики синдрома Марфана. К примеру, для оценки системного вовлечения соединительной ткани не используют повышенную растяжимость кожи или гипермобильность суставов. Из этого вовсе не следует, что эти фенотипические признаки непригодны для диагностики других ННСТ. Еще одно важное обстоятельство заслуживает специального обсуждения. Дело в том, что понятие «системное вовлечение соединительной ткани» применимо в рамках ревизованных Гентских критериев для диагностики не только синдрома Марфана, но и MASSфенотипа и синдрома ПМК. При этом ценность подхода к оценке вовлечения отдельных органов и систем, предложенного авторами Гентских критериев 1996 г., с нашей точки зрения, сохранилась. В частности, оценка вовлеченности костной системы, примененная в Гентских критериях 1996 г., вполне пригодна для диагностики марфаноидной внешности. Полный перевод ревизованных Гентских критериев диагностики синдрома Марфана опубликован в Бюллетене Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова (Земцовский Э.В. и др., 2011). Выраженность гипермобильности суставов (ГМС) следует оценивать по девятибалльной шкале П. Бейтона (табл. 2).

17

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы Таблица 2

ШКАЛА ГИПЕРМОБИЛЬНОСТИ БЕЙТОНА (P. Beighton, 1998) Тест

1) пассивное разгибание V пальца в пястнофаланговом суставе более чем на 90º 2) пассивное приведение I пальца к ладонной поверхности предплечья 3) переразгибание локтевого сустава ≥ 10º 4) переразгибание коленного сустава ≥ 10º 5) плотное прижатие ладоней к полу, не сгибая коленей Итого

Суставы правый левый

1

1

1 1 1

1 1 1 1 9

Примечание: Один балл может быть получен для каждой стороны при манипуляциях 1–4, поэтому показатель гипермобильности максимально составляет 9 баллов.

Приведенная шкала оценки мобильности суставов применима лишь для лиц старше 16 лет (Grahamе R. et al., 2000). Рассматривая иерархию внешних признаков ДСТ, подчеркнем различия в их специфичности. Наиболее специфичны костные признаки и вовлечение костной системы делает приоритетным заключение о марфаноподобном фенотипе, MASS-фенотипе, синдроме ПМК и марфаноидной внешности. Второе место по специфичности занимают кожные признаки, а признаки вовлечения кожи в отсутствие костных признаков дают основание для заключения об элерсоподобном фенотипе. Наименее специфичны суставные признаки. Гипермобильность суставов дает основание думать о доброкачественной форме ГМС, или синдроме ГМС лишь при отсутствии признаков вовлечения костной системы и кожи (Malfait F. et al., 2006). Признаки вовлечения и патологических изменений в той или иной системе могут встречаться при различных диспластических синдромах и фенотипах. Именно поэтому клиницисту бывает крайне трудно определить, служат ли внешние и/или иные висцеральные признаки проявлением одного из самостоятельных диспластических синдромов, либо выступают как частное проявление одного из многочисленных менделирующих ННСТ. Выход из затруднения лежит в проведении всестороннего фенотипического, клинического, семейного, инструментального и лабораторного обследования в каждом конкретном случае.

18

Помимо внешних признаков ДСТ, отнесенных к костным, кожным и суставным, врач постоянно встречается с признаками, которые принято называть «малыми аномалиями развития» (МАР). МАР — изменения строения различных органов и тканей, не сопровождающиеся клинически значимым нарушением их функции. Помимо наследуемых генетических дефектов, в развитии МАР определенную роль могут играть факторы внешней среды, эмбриотоксические воздействия (Кадурина Т.И., 2000; Бочков Н.П., 2002). МАР также следует разделять на внешние и висцеральные. К внешним относят аномалии развития кожи и костей черепа, кистей и стоп (гиперпигментация и депигментация кожи, оттопыренные уши, отсутствие мочки уха, синдактилия, сандалиевидная щель и др.). К висцеральным — изменение строения внутренних органов (удвоение чашечно-лоханочного аппарата почек, добавочная доля селезенки и др.), а также малые аномалии сердца. У большинства здоровых лиц удается обнаружить до 3–4 МАР. Среднее их количество у лиц с диспластическими синдромами и фенотипами достоверно выше, чем в популяции, что подтверждает существование патогенетической связи между количеством аномалий и ННСТ.

4. Малые аномалии сердца, подходы к классификации Некоторые малые аномалии сердца были известны морфологам достаточно давно. В частности, ложные хорды левого желудочка (ЛХЛЖ) по данным аутопсии впервые описал в 1893 г. W. Turner. Автор называл их аномальными мышечными пучками и рассматривал как вариант нормы. Сеть Киари описана в 1887 г. (Chiari H., 1887), а удлиненный евстахиев клапан как аномалия венозного клапана правого предсердия — в 1927 г. (Yater W.M., 1927). Морфологи уже давно описали и открытое овальное окно (ООО), которое выявляют на аутопсии в 15–35% случаев (Homma S. et al., 2005). Известны морфологические исследования, посвященные вопросам симметричности аортальных полулуний. В 70-е годы было показано, что строго симметричные аортальные полулуния встречаются на аутопсии лишь в 5% случаев (Vollebergh F.E. et al., 1977), однако, до проведенных нами исследований никто не предлагал критериев диагностики асимметрии трехстворчатого аортального клапана (АТАК) и не связывал эту асимметрию с наследственными нарушениями соединительной ткани (Парфенова Н.Н., 2002; Земцовский Э.В. и др., 2006).

19

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев Впечатляющие по объему изученного аутопсийного материала и клинико-морфологическим сопоставлениям исследования проведены Е.Л. Трисветовой и О.А. Юдиной (2006). Авторам путем клинико-морфологических сопоставлений удалось показать роль МАС в танатогенезе и взаимосвязь внутренних и внешних признаков ДСТ. Первая попытка систематизировать МАС принадлежит С.Ф. Гнусаеву и Ю.М. Белозерову (1997), которые на большом материале (ЭхоКГобследование 1061 ребенка), обратили внимание на отсутствие четких критериев, позволяющих отличить МАС от серьезных структурных дефектов. Незнание МАС, по мнению авторов, способно стать причиной как гипердиагностики пороков, так и недооценки серьезных дефектов соединительнотканного каркаса сердца. Авторы предложили рабочую классификацию МАС, положив в ее основу принцип анатомической локализации выявленного отклонения. В перечень было включено 29 МАС, различных не только по локализации, но и по клинической значимости. Ниже мы приводим эту классификацию. РАБОЧАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ МАЛЫХ АНОМАЛИЙ СЕРДЦА (С.Ф. Гнусаев, Ю.М. Белозеров,1997) Предсердия и межпредсердная перегородка Пролабирующий клапан нижней полой вены Увеличенная евстахиева заслонка (более 10 мм) Открытое овальное окно Небольшая аневризма межпредсердной перегородки Аномальные трабекулы в правом предсердии Пролабирующие гребенчатые мышцы в правом предсердии Трикуспидальный клапан Смещение септальной створки в полость правого желудочка до 10 мм Дилатация правого атриовентрикулярного отверстия Пролапс трикуспидального клапана Легочная артерия Дилатация ствола легочной артерии Пролапс створок клапана легочной артерии Аорта Погранично узкий корень аорты Погранично широкий корень аорты Дилатация синусов Вальсальвы Двустворчатый аортальный клапан Асимметрия створок аортального клапана Пролапс створок аортального клапана

20

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы Левый желудочек Деформация выносящего тракта желудочка с систолическим валиком в верхней трети межжелудочковой перегородки Продольная трабекула Поперечная трабекула Диагональная трабекула Небольшая аневризма межжелудочковой перегородки Митральный клапан Пролапс митрального клапана Эктопическое крепление хорд передней створки клапана Эктопическое крепление хорд задней створки клапана Нарушенное распределение хорд передней створки клапана Нарушенное распределение хорд задней створки клапана Дополнительные группы папиллярных мышц. Аномальное расположение основания папиллярных мышц. Упомянутая работа дала толчок целому направлению в изучении особенностей строения сердца и послужила основанием для рассмотрения МАС как частного проявления системного дефекта (дисплазии) соединительной ткани (Земцовский Э.В., 2000). В последнее десятилетие выявлена тесная взаимосвязь между количеством внешних признаков дизэмбриогенеза и МАС. Показано, что чем больше выражены диспластические изменения соединительнотканного каркаса и клапанного аппарата сердца, тем чаще выявляются признаки вовлечения в системный дефект соединительной ткани опорно-двигательного аппарата и кожи (Перетолчина Т.Ф. и др., 1995; Парфенова Н.Н., 2002; Горохов С.С., 2004). Именно поэтому, помимо самостоятельного клинического значения отдельных аномалий, имеет смысл обсуждать взаимосвязь между МАС и ННСТ. Однако рабочая классификация С.Ф. Гнусаева и Ю.М. Белозерова, использующая анатомический принцип, не может претендовать на анализ такой взаимосвязи, поскольку аномалии, расположенные в одном и том же анатомическом образовании, могут обладать различной клинической значимостью и быть по-разному связаны с наследственной патологией соединительной ткани. В силу сказанного, вслед за упомянутой классификацией появились работы, содержащие попытку дополнить ее данными об этиологии МАС и о характере осложнений, встречающихся при отдельных аномалиях (Ягода А.В., Гладких Н.Н., 2005). Вопрос об этиологии отдельных МАС не получил сколько-нибудь серьезного раскрытия, а частота различных осложнений не может быть оценена в столь разнородной и трудно соединимой группе отклонений.

21

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев Таким образом, за период, прошедший после публикации обсуждаемой классификации, она не подвергалась критическому осмыслению и в ней продолжают мирно соседствовать такой элемент нормального строения детского сердца как дилатация правого атриовентрикулярного отверстия и бикуспидальный аортальный клапан (БАК), который сегодня рассматривается как врожденный порок сердца. Необходимо отметить, что в многочисленных публикациях, последовавших за выходом в свет обсуждаемой классификации, исследователи в основном изучали клиническую значимость и взаимосвязь с ДСТ таких МАС как ЛХЛЖ и пролапс митрального клапана. Были получены данные о высокой клинической значимости ЛХЛЖ не только у детей, но и у лиц молодого и зрелого возраста, в частности, на фоне ИБС (Ягода А.В., Гладких Н.Н., 2005; Онищенко Е.Ф., 2005). Появились предложения, по аналогии с количественными критериями, используемыми В.М. Яковлевым и соавт. (2002), для диагностики ДСТ, определять количество МАС для диагностики синдрома соединительнотканной дисплазии сердца (СТДС). Таким количеством МАС, дающим основание для диагностики синдрома СТДС, многие исследователи считают наличие трех МАС (Мутафьян О.А., 2005; Ягода А.В., Гладких Н.Н., 2005). С нашей точки зрения, условно избранный «порог стигматизации» для диагностики синдрома СТДС страдает теми же недостатками, которые присущи пороговой и балльной оценкам выраженности самой ДСТ. Такой подход не учитывает различий в диагностической мощности и клинической значимости отдельных признаков и потому был отвергнут комитетом экспертов ВНОК при работе над Российскими рекомендациями по проблеме ННСТ. Необходимо учитывать и то обстоятельство, что рабочая классификация была создана на основе анализа ЭхоКГ детей. Это дает основание предположить, что возрастное ремоделирование сердца может сказаться на распространенности и динамике выраженности МАС, и что без учета этих процессов нельзя изучать роль МАС в развитии кардиальной патологии у лиц старших возрастных групп. Подтверждением сказанному могут служить данные С.Ф. Гнусаева и др. (2008), согласно которым в старших возрастных группах детей (7–12 лет) существенно уменьшается частота выявления пролабирующего клапана НПВ, удлиненной евстахиевой заслонки, дилатации правого атриовентрикулярного отверстия, асимметрии створок аортального клапана. Эту возрастную динамику авторы объясняют продолжающейся дифференцировкой кардиальных структур в развивающемся орга-

22

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы низме. Приведенные данные свидетельствуют о том, что часть МАС, включенных в классификацию, следует относить к анатомо-физиологическим особенностям сердца в детском возрасте или рассматривать как вариант нормы. К тому же, для диагностики таких МАС как погранично широкая аорта, погранично узкая аорта, а также расширение легочной артерии нередко используют устаревшие подходы, согласно которым оценивают абсолютное значение ширины этих артериальных стволов, без указаний на диапазон возрастной динамики их размеров и без соотнесения результатов измерения с величиной площади поверхности тела. Понятно, что без учета этих поправок, как и без учета анатомо-физиологических особенностей сердца детей различного возраста, возникают условия для гипердиагностики МАС. Хорошо известно, что вариативность внутрисердечных структур крайне велика и проведение границы между нормой и аномалией весьма затруднительно (Armstrong W.F. et al., 2010). Не менее сложна и задача проведения границы между отклонением от нормы и патологией, что, собственно, и демонстрирует упомянутая классификация. В силу сказанного с позиций клинициста-кардиолога все МАС, включенные в рабочую классификацию, следует разделить на три группы: 1. Пороки и самостоятельные синдромы, которые следует исключить из классификации Речь идет, прежде всего, о первичном ПМК и БАК. Что касается ПМК, то, как мы писали ранее, «говорить о ПМК, не раскрывая его клинических проявлений так же недопустимо, как ставить диагноз ИБС, не раскрывая ее клиническую форму» (Земцовский Э.В., 2010). К группе МАС, с нашей точки зрения, с известными оговорками следует относить лишь случаи пограничных значений пролабирования (менее 3  мм), не сопровождающегося утолщением створок митрального клапана и значимой митральной регургитацией. В случае выявления семейного или миксоматозного пролапса, речь должна идти о самостоятельной нозологической форме. В подобных случаях следует уточнить, является ли ПМК классическим или неклассическим (миксоматозным или без признаков миксоматоза), сопровождается ли он признаками вовлечения соединительной ткани других органов и систем или является изолированным. При этом надо иметь в виду, что выявленный в детстве ПМК может прогрессировать и превратиться в клинически значимый синдром. В силу сказанного, согласно рекомендациям АНА/АСС, даже такие мало-

23

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев выраженные случаи нуждаются в периодическом (3–5 лет) клиническом контроле (Bonow R.O. et al., 2006). БАК с позиций терапевта и кардиолога следует рассматривать как врожденный порок сердца, который в детском и юношеском возрасте, как правило, не проявляется клинически, однако, в динамике к третьей – четвертой декадам жизни заканчивается формированием кальцифицирующего стеноза аорты. Таким образом, первичный ПМК и БАК следует исключить из списка малых аномалий сердца. Кроме того, существует несколько МАС, имеющих самостоятельное клиническое значение. Сюда следует отнести открытое овальное окно (ООО) и аневризму межпредсердной перегородки. ООО — весьма распространенная аномалия (до 35% случаев), которая может стать причиной развития парадоксальной эмболии (прохождение эмбола любой природы из венозной системы в артериальную). Особое значение ООО приобретает при наличии венозных тромбов в сосудах нижних конечностей и малого таза, а также при различных инвазивных медицинских манипуляциях (Homma S., 2005). Аневризма межпредсердной перегородки (АМПП) встречается в 1–4,9% случаев при скрининговых и патологоанатомических исследованиях (Silver M.D. et al., 1978; Burger A.J. et al., 2000; Рыбакова М.К. и др., 2008). Как правило, АМПП протекает благоприятно, без гемодинамических изменений и клинической манифестации. Однако она может быть предиктором появления мигрени и криптогенного инсульта (Burger A.J. et al., 2000; Ghosh S. et al., 2007). АМПП может выступать в качестве изолированной МАС, но чаще сочетается с другими малыми аномалиями (Ghosh S. et al., 2007) и признаками ННСТ, свидетельствуя о системном дефекте соединительной ткани. 2. Группа МАС, связанных с системным дефектом соединительной ткани, но не имеющих доказанного самостоятельного клинического значения В эту группу следует отнести гемодинамически незначимое пролабирование створок митрального и трикуспидального клапанов, аортальных полулуний и клапана легочной артерии без признаков миксоматоза и незначимой регургитацией, пограничное расширение синусов Вальсальвы или восходящей аорты, дилатацию легочной артерии, асимметрию трехстворчатого аортального клапана и, с известными оговорками, ложные хорды и аномальные трабекулы левого желудочка (АТЛЖ). Подчеркнем, что первичный миксоматозный и семейный пролапс митрального клапана, равно как и расширение аорты, при условии на-

24

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы личия Z-критерия ≥ 2, должны рассматриваться как самостоятельные синдромы, требующие вполне определенных профилактических мер и соответствующей тактики ведения больных. Перечисленные варианты пролабирования створок клапанов могут выступать как изолированные, гемодинамические незначимые МАС, однако, чаще сопутствуют системному дефекту соединительной ткани, сочетаются с первичным ПМК или друг с другом (Малев Э.Г. и др., 2011). Несмотря на то, что пограничное расширение аорты (ПРА) не является самостоятельной нозологической формой, оно требует внимания кардиолога, поскольку может быть одним из ранних симптомов моногенных ННСТ или проявлением изолированной наследственной патологии аорты. Для оценки размеров аорты на уровне синусов Вальсальвы, синотубулярной зоны и восходящей аорты не следует пользоваться абсолютными значениями, что может привести к гипердиагностике пограничного расширения. Пересмотренные Гентские критерии рекомендуют использовать Z-критерий (отношение диаметра аорты к площади поверхности тела). Расширение легочной артерии (РЛА) также часто сопровождает синдромы ПМК, Марфана и Элерса — Данло (DeMaria A.N. et al., 1974; Leier C.V. et al., 1980; De Backer J. et al., 2009). РЛА долгое время расценивалось как один из малых критериев вовлечения сердечно-сосудистой системы при синдроме Марфана (De Paepe A. et al., 1996). Идиопатическая дилатация легочной артерии, выявляемая при ЭхоКГ-исследовании, чаще случайно, как правило, протекает благоприятно, не влияя на продолжительность жизни. Асимметрию трехстворчатого аортального клапана (АТАК), с нашей точки зрения, следует рассматривать как промежуточный вариант между симметричным трехстворчатым и двухстворчатым аортальным клапаном. Выраженная АТАК, как было показано нами ранее, также может способствовать гемодинамической перегрузке и микротравматизации наименьшей по размеру створки и формированию более раннего кальциноза (Павловский В.Ф. и др., 2010). Оказалось также, что АТАК тесно связана с внешними и висцеральными признаками дизэмбриогенеза. Частота выявления АТАК нарастает по мере увеличения числа внешних фенов СТД, что не оставляет сомнений в существовании взаимосвязи этой МАС с системным дефектом соединительной ткани (Парфенова Н.Н. и др., 2010). Вопрос о самостоятельной клинической значимости ЛХЛЖ и АТЛЖ требует специального обсуждения (в условиях затрудненной ви-

25

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы

зуализации, при проведении ЭхоКГ исследования у лиц старших возрастных групп, мы полагаем вполне допустимым объединение этих двух вариантов МАС). С одной стороны, есть весьма распространенное мнение об отсутствии самостоятельной клинической значимости этих МАС (Рыбакова М.К. и др., 2008; Armstrong W.F. et al., 2010). С другой стороны, ряд клинических данных и морфологических исследований свидетельствуют о том, что ложные хорды поперечной, диагональной и продольной локализации, а также множественные ЛХЛЖ и АТЛЖ имеют несомненное клиническое значение, нередко выступая в роли самостоятельной причины желудочковой экстрасистолии (Ягода А.В., Гладких Н.Н., 2005). Недавно опубликованные результаты Фремингемского исследования подтвердили взаимосвязь ЛХЛЖ с систолическими шумами неясного происхождения и ЭКГ-признаками гипертрофии левого желудочка (Kenchaiah S. et al., 2009). Авторы обнаружили также обратную корреляцию ЛХЛЖ с индексом массы тела. Вместе с тем, это исследование не выявило связи ЛХЛЖ с сердечными аритмиями и риском смерти. Необходимо подчеркнуть, что и эти данные не дают окончательного ответа на вопрос о клинической значимости ЛХЛЖ, поскольку у большинства пациентов, попавших под наблюдение, выявлялись тонкие (до 2 мм), «простые» одиночные верхушечные ЛХЛЖ с двумя точками крепления. Лишь у 12% пациентов имели место «ветвящиеся» множественные ЛХЛЖ. Все сказанное не позволяет сегодня однозначно ответить на вопрос о самостоятельной клинической значимости ЛХЛЖ и АТЛЖ, но, по нашим данным, частота их выявления тесно связана с количеством внешних стигм дизэмбриогенеза, что дает основание рассматривать их как проявление системного дефекта соединительной ткани. На сегодня тесная взаимосвязь с различными ННСТ доказана для таких МАС как АМПП, пролапсы клапанов, пограничное расширение аорты и легочной артерии, АТАК и продольные, поперечные, диагональные и множественные ЛХЛЖ и АТЛЖ, расположенные в базальном и срединном сегментах левого желудочка.

детьми младшей возрастной группы существенно уменьшается частота выявления пролабирующего клапана НПВ, увеличенной евстахиевой заслонки, дилатации правого атриовентрикулярного отверстия, асимметрии створок аортального клапана. Таким образом, определенную часть перечисленных МАС можно отнести к анатомо-физиологическим особенностям детского сердца. Все сказанное позволяет придти к заключению, что с позиций клинициста разговор о МАС, как о частном проявлении ДСТ, имеет смысл вести только после исключения из перечня самостоятельных синдромов и пороков, а также изолированных аномалий, не связанных с системным дефектом соединительной ткани. Само собой разумеется, из классификации следует исключить т.н. аномалии, отражающие нормальную вариативность кардиальных структур и анатомо-физиологических особенностей детского организма. В табл. 3 представлен дополненный нами перечень МАС, включенных в рабочую классификацию, где оценены их клиническая значимость и взаимосвязь с ННСТ.

3. Группа МАС, относящихся к вариантам нормы или анатомо-физиологическим особенностям детского организма Есть все основания полагать, что единичные верхушечные ЛХЛЖ и АТЛЖ следует рассматривать как вариант нормы. По всей видимости, в эту же группу следует отнести и повышенную трабекулярность правого желудочка. Как мы уже упоминали, данные С.Ф. Гнусаева и др. (2008) свидетельствуют о том, что у детей 7–12 лет по сравнению с

Трикуспидальный клапан (ТК)

26

Таблица 3 МАЛЫЕ АНОМАЛИИ СЕРДЦА В КЛИНИЧЕСКОЙ КАРДИОЛОГИИ Малые аномалии

Пороки и са- МАС и стемостоятельные пень их свясиндромы зи с ННСТ

Вариант нормы

Предсердия и межпредсердная перегородка (МПП) Удлиненный евстахиев клапан (>10 мм) Открытое овальное окно Аневризма МПП Сеть Киари Аномальные трабекулы ЛП Расширенная нижняя полая вена Смещение септальной створки ТК в ПЖ более 10 мм Дилатация кольца ТК (сопутствует ПТК) Пролапс ТК

+ + +

+++

+

+ + +

+ + ++

27

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы Продолжение таблицы 3

Малые аномалии

Пороки и са- МАС и стемостоятельные пень их свясиндромы зи с ННСТ

Правый желудочек Повышенная трабекулярность ПЖ Легочная артерия (ЛА) Дилатация ЛА Пролапс клапана ЛА Аорта и аортальный клапан (АК) Пограничное сужение корня аорты Пограничное расширение аорты Дилатация синусов Вальсальвы + Бикуспидальный АК + АТАК Пролапс аортального клапана Левый желудочек (ЛЖ) S-образная деформация выносящего тракта ЛЖ Ложные хорды ЛЖ (толстые, множественные, срединные, базальные, «порхающие») Ложные хорды ЛЖ (верхушечные, межпапиллярные) Аномальные трабекулы ЛЖ Добавочные папиллярные мышцы ЛЖ Аневризма МЖП + Повышенная трабекулярность ЛЖ Митральный клапан (МК) Первичный ПМК + Вероятный ПМК Наросты Лямбля

28

Вариант нормы

+ ++ + + ++

++ +++ +

Приведенная таблица отражает современный уровень знаний о роли и месте отдельных МАС в клинической кардиологии. Из таблицы видно, что далеко не все МАС равнозначны и значительная часть аномалий скорее может быть отнесены к вариантам нормы или к анатомофизиологическим особенностям детского сердца. Вместе с тем, есть аномалии, клиническое значение которых и участие в системном дефекте соединительной ткани сегодня еще не определены и требуют уточнения. Необходимо помнить и о том, что клинически значимые МАС следует рассматривать как динамический процесс и иметь в виду, что не сопровождающаяся значимыми нарушениями аномалия с возрастом может трансформироваться в клинически значимую патологию. Достаточно вспомнить результаты проспективных наблюдений за пациентами с ПМК, которые в молодости не имеют признаков миксоматоза и митральной регургитации, а у лиц зрелого возраста трансформируются в классический ПМК, чреватый развитием серьезных осложнений. При первичном ЭхоКГ-обследовании далеко не всегда можно легко определить, к какой категории следует отнести целый ряд МАС. Не случайно в строках, характеризующих ЛХЛЖ и АТЛЖ, а также в ряде других случаев не удается принять однозначное решение относительно их клинической оценки. Именно поэтому для многих МАС граница между нормой и аномалией, связанной с системным дефектом соединительной связи, может быть весьма условной (табл. 3). На рис. 1 представле-

++ + + +

+

++

+ +

Рис. 1. Взаимоотношение между тремя категориями МАС. АФО – анатомофизиологические особенности сердца, СТД – соединительнотканная дисплазия.

29

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев ны взаимоотношения между тремя категориями МАС. Как видно из рисунка, целый ряд МАС оказывается в т.н. «серой зоне» и решение об их клинической оценке может быть принято по результатам фенотипического обследования с учетом клинических данных и при динамическом наблюдении. Даже когда речь идет о МАС, которые принято рассматривать как анатомо-физиологические особенности детского сердца, в тех случаях, когда выявляются у лиц старших возрастных групп, бывает трудно решить можно ли отнести эту МАС к варианту нормы или ее следует рассматривать как свидетельство ННСТ или даже порока развития. Достаточно вспомнить об открытом овальном окне, которое обычно закрывается у детей в возрасте до 1 года, но может функционировать до 3–5 лет (Воробьев А.С., 2010). Соответственно до 5 лет ООО может рассматриваться как анатомо-физиологическая особенность детского сердца, функционирующее овальное окно у взрослого человека может стать причиной парадоксальной эмболии и потому рассматривается как порок развития (раздел 4.3.). Вполне понятно, что часть малых аномалий, отнесенных к категории самостоятельных клинических синдромов, также может сочетаться с другими дефектами соединительнотканного каркаса сердца, а последние далеко не всегда удается классифицировать при первичном обследовании. Далее мы обсудим естественную динамику вероятного ПМК, который может быть выявлен у детей и лиц молодого возраста и исчезнуть в зрелом возрасте (вариант нормы) или превратиться в классический (миксоматозный) ПМК, требующий вмешательства кардиохирурга. Не менее важно понимать, что многие из МАС точно так же, как целый ряд менделирующих ННСТ, могут быть наследуемыми, но могут возникать de novo, в результате спонтанных генных мутаций. Далее мы подробнее остановимся на возрастных аспектах проблемы оценки МАС.

4.1. Возрастные аспекты МАС Наши данные о возрастной динамике отдельных аномалий получены при сопоставлении их частоты у лиц молодого возраста (20,1±1,6 лет) и в группе лиц старшего возраста (40–79 лет). Гендерные соотношения в сравниваемых группах значимо не различались (табл. 4).

30

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы Таблица 4 СОПОСТАВЛЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОСТИ МАЛЫХ АНОМАЛИЙ СЕРДЦА В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ Малые аномалии сердца

Первичный пролапс митрального клапана, в т.ч.: – классический – неклассический Пролапс как малая аномалия сердца Пролапс трикуспидального клапана Ложные хорды и аномальные трабекулы Повышенная трабекулярность ПЖ Асимметричный трехстворчатый аортальный клапан Аневризма межпредсердной перегородки Расширение корня аорты Среднее количество МАС

Лица молодого Лица старше 40 лет возраста (n = 234) (n =164) число % число %

p

10

4,3

4

2,4

0,31

3 7

1,3 3,0

2 2

1,2 1,2

0,93 0,23

54

23,1

нет данных

4

1,7

0

0

0,09

213

91

138

84

0,03

9

4,3

2

1,2

0,08

17

7,4

5

3,0

0,06

24

11,4

21

12,8

0,67

0 0 3,1±1,5

9

5,5 2,6±1,4



0,0003 0,0008

Как видно из таблицы, у лиц пожилого возраста достоверно меньше среднее число выявляемых МАС. Это связано, прежде всего, с возрастным ремоделированием сердца. Однако следует помнить и о трудностях, возникающих при выявлении МАС у лиц старших возрастных групп, связанных с ухудшением визуализации из-за избыточности подкожной жировой клетчатки, эмфиземы легких и кальциноза клапанных структур сердца. Именно этим можно объяснить меньшую выявляемость ЛХ и АТЛЖ у обследованных старше 40 лет, а также тенденцию к меньшей выявляемости таких малых аномалий, как ПТК и повышенная трабекулярность ПЖ. С часто присоединяющимся кальцинозом аортальных

31

Э.В. Земцовский, Э.Г. Малев полулуний у лиц старших возрастных групп мы связываем тенденцию к уменьшению частоты выявления у них АТАК. Хотя различия в частоте выявления ПМК у лиц молодого возраста и в группе лиц старше 40 лет оказались статистически незначимыми, нельзя не обратить внимание, что у лиц молодого возраста ПМК выявлялся несколько чаще (4,3 и 2,4%, соответственно). Причины этих различий станут понятны, если сопоставить отдельно частоту классического и неклассического ПМК. Отсутствие значимых различий в частоте выявления классического ПМК свидетельствует об адекватности ЭхоКГ-критерия пролабирования створок митрального клапана более чем на 2 мм и еще раз подтверждает тезис о том, что встречаемость первичного миксоматозного ПМК, который является генетически обусловленной патологией, не зависит от возраста обследуемых. Что касается частоты выявления неклассического ПМК, то, как видно из представленной таблицы, она у лиц молодого возраста почти в три раза выше, чем у лиц старше 40 лет. Хотя различия в частоте оказались статистически незначимыми, эти данные представляются нам не случайными и свидетельствуют об известной условности избранных ЭхоКГ пороговых значений пролабирования створок (более 2 мм), поскольку такое пролабирование без утолщения створок может объясняться повышенной эластичностью соединительнотканных структур в фертильном возрасте. Очевидна необходимость использования для постановки диагноза неклассический ПМК не только результатов ЭхоКГ, но и других клинических и инструментальные данных (семейный анамнез, признаки системной вовлеченности соединительной ткани, толщина створок, митральная регургитация). Опасность гипердиагностики первичного неклассического ПМК подтверждается и нашими данными о высокой распространенности вероятного ПМК (2 мм и менее) у лиц молодого возраста, особенно у молодых женщин (Малев Э.Г. и др., 2010; Тимофеев Е.В., 2011). Таким образом, среди лиц молодого возраста с признаками легкого пролабирования створок митрального клапана без миксоматоза и митральной регургитации, помимо первичного неклассического ПМК оказываются лица с ПМК как малой аномалией сердца, а также практически здоровые молодые люди с повышенной эластичностью коллагеновых структур митрального клапана. Подробнее вопросы диагностики и клинической значимости вероятного ПМК мы расссмотрим в разделе 4.2. Из таблицы также следует, что дилатация синусов Вальсальвы в отличие от других аномалий вовсе не выявлялась у лиц молодого возраста, в то время как среди лиц старше 40 лет клинически значимое рас-

32

Малые аномалии сердца и диспластические фенотипы ширение аорты выявлено у 9 обследованных (0 и 5,5%, соответственно; р